JP2002533453A - Ｘａ因子のインヒビターとしてのヘテロ芳香族アミド - Google Patents
Ｘａ因子のインヒビターとしてのヘテロ芳香族アミドInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、本明細書に定義するヘテロ芳香族アミド（または医薬的に許容しうる塩）、その医薬組成物およびＸａ因子のインヒビターとしてのその使用ならびにその製造方法およびそのための中間体に関する。
Description
【０００１】 本出願は、米国仮出願第６０／１１３４５２号（１９９８年１２月２３日出願
）の利益を享受することを主張する。 本発明は、Ｘａ因子のインヒビターとしての活性を示し、哺乳動物の有用な抗
凝固剤である抗血栓性ヘテロ芳香族アミドに関する。特に本発明は、高い抗凝固
活性および抗血栓活性を有するヘテロ芳香族アミドに関するものである。したが
って本発明は、Ｘａ因子の新規なインヒビター、活性成分として当該化合物を含
有する医薬組成物、ならびに、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚
血、心筋梗塞および脳血栓症といったような血栓塞栓疾患、血管形成術および冠
動脈バイパス手術後の、および炎症プロセスに関連して全身性化した組織損傷と
いったような全身的凝固亢進状態および局所的凝固亢進状態の治療および予防の
ための抗凝固剤としての当該アミドの使用に関するものである。さらにこの抗血
栓剤は、インビトロ適用で抗凝固剤として有用である。
）の利益を享受することを主張する。 本発明は、Ｘａ因子のインヒビターとしての活性を示し、哺乳動物の有用な抗
凝固剤である抗血栓性ヘテロ芳香族アミドに関する。特に本発明は、高い抗凝固
活性および抗血栓活性を有するヘテロ芳香族アミドに関するものである。したが
って本発明は、Ｘａ因子の新規なインヒビター、活性成分として当該化合物を含
有する医薬組成物、ならびに、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚
血、心筋梗塞および脳血栓症といったような血栓塞栓疾患、血管形成術および冠
動脈バイパス手術後の、および炎症プロセスに関連して全身性化した組織損傷と
いったような全身的凝固亢進状態および局所的凝固亢進状態の治療および予防の
ための抗凝固剤としての当該アミドの使用に関するものである。さらにこの抗血
栓剤は、インビトロ適用で抗凝固剤として有用である。
【０００２】 血液凝固のプロセスである血栓症は、トロンビンの形成を導く複雑な蛋白分解
カスケードによって引き起こされる。トロンビンは、血漿可溶性のフィブリノー
ゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から活性化ペプチドを蛋白分解的に除去して、不溶性
フィブリンの形成を開始させる。プロトロンビンからのトロンビンの形成はＸａ
因子により触媒される。 抗凝固は現在ヘパリンおよびクマリンの投与により達成されている。凝固およ
び血栓症の非経口的薬理学的制御は、ヘパリンの使用によってトロンビンを阻害
することに基づいている。ヘパリンは、内因性抗トロンビンIII(トロンビンの主
たる生理学的インヒビター)の阻害作用を加速することにより、トロンビンに間
接的に作用する。抗トロンビンIIIのレベルは血漿中で相違し、また血餅に結合
したトロンビンはこの間接的機構に対し抵抗性があるように見えるので、ヘパリ
ンは無効な処置となってしまう。凝固検定は有効性および安全性に結びついてい
ると信じられているため、ヘパリンレベルは、凝固検定によって監視せねばなら
ない(特に、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)検定)。クマリンは、プロ
トロンビンおよびこの型の他の蛋白の合成における翻訳後γ−カルボキシ化をブ
ロックすることにより、トロンビンの生成を妨害する。その作用機構の故に、ク
マリンの効果の発現は遅く、投与の６−２４時間後にしか発現し得ない。その上
それらは選択的抗凝固剤ではない。クマリンもまた凝固検定(特にプロトロンビ
ン時間(PT)検定)による監視を必要とする。
カスケードによって引き起こされる。トロンビンは、血漿可溶性のフィブリノー
ゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から活性化ペプチドを蛋白分解的に除去して、不溶性
フィブリンの形成を開始させる。プロトロンビンからのトロンビンの形成はＸａ
因子により触媒される。 抗凝固は現在ヘパリンおよびクマリンの投与により達成されている。凝固およ
び血栓症の非経口的薬理学的制御は、ヘパリンの使用によってトロンビンを阻害
することに基づいている。ヘパリンは、内因性抗トロンビンIII(トロンビンの主
たる生理学的インヒビター)の阻害作用を加速することにより、トロンビンに間
接的に作用する。抗トロンビンIIIのレベルは血漿中で相違し、また血餅に結合
したトロンビンはこの間接的機構に対し抵抗性があるように見えるので、ヘパリ
ンは無効な処置となってしまう。凝固検定は有効性および安全性に結びついてい
ると信じられているため、ヘパリンレベルは、凝固検定によって監視せねばなら
ない(特に、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)検定)。クマリンは、プロ
トロンビンおよびこの型の他の蛋白の合成における翻訳後γ−カルボキシ化をブ
ロックすることにより、トロンビンの生成を妨害する。その作用機構の故に、ク
マリンの効果の発現は遅く、投与の６−２４時間後にしか発現し得ない。その上
それらは選択的抗凝固剤ではない。クマリンもまた凝固検定(特にプロトロンビ
ン時間(PT)検定)による監視を必要とする。
【０００３】 近年、トロンビンおよびＸａ因子の強力な直接阻害を示す小さな合成分子への
関心が高まってきている。例えば、Joseph P. Vacca (節の編者、Annette M. Do
herty）, Annual Reports in Medicinal Chemistry,(1998),33,81-90を参照され
たい。 ヘパリンおよびクマリンは有効な抗凝固剤であるが、Ｘａ因子またはトロンビ
ンに選択的に働き、そして抗トロンビンIIIとは無関係に、投与後短時間で、好
ましくは経口投与後短時間で阻害作用を発現し、そして止血の維持に必要な血餅
の溶解を妨げない抗凝固剤に対する必要性が依然として存在する。
関心が高まってきている。例えば、Joseph P. Vacca (節の編者、Annette M. Do
herty）, Annual Reports in Medicinal Chemistry,(1998),33,81-90を参照され
たい。 ヘパリンおよびクマリンは有効な抗凝固剤であるが、Ｘａ因子またはトロンビ
ンに選択的に働き、そして抗トロンビンIIIとは無関係に、投与後短時間で、好
ましくは経口投与後短時間で阻害作用を発現し、そして止血の維持に必要な血餅
の溶解を妨げない抗凝固剤に対する必要性が依然として存在する。
【０００４】 本発明は、下記定義による本発明のアミドが、経口投与後に高いバイオアベイ
ラビリティーを有しうる強力なＸａ因子インヒビターである、という発見に関す
る。 本発明は、式（Ｉ）：
ラビリティーを有しうる強力なＸａ因子インヒビターである、という発見に関す
る。 本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】 ［式中、 Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は、それらと結合する２個の炭素と一緒になって
置換ヘテロ芳香族環（ここで、 （ａ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の１つはＮであり、その他はそれぞれＣＲ ３ 、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であるか、 （ｂ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の隣り合っていない２個の基はそれぞれＮ
であり、その他はそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６である、 ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはメチルであるか、
またはＮ原子に結合していない炭素に結合したＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１
つはクロロであり、その他は水素である）を形成し； Ｌ１は、−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１であるように、−ＣＯ−ＮＨ−； Ｑ１は、２−ピリジニル（５位にメチル、メトキシ、メチルチオ、フルオロま
たはクロロ置換基をもつ）、３−ピリジニル（６位にメチル、フルオロまたはク
ロロ置換基をもつ）、２−ピリミジニル（５位にメチル、フルオロまたはクロロ
置換基をもってもよい）、３−ピリダジニル（６位にメチル、フルオロまたはク
ロロ置換基をもってもよい）または２−ベンゾチアゾリル（６位にメチル、フル
オロ、クロロまたはブロモ置換基をもってもよい）； Ｒ２は、−Ｌ２−Ｑ２； ここで、−Ｌ２−は、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−、−ＮＨ−ＣＯ−
Ｏ−Ｘ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−または−ＮＨ−ＣＨ２−；およびＱ２は、
Ｑ２Ａ、Ｑ２Ｂ、Ｑ２Ｃ、Ｑ２Ｄ、Ｑ２ＥまたはＱ２Ｆ（ここで、Ｘは、単結合
またはメチレンであり、Ｌ２およびＱ２は、一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−
Ｑ２Ａ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２Ａ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−Ｑ２Ａ、−
ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２Ａ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｑ２Ｂ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｃ、−
ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｄ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｅおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｆから選
ばれる； Ｑ２Ａは、
置換ヘテロ芳香族環（ここで、 （ａ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の１つはＮであり、その他はそれぞれＣＲ ３ 、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であるか、 （ｂ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の隣り合っていない２個の基はそれぞれＮ
であり、その他はそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６である、 ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはメチルであるか、
またはＮ原子に結合していない炭素に結合したＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１
つはクロロであり、その他は水素である）を形成し； Ｌ１は、−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１であるように、−ＣＯ−ＮＨ−； Ｑ１は、２−ピリジニル（５位にメチル、メトキシ、メチルチオ、フルオロま
たはクロロ置換基をもつ）、３−ピリジニル（６位にメチル、フルオロまたはク
ロロ置換基をもつ）、２−ピリミジニル（５位にメチル、フルオロまたはクロロ
置換基をもってもよい）、３−ピリダジニル（６位にメチル、フルオロまたはク
ロロ置換基をもってもよい）または２−ベンゾチアゾリル（６位にメチル、フル
オロ、クロロまたはブロモ置換基をもってもよい）； Ｒ２は、−Ｌ２−Ｑ２； ここで、−Ｌ２−は、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−、−ＮＨ−ＣＯ−
Ｏ−Ｘ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−または−ＮＨ−ＣＨ２−；およびＱ２は、
Ｑ２Ａ、Ｑ２Ｂ、Ｑ２Ｃ、Ｑ２Ｄ、Ｑ２ＥまたはＱ２Ｆ（ここで、Ｘは、単結合
またはメチレンであり、Ｌ２およびＱ２は、一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−
Ｑ２Ａ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２Ａ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−Ｑ２Ａ、−
ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２Ａ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｑ２Ｂ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｃ、−
ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｄ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｅおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｆから選
ばれる； Ｑ２Ａは、
【化１１】 （それが結合するＬ２も示す） ここで、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１； Ｒ２Ａは、水素、ｔ−ブチル、メチルスルホニル、−ＣＨＲｙＲｚ、−ＣＨＲ ｗ Ｒｘ、または４−ピリジニル（非置換であるかまたは２位または３位に置換基
Ｒｖをもつ）； ここで、Ｒｖは、メチル、ヒドロキシメチル、[(１−２Ｃ)アルコキシ]カルボ
ニル、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイルまたはＮ−ヒドロキシアミジノ
； ＲｗおよびＲｘは、それぞれ独立して水素または（１−３Ｃ）ノルマルアルキ
ル；または−ＣＨＲｗＲｘは、２−インダニルもしくは
Ｒｖをもつ）； ここで、Ｒｖは、メチル、ヒドロキシメチル、[(１−２Ｃ)アルコキシ]カルボ
ニル、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイルまたはＮ−ヒドロキシアミジノ
； ＲｗおよびＲｘは、それぞれ独立して水素または（１−３Ｃ）ノルマルアルキ
ル；または−ＣＨＲｗＲｘは、２−インダニルもしくは
【化１２】 （それが結合する窒素も示す） ここで、Ｔは、単結合またはメチレンであり、Ｕは、メチレン、エチレン、オ
キシ、−Ｓ(Ｏ)ｑ−（ここで、ｑは０、１または２）またはイミノ（メチル置換
基をもってもよい）、もしくはＴは、エタン−１,１−ジイルであり、Ｕは、単
結合またはメチレン； Ｒｙは、水素またはメチル； Ｒｚは、イソプロピル、ｔ−ブチル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フェニル（
非置換またはハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる１
または２個以上の置換基をもつ）、４−キノリニルまたはヘテロアリール（ヘテ
ロアリールは、イオウ、酸素および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含
む５員芳香環または１〜３個の窒素原子を含む６員芳香環である；ここで、ヘテ
ロアリールは、炭素で結合し、炭素または窒素上に１または２個以上のメチル置
換基をもつ）； Ｑ２Ｂは、４位にＲ２Ａ基（前記と同意義）をもつ１−ピペラジニル； Ｑ２Ｃは、１位にＲ２Ａ基（前記と同意義）をもつ３,４−ジデヒドロピペリ
ジン−４−イル； Ｑ２Ｄは、４位に−ＮＲｓＲｔ基（ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立して水素
またはメチル、もしくはＲｓおよびＲｔは、一緒になってトリメチレンまたはテ
トラメチレン）をもつシクロヘキシル； Ｑ２Ｅは、４位に−ＮＲｓＲｔ基（前記と同意義）をもつ１−ピペリジニル；
および Ｑ２Ｆは、
キシ、−Ｓ(Ｏ)ｑ−（ここで、ｑは０、１または２）またはイミノ（メチル置換
基をもってもよい）、もしくはＴは、エタン−１,１−ジイルであり、Ｕは、単
結合またはメチレン； Ｒｙは、水素またはメチル； Ｒｚは、イソプロピル、ｔ−ブチル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フェニル（
非置換またはハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる１
または２個以上の置換基をもつ）、４−キノリニルまたはヘテロアリール（ヘテ
ロアリールは、イオウ、酸素および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含
む５員芳香環または１〜３個の窒素原子を含む６員芳香環である；ここで、ヘテ
ロアリールは、炭素で結合し、炭素または窒素上に１または２個以上のメチル置
換基をもつ）； Ｑ２Ｂは、４位にＲ２Ａ基（前記と同意義）をもつ１−ピペラジニル； Ｑ２Ｃは、１位にＲ２Ａ基（前記と同意義）をもつ３,４−ジデヒドロピペリ
ジン−４−イル； Ｑ２Ｄは、４位に−ＮＲｓＲｔ基（ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立して水素
またはメチル、もしくはＲｓおよびＲｔは、一緒になってトリメチレンまたはテ
トラメチレン）をもつシクロヘキシル； Ｑ２Ｅは、４位に−ＮＲｓＲｔ基（前記と同意義）をもつ１−ピペリジニル；
および Ｑ２Ｆは、
【化１３】 （それが結合するＬ２も示す） ここで、Ｒｏは、水素、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４
Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシまたは（１−４Ｃ）アルキルチオ；およびＲｐ は、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ
−１−メチルエチル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、ジメチルアミノスル
ホニルまたは−Ｊ−Ｒｑ（Ｊは、単結合、メチレン、カルボニル、オキソ、−Ｓ
（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、または−ＮＲｒ−（Ｒｒは水素また
はメチルである）；およびＲｑは（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、３−ピリジ
ルまたは４−ピリジルである］ で示される化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）を提供する。 本明細書において、式（Ｉ）の化合物または本発明化合物という表現は、本発
明化合物およびその慣例のプロドラッグならびに該化合物またはプロドラッグの
医薬的に許容しうる塩を意味する。
Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシまたは（１−４Ｃ）アルキルチオ；およびＲｐ は、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ
−１−メチルエチル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、ジメチルアミノスル
ホニルまたは−Ｊ−Ｒｑ（Ｊは、単結合、メチレン、カルボニル、オキソ、−Ｓ
（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、または−ＮＲｒ−（Ｒｒは水素また
はメチルである）；およびＲｑは（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、３−ピリジ
ルまたは４−ピリジルである］ で示される化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）を提供する。 本明細書において、式（Ｉ）の化合物または本発明化合物という表現は、本発
明化合物およびその慣例のプロドラッグならびに該化合物またはプロドラッグの
医薬的に許容しうる塩を意味する。
【０００５】 本発明に係る抗血栓薬の医薬的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の塩基性化合物と
医薬的に許容しうる陰イオンを提供する酸によって作られる酸付加塩であるもの
、および式（Ｉ）の酸性化合物と医薬的に許容しうる陽イオンを提供する塩基に
よって作られる塩であるものを包含する。このように、医薬的に許容しうる対イ
オンを提供する酸または塩基を用いて製造される本明細書に定義した式（Ｉ）の
新規化合物の塩は、本発明の具体的一態様を提供する。このような酸および塩基
の例は下に述べる。 本発明のさらなる態様として、本明細書に記載したいずれかの式（Ｉ）の新規
化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）を、医薬的に許容しうる担体、希釈
剤または賦形剤と共に含む、医薬製剤を提供する。
医薬的に許容しうる陰イオンを提供する酸によって作られる酸付加塩であるもの
、および式（Ｉ）の酸性化合物と医薬的に許容しうる陽イオンを提供する塩基に
よって作られる塩であるものを包含する。このように、医薬的に許容しうる対イ
オンを提供する酸または塩基を用いて製造される本明細書に定義した式（Ｉ）の
新規化合物の塩は、本発明の具体的一態様を提供する。このような酸および塩基
の例は下に述べる。 本発明のさらなる態様として、本明細書に記載したいずれかの式（Ｉ）の新規
化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）を、医薬的に許容しうる担体、希釈
剤または賦形剤と共に含む、医薬製剤を提供する。
【０００６】 さらに、抗凝固または抗血栓効果を発揮する医薬の製造における有効成分とし
て、本明細書に記載した式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物（またはプロドラッグま
たは塩）の使用を提供する。 本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載した定義のいず
れかを有する式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物の凝固阻害用量を投与することを含
む、哺乳動物における凝固を阻害する方法を提供する。 さらに本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載した定義のい
ずれかを有する式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物のＸａ因子阻害用量を投与するこ
とを含む、Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。 さらに本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載した定義のい
ずれかを有する式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物の有効量を投与することを含む、
血栓塞栓疾患を治療する方法を提供する。 加えて、血栓塞栓疾患を治療するための薬剤を製造するための、本明細書に記
載した定義のいずれかを有する式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物の使用を提供する
。 本発明のさらなる特徴として、本明細書に記載したいずれかの式（Ｉ）のＸａ
因子阻害化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）のプロドラッグを、医薬的
に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬製剤を提供する。
て、本明細書に記載した式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物（またはプロドラッグま
たは塩）の使用を提供する。 本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載した定義のいず
れかを有する式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物の凝固阻害用量を投与することを含
む、哺乳動物における凝固を阻害する方法を提供する。 さらに本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載した定義のい
ずれかを有する式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物のＸａ因子阻害用量を投与するこ
とを含む、Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。 さらに本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載した定義のい
ずれかを有する式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物の有効量を投与することを含む、
血栓塞栓疾患を治療する方法を提供する。 加えて、血栓塞栓疾患を治療するための薬剤を製造するための、本明細書に記
載した定義のいずれかを有する式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物の使用を提供する
。 本発明のさらなる特徴として、本明細書に記載したいずれかの式（Ｉ）のＸａ
因子阻害化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）のプロドラッグを、医薬的
に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬製剤を提供する。
【０００７】 本明細書中では、別途記載の無い限り、以下の定義を使用する：ハロは、フル
オロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖およ
び分枝鎖基の両者を示すが、「プロピル」といったような個々の基に対する言及
は直鎖（「ノルマル」）基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性
体は個別に表示する。 下記の基、置換基、および範囲について特定の意義は、単に例示であって、基
および置換基についての他の定義した意義や定義した範囲内の他の意義を排除す
るものではない。
オロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖およ
び分枝鎖基の両者を示すが、「プロピル」といったような個々の基に対する言及
は直鎖（「ノルマル」）基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性
体は個別に表示する。 下記の基、置換基、および範囲について特定の意義は、単に例示であって、基
および置換基についての他の定義した意義や定義した範囲内の他の意義を排除す
るものではない。
【０００８】 アルキル基、または例えばアルコキシのようなアルキルを含む基のアルキル部
分において、（１−２Ｃ）アルキルの特定の意義は、メチルもしくはエチル、よ
り詳細にはメチルであり、（１−３Ｃ）ノルマルアルキルの特定の意義はメチル
、エチルまたはプロピルであり、（１−４Ｃ）アルキルの特定の意義はメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルであ
り、より詳細にはメチル、イソプロピル、ブチル、またはｔ−ブチルであり、（
１−６Ｃ）アルキルの特定の意義はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、もしくはヘキシル、より詳細にはメチル、ブチル、もしくはヘキシルである
。（３−６Ｃ）アルキルの特定の意義はシクロプロピル、シクロペンチル、また
はシクロヘキシルである。ハロの特定の意義は、ブロモもしくはクロロ、より詳
細にはクロロである。
分において、（１−２Ｃ）アルキルの特定の意義は、メチルもしくはエチル、よ
り詳細にはメチルであり、（１−３Ｃ）ノルマルアルキルの特定の意義はメチル
、エチルまたはプロピルであり、（１−４Ｃ）アルキルの特定の意義はメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルであ
り、より詳細にはメチル、イソプロピル、ブチル、またはｔ−ブチルであり、（
１−６Ｃ）アルキルの特定の意義はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、もしくはヘキシル、より詳細にはメチル、ブチル、もしくはヘキシルである
。（３−６Ｃ）アルキルの特定の意義はシクロプロピル、シクロペンチル、また
はシクロヘキシルである。ハロの特定の意義は、ブロモもしくはクロロ、より詳
細にはクロロである。
【０００９】 Ｑ１の特定の意義は、５−クロロピリジン−２−イルまたは６−クロロピリダ
ジン−３−イルである。Ｒ２の特定の意義は、（１−イソプロピルピペリジン−
４−イルカルボニル）アミノ、（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルカル
ボニル）アミノ、[１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルカルボニル］アミノまたは[１−（４−ピリジニル）ピペリジン−４−イルメ
チル］アミノである。Ａ３−Ａ６の特定の意義は、Ａ３がＮであり、Ａ４−Ａ６ がそれぞれＣＲ４−ＣＲ６（ここで、Ｒ４−Ｒ６はそれぞれ水素であるか、また
はＲ４とＲ６がそれぞれ水素であってＲ５がクロロである）である。Ａ３−Ａ６ の別の特定の意義は、Ａ６がＮであり、Ａ３−Ａ５がそれぞれＣＲ３−ＣＲ５（
ここで、Ｒ３−Ｒ５はそれぞれ水素であるか、またはＲ３とＲ４がそれぞれ水素
であって、Ｒ５がメチルである）である。 特定の化学種は、実施例６、８、１４、１５および１７に記載するものである
。
ジン−３−イルである。Ｒ２の特定の意義は、（１−イソプロピルピペリジン−
４−イルカルボニル）アミノ、（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルカル
ボニル）アミノ、[１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルカルボニル］アミノまたは[１−（４−ピリジニル）ピペリジン−４−イルメ
チル］アミノである。Ａ３−Ａ６の特定の意義は、Ａ３がＮであり、Ａ４−Ａ６ がそれぞれＣＲ４−ＣＲ６（ここで、Ｒ４−Ｒ６はそれぞれ水素であるか、また
はＲ４とＲ６がそれぞれ水素であってＲ５がクロロである）である。Ａ３−Ａ６ の別の特定の意義は、Ａ６がＮであり、Ａ３−Ａ５がそれぞれＣＲ３−ＣＲ５（
ここで、Ｒ３−Ｒ５はそれぞれ水素であるか、またはＲ３とＲ４がそれぞれ水素
であって、Ｒ５がメチルである）である。 特定の化学種は、実施例６、８、１４、１５および１７に記載するものである
。
【００１０】 式（Ｉ）で示される或る化合物（または塩もしくはプロドラッグ等）は、互変
異体、cis-またはtrans-異性体、および光学活性な、ラセミ体の、またはジアス
テレオマーの型を包含する異性体型で存在することがあり、且つそのような型で
分離することができるということは理解できるであろう。本発明は、互変異体も
しくはその混合物、またはジアステレオマーの混合物のいずれかとして、および
個々のジアステレオマーの形での式（Ｉ）の化合物を包含するという事、そして
、本発明は、エナンチオマーの混合物としての、および個々のエナンチオマーの
形での式（Ｉ）の化合物を包含し、いずれの混合物または形もＸａ因子に対する
阻害的性質を有し、特定の形を製造または分離する方法、および下記の試験を包
含する標準的試験によりＸａ因子に対する阻害的性質を測定する方法が当分野で
良く知られているという事は、理解されるべきである。
異体、cis-またはtrans-異性体、および光学活性な、ラセミ体の、またはジアス
テレオマーの型を包含する異性体型で存在することがあり、且つそのような型で
分離することができるということは理解できるであろう。本発明は、互変異体も
しくはその混合物、またはジアステレオマーの混合物のいずれかとして、および
個々のジアステレオマーの形での式（Ｉ）の化合物を包含するという事、そして
、本発明は、エナンチオマーの混合物としての、および個々のエナンチオマーの
形での式（Ｉ）の化合物を包含し、いずれの混合物または形もＸａ因子に対する
阻害的性質を有し、特定の形を製造または分離する方法、および下記の試験を包
含する標準的試験によりＸａ因子に対する阻害的性質を測定する方法が当分野で
良く知られているという事は、理解されるべきである。
【００１１】 さらに、式（Ｉ）の化合物（または塩もしくはプロドラッグ等）は多形性を示
すことがあり、または水もしくは有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本発明は
また、任意のこのような多形型、任意の溶媒和物もしくはそれらの任意の混合物
をも包含する。 式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、通常の方法で、アミノ、ヒドロキシ、ま
たはカルボキシ基のような該化合物の官能基を用いて形成されるものである。
すことがあり、または水もしくは有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本発明は
また、任意のこのような多形型、任意の溶媒和物もしくはそれらの任意の混合物
をも包含する。 式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、通常の方法で、アミノ、ヒドロキシ、ま
たはカルボキシ基のような該化合物の官能基を用いて形成されるものである。
【００１２】 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）で示される既知の化合物または構造的に類似の
化合物の製造のために化学分野で知られる方法を包含する方法によって、または
、本明細書に記載する新規な方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化
合物（またはその医薬的に許容しうる塩）を製造するための方法および上に定義
された式（Ｉ）の化合物の製造のための新規中間体は、本発明のさらなる特徴を
提供するものであり、以下の方法により例示する（この中で、一般的な基の意味
は、別途記載の無い限り、上に定義の通りである）。官能基は常套的保護基を用
いて保護し、次いで式（Ｉ）の化合物を得るためにこの保護基を除去する、とい
う式（Ｉ）の化合物の製造が好ましい、またはその必要がある、という事が、理
解できるであろう。 したがって、下記のものを含む実施例に記載のいずれかのものから選ばれる、
上の説明のいずれかに記載したような式（Ｉ）の化合物（またはその医薬的に許
容しうる塩）を製造する方法が提供される。
化合物の製造のために化学分野で知られる方法を包含する方法によって、または
、本明細書に記載する新規な方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化
合物（またはその医薬的に許容しうる塩）を製造するための方法および上に定義
された式（Ｉ）の化合物の製造のための新規中間体は、本発明のさらなる特徴を
提供するものであり、以下の方法により例示する（この中で、一般的な基の意味
は、別途記載の無い限り、上に定義の通りである）。官能基は常套的保護基を用
いて保護し、次いで式（Ｉ）の化合物を得るためにこの保護基を除去する、とい
う式（Ｉ）の化合物の製造が好ましい、またはその必要がある、という事が、理
解できるであろう。 したがって、下記のものを含む実施例に記載のいずれかのものから選ばれる、
上の説明のいずれかに記載したような式（Ｉ）の化合物（またはその医薬的に許
容しうる塩）を製造する方法が提供される。
【００１３】 （Ａ）−Ｌ２−Ｑ２が、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｑ２、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−Ｑ２である式（Ｉ）の
化合物については、式：ＨＯ−ＣＯ−Ｑ２、ＨＯ−ＣＯ−Ｘ−Ｑ２、ＨＯ−ＣＯ
−Ｏ−Ｘ−Ｑ２またはＨＯ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−Ｑ２である対応する酸またはその
活性化誘導体を用い、式（ＩＩ）：
Ｈ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−Ｑ２である式（Ｉ）の
化合物については、式：ＨＯ−ＣＯ−Ｑ２、ＨＯ−ＣＯ−Ｘ−Ｑ２、ＨＯ−ＣＯ
−Ｏ−Ｘ−Ｑ２またはＨＯ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−Ｑ２である対応する酸またはその
活性化誘導体を用い、式（ＩＩ）：
【化１４】 で示されるアミンをアシル化する。典型的な活性化誘導体には酸ハロゲン化物、
４−ニトロフェニルエステルおよびカップリング試薬から誘導されたものを含む
活性化エステル、ならびに（該生成物がウレアであるときは）イソシアネート、
を含む。代表的な手順は、実施例２−Ｂ、実施例３−Ｂおよび実施例９−Ａに記
載されたものが包含される。
４−ニトロフェニルエステルおよびカップリング試薬から誘導されたものを含む
活性化エステル、ならびに（該生成物がウレアであるときは）イソシアネート、
を含む。代表的な手順は、実施例２−Ｂ、実施例３−Ｂおよび実施例９−Ａに記
載されたものが包含される。
【００１４】 （Ｂ）−Ｌ２−Ｑ２が、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２であり、（好ましくは）少なく
とも１つのＡ３およびＡ５が、Ｎである式（Ｉ）の化合物については、式：ＮＨ ２ −ＣＨ２−Ｑ２のアミンを用いて、式（ＩＩＩ）：
とも１つのＡ３およびＡ５が、Ｎである式（Ｉ）の化合物については、式：ＮＨ ２ −ＣＨ２−Ｑ２のアミンを用いて、式（ＩＩＩ）：
【化１５】 （ここで、Ｙａは、式：ＮＨ２−ＣＨ２−Ｑ２のアミンとの求核的芳香族置換の
ための慣例の脱離可能基である） の化合物のＹａ基を置換する。本明細書において、脱離可能基“Ｙａ”は、ハロ
基（フルオロまたはクロロなど）、アルコキシ基（メトキシなど）、スルホン酸
エステル基（メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルイルスルホニルオキシまたはト
リフルオロメチルスルホニルオキシなど）またはアルコールをトリフェニルホス
フィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリエチルアミンで処理すること（ミ
ツノブ反応）から誘導される反応性化学種といったような芳香族（またはヘテロ
芳香族）求核置換反応において置き換えられる部分である。置換は、実施例１４
−Ｂに記載したように、密封管に入れたエタノールなどの極性溶媒中の試薬混合
物を加熱するか、または実施例２３−Ｂに記載したようにピリジンを還流するこ
とによって行うことができる。
ための慣例の脱離可能基である） の化合物のＹａ基を置換する。本明細書において、脱離可能基“Ｙａ”は、ハロ
基（フルオロまたはクロロなど）、アルコキシ基（メトキシなど）、スルホン酸
エステル基（メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルイルスルホニルオキシまたはト
リフルオロメチルスルホニルオキシなど）またはアルコールをトリフェニルホス
フィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリエチルアミンで処理すること（ミ
ツノブ反応）から誘導される反応性化学種といったような芳香族（またはヘテロ
芳香族）求核置換反応において置き換えられる部分である。置換は、実施例１４
−Ｂに記載したように、密封管に入れたエタノールなどの極性溶媒中の試薬混合
物を加熱するか、または実施例２３−Ｂに記載したようにピリジンを還流するこ
とによって行うことができる。
【００１５】 （Ｃ）式（ＩＶ）：
【化１６】 の酸またはその活性化誘導体を用いて式：Ｈ２Ｎ−Ｑ１のアミンをアシル化する
。アミンＨ２Ｎ−Ｑ１の典型的な脱プロトン誘導体には、臭化アリルマグネシウ
ムまたは臭化メチルマグネシウムといったような有機マグネシウム試薬で該アミ
ンを処理することから誘導される誘導体などが含まれる。典型的な活性化誘導体
には、酸ハロゲン化物、４−ニトロフェニルエステルおよびカップリング試薬か
ら誘導されたものを含む活性化エステルが含まれる。典型的な手順は、たとえば
実施例４に記載したような酸塩化物を用いるものである。
。アミンＨ２Ｎ−Ｑ１の典型的な脱プロトン誘導体には、臭化アリルマグネシウ
ムまたは臭化メチルマグネシウムといったような有機マグネシウム試薬で該アミ
ンを処理することから誘導される誘導体などが含まれる。典型的な活性化誘導体
には、酸ハロゲン化物、４−ニトロフェニルエステルおよびカップリング試薬か
ら誘導されたものを含む活性化エステルが含まれる。典型的な手順は、たとえば
実施例４に記載したような酸塩化物を用いるものである。
【００１６】 Ｒ２が、式：−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２である式（Ｉ）の化合物については、活性化
酸は、式（ＩＶａ）：
酸は、式（ＩＶａ）：
【化１７】 （ここで、Ｑ２は、Ｑ２Ａ、Ｑ２Ｂ、Ｑ２Ｃ、Ｑ２Ｄ、Ｑ２ＥまたはＱ２Ｆなど
を表す） で示される[１,３]オキサゾンである。典型的な手順は、たとえば実施例２１−
Ｈに記載したものである。
を表す） で示される[１,３]オキサゾンである。典型的な手順は、たとえば実施例２１−
Ｈに記載したものである。
【００１７】 Ｒ２が、式：−ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２である式（Ｉ）の化合物については、活性
化酸は、式（ＩＶｂ）：
化酸は、式（ＩＶｂ）：
【化１８】 （ここで、Ｑ２は、Ｑ２Ａを表す） で示される無水物である。典型的な手順は、実施例１−Ｃに記載したものである
。
。
【００１８】 （Ｄ）Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２Ａである式（Ｉ）の化合物については、
式：Ｙ−ＣＨ２−Ｑ２Ａの化合物を用いて、式（ＩＩ）のアミンを直接アルキル
化するか、または好ましくは、式：Ｑ２Ａ−ＣＨＯのアルデヒドを用いる還元的
アルキル化によって間接的にアルキル化する。還元的アルキル化においては、式
（Ｖ）：
式：Ｙ−ＣＨ２−Ｑ２Ａの化合物を用いて、式（ＩＩ）のアミンを直接アルキル
化するか、または好ましくは、式：Ｑ２Ａ−ＣＨＯのアルデヒドを用いる還元的
アルキル化によって間接的にアルキル化する。還元的アルキル化においては、式
（Ｖ）：
【化１９】 の中間体イミンまたはその酸付加塩（これは本発明のさらに別の態様を提供する
）を、in situで形成し、直接還元するか、または単離した後、実施例１３−Ｄ
に記載したような氷酢酸中のホウ素−トリメチルアミン複合体を用いて還元を行
うといったような還元処理を行う。
）を、in situで形成し、直接還元するか、または単離した後、実施例１３−Ｄ
に記載したような氷酢酸中のホウ素−トリメチルアミン複合体を用いて還元を行
うといったような還元処理を行う。
【００１９】 （Ｅ）Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２Ａまたは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ
−Ｑ２Ａである式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩ）：
−Ｑ２Ａである式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩ）：
【化２０】 の酸の活性化誘導体、特に対応するイソシアネートまたは４−ニトロフェニルエ
ステルを用いて、式：ＨＯ−Ｘ−Ｑ２Ａのアルコールまたは式：ＮＨ２−Ｘ−Ｑ ２Ａ のアミンをアシル化する。
ステルを用いて、式：ＨＯ−Ｘ−Ｑ２Ａのアルコールまたは式：ＮＨ２−Ｘ−Ｑ ２Ａ のアミンをアシル化する。
【００２０】 （Ｆ）Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２Ｂ（ここで、Ｘは、単結合）であ
る式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩ）の酸の活性化誘導体、特に対応する
イソシアネートまたは４−ニトロフェニルエステルを用いて、式：Ｈ−Ｑ２Ｂの
ピペラジンを１位でアシル化する。
る式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩ）の酸の活性化誘導体、特に対応する
イソシアネートまたは４−ニトロフェニルエステルを用いて、式：Ｈ−Ｑ２Ｂの
ピペラジンを１位でアシル化する。
【００２１】 （Ｇ）Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２Ｂ（ここで、Ｘは、メチレン）で
ある式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩＩ）：
ある式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩＩ）：
【化２１】 （ここで、Ｙは、脱離可能基） のアルキル化剤を用いて、式：Ｈ−Ｑ２Ｂのピペラジンを１位でアルキル化する
。
。
【００２２】 （Ｈ）Ｒ２Ａが、メチルスルホニルである式（Ｉ）の化合物については、たと
えば、付加した塩基の存在下で塩化メタンスルホニルを用いるなど、メタンスル
ホン酸の活性化誘導体を用いて、Ｒ２Ａが水素である式（Ｉ）の対応する化合物
のアミノ窒素を置換する。 （Ｉ）Ｒ２Ａが、−ＣＨＲｙＲｚまたは−ＣＨＲｗＲｘである式（Ｉ）の化合
物については、式：Ｙ−ＣＨＲｙＲｚまたはＹ−ＣＨＲｗＲｘのアルキル化剤を
用いて、Ｒ２Ａが水素である式（Ｉ）の対応化合物のアミノ窒素をアルキル化す
るか、または好ましくは、式：Ｒｙ−ＣＯ−ＲｚまたはＲｗ−ＣＯ−Ｒｘの化合
物を用いて、還元的にアルキル化する。塩基の存在下において極性溶媒中で直接
アルキル化を行ってもよい。たとえば、実施例１３−Ｅに記載したメタノール／
酢酸中のシアノホウ水素化ナトリウムを用いるか、またはを実施例６−Ｃに記載
したカルボニル化合物と氷酢酸を過剰に加えた１,２−ジクロロエタンなどの不
活性溶媒中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて、還元的アルキル化
を簡便に行う。
えば、付加した塩基の存在下で塩化メタンスルホニルを用いるなど、メタンスル
ホン酸の活性化誘導体を用いて、Ｒ２Ａが水素である式（Ｉ）の対応する化合物
のアミノ窒素を置換する。 （Ｉ）Ｒ２Ａが、−ＣＨＲｙＲｚまたは−ＣＨＲｗＲｘである式（Ｉ）の化合
物については、式：Ｙ−ＣＨＲｙＲｚまたはＹ−ＣＨＲｗＲｘのアルキル化剤を
用いて、Ｒ２Ａが水素である式（Ｉ）の対応化合物のアミノ窒素をアルキル化す
るか、または好ましくは、式：Ｒｙ−ＣＯ−ＲｚまたはＲｗ−ＣＯ−Ｒｘの化合
物を用いて、還元的にアルキル化する。塩基の存在下において極性溶媒中で直接
アルキル化を行ってもよい。たとえば、実施例１３−Ｅに記載したメタノール／
酢酸中のシアノホウ水素化ナトリウムを用いるか、またはを実施例６−Ｃに記載
したカルボニル化合物と氷酢酸を過剰に加えた１,２−ジクロロエタンなどの不
活性溶媒中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて、還元的アルキル化
を簡便に行う。
【００２３】 （Ｊ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（非置換であるか、または２位もしくは３位
に置換基Ｒｖをもつ）である式（Ｉ）の化合物については、たとえば実施例１８
に記載したエタノール中の４−クロロピリジンなどの４位に脱離可能基Ｙをもつ
対応するピリジン試薬を用いて、Ｒ２Ａが水素である式（Ｉ）の対応化合物のア
ミノ窒素を置換する。 （Ｋ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはアルコキシカルボニル）で
ある式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがカルボキシである式（Ｉ）の対応化合
物をエステル化する。 （Ｌ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはヒドロキシメチル）である
式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対
応化合物のエステルを還元する。 （Ｍ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはカルバモイル）である式（
Ｉ）の化合物については、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対応化
合物のエステルをアミド化する。
に置換基Ｒｖをもつ）である式（Ｉ）の化合物については、たとえば実施例１８
に記載したエタノール中の４−クロロピリジンなどの４位に脱離可能基Ｙをもつ
対応するピリジン試薬を用いて、Ｒ２Ａが水素である式（Ｉ）の対応化合物のア
ミノ窒素を置換する。 （Ｋ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはアルコキシカルボニル）で
ある式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがカルボキシである式（Ｉ）の対応化合
物をエステル化する。 （Ｌ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはヒドロキシメチル）である
式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対
応化合物のエステルを還元する。 （Ｍ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはカルバモイル）である式（
Ｉ）の化合物については、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対応化
合物のエステルをアミド化する。
【００２４】 （Ｎ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはチオカルバモイル）である
式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがシアノである式（Ｉ）の対応化合物のニト
リルにＨ２Ｓを付加する。 （Ｏ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、ＲｖはＮ−ヒドロキシアミジノ）
である式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがシアノである式（Ｉ）の対応化合物
のニトリルにＨ２ＮＯＨを付加する。付加は、直接的であっても間接的であって
もよく、たとえば、イミデートエステルを介して、またはＲｖがチオカルバモイ
ルである化合物をヨウ化メチルで処理してチオイミデートエステルを形成し、次
いでヒドロキシルアミンで処理することによって行う。 （Ｐ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはカルボキシ）である式（Ｉ
）の化合物については、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対応化合
物のエステルを分解する。
式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがシアノである式（Ｉ）の対応化合物のニト
リルにＨ２Ｓを付加する。 （Ｏ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、ＲｖはＮ−ヒドロキシアミジノ）
である式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがシアノである式（Ｉ）の対応化合物
のニトリルにＨ２ＮＯＨを付加する。付加は、直接的であっても間接的であって
もよく、たとえば、イミデートエステルを介して、またはＲｖがチオカルバモイ
ルである化合物をヨウ化メチルで処理してチオイミデートエステルを形成し、次
いでヒドロキシルアミンで処理することによって行う。 （Ｐ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはカルボキシ）である式（Ｉ
）の化合物については、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対応化合
物のエステルを分解する。
【００２５】 （Ｑ）−ＮＲｓＲｔが、アミノ以外である式（Ｉ）の化合物については、慣例
の方法を用いて、−ＮＲｓＲｔがアミノである式（Ｉ）の対応化合物をアルキル
化する。ＲｓとＲｔが一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである場
合、１,３−ジブロモプロパンまたは１,４−ジブロモブタンなどの二官能性アル
キル化剤が好ましい。 （Ｒ）−ＮＲｓＲｔをもつ式（Ｉ）の化合物については、たとえば、上記（Ｉ
）の手順と同様の手順を用いるなどの、対応化合物であるが、−ＮＲｓＲｔ基を
結合するための炭素がオキソ基をもつ化合物を用いて、Ｈ−ＮＲｓＲｔをアルキ
ル化する。 （Ｓ）Ｒｐが、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式（Ｉ）の化合物に
ついては、たとえば臭化メチルマグネシウムなどの有機金属試薬を用いて、Ｒｐ がアセチルである式（Ｉ）の対応化合物のカルボニル基にメチル基を付加する。 （Ｔ）Ｒｐが、１−メトキシ−１−メチルエチルである式（Ｉ）の化合物につ
いては、メタノールおよび酸触媒で、Ｒｐが１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
である式（Ｉ）の対応化合物を処理する。
の方法を用いて、−ＮＲｓＲｔがアミノである式（Ｉ）の対応化合物をアルキル
化する。ＲｓとＲｔが一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである場
合、１,３−ジブロモプロパンまたは１,４−ジブロモブタンなどの二官能性アル
キル化剤が好ましい。 （Ｒ）−ＮＲｓＲｔをもつ式（Ｉ）の化合物については、たとえば、上記（Ｉ
）の手順と同様の手順を用いるなどの、対応化合物であるが、−ＮＲｓＲｔ基を
結合するための炭素がオキソ基をもつ化合物を用いて、Ｈ−ＮＲｓＲｔをアルキ
ル化する。 （Ｓ）Ｒｐが、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式（Ｉ）の化合物に
ついては、たとえば臭化メチルマグネシウムなどの有機金属試薬を用いて、Ｒｐ がアセチルである式（Ｉ）の対応化合物のカルボニル基にメチル基を付加する。 （Ｔ）Ｒｐが、１−メトキシ−１−メチルエチルである式（Ｉ）の化合物につ
いては、メタノールおよび酸触媒で、Ｒｐが１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
である式（Ｉ）の対応化合物を処理する。
【００２６】 その後、上記手順のいずれについても、保護基を用いて官能基を保護する場合
はその保護基を脱離する。 その後、上記手順のいずれについても、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しう
る塩が必要な場合は、係る式（Ｉ）の塩基性化合物の塩基性型を生理学上許容し
うる対イオンを与える酸と反応させるか、または式（Ｉ）の酸性化合物の酸性型
を生理学上許容しうる対イオンと反応させることにより、または他の任意の常法
により、それを得ることができる。 例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）の新規化合物など
のような新規中間体または出発物質化合物は本発明のさらなる態様を提供する。
種々の出発物質は、構造的類縁化合物の製造のための化学業界で公知の手順を含
む手順によって調製してもよいし、本明細書に記載した新規な方法またはその類
似方法によって調製してもよい。
はその保護基を脱離する。 その後、上記手順のいずれについても、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しう
る塩が必要な場合は、係る式（Ｉ）の塩基性化合物の塩基性型を生理学上許容し
うる対イオンを与える酸と反応させるか、または式（Ｉ）の酸性化合物の酸性型
を生理学上許容しうる対イオンと反応させることにより、または他の任意の常法
により、それを得ることができる。 例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）の新規化合物など
のような新規中間体または出発物質化合物は本発明のさらなる態様を提供する。
種々の出発物質は、構造的類縁化合物の製造のための化学業界で公知の手順を含
む手順によって調製してもよいし、本明細書に記載した新規な方法またはその類
似方法によって調製してもよい。
【００２７】 上に述べたように、官能基が保護された式（Ｉ）の化合物に対応する化合物は
、式（Ｉ）の化合物のための中間体として役立ちうる。したがって、式（Ｉ）の
新規化合物のためのこのような保護された中間体は、本発明のさらなる態様を提
供する。即ち、本発明の一つの具体的態様として、Ｒ４がヒドロキシであるが、
対応する置換基がヒドロキシの代わりに−ＯＰＰ［式中、ＰＰは（１−４Ｃ）ア
ルキルもしくはベンジル以外のフェノール保護基である］である、上に記載した
定義による式（Ｉ）の新規化合物に対応する化合物が提供される。フェノール保
護基は当分野で良く知られており、例えばT.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ「Pr
otecting Groups in Organic Synthesis」(1991)に記載されている。さらに、Ｐ Ｐ は、例えばH.V.メイヤーズ等、Molecular Diversity(1995)、1、13-20に開示さ
れるような官能基化された樹脂を表しうる。
、式（Ｉ）の化合物のための中間体として役立ちうる。したがって、式（Ｉ）の
新規化合物のためのこのような保護された中間体は、本発明のさらなる態様を提
供する。即ち、本発明の一つの具体的態様として、Ｒ４がヒドロキシであるが、
対応する置換基がヒドロキシの代わりに−ＯＰＰ［式中、ＰＰは（１−４Ｃ）ア
ルキルもしくはベンジル以外のフェノール保護基である］である、上に記載した
定義による式（Ｉ）の新規化合物に対応する化合物が提供される。フェノール保
護基は当分野で良く知られており、例えばT.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ「Pr
otecting Groups in Organic Synthesis」(1991)に記載されている。さらに、Ｐ Ｐ は、例えばH.V.メイヤーズ等、Molecular Diversity(1995)、1、13-20に開示さ
れるような官能基化された樹脂を表しうる。
【００２８】 上に述べたように、本発明は、上記式（Ｉ）により定義されるＸａ因子阻害化
合物の医薬的に許容しうる塩類を包含する。塩基性が十分に高い１またはそれ以
上の官能基を持つ本発明の塩基性化合物は、生理学上許容しうる対イオンを与え
る数多くの無機酸および有機酸のいずれとも反応して、医薬的に許容しうる塩を
形成する。医薬的に許容しうる酸付加塩の形成のため一般に使用する酸は、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸等のような無機酸、およびｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸
、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。したがって、こ
のような医薬的に許容しうる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ
ル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プ
ロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒド
ロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容しうる
酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸および硫酸のような鉱酸を用いて製造されるもの
を包含する。
合物の医薬的に許容しうる塩類を包含する。塩基性が十分に高い１またはそれ以
上の官能基を持つ本発明の塩基性化合物は、生理学上許容しうる対イオンを与え
る数多くの無機酸および有機酸のいずれとも反応して、医薬的に許容しうる塩を
形成する。医薬的に許容しうる酸付加塩の形成のため一般に使用する酸は、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸等のような無機酸、およびｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸
、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。したがって、こ
のような医薬的に許容しうる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ
ル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プ
ロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒド
ロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容しうる
酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸および硫酸のような鉱酸を用いて製造されるもの
を包含する。
【００２９】 カルボキシ基のような酸性部分を有する式（Ｉ）の化合物については、医薬的
に許容しうる塩は、医薬的に許容しうる陽イオンを与える塩基を用いて製造でき
、これはアルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金
属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム塩）、アルミニウム塩およびアンモニ
ウム塩、ならびに、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよびトリエタ
ノールアミンのような生理学上許容しうる有機塩基から製造される塩類を包含す
る。
に許容しうる塩は、医薬的に許容しうる陽イオンを与える塩基を用いて製造でき
、これはアルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金
属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム塩）、アルミニウム塩およびアンモニ
ウム塩、ならびに、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよびトリエタ
ノールアミンのような生理学上許容しうる有機塩基から製造される塩類を包含す
る。
【００３０】 市販品を入手できない場合、式（Ｉ）の化合物の製造のための必要な出発物質
は、芳香族およびヘテロ芳香族置換および変換を包含する有機化学の標準技術、
既知の構造的に似かよった化合物の合成と類似の技術、および上記の方法または
実施例に記載の方法と類似の技術、から選択される方法によって製造することが
できる。出発物質の製造には様々な連続的方法が利用できるということが当業者
には明らかであろう。新規な出発物質は、本発明のもう一つの態様を提供する。 上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）の化合物などの化合物
の製造のための置換、保護、および脱保護の選択的方法は、当分野で良く知られ
ている。
は、芳香族およびヘテロ芳香族置換および変換を包含する有機化学の標準技術、
既知の構造的に似かよった化合物の合成と類似の技術、および上記の方法または
実施例に記載の方法と類似の技術、から選択される方法によって製造することが
できる。出発物質の製造には様々な連続的方法が利用できるということが当業者
には明らかであろう。新規な出発物質は、本発明のもう一つの態様を提供する。 上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）の化合物などの化合物
の製造のための置換、保護、および脱保護の選択的方法は、当分野で良く知られ
ている。
【００３１】 一般に、本発明の塩基性化合物は、酸付加塩の形で最も良好に分離される。上
記のような酸を用いて製造した式（Ｉ）の化合物の塩は、抗血栓物質の投与のた
めの、および該物質の製剤の製造のための医薬的に許容しうる塩として有用であ
る。その他の酸付加塩は、当該化合物の分離および精製の際に製造し使用するこ
とができる。 上記のように、式（Ｉ）の化合物の光学活性異性体およびジアステレオマーも
またこの発明の一部と考えられる。係る光学活性異性体は、それら各々の光学活
性前駆体から上記の方法によって、またはラセミ混合物を分割することによって
製造することができる。この分割は、キラル試薬を用いる誘導体化とそれに続く
クロマトグラフィーまたは反復結晶化により、実施できる。標準法によりキラル
な補助部分を除去すると、本発明に係る化合物またはそれらの前駆体の実質上光
学的に純粋な異性体が得られる。分割に関するさらなる詳細は、ジャックス等、
Enantiomers,Racemates,and Resolutions、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ
、１９８１に記載がある。
記のような酸を用いて製造した式（Ｉ）の化合物の塩は、抗血栓物質の投与のた
めの、および該物質の製剤の製造のための医薬的に許容しうる塩として有用であ
る。その他の酸付加塩は、当該化合物の分離および精製の際に製造し使用するこ
とができる。 上記のように、式（Ｉ）の化合物の光学活性異性体およびジアステレオマーも
またこの発明の一部と考えられる。係る光学活性異性体は、それら各々の光学活
性前駆体から上記の方法によって、またはラセミ混合物を分割することによって
製造することができる。この分割は、キラル試薬を用いる誘導体化とそれに続く
クロマトグラフィーまたは反復結晶化により、実施できる。標準法によりキラル
な補助部分を除去すると、本発明に係る化合物またはそれらの前駆体の実質上光
学的に純粋な異性体が得られる。分割に関するさらなる詳細は、ジャックス等、
Enantiomers,Racemates,and Resolutions、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ
、１９８１に記載がある。
【００３２】 本発明化合物は、身体の天然の血餅溶解能を認め得るほどに妨害することなく
（該化合物はフィブリン溶解に対しては阻害効果が低い）、血液凝固に関与する
他のプロテイナーゼおよび非酵素蛋白に比較してＸａ因子を選択的に阻害すると
信じられる。さらにこのような選択性は、血栓溶解およびフィブリン溶解を実質
上妨害せずに血栓溶解物質との使用を可能にすると信じられる。
（該化合物はフィブリン溶解に対しては阻害効果が低い）、血液凝固に関与する
他のプロテイナーゼおよび非酵素蛋白に比較してＸａ因子を選択的に阻害すると
信じられる。さらにこのような選択性は、血栓溶解およびフィブリン溶解を実質
上妨害せずに血栓溶解物質との使用を可能にすると信じられる。
【００３３】 本発明は、その態様の一つにおいて、治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）
の化合物の有効な（Ｘａ因子阻害）用量を投与することを含む、哺乳動物におい
てＸａ因子を阻害する方法を提供する。 別の態様において本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物
の有効な（血栓塞栓疾患治療および／または予防量の）用量を投与することを含
む、血栓塞栓疾患を治療する方法を提供する。 別の態様において本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物
の有効な（凝固阻害）用量を投与することを含む、哺乳動物の凝固を阻害する方
法を提供する。 本方法により企図されるＸａ因子阻害、凝固阻害および血栓塞栓疾患治療は、
適宜、医学的治療および／または予防処置の両者を包含する。
の化合物の有効な（Ｘａ因子阻害）用量を投与することを含む、哺乳動物におい
てＸａ因子を阻害する方法を提供する。 別の態様において本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物
の有効な（血栓塞栓疾患治療および／または予防量の）用量を投与することを含
む、血栓塞栓疾患を治療する方法を提供する。 別の態様において本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物
の有効な（凝固阻害）用量を投与することを含む、哺乳動物の凝固を阻害する方
法を提供する。 本方法により企図されるＸａ因子阻害、凝固阻害および血栓塞栓疾患治療は、
適宜、医学的治療および／または予防処置の両者を包含する。
【００３４】 さらなる態様において本発明は、ヒトまたは動物においてＸａ因子の阻害が必
要な状態の治療に関するものである。本発明化合物は、ヒトを包含する動物にお
いて、血栓症ならびに血液および組織の凝固性亢進の治療または予防に役立つと
予想される。該化合物が有用性を有する可能性のある疾患は、血栓症ならびに血
液および組織の凝固性亢進の治療または予防である。該化合物が治療および／ま
たは予防に有用性を有する可能性のある疾患は、静脈血栓症および肺塞栓症、動
脈血栓症、例えば心筋虚血、心筋梗塞、不安定アンギーナ、血栓症に基づく卒中
および末梢動脈血栓症を包含する。さらに、該化合物は、冠動脈疾患、脳動脈疾
患および末梢動脈疾患のようなアテローム性動脈硬化異常（疾患）の治療または
予防に有用性が期待される。さらに、該化合物は、心筋梗塞の際、血栓溶解剤と
の併用で有用であると期待される。さらに、該化合物は、血栓溶解、経皮経管腔
血管形成術(PTCA)および冠状動脈バイパス手術後の再閉鎖の予防に有用性が期待
できる。さらに該化合物は、顕微手術後の再血栓症の防止に有用性が期待できる
。さらに該化合物は、人工臓器（関節交換を含む）および心臓弁に関連する抗凝
固処置に有用であると期待される。さらに該化合物は、血液透析および播種性血
管内凝固における抗凝固処置に有用性が期待できる。期待されるさらなる有用性
は、患者にインビボで使用するカテーテルおよび器具をすすぐ際に、そして血液
、血漿およびその他の血液産物のインビトロの保存のための抗凝固剤としてであ
る。さらに該化合物は、血液凝固が二次的な病状の原因または基本的な寄与過程
となり得るその他の疾患、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症性疾患、およ
び糖尿病に有用性が期待される。この抗凝固化合物は、経口的に、または非経口
的に、例えば静脈内(iv)、筋肉内(im)または皮下(sc)に投与される。
要な状態の治療に関するものである。本発明化合物は、ヒトを包含する動物にお
いて、血栓症ならびに血液および組織の凝固性亢進の治療または予防に役立つと
予想される。該化合物が有用性を有する可能性のある疾患は、血栓症ならびに血
液および組織の凝固性亢進の治療または予防である。該化合物が治療および／ま
たは予防に有用性を有する可能性のある疾患は、静脈血栓症および肺塞栓症、動
脈血栓症、例えば心筋虚血、心筋梗塞、不安定アンギーナ、血栓症に基づく卒中
および末梢動脈血栓症を包含する。さらに、該化合物は、冠動脈疾患、脳動脈疾
患および末梢動脈疾患のようなアテローム性動脈硬化異常（疾患）の治療または
予防に有用性が期待される。さらに、該化合物は、心筋梗塞の際、血栓溶解剤と
の併用で有用であると期待される。さらに、該化合物は、血栓溶解、経皮経管腔
血管形成術(PTCA)および冠状動脈バイパス手術後の再閉鎖の予防に有用性が期待
できる。さらに該化合物は、顕微手術後の再血栓症の防止に有用性が期待できる
。さらに該化合物は、人工臓器（関節交換を含む）および心臓弁に関連する抗凝
固処置に有用であると期待される。さらに該化合物は、血液透析および播種性血
管内凝固における抗凝固処置に有用性が期待できる。期待されるさらなる有用性
は、患者にインビボで使用するカテーテルおよび器具をすすぐ際に、そして血液
、血漿およびその他の血液産物のインビトロの保存のための抗凝固剤としてであ
る。さらに該化合物は、血液凝固が二次的な病状の原因または基本的な寄与過程
となり得るその他の疾患、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症性疾患、およ
び糖尿病に有用性が期待される。この抗凝固化合物は、経口的に、または非経口
的に、例えば静脈内(iv)、筋肉内(im)または皮下(sc)に投与される。
【００３５】 治療的および／または予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合
物の個々の用量は、もちろん、例えば投与される化合物、投与速度、投与経路、
および治療される状態を包含する、その症例を取り巻く個々の状況によって決定
されるであろう。 上の用途の各々のための典型的な日用量は、約0.01mg/kgおよび約1000mg/kgの
間である。用量計画は変わり得、例えば予防的使用のためには、日用量を一回投
与することができ、または１日に３または５回といった複数回投与が適当である
かも知れない。重症管理状況では、本発明化合物を約0.01mg/kg/hおよび約20mg/
kg/hの間の速度で、好ましくは約0.1mg/kg/hおよび約5mg/kg/hの間の速度でiv注
入により投与する。
物の個々の用量は、もちろん、例えば投与される化合物、投与速度、投与経路、
および治療される状態を包含する、その症例を取り巻く個々の状況によって決定
されるであろう。 上の用途の各々のための典型的な日用量は、約0.01mg/kgおよび約1000mg/kgの
間である。用量計画は変わり得、例えば予防的使用のためには、日用量を一回投
与することができ、または１日に３または５回といった複数回投与が適当である
かも知れない。重症管理状況では、本発明化合物を約0.01mg/kg/hおよび約20mg/
kg/hの間の速度で、好ましくは約0.1mg/kg/hおよび約5mg/kg/hの間の速度でiv注
入により投与する。
【００３６】 本発明方法はさらに、血餅溶解物質、例えば組織プラスミノーゲンアクチベー
ター(t-PA)、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に実施
する。血餅の生成が起き、動脈または静脈が部分的にまたは完全に遮断された場
合、通常、血餅溶解剤を使用する。本発明化合物はこの溶解剤の前に、またはこ
れと共に、またはその使用後に投与することができ、さらに好ましくは、血餅の
形成が再度起こるのを防止するためアスピリンと共に投与する。 本発明方法はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖蛋白レセプター(IIb/IIIa)
アンタゴニストと共に実施する。本発明化合物は、血餅形成が起こるのを、また
は再度起こるのを防止するため、IIb/IIIaアンタゴニストの前に、またはこれと
共に、またはその使用後に投与することができる。
ター(t-PA)、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に実施
する。血餅の生成が起き、動脈または静脈が部分的にまたは完全に遮断された場
合、通常、血餅溶解剤を使用する。本発明化合物はこの溶解剤の前に、またはこ
れと共に、またはその使用後に投与することができ、さらに好ましくは、血餅の
形成が再度起こるのを防止するためアスピリンと共に投与する。 本発明方法はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖蛋白レセプター(IIb/IIIa)
アンタゴニストと共に実施する。本発明化合物は、血餅形成が起こるのを、また
は再度起こるのを防止するため、IIb/IIIaアンタゴニストの前に、またはこれと
共に、またはその使用後に投与することができる。
【００３７】 本発明方法はアスピリンと共に実施することもできる。本発明化合物は、血餅
形成が起こるのを、または再度起こるのを防止するため、アスピリンの前に、ま
たはこれと共に、またはその使用後に投与することができる。上に述べたように
、好ましくは本発明化合物は血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。 本発明はまた、上記の治療方法に使用する医薬組成物を提供する。本発明に係
る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の有効なＸａ因子阻害量を、医薬的に許容し
うる担体、賦形剤または希釈剤と共に含む。 そのような製剤の活性成分は、製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を構成する
。「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤、もしくは賦形剤が製剤の他の成
分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。
形成が起こるのを、または再度起こるのを防止するため、アスピリンの前に、ま
たはこれと共に、またはその使用後に投与することができる。上に述べたように
、好ましくは本発明化合物は血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。 本発明はまた、上記の治療方法に使用する医薬組成物を提供する。本発明に係
る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の有効なＸａ因子阻害量を、医薬的に許容し
うる担体、賦形剤または希釈剤と共に含む。 そのような製剤の活性成分は、製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を構成する
。「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤、もしくは賦形剤が製剤の他の成
分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。
【００３８】 経口投与のためには、この抗血栓化合物を、結合剤、潤滑剤、崩壊剤等のよう
な賦形剤を含有してよいカプセルまたは錠剤に調合する。非経口投与のためには
、抗血栓物質を、例えば生理食塩水(0.9パーセント)、５パーセントデキストロ
ース、リンゲル液等のような医薬的に許容しうる希釈剤中に調合する。 本発明化合物は、約0.1mgおよび約1000mgの間の用量を含む単位投薬製剤に調
合することができる。好ましくは該化合物は、例えば硫酸塩、酢酸塩または燐酸
塩といったような医薬的に許容しうる塩の形である。単位投薬製剤の一例は、10
mLの滅菌ガラスアンプル中の医薬的に許容しうる塩としての本発明化合物5mgを
含む。単位投薬製剤の別の例は、滅菌アンプルに入れた20mLの等張食塩水中の、
医薬的に許容しうる塩としての本発明化合物約10mgを含む。 本化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を包含
する様々な経路で投与することができる。本発明化合物は好ましくは投与前に調
合する。
な賦形剤を含有してよいカプセルまたは錠剤に調合する。非経口投与のためには
、抗血栓物質を、例えば生理食塩水(0.9パーセント)、５パーセントデキストロ
ース、リンゲル液等のような医薬的に許容しうる希釈剤中に調合する。 本発明化合物は、約0.1mgおよび約1000mgの間の用量を含む単位投薬製剤に調
合することができる。好ましくは該化合物は、例えば硫酸塩、酢酸塩または燐酸
塩といったような医薬的に許容しうる塩の形である。単位投薬製剤の一例は、10
mLの滅菌ガラスアンプル中の医薬的に許容しうる塩としての本発明化合物5mgを
含む。単位投薬製剤の別の例は、滅菌アンプルに入れた20mLの等張食塩水中の、
医薬的に許容しうる塩としての本発明化合物約10mgを含む。 本化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を包含
する様々な経路で投与することができる。本発明化合物は好ましくは投与前に調
合する。
【００３９】 本医薬組成物は、既知の容易に入手しうる成分を用いて既知の方法により製造
する。本発明に係る組成物は、当分野で良く知られる方法を用いることにより、
患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、または遅延された放出を行うよ
う、調合することができる。本発明に係る組成物の製造にあたり、活性成分は通
常、担体と混合し、または担体により希釈し、または、カプセル、サシェー、紙
もしくはその他の容器の形であってよい担体中に封入する。担体が希釈剤として
の役割を有する場合、それは、活性成分のために媒質、賦形剤もしくは媒体とし
て働く固体、半固体または液体材料であってよい。したがって、本組成物は、錠
剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤
、乳剤、溶液、シロップ剤、エアゾール（固体として、または液体媒質中の）、
軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射溶液、無菌充填粉末等の形とす
ることができる。 以下の製剤例は例示に過ぎず、いかなるやり方によっても本発明の範囲の限定
を意図するものではない。「活性成分」とは、もちろん、式（Ｉ）の化合物また
はその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を意味する。
する。本発明に係る組成物は、当分野で良く知られる方法を用いることにより、
患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、または遅延された放出を行うよ
う、調合することができる。本発明に係る組成物の製造にあたり、活性成分は通
常、担体と混合し、または担体により希釈し、または、カプセル、サシェー、紙
もしくはその他の容器の形であってよい担体中に封入する。担体が希釈剤として
の役割を有する場合、それは、活性成分のために媒質、賦形剤もしくは媒体とし
て働く固体、半固体または液体材料であってよい。したがって、本組成物は、錠
剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤
、乳剤、溶液、シロップ剤、エアゾール（固体として、または液体媒質中の）、
軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射溶液、無菌充填粉末等の形とす
ることができる。 以下の製剤例は例示に過ぎず、いかなるやり方によっても本発明の範囲の限定
を意図するものではない。「活性成分」とは、もちろん、式（Ｉ）の化合物また
はその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００４０】 製剤例１：硬ゼラチンカプセル剤を以下の成分を用いて製造する： 量（mg/カプセル） 活性成分 ２５０ 乾燥澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 計 ４６０ｍｇ
【００４１】 製剤例２：錠剤を以下の成分を用いて製造する： 量(mg/錠） 活性成分 ２５０ 微結晶性セルロース ４００ 二酸化珪素、フュームド １０ ステアリン酸 ５ 計 ６６５ｍｇ 成分を混和し圧縮して、各々665mg重量の錠剤を製造する。
【００４２】 製剤例３：以下の成分を含有するエアゾール溶液を製造する： 重量 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 計 １００.００ 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、
-30℃に冷却し、充填器具に移す。次いで必要量をステンレススチール容器に入
れ、プロペラントの残量で希釈する。次いでこの容器にバルブユニットを取り付
ける。
-30℃に冷却し、充填器具に移す。次いで必要量をステンレススチール容器に入
れ、プロペラントの残量で希釈する。次いでこの容器にバルブユニットを取り付
ける。
【００４３】 製剤例４：活性成分60mgを各々含有する錠剤を以下のように製造する： 活性成分 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶性セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（10%水溶液として） ４ｍｇ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ タルク １ｍｇ 計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースをNo.45メッシュU.S.篩に通し、完全に混合
する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を、得られた粉末と混合し、次い
でこの混合物をNo.14メッシュU.S.篩に通す。このようにして製造した顆粒を50
℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.篩に通す。次に、予めNo.60メッシュU.S.篩に通
しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクをこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して、各々150mg重量の錠剤を
得る。
する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を、得られた粉末と混合し、次い
でこの混合物をNo.14メッシュU.S.篩に通す。このようにして製造した顆粒を50
℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.篩に通す。次に、予めNo.60メッシュU.S.篩に通
しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクをこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して、各々150mg重量の錠剤を
得る。
【００４４】 製剤例５：活性成分80mgを各々含有するカプセル剤を以下のように製造する： 活性成分 ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶性セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、No
.45メッシュU.S.篩にかけ、200mgの量を硬ゼラチンカプセル中に充填する。
.45メッシュU.S.篩にかけ、200mgの量を硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００４５】 製剤例６：活性成分225mgを各々含有する坐剤を以下のように製造する： 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 計 ２２２５ｍｇ 活性成分をNo.60メッシュU.S.篩にかけ、予め必要最小限の熱で融解した飽和
脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を公称２ｇ容量の坐剤鋳型中に注ぎ
、放冷する。
脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を公称２ｇ容量の坐剤鋳型中に注ぎ
、放冷する。
【００４６】 製剤例７：5ml用量当たり活性成分50mgを含有する懸濁剤を以下のように製造
する： 活性成分 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０.１０ｍＬ 香料 適量 着色料 適量 精製水で計５mLとする 活性成分をNo.45メッシュU.S.篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを作成する。安息香酸溶液、香
料および着色料を一部の水で希釈して攪拌しながら加える。次いで、必要な容量
とするに充分な水を加える。
する： 活性成分 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０.１０ｍＬ 香料 適量 着色料 適量 精製水で計５mLとする 活性成分をNo.45メッシュU.S.篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを作成する。安息香酸溶液、香
料および着色料を一部の水で希釈して攪拌しながら加える。次いで、必要な容量
とするに充分な水を加える。
【００４７】 製剤例８：静脈内製剤を以下のように製造する： 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 上の成分の溶液は、一般に毎分１mLの速度で対象に静脈内投与する。
【００４８】 本発明化合物の有効且つ経口活性なＸａ因子インヒビターである能力は、１ま
たはそれ以上の下記の検定、または当業者に知られた他の標準的検定を用いて評
価することができよう。 ヒト血液凝固系または繊維素溶解系のセリンプロテアーゼを阻害する化合物に
よる阻害は、例えばSmith, G.F., Gifford-Moore, D., Craft, T.J., Chirgadze
,N., Ruterbories,K.J., Lindstrom,T.D., Satterwhite, J.H. Efegatran: A Ne
w Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascula
r Patient, Pifarre,R.編、Hanley & Belfus,Inc., Philadelphia, 1997,265-30
0頁に記載の、特定の酵素が特定の色素産生性基質を加水分解する検定において
そのインヒビター結合親和性を測定することにより該酵素についてin vitroで測
定される。インヒビター結合親和性は、酵素と被験インヒビター化合物（Ｉ）の
間の反応に対する仮定的平衡定数である見かけの結合定数Ｋａｓｓとして測定さ
れる。
たはそれ以上の下記の検定、または当業者に知られた他の標準的検定を用いて評
価することができよう。 ヒト血液凝固系または繊維素溶解系のセリンプロテアーゼを阻害する化合物に
よる阻害は、例えばSmith, G.F., Gifford-Moore, D., Craft, T.J., Chirgadze
,N., Ruterbories,K.J., Lindstrom,T.D., Satterwhite, J.H. Efegatran: A Ne
w Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascula
r Patient, Pifarre,R.編、Hanley & Belfus,Inc., Philadelphia, 1997,265-30
0頁に記載の、特定の酵素が特定の色素産生性基質を加水分解する検定において
そのインヒビター結合親和性を測定することにより該酵素についてin vitroで測
定される。インヒビター結合親和性は、酵素と被験インヒビター化合物（Ｉ）の
間の反応に対する仮定的平衡定数である見かけの結合定数Ｋａｓｓとして測定さ
れる。
【数１】
【００４９】 酵素阻害動態は９６ウェル ポリスチレンプレート中で行ない、Thermomaxプレ
ートリーダー（Molecular Devices, San Francisco, CA)を用いて４０５ｎｍで
適切なｐ−ニトロアニリド基質の加水分解速度から反応速度を求めるのが好都合
である。試験したすべての酵素は同じプロトコールに従う：各ウェルに緩衝液（
０.０３Ｍトリス、０.１５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ７）５０μＬ、次いでインヒビター
溶液（１００％メタノール中、または５０％ｖ：ｖ水性メタノール中）２５μＬ
および酵素溶液２５μＬ、２分間以内、色素産生性基質（０.２５ｍｇ／ｍＬ）
の水性溶液１５０μＬを加えて酵素反応を開始する。色素産生性基質加水分解反
応の速度は、試験した酵素と直線関係にあり、遊離酵素を反応混合物中で定量す
ることができる。データを、Softmaxプログラムにより速度として直接解析し、
緊密に結びついているＫａｓｓの決定のために［遊離酵素］計算値を求める。見
かけのＫａｓｓ測定については、１.３４ｎＭヒトＸａ因子を用いて０.１８ｍＭ
ＢｚＩｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡを加水分解し、５.９ｎＭヒトト
ロンビンまたは１.４ｎＭウシトリプシンを用いて０.２ｍＭ ＢｚＰｈｅ−Ｖａ
１−Ａｒｇ−ｐＮＡを加水分解し、また、０.５ｍＭ ＨＤ−Ｖａ１−Ｌｅｕ−Ｌ
ｙｓ−ｐＮＡには３.４ｍＭヒトプラスミンを用い、０.８１ｍＭ ＨＤ−Ｉｌｅ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡには１.２ｎＭヒトｎｔ−ＰＡを用い、０.３０ｍＭ
ｐｙｒｏ−ｇｆｓＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡには０.３７ｎＭウロキナー
ゼを用いる。
ートリーダー（Molecular Devices, San Francisco, CA)を用いて４０５ｎｍで
適切なｐ−ニトロアニリド基質の加水分解速度から反応速度を求めるのが好都合
である。試験したすべての酵素は同じプロトコールに従う：各ウェルに緩衝液（
０.０３Ｍトリス、０.１５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ７）５０μＬ、次いでインヒビター
溶液（１００％メタノール中、または５０％ｖ：ｖ水性メタノール中）２５μＬ
および酵素溶液２５μＬ、２分間以内、色素産生性基質（０.２５ｍｇ／ｍＬ）
の水性溶液１５０μＬを加えて酵素反応を開始する。色素産生性基質加水分解反
応の速度は、試験した酵素と直線関係にあり、遊離酵素を反応混合物中で定量す
ることができる。データを、Softmaxプログラムにより速度として直接解析し、
緊密に結びついているＫａｓｓの決定のために［遊離酵素］計算値を求める。見
かけのＫａｓｓ測定については、１.３４ｎＭヒトＸａ因子を用いて０.１８ｍＭ
ＢｚＩｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡを加水分解し、５.９ｎＭヒトト
ロンビンまたは１.４ｎＭウシトリプシンを用いて０.２ｍＭ ＢｚＰｈｅ−Ｖａ
１−Ａｒｇ−ｐＮＡを加水分解し、また、０.５ｍＭ ＨＤ−Ｖａ１−Ｌｅｕ−Ｌ
ｙｓ−ｐＮＡには３.４ｍＭヒトプラスミンを用い、０.８１ｍＭ ＨＤ−Ｉｌｅ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡには１.２ｎＭヒトｎｔ−ＰＡを用い、０.３０ｍＭ
ｐｙｒｏ−ｇｆｓＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡには０.３７ｎＭウロキナー
ゼを用いる。
【００５０】 Kassを被験化合物の濃度範囲について算出し、平均値をL/moleの単位で記録す
る。一般に、本発明に係る式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物は0.1〜0.5x10６L/mol
eまたはこれよりはるかに高いKassを示す。 Ｘａ因子インヒビターは、好ましくはウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンア
クチベーター(t-PA)およびストレプトキナーゼにより誘導されるフィブリン溶解
を温存すべきである。この事は、ストレプトキナーゼ、t-PAまたはウロキナーゼ
の血栓溶解療法の併用薬としての係る物質の治療的使用にとって、そして内因性
フィブリン溶解を温存する（t-PAおよびウロキナーゼに関して）抗トロンビン物
質としての係る物質の使用にとって、重要となるであろう。フィブリン溶解性プ
ロテアーゼのアミダーゼ活性妨害の欠如に加えて、このようなフィブリン溶解系
の温存を、ヒト血漿血餅の使用、およびそれぞれのフィブリン溶解プラスミノー
ゲンアクチベーターによるそれらの溶解によって研究することができる。
る。一般に、本発明に係る式（Ｉ）のＸａ因子阻害化合物は0.1〜0.5x10６L/mol
eまたはこれよりはるかに高いKassを示す。 Ｘａ因子インヒビターは、好ましくはウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンア
クチベーター(t-PA)およびストレプトキナーゼにより誘導されるフィブリン溶解
を温存すべきである。この事は、ストレプトキナーゼ、t-PAまたはウロキナーゼ
の血栓溶解療法の併用薬としての係る物質の治療的使用にとって、そして内因性
フィブリン溶解を温存する（t-PAおよびウロキナーゼに関して）抗トロンビン物
質としての係る物質の使用にとって、重要となるであろう。フィブリン溶解性プ
ロテアーゼのアミダーゼ活性妨害の欠如に加えて、このようなフィブリン溶解系
の温存を、ヒト血漿血餅の使用、およびそれぞれのフィブリン溶解プラスミノー
ゲンアクチベーターによるそれらの溶解によって研究することができる。
【００５１】 材料 イヌ血漿は、静脈穿刺により、意識のある雑種猟犬から3.8パーセントクエン
酸中に取得する（両性をバトラー・ファームズ（米国ニューヨーク州クライド）
より）。フィブリノーゲンは新鮮なイヌ血漿から調製し、ヒトフィブリノーゲン
は前の方法および明細書に従って、当日のACDヒト血液の画分I-2から調製する。
スミス、Biochem.J.、185、1-11(1980)；およびスミス等、Biochemistry、11、2958-
2967(1972)。ヒトフィブリノーゲン（純度98パーセント／無プラスミン）はアメ
リカン・ダイアグノスティカ（コネティカット州グリニッチ）からのものである
。フィブリノーゲンI-2調製物の放射標識はかつて報告されたように実施する。
スミス等、Biochemistry、11、2958-2967(1972)。ウロキナーゼはレオ・ファーマ
シューティカルズ（デンマーク）から、2200プローグ単位／バイアルとして購入
する。ストレプトキナーゼはヘキスト−ルーセル・ファーマシューティカルズ（
ニュージャージー州サマヴィル）より購入する。
酸中に取得する（両性をバトラー・ファームズ（米国ニューヨーク州クライド）
より）。フィブリノーゲンは新鮮なイヌ血漿から調製し、ヒトフィブリノーゲン
は前の方法および明細書に従って、当日のACDヒト血液の画分I-2から調製する。
スミス、Biochem.J.、185、1-11(1980)；およびスミス等、Biochemistry、11、2958-
2967(1972)。ヒトフィブリノーゲン（純度98パーセント／無プラスミン）はアメ
リカン・ダイアグノスティカ（コネティカット州グリニッチ）からのものである
。フィブリノーゲンI-2調製物の放射標識はかつて報告されたように実施する。
スミス等、Biochemistry、11、2958-2967(1972)。ウロキナーゼはレオ・ファーマ
シューティカルズ（デンマーク）から、2200プローグ単位／バイアルとして購入
する。ストレプトキナーゼはヘキスト−ルーセル・ファーマシューティカルズ（
ニュージャージー州サマヴィル）より購入する。
【００５２】 方法 − t-PAによるヒト血漿血餅の溶解に及ぼす効果 0.0229μCiの125-ヨウ素で標識したフィブリノーゲンを含有するヒト血漿100
μLにトロンビン50μL（73NIH単位/mL）を添加することにより、微小試験管中で
ヒト血漿血餅を形成させる。この血餅にウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ
（50、100、または1000単位/mL）50μLを積層し、室温で20時間インキュベート
することにより、血餅の溶解を研究する。インキュベーション後、試験管をベッ
クマン・マイクロフュージで遠心する。ガンマ線計数のため、上清25μLを0.03M
トリス/0.15M NaCl緩衝液1.0mL容量に加える。100パーセント溶解の計数対照を
トロンビンを除去する（そして緩衝液に置き換える）事によって得る。当該化合
物を１、５、および10μg/mL濃度で積層溶液に加えることにより、起こり得るフ
ィブリン溶解の妨害についてＸａ因子インヒビターを評価する。フィブリン溶解
物質の特定の濃度に関して50パーセントの溶解を表す値をデータの点から線形外
挿することにより、ＩＣ５０値のおよその近似値を見積もる。
μLにトロンビン50μL（73NIH単位/mL）を添加することにより、微小試験管中で
ヒト血漿血餅を形成させる。この血餅にウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ
（50、100、または1000単位/mL）50μLを積層し、室温で20時間インキュベート
することにより、血餅の溶解を研究する。インキュベーション後、試験管をベッ
クマン・マイクロフュージで遠心する。ガンマ線計数のため、上清25μLを0.03M
トリス/0.15M NaCl緩衝液1.0mL容量に加える。100パーセント溶解の計数対照を
トロンビンを除去する（そして緩衝液に置き換える）事によって得る。当該化合
物を１、５、および10μg/mL濃度で積層溶液に加えることにより、起こり得るフ
ィブリン溶解の妨害についてＸａ因子インヒビターを評価する。フィブリン溶解
物質の特定の濃度に関して50パーセントの溶解を表す値をデータの点から線形外
挿することにより、ＩＣ５０値のおよその近似値を見積もる。
【００５３】 抗凝固活性 材料 イヌ血漿およびラット血漿は、静脈穿刺により、意識のある雑種猟犬（両性を
バトラー・ファームズ（米国ニューヨーク州クライド）より）または麻酔した雄
スプラーグ−ドーリーラット（ハーラン・スプラーグ−ドーリー、インコーポレ
ーテッド（米国インディアナ州インディアナポリス））から3.8パーセントクエ
ン酸中に取得する。フィブリノーゲンは前の方法および明細書に従って当日のＡ
ＣＤヒト血液の画分I-2から調製する。スミス、Biochem.J.、185、1-11(1980)；お
よびスミス等、Biochemistry、11、2958-2967(1972)。ヒトフィブリノーゲンは純
度98パーセント／無プラスミンとして、やはりアメリカン・ダイアグノスティカ
（コネティカット州グリニッチ）から購入する。凝固試薬アクチン、トロンボプ
ラスチン、インノビンおよびヒト血漿はバクスター・ヘルスケア・コーポレーシ
ョン、デイド・ディヴィジョン（フロリダ州マイアミ）からのものである。パー
ク−デイヴィス（ミシガン州デトロイト）からの牛トロンビンを血漿中の凝固検
定に使用する。
バトラー・ファームズ（米国ニューヨーク州クライド）より）または麻酔した雄
スプラーグ−ドーリーラット（ハーラン・スプラーグ−ドーリー、インコーポレ
ーテッド（米国インディアナ州インディアナポリス））から3.8パーセントクエ
ン酸中に取得する。フィブリノーゲンは前の方法および明細書に従って当日のＡ
ＣＤヒト血液の画分I-2から調製する。スミス、Biochem.J.、185、1-11(1980)；お
よびスミス等、Biochemistry、11、2958-2967(1972)。ヒトフィブリノーゲンは純
度98パーセント／無プラスミンとして、やはりアメリカン・ダイアグノスティカ
（コネティカット州グリニッチ）から購入する。凝固試薬アクチン、トロンボプ
ラスチン、インノビンおよびヒト血漿はバクスター・ヘルスケア・コーポレーシ
ョン、デイド・ディヴィジョン（フロリダ州マイアミ）からのものである。パー
ク−デイヴィス（ミシガン州デトロイト）からの牛トロンビンを血漿中の凝固検
定に使用する。
【００５４】 方法 抗凝固測定 凝固検定法はかつて記載された通りである。スミス等、Thrombosis Research、
50、163-174(1988)。全ての凝固検定の測定にCoAスクリーナー凝固装置（アメリ
カン・レイバー、インコーポレーテッド）を使用する。生理食塩水0.05mLおよび
トロンボプラスチン−Ｃ試薬または組換えヒト組織因子試薬（インノヴィン）0.
05mLを被験血漿0.05mLに添加することにより、プロトロンビン時間(PT)を測定す
る。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)は、被験血漿0.05mLをアクチン試
薬0.05mLと共に120秒間インキュベートし、次いでCaCl２0.05mL(0.02M)を加える
ことにより測定する。トロンビン時間(TT)は、生理食塩水0.05mLおよびトロンビ
ン0.05mL(10NIH単位/mL)を被験血漿0.05mLに添加することにより測定する。式（
Ｉ）の化合物を広範囲の濃度でヒトまたは動物の血漿に加えて、APTT、PT、およ
びTT検定に及ぼす延長効果を測定する。線形外挿法を行い、各検定について凝固
時間を二倍にするのに必要な濃度を見積もる。
50、163-174(1988)。全ての凝固検定の測定にCoAスクリーナー凝固装置（アメリ
カン・レイバー、インコーポレーテッド）を使用する。生理食塩水0.05mLおよび
トロンボプラスチン−Ｃ試薬または組換えヒト組織因子試薬（インノヴィン）0.
05mLを被験血漿0.05mLに添加することにより、プロトロンビン時間(PT)を測定す
る。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)は、被験血漿0.05mLをアクチン試
薬0.05mLと共に120秒間インキュベートし、次いでCaCl２0.05mL(0.02M)を加える
ことにより測定する。トロンビン時間(TT)は、生理食塩水0.05mLおよびトロンビ
ン0.05mL(10NIH単位/mL)を被験血漿0.05mLに添加することにより測定する。式（
Ｉ）の化合物を広範囲の濃度でヒトまたは動物の血漿に加えて、APTT、PT、およ
びTT検定に及ぼす延長効果を測定する。線形外挿法を行い、各検定について凝固
時間を二倍にするのに必要な濃度を見積もる。
【００５５】 動物 雄スプラーグ・ドーリーラット(350-425g、ハーラン・スプラーグ・ドーリー
・インコーポレーテッド（インディアナ州インディアナポリス)をキシラジン(20
mg/kg、s.c.)およびケタミン(120mg/kg、s.c.)で麻酔し、温水ブランケット(37℃)
上に維持する。注入を可能にするため頚静脈にカニューレを挿入する。
・インコーポレーテッド（インディアナ州インディアナポリス)をキシラジン(20
mg/kg、s.c.)およびケタミン(120mg/kg、s.c.)で麻酔し、温水ブランケット(37℃)
上に維持する。注入を可能にするため頚静脈にカニューレを挿入する。
【００５６】 動脈−静脈シャントモデル 左頚静脈および右頚動脈に長さ20cmのポリエチレンPE60管を挿管する。管腔に
綿糸(5cm)を入れた、より大きな管(PE190)の中央部分６cmを、より長い部分の間
に摩擦で固定して、動脈−静脈シャント回路を完成する。シャントに15分間血液
を循環させた後、糸を注意深く抜き取って秤量する。濡れた糸の重量を、糸およ
び血栓の総重量から差し引く(J.R.スミス、Br J Pharmacol、77:29、1982を参照さ
れたい)。
綿糸(5cm)を入れた、より大きな管(PE190)の中央部分６cmを、より長い部分の間
に摩擦で固定して、動脈−静脈シャント回路を完成する。シャントに15分間血液
を循環させた後、糸を注意深く抜き取って秤量する。濡れた糸の重量を、糸およ
び血栓の総重量から差し引く(J.R.スミス、Br J Pharmacol、77:29、1982を参照さ
れたい)。
【００５７】 動脈損傷のFeCl３モデル 頚動脈を正中腹側頸部切開により分離する。熱電対を各動脈の下に置き、血管
温度を連続して連続記録紙に記録する。縦に切った管(0.058ID x 0.077OD x 4mm
、バクスター・Med.グレード・シリコーン)でできたカバーを、熱電対の真上で各
頚動脈に巻き付ける。FeCl３六水和物を水に溶解し、濃度(20パーセント)をFeCl ３ のみの実重量で表す。動脈を損傷し血栓症を誘発するため、2.85μLをピペッ
トでカバーの中に入れて、熱電対プローブ上部の動脈を浸す。動脈の閉塞は温度
の急激な低下で示される。閉塞までの時間は分で記録し、これはFeCl３の適用と
血管温度の急激な低下との間の経過時間を表す(K.D.クルツ、Thromb.Res.、60:269
、1990を参照されたい)。
温度を連続して連続記録紙に記録する。縦に切った管(0.058ID x 0.077OD x 4mm
、バクスター・Med.グレード・シリコーン)でできたカバーを、熱電対の真上で各
頚動脈に巻き付ける。FeCl３六水和物を水に溶解し、濃度(20パーセント)をFeCl ３ のみの実重量で表す。動脈を損傷し血栓症を誘発するため、2.85μLをピペッ
トでカバーの中に入れて、熱電対プローブ上部の動脈を浸す。動脈の閉塞は温度
の急激な低下で示される。閉塞までの時間は分で記録し、これはFeCl３の適用と
血管温度の急激な低下との間の経過時間を表す(K.D.クルツ、Thromb.Res.、60:269
、1990を参照されたい)。
【００５８】 凝固パラメータ 血漿トロンビン時間(TT)および活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)はフ
ィブロメーターで測定する。頸部カテーテルから血液試料を採取し、クエン酸ナ
トリウム(3.8パーセント、血液９部に対して１部)を入れた注射筒に集める。TT
を測定するため、ラット血漿(0.1mL)を生理食塩水(0.1mL)および牛トロンビン(0
.1mL、トリス緩衝液中30U/mL；パーク・デイヴィス)と37℃で混合する。APTTのた
めには、血漿(0.1mL)およびAPTT溶液(0.1mL、オーガノン・テクニカ)を５分間イ
ンキュベートし(37℃)、凝固を開始させるためCaCl２(0.1mL、0.025M)を加える。
検定は二重に行い、平均する。
ィブロメーターで測定する。頸部カテーテルから血液試料を採取し、クエン酸ナ
トリウム(3.8パーセント、血液９部に対して１部)を入れた注射筒に集める。TT
を測定するため、ラット血漿(0.1mL)を生理食塩水(0.1mL)および牛トロンビン(0
.1mL、トリス緩衝液中30U/mL；パーク・デイヴィス)と37℃で混合する。APTTのた
めには、血漿(0.1mL)およびAPTT溶液(0.1mL、オーガノン・テクニカ)を５分間イ
ンキュベートし(37℃)、凝固を開始させるためCaCl２(0.1mL、0.025M)を加える。
検定は二重に行い、平均する。
【００５９】 バイオアベイラビリティーの指標 バイオアベイラビリティー試験は以下のごとく行なうことができよう。化合物
は、水性溶液で、５ｍｇ／ｋｇを尾静脈注射により雄Fisherラットに静脈内（ｉ
ｖ）投与し、また、２０ｍｇ／ｋｇを胃栄養法により絶食動物に経口（ｐｏ）投
与する。連続血液試料を静脈内投与後５、３０、１２０、および２４０分と、経
口投与後１、２、４、および６時間に得た。血漿中の薬剤濃度を、各試料調製物
のためのC8 Bond Elute(Varion)カートリッジ、および各化合物について最適化
したメタノール／３０ｎＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４）勾配を用いるＨＰ
ＬＣ法により分析した。経口バイオアベイラビリティー％は以下の式：
は、水性溶液で、５ｍｇ／ｋｇを尾静脈注射により雄Fisherラットに静脈内（ｉ
ｖ）投与し、また、２０ｍｇ／ｋｇを胃栄養法により絶食動物に経口（ｐｏ）投
与する。連続血液試料を静脈内投与後５、３０、１２０、および２４０分と、経
口投与後１、２、４、および６時間に得た。血漿中の薬剤濃度を、各試料調製物
のためのC8 Bond Elute(Varion)カートリッジ、および各化合物について最適化
したメタノール／３０ｎＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４）勾配を用いるＨＰ
ＬＣ法により分析した。経口バイオアベイラビリティー％は以下の式：
【数２】 で算出する（式中、ＡＵＣは経口（ＡＵＣ ｐｏ）および静脈内（ＡＵＣ ｉｖ）
投与後の試験の時間経過にわたる化合物の血漿レベルから計算した曲線下面積で
ある。
投与後の試験の時間経過にわたる化合物の血漿レベルから計算した曲線下面積で
ある。
【００６０】 化合物 化合物の溶液は規定食塩水中で毎日新しく作成し、ボーラスとしての注射、ま
たは15分前に開始して実験的摂動の間中続ける注入を行うが、その摂動は、動脈
静脈シャントモデルでは15分間であり、動脈損傷のFeCl３モデルおよび自発的血
栓溶解モデルでは60分間である。ボーラス注射の容量はi.v.で1mL/kg、p.o.で5m
L/kg、そして注入容量は3mL/hrである。
たは15分前に開始して実験的摂動の間中続ける注入を行うが、その摂動は、動脈
静脈シャントモデルでは15分間であり、動脈損傷のFeCl３モデルおよび自発的血
栓溶解モデルでは60分間である。ボーラス注射の容量はi.v.で1mL/kg、p.o.で5m
L/kg、そして注入容量は3mL/hrである。
【００６１】 統計 結果は平均値+/-SEMとして表現する。分散の一方向性分析を用いて統計上有意
な差異を検出し、次いでダネット試験を適用してどの平均値が異なっているのか
を決定する。等しい平均値の帰無仮説の棄却のための有意水準はP<0.05である。
な差異を検出し、次いでダネット試験を適用してどの平均値が異なっているのか
を決定する。等しい平均値の帰無仮説の棄却のための有意水準はP<0.05である。
【００６２】 動物 雄の犬（ビーグル；18ヶ月−２年；12-13kg、マーシャル・ファームズ（14516
ニューヨーク州ノース・ローズ））を一晩絶食させ、薬物投与の240分後にピュ
リーナ保証プレスクリプション・ダイエット（ピュリーナ・ミルズ（ミズーリ州
セントルイス））を与える。水は自由に摂取できる。室温は６６−７４゜F、相
対湿度45-50パーセントに維持し、6:00-18:00まで点灯する。
ニューヨーク州ノース・ローズ））を一晩絶食させ、薬物投与の240分後にピュ
リーナ保証プレスクリプション・ダイエット（ピュリーナ・ミルズ（ミズーリ州
セントルイス））を与える。水は自由に摂取できる。室温は６６−７４゜F、相
対湿度45-50パーセントに維持し、6:00-18:00まで点灯する。
【００６３】 薬動力学的モデル 被験化合物は、滅菌した0.9パーセント食塩水に溶解して5mg/mL製剤とするこ
とにより投与の直前に調合する。被験化合物2mg/kg用量を１回、経口経管栄養に
よって犬に与える。血液試料(4.5mL)を、投与の0.25、0.5、0.75、１、２、３、
４および６時間後に頭部静脈から採取する。試料はクエン酸添加したバキュテイ
ナー管に集め、氷上に維持した後、遠心により血漿へと減量する。血漿試料をHP
LC MSにより分析する。被験化合物の血漿濃度を記録し、薬動力学的パラメータ
：排泄速度定数、Ke；総クリアランス、Clt；分布容量、Vd；血漿中最大被験化
合物濃度の時間、Tmax；Tmaxの最大被験化合物濃度、Cmax；血漿半減期、t0.5；
および曲線下面積、A.U.C.；吸収された被験化合物の画分、Ｆ、の算出に使用す
る。
とにより投与の直前に調合する。被験化合物2mg/kg用量を１回、経口経管栄養に
よって犬に与える。血液試料(4.5mL)を、投与の0.25、0.5、0.75、１、２、３、
４および６時間後に頭部静脈から採取する。試料はクエン酸添加したバキュテイ
ナー管に集め、氷上に維持した後、遠心により血漿へと減量する。血漿試料をHP
LC MSにより分析する。被験化合物の血漿濃度を記録し、薬動力学的パラメータ
：排泄速度定数、Ke；総クリアランス、Clt；分布容量、Vd；血漿中最大被験化
合物濃度の時間、Tmax；Tmaxの最大被験化合物濃度、Cmax；血漿半減期、t0.5；
および曲線下面積、A.U.C.；吸収された被験化合物の画分、Ｆ、の算出に使用す
る。
【００６４】 冠動脈血栓症の犬モデル 犬の外科的処置および機器使用は、ジャクソン等、Circulation、82、930-940(1
990)に記載の通りである。雑種猟犬（6-7月齢、いずれかの性、バトラー・ファ
ームズ（米国ニューヨーク州クライド））をペントバルビタールナトリウム（静
脈内30mg/kg、i.v.）で麻酔し、挿管し、室内の空気で換気する。一回換気量およ
び呼吸数を、血液のPO２、PCO２、およびｐＨが正常範囲内に維持されるよう調
節する。誘導II ECGを記録するため、皮下注射針電極を挿入する。 左の中外側頸部切開により、左頚静脈および総頸動脈を分離する。動脈血圧(A
BP)を、頚動脈に挿入した前もって検定したミラー変換器（モデル（MPC-500、ミ
ラー・インストゥルメンツ（米国テキサス州ヒューストン））で連続測定する。
頚静脈は実験中の血液試料採取のためカニューレを挿入する。さらに、被験化合
物の投与のため、両後脚の大腿静脈にカニューレを挿入する。 第五肋間で左開胸を行い、心臓を心膜揺籃中に懸架する。左回旋冠動脈(LCX)
の１ないし２cmのセグメントを、最初の主要な対角心室分岐の近くで分離する。
3-4mm長の26ゲージ針の先端を有する針金の陽極電極（テフロン（登録商標）被 覆、30ゲージ銀メッキの銅線）をLCX中に挿入し、この動脈の内膜表面に接触さ せて留置する（実験の終了時に確認する）。陰極を皮下(s.c.)部位に留置するこ とにより、刺激回路を完成する。調節可能なプラスチック製閉塞器をLCXの周り に電極領域の上方に設置する。前もって検定した電磁気流プローブ（カロリナ・ メディカル・エレクトロニクス（米国ノースカロライナ州キング））を、LCXの 周りに、冠動脈血流(CBF)測定のための陽極の近くに設置する。閉塞器は、LCX を10秒間機械的に閉鎖した後に観察される充血血流反応の40-50パーセント阻害 をもたらすよう調節する。全ての血液動態およびECG測定値を記録し、データ取 得システム（モデルM3000、モデュラー・インストゥルメンツ（米国ペンシルヴ ァニア州マルヴァーン））で分析する。
990)に記載の通りである。雑種猟犬（6-7月齢、いずれかの性、バトラー・ファ
ームズ（米国ニューヨーク州クライド））をペントバルビタールナトリウム（静
脈内30mg/kg、i.v.）で麻酔し、挿管し、室内の空気で換気する。一回換気量およ
び呼吸数を、血液のPO２、PCO２、およびｐＨが正常範囲内に維持されるよう調
節する。誘導II ECGを記録するため、皮下注射針電極を挿入する。 左の中外側頸部切開により、左頚静脈および総頸動脈を分離する。動脈血圧(A
BP)を、頚動脈に挿入した前もって検定したミラー変換器（モデル（MPC-500、ミ
ラー・インストゥルメンツ（米国テキサス州ヒューストン））で連続測定する。
頚静脈は実験中の血液試料採取のためカニューレを挿入する。さらに、被験化合
物の投与のため、両後脚の大腿静脈にカニューレを挿入する。 第五肋間で左開胸を行い、心臓を心膜揺籃中に懸架する。左回旋冠動脈(LCX)
の１ないし２cmのセグメントを、最初の主要な対角心室分岐の近くで分離する。
3-4mm長の26ゲージ針の先端を有する針金の陽極電極（テフロン（登録商標）被 覆、30ゲージ銀メッキの銅線）をLCX中に挿入し、この動脈の内膜表面に接触さ せて留置する（実験の終了時に確認する）。陰極を皮下(s.c.)部位に留置するこ とにより、刺激回路を完成する。調節可能なプラスチック製閉塞器をLCXの周り に電極領域の上方に設置する。前もって検定した電磁気流プローブ（カロリナ・ メディカル・エレクトロニクス（米国ノースカロライナ州キング））を、LCXの 周りに、冠動脈血流(CBF)測定のための陽極の近くに設置する。閉塞器は、LCX を10秒間機械的に閉鎖した後に観察される充血血流反応の40-50パーセント阻害 をもたらすよう調節する。全ての血液動態およびECG測定値を記録し、データ取 得システム（モデルM3000、モデュラー・インストゥルメンツ（米国ペンシルヴ ァニア州マルヴァーン））で分析する。
【００６５】 血栓形成および化合物の投与計画 陽極に100μAの直流(DC)を適用することにより、LCXの内膜に電解的損傷を作
成する。この電流は６０分間維持し、次いでその血管が閉塞しているか否かに拘
わらず中止する。血栓形成は、LCXが完全に閉塞するまで自発的に進行する（ゼ
ロCBFおよびS-Tセグメントの増加として測定される）。閉鎖している血栓を１時
間経時させた後に化合物の投与を開始する。0.5および１mg/kg/h用量の本発明化
合物の２時間の注入を、血栓溶解剤（例えば組織プラスミノーゲンアクチベータ
ー、ストレプトキナーゼ、APSAC）の注入と同時に始める。被験化合物の投与後
、再灌流を３時間行う。血栓溶解がうまくいった後の冠動脈の再閉鎖を、少なく
とも30分間持続したゼロCBFと定義する。
成する。この電流は６０分間維持し、次いでその血管が閉塞しているか否かに拘
わらず中止する。血栓形成は、LCXが完全に閉塞するまで自発的に進行する（ゼ
ロCBFおよびS-Tセグメントの増加として測定される）。閉鎖している血栓を１時
間経時させた後に化合物の投与を開始する。0.5および１mg/kg/h用量の本発明化
合物の２時間の注入を、血栓溶解剤（例えば組織プラスミノーゲンアクチベータ
ー、ストレプトキナーゼ、APSAC）の注入と同時に始める。被験化合物の投与後
、再灌流を３時間行う。血栓溶解がうまくいった後の冠動脈の再閉鎖を、少なく
とも30分間持続したゼロCBFと定義する。
【００６６】 血液学およびテンプレート出血時間の測定 全血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット値を、クエン酸(3.8パーセン
ト)添加血液（クエン酸１部：血液9部）40μLの試料について血液学分析機（セ
ル−ダイン900、セコイア−ターナー（米国カリフォルニア州マウント・ビュー
））を用いて測定する。歯肉テンプレート出血時間を、シンプレートII出血時間
装置（オーガノン・テクニカ（米国ノースカロライナ州ダーラム））で測定する
。この装置を用いて、犬の上または下の左顎の歯肉に２個の水平切開を施す。各
切開は幅３mm ｘ深さ２mmである。切開を施し、ストップウォッチを用いて出血
がどれだけの時間起こるか測定する。綿棒を用いて切開からにじみ出る血液を吸
い取る。テンプレート出血時間は、切開から出血の停止までの時間である。出血
時間は、被験化合物の投与直前（０分）、注入後６０分、被験化合物の投与終了
時（120分）、および実験終了時に測定する。 全てのデータを分散の一元分析(ANOVA)、引き続きステューデント−ニューマ
ン−クエルスの事後ｔ検定により分析して有意水準を決定する。この実験の最中
、時点の間における有意な差異を測定するために、反復法ANOVAを用いる。値は
少なくともp<0.05のレベルで統計的に相違すると決定する。全ての数値は平均値
±SEMである。全ての研究は、米国物理学会の指導原理に従って実施する。方法
に関するさらなる詳細はジャクソン等、J.Cardiovasc.Pharmacol.、(1993)、21、58
7-599に記載されている。
ト)添加血液（クエン酸１部：血液9部）40μLの試料について血液学分析機（セ
ル−ダイン900、セコイア−ターナー（米国カリフォルニア州マウント・ビュー
））を用いて測定する。歯肉テンプレート出血時間を、シンプレートII出血時間
装置（オーガノン・テクニカ（米国ノースカロライナ州ダーラム））で測定する
。この装置を用いて、犬の上または下の左顎の歯肉に２個の水平切開を施す。各
切開は幅３mm ｘ深さ２mmである。切開を施し、ストップウォッチを用いて出血
がどれだけの時間起こるか測定する。綿棒を用いて切開からにじみ出る血液を吸
い取る。テンプレート出血時間は、切開から出血の停止までの時間である。出血
時間は、被験化合物の投与直前（０分）、注入後６０分、被験化合物の投与終了
時（120分）、および実験終了時に測定する。 全てのデータを分散の一元分析(ANOVA)、引き続きステューデント−ニューマ
ン−クエルスの事後ｔ検定により分析して有意水準を決定する。この実験の最中
、時点の間における有意な差異を測定するために、反復法ANOVAを用いる。値は
少なくともp<0.05のレベルで統計的に相違すると決定する。全ての数値は平均値
±SEMである。全ての研究は、米国物理学会の指導原理に従って実施する。方法
に関するさらなる詳細はジャクソン等、J.Cardiovasc.Pharmacol.、(1993)、21、58
7-599に記載されている。
【００６７】 以下の実施例および代表的な中間体化合物の製造例は本発明をさらに説明する
ために供するものであり、本発明を限定するものと解してはならない。 実施例で使用する略語、記号および用語は以下の意味を有する。 Ac＝アセチル AIBN＝アゾビスイソブチロニトリル Anal.＝元素分析 aq＝水性 BnまたはBzl＝ベンジル Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Bu＝ブチル n-BuLi＝ブチルリチウム calc＝計算値 conc＝濃 DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP＝４−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド EDC＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸 塩 eq＝（モル）当量 Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル Et３N＝トリエチルアミン Et２O＝ジエチルエーテル EtOH＝エタノール FAB＝高速原子衝突（質量分析法） FD-MS＝フィールドデソープション質量スペクトル FIA-MS＝フローインジェクションアナリシス質量スペクトル Hex＝ヘキサン類 HOAt＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール HOBT＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC＝高速液体クロマトグラフィー HRMS＝高分解能マススペクトル i-PrOH＝イソプロパノール IR＝赤外スペクトル IS-MS＝イオンスプレー質量スペクトル Me＝メチル MeI＝ヨウ化メチル MeOH＝メタノール NBS＝Ｎ−ブロモスクシンイミド NMR＝核磁気共鳴 Ph＝フェニル i-Pr＝イソプロピル RPHPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー satd＝飽和 SiO２＝シリカゲル TBS＝tert-ブチルジメチルシリル TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン TIPS＝トリイソプロピルシリル TLC＝薄層クロマトグラフィー トシル＝ｐ−トルエンスルホニル トリフリック酸＝トリフルオロメタンスルホン酸
ために供するものであり、本発明を限定するものと解してはならない。 実施例で使用する略語、記号および用語は以下の意味を有する。 Ac＝アセチル AIBN＝アゾビスイソブチロニトリル Anal.＝元素分析 aq＝水性 BnまたはBzl＝ベンジル Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Bu＝ブチル n-BuLi＝ブチルリチウム calc＝計算値 conc＝濃 DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP＝４−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド EDC＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸 塩 eq＝（モル）当量 Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル Et３N＝トリエチルアミン Et２O＝ジエチルエーテル EtOH＝エタノール FAB＝高速原子衝突（質量分析法） FD-MS＝フィールドデソープション質量スペクトル FIA-MS＝フローインジェクションアナリシス質量スペクトル Hex＝ヘキサン類 HOAt＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール HOBT＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC＝高速液体クロマトグラフィー HRMS＝高分解能マススペクトル i-PrOH＝イソプロパノール IR＝赤外スペクトル IS-MS＝イオンスプレー質量スペクトル Me＝メチル MeI＝ヨウ化メチル MeOH＝メタノール NBS＝Ｎ−ブロモスクシンイミド NMR＝核磁気共鳴 Ph＝フェニル i-Pr＝イソプロピル RPHPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー satd＝飽和 SiO２＝シリカゲル TBS＝tert-ブチルジメチルシリル TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン TIPS＝トリイソプロピルシリル TLC＝薄層クロマトグラフィー トシル＝ｐ−トルエンスルホニル トリフリック酸＝トリフルオロメタンスルホン酸
【００６８】 別途記載の無い限り、pH調節および後処理は酸または塩基水溶液によって行う
。１Ｈ−ＮＭＲは、説明した化合物について十分なＮＭＲスペクトルが得られた
ことを示す。ＩＲ（またはＦＴＩＲ）は、説明した化合物について十分な赤外線
スペクトルが得られたことを示す。 一貫性を出し、かつ明瞭にするために、多くの化合物を置換ピリミジンカルボ
キサミドまたはピラジンカルボキサミド誘導体として命名する。
。１Ｈ−ＮＭＲは、説明した化合物について十分なＮＭＲスペクトルが得られた
ことを示す。ＩＲ（またはＦＴＩＲ）は、説明した化合物について十分な赤外線
スペクトルが得られたことを示す。 一貫性を出し、かつ明瞭にするために、多くの化合物を置換ピリミジンカルボ
キサミドまたはピラジンカルボキサミド誘導体として命名する。
【００６９】 実施例１ Ｎ−(６−クロロピリジン−３−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジ
ン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
ン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
【化２２】 Ａ.１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−メチルアミン １−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−メタノールを以下の手順にしたがって
調製する：テトラヒドロフラン中のＮ−(４−ピリジニル)イソニペコチン酸メチ
ル(６００ｍｇ、２.７２ミリモル)の溶液を、０℃に冷却したテトラヒドロフラ
ン(１４ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１００ｍｇ)の溶液に加える。出
発物質が消滅した後（０.５〜２時間）、混合物を水(０.１０ｍｌ)、１５％水性
水酸化ナトリウム(０.１ｍｌ）および水(０.３０ｍｌ）で処理する。０.２５時
間後、混合物を０.２５時間音波処理し、次いで、酢酸エチル、水、酒石酸ナト
リウムおよび酒石酸カリウムの混合物に注ぐ。水性層を酢酸エチルで２回抽出し
、抽出物を合せ、乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して、１−(４
−ピリジニル)ピペリジン−４−メタノール(３５７ｍｇ、６８％）を得、これを
さらに精製することなく用いる。１ Ｈ−ＮＭＲ ＴＨＦ(１２５ｍｌ）中の１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−メタノール(
５.８７ｇ、３０.６ミリモル）、フタルイミド(４.５９ｇ、３１.２ミリモル）
およびトリフェニルホスフィン(８.１０ｇ、３０.９ミリモル）の溶液をＴＨＦ(
４０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル(５.３８ｇ、３０.９ミリモル）の溶
液で−５℃にて処理する。１６時間後、混合物にＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌを注
ぐ。水性層をＥｔＯＡｃ（２回）洗浄し、５Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ５に調節
し、ＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄する。有機抽出物を合せ、乾燥(Ｋ２ＣＯ３）し
、濃縮して８.４５ｇ（８６％）を得る。次いで、粗物質(５.４７ｇ、１７.０ミ
リモル）をＥｔＯＨ(５０ｍｌ）中の水和ヒドラジン(３.５ｍｌ、６０.０ミリモ
ル）で処理する。混合物を７５℃で５時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(１０
０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却する。固体を濾去し、濾液を濃縮して標記化合物
(３.３２ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いる。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ １９１（ｍ）
調製する：テトラヒドロフラン中のＮ−(４−ピリジニル)イソニペコチン酸メチ
ル(６００ｍｇ、２.７２ミリモル)の溶液を、０℃に冷却したテトラヒドロフラ
ン(１４ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１００ｍｇ)の溶液に加える。出
発物質が消滅した後（０.５〜２時間）、混合物を水(０.１０ｍｌ)、１５％水性
水酸化ナトリウム(０.１ｍｌ）および水(０.３０ｍｌ）で処理する。０.２５時
間後、混合物を０.２５時間音波処理し、次いで、酢酸エチル、水、酒石酸ナト
リウムおよび酒石酸カリウムの混合物に注ぐ。水性層を酢酸エチルで２回抽出し
、抽出物を合せ、乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して、１−(４
−ピリジニル)ピペリジン−４−メタノール(３５７ｍｇ、６８％）を得、これを
さらに精製することなく用いる。１ Ｈ−ＮＭＲ ＴＨＦ(１２５ｍｌ）中の１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−メタノール(
５.８７ｇ、３０.６ミリモル）、フタルイミド(４.５９ｇ、３１.２ミリモル）
およびトリフェニルホスフィン(８.１０ｇ、３０.９ミリモル）の溶液をＴＨＦ(
４０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル(５.３８ｇ、３０.９ミリモル）の溶
液で−５℃にて処理する。１６時間後、混合物にＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌを注
ぐ。水性層をＥｔＯＡｃ（２回）洗浄し、５Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ５に調節
し、ＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄する。有機抽出物を合せ、乾燥(Ｋ２ＣＯ３）し
、濃縮して８.４５ｇ（８６％）を得る。次いで、粗物質(５.４７ｇ、１７.０ミ
リモル）をＥｔＯＨ(５０ｍｌ）中の水和ヒドラジン(３.５ｍｌ、６０.０ミリモ
ル）で処理する。混合物を７５℃で５時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(１０
０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却する。固体を濾去し、濾液を濃縮して標記化合物
(３.３２ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いる。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ １９１（ｍ）
【００７０】 Ｂ.２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジ
ン−３−カルボン酸アンモニウム ジメチルホルムアミド(９０ｍｌ）中の２−クロロニコチン酸(１０.７４ｇ、
６７.５ミリモル）、１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−メチルアミン(８.
６０ｇ、４５.０ミリモル）および炭酸カルシウム(１５.５ｇ、１１２.６ミリモ
ル）の混合物を加熱還流する。１６時間後、混合物をメタノールで希釈し、濾過
し、濃縮する。残渣をメタノールに溶解し、１ＮのＨＣｌ／エーテルで酸性化し
、０.２５時間加熱還流し、冷却し、固体を濾去する。次いで、濾液を２ＭのＮ
Ｈ３メタノール溶液で僅かに塩基性になるまで処理し、ＴＨＦでトリチュレート
し、得られる固体を濾過して集め、標記化合物１０.７５ｇを得、これをさらに
精製することなく用いる。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３１３（ｍ＋１）
ン−３−カルボン酸アンモニウム ジメチルホルムアミド(９０ｍｌ）中の２−クロロニコチン酸(１０.７４ｇ、
６７.５ミリモル）、１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−メチルアミン(８.
６０ｇ、４５.０ミリモル）および炭酸カルシウム(１５.５ｇ、１１２.６ミリモ
ル）の混合物を加熱還流する。１６時間後、混合物をメタノールで希釈し、濾過
し、濃縮する。残渣をメタノールに溶解し、１ＮのＨＣｌ／エーテルで酸性化し
、０.２５時間加熱還流し、冷却し、固体を濾去する。次いで、濾液を２ＭのＮ
Ｈ３メタノール溶液で僅かに塩基性になるまで処理し、ＴＨＦでトリチュレート
し、得られる固体を濾過して集め、標記化合物１０.７５ｇを得、これをさらに
精製することなく用いる。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３１３（ｍ＋１）
【００７１】 Ｃ.Ｎ−(６−クロロピリジン−３−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)ピペ
リジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩 ジオキサン(４５ｍｌ）中の２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−イ
ルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボン酸アンモニウム(３.０ｇ、９.１２ミ
リモル）の溶液をホスゲン(１.９Ｍトルエン溶液、９.５０ｍｌ、１８.２ミリモ
ル）で処理し、得られる混合物を加熱還流する。２時間後、混合物を濃縮して対
応するアザイサト酸無水物を得、これをさらに精製することなく用いる。テトラ
ヒドロフラン(２ｍｌ）中の粗無水物(３００ｍｇ、０.６４８ミリモル）の溶液
を０℃にて２−アミノ−５−クロロピリジンのマグネシウム塩[２.６０ミリモル
；マグネシウム臭化メチル（３.０ＭのＴＨＦ溶液、０.８６５ｍｌ、２.６０ミ
リモル）を０℃にてＴＨＦ(１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（
９００ｍｇ、３.８９ミリモル）に加えて新たに調製]で処理する。１７時間後、
混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃと水に分
配する。水層をＥｔＯＡｃで洗浄（３回）し、有機抽出物を合せ、水で洗浄（１
回）し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、
標記化合物(２９ｍｇ、９％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ （ｍ） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ・２.０ＨＣｌ・１.８Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５０.２２；Ｈ ５.１０；Ｎ １５.９７； 実測値：Ｃ ５０.４８；Ｈ ５.１０；Ｎ １５.６７。
リジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩 ジオキサン(４５ｍｌ）中の２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−イ
ルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボン酸アンモニウム(３.０ｇ、９.１２ミ
リモル）の溶液をホスゲン(１.９Ｍトルエン溶液、９.５０ｍｌ、１８.２ミリモ
ル）で処理し、得られる混合物を加熱還流する。２時間後、混合物を濃縮して対
応するアザイサト酸無水物を得、これをさらに精製することなく用いる。テトラ
ヒドロフラン(２ｍｌ）中の粗無水物(３００ｍｇ、０.６４８ミリモル）の溶液
を０℃にて２−アミノ−５−クロロピリジンのマグネシウム塩[２.６０ミリモル
；マグネシウム臭化メチル（３.０ＭのＴＨＦ溶液、０.８６５ｍｌ、２.６０ミ
リモル）を０℃にてＴＨＦ(１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（
９００ｍｇ、３.８９ミリモル）に加えて新たに調製]で処理する。１７時間後、
混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃと水に分
配する。水層をＥｔＯＡｃで洗浄（３回）し、有機抽出物を合せ、水で洗浄（１
回）し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、
標記化合物(２９ｍｇ、９％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ （ｍ） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ・２.０ＨＣｌ・１.８Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５０.２２；Ｈ ５.１０；Ｎ １５.９７； 実測値：Ｃ ５０.４８；Ｈ ５.１０；Ｎ １５.６７。
【００７２】 実施例２ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジ
ン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
ン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
【化２３】 Ａ.３−アミノピリジン−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−カルボ
キサミド Ｐａｒｒ圧力装置に３−アミノ−２−クロロピリジン(５００ｍｇ、３.８９ミ
リモル）、２−アミノ−５−クロロピリジン(１.００ｇ、７.７８ミリモル）、
酢酸パラジウム(８８ｍｇ、０.３９ミリモル）、１,３−ビス（ジフェニルホス
フィノ）プロパン(４８３ｍｇ、１.１７ミリモル）およびトリエチルアミン(５
９０ｍｇ、５.８４ミリモル）を入れる。混合物を一酸化炭素雰囲気下（４.１バ
ール）に置き、１００℃で加熱する。７２時間後、混合物を濾過し、濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜５％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン
）により精製し、標記化合物(５５０ｍｇ、５７％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２４９（ｍ） 元素分析（Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ）： 計算値：Ｃ ５３.１３；Ｈ ３.６５；Ｎ ２２.５３； 実測値：Ｃ ５３.４０；Ｈ ３.６６；Ｎ ２２.４５。
キサミド Ｐａｒｒ圧力装置に３−アミノ−２−クロロピリジン(５００ｍｇ、３.８９ミ
リモル）、２−アミノ−５−クロロピリジン(１.００ｇ、７.７８ミリモル）、
酢酸パラジウム(８８ｍｇ、０.３９ミリモル）、１,３−ビス（ジフェニルホス
フィノ）プロパン(４８３ｍｇ、１.１７ミリモル）およびトリエチルアミン(５
９０ｍｇ、５.８４ミリモル）を入れる。混合物を一酸化炭素雰囲気下（４.１バ
ール）に置き、１００℃で加熱する。７２時間後、混合物を濾過し、濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜５％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン
）により精製し、標記化合物(５５０ｍｇ、５７％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２４９（ｍ） 元素分析（Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ）： 計算値：Ｃ ５３.１３；Ｈ ３.６５；Ｎ ２２.５３； 実測値：Ｃ ５３.４０；Ｈ ３.６６；Ｎ ２２.４５。
【００７３】 Ｂ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[[１−(４−ピリジニル)ピペ
リジン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩 ３−アミノピリジン−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−カルボキサ
ミド(５.７３ｇ、２３.０ミリモル）を、ピリジン(３７ｍｌ）および塩化メチレ
ン中の１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−イルカルボニルクロリド[２４.２
ミリモル；１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム（２４
．２ミリモル）に塩化オキサリル(２６.７ミリモル）を加えて調製]の溶液に加
える。１６時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムと塩化メチレンに分配する。
有機層を乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２：５〜１０％メタノール／塩化メチレン）、次いで、Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサンからの再結晶により精製し、標記化合物(８４２ｍｇ、８％）
を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２・１.７５ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ ５２.７７；Ｈ ４.５７；Ｎ １６.７８； 実測値：Ｃ ５２.９３；Ｈ ４.６３；Ｎ １６.７４。
リジン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩 ３−アミノピリジン−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−カルボキサ
ミド(５.７３ｇ、２３.０ミリモル）を、ピリジン(３７ｍｌ）および塩化メチレ
ン中の１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−イルカルボニルクロリド[２４.２
ミリモル；１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム（２４
．２ミリモル）に塩化オキサリル(２６.７ミリモル）を加えて調製]の溶液に加
える。１６時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムと塩化メチレンに分配する。
有機層を乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２：５〜１０％メタノール／塩化メチレン）、次いで、Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサンからの再結晶により精製し、標記化合物(８４２ｍｇ、８％）
を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２・１.７５ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ ５２.７７；Ｈ ４.５７；Ｎ １６.７８； 実測値：Ｃ ５２.９３；Ｈ ４.６３；Ｎ １６.７４。
【００７４】 実施例３ ３−[(４−tert−ブチルベンゾイル)アミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２
−イル)ピラジン−２−カルボキサミドの製造
−イル)ピラジン−２−カルボキサミドの製造
【化２４】 Ａ.３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ピラジン−２−カルボ
キサミド
キサミド
【化２５】 ＣＨ２Ｃｌ２(２５０ｍｌ）中の３−アミノピラジン−２−カルボン酸(１０ｇ
、７２ミリモル）の冷（０℃）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル(４３
ｍｌ、８６ミリモル）の２Ｍ溶液を加え、次いで、ＤＭＦ(１０ｍｌ）を滴下す
る。冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度で２時間攪拌する。０℃まで再冷却し
、ＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン(１２ｇ、９
４ミリモル）とピリジン(３２ｍｌ）の０℃溶液で処理する。冷却浴を取り外し
、反応物を周囲温度で一夜攪拌する。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＭｅ
ＯＨと混合する。固体を濾過し、生成物(１５.６ｇ、８７％）を回収する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＭＳ、ｍ／ｅ ２４９（ｍ） 元素分析（Ｃ１０Ｈ８Ｎ５Ｏ・０.３Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４７.０９；Ｈ ３.４０；Ｎ ２７.４６； 実測値：Ｃ ４７.３８；Ｈ ３.２４；Ｎ ２７.１４。
、７２ミリモル）の冷（０℃）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル(４３
ｍｌ、８６ミリモル）の２Ｍ溶液を加え、次いで、ＤＭＦ(１０ｍｌ）を滴下す
る。冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度で２時間攪拌する。０℃まで再冷却し
、ＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン(１２ｇ、９
４ミリモル）とピリジン(３２ｍｌ）の０℃溶液で処理する。冷却浴を取り外し
、反応物を周囲温度で一夜攪拌する。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＭｅ
ＯＨと混合する。固体を濾過し、生成物(１５.６ｇ、８７％）を回収する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＭＳ、ｍ／ｅ ２４９（ｍ） 元素分析（Ｃ１０Ｈ８Ｎ５Ｏ・０.３Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４７.０９；Ｈ ３.４０；Ｎ ２７.４６； 実測値：Ｃ ４７.３８；Ｈ ３.２４；Ｎ ２７.１４。
【００７５】 Ｂ.３[(４−tert−ブチルベンゾイル)アミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２
−イル)ピラジン−２−カルボキサミド ピリジン(２０ｍｌ）中の上記３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イ
ル)ピラジン−２−カルボキサミド(２５５ｍｇ、１ミリモル）の混合物に、４−
tert−ブチルベンゾイルクロリド(４０２ｍｇ、８６ミリモル）を加える。混合
物を５５℃にて３６時間攪拌する。室温まで冷却し、次いで、減圧下に濃縮乾固
する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と混合し、ラジアルクロマトグラフィーで精製し、生
成物(８５ｍｇ、２１％）を回収する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＭＳ、ｍ／ｅ ４１０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２）： 計算値：Ｃ ６１.５４；Ｈ ４.９２；Ｎ １７.０９； 実測値：Ｃ ６１.８４；Ｈ ５.０９；Ｎ １７.３２。
−イル)ピラジン−２−カルボキサミド ピリジン(２０ｍｌ）中の上記３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イ
ル)ピラジン−２−カルボキサミド(２５５ｍｇ、１ミリモル）の混合物に、４−
tert−ブチルベンゾイルクロリド(４０２ｍｇ、８６ミリモル）を加える。混合
物を５５℃にて３６時間攪拌する。室温まで冷却し、次いで、減圧下に濃縮乾固
する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と混合し、ラジアルクロマトグラフィーで精製し、生
成物(８５ｍｇ、２１％）を回収する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＭＳ、ｍ／ｅ ４１０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２）： 計算値：Ｃ ６１.５４；Ｈ ４.９２；Ｎ １７.０９； 実測値：Ｃ ６１.８４；Ｈ ５.０９；Ｎ １７.３２。
【００７６】 実施例４ Ｎ−(６−クロロベンゾチアゾール−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)
ピペリジン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
ピペリジン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２６】 塩化メチレン(５ｍｌ）中の２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−イ
ルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボン酸アンモニウム(４００ｇ、１.２８ミ
リモル）の溶液を塩化チオニル(０.１１２ｍｌ、１.５４ミリモル）で処理し、
混合物を加熱還流する。３時間後、混合物を冷却し、次いで、ピリジン(５ｍｌ
）中の２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール(２８４ｍｇ、１.５４ミリモル
）の溶液を滴下する。１時間後、混合物をシリカゲルの存在下で濃縮する。残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜４％[２Ｎアンモニア／メタノー
ル]：クロロホルム）、次いで、メタノールからの再結晶により精製し、標記化
合物(６８ｍｇ、１１％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４８０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６ＯＳ）： 計算値：Ｃ ６０.１８；Ｈ ４.８４；Ｎ １７.５４； 実測値：Ｃ ６０.４１；Ｈ ４.９８；Ｎ １７.５６。
ルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボン酸アンモニウム(４００ｇ、１.２８ミ
リモル）の溶液を塩化チオニル(０.１１２ｍｌ、１.５４ミリモル）で処理し、
混合物を加熱還流する。３時間後、混合物を冷却し、次いで、ピリジン(５ｍｌ
）中の２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール(２８４ｍｇ、１.５４ミリモル
）の溶液を滴下する。１時間後、混合物をシリカゲルの存在下で濃縮する。残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜４％[２Ｎアンモニア／メタノー
ル]：クロロホルム）、次いで、メタノールからの再結晶により精製し、標記化
合物(６８ｍｇ、１１％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４８０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６ＯＳ）： 計算値：Ｃ ６０.１８；Ｈ ４.８４；Ｎ １７.５４； 実測値：Ｃ ６０.４１；Ｈ ４.９８；Ｎ １７.５６。
【００７７】 実施例５ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジ
ン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
ン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
【化２７】 Ａ.２−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ピリジン−３−カルボ
キサミド塩酸塩 ジクロロメタン(１２０ｍｌ）中の２−アミノニコチン酸(２６.９ｇ、１９４
ミリモル）の懸濁液に、０℃にて攪拌しながら、ＤＭＦ（２、３滴）を加え、次
いで、塩化オキサリル(２０ｍｌ、１９４ミリモル）を加える。冷却浴を取り外
し、溶液を室温で６０分攪拌する。次いで、この溶液をカニューレにて、ジクロ
ロメタン(１００ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン(２５ｇ、１９４ミ
リモル）とピリジン(７８ｍｌ、９７０ミリモル）の攪拌溶液に加える。一夜攪
拌後、沈澱を濾過し、乾燥して固体(３２.８ｇ）を得る。粗生成物をエタノール
と活性炭から再結晶して白色固体(１２.４ｇ、２３％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２４９.０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１１Ｈ９Ｎ４ＯＣｌ・ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ ４６.３３；Ｈ ３.５４；Ｎ １９.６５；Ｃｌ ２４.８７； 実測値：Ｃ ４６.６４；Ｈ ３.４２；Ｎ １９.６３；Ｃｌ ２５.２３。
キサミド塩酸塩 ジクロロメタン(１２０ｍｌ）中の２−アミノニコチン酸(２６.９ｇ、１９４
ミリモル）の懸濁液に、０℃にて攪拌しながら、ＤＭＦ（２、３滴）を加え、次
いで、塩化オキサリル(２０ｍｌ、１９４ミリモル）を加える。冷却浴を取り外
し、溶液を室温で６０分攪拌する。次いで、この溶液をカニューレにて、ジクロ
ロメタン(１００ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン(２５ｇ、１９４ミ
リモル）とピリジン(７８ｍｌ、９７０ミリモル）の攪拌溶液に加える。一夜攪
拌後、沈澱を濾過し、乾燥して固体(３２.８ｇ）を得る。粗生成物をエタノール
と活性炭から再結晶して白色固体(１２.４ｇ、２３％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２４９.０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１１Ｈ９Ｎ４ＯＣｌ・ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ ４６.３３；Ｈ ３.５４；Ｎ １９.６５；Ｃｌ ２４.８７； 実測値：Ｃ ４６.６４；Ｈ ３.４２；Ｎ １９.６３；Ｃｌ ２５.２３。
【００７８】 Ｂ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)ピペ
リジン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩 実施例２−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピ
リジン−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−イルカルボ
ニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(８４ｍｇ、４％）を、２−
アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ピリジン−３−カルボキサミド塩
酸塩と１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−カルボニルクロリドから製造する
。９０／１０から５０／５０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の直線勾配
を１８０分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって化合
物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４３７.２（ｍ＋１）
リジン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩 実施例２−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピ
リジン−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−イルカルボ
ニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(８４ｍｇ、４％）を、２−
アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ピリジン−３−カルボキサミド塩
酸塩と１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−カルボニルクロリドから製造する
。９０／１０から５０／５０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の直線勾配
を１８０分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって化合
物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４３７.２（ｍ＋１）
【００７９】 実施例６ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−イソプロピルピペリジン−
４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化２８】 Ａ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−
４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド ＴＨＦ(２００ｍｌ）中のＢｏｃ−イソニペコチン酸(１５.４ｇ、６７ミリモ
ル）の攪拌溶液にナトリウムメトキシド(３.６２ｇ、６７ミリモル）を加える。
１時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、乾燥した残渣をジクロロメタン(１００ｍｌ
）に懸濁する。この攪拌懸濁液に、ＤＭＦを２、３滴加え、次いで、塩化オキサ
リル(６.５ｍｌ、７４ミリモル）を加える。２時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、
残渣をジクロロメタンで約１３０ｍｌになるまで希釈する。 この溶液の一部(８１ｍｌ、４０ミリモル）を、ジクロロメタン(２００ｍｌ）
中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−アミノピリジン−２−カルボキ
サミド(６.７ｇ、２６.９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン(０.４９ｇ
、４ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８.２ｍｌ、４７.１
ミリモル）の攪拌溶液にシリンジで加える。一夜攪拌後、溶媒を減圧除去し、残
渣を酢酸エチルと水に分配する。相を分離し、有機相を０.５Ｍクエン酸（２回
）、食塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）および食塩水で連続的に洗浄
する。次いで、溶液を乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮し、残渣
をジクロロメタン、次いで１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を合せ、減圧濃縮して、白色固
体(８.６９ｇ、７２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４６０.４（ｍ＋１）
４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド ＴＨＦ(２００ｍｌ）中のＢｏｃ−イソニペコチン酸(１５.４ｇ、６７ミリモ
ル）の攪拌溶液にナトリウムメトキシド(３.６２ｇ、６７ミリモル）を加える。
１時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、乾燥した残渣をジクロロメタン(１００ｍｌ
）に懸濁する。この攪拌懸濁液に、ＤＭＦを２、３滴加え、次いで、塩化オキサ
リル(６.５ｍｌ、７４ミリモル）を加える。２時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、
残渣をジクロロメタンで約１３０ｍｌになるまで希釈する。 この溶液の一部(８１ｍｌ、４０ミリモル）を、ジクロロメタン(２００ｍｌ）
中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−アミノピリジン−２−カルボキ
サミド(６.７ｇ、２６.９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン(０.４９ｇ
、４ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８.２ｍｌ、４７.１
ミリモル）の攪拌溶液にシリンジで加える。一夜攪拌後、溶媒を減圧除去し、残
渣を酢酸エチルと水に分配する。相を分離し、有機相を０.５Ｍクエン酸（２回
）、食塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）および食塩水で連続的に洗浄
する。次いで、溶液を乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮し、残渣
をジクロロメタン、次いで１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を合せ、減圧濃縮して、白色固
体(８.６９ｇ、７２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４６０.４（ｍ＋１）
【００８０】 Ｂ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルカル
ボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 ジクロロメタン(１５０ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３
−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カル
ボキサミド(８.５ｇ、１８.５ミリモル）およびアニソール(２０ｍｌ）の攪拌溶
液にＴＦＡ(１５０ｍｌ）を加える。１時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を
激しく攪拌しながらジエチルエーテルに懸濁する。３０分後固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで数回洗浄し、次いで減圧乾燥し、白色固体(８.５３ｇ、９７％）
を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３６０.２（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２）： 計算値：Ｃ ４７.５２；Ｈ ３.９７；Ｎ １４.４３；Ｃｌ １２.９２； 実測値：Ｃ ４７.８１；Ｈ ３.９８；Ｎ １４.３６；Ｃｌ １２.７６。
ボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 ジクロロメタン(１５０ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３
−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カル
ボキサミド(８.５ｇ、１８.５ミリモル）およびアニソール(２０ｍｌ）の攪拌溶
液にＴＦＡ(１５０ｍｌ）を加える。１時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を
激しく攪拌しながらジエチルエーテルに懸濁する。３０分後固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで数回洗浄し、次いで減圧乾燥し、白色固体(８.５３ｇ、９７％）
を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３６０.２（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２）： 計算値：Ｃ ４７.５２；Ｈ ３.９７；Ｎ １４.４３；Ｃｌ １２.９２； 実測値：Ｃ ４７.８１；Ｈ ３.９８；Ｎ １４.３６；Ｃｌ １２.７６。
【００８１】 Ｃ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−イソプロピルピペリジ
ン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩 １,２−ジクロロエタン(１０ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)
−３−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミ
ドトリフルオロ酢酸塩(０.３４ｇ、０.７２ミリモル）の攪拌溶液に、アセトン(
１０ｍｌ）を加え、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.６１ｇ、
２.８８ミリモル）を加える。一夜攪拌後、溶液をＳＣＸカラム（５％酢酸／メ
タノールで予洗）に流し、メタノールで洗浄する。次いで、生成物を２Ｎアンモ
ニア／メタノール溶液でカラムから溶離する。生成物含有画分を減圧濃縮し、９
０／１０から５０／５０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の直線勾配を１
８０分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって化合物を
精製し、白色固体(０.１４ｇ、４４％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４０２.３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｃｌ・１.０ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５１.６２；Ｈ ６.０６；Ｎ １５.０５；Ｃｌ １５.２４； 実測値：Ｃ ５１.６１；Ｈ ５.７５；Ｎ １４.８０；Ｃｌ １５.３１。
ン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩 １,２−ジクロロエタン(１０ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)
−３−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミ
ドトリフルオロ酢酸塩(０.３４ｇ、０.７２ミリモル）の攪拌溶液に、アセトン(
１０ｍｌ）を加え、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.６１ｇ、
２.８８ミリモル）を加える。一夜攪拌後、溶液をＳＣＸカラム（５％酢酸／メ
タノールで予洗）に流し、メタノールで洗浄する。次いで、生成物を２Ｎアンモ
ニア／メタノール溶液でカラムから溶離する。生成物含有画分を減圧濃縮し、９
０／１０から５０／５０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の直線勾配を１
８０分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって化合物を
精製し、白色固体(０.１４ｇ、４４％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４０２.３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｃｌ・１.０ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５１.６２；Ｈ ６.０６；Ｎ １５.０５；Ｃｌ １５.２４； 実測値：Ｃ ５１.６１；Ｈ ５.７５；Ｎ １４.８０；Ｃｌ １５.３１。
【００８２】 実施例７ Ｎ−(５−メチルピリジン−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジ
ン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
ン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
【化２９】 実施例１−Ｃに記載の方法と同様の方法を用いて、粗無水物(３００ｍｇ、０.
６４８ミリモル）および２−アミノ−５−メチルピリジン(２８０ｍｇ、２.６０
ミリモル）から標記化合物(６４ｍｇ、２０％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４０３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ・２.０ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ ５８.１１；Ｈ ５.９４；Ｎ １７.６８； 実測値：Ｃ ５８.３５；Ｈ ５.８５；Ｎ １７.６０。
６４８ミリモル）および２−アミノ−５−メチルピリジン(２８０ｍｇ、２.６０
ミリモル）から標記化合物(６４ｍｇ、２０％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４０３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ・２.０ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ ５８.１１；Ｈ ５.９４；Ｎ １７.６８； 実測値：Ｃ ５８.３５；Ｈ ５.８５；Ｎ １７.６０。
【００８３】 実施例８ Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリ
ジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
ジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
【化３０】 実施例１−Ｃに記載の方法と同様の方法を用いて、粗無水物(３００ｍｇ、０.
６４８ミリモル）および３−アミノ−５−クロロピリダジン(３３５ｍｇ、２.６
０ミリモル）から標記化合物(４６ｍｇ、１４％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４２４（ｍ＋１）
６４８ミリモル）および３−アミノ−５−クロロピリダジン(３３５ｍｇ、２.６
０ミリモル）から標記化合物(４６ｍｇ、１４％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４２４（ｍ＋１）
【００８４】 実施例９ Ｎ−(ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジン
−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
【化３１】 実施例１−Ｃに記載の方法と同様の方法を用いて、粗無水物(３００ｍｇ、０.
６４８ミリモル）および２−アミノ−ベンゾチアゾール(３９０ｍｇ、２.６０ミ
リモル）から標記化合物(７０ｍｇ、２４％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４５（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６ＯＳ・３.０ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４９.７８；Ｈ ５.１９；Ｎ １４.５１； 実測値：Ｃ ４９.６３；Ｈ ４.７６；Ｎ １４.２２。
６４８ミリモル）および２−アミノ−ベンゾチアゾール(３９０ｍｇ、２.６０ミ
リモル）から標記化合物(７０ｍｇ、２４％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４５（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６ＯＳ・３.０ＨＣｌ・１.５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４９.７８；Ｈ ５.１９；Ｎ １４.５１； 実測値：Ｃ ４９.６３；Ｈ ４.７６；Ｎ １４.２２。
【００８５】 実施例１０ Ｎ−(６−メチルベンゾチアゾール−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)
ピペリジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の
製造
ピペリジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の
製造
【化３２】 実施例１−Ｃに記載の方法と同様の方法を用いて、粗無水物(３００ｍｇ、０.
６４８ミリモル）および２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール(４２６ｍｇ
、２.６０ミリモル）から標記化合物(６６ｍｇ、１９％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４５（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６ＯＳ・３.０ＨＣｌ・１.０Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５１.２５；Ｈ ５.３３；Ｎ １４.３４； 実測値：Ｃ ５１.５１；Ｈ ５.１４；Ｎ １４.２８。
６４８ミリモル）および２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール(４２６ｍｇ
、２.６０ミリモル）から標記化合物(６６ｍｇ、１９％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４５（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６ＯＳ・３.０ＨＣｌ・１.０Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５１.２５；Ｈ ５.３３；Ｎ １４.３４； 実測値：Ｃ ５１.５１；Ｈ ５.１４；Ｎ １４.２８。
【００８６】 実施例１１ Ｎ−(６−ブロモベンゾチアゾール−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)
ピペリジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の
製造
ピペリジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の
製造
【化３３】 実施例１−Ｃに記載の方法と同様の方法を用いて、粗無水物(３００ｍｇ、０.
６４８ミリモル）および２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール(５９５ｍｇ
、２.６０ミリモル）から標記化合物(８.０ｍｇ、２％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ５２４（ｍ＋１）
６４８ミリモル）および２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール(５９５ｍｇ
、２.６０ミリモル）から標記化合物(８.０ｍｇ、２％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ５２４（ｍ＋１）
【００８７】 実施例１２ Ｎ−(５−クロロピリミジン−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジニル)ピペリ
ジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
ジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
【化３４】 実施例１−Ｃに記載の方法と同様の方法を用いて、粗無水物(３００ｍｇ、０.
６４８ミリモル）および２−アミノ−５−クロロピリミジン(５９５ｍｇ、２.６
０ミリモル）から標記化合物(８.０ｍｇ、２％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ５２４（ｍ＋１）
６４８ミリモル）および２−アミノ−５−クロロピリミジン(５９５ｍｇ、２.６
０ミリモル）から標記化合物(８.０ｍｇ、２％）を塩酸塩で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ５２４（ｍ＋１）
【００８８】 実施例１３ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[(１−イソプロピルピペリジン−
４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドの製造
４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【化３５】 Ａ.１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メタノール テトラヒドロフラン(９００ｍｌ）中の１−tert−ブトキシカルボニルイソニ
ペコチン酸(４０ｇ、０.１７モル）およびＮ−メチルモルホリン(１９ｍｌ、０.
１７モル）の溶液を、−１０℃にてクロロギ酸エチル(１７ｍｌ、０.１７モル）
で処理する。０.５時間後、ホウ水素化ナトリウム(１９.８ｇ、０.５モル）を一
度に加え、次いで、メタノールをゆっくりと加える。ガスの発生が終了した後、
混合物を濃縮し、残渣を１０％酢酸水溶液で希釈し、酢酸エチルと水に分配する
。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、有機抽出物を合せ、乾燥(硫酸マグネシ
ウム）し、濾過し、濃縮して得られた固体残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２：１０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にて精製し、標記化合物(３３.８
ｇ、９０％）を白色固体で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ
ペコチン酸(４０ｇ、０.１７モル）およびＮ−メチルモルホリン(１９ｍｌ、０.
１７モル）の溶液を、−１０℃にてクロロギ酸エチル(１７ｍｌ、０.１７モル）
で処理する。０.５時間後、ホウ水素化ナトリウム(１９.８ｇ、０.５モル）を一
度に加え、次いで、メタノールをゆっくりと加える。ガスの発生が終了した後、
混合物を濃縮し、残渣を１０％酢酸水溶液で希釈し、酢酸エチルと水に分配する
。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、有機抽出物を合せ、乾燥(硫酸マグネシ
ウム）し、濾過し、濃縮して得られた固体残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２：１０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にて精製し、標記化合物(３３.８
ｇ、９０％）を白色固体で得る。１ Ｈ−ＮＭＲ
【００８９】 Ｂ.１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド ジクロロメタン(６０ｍｌ）中の塩化オキサリル(６ｍｌ、７０ミリモル）の溶
液にジメチルスルホキシド(１０ｍｌ、０.１４モル）を滴下して処理する。１５
分後、１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メタノール(３.０ｇ、１
４ミリモル）をジクロロメタン(３５ｍｌ）中の溶液として加える。混合物を−
７８℃で１時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(２９ｍｌ、０.２１モル）を
滴下する。混合物を周囲温度まで暖め、飽和塩化アンモニウム溶液(２００ｍｌ
）に注ぎ入れる。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(７５ｍｌ）で洗浄す
る。有機層を合せ、食塩水(７５ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）に再溶解し
、フロリジル（１００−２００メッシュ）で濾過する。得られる濾液を濃縮して
、標記アルデヒド(３.０ｇ、１００％）を黄色油状物で得、これをさらに精製す
ることなく用いる。１ Ｈ−ＮＭＲ
液にジメチルスルホキシド(１０ｍｌ、０.１４モル）を滴下して処理する。１５
分後、１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メタノール(３.０ｇ、１
４ミリモル）をジクロロメタン(３５ｍｌ）中の溶液として加える。混合物を−
７８℃で１時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(２９ｍｌ、０.２１モル）を
滴下する。混合物を周囲温度まで暖め、飽和塩化アンモニウム溶液(２００ｍｌ
）に注ぎ入れる。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(７５ｍｌ）で洗浄す
る。有機層を合せ、食塩水(７５ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）に再溶解し
、フロリジル（１００−２００メッシュ）で濾過する。得られる濾液を濃縮して
、標記アルデヒド(３.０ｇ、１００％）を黄色油状物で得、これをさらに精製す
ることなく用いる。１ Ｈ−ＮＭＲ
【００９０】 Ｃ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−
４−イルメチリジン)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド ベンゼン(１００ｍｌ）中の１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
カルボキシアルデヒド(２.００ｇ、９.３８ミリモル）、３−アミノ−Ｎ−(５−
クロロピリジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド(２.３３ｇ、９.３８
ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(２３６ｍｇ、０.９４ミ
リモル）の溶液を加熱還流しながら水を共沸除去する。４８時間後、混合物を濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：塩化メチレン）にて精製し
て得られた標記化合物（３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ピリ
ジン−２−カルボキサミドで汚染されている）をさらに精製することなく用いる
。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４４（ｍ）
４−イルメチリジン)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド ベンゼン(１００ｍｌ）中の１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
カルボキシアルデヒド(２.００ｇ、９.３８ミリモル）、３−アミノ−Ｎ−(５−
クロロピリジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド(２.３３ｇ、９.３８
ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(２３６ｍｇ、０.９４ミ
リモル）の溶液を加熱還流しながら水を共沸除去する。４８時間後、混合物を濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：塩化メチレン）にて精製し
て得られた標記化合物（３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ピリ
ジン−２−カルボキサミドで汚染されている）をさらに精製することなく用いる
。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４４（ｍ）
【００９１】） Ｄ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルメチ
ル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド 氷酢酸中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−Ｂｏｃ−ピペリ
ジン−４−イルメチリジン)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド（パートＣか
らの粗生成物）およびボラン−トリメチルアミン複合体(２.０５ｇ、２８.１４
ミリモル）の溶液を２時間加熱還流する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をメタ
ノール(１００ｍｌ）および１２ＮのＨＣｌ(１０ｍｌ）に溶解する。２４時間後
、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を飽和炭酸カリウム
溶液で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１０％[２Ｎアンモニア／メタノール]
：塩化メチレン）にて精製し、標記化合物(１.６３ｇ、５０％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３４６（ｍ） 元素分析（Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ）： 計算値：Ｃ ５９.０４；Ｈ ５.８３；Ｎ ２０.２５； 実測値：Ｃ ５８.７６；Ｈ ５.８４；Ｎ ２０.０５。
ル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド 氷酢酸中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−Ｂｏｃ−ピペリ
ジン−４−イルメチリジン)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド（パートＣか
らの粗生成物）およびボラン−トリメチルアミン複合体(２.０５ｇ、２８.１４
ミリモル）の溶液を２時間加熱還流する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をメタ
ノール(１００ｍｌ）および１２ＮのＨＣｌ(１０ｍｌ）に溶解する。２４時間後
、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を飽和炭酸カリウム
溶液で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１０％[２Ｎアンモニア／メタノール]
：塩化メチレン）にて精製し、標記化合物(１.６３ｇ、５０％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３４６（ｍ） 元素分析（Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ）： 計算値：Ｃ ５９.０４；Ｈ ５.８３；Ｎ ２０.２５； 実測値：Ｃ ５８.７６；Ｈ ５.８４；Ｎ ２０.０５。
【００９２】 Ｅ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[(１−イソプロピルピペリジ
ン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド メタノール：酢酸（９５：５、１０ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２
−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カルボキ
サミド(１００ｍｇ、０.２９ミリモル）、アセトン(１ｍｌ）および無水硫酸マ
グネシウム(５００ｍｇ）の溶液をシアノホウ水素化ナトリウム(７３ｍｇ、１.
１６ミリモル）で処理する。４日後、混合物を濾過し、濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１〜２０％メタノール：塩化メチレン）にて精製
し、標記化合物(１００ｍｇ、８９％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３８８（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ・０.２５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ６１.２２；Ｈ ６.８１；Ｎ １７.２５； 実測値：Ｃ ６１.３５；Ｈ ６.４６；Ｎ １７.２０。
ン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド メタノール：酢酸（９５：５、１０ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２
−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カルボキ
サミド(１００ｍｇ、０.２９ミリモル）、アセトン(１ｍｌ）および無水硫酸マ
グネシウム(５００ｍｇ）の溶液をシアノホウ水素化ナトリウム(７３ｍｇ、１.
１６ミリモル）で処理する。４日後、混合物を濾過し、濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１〜２０％メタノール：塩化メチレン）にて精製
し、標記化合物(１００ｍｇ、８９％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３８８（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ・０.２５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ６１.２２；Ｈ ６.８１；Ｎ １７.２５； 実測値：Ｃ ６１.３５；Ｈ ６.４６；Ｎ １７.２０。
【００９３】 実施例１４ ５−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[[１−(４−ピリジ
ニル)ピペリジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドテト
ラ塩酸塩の製造
ニル)ピペリジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドテト
ラ塩酸塩の製造
【化３６】 Ａ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２,５−ジクロロピリジン−３−カ
ルボキサミド
ルボキサミド
【化３７】 ジクロロメタン(２００ｍｌ）およびピリジン(２０ｍｌ）中の２−アミノ−５
−クロロピリジン(２０ｇ、９５ミリモル）の溶液に、２,５−ジクロロニコチノ
イルクロリド(１１.５８ｇ、９０ミリモル）を滴下して加える。反応混合物を室
温まで暖め、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(５００ｍｌ）と
水(１００ｍｌ）に分配する。水層を酢酸エチル(３×１００ｍｌ）で抽出する。
有機層を合せ、水(１００ｍｌ）、飽和クエン酸溶液(２×１００ｍｌ）、飽和重
炭酸ナトリウム(２×１００ｍｌ）および水(２００ｍｌ）で洗浄する。乾燥(硫
酸マグネシウム）し、溶媒を蒸発除去する。残渣をエーテル(１００ｍｌ）でス
ラリー化し、濾過にてオフホワイトの固体(２４ｇ、８８％）を回収する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３０２.１（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ３Ｎ３Ｏ）： 計算値：Ｃ ４３.６７；Ｈ ２.０；Ｎ １３.８９； 実測値：Ｃ ４３.９７；Ｈ １.８８；Ｎ １３.９７。
−クロロピリジン(２０ｇ、９５ミリモル）の溶液に、２,５−ジクロロニコチノ
イルクロリド(１１.５８ｇ、９０ミリモル）を滴下して加える。反応混合物を室
温まで暖め、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(５００ｍｌ）と
水(１００ｍｌ）に分配する。水層を酢酸エチル(３×１００ｍｌ）で抽出する。
有機層を合せ、水(１００ｍｌ）、飽和クエン酸溶液(２×１００ｍｌ）、飽和重
炭酸ナトリウム(２×１００ｍｌ）および水(２００ｍｌ）で洗浄する。乾燥(硫
酸マグネシウム）し、溶媒を蒸発除去する。残渣をエーテル(１００ｍｌ）でス
ラリー化し、濾過にてオフホワイトの固体(２４ｇ、８８％）を回収する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３０２.１（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ３Ｎ３Ｏ）： 計算値：Ｃ ４３.６７；Ｈ ２.０；Ｎ １３.８９； 実測値：Ｃ ４３.９７；Ｈ １.８８；Ｎ １３.９７。
【００９４】 Ｂ.５−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[[１−(４−ピリ
ジニル)ピペリジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドテ
トラ塩酸塩 エチルアルコール(５ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２,５
−ジクロロピリジン−３−カルボキサミド(０.８０７ｇ、２.６８ミリモル）お
よび１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−メチルアミン(５１０ｍｇ）の懸濁
液を密封管に入れて２４時間加熱する。固体を濾過し、ＲＰＨＰＬＣで精製する
。純生成物含有画分を合せ、凍結乾燥して、オフホワイトの固体(０.１ｇ）を得
る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４５７.４（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ・４ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４２.５４；Ｈ ４.５４；Ｎ １３.５３； 実測値：Ｃ ４２.９５；Ｈ ４.５７；Ｎ １３.５８。
ジニル)ピペリジン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドテ
トラ塩酸塩 エチルアルコール(５ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２,５
−ジクロロピリジン−３−カルボキサミド(０.８０７ｇ、２.６８ミリモル）お
よび１−(４−ピリジニル)ピペリジン−４−メチルアミン(５１０ｍｇ）の懸濁
液を密封管に入れて２４時間加熱する。固体を濾過し、ＲＰＨＰＬＣで精製する
。純生成物含有画分を合せ、凍結乾燥して、オフホワイトの固体(０.１ｇ）を得
る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４５７.４（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ・４ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４２.５４；Ｈ ４.５４；Ｎ １３.５３； 実測値：Ｃ ４２.９５；Ｈ ４.５７；Ｎ １３.５８。
【００９５】 実施例１５ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[[１−(テトラヒドロピラン−４
−イル)ピペリジン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミ
ド塩酸塩の製造
−イル)ピペリジン−４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミ
ド塩酸塩の製造
【化３８】 実施例６−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピ
リジン−２−イル)−３−[[１−(テトラヒドロピラン−４−イル)ピペリジン−
４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(０.１３８ｇ
、３４％）を、Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−
イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩およ
びテトラヒドロピラン−４−オンから製造する。８０／２０から５０／５０（０
.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の直線勾配を１８０分かけて溶離するプレパ
ラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって化合物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４４.２（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｃｌ・１.２ＨＣｌ・１.０Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５２.２５；Ｈ ５.８２；Ｎ １３.８５；Ｃｌ １５.４２； 実測値：Ｃ ５２.１８；Ｈ ５.４８；Ｎ １３.９７；Ｃｌ １５.２７。
リジン−２−イル)−３−[[１−(テトラヒドロピラン−４−イル)ピペリジン−
４−イルカルボニル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(０.１３８ｇ
、３４％）を、Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−
イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩およ
びテトラヒドロピラン−４−オンから製造する。８０／２０から５０／５０（０
.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の直線勾配を１８０分かけて溶離するプレパ
ラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって化合物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４４.２（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｃｌ・１.２ＨＣｌ・１.０Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５２.２５；Ｈ ５.８２；Ｎ １３.８５；Ｃｌ １５.４２； 実測値：Ｃ ５２.１８；Ｈ ５.４８；Ｎ １３.９７；Ｃｌ １５.２７。
【００９６】 実施例１６ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[(１−シクロペンチルピペリジン
−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドの製造
−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【化３９】 実施例１３−Ｅに記載の方法と同様の方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピリジ
ン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カ
ルボキサミド(１００ｍｇ、０.２９ミリモル）およびシクロペンタノン(１２２
ｍｇ、１.４５ミリモル）から標記化合物(７０ｍｇ、５８％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４１４（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ・０.５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ６２.４７；Ｈ ６.９１；Ｎ １６.５６； 実測値：Ｃ ６２.９５；Ｈ ６.６９；Ｎ １６.０７。
ン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−２−カ
ルボキサミド(１００ｍｇ、０.２９ミリモル）およびシクロペンタノン(１２２
ｍｇ、１.４５ミリモル）から標記化合物(７０ｍｇ、５８％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４１４（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ・０.５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ６２.４７；Ｈ ６.９１；Ｎ １６.５６； 実測値：Ｃ ６２.９５；Ｈ ６.６９；Ｎ １６.０７。
【００９７】 実施例１７ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−シクロヘキシルピペリジン
−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
【化４０】 実施例６−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピ
リジン−２−イル)−３−[(１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルカルボニ
ル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(０.１８３ｇ、４６％）を、Ｎ
−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)
アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩およびシクロヘキサ
ノンから製造する。８０／２０から５０／５０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニト
リル）の直線勾配を１８０分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１
８）によって化合物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４２.２（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｃｌ・１.１ＨＣｌ・１.０Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５５.２４；Ｈ ６.２７；Ｎ １４.０１；Ｃｌ １４.８９； 実測値：Ｃ ５５.０４；Ｈ ６.０１；Ｎ １３.８９；Ｃｌ １４.５９。
リジン−２−イル)−３−[(１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルカルボニ
ル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(０.１８３ｇ、４６％）を、Ｎ
−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)
アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩およびシクロヘキサ
ノンから製造する。８０／２０から５０／５０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニト
リル）の直線勾配を１８０分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１
８）によって化合物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４４２.２（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｃｌ・１.１ＨＣｌ・１.０Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５５.２４；Ｈ ６.２７；Ｎ １４.０１；Ｃｌ １４.８９； 実測値：Ｃ ５５.０４；Ｈ ６.０１；Ｎ １３.８９；Ｃｌ １４.５９。
【００９８】 実施例１８ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[[１−(４−ピリジニル)ピペリジ
ン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドの製造
ン−４−イルメチル]アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドの製造
【化４１】 Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルメチル]
アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド(５００ｍｇ、１.４５ミリモル）、４−
クロロピリジン塩酸塩(４３５ｍｇ、２.９０ミリモル）、トリエチルアミン(２
９３ｍｇ、２.９０ミリモル）およびＥｔＯＨ(５ｍｌ）を圧力管（アルドリッチ
）に入れ、密封し、１１０℃浴に置く。１６時間後、混合物を冷却し、濃縮し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：５〜７.５％メタノール：塩化メ
チレン）にて精製し、標記化合物(１００ｍｇ、１６％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４２３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ）： 計算値：Ｃ ６２.４８；Ｈ ５.４８；Ｎ １９.８７； 実測値：Ｃ ６１.９４；Ｈ ５.５２；Ｎ １９.７１。
アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド(５００ｍｇ、１.４５ミリモル）、４−
クロロピリジン塩酸塩(４３５ｍｇ、２.９０ミリモル）、トリエチルアミン(２
９３ｍｇ、２.９０ミリモル）およびＥｔＯＨ(５ｍｌ）を圧力管（アルドリッチ
）に入れ、密封し、１１０℃浴に置く。１６時間後、混合物を冷却し、濃縮し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：５〜７.５％メタノール：塩化メ
チレン）にて精製し、標記化合物(１００ｍｇ、１６％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４２３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ）： 計算値：Ｃ ６２.４８；Ｈ ５.４８；Ｎ １９.８７； 実測値：Ｃ ６１.９４；Ｈ ５.５２；Ｎ １９.７１。
【００９９】 実施例１９ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−イソアミルピペリジン−４
−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
【化４２】 実施例６−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピ
リジン−２−イル)−３−[(１−イソアミルピペリジン−４−イルカルボニル)ア
ミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(０.０８３ｇ、２１％）を、Ｎ−(５
−クロロピリジン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ
]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩および３−ペンタノンから
製造する。８０／２０から５０／５０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の
直線勾配を１８０分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によ
って化合物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４３０.４（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｃｌ・１.０ＨＣｌ・０.２Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５６.２２；Ｈ ６.３０；Ｎ １４.９０；Ｃｌ １５.０９； 実測値：Ｃ ５６.２２；Ｈ ６.２９；Ｎ １４.７７；Ｃｌ １５.４６。
リジン−２−イル)−３−[(１−イソアミルピペリジン−４−イルカルボニル)ア
ミノ]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩(０.０８３ｇ、２１％）を、Ｎ−(５
−クロロピリジン−２−イル)−３−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ
]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩および３−ペンタノンから
製造する。８０／２０から５０／５０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の
直線勾配を１８０分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によ
って化合物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４３０.４（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｃｌ・１.０ＨＣｌ・０.２Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５６.２２；Ｈ ６.３０；Ｎ １４.９０；Ｃｌ １５.０９； 実測値：Ｃ ５６.２２；Ｈ ６.２９；Ｎ １４.７７；Ｃｌ １５.４６。
【０１００】 実施例２０ ５−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[(１−イソプロピル
ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の製
造
ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の製
造
【化４３】 Ａ.１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド ＤＭＦ(２００ｍｌ）中のイソニコチンアミド(５０.０ｇ）および２−ブロモ
プロパン(６０ｍｌ）の溶液を５.７５時間還流する。この冷却溶液を濾過して得
られる白色不溶固体は、１−イソプロピルピリジニウム−４−カルボキサミドブ
ロミド（ｍ／ｅ＝１６５、ＮＭＲ）(６４.９ｇ、６５％）である。この塩をＰｔ
Ｏ２／ＭｅＯＨで触媒的還元を行い、１−イソプロピルピペリジン−４−カルボ
キサミドヒドロブロミド（ｍ／ｅ＝１７１）(６５.２ｇ、９８％）を得る。この
塩の水溶液を塩基性にし、蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃで抽出して、１−イソプロピ
ルピペリジン−４−カルボキサミド遊離塩基(３９.７ｇ、９０％）を得る。
プロパン(６０ｍｌ）の溶液を５.７５時間還流する。この冷却溶液を濾過して得
られる白色不溶固体は、１−イソプロピルピリジニウム−４−カルボキサミドブ
ロミド（ｍ／ｅ＝１６５、ＮＭＲ）(６４.９ｇ、６５％）である。この塩をＰｔ
Ｏ２／ＭｅＯＨで触媒的還元を行い、１−イソプロピルピペリジン−４−カルボ
キサミドヒドロブロミド（ｍ／ｅ＝１７１）(６５.２ｇ、９８％）を得る。この
塩の水溶液を塩基性にし、蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃで抽出して、１−イソプロピ
ルピペリジン−４−カルボキサミド遊離塩基(３９.７ｇ、９０％）を得る。
【０１０１】 Ｂ.１−イソプロピルピペリジン−４−メチルアミン 無水ＴＨＦ(５００ｍｌ）中のＬＡＨ(１０.０ｇ）の懸濁液に、室温にて１−
イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド(３９.７ｇ）を分割して加え、混
合物を１８時間還流する。冷却した反応混合物をＴＨＦ(１５０ｍｌ）で希釈し
、Ｈ２Ｏ(１０ｍｌ）および５ＮのＮａＯＨ(１０ｍｌ）をそれぞれ滴下して処理
する。灰色の混合物を１８時間還流し、濾過し、蒸発する。残渣を不完全である
が、ヘキサンに溶解すると粗黄色液体(２５.５ｇ）とヘキサン不溶出発カルボキ
サミド(６.９ｇ）が得られる。液体(２５.５ｇ）をＨＰＬＣ（２０％ＭｅＯＨ−
ＥｔＯＡｃ／シリカゲル）で精製すると１−イソプロピルピペリジン−４−メチ
ルアミン(８.５ｇ、２８％）が得られる。 ＮＭＲ、ｍ／ｅ＝１５７。
イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド(３９.７ｇ）を分割して加え、混
合物を１８時間還流する。冷却した反応混合物をＴＨＦ(１５０ｍｌ）で希釈し
、Ｈ２Ｏ(１０ｍｌ）および５ＮのＮａＯＨ(１０ｍｌ）をそれぞれ滴下して処理
する。灰色の混合物を１８時間還流し、濾過し、蒸発する。残渣を不完全である
が、ヘキサンに溶解すると粗黄色液体(２５.５ｇ）とヘキサン不溶出発カルボキ
サミド(６.９ｇ）が得られる。液体(２５.５ｇ）をＨＰＬＣ（２０％ＭｅＯＨ−
ＥｔＯＡｃ／シリカゲル）で精製すると１−イソプロピルピペリジン−４−メチ
ルアミン(８.５ｇ、２８％）が得られる。 ＮＭＲ、ｍ／ｅ＝１５７。
【０１０２】 Ｃ.５−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[(１−イソプロ
ピルピペリジン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩 アセトニトリル(５ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２,５−
ジクロロピリジン−３−カルボキサミド(０.６０７ｇ、２.０５ミリモル）およ
び１−イソプロピルピペリジン−４−メチルアミン(５１０ｍｇ）の懸濁液を密
封管に入れ、２４時間加熱する。固体を濾過し、ＲＰＨＰＬＣで精製し、純生成
物含有画分を合せて凍結乾燥し、黄褐色粉末(０.２５６ｇ）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４２２.１（ｍ＋１）
ピルピペリジン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩 アセトニトリル(５ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２,５−
ジクロロピリジン−３−カルボキサミド(０.６０７ｇ、２.０５ミリモル）およ
び１−イソプロピルピペリジン−４−メチルアミン(５１０ｍｇ）の懸濁液を密
封管に入れ、２４時間加熱する。固体を濾過し、ＲＰＨＰＬＣで精製し、純生成
物含有画分を合せて凍結乾燥し、黄褐色粉末(０.２５６ｇ）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４２２.１（ｍ＋１）
【０１０３】 実施例２１ ４−[(４−ｔ−ブチルベンゾイル)アミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−
イル)ピリジン−３−カルボキサミドの製造
イル)ピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４４】 Ａ.４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピリジン ＤＭＦ(３００ｍｌ）中の４−アミノピリジン(１５ｇ、１５９ミリモル）およ
びトリエチルアミン(２４ｍｌ、１７５ミリモル）の攪拌溶液に、重炭酸ジ−ｔ
−ブチル(３８ｇ、１７５ミリモル）を加える。一夜攪拌後、溶媒を減圧除去し
、残渣を酢酸エチル(５００ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、水、次いで、食塩水で洗浄する。次いで、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、減圧濃縮して、体積を約１００ｍｌにする。次いで、混合物を音波
処理し、沈澱を濾過し、減圧乾燥して、標記化合物(９.５２ｇ、３１％）を得る
。母液にシリカゲル約５０ｇを加え、混合物を減圧濃縮する。得られる乾燥物を
、５０％酢酸エチル／ヘキサンで調製したシリカゲルカラムに充填し、２０％酢
酸エチル／ジクロロメタンで溶離し、次いで５０％酢酸エチル／へキサンから酢
酸エチルの段階勾配で溶離する。生成物含有画分を合せ、減圧濃縮して、さらに
標記化合物(１６.１６ｇ、５２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ １９５.３（ｍ＋１）
びトリエチルアミン(２４ｍｌ、１７５ミリモル）の攪拌溶液に、重炭酸ジ−ｔ
−ブチル(３８ｇ、１７５ミリモル）を加える。一夜攪拌後、溶媒を減圧除去し
、残渣を酢酸エチル(５００ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、水、次いで、食塩水で洗浄する。次いで、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、減圧濃縮して、体積を約１００ｍｌにする。次いで、混合物を音波
処理し、沈澱を濾過し、減圧乾燥して、標記化合物(９.５２ｇ、３１％）を得る
。母液にシリカゲル約５０ｇを加え、混合物を減圧濃縮する。得られる乾燥物を
、５０％酢酸エチル／ヘキサンで調製したシリカゲルカラムに充填し、２０％酢
酸エチル／ジクロロメタンで溶離し、次いで５０％酢酸エチル／へキサンから酢
酸エチルの段階勾配で溶離する。生成物含有画分を合せ、減圧濃縮して、さらに
標記化合物(１６.１６ｇ、５２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ １９５.３（ｍ＋１）
【０１０４】 Ｂ.４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピリジン−３−カルボン酸 ＴＨＦ中の４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピリジン(１.０２７ｇ、５.３０ミリモル）
の攪拌溶液に、−３６℃にて（内部温度）ｔ−ブチルリチウムの１.７Ｍペンタ
ン溶液(６.５ｍｌ、１１ミリモル）を加えるが、内部温度が−２８℃以下に保持
されるように添加速度をコントロールする。さらに１時間後（温度を−３０℃〜
−５０℃の間に保持する）、溶液に二酸化炭素（ｇ）を通気し、冷却浴を取り外
す。約１５分後、混合物を氷水に注ぎ入れ、水相をジクロロメタンで洗浄する。
クエン酸でｐＨを４〜５に調節し、得られる沈澱をジクロロメタンおよびメタノ
ールで洗浄し、減圧乾燥して、オフホワイトの固体(０.８１１ｇ、６４％）を得
る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２３９.０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４）： 計算値：Ｃ ５５.４６；Ｈ ５.９２；Ｎ １１.７６； 実測値：Ｃ ５５.７３；Ｈ ６.０７；Ｎ １１.７５。
の攪拌溶液に、−３６℃にて（内部温度）ｔ−ブチルリチウムの１.７Ｍペンタ
ン溶液(６.５ｍｌ、１１ミリモル）を加えるが、内部温度が−２８℃以下に保持
されるように添加速度をコントロールする。さらに１時間後（温度を−３０℃〜
−５０℃の間に保持する）、溶液に二酸化炭素（ｇ）を通気し、冷却浴を取り外
す。約１５分後、混合物を氷水に注ぎ入れ、水相をジクロロメタンで洗浄する。
クエン酸でｐＨを４〜５に調節し、得られる沈澱をジクロロメタンおよびメタノ
ールで洗浄し、減圧乾燥して、オフホワイトの固体(０.８１１ｇ、６４％）を得
る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２３９.０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４）： 計算値：Ｃ ５５.４６；Ｈ ５.９２；Ｎ １１.７６； 実測値：Ｃ ５５.７３；Ｈ ６.０７；Ｎ １１.７５。
【０１０５】 Ｃ.４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピリジン−３−カルボン酸メチル メタノール(３.５ｍｌ）中の４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピリジン−３−カルボン酸
(１.０４ｇ、４.３７ミリモル）の攪拌懸濁液に、(トリメチルシリル)ジアゾメ
タンの２Ｍヘキサン溶液(３.５ｍｌ、７ミリモル）を加える。１５分後、酢酸を
加え、溶媒を減圧除去する。残渣を、２０％酢酸エチル／へキサン〜７０％酢酸
エチル／へキサンの段階勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
生成物含有画分を合せ、減圧濃縮して白色固体(０.８９４ｇ、８１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ
(１.０４ｇ、４.３７ミリモル）の攪拌懸濁液に、(トリメチルシリル)ジアゾメ
タンの２Ｍヘキサン溶液(３.５ｍｌ、７ミリモル）を加える。１５分後、酢酸を
加え、溶媒を減圧除去する。残渣を、２０％酢酸エチル／へキサン〜７０％酢酸
エチル／へキサンの段階勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
生成物含有画分を合せ、減圧濃縮して白色固体(０.８９４ｇ、８１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ
【０１０６】 Ｄ.４−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル ４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピリジン−３−カルボン酸メチル(２.３８ｇ、９.４ミ
リモル）をＴＦＡ(２０ｍｌ）に溶解し、溶液を４５分間攪拌する。溶媒を減圧
除去し、残渣を２５％イソプロパノール／クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液に分配する。層を分離し、水相を再度２５％イソプロパノール／クロ
ロホルムで抽出する。有機抽出物を合せ、乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し
、減圧濃縮して得られる固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して
、オフホワイト固体(１.３２７ｇ、９２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ １５３.１（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２）： 計算値：Ｃ ５５.２６；Ｈ ５.３０；Ｎ １８.４１； 実測値：Ｃ ５５.３１；Ｈ ５.３６；Ｎ １８.４２。
リモル）をＴＦＡ(２０ｍｌ）に溶解し、溶液を４５分間攪拌する。溶媒を減圧
除去し、残渣を２５％イソプロパノール／クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液に分配する。層を分離し、水相を再度２５％イソプロパノール／クロ
ロホルムで抽出する。有機抽出物を合せ、乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し
、減圧濃縮して得られる固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して
、オフホワイト固体(１.３２７ｇ、９２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ １５３.１（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２）： 計算値：Ｃ ５５.２６；Ｈ ５.３０；Ｎ １８.４１； 実測値：Ｃ ５５.３１；Ｈ ５.３６；Ｎ １８.４２。
【０１０７】 Ｅ.４−(４−ｔ−ブチルベンゾイル)アミノピリジン−３−カルボン酸メチル ジクロロメタン(５ｍｌ）中の４−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル(０
.１６１ｇ、１.０５９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン(０.０１７ｇ、
０.１３８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３ｍｌ、１
.７ミリモル）の攪拌懸濁液に、４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド(０.３ｍｌ
、１.５ミリモル）を加える。２時間後、混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で希釈する。層を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をジイソ
プロピルエーテルに懸濁し、激しく攪拌し、固体を濾過し、減圧乾燥して、白色
固体(０.２５７ｇ、７８％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３１３.０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３）： 計算値：Ｃ ６９.２１；Ｈ ６.４５；Ｎ ８.９７； 実測値：Ｃ ６９.４３；Ｈ ６.３７；Ｎ ９.１５。
.１６１ｇ、１.０５９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン(０.０１７ｇ、
０.１３８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３ｍｌ、１
.７ミリモル）の攪拌懸濁液に、４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド(０.３ｍｌ
、１.５ミリモル）を加える。２時間後、混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で希釈する。層を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をジイソ
プロピルエーテルに懸濁し、激しく攪拌し、固体を濾過し、減圧乾燥して、白色
固体(０.２５７ｇ、７８％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３１３.０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３）： 計算値：Ｃ ６９.２１；Ｈ ６.４５；Ｎ ８.９７； 実測値：Ｃ ６９.４３；Ｈ ６.３７；Ｎ ９.１５。
【０１０８】 Ｆ.４−(４−ｔ−ブチルベンゾイル)アミノピリジン−３−カルボン酸 ＴＨＦ(４ｍｌ）およびメタノール(１ｍｌ）中の４−(４−ｔ−ブチルベンゾ
イル)アミノピリジン−３−カルボン酸メチル(０.１５６ｇ、０.５ミリモル）の
攪拌溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液(０.６ｍｌ、０.６ミリモル）を加える。１
時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を水とジエチルエーテルに分配する。水相を分
離し、クエン酸でｐＨを２〜３に調節する。沈澱を濾過により単離し、水、２５
％イソプロパノール／クロロホルムおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥
して、白色固体(０.１３８ｇ、９２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２９９.１（ｍ＋１）
イル)アミノピリジン−３−カルボン酸メチル(０.１５６ｇ、０.５ミリモル）の
攪拌溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液(０.６ｍｌ、０.６ミリモル）を加える。１
時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を水とジエチルエーテルに分配する。水相を分
離し、クエン酸でｐＨを２〜３に調節する。沈澱を濾過により単離し、水、２５
％イソプロパノール／クロロホルムおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥
して、白色固体(０.１３８ｇ、９２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２９９.１（ｍ＋１）
【０１０９】 Ｇ.２−(４−ｔ−ブチルフェニル)−４Ｈ−６−アザ−３,１−ベンゾオキサジ
ン−４−オン ＤＭＦ(１４ｍｌ）中の４−(４−ｔ−ブチルベンゾイル)アミノピリジン−３
−カルボン酸(０.４１９ｇ、１.４ミリモル）の攪拌懸濁液に、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.３７４ｇ、１.９６ミ
リモル）を加える。一夜攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を、２０％酢酸エチル
／へキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を合せ、減圧濃縮して、白色固
体(０.３２６ｇ、６６％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２８０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２）： 計算値：Ｃ ７２.８４；Ｈ ５.７５；Ｎ ９.９９； 実測値：Ｃ ７２.５４；Ｈ ５.７８；Ｎ １０.１１。
ン−４−オン ＤＭＦ(１４ｍｌ）中の４−(４−ｔ−ブチルベンゾイル)アミノピリジン−３
−カルボン酸(０.４１９ｇ、１.４ミリモル）の攪拌懸濁液に、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.３７４ｇ、１.９６ミ
リモル）を加える。一夜攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を、２０％酢酸エチル
／へキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を合せ、減圧濃縮して、白色固
体(０.３２６ｇ、６６％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２８０（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２）： 計算値：Ｃ ７２.８４；Ｈ ５.７５；Ｎ ９.９９； 実測値：Ｃ ７２.５４；Ｈ ５.７８；Ｎ １０.１１。
【０１１０】 Ｈ.４−[(４−ｔ−ブチルベンゾイル)アミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２
−イル)ピリジン−３−カルボキサミド ＴＨＦ(１２ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン(０.１１ｇ、０.８５
ミリモル）の攪拌溶液に、０℃にて臭化アリルマグネシウムの１Ｍジエチルエー
テル溶液(０.８３ｍｌ、０.８３ミリモル）を加える。２０分後、２−(４−ｔ−
ブチルフェニル)−４Ｈ−６−アザ−３,１−ベンゾオキサジン−４−オン(０.１
１５ｇ、０.４１ミリモル）を加え、冷却浴を取り外す。２時間後、混合物を酢
酸エチルで希釈し、食塩水で３回洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し
、濾過し、減圧濃縮する。ジエチルエーテルから固体を再結晶し、次いで、エー
テル／へキサンの混合物で数回洗浄し、乾燥して淡黄色針状物(０.１３８ｇ、８
２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４０９.５（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｃｌ）： 計算値：Ｃ ６４.６２；Ｈ ５.１８；Ｎ １３.７０； 実測値：Ｃ ６４.６５；Ｈ ５.１８；Ｎ １３.９５。
−イル)ピリジン−３−カルボキサミド ＴＨＦ(１２ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン(０.１１ｇ、０.８５
ミリモル）の攪拌溶液に、０℃にて臭化アリルマグネシウムの１Ｍジエチルエー
テル溶液(０.８３ｍｌ、０.８３ミリモル）を加える。２０分後、２−(４−ｔ−
ブチルフェニル)−４Ｈ−６−アザ−３,１−ベンゾオキサジン−４−オン(０.１
１５ｇ、０.４１ミリモル）を加え、冷却浴を取り外す。２時間後、混合物を酢
酸エチルで希釈し、食塩水で３回洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し
、濾過し、減圧濃縮する。ジエチルエーテルから固体を再結晶し、次いで、エー
テル／へキサンの混合物で数回洗浄し、乾燥して淡黄色針状物(０.１３８ｇ、８
２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４０９.５（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｃｌ）： 計算値：Ｃ ６４.６２；Ｈ ５.１８；Ｎ １３.７０； 実測値：Ｃ ６４.６５；Ｈ ５.１８；Ｎ １３.９５。
【０１１１】 実施例２２ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(１−イソプロピルピペリジン−
４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の製造
【化４５】 Ａ.４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−
３−カルボン酸メチル 実施例６−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、４−[(１−Ｂｏｃ−
ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボン酸メチル(０.
３２４ｇ、８４％）を、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル塩化メチ
ルおよび４−アミノピリジン−３−カルボン酸メチルから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３６４.１（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ５）： 計算値：Ｃ ５９.４５；Ｈ ６.９３；Ｎ １１.５６； 実測値：Ｃ ５９.９５；Ｈ ７.０１；Ｎ １１.４９。
３−カルボン酸メチル 実施例６−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、４−[(１−Ｂｏｃ−
ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボン酸メチル(０.
３２４ｇ、８４％）を、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル塩化メチ
ルおよび４−アミノピリジン−３−カルボン酸メチルから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３６４.１（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ５）： 計算値：Ｃ ５９.４５；Ｈ ６.９３；Ｎ １１.５６； 実測値：Ｃ ５９.９５；Ｈ ７.０１；Ｎ １１.４９。
【０１１２】 Ｂ.４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−
３−カルボン酸 実施例２１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、４−[(１−Ｂｏｃ
−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボン酸(０.１４
８ｇ、６９％）を、４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミ
ノ]ピリジン−３−カルボン酸メチルから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３５０.４（ｍ＋１）
３−カルボン酸 実施例２１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、４−[(１−Ｂｏｃ
−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボン酸(０.１４
８ｇ、６９％）を、４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミ
ノ]ピリジン−３−カルボン酸メチルから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３５０.４（ｍ＋１）
【０１１３】 Ｃ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−
４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド 実施例２１−Ｇおよび２１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ
−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル
カルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(０.３６０ｇ、二段階で５０
％）を、４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン
−３−カルボン酸および５−クロロ−２−アミノピリジンから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４６０.４（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４）： 計算値：Ｃ ５７.４５；Ｈ ５.７０；Ｎ １５.２３；Ｃｌ ７.７１； 実測値：Ｃ ５７.１５；Ｈ ５.７８；Ｎ １４.８８；Ｃｌ ８.０９。
４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド 実施例２１−Ｇおよび２１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ
−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル
カルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(０.３６０ｇ、二段階で５０
％）を、４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン
−３−カルボン酸および５−クロロ−２−アミノピリジンから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４６０.４（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４）： 計算値：Ｃ ５７.４５；Ｈ ５.７０；Ｎ １５.２３；Ｃｌ ７.７１； 実測値：Ｃ ５７.１５；Ｈ ５.７８；Ｎ １４.８８；Ｃｌ ８.０９。
【０１１４】 Ｄ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(ピペリジン−４−イルカル
ボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 実施例６−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピ
リジン−２−イル)−４−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン
−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(５３ｍｇ、７１％）を、Ｎ−(５−ク
ロロピリジン−２−イル)−４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニ
ル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３６０.１（ｍ＋１）
ボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 実施例６−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピ
リジン−２−イル)−４−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン
−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(５３ｍｇ、７１％）を、Ｎ−(５−ク
ロロピリジン−２−イル)−４−[(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボニ
ル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミドから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３６０.１（ｍ＋１）
【０１１５】 Ｅ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(１−イソプロピルピペリジ
ン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩 実施例６−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピ
リジン−２−イル)−４−[(１−イソプロピルピペリジン−４−イルカルボニル)
アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩(０.２１９ｇ、５０％）を、Ｎ−(
５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)アミ
ノ]ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩およびアセトンから製造
する。９５／５から６０／４０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の直線勾
配を２００分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって化
合物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４０２.３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｃｌ・２.４ＨＣｌ・３.６Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４３.３４；Ｈ ６.１１；Ｎ １２.６４；Ｃｌ ２１.７５； 実測値：Ｃ ４３.５５；Ｈ ５.９０；Ｎ １２.３２；Ｃｌ ２１.９１。
ン−４−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩 実施例６−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、Ｎ−(５−クロロピ
リジン−２−イル)−４−[(１−イソプロピルピペリジン−４−イルカルボニル)
アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩(０.２１９ｇ、５０％）を、Ｎ−(
５−クロロピリジン−２−イル)−４−[(ピペリジン−４−イルカルボニル)アミ
ノ]ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩およびアセトンから製造
する。９５／５から６０／４０（０.０１％ＨＣｌ／アセトニトリル）の直線勾
配を２００分かけて溶離するプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって化
合物を精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４０２.３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｃｌ・２.４ＨＣｌ・３.６Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４３.３４；Ｈ ６.１１；Ｎ １２.６４；Ｃｌ ２１.７５； 実測値：Ｃ ４３.５５；Ｈ ５.９０；Ｎ １２.３２；Ｃｌ ２１.９１。
【０１１６】 実施例２３ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[(１−イソプロピルピペリジン−
４−イルメチル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩の製造
４−イルメチル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩の製造
【化４６】 Ａ.２−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ニコチンアミド 実施例１４−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、２−クロロ−Ｎ−
(５−クロロピリジン−２−イル)ニコチンアミドを、２−アミノ−５−クロロピ
リジンおよび２−クロロニコチノイルクロリドから製造する。
(５−クロロピリジン−２−イル)ニコチンアミドを、２−アミノ−５−クロロピ
リジンおよび２−クロロニコチノイルクロリドから製造する。
【０１１７】 Ｂ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−[(１−イソプロピルピペリジ
ン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩 ピリジン(７ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ニ
コチンアミド(０．５７ｇ）の溶液を、１−イソプロピルピペリジン−４−メチ
ルアミン(０.６４ｇ）で処理し、混合物を６８時間還流する。混合物を室温まで
冷却し、次いで、５ＮのＮａＯＨ(１ｍｌ）で処理し、蒸発乾固する。ＥｔＯＨ
抽出物をラジアルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３、１％ＮＨ ４ ＯＨ）にて精製し、遊離塩基(０.２５ｇ）を得る。ＨＣｌ塩を非晶質泡状物(
０.２１ｇ、１９％）として単離する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３８８（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ・３ＨＣｌ・１.７５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４５.４２；Ｈ ６.１９；Ｎ １３.２４； 実測値：Ｃ ４５.６４；Ｈ ５.９７；Ｎ １２.８５。
ン−４−イルメチル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩 ピリジン(７ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ニ
コチンアミド(０．５７ｇ）の溶液を、１−イソプロピルピペリジン−４−メチ
ルアミン(０.６４ｇ）で処理し、混合物を６８時間還流する。混合物を室温まで
冷却し、次いで、５ＮのＮａＯＨ(１ｍｌ）で処理し、蒸発乾固する。ＥｔＯＨ
抽出物をラジアルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３、１％ＮＨ ４ ＯＨ）にて精製し、遊離塩基(０.２５ｇ）を得る。ＨＣｌ塩を非晶質泡状物(
０.２１ｇ、１９％）として単離する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３８８（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ・３ＨＣｌ・１.７５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４５.４２；Ｈ ６.１９；Ｎ １３.２４； 実測値：Ｃ ４５.６４；Ｈ ５.９７；Ｎ １２.８５。
【０１１８】 実施例２４ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−イソプロピルピペリジン−
４−イルカルボニル)アミノ]−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
の製造
４−イルカルボニル)アミノ]−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
の製造
【化４７】 Ａ.３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチルピリジン
−２−カルボキサミド 実施例２−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、３−アミノ−Ｎ−(
５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド(１
６ｇ、４６％）を、３−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジンおよび２−ア
ミノ−５−クロロピリジンから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＩＡ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２６３.１（ｍ＋１）
−２−カルボキサミド 実施例２−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、３−アミノ−Ｎ−(
５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド(１
６ｇ、４６％）を、３−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジンおよび２−ア
ミノ−５−クロロピリジンから製造する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＦＩＡ−ＭＳ、ｍ／ｅ ２６３.１（ｍ＋１）
【０１１９】 Ｂ.３−[(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニル)ア
ミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチルピリジン−２−カル
ボキサミド 実施例６−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、３−[(１−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジ
ン−２−イル)−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド(１.２６ｇ、９３％
）を３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチルピリジン−
２−カルボキサミド(０.７５ｇ、２.８５ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−イソニ
ペコチン酸から製造する。粗生成物を、５〜１５％酢酸エチル／ジクロロメタン
の段階勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４７４.１（ｍ＋１）、４７２.３（ｍ−１） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４）： 計算値：Ｃ ５８.２９；Ｈ ５.９５；Ｎ １４.７８； 実測値：Ｃ ５８.０１；Ｈ ５.９０；Ｎ １４.９０。
ミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチルピリジン−２−カル
ボキサミド 実施例６−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法を用いて、３−[(１−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジ
ン−２−イル)−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド(１.２６ｇ、９３％
）を３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチルピリジン−
２−カルボキサミド(０.７５ｇ、２.８５ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−イソニ
ペコチン酸から製造する。粗生成物を、５〜１５％酢酸エチル／ジクロロメタン
の段階勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４７４.１（ｍ＋１）、４７２.３（ｍ−１） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４）： 計算値：Ｃ ５８.２９；Ｈ ５.９５；Ｎ １４.７８； 実測値：Ｃ ５８.０１；Ｈ ５.９０；Ｎ １４.９０。
【０１２０】 Ｃ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチル−３−[(４−ピペリジ
ニルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 ジクロロメタン(４０ｍｌ）中の３−[(１−tert−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６
−メチルピリジン−２−カルボキサミド(０.８８ｇ、１.８６ミリモル）および
アニソール(１.０ｍｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ(３.６ｍｌ）を加える。４時間攪拌
後、溶媒を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルに懸濁して激しく攪拌する。３
０分後、固体を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄し、次いで、減圧乾燥して
、白色固体(０.９０ｇ、９９％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３７４.１（ｍ＋１）、３７２.１（ｍ−１） 元素分析（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２・１.２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・１.２Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４６.０３；Ｈ ４.４７；Ｎ １３.１６；Ｆ １２.８５； 実測値：Ｃ ４６.２１；Ｈ ４.０８；Ｎ １２.９７；Ｆ １２.３６。
ニルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 ジクロロメタン(４０ｍｌ）中の３−[(１−tert−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６
−メチルピリジン−２−カルボキサミド(０.８８ｇ、１.８６ミリモル）および
アニソール(１.０ｍｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ(３.６ｍｌ）を加える。４時間攪拌
後、溶媒を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルに懸濁して激しく攪拌する。３
０分後、固体を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄し、次いで、減圧乾燥して
、白色固体(０.９０ｇ、９９％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３７４.１（ｍ＋１）、３７２.１（ｍ−１） 元素分析（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２・１.２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・１.２Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ４６.０３；Ｈ ４.４７；Ｎ １３.１６；Ｆ １２.８５； 実測値：Ｃ ４６.２１；Ｈ ４.０８；Ｎ １２.９７；Ｆ １２.３６。
【０１２１】 Ｄ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−イソプロピルピペリジ
ン−４−イルカルボニル)アミノ]−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩
酸塩 メタノール(１１ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチ
ル−３−[(４−ピペリジニルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸塩(０.７５ｇ、１.５４ミリモル）の攪拌懸濁液に、アセトン(
１１ｍｌ）、次いで、酢酸(０.４５ｍｌ、７.８６ミリモル）、さらにシアノホ
ウ水素化ナトリウム(０.５１ｇ、７.７ミリモル）を加える。一夜攪拌後、溶液
を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、濃縮し、ジクロロメタンと飽和重炭酸
ナトリウム水溶液に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン中アンモニアの２Ｍメ
タノール溶液の０〜１０％段階勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製する。ジクロロメタン中の精製生成物の攪拌溶液に、塩酸の１.０Ｎジエ
チルエーテル溶液を沈澱が形成されるまで加える。混合物を濾過し、白色固体(
０.２８ｇ、４０％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４１６.２（ｍ＋１）、４１４.２（ｍ−１） 元素分析（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２・１.８ＨＣｌ・０.４Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５１.６０；Ｈ ５.９０；Ｎ １４.３３；Ｃｌ ２０.３１； 実測値：Ｃ ５１.８８；Ｈ ５.７３；Ｎ １４.２５；Ｃｌ ２０.５４。
ン−４−イルカルボニル)アミノ]−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド塩
酸塩 メタノール(１１ｍｌ）中のＮ−(５−クロロピリジン−２−イル)−６−メチ
ル−３−[(４−ピペリジニルカルボニル)アミノ]ピリジン−２−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸塩(０.７５ｇ、１.５４ミリモル）の攪拌懸濁液に、アセトン(
１１ｍｌ）、次いで、酢酸(０.４５ｍｌ、７.８６ミリモル）、さらにシアノホ
ウ水素化ナトリウム(０.５１ｇ、７.７ミリモル）を加える。一夜攪拌後、溶液
を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、濃縮し、ジクロロメタンと飽和重炭酸
ナトリウム水溶液に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン中アンモニアの２Ｍメ
タノール溶液の０〜１０％段階勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製する。ジクロロメタン中の精製生成物の攪拌溶液に、塩酸の１.０Ｎジエ
チルエーテル溶液を沈澱が形成されるまで加える。混合物を濾過し、白色固体(
０.２８ｇ、４０％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ４１６.２（ｍ＋１）、４１４.２（ｍ−１） 元素分析（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２・１.８ＨＣｌ・０.４Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５１.６０；Ｈ ５.９０；Ｎ １４.３３；Ｃｌ ２０.３１； 実測値：Ｃ ５１.８８；Ｈ ５.７３；Ｎ １４.２５；Ｃｌ ２０.５４。
【０１２２】 実施例２５ Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−イソプロピルピペリジン−
４−イルメチル)アミノ]ピラジン−２−カルボキサミドの製造
４−イルメチル)アミノ]ピラジン−２−カルボキサミドの製造
【化４８】 Ａ.２−クロロ−３−[(１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル)アミノ
]ピラジン 無水トルエン(５０ｍｌ）中の２,３−ジクロロピラジン(５.０ｇ、３２ミリモ
ル）、４−アミノメチル−１−イソプロピルピペリジン(５.３ｇ、３４ミリモル
）およびピリジン(３ｍｌ）の混合物を６０℃にて１９時間加熱する。冷却した
混合物を濾過し、濾液を蒸発する。この残渣をエーテルから再濾過し、粗生成物
(６.０ｇ）を得る。１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３、１％ＮＨ４ＯＨを用いるフラ
ッシュカラム精製により、所望生成物(２.９ｇ、３３％）を得る。
]ピラジン 無水トルエン(５０ｍｌ）中の２,３−ジクロロピラジン(５.０ｇ、３２ミリモ
ル）、４−アミノメチル−１−イソプロピルピペリジン(５.３ｇ、３４ミリモル
）およびピリジン(３ｍｌ）の混合物を６０℃にて１９時間加熱する。冷却した
混合物を濾過し、濾液を蒸発する。この残渣をエーテルから再濾過し、粗生成物
(６.０ｇ）を得る。１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３、１％ＮＨ４ＯＨを用いるフラ
ッシュカラム精製により、所望生成物(２.９ｇ、３３％）を得る。
【０１２３】 Ｂ.Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−３−[(１−イソプロピルピペリジ
ン−４−イルメチル)アミノ]ピラジン−２−カルボキサミド アセトニトリル中の２−クロロ−３−[(１−イソプロピルピペリジン−４−イ
ルメチル)アミノ]ピラジン(１.３７ｇ、５.１０ミリモル）、２−アミノ−５−
クロロピリジン(４.１ｇ、３.１９ミリモル）、１,３−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)プロパン(１.３ｇ、３.１５ミリモル）、酢酸パラジウム(０.２４ｇ、１.
１ミリモル）およびトリエチルアミン(２.２ｇ、２１.７ミリモル）のカルボニ
ル化混合物を、５４.４バールのＣＯ雰囲気下、１００℃で７２時間加熱する。
反応混合物を濾過し、蒸発して粗生成物(６.７４ｇ）を得る。ＮａＯＨで塩基性
にした後、酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発し、２.５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ
３、０.２５％ＮＨ４ＯＨで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて残渣を精製し、所望生成物(１.４３ｇ、７２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ１０.４０（ｓ、１Ｈ）；８.５９（
ｓ、１Ｈ）；８.２８（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）；８.３０（ｄ、Ｊ＝０.７Ｈ
ｚ、１Ｈ）；８.２３（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）；７.７４（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈ
ｚ、１Ｈ）；７.７０（ｄｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１Ｈ）；３.４５（ｄｄ、Ｊ＝６.
２Ｈｚ、２Ｈ）；２.９６（ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、２Ｈ）；２.７８（ｍ、１Ｈ）
；２.２０（ｍ、２Ｈ）；１.８８（ｓ、１Ｈ）；１.８４（ｓ、１Ｈ）；１.６６
（ｍ、１Ｈ）；１.４５（ｍ、２Ｈ）；１.０８（ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、６Ｈ）。 ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３８９.３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ・０.２５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５８.００；Ｈ ６.５３；Ｎ ２１.３６； 実測値：Ｃ ５８.１９；Ｈ ６.３６；Ｎ ２０.８４。
ン−４−イルメチル)アミノ]ピラジン−２−カルボキサミド アセトニトリル中の２−クロロ−３−[(１−イソプロピルピペリジン−４−イ
ルメチル)アミノ]ピラジン(１.３７ｇ、５.１０ミリモル）、２−アミノ−５−
クロロピリジン(４.１ｇ、３.１９ミリモル）、１,３−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)プロパン(１.３ｇ、３.１５ミリモル）、酢酸パラジウム(０.２４ｇ、１.
１ミリモル）およびトリエチルアミン(２.２ｇ、２１.７ミリモル）のカルボニ
ル化混合物を、５４.４バールのＣＯ雰囲気下、１００℃で７２時間加熱する。
反応混合物を濾過し、蒸発して粗生成物(６.７４ｇ）を得る。ＮａＯＨで塩基性
にした後、酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発し、２.５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ
３、０.２５％ＮＨ４ＯＨで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて残渣を精製し、所望生成物(１.４３ｇ、７２％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ１０.４０（ｓ、１Ｈ）；８.５９（
ｓ、１Ｈ）；８.２８（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）；８.３０（ｄ、Ｊ＝０.７Ｈ
ｚ、１Ｈ）；８.２３（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）；７.７４（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈ
ｚ、１Ｈ）；７.７０（ｄｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１Ｈ）；３.４５（ｄｄ、Ｊ＝６.
２Ｈｚ、２Ｈ）；２.９６（ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、２Ｈ）；２.７８（ｍ、１Ｈ）
；２.２０（ｍ、２Ｈ）；１.８８（ｓ、１Ｈ）；１.８４（ｓ、１Ｈ）；１.６６
（ｍ、１Ｈ）；１.４５（ｍ、２Ｈ）；１.０８（ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、６Ｈ）。 ＩＳ−ＭＳ、ｍ／ｅ ３８９.３（ｍ＋１） 元素分析（Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ・０.２５Ｈ２Ｏ）： 計算値：Ｃ ５８.００；Ｈ ６.５３；Ｎ ２１.３６； 実測値：Ｃ ５８.１９；Ｈ ６.３６；Ｎ ２０.８４。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 405/14 405/14 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トレリア・ジョイス・クラフト アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・フォーティシ ックスス・ストリート10404番 (72)発明者 ジェフリー・バーナード・フランシスコビ ッチ アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、クエイル・リッジ・レイ ン5036番 (72)発明者 セオドア・グッドソン・ジュニア アメリカ合衆国46226インディアナ州イン ディアナポリス、デボン・ドライブ4045番 (72)発明者 スティーブン・エドワード・ホール アメリカ合衆国27514ノースカロライナ州 チャペル・ヒル、ナッタル・プレイス102 番 (72)発明者 デイビッド・ケント・ヘロン アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、アンドーバー・ロード 5945番 (72)発明者 サジャン・パリヤダン・ジョゼフ アメリカ合衆国46202インディアナ州イン ディアナポリス、カナル・ビュー・ドライ ブ625番、アパートメントＩ (72)発明者 バレンタイン・ジョゼフ・クリムコウスキ ー アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、キャメロット・レイン4504番 (72)発明者 ジェフリー・アラン・カイル アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、コリングズウッド・レイン 10434番 (72)発明者 ジョン・ジョゼフ・マスターズ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、フリント・ストーン・コート 12047番 (72)発明者 デイビッド・メンデル アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、ウッズ・ベイ・レイン 11348番 (72)発明者 ギィ・ミロ アメリカ合衆国02035マサチューセッツ州 フォックスバーロウ、ファーリントン・ス トリート２番 (72)発明者 マルタ・マリア・ピニェイロ−ヌニェス アメリカ合衆国46112インディアナ州ブラ ウンズバーグ、ソーンバーグ・パークウェ イ364番 (72)発明者 ジェイソン・スコット・ソーヤー アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ウィンスロッ プ・アベニュー5718番 (72)発明者 ロバート・セオドア・シューマン アメリカ合衆国86336アリゾナ州セドナ、 バルセロナ・ロード180番 (72)発明者 ジェラルド・フロイド・スミス アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、ラナークシャー・ドライブ 1848番 (72)発明者 アン・ルイーズ・テッブ アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・シャーマン・ド ライブ6202番 (72)発明者 ジェニファー・マリー・ティンズリー アメリカ合衆国46151インディアナ州マー ティンズビル、ステイト・ロード・39・ノ ース4542番 (72)発明者 レナード・クレイトン・ウィアー アメリカ合衆国27613ノースカロライナ州 ローリー、イングルハート・ドライブ6520 番 (72)発明者 ジェイムズ・ハワード・ワイクル アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、サンシャイン・ウェイ4068番 (72)発明者 マイケル・ロバート・ワイリー アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、ラングウッド・ドライブ 7725番 (72)発明者 イン・クウォン・イー アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ブライアーストーン・トレイス5127 番 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA34 CB10 DA53 DB01 DB04 EA01 FA15 FA32 4C063 AA01 AA03 AA05 BB02 BB09 CC12 CC29 CC34 CC78 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC19 BC21 BC42 BC48 BC84 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 ZA54
Claims (13)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は、それらと結合する２個の炭素と一緒になって
置換ヘテロ芳香族環（ここで、 （ａ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の１つはＮであり、その他はそれぞれＣＲ ３ 、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であるか、 （ｂ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の隣り合っていない２個の基はそれぞれＮ
であり、その他はそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６である、 ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはメチルであるか、
またはＮ原子に結合していない炭素に結合したＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１
つはクロロであり、その他は水素である）を形成し； Ｌ１は、−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１であるように、−ＣＯ−ＮＨ−； Ｑ１は、２−ピリジニル（５位にメチル、メトキシ、メチルチオ、フルオロま
たはクロロ置換基をもつ）、３−ピリジニル（６位にメチル、フルオロまたはク
ロロ置換基をもつ）、２−ピリミジニル（５位にメチル、フルオロまたはクロロ
置換基をもってもよい）、３−ピリダジニル（６位にメチル、フルオロまたはク
ロロ置換基をもってもよい）または２−ベンゾチアゾリル（６位にメチル、フル
オロ、クロロまたはブロモ置換基をもってもよい）； Ｒ２は、−Ｌ２−Ｑ２； ここで、−Ｌ２−は、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−、−ＮＨ−ＣＯ−
Ｏ−Ｘ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−または−ＮＨ−ＣＨ２−；およびＱ２は、
Ｑ２Ａ、Ｑ２Ｂ、Ｑ２Ｃ、Ｑ２Ｄ、Ｑ２ＥまたはＱ２Ｆ（ここで、Ｘは、単結合
またはメチレンであり、Ｌ２およびＱ２は、一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−
Ｑ２Ａ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２Ａ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−Ｑ２Ａ、−
ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２Ａ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｑ２Ｂ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｃ、−
ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｄ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｅおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２Ｆから選
ばれる； Ｑ２Ａは、 【化２】 （それが結合するＬ２も示す） ここで、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０または１； Ｒ２Ａは、水素、ｔ−ブチル、メチルスルホニル、−ＣＨＲｙＲｚ、−ＣＨＲ ｗ Ｒｘ、または４−ピリジニル（非置換であるかまたは２位または３位に置換基
Ｒｖをもつ）； ここで、Ｒｖは、メチル、ヒドロキシメチル、[(１−２Ｃ)アルコキシ]カルボ
ニル、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイルまたはＮ−ヒドロキシアミジノ
； ＲｗおよびＲｘは、それぞれ独立して水素または（１−３Ｃ）ノルマルアルキ
ル；または−ＣＨＲｗＲｘは、２−インダニルもしくは 【化３】 （それが結合する窒素も示す） ここで、Ｔは、単結合またはメチレンであり、Ｕは、メチレン、エチレン、オ
キシ、−Ｓ(Ｏ)ｑ−（ここで、ｑは０、１または２）またはイミノ（メチル置換
基をもってもよい）、もしくはＴは、エタン−１,１−ジイルであり、Ｕは、単
結合またはメチレン； Ｒｙは、水素またはメチル； Ｒｚは、イソプロピル、ｔ−ブチル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フェニル（
非置換またはハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる１
または２個以上の置換基をもつ）、４−キノリニルまたはヘテロアリール（ヘテ
ロアリールは、イオウ、酸素および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含
む５員芳香環または１〜３個の窒素原子を含む６員芳香環である；ここで、ヘテ
ロアリールは、炭素で結合し、炭素または窒素上に１または２個以上のメチル置
換基をもつ）； Ｑ２Ｂは、４位にＲ２Ａ基（前記と同意義）をもつ１−ピペラジニル； Ｑ２Ｃは、１位にＲ２Ａ基（前記と同意義）をもつ３,４−ジデヒドロピペリ
ジン−４−イル； Ｑ２Ｄは、４位に−ＮＲｓＲｔ基（ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立して水素
またはメチル、もしくはＲｓおよびＲｔは、一緒になってトリメチレンまたはテ
トラメチレン）をもつシクロヘキシル； Ｑ２Ｅは、４位に−ＮＲｓＲｔ基（前記と同意義）をもつ１−ピペリジニル；
および Ｑ２Ｆは、 【化４】 （それが結合するＬ２も示す） ここで、Ｒｏは、水素、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４
Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシまたは（１−４Ｃ）アルキルチオ；およびＲｐ は、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ
−１−メチルエチル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、ジメチルアミノスル
ホニルまたは−Ｊ−Ｒｑ（Ｊは、単結合、メチレン、カルボニル、オキソ、−Ｓ
（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、または−ＮＲｒ−（Ｒｒは水素また
はメチルである）；およびＲｑは（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、３−ピリジ
ルまたは４−ピリジルである］ で示される化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）。 - 【請求項２】 ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード；(１−２
Ｃ)アルキルが、メチルまたはエチル；(１−３Ｃ)ノルマルアルキルが、メチル
、エチルまたはプロピル；(１−４Ｃ)アルキルが、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル；(１−６Ｃ)アルキルが、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル；(３−６Ｃ)シク
ロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｑ１が、５−クロロピリジン−２−イルまたは６−クロロピ
リダジン−３−イルである請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ２が、１−イソプロピルピペリジン−４−イルカルボニル
）アミノ、（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルカルボニル）アミノ、[
１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルボニル］アミ
ノまたは[１−（４−ピリジニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノである
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】 Ａ３がＮであり、Ａ４−Ａ６がそれぞれＣＲ４−ＣＲ６（こ
こで、Ｒ４−Ｒ６はそれぞれ水素であるか、またはＲ４とＲ６がそれぞれ水素で
あってＲ５がクロロである）である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】 Ａ６がＮであり、Ａ３−Ａ５がそれぞれＣＲ３−ＣＲ５（こ
こで、Ｒ３−Ｒ５はそれぞれ水素であるか、またはＲ３とＲ４がそれぞれ水素で
あって、Ｒ５がメチルである）である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】 式（Ｉ）の塩基性化合物と医薬的に許容しうる陰イオンを提
供する酸によって作られる酸付加塩または式（Ｉ）の酸性化合物と医薬的に許容
しうる陽イオンを提供する塩基によって作られる塩である請求項１〜６のいずれ
かに記載の式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかにおいて提供される式（Ｉ）の新規
化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）を、医薬的に許容しうる担体、希釈
剤または賦形剤と共に含む、医薬製剤。 - 【請求項９】 前記請求項のいずれかにおいて提供される式（Ｉ）の化合物
の製造方法であって、 （Ａ）−Ｌ２−Ｑ２が、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｑ２、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−Ｑ２である式（Ｉ）の
化合物については、式：ＨＯ−ＣＯ−Ｑ２、ＨＯ−ＣＯ−Ｘ−Ｑ２、ＨＯ−ＣＯ
−Ｏ−Ｘ−Ｑ２またはＨＯ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ−Ｑ２である対応する酸またはその
活性化誘導体を用い、式（ＩＩ）： 【化５】 で示されるアミンをアシル化する； （Ｂ）−Ｌ２−Ｑ２が、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２である式（Ｉ）の化合物につい
ては、式：ＮＨ２−ＣＨ２−Ｑ２のアミンを用いて、式（ＩＩＩ）： 【化６】 （ここで、Ｙａは、式：ＮＨ２−ＣＨ２−Ｑ２のアミンとの求核的芳香族置換の
ための慣例の脱離可能基である） の化合物のＹａ基を置換する； （Ｃ）式（ＩＶ）： 【化７】 の酸またはその活性化誘導体を用いて式：Ｈ２Ｎ−Ｑ１のアミンをアシル化する
； （Ｄ）Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２Ａである式（Ｉ）の化合物については、
式：Ｙ−ＣＨ２−Ｑ２Ａの化合物を用いて、式（ＩＩ）のアミンを直接アルキル
化するか、または好ましくは、式：Ｑ２Ａ−ＣＨＯのアルデヒドを用いる還元的
アルキル化によって間接的にアルキル化する； （Ｅ）Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２Ａまたは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ
−Ｑ２Ａである式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩ）： 【化８】 の酸の活性化誘導体を用いて、式：ＨＯ−Ｘ−Ｑ２Ａのアルコールまたは式：Ｎ
Ｈ２−Ｘ−Ｑ２Ａのアミンをアシル化する； （Ｆ）Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２Ｂ（ここで、Ｘは、単結合）であ
る式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩ）の酸の活性化誘導体を用いて、式：
Ｈ−Ｑ２Ｂのピペラジンを１位でアシル化する； （Ｇ）Ｒ２が、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ−Ｑ２Ｂ（ここで、Ｘは、メチレン）で
ある式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩＩ）： 【化９】 （ここで、Ｙは、脱離可能基） のアルキル化剤を用いて、式：Ｈ−Ｑ２Ｂのピペラジンを１位でアルキル化する
； （Ｈ）Ｒ２Ａが、メチルスルホニルである式（Ｉ）の化合物については、メタ
ンスルホン酸の活性化誘導体を用いて、Ｒ２Ａが水素である式（Ｉ）の対応する
化合物のアミノ窒素を置換する； （Ｉ）Ｒ２Ａが、−ＣＨＲｙＲｚまたは−ＣＨＲｗＲｘである式（Ｉ）の化合
物については、式：Ｙ−ＣＨＲｙＲｚまたはＹ−ＣＨＲｗＲｘのアルキル化剤を
用いて、Ｒ２Ａが水素である式（Ｉ）の対応化合物のアミノ窒素をアルキル化す
るか、または式：Ｒｙ−ＣＯ−ＲｚまたはＲｗ−ＣＯ−Ｒｘの化合物を用いて、
還元的にアルキル化する； （Ｊ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（非置換であるか、または２位もしくは３位
に置換基Ｒｖをもつ）である式（Ｉ）の化合物については、４位に脱離可能基Ｙ
をもつ対応するピリジン試薬を用いて、Ｒ２Ａが水素である式（Ｉ）の対応化合
物のアミノ窒素を置換する； （Ｋ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはアルコキシカルボニル）で
ある式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがカルボキシである式（Ｉ）の対応化合
物をエステル化する； （Ｌ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはヒドロキシメチル）である
式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対
応化合物のエステルを還元する； （Ｍ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはカルバモイル）である式（
Ｉ）の化合物については、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対応化
合物のエステルをアミド化する； （Ｎ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはチオカルバモイル）である
式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがシアノである式（Ｉ）の対応化合物のニト
リルにＨ２Ｓを付加する； （Ｏ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、ＲｖはＮ−ヒドロキシアミジノ）
である式（Ｉ）の化合物については、Ｒｖがシアノである式（Ｉ）の対応化合物
のニトリルにＨ２ＮＯＨを付加する； （Ｐ）Ｒ２Ａが、４−ピリジニル（ここで、Ｒｖはカルボキシ）である式（Ｉ
）の化合物については、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の対応化合
物のエステルを分解する； （Ｑ）−ＮＲｓＲｔが、アミノ以外である式（Ｉ）の化合物については、慣例
の方法を用いて、−ＮＲｓＲｔがアミノである式（Ｉ）の対応化合物をアルキル
化する； （Ｒ）−ＮＲｓＲｔをもつ式（Ｉ）の化合物については、対応化合物であるが
、−ＮＲｓＲｔ基を結合するための炭素がオキソ基をもつ化合物を用いて、Ｈ−
ＮＲｓＲｔをアルキル化する； （Ｓ）Ｒｐが、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式（Ｉ）の化合物に
ついては、有機金属試薬を用いて、Ｒｐがアセチルである式（Ｉ）の対応化合物
のカルボニル基にメチル基を付加する； （Ｔ）Ｒｐが、１−メトキシ−１−メチルエチルである式（Ｉ）の化合物につ
いては、メタノールおよび酸触媒で、Ｒｐが１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
である式（Ｉ）の対応化合物を処理する； その後、上記手順のいずれについても、保護基を用いて官能基を保護する場合
はその保護基を脱離する； その後、上の方法のいずれについても、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しう
る塩が必要な場合は、係る式（Ｉ）の塩基性化合物の塩基性型を生理学上許容し
うる対イオンを与える酸と反応させるか、または式（Ｉ）の酸性化合物の酸性型
を生理学上許容しうる対イオンと反応させることにより、または他の任意の常法
により、それを得る；および 他に特記しない限り、Ａ３−Ａ６、Ｌ１、Ｑ１およびＲ２は、請求項１におけ
る定義と同意義である； から選ばれる方法。 - 【請求項１０】 処置を必要とする哺乳動物に、請求項１〜７のいずれかに
おいて提供される式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、Ｘａ因子を阻
害する方法。 - 【請求項１１】 いずれかの実施例に関して上記に実質的に記載した式（Ｉ
）のＸａ因子阻害化合物の使用。 - 【請求項１２】 いずれかの実施例に関して上記に実質的に記載した式（Ｉ
）の新規化合物。 - 【請求項１３】 いずれかの実施例に関して上記に実質的に記載した式（Ｉ
）の新規化合物の製造方法。
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