MXPA05000584A - Derivados de amida de 2-alquilamina nicotinica substituida y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de amida de 2-alquilamina nicotinica substituida y usos de los mismos.

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MXPA05000584A
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Abstract

Se describen aminas seleccionadas de la Formula XIII, que son efectivas para la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por la angiogenesis. La invencion abarca compuestos novedosos, analogos, profarmacos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmaceuticas y metodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades y otras malignidades o condiciones que involucran cancer y similares. La actual invencion tambien se refiere a procesos para hacer tales compuestos asi como a intermediarios utiles en tales procesos.

Description

DERIVADOS DE AMIDA DE 2-ALQUILAMINA NICOTINICA SUBSTITUIDA Y USOS DE LOS MISMOS Campo de la invención Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, usos y métodos para tratar el cáncer y enfermedades relacionadas con la angiogénesis .
Antecedentes de la invención La proteína cinasa - representa un gran familia de proteínas que juega un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3 , CDK4, CD 5, CDK6, CDK7 , CDK8 , CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2 , FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha vuelto un objetivo terapéutico importante. Ciertas enfermedades se conocen por estar asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular tal como retinopatías (que incluye retinopatía Ref . :160980 diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriesclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis, que incluye artritis reumatoide) , u otros trastornos crónicos inflamatorios, tal como asma crónica, ateroesclerosis, de transplante exterior o arterial, endometrosis , y enfermedades neoplásticas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tal como leucemias) . En el centro de la red reguladora del crecimiento y diferenciación del sistema vascular y sus componentes, durante el desarrollo embriónico y en el crecimiento normal, y en un amplio número de anormalidades y enfermedades patológicas, cae el factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; llamado originalmente "factor de permeabilidad vascular", VPF) , junto con sus receptores celulares (ver G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)). El VEGF es una glicoproteína de 46-kDa enlazada a disulfuro, dimérica, relacionada con el "factor de crecimiento derivado de las plaquetas" (PDGF) ; se produce por líneas celulares 1 normales y líneas =de tumor; es un mitógeno específico de célula endotelial; muestra una actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo, córnea de conejo) ; es quimiotáctico para células endoteliales ? monocitos ; e' induce los activadores del plasminógeno en células endoteliales , que están involucradas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Un número de isoformas de VEGF se conoce, que muestran una actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que secretan y en su capacidad para enlazarse en la heparin . Además , hay otros miembros de la familia VEGF, tal como "factor de crecimiento de placenta", (PlGF) yVEGF-C. Los receptores VEGF (VEGFR) son tirosina cinasas del receptor trasmembranoso . Se caracteriza con un dominio extracelular con siete dominios tipo inmunoglobulina y un dominio de tirosina cinasa intracelula . Se conocen diversos tipos del receptor VEGF, por ejemplo, VEGFR-1 (también conocido como flt-1) , VEGFR-2 (también conocido como DR) y VEGFR-3. Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto lleva a la hipótesis de que el VEGF liberado por células de tumor estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio de tumor de una manera paracrina y a través del suministro sanguíneo mejorado, aceleran el crecimiento del tumor. La expresión de VEGF incrementada explicaría la presencia de edema cerebral de pacientes con glioma. La evidencia directa del papel del VEGF como un factor de angiogénesis de tumor in vivo se muestra en estudios en los cuales la expresión de VEGF o la actividad de VEGF se inhibe. Estos se realiza con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes VEGFR-2 negativos dominantes que inhiben la transducción de señal, y con técnicas de AR antisentido-VEGF . Todos estos enfoques llevan a la reducción del crecimiento de las líneas celulares de glioma u otras lineas celulares in vivo como un resultado de la angiogénesis de tumor inhibida. La angiogénesis se aprecia como un pre-requisito absoluto para tumores que crecen mas allá de un diámetro de alrededor de 1-2, m; hasta este limite, el oxígeno y los nutrientes pueden suministrarse a las células de tumor por difusión. Cada tumor con respecto a su origen y su causa, depende de la angiogénesis para su crecimiento después de que ha alcanzado un cierto tamaño. Tres mecanismos principales juegan una parte importante en la actividad de inhibidores de angiogénesis contra tumores; 1) Inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores latentes avasculares, con el resultado que no hay crecimiento de tumor neto que pertenezca al balance que se alcanza entre la muerte celular y la proliferación; 2) prevención de la migración de células de tumor que pertenecen a la ausencia de flujo sanguíneo para y desde tumores; y 3) inhibición y proliferación de células endoteliales, evitando así el efecto que estimula el crecimiento paracrino que se expresa en el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos. Ver R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 1, 77-114 (2001) . Los VEGF son únicos en que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos conocidos que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. Efectivamente, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que se asocia con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento aparece para mediarse por medio de la producción de VEGF. Las cxtocinas inflamatorias estimulan producción de VEGF los resultados de hipoxia en la sobreregulación marcada de VEGF en numerosos tejidos, por lo tanto situaciones que involucran infarto, oclusión, isquemia, anemia, o insuficiencia circulatoria invocan típicamente las respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad . vascular, edema asociado, intercambio transendotelial alterado y la extravasación macromolecular, que se acompaña frecuentemente por diapedesis, puede resultar en una deposición excesiva de matriz, proliferación estromal aberrante, fibrosis, etc. Por lo tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir de manera importante a trastornos con estas características etiológicas. Como tal los reguladores de la angiogénesis se han vuelto un objetivo terapéutico importante. La patente de E.U.A de Schipper No. 3,226,394, publicada el 28 de Diciembre de 1965, describe antranilamidas como supresores del CNS. La patente japonesa JP2000256358 describe derivados de pirazol que bloquean el canal de calcio que activa la liberación de calcio. La solicitud EP 9475000 publicada el 6 Octubre de 1999, describe compuestos como antagonistas de PGE2. La publicación PC W096/41795, publicada el 27 Diciembre de 1996, describe benzamidas como antagonistas de la vasopresina. WO01/29009 describe aminopiridinas como inhibidores KDR. WO01/30745 describe ácidos antranílicos como inhibidores de la fosfodiesterasa CGMP. WO00/02851 publicada el 20 Enero del 2000 describe amidas de arilsulfonilaminoarilo como activadores de la guanilato ciclasa. W098/45268 describe derivados de nicotinamida como inhibidores PDE . W098/24771 describe benzamidas como antagonistas de la vasopresina. La patente de E.U.A No. 5,532,358, concedida el 2 de Julio de 1996, describe la preparación de 2- (ciclopropilamino) -N- (2-metoxi-4-metil-3-piridinil) -3-piridincarboxamida como un intermediario de inhibidores del VIH. Las aminas substituidas con triazina se describen por su capacidad para agregarse (J. Amer. Chem. Soc, 115, 905-16 (1993) . Las imidazolinas substituidas se probaron por su actividad antidepresora en Ind. J. Het Chem., 2, 129-32 (1992). Las amidas N- (4-Piridil) antranílicas se describen en Chem Abstr. 97:109837 (1981) . La publicación PCT 099/32477 publicada el primero de Julio 1999, describe antranilamidas como anticoagulantes . La patente de E.U.A No. 6,140,351 describe antranilamidas como anticoagulantes. La publicación de PCT Chem Abstr. 97:109837 (1981). La publicación PCT W099/32477 publicada el primero de Julio 1999, describe antranilamidas como anticoagulantes. La patente de E.U.A No. 6,140,351 describe antranilamidas como anticoagulantes. La publicación de PCT W099/62885, publicada el 9 Diciembre de 1999 describe antiinflamatorios de 1- (4-aminofenil) pirazoles . La publicación PCT WO00/39111, publicada el 6 Julio 2000, describe amidas como inhibidores del factor Xa. La publicación PCT WO00/39117, publicada el 6 Julio de 2000 describe amidas heteroaromáticas como inhibidores del factor Xa. La publicación PCT WOOO/27819, publicada el 18 de Mayo de 2000 describe amidas del ácido antrani1ico como inhibidores de VEGF. La publicación PCT WO00/27820 publicado el 18 de Mayo del 2000 describe amidas del ácido N-aril antranílico como inhibidores VEGF. La 7-Cloroguinolinilaminas se describen en FR2168227 como anti-inflamatorios . WO01/55114, publicada el 2 Agosto de 2001, describe nicotinamidas para el tratamiento de cáncer. WOOl/55115, publicada el 2 de Agosto del 2001, describe nicotinamidas como inductores de la apoptosis. WO01/85715, publicada el 15 Noviembre 2001 describe piridinas y pirimidinas substituidas como agentes anti-angiogénesis . La publicación PCT WOOl/85691 publicada el 15 de Noviembre del 2001, describe amidas antranílicas como inhibidores VEGF. La publicación PCT WOOl/85671 publicada el 15 Noviembre 2001, describe amidas de antranilo como inhibidores VEGF . La publicación PCT WOOl/81311 publicada el 1 Noviembre 2001, describe amidas antranílicas como inhibidores VEGF. Sin embargo los compuestos de la invención actual no se han descrito como inhibidores de la angiogénesis tal como para el tratamiento de cáncer.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una clase de los compuestos útiles en el tratamiento del cáncer y angiogénesis se define por la Fórmula I en donde cada uno de A1 y A2 es independientemente C, CH o N; en donde el anillo A se selecciona de a) heterociclilo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, preferiblemente dihidropirano, dihidrotienilo, dihidrofurilo, oxo-dihidrofurilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-isotiazolilo, dihidro-isoxazolilo, imidazolinilo y pirazolinilo, b) heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente I) heteroarilo de 5 miembros seleccionado de tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo e isotiazolilo, aún más preferiblemente heteroarilo de 5 miembros seleccionado de II) preferiblemente heteroarilo seleccionado de piridilo, pirazinilo piridazinilo, y triazinilo, aún más heteroarilo de 6 miembros seleccionado de más específicamente c) heterociclilo de 9, 10 6 11 miembros fusionado parcialmente saturado preferiblemente tetrahidroquinolinilo, d) heteroarilo de 9 ó 10 miembros fusionado, preferiblemente i) heteroarilo fusionado de 9 miembros fusionados seleccionados de benzotienilo, benzotiazolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, indazolilo e isoindolilo, y ii) heteroarilo fusionado de 10 miembros seleccionado de quinolilo, isoquinolilo, naftpiridinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo, e) naftilo, y f) cicloalquen lo de 4, 5 ó 6 miembros, preferiblemente cicloalquenilo de 5 miembros, más preferiblemente ciclopentadienilo o ciclopentenilo; en donde X se selecciona de preferiblemente X se selecciona de más preferiblemente X es en donde Z es oxígeno o azufre; en donde Y se selecciona de más preferiblemente Y se selecciona de aún más preferiblemente Y es -NH-CH2-; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de halo, ciano y Ci-4-alquilo substituido con R2, o en donde Ra y Rb juntos forman C3-C4 cicloalquilo, preferiblemente H, halo, ciano y Ci_2-alquilo substituido con R2, o en donde Ra y Rb juntos forman C3-C4 cicloalquilo, más preferiblemente H, halo y Ci-C2-alquilo, aún más preferiblemente H; en donde Rz se selecciona de C1-C4 alquilenilo, donde uno de los grupos CH2 puede estar substituido con un átomo de oxígeno o un -NH- , preferiblemente C1-C2 alquilenilo, donde uno de los grupos C¾ puede estar substituido con un átomo de oxígeno o un -NH- más preferiblemente C-C2 alquilenilo; en donde Rd es cicloalquilo, preferiblemente C3-C3 cicloalquilo; en donde R se selecciona de a) heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros preferiblemente heteroarilo substituido o no substituido de 5-6 miembros que comprende uno o más átomos de nitrógeno, más preferiblemente 4-pirazolilo, triazolilo, 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 4-piridazinilo, o 6-piridazinilo, aún más preferiblemente 4-piridilo, 4-pirimidinilo y 4-piridazinilo, aún más preferiblemente 4-piridilo, y b) heterociclilo substituido o no substituido fusionado de 9, 10 ó 11 miembros, preferiblemente heteroarilo substituido o no substituido de 9-10 miembros fusionado que comprende uno o más átomos de nitrógeno, más preferiblemente indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o quinazolinilo, aún más preferiblemente indazolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, y 6-isoquinolilo, en donde substituido está substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, OR3, -SR3, -S02R3, -C02R3, ~C0NR3R3, -COR3, -NR3R3, -S02 R3R3, - R3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior substituido con R2, ciano, nitro, alquenilo inferior y alquinilo inferior; preferiblemente halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, - R3C(0)R3, - R3C (O) NR3R3, cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci_2-alquilo, ciano, Ci-2-hidroxialquilo, nitro y Ci_2-haloalquilo; en donde R1 se selecciona de a) arilo substituido o no substituido de 6-10 miembros, preferiblemente fenilo, naftilo, indenilo, o tetrahidronaftilo, más preferiblemente fenilo, b) heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, preferiblemente heteroarilo de 5-6 miembros, más preferiblemente tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, o pirrolilo, c) heterociclilo fusionado substituido o no substituido de 9-10 miembros, preferiblemente heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, más preferiblemente indazolilo, indolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, isoguinolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, benzodioxanilo, o quinazolinilo, d) cicloalquilo, y e) cicloalquenilo en donde R1 substituido está substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, OR3, -SR3, -C02R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, - H(d-C4 alquileniloR14) , -S02R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior substituido con R2, ciano, nitro, alquenilo inferior y alquinilo inferior, preferiblemente R1 es substituido o no substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -CONR3R3, -COR3, - R3R3, - H(Ci-C2 alquileniloR3), - (Ci-C2 alquilenilo)NR3R3, -S02 R3R3, - R3C(0)OR3, - R3C (O) R3, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, fenilo opcionalmente substituido, fenil-Ci-2-alquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-C2-alquilenilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, Ci-2-alquilo, ciano, Ci_2-hidroxialquilo, nitro y C;i._2-haloalquilo, más preferiblemente R1 es substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados de cloro, fluoro, bromo, metoxi, feniloxi, bencilo, metiltio, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, hidroximetilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, metilcarbonilo, amino, metilamino, ciclopropilo, ciclohexilo, piperidinilo, morfolinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, morfolinilmetilo, metilpiperdinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, metilaminotiocarbonilo, N-metilamino-metilenilo, fenilo opcionalmente substituido, N,N-dietilamino, o N,N-dimetilamino; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, -0R3, oxo, -SR3, -C02R3, -COR3, -CO R3R3, - R3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, - R3C(0)R3, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heteroarilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior y haloalquilo inferior, preferiblemente R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, -0R3, oxo, -SR3, -C02R3, -CONR3R3, -COR3, - R3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, fenilo opcionalmente substituido, Cx-2-alquilo, ciano, Ci-2-hidroxialquilo, Ci_3-carboxialquilo, nitro, C2-3alquenilo, C2-3-alquinilo y Cx-2-haloalquilo; en donde R3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, C3-C6 cicloalquilo, y haloalquilo inferior, preferiblemente H, Ci-2-alquilo, fenilo, C3-C6 cicloalquilo, y Ci-2-haloalquilo, más preferiblemente H, metilo, fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, y trifluorometilo; en donde R4 es independientemente seleccionado de C2-4-alquilenilo, C2_4-alquenilenilo y C2-4-alquinilenilo, donde uno de los grupos CH2 pueden ser substituidos con un átomo de oxígeno o un -NH- , preferiblemente C2-3-alquilenilo donde uno de los grupos CH2 pueden ser substituidos con un átomo de oxígeno o un -NH- , más preferiblemente C2-C3 alquilenilo; en donde R5 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo y aralquilo inferior, preferiblemente H, metilo o etilo; en donde R6 se selecciona de H o C .e-alquilo, preferiblemente H o 0?,2 alquilo; y en donde Rc se selecciona de H, metilo y fenilo opcionalmente substituido; en donde R14 se selecciona de H, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros y C3-C5 cicloalquilo; en donde p es 0 hasta 2, preferiblemente p es 2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismos; con la condición de que A no es naftilo cuando X es -C(0)NH- y cuando R1 es fenilo cuando Y es -NHCH2- y cuando R es 4-piridilo; además con la condición de que A no es piridilo cuando X es -C(0)NH- y cuando R1 es 4- [3,5-bis (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] fenilo cuando Y es -N(C¾)- y cuando R es 4-metilpiperidinilo; además con la condición de que A no es piridilo cuando X es -C(0) H- y cuando Y es -NHCH2- y cuando R es 4-piridilpiperidin-4-ilo, l-tertbutilpiperidin-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo o 1-cicloalquilpiperidin-4-ilo; además con la condición de que A no es piridilo cuando X es -C(0)NH- y cuando R1 es 4- [3- (3-piridil) -5- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] fenilo cuando Y es -NHCH2- y cuando R es 4 -piridilo; y además con la condición de que R no es 2-tienilo no substituido, 2 -piridilo o 3 -piridilo. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, -alquilo y -N(R6)2, preferiblemente H; en donde n es 0-2; preferiblemente 1-2; en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, y b) heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros, preferiblemente 4-piridilo, pirimidinilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo o quinozalinilo, donde R es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, (_ 6-alquilo, Ci_s-haloalquilo y Ci_g-alcoxi, preferiblemente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, preferiblemente fenilo substituido o no substituido, tetrahidronaftilo, naftilo, isoquinolilo, quinolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazol lo, o benztiazolilo, en donde R1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, Ci-g-alquilo, C3-6-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci-6-haloalcoxi, feniloxi opcionalmente substituido, bencilo, heterociclilo-Ci-C2-alquilenilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, Ci_6-haloalquilo, y Cx-g-alcoxi, preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, ciclohexilo, fenilmetil, morfolinilmetilo, metilpiperdinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, etilo, propilo, trifluorometil , feniloxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, Ci-6-alcoxi , Ci-s-haloalquilo, Ci-e-alcoxi , C!-6-haloalcoxi, Ci-6-carboxialquilo, arilo substituido o no substituido y heteroarilo de 5-6 miembros substituido o no substituido; preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , carboximetilo, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; y en donde R6 es H o Ci_2-alquilo; e isómeros farmacéuticamente aceptables y sales del mismo . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula III en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, Ci-4-alquilo y -N(R6)2, preferiblemente H; en donde n es 0-2; preferiblemente 1-2; en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, y b) heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros, preferiblemente 4-piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo o quinozalinilo, donde R es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, Ci-6-alquilo, Ci-6-haloalquilo y Ci-s-alcoxi, preferiblemente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; en donde R1" se selecciona de arilo substituido o no substituido, heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, preferiblemente fenilo substituido o no substituido, tetrahidronaf ilo, naftilo, isoquinolilo, quinolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo, en donde R1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, Ca_6-alquilo, C3-6-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci-s-haloalcoxi, feniloxi opcionalmente substituido, bencilo, heterociclilo-Cl-C2-alquilenilo opcionalmente substituido de 5-6. miembros, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, Ci-6-haloalquilo, y Ci-6-alcoxi, preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, ciclohexilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperdinil etilo, metilpiperazinilmetilo, etilo, propilo, trifluorometilo, feniloxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, Ci-e-alcoxi, Ci-6-haloalquilo, Ci-6-alcoxi , Ci-6-haloalcoxi , Ci-6-carboxialquilo, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido de 5-6 miembros; preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, carboximetilo, fenilo opcionalmente substituido y heteroarilo opcionalraente substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; y en donde R6 es H o Ci-2-alquilo; e isómeros farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IV en donde A3 se selecciona de CR2 y N; en donde A4 se selecciona de CR2 y N; con la condición de que uno de A3 y A4 no es CR2; en donde Ra y R son independientemente seleccionados de H, halo, Ci_ -alquilo y -N(RS)2, preferiblemente H; en donde n es 0-2; preferiblemente 1-2; en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, y b) heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros, preferiblemente 4-piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naft ridinilo o quinozalinilo, donde es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, Ci-6~alquilo, Cx.g-haloalquilo y Ci-g-alco i, preferiblemente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, preferiblemente fenilo substituido o no substituido, tetrahidronaftilo, naftilo, isoquinolilo, quinolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo, en donde R1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, Cx_6-alquilo, C3-6-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci-6-haloalcoxi, feniloxi opcionalmente substituido, bencilo, heterociclilo-Ci-C2-alquilenilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, Ci-g-haloalguilo, y Ci-6-alcoxi , preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, ciclohexilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperdinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, etilo, propilo, trifluorometilo, feniloxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, Ci-6- lquilo, Ci-6-haloalquilo, Cx.6-alcoxi, Ci-g-haloalcoxi , Ci-e-carboxialquilo, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido de 5-6 miembros preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, carboximetilo, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; y en donde R6 es H o Ci-2-alquilo; e isómeros farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos . la invención también se refiere a compuestos de la Fórmula V en donde A5 se selecciona de S, O y Re; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, Ci-4-alquilo y -N(R6)2, preferiblemente H; en donde n es 0-2; preferiblemente 1-2; en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, y b) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros, preferiblemente 4 -piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo o quinozalinilo, donde R es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, Ci_s-alquilo, Ci-S-haloalquilo y Ci-6-alcoxi, preferiblemente substituido con uno o más substituyentes seleccionado de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, preferiblemente fenilo substituido o no substituido, tetra idronaftilo, naftilo, isoquinolilo, quinolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo, en donde R1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, Ci-s-alquilo, C3-6-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci-g-haloalcoxi, feniloxi opcionalmente substituido, bencilo, heterociclilo-Ci-C2-alquilenilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, Ci_6-haloalquilo, y C g-alcoxi , preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, ciclohexilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperdinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, etilo, propilo, trifluorometilo, feniloxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, Ci-S-alquilo, Ci_6-haloalquilo, Ci-6-alcoxi , Ci-6-haloalcoxi , Ci-6-carboxialquilo, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido de 5-6 miembros ; preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, carboximetilo, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; y en donde R6 es H o Ci-2-alquilo; e isómeros farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula VI en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, Ci-4-alquilo y -N(R6)2, preferiblemente H; en donde n es 0-2; preferiblemente 1-2; en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, y b) heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros, preferiblemente 4-piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo o quinozalinilo, donde R es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, Cx-s-alquilo, Cx-6-haloalquilo y Ci-6-alcoxi, preferiblemente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo , metoxi y etoxi ; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, preferiblemente fenilo substituido o no substituido, tetrahidronaftilo, naftilo, isoquinolilo, quinolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo, en donde R1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, Ci-g-alguilo, C3_6-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci-6-haloalcoxi , feniloxi opcionalmente substituido, bencilo, heterociclilo-Ci-C2-alguilenilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, Ci-6-haloalquilo, y Ci-g-alcoxi, preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, ciclohexilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperdinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, etilo, propilo, trifluorometilo, feniloxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, Ci-6-alquilo, Ci-6-haloalquilo , Ci-g-alcoxi , Ci-6-haloalcoxi, Ci-6-carboxialguilo, arilo opcionalmente substituido y heteroarilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros; preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, carboximetilo, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o rio substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; y en donde R6 es H o -alquilo; e isómeros farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula VII Vna vm VII I en donde A5 se selecciona de S, 0 y NR6; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, Ci-4-alquilo y -N(R6)2/ preferiblemente H; en donde n es 0-2; preferiblemente 1-2; en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, y b) heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros, preferiblemente 4-piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naf iridinilo o quinozalinilo, donde R es substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, amino, hidroxi, Ci_6-alquilo, Ci-g-haloalquilo y Ci-6-alcoxi, preferiblemente substituido con uno o más substituyentes seleccionado de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, preferiblemente fenilo substituido o no substituido, tetrahidronaf ilo, naftilo, isoquinolilo, quinolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoiridolilo, naf iridinilo, guinozalinilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo, en donde 1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, Ci-6-alquilo , C3-6-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci_6-haloalcoxi , feniloxi opcionalmente substituido, bencilo, heterociclilo-Ci-C2-alquilenilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, C!_6-haloalquilo , y Ci-6-alcoxi, preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, ciclohexilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperdinilmetilo , metilpiperazinilmetilo, etilo, propilo, trifluorometilo , feniloxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, Ci-e-alquilo, Ci_s-haloalquilo, Ci-s-alcoxi , Cx-6-haloalcoxi, Ci-6carboxialquilo, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido de 5-6 miembros; preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , carboximetilo, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; y en donde R6 es H o Ci-2-alquilo; e isómeros farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula VIII en donde A5 se selecciona de S, O y Re en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados halo, Ci-4-alquilo y -N(R6)2, preferiblemente H; en donde n es 0-2; preferiblemente 1-2; en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, y b) heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros, preferiblemente 4-piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo o quinozalinilo, donde R es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, Ci_s-alquilo, Ci-6-haloalquilo y Ci-6-alcoxi, preferiblemente substituido con uno o más substituyentes seleccionado de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, preferiblemente fenilo substituido o no substituido, tetrahidronaftilo, naftilo, isoquinolilo, quinolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo, en donde R1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, Ci-6-alquilo , C3-S-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci-6-haloalcoxi , feniloxi opcionalmente substituido, bencilo, heterociclilo-Ci~C2-alquilenilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heteroarilo opcionalmente substituido, eteroariloxi opcionalmente substituido, Ci-6-haloalquilo, y Ci-6-alcoxi, preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, ciclohexilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperdinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, etilo, propilo, trifluoromet ilo , feniloxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, Ci-G-alquilo, C!-6-haloalquilo, Cx-6-alcoxi , Ci-6 -haloalcoxi , Cx-6-carboxialquilo, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido de 5-6 miembros ; preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, carboximetiló, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; y en donde 6 es H o Ci-2-alquilo; e isómeros farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula IX en donde A5 se selecciona de S, 0 y NR6; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, Ci-4-alquilo y -N(R6)2, preferiblemente H; en donde n es 0-2; preferiblemente 1-2; en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, y b) heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros, preferiblemente 4-piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo o quinozalinilo, donde R es substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, amino, hidroxi, Ci-6-alquilo , -i.6-haloalquilo y Ci_6-alcoxi, preferiblemente substituido con uno o más substituyentes seleccionado de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo , metoxi y etoxi ; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, preferiblemente fenilo substituido o no substituido, tetrahidronaftilo , naftilo, isoquinolilo, quinolilo, piridilo, pirimidinilo , piridazinilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, tetrahidroquinolinilo , indazolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo , o benzti zolilo , en donde R1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, Ci_6-alquilo, C3.6-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci-6-haloalcoxi, feniloxi opcionalmente substituido, bencilo, heterociclilo-Ci-C2-alquilenilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, Cx-g-haloalquilo , y Ci_6-alcoxi, preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, ciclohexilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperdinilmetilo, metilpiperazinilmetilo , etilo, propilo, trifluorometilo, feniloxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, Ci-g-alquilo, Ci-6-haloalquilo, Ci-e-alcoxi, Ci-e-haloalcoxi, Ci-g-carboxialquilo, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido de 5-6 miembros; preferiblemente uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo , metoxi, etoxi, trifluorometoxi , carboximetilo , fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; y en donde R6 es H o Ci-2-alquilo; e isómeros farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la fórmula X en donde A5 se selecciona de S, 0 y NR6; en donde A6 se selecciona de N y CR2; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, Ci-4-alquilo y -N(R6)2, preferiblemente H; en donde n es 0-2; preferiblemente 1-2; en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, y b) heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros, preferiblemente 4-piridilo, pirimidinilo , piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo , naftiridinilo o quinozalinilo, donde R es substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, amino, hidroxi, Ci-6-alquilo, C3.-6-haloalquilo y Ci_6-alcoxi, preferiblemente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo , metoxi y etoxi; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, heteroarilo de 5-6 miembros y heteroarilo fusionado de 9-10 miembros, preferiblemente fenilo substituido o no substituido, tetrahidronaftilo, naftilo, isoquinolilo, quinolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo , indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, tetrahidroquinolinilo , indazolilo, benzotienilo , benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, o benztiazolilo, en donde R1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, Ci_s-alquilo, C3-s-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, Ci_6-haloalcoxi , feniloxi opcionalmente substituido, bencilo, heterociclilo-Ci-C2-alquilenilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, Ci-6-haloalquilo, y Ci-6-alcoxi , preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, ciclohexilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperdinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, etilo, propilo, trifluorometilo, feniloxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, Ci-6-alquilo, Ci-6-haloalquilo, Ci-6-alcoxi, Ci-6-carboxialquilo, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido de 5-6 miembros; preferiblemente uno 1 o más substituyentes independientemente seleccionados de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi , metilo, etilo, propilo, trifluorometilo , metoxi, etoxi, trifluorometoxi , carboximetilo , fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazol ilo , y pirazol ilo ; en donde a) es H, y Ru es H; o b) H, y R13 es H; o ,(CR"Rb)n ' ' R c) R10 es H, R11 es H , R12 es d) es H, es (CR^R^n R y R13 es H; o R10 es H, R11 es H, R12 es H y R13 es N ^ H N R f) R10 es H, R" es H, R12 es H y onde Re es H o Ci-2-alquilo; e isómeros farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II' en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, preferiblemente 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, pirimidinilo, triazolilo, y piridazinilo, más preferiblemente 4-piridilo, y b) heterociclilo fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros preferiblemente indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoguinolilo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2-oxo-l,2-dihidroquinol-7-ilo, naftiridinilo y quinozalinilo, donde R substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionado de halo, amino, hidroxi, oxo, Ci_ 6-alquilo, Cx-6-haloalquilo, Ci_6-alcoxi, heterociclilo-Ci-6-alcoxi opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-6-alquilamino opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-6-alquilo opcionalmente substituido, Ci-6-alquilamino-C2-4-alquinilo, C2-6-alquilamino-Ci-6-alcoxi, Ci-6-alquilamino-Ci-6-alcoxi-Cx-6-alcoxi, y heterociclilo-C2-4-alquinilo opcionalmente substituido, preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, dimetilaminopropinilo, 1-metilpiperdinilmetoxi , dimetilaminoetoxietoxi, metoxi y etoxi ; en donde R1 es seleccionado de arilo substituido o no substituido, preferiblemente fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, y naftilo, cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo, eteroarilo de 5-6 miembros, preferiblemente isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, y piridazinilo, y heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros y tricíclico de 13-14 miembros, preferiblemente 1 , 2 -dihidroquinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, naftiridinilo, guinozalinilo, benzo [d] isotiazolilo, 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5,6, 7-trihidro-1 , 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoguinolilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2 , 1, 3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, dihidro-benzimidazolilo, 4 benzimidazolilo, benzoxazolilo y benztiazolilo; en donde R1 substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, Ci_6-alquilo, C3_s-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenil-Ci-C4-alquilenilo opcionalmente substituido, Ci-2-haloalcoxi, heterociclilo-Ci-C4-alquilenilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-C2-C4-alquenilenilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, feniloxi opcionalmente substituido, heterocicliloxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci_4-alquiloxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilosulfonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilcarbonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo- L^-alquilcarbonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, Qi.-2-haloalquilo, <¾_4-aminoalguilo, nitro, amino, -NHC (0) H2, alquilcarbonilamino, hidroxi, oxo, ciano, aminosulfonilo, Ci-2-alquilsulfonilo, halosulfonilo, Ci-4-alquilcarbonilo, alquilo, Ci_3-alquilamino-Ci-3-alcoxi , Ci-3-alquilamino-Ci-3-alcoxi-Ci-3-alcoxi , Ci_4-alcoxicarbonilo, 4-alcoxicarbonilamino-C!_ -alquilo, C1. -hidroxialquilo, y Cx-4-alcoxi, preferiblemente bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-l-ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(l-metilpiperidin-4-il) etilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, l-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-l-ilpropilo, pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, metoxicarboni1o, aminometilcarbonilo, dimetilaminome ilcarbonilo, 3 -etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l-piperidilo, l-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil- (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridil) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-l-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi.) metilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi, l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, l-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, Pirrol-1-ilmetoxi, l-metil-pirrol-2 -ilmetoxi , l-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, l-Boc-piperdin-4-ilmetoxi , piperdin-4-ilmetoxi , 1-metilpiperdin-4-iloxi , isopropoxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, hidroxi , amino, Ci-e-alquilo, Ci-6-haloalquilo, Ci-6-alcoxi Ci-2-alquilamino, aminosulfonilo, C3-6-cicloalguilo, ciano, Ci-2-hidroxialquilo nitro, C2-3-alquenilo, C2-3-alquinilo, Ci-6-haloalcoxi , Ci-6-carboxialquilo, heterociclil-Ci-g-alquilamino de 5-6 miembros, fenilo substituido o no substituido y heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros; preferiblemente H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, oxo, dimetilamino, aminosulfonilo, ciclopropilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, carboximetilo, morfoliniletilamino, propinilo, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; en donde 4 se selecciona de un enlace directo, Ci_4-alquilo, y preferiblemente un enlace directo, etilo, butilo, y en donde Rz se selecciona de C1_2-alquilo/ C2-e-alquilo ramificado, C2-3-haloalquilo ramificado, amino-Ci_4-alquilo y Ci-2-alquilamino-C1-2-alquilo, preferiblemente metilenilo, etilenilo, aminoe ilenilo ; en donde Re y Rf son independientemente seleccionados de H y Ci-2-haloalquilo, preferiblemente trifluorometilo; y en donde R7 se selecciona de H, Ci-3-alquilo, fenilo opcionalmente substituido, fenil-Ci-3 - lquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4 - 6 miembros, heterociclilo-Ci-3-alquilamino-Ci_3-alquilo opcionalmente substituido de 4 - 6 miembros, Ci-3-alcoxi-Ci-2-alquilo y Ci-3-alcoxi-Ci-3-alcoxi-Ci-3-alquilo; con la condición de que R2 no es H, o con la condición de que R1 no es heteroarilo o arilo o con la condición de que R es substituido con heterociclilo-Ci-6-alcoxi opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-6-alquilamino opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-6-alquilo opcionalmente substituido, Ci-6-alquilamino- C2-4-alq inilo, Ca_6-alquilamino-Ci-s-alcoxi, Ci-salquilamino-Ca-e-alcoxi-Ci-e-alcoxi, o heterociclilo-C2-4~alquinilo opcionalmente substituido, o R1 es substituido con feniloxi opcionalmente substituido, heterocicliloxi opcionalmente substituido de 5 - 6 miembros, heterociclilsulfonilo opcionalmente substituido de 5 - 6 miembros, heterociclilamino opcionalmente substituido de 5 - 6 miembros, heterociclilcarbonilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, heterociclilo-C^-alquilcarbonilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, Ci_3-alquilamino-Ci-3-alcoxi , o Ci_ s-alq ilamino-Cx-s-alcoxi-Ci-s-alco i ; además con la condición de que R no es 3-piridilo cuando Rz es CH2; e isómeros farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula XI en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros, preferiblemente 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, pirimidinilo, triazolilo, y piridazinilo, más preferiblemente 4-piridilo, y b) heteroarilo fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros preferiblemente indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotriazolilo, naftiridinilo y quinozalinilo, donde R substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, Ci-6-alquilo, C3-6-haloalquilo, Ci-6-alcoxi, heterociclilo-Ci-S-alcoxi opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-6-alquilamino opcionalmente substituido, heterociclilor-Ci_6-alquilo opcionalnnente substituido, Ci_6-alquilamino-C2-4-alquinilo, Ci-6-alquilamino-Ci-6-alcoxi , Ci.6-alquilamino-Ci-e-alcoxi-Ci-6-alcoxi, y heterociclilo-C2-4-alquinilo opcionalmente substituido, preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, dimetilaminopropinilo, 1-metilpiperdinilmetoxi , dimetilaminoetoxietoxi , metoxi y etoxi; en donde R1 es seleccionado de arilo substituido o no substituido, cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo biciclico de 9-10 miembros y tricíclico de 13-14 miembros, preferiblemente fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-isoquinolilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, benzo [d] isotiazolilo, 2 , 3 , 4 , 4a, 9, 9a-hexahidro-lH~3-aza-fluorenilo, 5,6, 7-trihidro-l , 2 , -triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2 , 1, 3 -benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, dihidro-benzimidazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo y benztiazolilo, específicamente heterociclilo monociclico de 4-6 miembros saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros saturado o parcialmente insaturado y heterociclilo tricíclico de 13-14 miembros saturado o parcialmente insaturado, más específicamente 1 , 2 -dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, benzo [d] isotiazolilo, dihidro-benzimidazolilo, 2 , 3 , 4 , 4a, 9, 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5 , 6 , 7-trihidro-l, 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo, y tetrahidroquinolinilo, en donde R1 substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, Ci~6-alquilo, C3.6-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenil-C1-C4-alquilenilo opcionalmente substituido, Ci-2-haloalcoxi , heterociclilo-Ci-C4-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-C2-C4-alquenilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, feniloxi opcionalmente substituido, heterocicliloxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-C!-C4-alcoxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilsulfonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilcarbonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci-4-alquilcarbonilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, Ci-2-haloalquilo, Ci-4-aminoalquilo, nitro, amino, hidroxi, oxo, ciano, aminosulfonilo, Ci_2-alquilsulfonilo, halosulfonilo, Ci_4-alquilcarbonilo, Ci_3-alquilamino-Ci.3-alquilo, Ci-3-alquilamino-Ci-3-alcoxi, Ci-3-alquilamino-Ci-3-alcoxi-C;L-3-alcoxi, C!-4-alcoxicarbonilo, Ci_ -alcoxicarbonilamino-Ci_ - alquilo, y Ci_ -alcoxi, preferiblemente bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-l-ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (l-metilpiperidin-4-il) etilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, l-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-l-ilpropilo, pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo , pirrolidinilbutenilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, 3-etoxicarbonil-2 -metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l-piperidilo, l-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridil) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-l-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi) metilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2 -hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, azetidin-3 -ilmetoxi , l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, l-Boc-pirrol-2-ilmetoxi , pirrol-1-ilmetoxi, 1-metil-pirrol-2-ilmetoxi , l-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperdin-4-ilmetoxi , piperdin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperdin- -iloxi , isopropoxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, hidroxi, amino, C!-6-alquilo, Ci-6- aloalquilo, Ci-6-alcoxi , Ci-2-alquilamino, aminosulfonilo, C3-6-cicloalguilo, ciano, Ci-2-hidroxialquilo, nitro , C2-3-alquenilo, C2-3-alquinilo, Ci-6-haloalcoxi , Ci-s-carboxialquilo, heterociclilo-Ca-6-alquilamino de 5-6 miembros, fenilo substituido o no substituido y heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, preferiblemente H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, oxo, dimetilamino, aminosulfonilo, ciclopropilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, carboximetilo, morfoliniletilamino, propinilo, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo, específicamente cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, oxo, dimetilamino, aminosulfonilo, ciclopropilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, carboximetilo, morfoliniletilamino, propinilo, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; en donde R4 se selecciona de un enlace directo, C1-4-alquilo, y preferiblemente un enlace en donde Rz se selecciona de Ci_2-alquilo, C2-6~ramificado alquilo, C2-4-ramificado haloalquilo, amino-Ci- -alquilo y C1-2-alquilamino-Ci-2-alquilo, preferiblemente metilenilo, etilenilo, aminoetilenilo; en donde Re y Rf son independientemente seleccionados de H y Ci-2-haloalquilo; preferiblemente trifluorometilo; y en donde R7 se selecciona de H, Ci-3-alquilo, fenilo opcionalmente substituido, fenil-Ci-3-alquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci-C3-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, Ci-3-alcoxi-Ci-2-alquilo y Ci_3-alcoxi-Ci_3-alcoxi-Ci_3-alquilo; con la condición de que R1 es substituido con feniloxi opcionalmente substituido, heterocicliloxi de 4-6 miembros, eterociclilo-Ci-4-alcoxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilosulfonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilcarbonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci--alquilcarbonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, Ci-3-alquilamino-Ci_ 3-alcoxi, o Ci_3-alquilamino-Ci-3-alcoxi-Ci_3-alcoxi ; además con la condición de que R no es 3-piridilo cuando R5 es CH2; e isómeros farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos . La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula XII ZXZ • en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, preferiblemente fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, y. naftilo, cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo, heteroarilo de 5-6 miembros, preferiblemente isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, y piridazinilo, y heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros y triciclico de 13-14 miembros, preferiblemente 1, 2-dihidroquinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, naftiridinilo, quinozalinilo, benzo [d] isotiazolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5, 6 , 7-trihidro-l , 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2, 1, 3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo y benztiazolilo; en donde R1 substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, Ci-6-alquilo, C3-s-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenil-Ci-C-alquilenilo, Cx-s-haloalco i , heterociclilo-Ci-C4-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-C2-C4-alquenilo opcionalmente substituido de 4-5 miembros, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, feniloxi opcionalmente substituido, heterocicliloxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilosulfonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilcarbonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci-4-alquilcarbonilo opcionalmente substituido de 5-6 miembros, Ci-2-haloalquilo, Ci_4-aminoalquilo, nitro, amino, hidroxi, oxo, ciano, aminosulfonilo, C^-alquilsulfonilo, halosulfonilo, Ci_ 4-alquilcarbonilo, Ci-3~ alquilamino-Ci-3-alcoxi , C1.3-alquilamino-C1-3-alcoxi-C1.3-alcoxi, Ci-4-alcoxicarbonilo, Ci- -alcoxicarbonilamino-Ci_ 4-alquilo, Ci-4-hidroxialquilo, Ci_4-alcoxi, preferiblemente bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-l-ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (l-metilpiperidin-4-il) etilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4- iletilo, piperidin-4-ilmetilo, l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, l-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-l-ilpropilo, pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2- ilpropilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilttietilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, raetoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminome ilcarbonilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l-piperidilo, l-boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil- (1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridilo) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi) metilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi , 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi , feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi , l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi , pirrol-2-ilmetoxi , l-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-1-ilmetoxi, l-metil-pirrol-2-ilmetoxi, l-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, l-Boc-piperdin-4-ilmetoxi, piperdin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperdin-4-iloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, hidroxi , amino, Ci-6-alquilo, Ci-6-haloalquilo, Ci-g-alcoxi , Cx-2-alquilamino, aminosulfonilo, C3-6-cicloalquilo, ciano, Ci-2-hidroxialquilo, nitro, C2-3-alquenilo, C2-3-alquinilo, Cx-6-h loalcoxi, Ci-6_carboxialquilo, heterociclilo-Ci_6-alquilamino de 5-6 miembros, fenilo substituido o no substituido y heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, preferiblemente H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, oxo, dimetilamino, aminosulfonilo, ciclopropilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, carboximetilo, morfoliniletilamino, propinilo, fenilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido seleccionado de tienilo, furi, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo; en donde Re y Rf son independientemente seleccionados de H y Ci-2-haloalquilo, preferiblemente trifluorometilo; en donde R7 se selecciona de H, Ci-3-alquilo, fenilo opcionalmente substituido, fenH-C^-alquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci-C3-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, Ci-3-alcoxi-Ci-2-alquilo y Ci-3-alcoxi-Ci,3-alcoxi-C1-3-alquilo; y en donde R20 es uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, . C!-6-alquilo, Ci-g-haloalquilo, 01-6-alcoxi, heterociclilo-Ci-6-alcoxi opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-6-alquilamino opcionalmente substituido, h.eterociclilo-Ci-6-alquilo opcionalmente substituido, Ci-6-alquilamino-C2-4--alquinilO, C!-6-alquilamino-Ci-g-alcoxi, Ci-S-alquilamino-Ci-6-alcoxi-Ci-6-alcoxi, y heterociclilo-C2-4-alquinilo opcionalmente substituido, preferiblemente cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, dimetilaminopropinilo, 1-metilpiperdinilmetoxi , dimetilaminoetoxietoxi , metoxi y etoxi; e isómeros farm céuticamente aceptables y derivados de los mismos.
La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula XIII en donde R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente substituido de 5 ó 6 miembros seleccionados de 4-piridilo, 2-piridilo, 4-pirimidinilo, y tetrahidro-2H-piran-4~ilo, y b) heteroarilo fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros seleccionados de 4-quinolilo, 6-quinolilo, 2 , 3 -dihidro-5-benzofurilo, 5-benzoxazolilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-ilo, y 2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilo, donde R substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, oxo, Ci-s-alquilo, Cx-e-haloalquilo, Ci-g-alquilaminocarbonilo, Ci_s-alcoxi, heterociclilo-Ci-6-alcoxi opcionalmente substituido, heterociclilo-Cx-s-alquilamino opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-6-alquilo opcionalmente substituido, Ci-6-alquilamino-C2-4-alquinilo, Ci-6-alquilamino-Ci-6-alcoxi, Ci-6-alquilamino-Ci-6-alcoxi-Ci-6-a-lcoxi, y heterociclilo-C2-4-alquinilo opcionalmente substituido; preferiblemente 2-metilamino-4-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 4-quinolilo, 2-metilamino-4-piridilo, 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-ilo, 4-piridilo, 2-amino-4-piridilo, 2-metoxi-4-pirimidinilo, 6-quinolilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-morfolino-4-piridilo, y 2-trifluorometoxi-4-piridilo; más preferiblemente 4-quinolilo, 2-metilamino-4-piridilo, 4-piridilo y N-óxidos de los mismos, 4-pirimidinilo, 2-metoxi-4-pirimidinilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-metilaminocarbonil-4-piridilo y 2-metilamino-4-pirimidinilo; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros y tricíclico de 11-14 miembros, preferiblemente fenilo, tetrahidronaf ilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1, 2 , 3 , -tetrahidro- isoquinolilo, 1' , 2 ' -dihidro-espiro [ciclopropano-1, 3 ' - [3H] indol] -6 ' -ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2 , 3 -dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 3,4- dihidro- [1, 8] naftiridinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- [1, 8] naftiridinilo, guinozalinilo, benzo [d] isotiazolilo, 3,4-dihidro-quinazolinilo, 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 9a-hexahidro-lH-3 -aza-fluorenilo, 5,6, 7-trihidro-l, 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, dihidro-benzimidazolilo, benzoxazolilo y benztiazolilo, más preferiblemente fenilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidro- [1, 8] naftiridinilo, 1' ,2' -dihidro-espiro [ciclopropane-1, 3 ' - [3H] indol] -6' -ilo, y tetrahidroquinolinilo, aún más preferiblemente fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados de cloro, 2-metil-2- (1-metilpiperidin-4-il) etilo, 2-metil-2- (5-metiloxadiazol-2-il) etilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, l-pirrolidinil-CH2-C (=0) -NH- , 4-morfolinil-CH2-C (=0) -NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C (=0) -NH- , isopropilo, tert-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 , 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 3-tetrahidrofuriloxi, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi , 1-metil-pirrolindin-2-ilmetoxi, pirrolindin-l-iletoxi , l-isopropil-pirrolindin-2-ilmetoxi, 3-tetrahidrofurilmetoxi , azetidin-3-ilmetoxi, y metilsulfonilaminoetoxi ; 4, 4-dimetil-3 , 4~dihidro-2-oxo-lH-quinolinilo; 4,4-dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-lH-quinolinilo; 4 , 4-dimetil-3 ,4-dihidro-2-???-??- [1, 8] naftiridinilo,- 2-oxo-3,3-bis (Trifluorometil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo; 2-OXO-2 ,3-dihidro-lH-indol-6-ilo; 1' ,2' -dihidro-espiro [ciclopropano-1,3' - [3H] indol] -6' -ilo; 3.3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indolilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de pirrolidin-1-il-carbonilo, metilcarbonilo, y metilsulfonilo; y 4.4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-lH-isoquinolinilo; en donde R1 substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, Ci_s-alguilo, C3-6-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenil-Ci-C-alquilenilo opcionalmente substituido, Cx-2-haloalcoxi , feniloxi opcionalmente substituido, heterociclilo-Ca-Cs-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-C2-C4-alquenilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterocicliloxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci-4-alcoxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilsulfonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilcarbonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-C1-4-alquilcarbonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilcarbonil-Ci_4-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci-4- alquilcarbonilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-oxicarbonilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, C -2-haloalquilo, C1-4- aminoalquilo, nitro, amino, Ci_3-alquilsulfonilamino, hidroxi, ciano, aminosulfonilo, C3-2-alquilsulfonilo, halosulfonilo, Cx- 4-alquilcarbonilo, amino-C^-alquilcarbonilo, Ci_3- alquilamino-C!-4-alquilcarbonilo, C1.3-alquilamino-Ci- - alquilcarbonilamino, Ci-4-alcoxicarbonil-Ci_4-alquilo, Ci-3- alquilamino-Ci-3-alquilo, Ci-s- lquilamino-Ci-s-alcoxi , Ci-3- alquilamino-Cj-s-alcoxi-Ci-s-alcoxi, Cx-4-alcoxicarbonilo, Ci_4- alcoxicarbonilamino-Ci_4-alquilo, Ci_3-alquilsulfonilamino-Ci-3- alcoxi, Ci-4-hidroxialquilo, y Ci-4-alcoxi; preferiblemente bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4-piridilmetilo, 4- morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1- metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1- ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (1- metilpiperidin-4-il) etilo, 2-metil-2- (4-pirimidinil) etilo, 2- metil-2- (5-metiloxadiazol-2-il) etilo, 2-metil-2- (pirazol-5- il) etilo, 2-metil-2- (1-etoxicarbonil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina-4-il) etilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropilo, 1- (4-morfolinil) -2,2-dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1- (pirrolidin-l-il) -2-metilpropilo, 2-metil-2- (pirrolidin-l-il) etilo, pirrolidin-l-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-l-ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, CH30-C(=0) -CH2-, metoxicarbonilo , aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, l-pirrolidinil-C¾-C (=0) - H-, 4-morfolinil-CH2-C (=0) -NH- , 3 -tetrahidrofuril-O-C (=0) -NH- , ciclohexil-N (CH3) - , (4-pirimidinil) amino, (2-metiltio-4-pirimidinil) amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l-piperidilo, l-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil- (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridilo) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-l-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi) metilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2 -hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, 3-tetrahidrofuriloxi, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi, l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi , 3-tetrahidrofurilmetoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi , l-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi, pirrolidin-l-ilmetoxi , 1-metil-pirrolidin-2 -ilmetoxi , l-isopropil-pirrolidin-2 -ilmetoxi , 1-Boc-piperdin-4-ilmetoxi , (1-pirrolidinil) etoxi, piperdin-4-ilmetoxi, piperdin-3 -ilmetoxi , l-metilpiperdin-4-iloxi , metilsulfonilaminoecoxi , isopropoxi, metoxi y etoxi; más preferiblemente cloro, oxo, metilsulfonilo, 2-metil- 2- (l-metilpiperidin-4-il) etilo, 2-metil-2- (5-metiloxadiazol-2-il) etilo, metilcarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, l-pirrolidinil-CH2-C (=0) -NH-, 4-morfolinil-CH2-C (=0) -NH- , 3 -tetrahidrofuril-O-C (=0) -NH- , metilo, etilo, -isopropilo, tert-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 4-piridilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo, 3-tetrahidrofurilmetoxi , azetidin-3-ilmetoxi, 3-tetrahidrofuriloxi , piperdin-3-ilmetoxi, l-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi , 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxi y metilsulfonilaminoetoxi ; particularmente 2-metil-2- (1-etoxicarbonil-l, 2,3,6-tetrahidropiridina-4-il) etilo, 2-metil-2- (5-metiloxadiazol-2-il) etilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetiletilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, CH30-C (=0) -CH2- , metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, l-pirrolidinil-CH2-C (=0) -NH- , 4-morfolinil-CH2-C (=0) - H- , 3-tetrahidrofuril-0-C (=0) -NH- , 1, 1-di (trifluorometil) -1- (pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 3-tetra idrofuriloxi , l-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, y metilsulfonilaminoetoxi ; y en donde Re y Rf son independientemente seleccionados de.
H y C!-2-haloalq ilo; preferiblemente -CF3; y en donde R7 se selecciona de, H, C^-alquilo, fenilo opcionalmente substituido, fenil-C^-alquilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci-C3-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, C!-3-alcoxi-C!-2-alquilo y Ci-3-alcoxi-Ca-3-alcoxi-Ci-3-alquilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una familia de compuestos específicos de particular interés dentro de la fórmula I consiste de los compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue : N- (4-Isopropilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida,- N- [3- (isopropil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- (3-Isoquinolil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4-Isopropilfenil] {2- [ (2- (3-piridil) etil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (tert-butil) fenil] {2- [ (2- (3-piridil) etil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (Metilpropil) fenil] {2- [ (2- (3-piridil) etil) amino] (3-piridil) } carboxamida; {2- [(2- (3-Piridil) etil) amino] (3-piridil) }-N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida; {2- [ (4-Piridilmetil)amino] (3-piridil) }-N-{4- [2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-1- (trifluorometil) etil] fenil}carboxamida; N- [5- (tert-Butil) isoxazol-3-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [5- (tert-butil) -l-metilpirazol-3-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (tert-butil) (1 , 3-tiazol-2 -il) ] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [5- (tert-butil) (1 , 3 , 4-tiadiazol-2 -il) ] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (4-Hidroxibutil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) araino] (3-piridil) } carboxamida ,- N- [2- (4-Clorofenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; 5-Bromo-N- [2- (4-clorofenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3 -piridil) carboxamida; N- [2- (4-Fenoxifenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (4-Metoxifenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (3 , 4-Dimetoxifenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (4-Hidroxi-3-etoxifenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) mino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (4-Fluorofenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (4- (tert-butil) fenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (3-Fluorofenil) etil] -2- [ (piridin-4- ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; Ñ- [2- (3-Clorofenil) etil] -2- [ (piridin-4 -ilmetil) amino] (3 piridil) carboxamida; N- [2- (3- (Trifluorometil) fenil) etil] -2- [ (piridin-4- ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (3-Etoxifenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3 pirid.il) carboxamida; N- [2- (3,4-Dimetilfenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (1, 3-Benzodioxol-5-il) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (4-Metilfenil) etil] -2- [ (piridin-4 -ilmetil) amino] (3 piridil) carboxamida; N- [2- (4-Hidroxifenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (3 , 4-Dimetoxifenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (4-Bromofenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) mino] (3 piridil) carboxamida; N- [2- (3 , 4-Diclorofenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (4- (Fluorosulfonil) fenil) etil] -2- [ (piridin-4 -ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- {3, 5- (Dimetoxi) fenil) etil] -2- [ (piridin-4- ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (2, 4-Diclorofenil) etil] -2- [(piridin-4- ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (2-Fluorofenil) etil] -2- [ (piridin-4- ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (2-Clorofenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) mino] (3 piridil) carboxamida; N- [2- (4- (Aminosulfonil) fenil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida,- N- [2- (2-Tienil) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- [2- (piridin-2-il) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3 piridil) }carboxamida; N- [2- (piridin-3-il) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3 piridil) carboxamida; N- [2- (piridin-4-il) etil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) mino] (3 piridil) carboxamida; N- (4-Fenilbutil) -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; N- (2-Hidroxi-3-fenoxipropil) -2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) carboxamida; {6-Cloro-5-fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil)} N- [4- (isopropil) fenil] carboxamida; {5-Fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } -N- [4- (isopropil) fenil] carboxamida; 2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -N- [4-tert-butil-3- (1,2,3,6 tetrahidropiridina-4-il) fenil] (3 -piridil) carboxamida; N- (3 , 4-Diclorofenil) {6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (Morfolin-4-ilmetil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (4- {2- [ (tert-butoxi) carbonilamino] etil}fenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (2-Aminoetil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (tert-butil) -3-nitrofenil] {2- [ (2-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [3-Amino-4- (tert-butil) fenil] {2- [ (2-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (Isopropil) fenil] {2- [ (2-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (3-Aminosulfonil-4-clorofenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N-{3- [ (4-Metilpiperazinil) sulfonil] fenil} {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (1,1,2,2,2-Pentafluoroetil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (1,1,2,2, 3, 3, 4,4, -Nonafluorobutil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (Isopropil) fenil] {2- [ (2- (1,2,4-triazolil) etil) amino] (3-piridil) }carboxamida; (2- { [2- (2-Piridilamino) etil] amino) (3-piridil) ) -N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida; {2- [ (1- (2-Piridil)pirrolidin-3-il) amino] (3-piridil) } -N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida; 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3 -trifluorometil- fenil) -nicotinamida Clorohidrato de {2- [ (4-Piridilmetil) amino] (3-piridil) } -N- (8-quinolil) carboxamida; Clorohidrato de N- [4- (4-Clorofenoxi) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } - N- (2 , 3 , 4-trifluorofenil) carboxamida; Clorohidrato de N- (2-naftil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de N- (2-Fenoxifenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }-N- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftil) carboxamida; Clorohidrato de N- (2H-Benzo [3 , 4-d] 1, 3 -dioxolen-5-il) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de N-Naftil{2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; Clorohidrato de N- [3-Bencilfenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de N- (Ciclohexiletil) {2- [ (4-piridilmetil ) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de N- (Cicloheniletil) {2- [ (4-piridilmentil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de N-Indan-2-il {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) ) carboxamida; N- [4- (tert-butil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- (4-sec-butil-fenil) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida N- (4-Metilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; {2- [ (4-Piridilmetil) amino] (3 -piridil) }-N- [4-trifluorometoxi) fenil] carboxamida; N- (4-Etilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (4-Butilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (4-Yodofenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [3- (Hidroxietil) fenil] (2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) ) carboxamida; N- (3 -Etilfenil) (2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Etil 2-metil-5- [3- ( {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3 piridil) }carbonilamino) fenil] furan-3-carboxilato; N- (3-Fenilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4-Bencilfenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida; N- (6-Etil (2-piridil) ) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) ) carboxamida; N- (6-Propil (2-piridil) ) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (tert-butil) (2-piridil) ] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida ; N- (3 -Hidroxifen.il) (2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (Metiletil) (2-piridil) ] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de N- [3 , 5-bis (Trifluorometil) fenil] {2- [ (4 piridilmetil) amino] (3 -piridil)} carboxamida; Clorohidrato de N- [4 -Cloro-3- (trifluorometil) fenil] {2 [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; Clorohidrato de N- (3-Clorofenil) {2- [ (2- (4 piridil) etil) amino] (3-piridil) ) carboxamida; N- (4-Fenoxifenil) {2- [ (2- (2-piridil) etil) amino] (3-piridil) } carboxamida; 2- [ (Benzo [b] tiofen-3-ilmetil) amino] (3-piridil) } -N- (4-fenoxifenil) carboxamida; N- (4-Fenoxifenil) {2- [ (2- (3-piridil) etil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (Metilsulfonil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (l-Acetilindolin-6-il) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) } carboxamida; N-Indolin-6-il{2 -[ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N-Indol-6-il{2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N-Indol-5-il{2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N-Indol-7-il {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) ) carboxamida; N- [3- (tert-butil)pirazol-5-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (3-Fenilpirazol-5-il) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) ) carboxamida; N-{2- [2-dimetilamino) etoxi] -5- (tert-butil) fenil) [2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (tert-Butil) -3- (4-metilpiperazinil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [3- (4-Metilpiperazinil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (4-Metilpiperazinil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }formamida; N- [1- (1-Metil- (4-piperidil) ) indolin-6-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [1- (1-Metil- (4-piperidil) ) indolin-6-il] {2- [ (2- (3-piridil) etil) amino] (3-piridil) ) carboxamida; N- [1- (2-Piperidiletil) indolin-6-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [1- (2-Piperidilacetil) indolin-6-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamid ; N- [3 , 3-Dimetil-l- (1-metil (4-piperidil) ) indolin-6-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (3 , 3-Dimetilindolin-6-il) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida ; N- [3- (1-Metil- (4-piperidil) ) indol-5-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (1, l-dimetil-3-morfolin-4-ilpropil) fenil] {2- t (4-piridilmetil) amino] (3 -piridil)} carboxamida; N- [4- (tert-Butil) fenil] {2- [ ( {2- [ (l-metil (4-piperidil) ) -metoxi] (4-piridil) }metil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- (4-Bromo-2-fluorofenil) (2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida ; N- [4- (tert-Butil) fenil] (2- { [ (2-cloro (4-piridil) ) metil] amino} (3-piridil) ) carboxamida; {2- [ ( {2- [3- (Dimetilamino) prop-l-inil] (4-piridil) }metil) amino] (3-piridil) } -N- [4- (tert-butil) fenil] carboxamida; (2- {[ (2-Metoxi (4-piridil) ) metil] amino) (3-piridil) ) -N- [4- (metiletil) fenil] carboxamida; N-{3- [3- (Dimetilamino) propil] -5- (trifluorometil) fenil) - {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4- (tert-Butil) -3- (3 -piperid-l-ilpropil) fenil] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) Jcarboxamida; N- [4- (tert-Butil) -3- (3-pirrolidin-l-ilpropil) fenil] {2-[ (4 -piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [3 - ( (1E) -4-Pirrolidin-l-ilbut-l-enil) -4- (tert-b til) fenil] {2- [ (4 -piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (tert-butil) -3- (3-morfolin-4-ilpropil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) mino] (3-piridil) } carboxamida ; N- [1- (2-Morfolin-4-iletil) indol-6-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- [4- (tert-butil) fenil] {2- [ (pirimidin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) ) carboxamida; N- (4-Clorofenil) (2- [ (pirimidin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida,- {2- [ (Pirimidin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) }-N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida; N- [4- (Isopropil) fenil] {4- [ (4-piridilmetil) amino] pirimidin-5-il } carboxamida; (2- { [ (2- {2- [2- (Dimetilamino) etoxi] etoxi} (4-piridil) ) metil] amino} (3-piridil) ) -N- [4- (tert-butil) fenil] carboxamida; {2- [ (4-Piridilmetil) amino] (3-piridil) }-N-{4- [2,2,2-trifluoro-1- (2 -piperidiletoxi) -1- (trifluorometil) etil] fenil} carboxamida,¦ (2-{[(2-{2-[2- (Dimetilamino) etoxi] etoxi} (4-piridil) ) metil] amino} -6-fluoro (3-piridil) ) -N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida; N- [4- (tert-butil) fenil] (6-fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; {6-Fluoro-2- [ (4 -piridilmetil ) amino] (3-piridil) } -N- [4- (isopropil) fenil] carboxamida; {6-Fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } -N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida; N- (1-Bromo (3-isoquinolil) ) {6-fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } -carboxamid ; Clorohidrato de N- (4-Fenoxifenil) (2- [ (4 piridilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida; Clorohidrato de N- (4-Fenilfenil) {2- [ (4 piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; Clorohidrato de N- (3-Fenoxifenil) (2- [ (4 piridilmetil ) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de N- (4-Ciclohexilfenil) {2- [ (4 piridilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida; N- (4-Imidazol-l-ilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de N- (4-Morfolin-4-ilfenil) (2- [ (4 piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; Clorohidrato de N- (4-Cianonaftil) {2- [ (4 piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; Clorohidrato de {2- [ (4-Piridilmetil) mino] (3-piridil) } N- [4- (trifluorometil) fenil] carboxamida; Clore-hidrato de Metil-4- ( (2- [ (4-piridilmetil) amino] -3-piridil } carbonilamino) benzoato ; N- [4- (Isopropil) fenil] {2- [ (4-quinolilmetil) amino] (3-piridil) Jcarboxamida; N- [4- (tert-Butil) fenil] {2- [ (6-quinolimetil) amino] (3-piridil) Jcarboxamida; {2- t (6-Quinolilmetil) amino] (3-piridil) ) -N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida; N- (4-Clorofenil) {3- [ (4-piridilmetil) amino] (2-tienil) } carboxamida; N-fenil{3- [ (4-piridilmetil) amino] (2-tienil) Jcarboxamida; N- (4-Clorofenil) -3- [ (4-piridinailmetileno) amino] -4-piridincarboxamida; N- (4-Clorofenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) Jcarboxamida; N- (3 , 4-diclorofenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) J -carboxamida ; N- (3-Clorofenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) Jcarboxamida; N- (4-Clorofenil) {3- [ (4-piridilmetil) amino] (2-piridil) Jcarboxamida; N- (4-Clorofenil) {3- [ (6-quinolilmetil) amino] (2- piridil) ) carboxamida; N- (3 , 4-diclorofenil) {2- [ (6-quinolilmetil) amino] (3- piridil) } -carboxamida; N- (4-Clorofenil) {6-metil-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida,- N- (3,4-diclorofenil) (6-metil-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- (3-Fluoro-4-metilfenil) {6-metil-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- (3 , -Diclorofenil) {6-cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (4-Clorofenil) {6-cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida ; {6-Cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } -N- (3 -fluorofenil) carboxamida; N- (3-Clorofenil) (6-cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (4-Clorofenil) {3- [ (4-piridilmetil) amino] (4-piridil) ) carboxamida; N- (3-Fluoro-4-metilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (4-Clorofenil) {2- [ (4-quinolilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (4-Clorofenil) {2- [ (5-guinolilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; N- (4-Clorofenil) {2- [ (4-piridiletil) amino] -5- (3-tienil) - (3-piridil) } carboxamida; N- (4-Clorofenil) {5- (4-metoxifenil) -2- [ (4-piridilmetil) amino] - (3-piridil) }carboxamida; y N- (4-Clorofenil) {5-bromo-2- [ (4-piridilmetil) mino] -(3-piridil) }carboxamida. Una familia de compuestos específicos de particular interés dentro de la Fórmula II' consiste de compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue : 2-{ [2- (l-Isopropil-azetidin-3-ilmetoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino} -N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; N- (4-tert-Butil-fenil) -2-{ [2- (l-isopropil-azetidin-3-ilmetoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; 2- [ (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- {4- [1-metil-1- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil } -nicotinamida; N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- t (2 , 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- [3,3-dimetil-1- (l-boc-piperidin-4-ilmetil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il] -nicotinamida; 2- [ (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- [3,3-dimetil-1- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -nicotinamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridina-4-ilmetil} -amino) -nicotinamida; 2- ({2- [2- (l- etil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridina-4-ilmetil} -amino) -N- (3-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; N- (4-tert-Butil-fenil) -2- { [2 -etilpiridina-4-ilemtil] -amino} -nicotinamida; N- (4-tert-Butil-fenil) -2- ( {2- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -piridina-4-ilmetil} -amino) -nicotinamida; 2- ({2- [2- (l-Metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -piridina-4-ilmetil}-amino) -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; N- (4-Penfafl oroetil-fenil) -2-{ [2- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- (4-tert-Butil-fenil) -2- { [2- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piridina-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- [3- (4-Boc-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3- (4-Boc-piperazina-l-carbonil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3- (4-Boc-piperazina-l-carbonil) -5-trifluorometil-fenil] -2- (2 -piridina-4 -il-etilamino) -nicotinamida; N- [3- (4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3- (4-Boc-piperazin-l-ilmetil) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2-{ [2- (l-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridina-4- ilmetil] -amino} -N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; 2- ({2- [3- (l-Metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridina-4-ilmetil} -amino) -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; N- (l-Acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-[ (2-metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3, 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (l-Boc-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [(2-metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-Boc-piperidin-4-ilraetil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3, 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [1- (2-Dimetilamino-acetil) -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [1- (2-Dimetilamino-acetil) -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2- etoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-Boc-piperidin-4 -ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- [3, 3-Dimetil-l- (1-Boc-pirrolidin-2 -ilmetoxi) -2,3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3, 3-Dimetil-l- (2-Boc-amino-acetil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -nico inamida; N- [3, 3-Dimetil-l- (2 -Boc-amino-acetil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-Boc-piperidin-4-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; 2- t (2-Metoxi-piridina-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (4-Boc-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nico inamida; 2- { [2- (3-Morfolin-4-il-propoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino}-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; (S) 2-{ [2- (l-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -piridina-4 ilmetil] -amino}-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; N- (3-tert-butil-isoxazol-5-il) -2-{ [2- (3-morfolin-4-il-propoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- { [2- (3-morfolin-4-il-propilamino) -piridina-4-ilmetil] -amino} nicotinamida; N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (3-morfolin-4-il-propoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- (4-tert-Butil-fenil) -2-{ [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino) -nicotinamida; 2-{ [2- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino}-N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; 2-{ [2- (2 -Morfolin-4-il-etoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino}-N- (3-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; 2-{ [2- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino}-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; N- (3-tert-butil-isoxazol-5-il) -2-{ [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- (l-Acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3 -di idro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -piridina-4-ilmetil] -amino}-nico inamida; N- (l-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -piridina-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida; 2- { [2- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -piridina-4-ilmetil] -amino}-N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; 2- { [2- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -piridina-4-ilmetil] -amino} -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; 2-{ [2- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -piridina-4-ilmetil] -amino}-N- (4-tert-butil-fenil) -nicotinamida; (R) N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (l-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; (R) N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; (R) N- [3- (l-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3-tert-butil-4- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3,3-Dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida ; 2- ( {2- [3- (l-metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin-4-ilmetil}-amino) -N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; 2- ({2- [3- (l-metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin-4-ilmetil } -amino) -N- (3-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; 2- ( {2- [3- (l-metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin-4-ilmetil} -amino) -N- (4-tert-butil-fenil) -nicotinamida; 2- ({2- [3- (l-metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin-4-ilmetil} -amino) -N- (3-tert-butil-isoxazol-5-il) -nicotinamida; N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [3- (1-metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin-4-ilmetil} -amino) -nicotinamida ; 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3,9, 9-trimetil- 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluoren-6-il) -nicotinamida; N- [3 , 3-dimetil-l- (l-Boc-piperidin-4-ilmetil) -2,3- dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Clorohidrato de N- (4-Imidazol-l-ilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2-{ [2- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; N- (3-tert-butil-isoxazol-5-il) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il)--2-{ [2- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida ; N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (3-morfolin-4-il-propilamino) -pirimidin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida ; 2-{ [2- (3 -Morfolin- -il-propilamino) -pirimidin-4-ilmetil] -amino}-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; 2-{ [2- (3-Morfolin-4-il-propilamino) -pirimidin-4- ilmetil] -amino}-N- (3-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; N- (4-tert-butil-fenil) -2- ( {2- [2- (l-metil-pirrolidin-2- il) -etilamino] -pirimidin-4-ilmetil) -amino) -nicotinamida; N- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -pirimidin-4- ilmetil } -amino) -nicotinamida; Clorohidrato de N- (4-fenoxifenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; 2-{ [2- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- [3- (l-metil-piperidin-4-il) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- (3-tert-butil-isoxazol-5-il) -2- ( [2- (1-metil-piperidin- 4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- [3- (l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; Sal de fosfato de N- (3 , 3-Dimetilindolin-6-il) {2- [ (4 piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida; Clorohidrato de N- (4-morfolin-4-ilfenil) {2- [ (4 piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- (4-Cianonaftil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida, clorohidrato; Clorohidrato de {2- [ (4-Piridilmetil) amino] (3-piridil) } N- [4- (trifluorometil) fenil] carboxamida; Metil- ( (2- [ (4-piridilmetil) amino] -3-piridil }carbonilamino) benzoato, clorohidrato; 2 - [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2,2, 4-trimetil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -nicotinamida; N- (4-Acetil-2 , 2-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin 6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (2, 2-Dimetil-3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2-{ [2- (l-benzhidril-azetidin-3-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino) -N- (4-tert-butil-fenil) -nicotinamida; N- (4, 4-dimetil-l-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4-tert-butil-fenil) -2- ( {2- [2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridin-4-ilmetil) -amino) -nicotinamida; N- (3-tert-butil-isoxazol-5-il) -2- ({2- [2- (1-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridin-4-ilmetil} -amino) -nicotinamida; N- (3-trifluorometilfenil) -2- ({2- [2- (l-metil-iperidin-4-il) etoxi] -piridin-4-ilmetil } -amino) -nicotinamida; 2- [ (2, 3-Dihidro-benzofuran-6-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida; Clorohidrato de N- [3- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -4 pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; (R) N- [3- (2-hidroxi-3-pirrolidin-l-il-propoxi) -4 pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; (S) N- [3- (2-hidroxi-3-pirrolidin-l-il-propoxi) -4 pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [4-tert-Butil-3- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenil] ¦ 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [4-Pentafluoroetil-3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Clorohidrato de 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3 trifluorometil- fenil) -nicotinamida; Clorohidrato de N- (4-imidazol-l-ilfenil) {2- [ (4 piridilmetil) amino] (3-piridil) Jcarboxamida; Clorohidrato de N- (3 , 3-Dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofuran-6 il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Clorohidrato de 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-tert butil-fenil) -nicotinamida; N- [4 -Trifluorometil -3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; (S) N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4 pentafluoroetil- fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; (R) N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) - -trifluorometil fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; (R) N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4 pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida ; N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (l-metil-piperidin-4- iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- (3-Trifluorometil-fenil) -2-{ [2- (l-metil-iperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- (3-tert-butil-isoxazol-5-il) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- [3- (3-Piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] - 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3- (3-Morfolin-4-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-Boc-piperidin-4-iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; edisilato de N- (3 , 3-Dimetilindolin-6-il) [ 2 - [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida; N- [4-tert-butil-3- [2- (l-Boc-piperidin-4-il) -etil] -fenil) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [4-tert-butil-3- (l-metil-azetidin-3-ilmetoxi) -fenil] - 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3,3-Dimetil-l, l-dioxi-2 , 3-dihidro-lH-l -benzo [d] isotiazol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [1, 1, 4 , 4-Tetrametil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naft-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N-4- [l-metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil} -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil } -nicotinamida; N- (3 , 3 -Dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofuran-6-il) -2- [ (piridin-4-j.lmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [2- (1-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridin-4-ilmetil } -amino) -nicotinamida; Clorohidrato de 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- (2 , 2-Dimetil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida,- N- (4,4-Dimetil-l,2,3/4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3,3-Dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida; Clorohidrato de N- (3 , 3-Dimetilindolin-6-il) {2- [ (4-piridilmetil) mino] (3-piridil) } carboxamida; N- (3 , 3-Dimetil-l-piperidin-4-il-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [2- (1-metil-pirrolidin-2 -il) -etilamino] -pirimidin-4-ilmetil} -amino) -nicotinamida; N- (3 , 3 -dimetil-2, 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3 , 3-dimetil-l- (piperidin-4-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH- indol-6-il] -2- [ (2 -metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3 , 3-dimetil-l-piperidin-4-il-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -2- t (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2 -Metoxi-piridin-4-ilmetil) -aminol-N- [3- (piperidin-4-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- [3 , 3-dimetil-l- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- (3, 3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; Cloro idrato de N- (3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6 il) -2-{ [2- (2-morfolin-4-il-propilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida; N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (2-morfolin-4-il-propoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida; N- (4-Pentafluoroetil-fenil) -2- [ (pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2-{ [2- (azetidin-3-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (4 tert-butil-fenil) nicotinamida; N- (2,3 , 3-trimetil-l, l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-l -benzo [d] isotiazol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida; Clorohidrato de N- (4,4-dimetil-1-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3,3-dimetil-l, l-dioxo-2- (2-piperidin-l-il-etil) -2,3-dihidro-??-??' -benzo [d] isotiazol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; y N- [2- (2-dimetilamino-etil) -3 , 3-dimetil-l , l-dioxo-2 , 3-dihidro-??-??' -benzo [d] isotiazol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. Otra familia de compuestos específicos de particular interés dentro de la Fórmula I consiste de los compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue: 2- [ (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) amino] -N- (1-Boc-4 , 4-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamida; 2- [ (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4,4-dimetil-1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamida; 2- [ (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- [4-pentafluoroetil-3- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -fenil] -nicotinamida; N- (3,3-Dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-[ (tetrahidro-piran-4-ilraetil) -amino] -nicotinamida; N- (4-pentafluoroetil-fenil) -2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3- ( (2- (l-pirrolidinil) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (l-acetil-3,3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( (4-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( (4-pirimidinilmetil) mino) -N- (3- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( ( ( (2S) -l-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( (3-azetidinilmetil) oxi) -4- (pentafluoroetil) fenil) 2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4- (1-metil-l- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4- (1-metil-l- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -2- ( (4-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (1- (?,?-dimetilglicil) -3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-??-indol-6-il) -2- ( (4-quinolinilmetil ) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3- (-(2- ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -4-(pentafluoroetil) fenil) -2- ( (4-piridinailmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( (2- ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinailmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) mino) -N- (3- ( (2 ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (2-oxo-3 , 3 -bis (trifluorometil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6 il) -2- ( (4-piridinailmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinil) metil) amino) -N- (2-oxo- 3 , 3-bis (trifluorometil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3-piridincarboxamida ; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (2-oxo 3, 3-bis (trifluorometil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil) metil) amino) -N- (2-oxo-3 , 3 bis (trifluorometil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3-piridincarboxamida ; N- (4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (1- (?,?-dimetilglicil) -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (2,4,4-trimetil-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-7-isoquinolinil) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (6- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (4- (1-metil-1- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (4- (1-metil-1- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( ( ( (2R) -l-metil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifl orometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( ( ( (2S) -l-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi) -5-(trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamidal ; 2 ( ( (2- ( (2- ( (2R,S) -l-metil-2-pirrolidinil) etil) amino) -4 pirimidinil) metil) amino) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- {4- [1-metil-l- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etil] -fenil} -nicotinamida; 2- [ (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N-4- [1-metil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -fenil} -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -fenil}-nicotinamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (4- (1 metil-1- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2 -il) etil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (4- (l-metil-2- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) etil) fenil) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (Metilamino) -4-piridinail)metil) amino) -N- (4- (1-metil-1- (4-pirimidinil) etil) fenil) -3 -piridincarboxamida; 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (2H-pirazol-3-il) -etil] -fenil} -nicotinamida; N- (3- ( ( ( (2R) -l-metil-2-pirrolidinil) trietil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -2- ( (6-guinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( ( ( (2R) -1-metil-2 -pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (6-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3, 3-dimetil-l- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinail) metil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2-amino-4-piridinail) metil) amino) -N- (3 , 3-dimetil-l- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3-piridincarboxamida,- N- (3 , 3-dimetil-l- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -2- ( (6-quinolinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida; 1,1-dimetiletil (2S) -2- ( ( (2- (1 , 1-dimetiletil) -5- ( ( (2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinail) metil) amino) -3-piridinail) carbonil) amino) fenil) oxi) metil) -1-pirrolidincarboxilato; 2- ( (6-quinolinilmetil) amino) -N- (3- ( (tetrahidro-2 -furanilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N-dimetilglicil) amino) fenil) -2- ( (6-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( (6-quinolinilmetil) amino) -N- (3- ( (3R) -tetrahidro-3-furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3 -piridincarboxamida; N- (2-OXO-3 , 3 -bis (trifluorometil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( (6-quinolinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( ( (2S) -2-pirrolidinilmetil) oxi) fenil) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinail) metil) amino) -3 -piridincarboxamida; N- (3 , 3-dimetil-l- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( (4-piridinailmetil) amino) -3 -piridincarboxamida; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido l-metil-5- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -lH-pirazol-4-carboxílico; [3- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -amida del ácido l-metil-5- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -lH-pirazol-4- carboxíl co; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N(N- dimetilglicil) amino) fenil) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinail) metil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N- dimetilglicil) amino) fenil) -2- ( (4-quinolinilmetil) amino) -3- piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetilentil) -3- ( (N,N-" dimetilglicil) amino) fenil) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3- piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N- dimetilglicil) amino) fenil) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4-pirimidinil) metil) amino) -3 -piridincarboxamida ,- N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (1-pirrolidinilacetil) amino) fenil) -2- ( (4-quinolinilmetil) amino 3 -piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (1-pirrolidinilacetil) amino) fenil) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinail) metil) amino) -3 -piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N, -dimetilglicil) amino) fenil) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3 -piridincarboxamida; N- (3- ( (3R) -tetrahidro-3-furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil) metil) amino) -N- (3- ( ( (2S) tetrahidro-2-furanilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida ; 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil) metil) amino) -N- (3- ( ( (2R) tetrahidro-2-furanilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida ; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinil) metil) amino) -N- (3- ( ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinail) metil) amino) -N- (3- ( ( (2R) -tetrahidro-2 -furanilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3-( ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) oxi) -5-(trifluorometil) fenil) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3-( ( (2R) -tetrahidro-2-furanilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinail) metil) amino) -M- (3- ( (3R) -tetrahidro-3 -furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida ; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinil ) metil) amino) -N- (3- ( (3R) -tetrahidro-3 -furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida ; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( (3R) -tetrahidro-3 -furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( ( ( (2R) -l-acetil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3 -piridincarboxamida ,- (3S) -tetrahidro-3 -furanil 3- ( ( (2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridinil) carbonil) mino) -5- (trifluorometil) fenilcarbamato; N- (3- ( (2- ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida ; (3S) -tetrahidro-3-furanil 3- (((2- ((4-piridinailmetil) amino) -3-piridinail) carbonil) amino) -5- (trifluorometil) fenilcarbamato ,- (3S) -tetrahidro-3-furanil 3 - ( ( (2 - ( ( (2 - (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -3-piridinail) carbonil) amino) -5- (trifluorometil) fenilcarbamato; N- (3 - ( (2 - ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinailmetil) amino) -3-piridincarboxamida ; 2- ( ( (2- (metilamino) -4 -pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( (2- ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida ; 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinail)metil) amino) -N- (3- ( (metilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida ; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( (metilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida ; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinail) metil) amino) -N- (3- ( (metilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida ; N- (3- ( (metilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinailmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( ( ( (2S) -1- (1-metiletil) -2-pirrolidinil) metil) oxi) - 5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinailmetil) amino) -3- piridincarboxamida; N-{4- [1-metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2-[ (l-oxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Ester de etilo del ácido 4- { 1-metil-l- [4- ( {2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -fenil] -etil}-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico; N- [3 , 3-dimetil-l- (l-oxi-piridin-4-ilmetil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3 , 3-dimetil-l- (l-oxi-piridin-4-4carbonil) -2- , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- {4- [i-metil-1- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil } -nicotinamida; N- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil} -nicotinamida; Etil [1, 2-dihidro-6- ( (2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3 -carbonil } -amino) -3-spiro-l' -ciclopropil-lH-indol] -1-carbamato; N- (l,2-dihidroindol-3-espiro-l' -ciclopropano-6-il) -2- [ (2-metilaminopiridina-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Etil [1, 2-dihidro-6- ( {2- [ (2 -metilamino-pirimidin-4- ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -3-espiro-l' -ciclopropil -1H-indol] -1-carbamato ; N- (4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2-[ (pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4 , 4-dimetil-1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -nicotinamida; N- (4,4-Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-guinolin-7-il) -2- [ (2 metilamino-pirimidin-4-ilmetil ) -amino] -nicotinamida; N- (4,4-Dimetil-l,2, 3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2 metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) 2- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) 2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- ( , -dimetil-2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetra idro-quinolin-7-il) 2-{ [2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4 , 4-dimetil-2 oxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -nicotinamida; N- (4, 4-dimetil-2-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il) 2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4,4-dimetil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) 2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4, 4-dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (3-fluoro-piridin-2-ilmetil) -amino] -nicotinamida; tert-Butil N[7- ({2- [ (5-fluoro-piridin-2-ilraetil) -amino] piridin~3-carbonil}-amino) -4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin] carbamato; N- (4, 4-Dimetil-l, 2 , 3 , -tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2-[ (5-fluoro-piridin-2 -ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (l-Etil-4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (l-etil-4,4-dime"til-l, 2 , 3 , -tetrahidro-quinolin-7-il) -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1,4,4-trimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -nicotinamida tert-Butil N- [7- ( {2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) amino] -piridin-3-carbonil} -amino) - -espiro-1' -ciclopropan-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin] carbamato; N- (4-espiro-l' -ciclopropano-1, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- { [ (2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida; N- (4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Diraetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2-[ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- ( , 4-Dimetil-l, 2,3, 4-tetra idro-isoquinolin-7-il) -2-[ (2-metoxi-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (2-cloro-piridin-4-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil-amino] -N- [4-metil-4- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -nicotinamida; N- (5 , 5-Dimetil-7-oxo-5, 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1,8] naftiridin-2-il) -2- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (5, 5-Dimetil-5, 6-dihidro- [1, 7] naftiridin-2-il) -2- [(2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Ester de tert-butilo del ácido 2- {2 , 2 , 2-trifluoro-1- [3 ({2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -fenil] -1-trifluorometil-etoximetil} -pirrolidin-l-carboxílico 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{3- [2 , 2 , 2-trifluoro-1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil}-nicotinamida; 2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{3- [2,2,2-trifluoro-1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil} -nicotinamida; Ester de tert-butilo del ácido 2- {2 , 2 , 2-Trifluoro-2- [4 ({2- [ (piridin-4-ilmetil-amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -fenil] -1-trifluorometil-etoximetil} -pirrolidin-l-carboxílico 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil}-nicotinamida ; 2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [2,2,2-trifluoro-1- (pirrolidin-2 -ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil} -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifl orometil-fenil] -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida ; N- (4, 4-dimetil-l, 2,3 ,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Ester de tert-butilo del ácido 7- ( {2 - [ (2 , 3-Dihidro-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico; 2- [ (2,3-Dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4 , 4-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamida; 2 2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -aminol-N- [3- (1-metil-piperidin-3 -iloxi) 5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- [3-Cloro-5- (2 -dimetilamino-acetilamino) -fenil] -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3-cloro-5- (2-dimetilamino-acetilamino) -fenil] -nicotinamida; ' N- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-2-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3 , 4 , 5, 6~tetrahidro-2H-[l,2']bipiridinil-6' -il) -nicotinamida; N- (5, 5-Dimetil-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-2-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -a ino] -nicotinamida; N- (4,4-dimetil-l/2,3,4-tetrahidro-q inolin-7-il) -2- [(2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-morfolin~4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; tert-butil N- [4, 4-dimetil-7- ({2-'[ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -3,4-dihidro-lH-isoquinolin] carbamato; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-pirrolidin-l-il-pirídin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; tert-butil N- [4 , 4-dimetil-7- ( {2- [ (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil } -amino) -3,4-dihidro-lH-isoquinolin] carbamato ; N- (4, 4-Dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N-{4- [1-Metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2- [ (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-trifluorometil - fenil ) -nicotinamida; N- (4-Pentafluoroetil-fenil) -2- [ (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N-{4- [1-Metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2-[ (2-morfolin-4-il-pixidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-trifluorometil -fenil) -nicotinamida; N- [3- (l-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil -fenil] -2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida ; N- [3- (l-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil -fenil] -2- [ (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- {4- [2-metil-l- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] fenil } -nicotinamida; 2- [ (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- {4- [4-metil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -fenil} -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -fenil } -nicotinamida ; 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N- {4- [1-metil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -fenil} -nicotinamida; N-4- [1-Metil-l- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etil] -fenil}-2- [ (pirimidin-4-ilmetil) -aniino] -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [4- (1-metil-l-pirimidin-4-il-etil) -fenil] -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -M- {4- [1-metil-1- (2H-pirazol-3-il) -etil] -fenil} -nicotinamida; N- (3 , 3-Dimetil-l-pirrolidin- (2S) -ilmetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2~metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3 , 3-dimetil-l-pirrolidin- (2S) -ilmetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-dimetil-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3 , 3-Dimetil-l-L- (pirrolidina-2-carbonil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-S-il] -2- [ (2 -metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin- (2R) -ilmetil) -5-trifluorometilfenil] -nicotinamida; (4-tert-butilfenil) -amida del ácido 3- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridazina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 3-{ [2- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -1 , 2,5,6-tetrahidro-piridazina-4-carboxílico; N-{4- [1-Metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2-{ [2 - (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- [1- (2-Dimetilamino-acetil) -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH indol-6-il] -2- { [2- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] amino} -nicotinamida; 2- [ (piridin-4-ilraetil) -amino] -N- (1 , 3 , 3-trimetil-2 , 3-dihidro-1H-indol-6-il) -nicotinamida; N- [3- (Azetidin-3-ilmetoxi) -4-cloro-fenill-2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [4- (l,l-Dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil) -fenil] -2- [ (pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [4- (1, l-diraetil-2-morfolin-4-il-etil) -fenil] -2- [ (pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [4- (1, l-dimetil-2-morfolin-4-il-etil) -fenil] -2- t (piridin-4 -ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2 -Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- {4- [1-metil-1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino) -etil] -fenil} -nicotinamida; N- (l-Acetil-3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3 , 3-Dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; [2- [ (2-N- (4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) 2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- ( , 4-dimetil-1,2,3 , -tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamida; y N- (4 , 4-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2 -[ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida.
Indicaciones Los compuestos de la presente invención podrán ser útiles para, pero no se limitan a, la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis . Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de la cinasa, tal como actividad inhibidora de VEGFR/KDR. Los compuestos de la invención son útiles en la terapia como agentes antineoplasia o para minimizar los efectos perjudiciales de VEGF. Los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de la neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero no se limitan a: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas) , esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvico, tiroide, próstata y piel, (incluyendo carcinoma de célula escamosa) ; tumores hematopoyéticos de línea linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linforna de célula B, linforna de célula T, linforna de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula vellosa, y linfoma de Burkett) ; tumores hematopoyéticos de línea mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico, y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejido blando y huesos) ; tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astroci oma, neuróblastoma, glioma y schwanomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, " teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi) . Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama. Los compuestos también podran ser útiles para el tratamiento de condiciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal que incluye neovascularización que sigue de una lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vitrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, que incluyen hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis . Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema, y condiciones de hiperpermeabilidad vascular. Los compuestos de la invención son útiles en la terapia de enfermedades proliferativas . Estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad inflamatoide o reumática, especialmente de manifestaciones al aparato locomotor, tal como varias enfermedades inflamatorias, especialmente poliartritis crónica que incluye artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatia de psoriasis; sindroma paraneopl s ico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, efusiones túrbidas, colagenosis, tal como en lupus eritematoso sistémico, poli-miositis , dermato-miositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mezclada; artritis postinfecciosa (donde no pueden encontrarse organismo patogénico vivo en o en la parte afectada del cuerpo) , espondilartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosa; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; o además cualquier combinación de estos. Un ejemplo de un trastorno relacionado con la inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, que incluye cualesquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular sinovitis bursal y sinovitis purulenta, en tanto no sea inducida por cristal. Tal inflamación sinovial puede por ejemplo, ser consecuencia o estar asociada con una enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo, osteoartritis , artritis reumatoide o artritis deformante . La presente invención aplica además al tratamiento sistémico de inflamación, por ejemplo, enfermedades inflamatorias o condiciones, de las articulaciones o aparato locomotor en la región de las inserciones de tendón y converturas de tendón. Tal inflamación puede, por ejemplo, ser consecuencia de o estar asociada con una enfermedad o además (en un amplio sentido de la invención) con la intervención quirúrgica, incluyendo, en condiciones particulares tal como la endopatia de inserción, síndroma miofascial y tendomiosis . La presente invención aplica especialmente además al tratamiento de inflamación, por ejemplo, enfermedad, o condición inflamatoria, de tejidos conectivos que incluye dermatomiositis y miositis. Estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra tales estados de enfermedad como la artritis, aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas , angiogénesis del miocardio, colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de la articulación isquémica, sanado de heridas, enfermedades relacionadas con la helicobacteria de la úlcera péptica, ' fracturas, fiebre por rasguño de gato, rubeosis, glaucoma neovascular, y retinopatias tales como aquellas asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitos malignos, cánceres hematopoyéticos , y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia de tiroide (especialmente enfermedad de Grave) , y cistis (tal como hipervascularidad del estroma de ovarios, característica del síndrome de ovario policistico (síndrome Stein-Leventhal) ) ya que tales enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneo para el crecimiento y/o metástasis. Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación de ovarios, edema cerebral asociaciado con tumor del cerebro, alta altitud, edema cerebral o pulmonar inducido por trauma o hipoxia, edemas ocular y macular, ascitos y otras enfermedades donde la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravación de proteína, o edemás es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los cuales la extravasación de proteína lleva la deposición de fibrina y matriz extracelular, lo que promueve la proliferación estromal (por ejemplo, fibrosis, cirrosis y síndrome del túnel carpal) . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de úlceras que incluyen úlceras bacteriales, fúngales, Moren y colitis ulcerativa. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones donde la angiogénesis indeseada, edema, o deposición estromal se presenta en infecciones virales tales como Herpes simplex, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones protozoarias y toxoplasmosis, después de un trauma, radiación, apoplejía, endometriosis , síndrome de hiperestimulación de ovario, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de células falciformes, enfermedad de Lyme, pemfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler- eber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, y enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática. Los compuestos también son útiles en la reducción de grasa sub-cutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad ocular neovascular, escleritis, ceratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, manchas ópticas, separación retinal crónica, complicaciones después del láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad Eales además de retinopatía y degeneración macular. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones cardiovasculares tales como aterosclerosis, restenosis, asteriosclerosis, oclución vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tal como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcomas) , retinoblastoma, rabdomiosarcomas , neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas , que incluyen leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericardiales inducidas por tumor, y ascitos malignos . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones diabéticas tales como retinopatla diabética y microangiopatía. Los compuestos de esta invención pueden actuar como inhibidores de otras proteínas cinasas, por ejemplo, p38, EGF , CDK-2, CDK-5, IKK, J K3 , bFGFR, PDGFR y RAF y de esta manera ser efectivos ~ en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasas. Además de que son útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos . Como se usa en la presente, los compuestos de la presente invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Definiciones . El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico así como el tratamiento profiláctico (ya sea para prevenir el inicio de los trastornos enteramente retardar el inicio de un estado preclínicamente evidente de trastornos en individuos) . El término "prevención" incluye ya sea prevenir el inicio de trastornos enteramente, o retardar el inicio de una etapa preclínicamente evidente de trastornos en los individuos . Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar una enfermedad, tal como cáncer, por ejemplo. "Profilaxis" es otro término de prevención. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que durante la administración a un paciente es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad de inhibir la angiogénesis . La frase "terapéuticamente efectivo" se pretende que califique la cantidad de cada agente, el cual alcanzará la meta de mejorar la severidad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras evita los efectos laterales adversos asociados típicamente con las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neuroplásticos efectivos prolongan la supervivencia del paciente, inhibiendo el crecimiento celular rápidamente proliferativo asociado con el neoplasma, o efectúa una regresión del neoplasma. El término "H" significa un átomo de hidrógeno sencillo. Este radical puede enlazarse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo. Donde el término "alquilo" se usa, ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino" , abarca , radicales lineales o ramificados que tienen de uno hasta alrededor de doce átomos de carbono. Más preferiblemente los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen de uno hasta alrededor de seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. Aún más preferidos son los radicales alquilo inferior que tiene de uno hasta dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo di alentes conectados, tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior substituido con R2" no se incluye en la porción acetal . El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono o dos hasta alrededor de doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen dos hasta alrededor de cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo butenilo, y 4-metilbutenilo . Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" , abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" , o alternativamente orientaciones "E" y "Z" . El término "alquinilo" significa radicales lineales o ramificados que tienen al menos- un enlace triple carbono-carbono y tienen dos hasta alrededor de doce átomos de carbono . Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen dos hasta alrededor de seis átomos de carbono . Más preferidos son los radicales alquinilo inferiores que tienen dos hasta alrededor de cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares. El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en donde cualesquiera de uno o más de los átomos de carbono alquilo, está substituido con halo como se define arriba. Específicamente, se abarcan los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo . Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, uno, puede tener un átomo ya sea de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalguilo pueden tener dos o más de los átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales haloalquilo inferior que tiene 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo . "Perfluoroalquilo" unifica radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno hasta alrededor de diez átomos de carbono, cualesquiera de los cuales puede substituirse con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroalquilo más preferidos son radicales "hidroalquilo inferior" que tienen de uno hasta seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxetilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, e hidroxihexilo . Aún más preferidos son los radicales hidroxialquilo que tienen de uno hasta tres átomos de carbono. El término "alcoxi" abarca radicales lineales o ramificados que contienen oxi, cada uno de las cuales tienen porciones alquilo de 1 hasta alrededor de 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y tert-butoxi. Aún más preferidos son los radicales alcoxi inferior que tienen de 1 hasta 3 átomos de carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar substituidos además con 1 o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" . Aún más preferidos son los radicales haloalcoxi que tienen de 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorome oxi , clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropox . El término "arilo" , solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene 1 ó 2 anillos en donde tales anillos pueden enlazarse juntos de manera fusionada. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo e indanilo. El arilo más preferido es fenilo. El grupo "arilo" puede tener 1 hasta 3 substituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior. El fenilo que se substituye con -0-C¾-0- forma el substituyente aril benzodioxolilo. El término "heterociclilo" abarca radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. No se incluyen anillos que contienen porciones -0-0-, -0-S-, o -S-S-. El grupo "heterociclilo" puede tener 1 hasta 3 substituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 hasta 6 miembros saturados que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo) ; el grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo) ; el grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo) . Los ejemplos de radicales heterociclilos parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos no saturados, también llamados radicales "heteroarilos" incluyen el grupo heteromonociclilo" de 5 hasta 6 miembros insaturado que contiene 1 hasta 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. No se incluyen anillos que contienen porciones -0-0-, -0-S-, o -S-S- . El grupo "heterociclilo" puede tener 1 hasta 3 substituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 hasta 6 miembros saturados que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo) ; el grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo) ; el grupo heteromonocíclico de 3 hasta 6 miembros saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo) . Los ejemplos de radicales heterociclilos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano , dihidrofurano y dihidrotiazol .
Los ejemplos de radicales heterocíclicos no saturados, también llamados radicales "heteroarilos" incluyen el grupo heteromonociclilo" de 5 hasta 6 miembros insaturado que contiene 1 hasta 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piriraidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, (por ejemplo, 4H-1, 2 , 4-triazolilo, 1H-1 , 2 , 3-triazolilo, 2H- 1.2.3-triazolilo) el grupo heteromonociclico de 3 hasta 6 miembros insaturados que contiene un átomo de oxígeno por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; el grupo heteromonociclico de 5 hasta 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; el grupo heteromonociclico de 5 hasta 6 miembros insaturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1.3.4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo) , el grupo heteromonociclico de 5 hasta 6 miembros insaturado que contiene de 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo) .
El término también abarca radicales donde los radicales heterocíclicos se fusionan/condensan con radicales arilo; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 hasta 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo [1,5- b] piridazinilo) ; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 hasta 2 átomos de oxígeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxalilo, benzoxadiazolilo] ,- el grupo heterocíclico condensado insaturado que contienen de 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo) ; y el grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxígeno o azufre (por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, ' 2 , 3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo y dihidrobenzofurilo) . Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen cinco hasta diez miembros radicales fusionados o no fusionados. Los ejemplos más preferidos de los radicales heteroarilos incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros radicales heteroarilos son heteroarilos de 5 ó 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. Los ejemplos particulares de heteroarilo que no contiene nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotienilo y similares. Los ejemplos particulares de heterociclilos saturados o parcialmente saturados incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1 , 2 -dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolilo, 2 , 3 ,4, 4a, 9 , 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5,6, 7-trihidro-1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, benzo [1, 4] dioxanilo, 2 , 3 -dihidro-??-??' -benzo [d] isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo y similares. El término "sulfonilo" si se usa solo o enlazado a otros términos tales como alquilsulfonilo, significa respectivamente radicales -S02- divalentes. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" , significan un radical sulfonilo substituido con un radical amina, que forma una sulfonamida (-SO2NH2) · El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" , donde los radicales sulfañilo están substituidos, respectivamente, con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son radicales "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilaminosulfonilo inferior que tiene 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo . Los términos "carboxi" o "carboxilo" , si se usan solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo" , significa -C02H- . El término "carbonilo" , usado solo o con otros términos, tales como aminocarbonilo , significa - (C=0) - . El término "aminocarbonilo" significa un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" significa radicales aminocarbonilo independientemente substituidos con 1 ó 2 radicales alquilo, respectivamente. Más preferidos son los "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se describe arriba enlazados a un radical aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y uN-alquil-N-arilaminocarbonilo" significan radicales aminocarbonilo substituidos, respectivamente, con un radical arilo o un radical alquilo y un radical arilo. El término "heterociclilalquilenilo" abarca radicales alquilo substituidos con heterocíclico . Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son radicales "heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros" que tienen porciones alquilo de uno hasta seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Aún más preferidos son los radicales heteroarilalquilo inferior que tienen porciones alquilo de uno hasta tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen tales radicales como piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo substituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferidos son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo enlazados a los radicales alquilo que tienen 1 hasta 6 átomos de carbono . Aún más preferidos son los radicales aralquilo inferior de fenilo enlazados a porciones alquilo que tienen desde uno hasta tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en el aralquilo puede substituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno hasta diez átomos de carbono enlazado a un átomo de azufre divalente. Aún más preferidos son los radicales alquiltio inferior que tienen uno hasta tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-) . El término "haloalquiltio" abarca radicales que contiene un radical haloalquilo, de uno hasta diez átomos de carbono, enlazado a un átomo de azufre divalente. Aún más preferidos son los radicales haloalquiltio inferior que tienen uno hasta tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio . El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" en donde los grupos amino que están substituidos con uno radical alquilo y con dos radicales alquilo independientes, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno hasta seis átomos de carbono, enlazados aun átomo de nitrógeno. Aún más preferidos son los radicales alquilamino inferior que tiene 1 hasta 3 átomos de carbono. Apropiadamente "alquilamino" puede ser dialquilamino o monoalquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares. El término "arilamino" significa grupos amino que están substituidos con 1 ó 2 radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden substituirse además en la porción del anillo arilo del radical. El término "heteroarilamino" significa grupos amino que están substituidos con uno o más radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden substituirse además en la porción del anillo heteroarilo del radical. El término "aralquilamino" significa grupos amino que están substituidos con 1 ó 2 radicales aralquilo. Más preferidos son los radicales feni1-alquilamino-C1-C3, tales como N-bencilamino . Los radicales "aralquilamino" pueden además substituirse en la porción de anillo arilo.
Los términos "N-alquilo-N-arilamino" y "N-aralqu.il-N-alquilamino" significan grupos amino que están substituidos con un radical aralquilo y un radical alquilo, o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, a un grupo amino . El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo lineal o ramificados que tienen 1 hasta alrededor de 10 átomos de carbono cualquiera de los cuales puede substituirse con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen 1 hasta 6 átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Aún más preferidos son los radicales aminoalquilo inferiores que tienen 1 hasta 3 átomos de carbono. El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales alquilo substituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son radicales "alquilaminoalquilo inferiores" que tienen radicales alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilaminoalquilo inferiores que tienen radicales alquilo de 1 hasta 3 átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo apropiados pueden ser mono o dialquilo substituido, tal como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, ?,?-die-tilaminometilo y similares.
El término "alquilaminoalcoxi" abarca radicales alcoxi substituidos con radicales alquilamino . Los radicales alquilaminoalcoxi más preferidos son radicales "alquilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono . Aún más preferidos son los radicales alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de 1 hasta 3 átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi apropiados pueden ser mono o dialquilo substituido, tal como N-metilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, N, N-dietilaminoetoxi y similares. El término "alquilaminoalcoxialcoxi" abarca radicales alcoxi substituidos con radicales alquilaminoalcoxi . Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi más preferidos son radicales "alquilaminoalcoxialcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono. Aún más preerids son lo radicales alquilaminoalcoxialcoxi inferior que tienen radicales alquilo de 1 hasta 3 átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi apropiado pueden ser mono o dialquilo substituido, tal como N-metilaminoetoxietoxi , ?,?-dimetilaminoetoxietoxi, N,N-dietilaminometoximetoxi y similares. El término "carboxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen 1 hasta alrededor de 10 átomos de carbono, cualesquiera de los cuales puede estar substituido con uno o más radicales carboxi . Los radicales carboxialquilo más preferidos son radicales "carboxialquilo inferior" que tienen 1 hasta 6 átomos de carbono y un radical carboxi . Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo y similares. Aún más preferidos son los radicales carboxialquilo inferior que tienen uno hasta tres grupos CH2. El término "halosulfonilo" abarca radicales de sulfonilo substituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo . El término "ariltio" abarca radicales arilo de 6 hasta 10 átomos de carbono, y enlazados a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo como se describe enlazados a un átomo de azufre divalente. Los radicales más preferidos son fenil-Ci-C3-alquiltio . Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio. El término "ariloxi" abarca radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se define arriba, enlazados a una átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi . El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi enlazados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales . Los radicales aralcoxi más preferidos son radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fen lo opcionalmente sustituidos enlazados al radical alcoxi inferior como se describe arriba. El término "heteroariloxi" abarca radicales heteroarilo opcionalmente substituidos, como se define arriba enlazados a un átomo de oxígeno . El término "heteroarilalcoxi" abarca radicales heteroarilalquilo que contienen oxi enlazados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales . Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente substituidos enlazados a un radical alcoxi inferior como se describe arriba. El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos . Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los compuestos "cicloalquenilo" y "cicloalquidienilo" se incluyen. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C3-C3. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicliheptadienilo . El término "comprende" significa que tiene el extremo abierto, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos . La frase "Fórmula I-XIII" incluye las subfórrnulas tales como II ' . Los compuestos de la invención se enriquecen con la actividad inhibidora de la cinasa, tales como la actividad inhibitora DR. La presente invención también comprende el uso del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por la proliferación o apoptosis celular, ya sea agudamente o crónicamente, incluyendo aquellas descritas previamente. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la manufactura de un medicamento anticáncer. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la manufactura de un medicamento para aliviar o prevenir trastornos a través de la inhibición de KDR. La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I-XIII en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un método de tratamiento de enfermedades relacionadadas con la angiogénesis en un sujeto que tiene o es susceptible a tal enfermedad, el método comprende tratar al su eto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I en donde cada uno de A1 y A2 es independientemente C, CH o N; en donde el anillo A es seleccionado de a) un eterociclilo parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros b) un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, c) un heterociclilo fusionado parcialmente saturado de 9, 10 u 11 miembros, d) un heteroarilo fusionado de 9, 10 u 11 miembros; e) naftilo, y f) un cicloalquenilo de 4 , 5 ó 6 miembros; en donde X es en donde Z es un oxígeno o azufre; en donde Y es seleccionado de en donde p es 0 a 2, en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, ciano, - HR6 y Ci_4-alquilo substituido con R2 , o en donde Ra y Rb juntos forman C3-C6 cicloalquilo; en donde Rz es seleccionado de C2- Ce - alquilenilo, donde uno de los grupos CH2 puede ser reemplazado con un átomo de oxígeno o un -NH- ; en donde uno de los grupos CH2 puede ser substituido con uno o dos radicales seleccionados de halo, ciano, NHR6 y Ci_4 alquilo substituido con R2; en donde Rd es cicloalquilo; en donde R es seleccionado de a) un heterociclilo substituido o no substituido de 5-6 miembros, b) un arilo substituido, y c) un heterociclilo tricíclico o bic.iclico de 9 a 14 miembros substituido o no substituido; en donde el substituido R es substituido con uno o más substi uyentes independientemente seleccionados de halo, O 3, SR3, S02R3, C02R3, CONR3 3 , COR3 , R3R3 , SOR2NR3R3 , NR3C0(0)0R3, NR3C(0)R3, cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente substituido de 5 a 6 miembros, fenilo opcionalmente substituido, nitro, alquilaminoalcoxialcoxi, ciano, alquilaminoalcoxi , alquilo inferior substituido con R2, alquenilo inferior substituido con R2 y alquinilo inferior substituido con R2 ; en donde R1 es seleccionado de a) un arilo substituido o no substituido de 6 a 10 miembros , b) heterociclilo substituido o no substituido de 5 a miembros , c) un heterociclilo triciclico o bicíclico substituido o no substituido de 9 a 14 miembros, d) cicloalquilo, y e) cicloalquenilo, en donde el substituyente R1 es substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, OR3, SR3, G02R3, C0NR3R3, COR3 , NR3R3 , NH(d-4 alquileniloR14) , S02R3, S02NR3R3, NR3CO(0)OR3, NR3C(0)R3, cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente substituido de 5 a 6 miembros, fenilo opcionalmente substituido, halosulfonilo, ciano, alquilaminoalcoxi , alqulaminoalcoxialcoxi , nitro, alquilo inferior substituido con z , alquenilo inferior substituido con R2 y alquinilo inferior substituido con R2 ; en donde R2 es uno o más substituyentes independientemente seleccionados de H, halo, OR3 , oxo, SR3 , C02R3, COR3 , CONR3R3, R3R3 , SOR2NR3R3 , NR3CO(0)OR3, NR3C(0)R3, cicloalquilo, fenilalquilenilo opcionalmente substituido de 5 a 6 miembros, heterociclilo opcionalmente substituido de 5 a 6 miembros, heteroarilalquilenilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior y haloalquilo inferior; en donde R3 es seleccionados de H, alquilo inferior, fenilo, heterociclilo, C3-C6-cicloalquilo, fenilalquilo, heterociclilalquilo, C3-C6 cicloalquilalquilo y haloalquilo inferior; en donde R4 es seleccionado de un enlace directo, C2-4-alquilenilo, C2_4 alquenilenilo y C2.4 alquinilenilo, donde uno de los grupos de CH2 pueden ser substituidos con un átomo de oxígeno o un - H- , en donde R4 es opcionalmente substituido con hidroxi; en donde R5 es seleccionado de H, alquilo inferior, fenilo y aralquilo -inferior,- en donde R5a es seleccionado de H, alquilo inferior, fenilo y aralquilo inferior; en donde Rs es seleccionado de H o Ci_6 alquilo; y en donde R14 es seleccionado de H, fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros y C3-C6 cicloalquilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que A no es naftilo cuando X es -C(0)NH- y cuando R1 es fenilo cuando Y es -NCH2- y cuando R es 4-piridilo; y adicionalmente R proporcionada no es 2-tienilo, 2-piridilo o 3-piridilo no substituido cuando Y es -NHCH2- .
Combinaciones Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como un agente farmacéutic mente activo solo, estos también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden darse como una composición sencilla. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en el uso definido de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se pretende que abarque la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen tal que proporcione efectos benéficos de la combinación del fármaco, y se pretende como que abarque la co-administración dé estos agentes en una manera substancialmente simultánea, tal como en una cápsula sencilla que tiene una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas, múltiples, para cada agente. Específicamente, la administración de los compuestos de la presente invención pueden darse en conjunto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de neoplasia, tal como con terapia de radiación o con agente citoestáticos o citotoxicos. Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinaciones emplean los compuestos de esta invención dentro de los rangos de dosis aceptados. Los compuestos de la fórmula I también pueden administrase secuencialmente con agentes anticáncer o citotoxicos conocidos, cuando una formulación de combinaciones es inapropiada. La invención no se limita en la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrase antes de o después de la administración del agente anticáncer o citotóxico conocido. Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste de la excisión quirúrgica seguida ya sea por radiación o administración de quimioterapia IV. El régimen de quimioterapia típico consiste de agentes alquilantes del ADN, agentes intercaladores del ADN, inhibidores CD , o venenos de microtúbulo. Las dosis quimioterapéuticas usadas están justo debajo de la dosis máxima tolerada, y por lo tanto la dosis limitada de toxicidad incluye típicamente náusea, vómito, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia, y similares. Hay un gran número de agente antineoplásticos disponibles en el uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo preclínico, que podrían seleccionarse para el tratamiento de neoplasia por quimioterapia de fármaco de combinación. Tales agentes antineoplásticos caen en varias caterogorias mayores, especialmente agentes tipo antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferon y una categoría de agentes diversos. Una primera familia de agentes antineoplásticos que puede usarse en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásticos inhibidores de la sintasa timidilato/tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásticos antimetabolitos apropiados se pueden seleccionar de, pero no se limitan al grupo consistente de 5-FU-fibrinogeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol , sodio brequinar, camfor, Ciba-Geigy CGP-30694, citosina ciclopentilo, estearato de citarabina fosfato, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluoridina, Wellcome EHA, Merck & Co. EX015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil) -5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de la tirosina cinasa, Taino UFT y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásticos del tipo alquilante . Los agentes antineoplásticos apropiados del tipo alquilante, se pueden seleccionar de, pero no se limitan al, grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, American Cyanamid -CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr) 2 , difenilespiromustina , diplatino citoestático, Erba derivados de distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato de sodio, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iprolatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, UpjohnPCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-1D1772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina y trimelamol . Una tercera familia de agentes antineoplásticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásticos de tipo antibióticos. Los agentes antineoplásticos de tipo antibiótico apropiados, se pueden seleccionar pero no se limitan al grupo que consiste de Taiho 4181-A, aclarubicin, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivados de aeroplisinin, Ajinomoto AN-201-II, Aj inomoto AN-3, Nippon Soda anisomicinas , antraciclina, azino-micina-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Brsitol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatin-1 , Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicin-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicin-Al , esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudins, kazusamicina, kesarirhodins , Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, protramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, si anomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-2120, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN- 10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de una familia miscelánea de agentes antineoplásticos, incluyendo agentes que interactúan con la tubulina, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la topoisomerasa I, y agentes hormonales, seleccionados de pero no limitados al grupo que consiste de a—caroteno, a— difluorome il-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinilo, amsecrina, angiostat, ancinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3 , antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin glicinato, asparaginasa, Avarol, Bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers MBY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetiazol, Ajinomoto CDAF, clorosulfaguinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Waner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, INC compuesto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B. citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnin-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel elliprabin, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, amot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianilina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MTS-16, ácido N- (retinoil) amino, Nisshin Flour Milling N-021, dehidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreótido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimino, procarbazina, proglumida, Invi ron proteasa nexin I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, Smithkline SK&F-104864 , Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T- 506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ucrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas y Yamanouchi YM-534. Alternativamente, los compuestos actuales se pueden usar en co-terapias con otros agentes antineoplásticos tales como acemanan, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, atnifostina, ácido aminolevulinico , amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN; trióxido de arsénico, BAM 002 (Nóvelos) , bexaroteno, bicalutamida , broxuridina, capecitabina , celecoxiba, celmoleucina , cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A) , daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazonano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol , doxifluridina, doxorubicina , bromocriptina , carmustina, citarabina, fluorouracil , HIT diclofenac, interferón alfa, daunorubicin, doxorubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetin beta, etopósido fosfato, exemestano, exisulind, fadrozol , filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicin, combinación de gimeracil/oteracii/tegafur, glicopina, goserelin, heptaplatina , gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa-n3 , interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-lb, interferón gamma, natural interferón gamma-la, interferón gamma-lb, interleucina- 1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult) , leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, alfa interferón leucocito, leuprorelin, levamisol + fluorouracil , liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona , mirimostim, ARN no acoplado de hebra doble, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatin, nilutamida, ' noscapina, proteína novedosa estimulante de la eritropoiesis , NSC S31570 octreótide, oprelvecin, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosan polisulfato de sodio, pentostatina , picibanil, pirarubicina , anticuerpo policlonal de antimitocito de conejo, polietilen glicol interferón alfa-2a, porfímero de sodio, raloxifen, raltitrexed, rasburicasa, renio Re 156 -etidronato, RII retinamida, rituximab romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio-89 , suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomida , tenipósido, tetraclorodecaóxido , talidomida , timalfasin, tirotropin alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, trimetrexato, triptorelin, factor alfa de necrosis de tumor, natural, ubenimex, vacuna para el cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna del lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, estimalámero de zinostatina o ácido zoledrónico Abarelix; AE 941 (Aeterna) , ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida , diazicuona, EL 532 (Elan) , EM 800 (Endorrecherche), eniluralcil, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de la gastrina 17, terapia de genes de HLA-B7 (Vical), factor estimulante de la colonia de granulocitos macrófagos, diclorohidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, I 862 (Cytran) , interleucina- 2 , iproxifeno, LDI 200 (Milkhais ) , leridistim, lintuzumab, CA 125 Mab (Biomira) , cáncer ab (Japan Pharmaceutical Development ) , HER-2 y Pe Mab (Medarex) , 105AD7 Mab idiotípico (CRC Technology) , CEA Mab idiotípico (Trilex) , LYM-l-yodo 131 Mab (Techniclone) , mucin-itrio 90 Mab polimórfico epitelial (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant , pemetrexed, porfiromicina , prinomastat, RL 0903 (Shire) , rubitecan, satraplatina , fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma) , SU 5416 (SUGEN) , TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina , etiopurpurina de etil estaño, tirapazamina , vacuna para el cáncer (Biomira), vacuna para el melanoma (New York University) , vacuna para el melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna para el oncolisado de melanoma (New York Medical College) , vacuna de lisados de células de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), o valspodar. Alternativamente, los compuestos actuales también se pueden usar en co-terapias con otros agentes antineoplásticos. Tales como otros inhibidores de cinasa, incluyendo los inhibidores KDR, inhibidores p38, inhibidores TNF, inhibidores de metaloproteasa de matriz (MMP) , inhibidores COX-2, NSAID, imitadores de SOD o inhibidores a?ß3.
La presente invención comprende un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I-XIII. También se incluyen en la familia de compuestos de fórmula I-XIII, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" , abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de los ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con tal de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición acida apropiadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I-XIII se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son clorhídrico, bromhídrico , yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de clases alifáticos, cicloalif ticos , aromáticos, arilalifáticos , heterocíclicos , carboxílicos y sulfónicos de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propionico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, malico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, -hidroxibenzoico , fenilacético , mandélico, embónico (pamoico) , metansul fónico , etansul fónico , bencensul fónico , pantoténico, 2 -hidroxietansulfónico , toluensulfónico , sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico , canfórico, camforsulfónico , diglucónico, ciclopentanpropionico , dodecilsulfónico , glucoheptanoico , glicerofosfónico , heptanoico, hexanoico, 2 -hidroxi-etansulfónico , nicotínico, 2 -naftalensulfónico , oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2 - fenilpropionico , pícrico, piválico, propionico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico , ' salicilico, galactárico y galacturónico . Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I-XIII incluyen sales metálicas tales como sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc,' o las hechas de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas, incluyendo aminas cíclicas tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, histidina glucamina, isopropilamina , lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina . Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención al reaccionar por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de Fórmula I-XIII. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno, se pueden cuaternizar con agentes tales como los haluros de alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo, y butil cloruro, bromuros y yoduros; dialquil sulfatos tal como el dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilsulfato, haluros de cadena larga tal como cloruro bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, haluros de aralquilo tales como los bromuros de bencilo y de fenetilo y de otros. Se obtienen por lo tanto productos solubles o dipersables en agua o en aceite. Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como el ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinos térreos tales como sodio, potasio, calcio, o magnesio o con bases orgánicas. Las sales preferidas incluyen clorohidrato , fosfato y edisilato. Los ejemplos adicionales de tales sales se pueden encontrar en Berge et al., J. Pharm. Sci . , 66, 1 (1977).
PROCEDIMIENTOS SINTETICOS GENERALES Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de conformidad con los siguientes procedimientos de los Esquemas de reacción 1-48, en donde los substituyentes son como se define por las Fórmulas I-XIII, arriba, excepto donde se nota adicionalmente .
Esquema de reacción 1 Las amidas cíclicas pueden prepararse de conformidad con el método establecido en el Esquema de reacción 1. El grupo amino del compuesto 1 (donde R° es alquilo, arilo, y similares) se protege, tal como con anhídrido Boc, seguido por el tratamiento, para remover el éster, tal como con una base, forma el ácido libre de amina protegido 2. Alternativamente, otros grupos protectores amino conocidos en el arte pueden usarse. Las aminas substituidas se acoplan con el ácido libre, tal como con EDC, para formar la amina/amida protegida 3. La porción amina protegida se desprotege, tal como con ácido, y se hace reaccionar por medio de una alquilación reductora de una etapa con compuestos que contienen carbonilo (donde R' es H, halo, ciano, -NHR6 y Ci_4 alquilo) para formar los compuestos amino 2-substituidos 1-amido 4. Preferiblemente la aminación es en un alcohol, tal como MeOH, EtOH o propanol, y a una temperatura entre alrededor de 0-50°C, tal como temperatura ambiente. Los aldehidos o cetonas son compuestos preferidos que contienen carbonilo. Los compuestos alternativos que contienen carbonilo son, por ejemplo, aductos o hemiacetales de bisulf ro, acétales, hemicetales o cetales de los compuestos con alcoholes, por ejemplo compuestos de hidroxialquilo inferior; o tioacetales o tiocetales de compuestos con mercaptanos, por ejemplo compuestos de alquiltio inferior. La alquilación reductiva se lleva a cabo preferiblemente con hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como platino o especialmente paladio, que preferiblemente se enlaza a un material portador, tal como carbono, o un catalizador de metal pesado, tal como níquel Raney, a presión normal o a presiones desde 0.1 to hasta MegaPascal (MPa) , o con reducción por medio de hidruros en complejo, tal como borohidruros , especialmente cianoborohidruros de metal alcalino, por ejemplo cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido apropiado, preferiblemente ácidos relativamente débiles, tal como ácidos alquilcarboxílicos inferiores, especialmente ácido acético, o un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico ; en solventes regulares, por ejemplo alcoholes, tal como MeOH o EtOH, o éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tal como THF, en presencia o ausencia de agua.
Esquema de reacción 2 Alternativamente, los compuestos 4 pueden prepararse a partir de mezclas ácido/aminas 5 como se muestra en el Esquema de reacción 2. Las aminas substituidas se acoplan con la mezcla ácido/aminas 5 tal como con un reactivo de acoplamiento, por ejemplo EDC, para formar la mezcla amina/amida 6. Los compuestos carbonilo substituidos, tal como haluros ácidos, anhídridos, ácidos carboxílicos, ésteres, cetonas, aldehidos y similares, se agregan a la mezcla amina/amida 6 seguido con la reducción para dar los compuestos amida substituida/amina substituida 4.
Esquema de reacción 3 Los compuestos imino 7 pueden formarse a partir de la mezcla amina/amidas 6, tal como al hacer reaccionar con un compuesto carbonilo substituido .
Esquema de reacción 4 Las carboxamidas cíclicas substituidas pueden prepararse a partir de los correspondientes análogos imino por el proceso resumido en el Esquema de reacción 4. El tratamiento del compuesto imino 7 con un agente reductor proporciona el compuesto 4. Los reactivos que pueden usarse para agregar hidrógeno a un enlace doble imina que incluye borano en THF, LiAlH4, NaBH4, sodio en EtOH e hidrógeno en presencia de un catalizador, y otros.
Esquema de reacción 5 Las carboxamidas substituidas 4 pueden prepararse a partir de los correspondientes análogos halo 8 por el proceso resumido en el Esquema de reacción 5. Los aminoácidos substituidos 9 se preparan a partir de los correspondientes compuestos de cloro 8 tal como al hacer reaccionar con una amina a una temperatura apropiada, tal como alrededor de 80°C. El ácido 9 se acopla con una amina, preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la correspondiente amida 4. El proceso de aminación puede llevarse a cabo como una reacción tipo Ullmann usando un catalizador de cobre, tal como un cobre [0] o un compuesto de cobre [I] tal como óxido de cobre [I] , bromuro de cobre [I] o yoduro de cobre [I] en presencia de una base apropiada (tal como un carbonato de metal, por ejemplo K2C03) para neutralizar el ácido generado en la reacción. Esta reacción se revisa en Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" , Band ll/l, páginas 32-33, 1958, en Organic Reactions, 14, páginas 19-24, 1965 y por J. Lindley (1984) en Tetrahedron, 40, páginas 1433-1456. La cantidad de catalizador típicamente está en el rango de 1 hasta 20 por ciento mol. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, aprótico tal como un éter (por ejemplo dimetoxietano o dioxano) o una amida (por ejemplo dimetilformamida o N-metilpirrolidona) , bajo una atmósfera inerte en el rango de temperatura de 60- 180°C. Un proceso de aminación alternativo involucra usar un elemento del Grupo VIII, donde el núcleo de metal del catalizador debería ser un metal de transición de valencia cero, tal como paladio o níquel, que tiene la capacidad de experimentar la adición oxidante al enlace arilo-halógeno . El estado de valencia cero del metal puede generarse in situ a partir del estado [II] . Los complejos de catalizador pueden incluir ligandos quelantes, tal como derivados de alquilo, arilo o heteroarilo de fosfinas o bifosfinas, iminas o arsinas. Los catalizadores preferidos contienen paladio o níquel. Los ejemplos de tales catalizadores incluyen cloruro de paladio [II] , acetato de paladio [II] , tetraquis (trifenil-fosfina) paladio [0] and acetilacetonato de níquel [II] . El catalizador de metal típicamente está en el rango de 0.1 hasta 10 por ciento mol . Los ligandos quelantes pueden ser ya sea monodentados , como en el caso por ejemplo de trialquilfosfinas , tal como tributilfosfina, triarilfosfinas , tal como tri- (orto-tolil ) fosfina, y triheteroarilo fosfinas, tal como tri-2 -furilfosfina; o pueden ser bidentadas tal como en el caso de 2,2'-bis (difenilfosfino) - 1 , 1 ' binaftil , 1,2-bis (difenilfosfino) etano , 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno y 1- (N,N-dimetil-amino) -1 ' - (diciclohexilfosfino) bifenilo . El ligando de soporte puede estar en complejo al centro de metal en forma de un complejo de metal antes de agregarse a la mezcla de reacción o puede agregarse a la mezcla de reacción como un compuesto separado. El ligando de soporte típicamente está presente en el rango de 0.01 hasta 20 por ciento mol. Frecuentemente es necesario agregar una base apropiada a la mezcla de reacción, tal como a trialguilamina (por ejemplo DIEA o 1 , 5-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-5-eno) , un alcóxido de metal alcalino del Grupo I (por ejemplo tert-butóxido de potasio) o carbonato (por ejemplo carbonato de cesio) o fosfato de potasio. La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente aprótico inerte tal como un éter (por ejemplo dimetoxietano o dioxano) o una amida (por ejemplo, DMF o N-metilpirrolidona) , bajo una atmósfera inerte en el rango de temperatura de 60-180°C. La aminación se lleva a cabo preferiblemente en un solvente inerte, aprótico, preferiblemente anhidro o mezcla de solvente, por ejemplo en una amida de ácido carboxílico, por ejemplo DMF o dimetilacetamida, un éter cíclico, por ejemplo THF o dioxano, o un nitrilo, por ejemplo CH3CN, o en una mezcla de los mismos, a una temperatura apropiada, por ejemplo en un rango de temperatura de a partir de alrededor de 40 °C hasta alrededor de 180 °C, y si es necesario, b jo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno o argón .
Esquema de reacción 6 Las carboxamidas substituidas 4 pueden prepararse a partir de los correspondientes análogos halo 8 por el proceso resumido en el Esquema de reacción 6. El cloro ácido 8 se acopla con una amina, preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la correspondiente cloro amida 10. Las amino-amidas substituidas 4 se preparan a partir de los correspondientes compuestos de cloro 10 tal como al hacer reaccionar con una amina a una temperatura apropiada, tal como alrededor de 80 °C. La reacción de aminación puede correrse en presencia de un catalizador apropiado tal como un catalizador de paladio, en presencia de una base aprotica tal como t-butóxido de sodio o carbonato de cesio, o un catalizador de níquel, o un catalizador de cobre.
Esquema de reacción 7 10 4 Las carboxamidas substituidas 4 pueden prepararse a partir de los correspondientes análogos de bromo/cloro 11 por el proceso resumido en el Esquema de reacción 7. El bromo/cloro ácido 11 se acopla con una amina, preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la correspondiente bromo amida substituida 12. El acoplamiento Suzuki con la bromo amida 12 y ácidos borónicos apropiados proporciona la amida substuida 10. Las amino-amidas substituidas 4 se preparan a partir de los correspondientes compuestos de cloro 10 como se describe en el Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 8 Los tiofenos substituidos 16 pueden prepararse por el método del Esquema de reacción 8. El grupo amino libre de un éster del ácido 3 -amino-2 -tiofencarboxílico 13 puede protegerse tal como por la adición de Boc20 en un solvente apropiado tal como CH2Cl2 y DMA.P . El éster se remueve tal como con base para formar el ácido libre 14. La tiofen amida 15 se forma a partir del ácido 14 tal como por acoplamiento con una amina substituida en presencia de DIEA, EDC y HOBt . La amino-tiofen amida 2 protegida 15 se desprotege, tal como con TFA al 25%/CH2Cl2. La amina libre se alquila tal como con un carboxaldehído substituido o compuesto carbonilo activo similar, en presencia de un agente reductor NaCNB¾ y similares, para formar los compuestos 16.
Esquema de reacción 9 Las piridinas substituidas pueden prepararse tal como por el método encontrado en el Esquema de reacción 9. El ácido 2 - aminonicotínico 17 se acopla con una amina substituida a una temperatura apropiada, solvente no prótico tal como CH2C12, tal como con EDC y HOBt , para formar la nicotinamida 18. La nicotinamida 18 se alquila reductivamente tal como con 4-piridincarboxaldehído y NaBH(OAc)3, para proporcionar las carboxamidas amino-piridilo 2 -substituidas 19.
Esquema de reacción 10 R-NH2 B0P-C1 Las piridinas substituidas pueden prepararse por el método encontrado en el Esquema de reacción 10. El ácido 2-cloro-nicotínico 20 se acopla con una amina 21 a una temperatura apropiada, tal como una temperatura sobre alrededor de 100°C para dar el ácido amino-nicotínico 2 substituido 22. El ácido amino-nicotínico 2 substituido 22 se hace reaccionar con una amina substituida en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como BOP-Cl y base, tal como TEA para formar la amino-nicotinamida 2 substituida 19. Alternativamente, cloruro de 2-cloro-nicotinoilo (LG es Cl) se acopla primero con R1-!^ tal como en presencia de base, por ejemplo, NaHC03, en un solvente apropiado, tal como CH2C12, para formar la amida 20A, luego se acopla con una piridilmetilamina para proporcionar la amino-nicotinamida 2 substituida 19.
Esquema de reacción 11 Las piridinas imino substituidas pueden prepararse por el método encontrado en el Esquema de reacción 11. La (2-amino- (4-piridil) ) -carboxamida 23 se hace reaccionar con 4-piridin-carboxaldehído, tal como en presencia de monohidrato del ácido p-toluensulfónico para proporcionar el compuesto imino 24.
Esquema de reacción 12 Las piridinas substituidas alternativamente pueden prepararse por el método encontrado en el Esquema de reacción 12. El compuesto imino 24 se reduce, tal como con NaBH , para formar la amina substituida 25.
Esquema de reacción 13 l. SOCl2, D F 1 ¾0 Las piridinas substituidas pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 13. La solución de hipobromuro de sodio se prepara recientemente y se agrega al ácido 2 -hidroxinicotínico 26 y se calienta, preferiblemente a una temperatura a alrededor de 50 °C. Puede ser necesario hipobromuro de sodio adicional para formar el compuesto de bromo 27. El ácido 5-bromo-2 -hidroxinicotínico 27 se hace reaccionar con cloruro de tionilo, preferiblemente a una temperatura >temperatura ambiente, más preferiblemente a alrededor de 80°C para formar el análogo de ácido 2-cloro-nicotínico 28. El ácido se acopla con una amina, preferiblemente en presencia de EDC, HOBT, y D1EA para formar la correspondiente amida substituida 29. El acoplamiento Suzuki con la bromo amida y los ácidos borónicos apropiados, proporciona la nicotinamida substituida 30. Las 2-amino-nicotinamidas 31 se preparan a partir de los correspondientes compuestos de cloro 30 tal como al hacer reaccionar con las aminas substituidas a una temperatura apropiada, tal como alrededor de 80°C.
Esquema de reacción 14 Las sulfonamidas 32 pueden prepararse a partir de .aminas 6 como se muestra en el Esquema de reacción 14. Los compuestos de sulfonilo substituidos, tal como haluros de sulfonilo, preferiblemente cloro o bromo, ácidos sulfónicos, un éster activado o anhídrido reactivo, o en forma de una amida cíclica, y similares, se agregan a la amina 6 para dar los compuestos de sulfonamida 32. La reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado, tal como CH2C12, a una temperatura entre alrededor de temperatura ambiente hasta alrededor de la temperatura de reflujo del solvente, en presencia de una base apropiada, tal como DIEA o DMAP . El grupo amino de los compuestos 6 preferiblemente está en forma libre, especialmente cuando el grupo sulfonilo que reacciona en este está presente en forma reactiva. El grupo amino puede, sin embargo, ser un derivado por sí mismo, por ejemplo por reacción con un fosfito, tal como dietilclorofosfito, 1,2-fenilen clorofosfito, etildiclorofosfito, etilen clorofosfito o tetraetilpirofosfito . Un derivado de tal compuesto que tiene un grupo amino también puede ser un haluro de ácido carbámico o un isocianato . La condensación de esteres sulfónicos activados, anhídridos reactivos o amidas cíclicas reactivas con las correspondientes aminas se lleva a cabo regularmente en presencia de una base inorgánica, tal como un carbonato ácido de metal alcalino de carbonato, o especialmente una base orgánica, por ejemplo (alquil ) 3-aminas inferiores simples, por ejemplo TEA o tributilamina , o una de las bases orgánicas arriba mencionadas. Si se desea, el agente de condensación se usa adicionalmente , por ejemplo como se describe por ácidos carboxilicos libres. La condensación se lleva a cabo preferiblemente en un solvente inerte, aprótico, preferiblemente anhidro o mezcla de solvente, por ejemplo en una amida de ácido carboxílico, por ejemplo formamida o DMF, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo CH2C12, CC14 o clorobenceno , una cetona, por ejemplo acetona, un éter cíclico, por ejemplo THF o dioxano, un éster, por ejemplo EtOAc, o un nitrilo, por ejemplo CH3CN, o en una mezcla de los mismos, como sea apropiado a temperatura elevada o reducida, por ejemplo en un rango de temperatura de a partir de alrededor de -40°C hasta alrededor de +100°C, preferiblemente a partir de alrededor de -10°C hasta alrededor de 70°C, y cuando se usan ésteres de arilsulfonilo , también a temperaturas de a partir de alrededor de 10-30°C, y si es necesario bajo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno o argón. Los solventes alcohólicos, por ejemplo EtOH, o solventes aromáticos, por ejemplo benceno o tolueno, también pueden usarse . Cuando se presentan hidróxidos de metal alcalino como bases, la acetona también puede agregarse donde sea apropiado. 180 Esquema de reacción 15 Las piridinas substituidas pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 15. El ácido 2- cloronicotínico 33 y la amina substituida se acoplan bajo condiciones similares a las descritas en los esquemas de reacción previos para dar la amida 34. Las 6-cloro-2- aminopiridinas 35 se preparan a partir de la amida 34, tal como al hacer reaccionar con las aminas substituidas a una temperatura apropiada, tal como arriba alrededor de 80°C, preferiblemente arriba alrededor de 100°C, más preferiblemente a alrededor de 130°C, puro. Las 6-cloro-2- aminopiridinas 35 se descloran tal como por hidrogenación, por ejemplo por tratamiento con H2 en presencia de Pd/C, para proporcionar otros compuestos de la presente invención 36.
Esquema de reacción 16 Las anilinas 1,2,3,6-tetrahidro-piridil substituidas se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 16 (donde R es un substituyénte seleccionado de aquellos disponibles para R1 substituido) . Los nitrobencenos 37 se broman, tal como con bromo en presencia de ácido, ¾S04 por ejemplo, o con NBS para proporcionar el derivado 3-bromo 38. El acoplamiento Suzuki del derivado bromo 38 y un ácido piridilborónico substituido, en un solvente apropiado tal como tolueno, tal como a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente arriba de alrededor de 50°C, y más preferiblemente a alrededor de 80°C, proprociona el derivado piridilo 39. La alquilación de la nitrofenil-piridina 39, tal como por tratamiento con yodometano, preferiblemente arriba de alrededor de 50°C, y más preferiblemente a alrededor de 80°C, proprociona el compuesto de piridinio 40, que durante la reducción, tal como por NaBHj, proporciona la tetrahidropiridina 41.
Esquema de reacción 17 43 42 Las 6-amino pixidinas substituidas se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 17. De manera similar al método del Esquema de reacción 13, la cloropiridina 42 y se hace reaccionar con una amina, preferiblemente arriba de alrededor de 50°C, y más preferiblemente a alrededor de 80 °C, para proporcionar las 6-aminopiridinas 43.
Esquema de reacción 18 49 48 Una serie de anilinas substituidas se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 18. El bromuro de nitrobencilo 44 se acopla con morfolina, tal como a una temperatura a alrededor de temperatura ambiente, para proporcionar el derivado de heterociclilmetil nitrobenceno . La reducción del compuesto nitro, tal como con polvo de hierro, preferiblemente arriba de alrededor de 50°C, y más preferiblemente a alrededor de 80oC, proporciona la heterociclilmetil aniline substituida 45. Las anilinas substituidas alquilamina protegidas pueden prepararse a partir de las nitro aminas libres 46, tal como con agentes protectores estándar y química conocidos en el arte, tal como química BOC . La reducción del compuesto nitro protector, tal como con polvo de hierro, preferiblemente arriba de alrededor de 50°C, y más preferiblemente a alrededor de 80°C, proporciona la anilina 47. Las sulfonamida anilinas substituidas pueden prepararse a partir de cloruros de nitrobencensulfonilo 48. El acoplamiento de cloruros de nitrobencensulfonilo 48 con compuestos heterocíclicos reactivos, tal como piperazinas, piperidinas substituidas, y similares, el un solvente prótico tal como EtOH, tal como a una temperatura alrededor de temperatura ambiente, proporciona las nitrobencensulfonamidas 48. La reducción de la nitro bencensulfonamida, tal como con polvo de hierro, preferiblemente arriba de alrededor de 50°C, y más preferiblemente a alrededor de 80°C, proporciona la anilina 49.
Esquema de reacción 19 50 51 Una serie de anilinas substituidas por perhaloalquilo 52, donde R representa radicales perhaloalquilo , se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 19. El l-nitro-4- (perfluoroetil ) benceno pueden sintetizarse por el método descrito en la referencia [John N. Freskos, Synthetic Communications, 18(9), 965-972 (1988)] . Alternativamente, el l-nitro-4- (perfluoroalquil) benceno puede sintetizarse a partir del compuesto nitro, donde Xa es un grupo de partida, tal como yodo, por el método descrito por W. A. Gregory, et al. [J. ed. Chem . , 1990, 33, 2569-2578]. La reducción de los nitrobencenos 51, tal como con polvo de hierro, a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 80°C, proporciona la anilina 52. La hidrogenación, tal como con H2 en presencia de catalizador, tal como Pd/C, también es posible .
Esquema de reacción 20 Series de anilinas substituidas adicionales se preparan tal como por los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 20 (donde Rx es un substituyente seleccionado de aquellos disponibles para R1 substituido) . Las anilinas 2-alcoxi substituidas 55 se preparan a partir de los correspondientes compuestos de fenol 53 tal como por la reacción itsunobu, incluyendo el tratamiento con una , N-dialquiletanolamina y PPh3 y DEAD para dar el correspondiente compuesto nitro 54, seguido por hidrogenación,' tal como con H2 para dar la anilina 55. Alternativamente, las anilinas substituidas con piperazinil 58 pueden prepararse por el tratamiento de una anilina 56 con una bis (2-cloroetil) amina substituida con , base, tal como K2C03 y Nal, a una temperatura arriba de alrededor de 50 °C, preferiblemente arriba de alrededor de 100°C, y más preferiblemente a alrededor de 170°C, para dar el compuesto de piperazinilbenceno 57. La nitración, tal como con H2S0 y HN03 , a una temperatura arriba de 0°C, y preferiblemente a alrededor de temperatura ambiente, seguido por hidrogenación, tal como con atmósfera de H2 da la anilina substituida 58. Alternativamente, las anilinas substituidas con piperazinilo 61 pueden prepararse por el tratamiento de compuestos arilo substituidos con fluoro-nitro 59. Los compuestos arilo substituidos con fluoro-nitro 59 y las piperazinas substituidas con 1 se calientan, preferiblemente puros, a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 90°C, para proporcionar los compuestos piperazinil-nitroarilo 60. La hidrogenación, tal como con atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C al 10%, da la anilina substituida 61.
Esquema de reacción 21 Las indolinas substituidas se preparan tal como por los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 21. Las amino-indolinas substituidas 64 se preparan a partir de la nitroindolina 62 y una cetona en presencia de NaHB(OAc)3 para formar la indolina substituida por 1 63. La nitroindolina 63 se hidrogena, tal como con ¾ en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para proporcionar la amino-indolina 64. Alternativamente, las amino-indolinas substituidas 67 se preparan a partir de la nitroindolina 52. La nitroindolina 62, se hace reaccionar con un cloruro ácido para formar una amida. El tratamiento adicional con una amina primaria o secundaria, preferiblemente una amina secundaria, tal como en presencia de Nal , a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 70°C proporciona la nitroindolina 65. El compuesto nitro 65 se hidrogena, tal como con H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para proporcionar la amino-indolina 66. El carbonilo se reduce, tal como con BH3-THF proporcionando las 1- aminoalquil-indolinas 67.
Esquema de reacción 22 71a Las indolinas substituidas se preparan tal como por los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 22. Las acetamidas substituidas 69 se preparan a partir de la acilación de las halo-5-nitroanilinas 68 (donde LG es bromo o cloro, preferiblemente cloro) con un agente acilante, tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético, bajo química de acoplamiento estándar, tal como con DIEA, y D AP, a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente, en un solvente apropiado, tal como C¾C12, DMF y/o DMAC. La N- (2-metilprop-2-enil) acetamida 70 se prepara a partir de la acetamida 69, tal como por el tratamiento de base, tal como NaH en DMF anhidro y a 3-halo-2-metilpropeno tal como 3- bromo-2-metilpropeno o 3-cloro-2-metilpropeno, a una temperatura entre alrededor de 0°C y temperatura ambiente, y preferiblemente a alrededor de temperatura ambiente,- o con CSCO3 a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente arriba de alrededor de 50°C y más preferiblemente arriba de alrededor de 60°C. La ciclización de la N- (2-metilprop-2-enil) cetamida 70, tal como por la reacción tipo Heck (tratamiento con Pd(OAc)2 en presencia de base, por ejemplo cloruro de tetraetil-amonio, formiato de sodio, y NaOAc) a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 80°C, proporciona la (3 , 3-dimetil-2, 3-dihidro-indol-l-il) etanona protegida 71. La desprotección, tal como con ácido fuerte tal como AcOH en HCl a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 70-80°C, proporciona el 3,3-dimetil-6-nitro-2 , 3-dihidro-indol-l-il 72. Alterna ivamente, la dihidro-6-nitro indolina protegida 71 puede reducirse, tal como con Fe, o con Pd/C al 10% en presencia de un exceso de NH4C02H, o con ¾ en presencia de un catalizador para formar la dihidro-6-amino indolina protegida 71a.
Esquema de reacción 23 Las anilinas substituidas se preparan tal como por los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 23. Los esteres de nitrofenilo 74 se forman a partir del ácido 73, tal como por tratamiento con MeOH y ácido. La alquilación del éster 74, tal como por tratamiento con base, seguido por haluro de alquilo, proporciona los compuestos alquilo ramificados 75. La reducción del éster 75, tal como con B¾, proporciona el alcohol 76. El aldehido 77 se prepara a partir del alcohol 76, tal como por tratamiento con TP7AP en presencia de N-metilmorfolina-N-óxido. El tratamiento posterior con cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio y KH DS proporciona 77. El acoplamiento de el aldehido 77 con morfolina, tal como con NaBH(0Ac)3 proporciona la amina terciaria 78. La reducción del compuesto nitro, tal como con cido, por ejemplo AcOH, y zinc proporciona la anilina 79.
Esquema de reacción 24 Los compuestos aminometilo substituidos se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 24. El piperidinmetanol 80 se hace reaccionar con formaldehído y N CNBH3. Posteriormente, base, tal como hidruro de sodio, y un nitrilo cíclico substituido con halo da el éter 81. La hidrogenación de 81 bajo condiciones descritas arriba, proporciona el compuesto de aminometilo 82. Esquema de reacción 25 ?2 83 84 85 Los compuestos de anilina substituidos se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 25 (donde R es un substituyente seleccionado de aquellos disponibles para R1 substituido, preferiblemente haloalquilo o alquilo). La alquinil-anilina 84, preparada en forma similar a la que se describe en el Esquema de reacción 46, se hidrogena tal como con H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd(OH)2, para proporcionar el alquilo substituido 85. Esquema de reacción 26 85 87 Los compuestos bromofenilo substituidos se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 26. Se agrega bromo al nitrobenceno opcionalmente substituido 86, sulfato de plata (II) y ácido, tal como H2S0 , para proprocionar el derivado bromo 87. Esquema de reacción 27 92 91 Las anilinas substituidas se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 27 (donde Rfc y Rv son alquilo, o junto con el átomo de nitrógeno formando 1 3 un anillo eterocíclico de 4-6 miembros) . El cloruro de acriloilo 88 se hace reaccionar con una amina, preferiblemente una amina secundaria, tal como a una temperatura entre alrededor de 0°C y alrededor de temperatura ambiente, para formar la amida 89. El bromo-nitrobenceno 87 se hace reaccionar con la amida 89, tal como en presencia de base, por ejemplo TEA, junto con Pd(0Ac)2 y Pd(PPh3)4í a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 120°C, tal como en un recipiente sellado, para formar el alqueno substituido 90. La hidrogenación del alqueno 90, tal como con H2 en presencia de un catalizador, por ejemplo catalizador Pd/C proporciona la anilina substituida 91. La reducción de la amida 91, tal como con LiAlH4, a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 80 °C proporciona la anilina 92.
Esquema de reacción 28 H2, Pd/C Los Índoles substituidos se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 28. Un nitroindol 93 se acopla con un compuesto halo, en presencia de base, por ejemplo 2C03. Calentando a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de reflujo proporciona el lH-indol substituido con nitro 94. La hidrogenación similar a las condiciones descritas arriba proporciona el derivado amino 95.
Esquema de reacción 29 98 100 99 Las pirimidinas substituidas se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 29. Los ácidos 2-metiltio-5-pirimidilo 98 se preparan a partir de los correspondientes ásteres 96 similar a los procedimientos descritos arriba. La amidas 99 se forman a partir de los ácidos 98 por acoplamiento con la amina tal como en presencia de HATU 1 5 y base, TEA por ejemplo. El grupo metiltio puede removerse, tal como con Ni Raney y se calienta, preferiblemente a alrededor de temperatura de reflujo, para formar la pirimidina 100.
Esquema de reacción 30 Los compuestos aminometilo substituidos se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 30 - (donde LG es un grupo de partida, tal como Cl) . La base fuerte, tal como NaH se agrega a un alcohol y se calienta a alrededor de 50°C para formar el alcóxido de sodio, el cual se agrega a un compuesto halo, tal como 2-cloro-4-cianopiridina y se calienta a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 70°C para formar el éter 102. La hidrogenación proporciona el derivado aminometilo 103. Esquema de reacción 31 Las anilinas substituidas se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 31. El tratamiento con el alcohol haloalquilo 104 con un alcohol, tal como en presencia de DEAD y PPh3 proporciona el éter 105 ó 106.
Esquema de reacción 32 107 108 109 Las piridinas funcíonalizadas se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 32. La 2 - fluoropiridina 107 se trata con base, tal como LDA a una temperatura debajo de alrededor de 0°C, y preferiblemente a alrededor de -78°C, y se apagó con una corriente de C02 seco para formar el ácido nicotínico 108. Alternativamente, el C02 sólido (hielo seco) pueden usarse, preferiblemente secado con N2 antes de usarse. El ácido 108 se convierte al haluro ácido 109, tal como por tratamiento con cloruro de tionilo y calentando a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de reflujo.
Esquema de reacción 33 „COCI 1.Polímero-DIEA, 2. Resina de polímero trisamina 111 Las piridinas substituidas con cloro 110 se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 33. El ácido 2-cloronicotínico se activa con cloroformiato de etilo, en presencia de una base, tal como TEA, a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente. La reacción con una amina produce la amida 110. Alternativamente, la amina puede acoplarse con el cloruro ácido 111, tal como con DIEA soportado en polímero, para formar la amida 110. El cloruro ácido en exceso se remueve por el tratamiento de la mezcla de reacción con resina de triamina soportada en polímero . Esquema de reacción 34 112 113 Los índoles substituidos con amino 110 se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 34. La nitroindolina 112 se hace reaccionar con N-metil-4-piperidona en presencia de NaOMe a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de reflujo, para formar el indol substituido con 3 113. La hidrogenación como se discute previamente proporciona el amino indol 114.
Esquema de reacción 35 116 117 Los indazoles alquilados pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 35. A la solución de 6 -nitroindazol 115 en un solvente tal como THF se le agregó base fuerte, tal como NaH a una temperatura deb jo de temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de 0°C. Los alquilhaluros , tal como donde R" es metilo, se agregan y se hace reaccionar a una temperatura alrededor de temperatura ambiente para dar el 1 - alquil - 6 -nitro-??- indazol 116. El nitro indazol 116 se hidrogena, tal como con una atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C para dar el 6-amino-lH-indazol substituido con 117.
Esquema de reacción 36 119 118 Los indazoles bromados pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 36. El NBS se agrega lentamente a una solución ácida, tal como una mezcla de TFA:H2S04 (5:1) y tert-butil-4 -nitrobenceno 118 a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente para proporcionar el compuesto bromado 119. Esquema de reacción 37 120 121 122 Las anilinas substituidas pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 38. Una mezcla de 1- (substituido) -2 -bromo- -nitrobenceno 120 (donde Rx es un substituyente seleccionado de aquellos disponibles para R1 substituido) y N-metilpiperazina se calienta, tal como con o sin solvente, preferiblemente sin solvente, a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura arriba de alrededor de 100°C, y más preferiblemente a una temperatura a alrededor de 130°C para dar la 1- [5- (substituido) -2-nitrofenil] -4-metilpiperazina 121. El compuesto nitro 121 se hidrogena, tal como con una atmósfera de ¾ en presencia de un catalizador, tal como Pd/C para proporcionar la 4- (substituido) -2- (4-metilpiperazinil) fenilamina 122. Esquema de reacción 38 125 Los heterociclos tricíclicos pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 38. La 7-nitro- 2 , 3 , 4 - 1 rihidroisoquinol in- 1 -ona 123 se calienta en POCI3 a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura suficiente para el reflujo, para formar la 1 - cloro- 7-ni tro- 3 , 4 -dihidroisoquinolina 124. La 1-cloro- 7-nitro-3 , 4-dihidroisoquinolina 124 se disolvió en un solvente, tal como THF, y el H2 NH2 se le agregó. La reacción se evaporó hasta un residuo, luego se calentó con HC(OEt)3 a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura arriba de alrededor de 75°C, y más preferiblemente a una temperatura a alrededor de 115°C para dar el triciclico substitución con nitro. La hidrogenación, tal como con una atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, da la 2 -amino-5 ,6,7- trihidro- 1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolina 125.
Esquema de reacción 39 ol 128 Los éteres de indazolilo pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 39. La 6-nitro - 1H- 2 -hidroindazol - 3 - ona 126 se protege tal como con Boc20 y D AP en CH2C12 a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente, para dar la 6-nitro-2 -hidroindazol -3 -ona protegida. La 6-nitro-2-hidroindazol - 3 -ona protegida se hace reaccionar con un alcohol (donde Rx es un substituyente ' apropiado seleccionado de los substituyentes posibles en R) y Ph3P en un solvente, tal como THF, y DEAD , a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente, para dar el 6 -nitro ( indazol - 3 - il ) éter protegido. El intermediario nitro se hidrogena, tal como con una atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para dar el 6 - amino ( indazol - 3 - il ) éter protegido 127. La amina 127 se acopla y el ácido 2-cloronicotínico en un solvente, tal como un alcohol, preferiblemente pentanol, a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura arriba de alrededor de 75°C, y más preferiblemente a una temperatura a alrededor de 130°C para dar el compuesto desprotegido y acoplado 128.
Esquema de reacción 40 129 130 Hz,WC Desprotección 133 Las indolinil carboxamidas substituidas pueden prepararse a partir de la correspondiente nitro indolina 129 por el proceso resumido en el Esquema de reacción 40. Por ejemplo, la 3,3-dimetil-6-nitroindolina 129 se alquila, tal como con 4-formilpiperidina protegida por N en presencia de NaHB(OAc)3 y ácido, tal como AcOH glacial, y solvente, tal como diclorometano, a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente, para proporcionar el indano alquilado 130. La hidrogenacion del indano alquilado 130, tal como con una atmósfera de ¾ en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en presencia de un solvente, tal como un alcohol, preferiblemente MeOH, para dar the intermediario amino 131. Alternativamente, otros métodos de hidrogenación pueden usarse, tal como polvo de Fe con NH4C1. El acoplamiento de la amina 131, tal como con ácido 2-cloronicotinico y DIEA, HOBt y EDC, en un solvente tal como CH2CI2 a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente proporciona la carboxamida protegida 132, durante lo cual la desprotección y la alquilación proporciona otros compuestos de la invención, 133 y 134, respectivamente. Alternativamente, la amina 131 se hace reaccionar con cloruro de 2-fluoronicotinoilo para formar la 2-fluoronicotinamida, la cual puede alquilarse, tal como en el Esquema de reacción 10. Esquema de reacción 41 137 Las anilinas substituidas pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 41. La 1-metil-4-piperidinona 135 se agrega a la solución de base fuerte tal como LiHMDS , en un solvente tal como THF, a una temperatura debajo de temperatura ambiente, preferiblemente menor a alrededor de -50°C, más preferiblemente a alrededor de -78 °C. El Tf2NPh se hace reaccionar con el enolato a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente, para dar el l-metil-4- (1,2,5, 6 -tetrahidro) piridil(trifluorometil ) sulfonate . Una mezcla del intermediario de triflate, bis (pinacolato) diboro, acetato de potasio, PdCl2dppf, y dppf en un solvente tal como dioxano, se calienta a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura arriba de alrededor de 50 °C, y más preferiblemente a una temperatura a alrededor de 80°C para dar el 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-2 - (1-metil (4-1, 2 , 5 , 6-tetrahidropiridil) ) -1, 3 , 2 -dioxaborolano 136. La anilina substituida 137 se forma a partir del 1,3,2-dioxaborolano 136 tal como con el tratamiento con una amina en presencia de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloruro de paladio y base, tal como K2C03, en un solvente tal como DMF a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y más preferiblemente a una temperatura a alrededor de 80°C.
Esquema de reacción 42 Las anilinas substituidas pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 42. El clorohidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina 138 se trata con una base, tal como KOH, a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura arriba de alrededor de 100°C, y más preferiblemente a una temperatura a alrededor de 160 °C, para proprocionar la fenil piperidina 139. La alquilación de la fenil piperidina 139, tal como con formaldehído y NaCNBH3 en un solvente tal como CH3CN, con suficiente ácido para mantener el pH de la reacción cercano a 7, para proprocionar la piperidina alquilada 140. La nitración de la fenilpiperidina 140, tal como con H2S0 y HN03 fumante a una temperatura debajo de temperatura ambiente, y preferiblemente a alrededor de 0°C, da el intermediario nitro 141. La hidrogenación del intermediario nitro 141, tal como con una atmósfera de ¾ en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en presencia de un solvente, tal como un alcohol, preferiblemente MeOH, para dar el intermediario amino 142.
Esquema de reacción 43 143 144 Las amidas substituidas pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 43. El ácido 3- nitrocinámico 143 se acopla con 1-metilpiperazina en presencia de EDC y un solvente tal como CH2C12, a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente para dar la carboxamida 144.
Esquema de reacción 44 Las bencilaminas substituidas pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 44. La bromobencilamina substituida 145 donde Rl es un substituyente descrito por R1, se protege tal como con Boc20 en presencia de una base, tal como TEA en un solvente apropiado tal como CH2C12. La bromobencilamina protegida 146 se alquila, tal como con 1-dimetilamino- 2 -propina en presencia de un catalizador, tal como PdCl2 (PPh3) 2 , y Cul , en presencia de base, tal como TEA, a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura arriba de alrededor de 50 °C, y más preferiblemente a una temperatura a alrededor de 100°C, tal como en un tubo sellado, para formar el propinilbencilamina 147. El propinilbencilamina se hidrogena tal como con H2 en presencia de Pd(OH)2 y MeOH para proprocionar el propilbencilamina 148. La desprotección, tal como con ácido fuerte, tal como TFA, para remoción de un grupo protector Boc, proporciona la propilbencilamina 149.
Esquema de reacción 45 3. desprotección 146 150 151 Las bencilaminas substituidas pueden prepararse por el proceso resumido en el Esquema de reacción 45. La bromobencilamina protegida 146 se alquila, tal como con alcohol de propargilo en presencia de un catalizador, tal como PdCl2(PPh3), y Cul, en presencia de una base, tal como TEA, a una temperatura arriba de temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura arriba de alrededor de 50 °C, y más preferiblemente a una temperatura a alrededor de 100 °C, tal como en un tubo sellado, para formar la hidroxipropinilbencilamina protegida 150. La hidroxipropinilbencilamina protegida se trata con óxido de N-metilmorfolina en presencia de un catalizador, tal como perrutenato de tetrapropilamonio, para formar el intermediario de aldehido. La aminación reductiva, tal como con la adición de morfolina y NaBH(OAc)3 proporciona el derivado de morfolinilo. La desprotección, tal como con ácido fuerte, tal como TFA, para remover el grupo protector Boc, proporciona la propilbencilamina 151.
Esquema de reacción 46 152 ¾3 Los compuestos de aminometilo substituidos se preparan tal como por el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 46. Un compuesto halo 152, se hace reaccionar con un alquino en presencia de PdCl2(PPh3)2 y Cul, con una base calentada a una temperatura arriba de alrededor de 50°C, y preferiblemente a alrededor de 100°C, tal como en un recipiente sellado, para proprocionar el alquino substituido 153. Esquema de reacción 47 Los heterociclos substituidos pueden prepararse por el método encontrado en el Esquema de reacción 47. Los cloro-heterociclos 154 (donde LG es OH) se acopla con una amina 155 a una temperatura apropiada, tal como una temperatura sobre alrededor de 100°C para dar el ácido amino-nicotínico substituido en 2 156. El ácido amino-nicotínico substituido en 2 156 se hace reaccionar con una amina substituida en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal cómo B0P-C1 y una base, tal como TEA para formar la amino-nicotinamida substituida en 2 157.
Alternativamente, el cloruro de 2-cloro-nicotinoilo 154 (donde LG es Cl) se acopla primero con R2-N¾, tal como en presencia de una base, por ejemplo, NaHC03, en un solvente apropiado, tal como IpOH o CH2C12, para formar la amida 158, luego se acopla con una amina 155 para proporcionar la amino-nicotinamida substituida en 2 157. Donde A es un heterociclo de rico en electrón pi, la adición de KF, tal como KF al 40% en alúmina en IpOH, a una temperatura sobre alrededor de 100°C, preferiblemente alrededor de 160°C, pueden usarse en la formación de 157 a partir de 158. Esquema de reacción 48 La 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 9a-hexahidro-1H-3 -aza-fluoren-6-ilamina pueden prepararse por el método encontrado en el Esquema de reacción 48. Las nitrobencilpiridinas 159 se alquilan, tal como con Mel, en presencia de TBAI y una base para formar el compuesto piridinio 160. Los compuestos de piridinio 160 se halogenan, tal como bromados con NBS, para formar los compuestos de piridinio bromados 161 que se reducen tal como con NaBH4 para formar las tetrahidro-piridinas 162. El acoplamiento tipo Heck administra el compuesto tricíclico 163, el cual se reduce por medio de hidrogenacion catalítica tal como al usar Pd-C para formar los hexahidro-fluorenos 164. Alternativamente, la sal de piridinio 160 puede reducirse a tetrahidropiridina 165 por medio de NaBH4 en un solvente tal como MeOH. El compuesto nitrofenilo 165 puede reducirse, tal como con hidrogenacion catalítica, para proporcionar la anilina bicíclica 166. Los compuestos de partida definidos en los Esquemas de reacción 1-48 también puede presentarse con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en forma de sales, proporcionando que se presente un grupo que forma una sal y la reacción en forma de sal es posible. Si se desea, de esta manera, un compuesto de las fórmulas I-XIII puede convertirse en otro compuesto de las fórmulas I-XIII o un N-óxido del mismo; un compuesto de las fórmulas I-XIII puede convertirse en una sal; una sal de un compuesto de las fórmulas I-XIII puede convertirse en el compuesto libre u otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de las fórmulas I-XIII puede separarse en isómeros individuales. Los N-óxidos pueden obtenerse en una manera conocida al hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas I-XIII con peróxido de hidrógeno o un perácido, por ejemplo ácido 3-cloroperoxi-benzoico, en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura entre alrededor de -10-35°C, tal como alrededor de 0 °C-temperatura ambiente. Si uno o más de otros grupos funbcionales , por ejemplo carboxi , hidroxi, amino, o mercapto, se protegen o necesitan protegerse en un compuesto de las fórmulas I-XIII o en la síntesis de un compuesto de las fórmulas I-XIII, debido a que no tomarán parte en la reacción, estos son grupos tales como los usualmente usados en la síntesis de compuestos péptidos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azúcares. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en precursores y deberán proteger los grupos funcionales que conciernen a reacciones secundarias indeseadas, tal como acilaciones, eterificaciones , esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se proporcionen por sí mismos rápidamente, esto es, sin reacciones secundarias indeseadas, para remover, típicamente por solvólisis, reducción, fotolisis o también por actividad de enzima, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, que grupos protectores son apropiados con las reacciones mencionadas arriba y de aquí en adelante . La protección de tales grupos funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores por sí mismos, y sus reacciones de remoción se describen por ejemplo en los trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, Londres y New York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer) , Academic Press, Londres y New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry) , Houben Weyl, 4ta edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates : monosaccharides and derivatives) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. En las etapas de proceso adicionales, llevadas a cabo como se desea, los grupos funcionales de los compuestos de 5 partida que no tomarían parte en la reacción, pueden presentarse en forma no protegida o pueden protegerse por ejemplo, por uno o más de los grupos protectores mencionados arriba bajo "grupos protectores" . Los grupos protectores se remueven entonces completamente o parcialmente de conformidad con uno de los métodos descritos aquí . Las sales del compuesto de las fórmulas I-XIII con un grupo que forma una sal pueden prepararse de manera conocida per se. Las sales de adición ácidas de los compuestos de las fórmulas I-XIII pueden, de esta manera, obtenerse por el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de anión apropiado. La sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de las fórmulas I-XIII) pueden también convertirse en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro) ; esto puede darse por el calentamiento hasta fundir, o por ejemplo al calentar como un sólido bajo un alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo desde alrededor de 130°C hasta alrededor de 170°C, una molécula del ácido sacada por molécula del compuesto de las fórmulas I-XIII. Las sales pueden convertirse usualmente a compuestos libres, por ejemplo, por el tratamiento con agentes básicos apropiados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, carbonatos ácidos de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
Un compuesto de las fórmulas I-XIII, en donde Z es oxígeno, puede convertirse en el compuesto respectivo en donde Z es azufre, por ejemplo, usando un compuesto de azufre apropiado, por ejemplo usando la reacción con reactivo Lawesson (2 , 4 -bis- (4-metoxifenil) -1 , 3-ditia-2 , 4-difosfetano-2 , 4 -disulfuro) en un hidrocarburo halogenado, tal como CH2Cl2, o un solvente aprótico, tal como tolueno o xileno, a temperaturas a partir de alrededor de 30°C hasta reflujo. Todas las etapas de proceso descritas en la presente pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas específicamente mencionada, en ausencia de o usualmente en presencia de solventes o diluyentes, preferiblemente tales son inertes a los reactivos usados y capaces de disolverse en estos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de a partir de alrededor de - 100°C hasta alrededor de 190°C, preferiblemente a partir de alrededor de -80°C hasta alrededor de 150°C, por ejemplo a alrededor de -80 hasta alrededor de 60 °C, a temperatura ambiente, a alrededor de -20 hasta alrededor de 40°C o al punto de ebullición del solvene usado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno. Las sales pueden presentarse en todos los compuestos de partida y transitorios, si estos contienen grupos que forman sal. Las sales también pueden presentarse durante la reacción de tales compuestos, con la condición de que la reacción no se perturbe por ello. En ciertos casos, típicamente en procesos de hidrogenación, es possible realizar reacciones estereoselectivas , permitiendo, por ejemplo, recuperar más fácil los isómeros individuales . Los solventes de los cuales aquellos pueden seleccionarse que son apropiados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, esteres, típicamente alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, éteres típicamente alif ticos, por ejemplo, dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos, típicamente CH3CN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH2Cl2, amidas ácidas, típicamente DMF, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos , típicamente ácidos alcancarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alcano inferiores, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, salvo que se establezca de otra manera en la descripción del proceso. Tales mezclas de solvente también pueden usarse en el proceso, por ejemplo, en cromatografía . La invención se refiere también a aquellas formas del proceso en el cual inicia del compuesto que se obtiene en cualquier etapa como un transitorio y lleva a cabo las etapas perdidas, o rompiendo el proceso en cualquier etapa, o forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o usando el material de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto que se obtiene por medio del proceso de conformidad con la invención y procesa el compuesto in situ. En la modalidad preferida, se inicia de aquellos materiales que llevan a los compuestos descritos arriba como preferidos . Los compuestos de las fórmulas I-XIII, incluyendo sus sales, también se obtienen en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente usado para cristalización (presente como solvatos) . Los materiales de partida y/o intermediarios nuevos, así como procesos para la preparación de los mismos, son similármente el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, tales materiales de partida se usan y las condiciones de reacción se seleccionan de esta manera para ser capaces de obtener los compuestos preferidos . Los materiales de partida de la invención, se conocen, están comercialmente disponibles, o pueden sintetizarse en analogía a o de conformidad con métodos que son conocidos en el arte . Por ejemplo, la amina 1 puede prepararse por la reducción del correspondiente nitro. La reducción preferiblemente toma lugar en presencia de un agente reductor apropiado, tal como cloruro de estaño (II) o hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado, tal como níquel Raney (luego preferiblemente el hidrógeno se usa bajo presión, por ejemplo entre 2 y 20 bar) o Pt02, en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como MeOH. La temperatura de reacción preferiblemente está entre alrededor de 0°C y alrededor de 80°C, especialmente alrededor de 15°C hasta alrededor de 30°C. También sería posible reducir el compuesto nitro después de formar el compuesto amida bajo las condiciones de reacción análogas a aquellas para la reducción de los compuestos nitro descritos arriba. También eliminaría la necesidad de proteger el grupo amino libre como se describe en el Esquema de reacción 1.
En la preparación de los materiales de partida, existen grupos funcionales que al no participar en la reacción podrían, si es necesario, protegerse. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su remoción se describe arriba o en los ejemplos. Todos los materiales de partida restantes se conocen, son capaces de prepararse de conformidad con procesos conocidos, o se obtienen comercialmente; en particular, pueden prepararse usando procesos como se describe en los ej emplos . Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y así son capaces de eistir en la forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de conformidad con procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diaestereoisoméricas , por tratamiento con un ácido o base ópticamente activa. Los ejemplos de ácidos apropiados son tartárico, diacetiltartárico , dibenzoiltartárico , ditoluoiltartárico , y canforsulfónico y luego la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguido por liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales . Un proceso diferente para separación de isómeros ópticos involucra el uso de columna de cromatografía quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros . Todavía otro método disponible involucra la síntesis de moléculas diaestereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tal como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para administrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden obtenerse similarmente al usar materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera presentarse como racematos y mezclas racémicas, mezclas esclámicas, enantiómeros sencillos, diaestereómeros individuales y mezclas diaestereoméricas . Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyene. xpresamente en la presente invención. Los compuestos de esta . invención también pueden representarse en fromas tautoméricas múltiples, por ejemplo, como se ilustran a continuación: La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente. Los compuestos también pueden presentarse en formas isoméricas de enlace doble cis- o trans- o E- o Z- . Todas estas formas isoméricas de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas de cristal de los compuestos descritos en la presente se incluyen expresamente en la presente invención. Los susbtituyentes en porciones de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden unirse a átomos específicos, por ello se pretende que se fijen a tal átomo, o pueden diseñarse sin unirse a un átomo especifico, por ello se pretende que se unan a cualquier átomo disponible que no está ya substituido por un átomo diferente a H (hidrógeno) . Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillo heterocíclico unidos a otro sistema de anillo. Tales sistemas de anillo heterocíclico pueden unirse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillo. Alternativamente, un compuesto de cualesquiera de las fórmulas delineada en la presente puede sintetizarse de conformidad con cualesquiera de los procesos delineados en la presente. En el proceso delineado en la presente, las etapas pueden realizarse en un orden alterado y pueden precederse, o continuarse, por etapas. de protección/desprotección adicionales como sea necesario. Los procesos pueden comprender además el uso de condiciones de reacción apropiadas, que incluyen solventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo., LDA, DIEA, piridina, K2C03, y similares) , catalizadores, y formas de sales de arriba. Los internediarios pueden aislarse o portarse in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación se conocen en el arte e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (de fase líquida y gaseosa, lecho de movimiento simulado ("SMB")), extracción, destilación, trituración, CLAR de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión, y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en el arte y pueden ajustarse como sea apropiado para la reacción.
Como puede apreciarse por el técnico habilidoso, los esquemas sintéticos de arriba no se pretende que comprendan una lista detallada de todos los medios por los cuales los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud pueden sintetizarse. Los métodos adicionales serán evidentes para aquellos de experiencia ordinaria en el arte. Adicionalmente, las diferentes etapas sintéticas descritas arriba pueden realizarse en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inyhibidores descritos en la presente, se conocen en el arte e incluyen, por ejemplo, aquellos tales como los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transíormations , VCH Publishers (1989) ; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed. , John iley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed. (2001) ; M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlín Heidelberg 1984; J. Seyden-Periné : Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd Ed. , Wiley-VCH, 1997; y L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) . Los compuestos de esta invención pueden modificarse por las funcionalidades apropiadas adjuntas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en el arte e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , disponibilidad oral incrementada, solubilidad incrementada para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo o alterar la velocidad de excresión. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de las Fórmulas I-XIII. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos Sintéticos Generales arriba descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan para propósitos ilustrativos únicamente y no se pretenden como restricción en el alcance de la invención. Salvo que se note de otra manera, todos los materiales se obtienen de distribuidores comerciales y se usan sin purificación adicional. Los solventes anhidros tales como DMF, THF, CH2C12, y tolueno se obtienen de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que involucran compuestos sensibles al aire o humedad se realizan bajo una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía instantánea se realizó usando gel de sílice de Aldrich Chemical Company (200-400 malla, 60?) o columna pre-empacada Biotage. La cromatografía de capa delgada (CCD) se realizó con placas de CCD en gel de Analtech (250 µ) . La CCD preparativa se realizó con placas de gel de sílice Analtech (1000-2000 µ) . La CLAR preparativa se conduce .en un sistema CLAR Beckman o Waters con TFA al 0.1%/¾O y TFA al 0.1%/C¾CN como fase móvil. La relación de flujo fue a 20 ml/min y se usó un método de gradiente . El espectro de ¾ RMN se determinó con los espectrómetros FT RMN super conductores que operan a 400 MHz o un instrumento Varian 300 MHz. Los cambios químicos se expresan en ppm en dirección descendente desde el tetrametilsilano estándar interno. Todos los compuestos muestran un espectro de RMN consistente con sus estructuras asignadas. Los espectros de masa (EM) se determinan en un espectrómetro de masa de electrorocio Perkin Elmer - SCIEX API 165 (positivo y/o negativo) o un CL-EM MSD HP 1100 con ionización de electrorocio y detección de cuadrupolo. Todas las partes son por peso y las temperaturas están en grados centígrados salvo que se indique de otra manera. Se usan las siguientes abreviaturas: AcOH - ácido acético Ac20 - anhídrido acético AIBN - 2,2' -azobisisobutironitrilo Ar - argón AgS0 - sulfato de plata A1C13 - tricloruro de aluminio ATP - trifosfato de adenosina BH3 - borano BOC - tert-buti1oxicarboni10 Boc20 - anhídrido Boc B0P-C1 - cloruro de bis (2-oxo-3 -oxazolidinil) fosfínico Br2 - bromo BSA - albúmina de suero de bovino t-BuOH - tert-butanol CAN - nitrato de amonio cerio (IV) CH3CN, AcCN - acetonitrilo C¾C12 - dic1orómetano CH3I, él yodometano, yoduro de metilo CC1 - tetracloruro de carbono CCI3 - cloroformo C02 - dióxido de carbono Cs2C03 - carbonato de cesio DIEA - diisopropiletilamina Cul - yoduro de cobre CuCN- cianuro de cobre DCE- 1 , 2-dicloroetano DEAD- azodicarboxilato de dietilo DIEA- diisopropiletilamina dppf- 1 , 1-difenilfosfinoferroceno DMAP- 4- (dimetilamino) piridina DMAC- N, N-dimetilacetamida DMF- dimetilformamida DEMO- dimetilsulfoxido DTT- ditiotreitol EDC, EDAC clorohidrato 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 etilcarbodiimida EGTA- ácido etilen glycol-bis (ß-aminoetil ' ét ?,?,?' ,?' -tetraacético EtOAc acetato de etilo EtOH- et nol Et20 éter de dietilo Fe- hierro g- gramos h- horas HATU- 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N, tetrametiluronium hexafluorofosfato hidrógeno ¾o- agua HC1- ácido clorhídrico ¾S04- ácido sulfúrico H2NNH2- hidrazina HC (OEt) 3- trietilortoformato HCHO, H2C0 formaldehido HC02Na- formato de sodio HOAc, AcOH- ácido acético HOAT- 1-hidroxi-7-azabenzotriazolo HOBt- hidroxibenzotriazolo IpOH- isopropanol KF- fluoruro de potasio K2C03- carbonato de potasio KHMDS- hexametilsilazano de potasio NO3- nitrato de potasio KOAC- acetato de potasio KOH- hidróxido de potasio LAH, LiAlH4 hidruro de aluminio litio LDA- diisopropilatnida de litio LiCl- cloruro de litio LiHMDS - hexametildisilazida de litio MeOH - metanol MgCl2 - cloruro de magnesio gS04 - sulfato de magnesio mg - miligramo ml - mililitro MnCl2 - cloruro de manganeso NBS- N-bromosuccinimida NMO- 4 -metilmorfolina, N-oxido NMP- N-metilpirrolidona Na2S04- sulfato de sodio Na2S205 metabifisulfito de sodio NaHS03- bisulfito de sodio NaHC03- bicarbonato de sodio Na2C03- carbonato de sodio NaCl - cloruro de sodio NaH - hidruro de sodio Nal - yoduro de sodio NaOH - hidróxido de sodio NaOMe - metóxido de sodio NaOEt - etóxido de sodio NaCNBH3 - cianoborohidruro de sodio NaBH4 - borohidruro de sodio NaN02 - nitrato de sodio NaBH(OAc) 3 triacetoxiborohidruro de sodio NH4CI - cloruro de amonio N2 - nitrógeno Pd/C - paladio en carbono PdCl2 (PPh3) cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio PdCl2(dppf) cloruro de 1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio Pd(PPh3)4 - tetraquis trifenilfosfina paladio Pd(OH)2 - hidróxido de paladio Pd(OAc)2 - acetato de paladio P B - para metoxibencilo POCI3 - oxicloruro de fósforo PPh3 - trifenilfosfina Pt02 - óxido de platino TA - temperatura ambiente Si02 - sílice SOCl2 - cloruro de tionilo TBAI - yoduro de tetrabutilamonio TBTU - tetrafluoroborato de O- (lH-benzotriazol-l-il) ?,?,?' , ' -tetrametiluronio TEA - trietilamina Tf2NPh - N-feniltrifluorometansulfonimida 231 TFA - ácido trifluoroacético THF - tetrahidrofur no ???? - tetrapropilamonioperrutenato Tris-HCl sal de clorohidrato de tris (hidroximetil ) aminometano Zn - zmc Preparación I - 3-nitro-5-tri£luorometil-fenol El l-metoxi-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (10 g, Aldrich) y piridina-HCl (41.8g, Aldrich) se mezclaron juntos y se calentaron puros a 210 °C en un matraz abierto. Después de 2.5 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre HC1 1N y EtOAc . La fracción de EtOAc se lavó con HCl 1N (4x) , salmuera (IX) , se secó con Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para formar el 3-nitro-5-trifluorometil-fenol como un sólido blanco opaco.
Preparación II - l-Boc-4- (3-nitro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidina 3-Nitro-5-trifluorometil-fenol (8.81g) se disolvió en THF (76 mi). l-Boc-4-hidroxi-piperidina (8.81 g, Aldrich) y Ph3P (11.15 g) se agregaron y la solución se enfrió hasta -20°C. Una solución de DEAD (6.8 mi, Aldrich) en THF (36 mi) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura entre -20 y -10 °C. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró in vacuo y se trituró con hexano. El sólido amarillo se removió por filtración y se lavó con Et20 (25 mi), y hexano. El filtrado blanco se lavó con NaOH 1N (2x) , salmuera (Ix) y la capa de hexano se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó con cromatografía instantánea (Si02, 5-10% EtOAc/hexano) hasta obtener l-Boc-4- (3-nitro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidina . Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) (S) -1-Boc- [2- (5-nitro-2-trifluorometilfenoximetil] -pirrolidina b) (R) -1-Boc- [2- (5-nitro-2-trifluorometilfenoximetil] -pirrolidina . c) (R) l-Boc-2- (3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil) -pirrolidina d) 4- (2-tert~butil-5-nitro-fenoximetil) -1-metil-piperidina. e) (S) l-Boc-2- (3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil) -pirrolidina f) l-Boc-3- (5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil) -azetidina. g) N-Boc- [2- (5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi) -etil] amina. h) (R) 3 - (2-tert-Butil-5-nitro-fenoximetil) -1-Boc-pirrolidina . i) 3- (2-tert-butil-5-nitro-fenoximetil) -1-boc-azetidina . j ) (S) -1-Boc- [2- (5-nitro-2-tert-butilfenoximetil] -pirrolidina k) (S) 3- (2-tert-Butil-5-nitro-fenoximetil) -1-Boc-pirrolidina. 1) (R) -1-Boc- [2- (5-nitro-2-tert-butilfenoximetil] -pirrolidina Preparación III - l-Boc-4- (3 -amino-5 - trifluorometil- fenoxi) -piperidina: l-Boc-4- (3-nitro-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidina (470 mg) se disolvió en MeOH (12 mi) y Pd/C (10 mg) se agregó. Después de burbujear brevemente con ¾, la mezcla se agitó bajo ¾ durante 6 H. El catalizador se removió por filtración y la solución MeOH se concentró in vacuo para producir la l-Boc-4- (3 -amino-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidina como una espuma color blanco opaco. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) l-Boc-2- (3-amino-5-trifluorometil-fenoximetil) -pirrolidina . b) 2- (3 -Amino-5-trifluorometil-fenoximetil) -1-metil-pirrolidina . c) [2- (l-Metilpiperidin-4-iloxi) -piridin-4-il] metilamina. ESI (M+H) =222. d) [2- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -piridin-4 -il] metilamina . e) [2- (2 -Morfolin-4-il-propoxi) -piridin-4-il] metilamina. f) [2- (l-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -piridin-4-il] metilamina. ESI EM: (M+H) =222. g) (4-Aminometil-piridin-2-il) - (3-morfolin-4-il-propil) amina. ESI EM : (M+H) =251. h) 4-tert-Butil-3- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenilamina . i) 4-tert-Butil-3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilamina. j) 3- (l-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenilamina . k) 3- (l-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi) -4 -pentafluoroetil fenilamina . 1) (S) 3-Oxiranilmetoxi-4-pentafluoroetil-fenilamina. m) 3- (2-Pirrolidin-l-il-etoxi) -4-trifluorometil -fenilamina . n) 3- (2-Piperidin-l-il-etoxi) -4-trifluorometil-fenilamina . ?) (S) 3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4 -pentafluoroetil fenilamina . p) (R) 3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil fenilamina. q) (R) 3- (l-Metíl-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil fenilamin . r) (S) 3- (l-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil fenilamina s) (R) 3 -Oxiranilmetoxi-4 -pentafluoroetil-fenilamina. t) (R) 2- (5-Amino-2 -pentafluoroetil-fenoxi) -1-pirrolidin-l il-etanol . u) 3- (l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil fenilamina . v) 3- (2- (Boc-amino) etoxi) -4-pentafluoroetil-fenilamina . w) 6-Arnino-2 , 2-dimetil-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-one . M+H 193.2 Calculado para 192.1. x) 2,2, 4-Trimetil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ylamina. y) 1- (6-Amino-2 , 2-dimetil-2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) etanona. +H 221.4. Calculado para 220.3. z) [2- (l-Benzhidril-azetidin-3-iloxi) -piridin-4-il] metílamina . aa) [2- (l-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-il] metilamina. M+H 236.3. Calculado para 235.2. ab) 3- (4-Boc-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil fenilamina. M+H 360.3. ac) 2-Boc-4 , 4-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolin-7 ilamina . ad) 3-Morfolin-4 -ilmetil-4 -pentafluoroetil- fenilamina . ae) 3- (4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -4-pentafluoroetil fenilamina. M+H 410.3. Calculado para 409.4. af) 7-Amino-2- (4-metoxi-bencil) -4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H isoquinolin-l-ona. M+H 311.1. ag) 7-Amino- , -dimetil-3 , 4 -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona . ah) (3 -Amino- 5-trifluorometil-fenil) - (4-boc-piperazin-l-il) metanona. M+H 374.3; Calculado para 373. ai) 3- (4-Boc-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil fenilamina . aj ) 1- (7-Amino-4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) etanona. M+H 219.2. ak) {2- [2- (l-Metilpiperidin-4-il) etoxi] -piridin-4-il } -metilamina . al) (2- [2- (1-Pirrolidinil) etoxi] -piridin-4-il } -metilamina . am) {2- [2- (l-Metilpirrolin-2-il) etoxi] -piridin-4-il) -metilamina. an) (2-Cloro-pirimidin-4-il) -metilamina. ao) 3- (l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenilamina . ap) 4-tert-Butil-3- (l-Boc-pirrolidin-3-ilmetoxi) -fenilamina. +H 385. aq) 4-tert-Butil-3- (l-Boc-azetidin-3 -ilmetoxi) -fenilamina.
M+Na 357. ar) (S) 4-tert-Butil-3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -fenilamina. M+Na 371. as) 3-tert-Butil-4- (4-Boc-piperazin-l-il) -fenilamina at) 3- (l-Metil-piperidin-4 -il) -5-trifluorometil-fenilamina . au) 3 , 3 -Dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-6-ilamina . av) 3, 9,9-Trimetil-2,3,4,4a,9, 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluoren-6-ilamina. aw) 4- [1-Metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenilamina se preparó usando EtOH como el solvente. ax) 4-tert-Butil-3- (4-pirrolidin-l-il-but-l-enil) -fenilamina. ay) ( ) 3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil- fenilamina . az) (S) 3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil- fenilamina.
Preparación IV - 1-??s-4-{3- [ (2-fluoro-piridin-3 -carbonil) -amino] -5 -trifluorometil- fenoxi} -piperidina: l-Boc-4- (3 -amino-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidina (4.37 g) se disolvió en CH2C12 (100 mi) y NaHC03 (2.4 g, Baker) se agregó. Cloruro de 2-fluoropiridin-3-carbonilo (2.12 g) se agregó en la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La reacción se filtró y se concentró in vacuo hasta producir una espuma amarilla. Se agregó EtOAc/Hexano (30%) y l-Boc-4-{3 -[ (2-fluoro-piridin-3 -carbonil) -amino] -5-trifluorometil-fenoxi} -piperidina se precipitó como un sólido blanco opaco. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 2-Fluoro-N- [3- (3-piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . b) N- [4-tert-Butil-3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -2-fluoro-nicotinamida . c) N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-il] -2-fluoro-nicotinamida . d) N- ti- (2-Dimetilamino-acetil) -3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il] -2-fluoro-nicotinamida e) N- [3 , 3-Dimetil-l- (2- (boc-amino) acetil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il] -2 -fluoro-nicotinamida . f) N- (4-Acetil-2 , 2 -dimetil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -2-fluoro-nicotinamida. M+H 344.5. Calculado 343.4. g) 2-Fluoro-N- (2 , 2 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -nicotinamida . M+H 316.2. Calculado 315.1. h) N- (2 , 2 -Dimetil-3 -oxo-3 , 4-di idro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -2-fluoro-nicotinamida. M+H 316.1. Calculado 315.10. i) 2-Fluoro-N- [3- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. M+H 481. Calculado 480. j ) 2-Fluoro-N- (2-Boc-4 , 4-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamida . M+H 400. k) 2-Fluoro~N- [3- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida. M+H 447.0. Calculado 446. 1) 2-Fluoro-N- (3-morfolin-4-ilmetil-4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamid . m) 2-Fluoro-N- [4-iodofenil] -nicotinamida . n) 2-Fluoro-N- (4 , 4-dimetil-1-oxo-l , 2 , 3 , -tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamid . M+H 314.0, Calculado 311. o) 2-Fluoro-N- [3- (4-Boc-piperazina-l-carbonil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. M+H 495. p) 2-Fluoro-N- [3- (4-Boc-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . M+H 483.3; Calculado 482. q) N- (2-Acetil -4 , 4-dimetil-l , 2 , 3 , 4- etrahidro-isoquinolin-7-il) -2-fluoro-nicotinamida. M+H 430.0. r) N- [3 ,3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2-fluoro-nicotinamida. M+H 383.2; Calculado 382.5. 233 s) N- (4-tert-Butilfenil) -2-fluoronicotinamida . t) N- (4 -Trifluorometilfen.il) -2 -fluoronicotinamida . u) 2-Fluoro-N- [3- (l~Boc-azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . M-H 468.2; Calculado 469-16. v) 2-Fluoro-N- [3- (l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi) -4-tert-butil-fenil] -nicotinamida. w) (S) N- [4-tert-Butil-3- (l-Boc-pirrolidin-2 -ilmetoxi) -fenil] -2-fluoro-nicotinamida. M+Na 494. x) N- [3- (l-Metil-piperidin-4-il) -5-trifluorometil-fenil] -2-fluoro-nicotinamida se preparó con K2C03. en lugar de NaHC03. y) N- (3-Bromo-5-trifluorometil-fenil) -2-fluoro-nicotinamida. z) 2-Fluoro-N- (3,9, 9-trimetil-2 ,3,4, 4a, 9, 9a-hexahidro-lH-3 -aza-fluoren-6 -il) -nicotinamida . aa) 2-Fluoro-N- {4- [1-metil-l- (1-metil -piperidin-4 - il) -etil] -fenil } -nicotinamida ab) N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-Boc-piperidin-4 -ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2 -fluoro-nicotinamida .
Preparación V - l-Boc-4-{3- [ (2 -cloro-piridin-3 -carbonil) -amino] - 5 -trifluorometil- fenoxi} -piperidina l-Boc-4- (3 - [ (2 -cloro-piridin-3 -carbonil) -amino] -5-trifluorometil-fenoxi} -piperidina se preparó del l-Boc-4- (3-amino-5-trifluorometil-fenoxi) -piperidina y cloruro 2-cloropiridin-3 -carbonil por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de l-Boc-4- {3- [ (2-fluoro-piridin-3-carbonil) -amino] -5-trifluorometil-fenoxi} -piperidina . Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) N- (4-tert-Butil-3-nitro-fenil) -2-cloro-nicotinamida. b) 2-Cloro-N- [3- (3 -piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . c) 2-Cloro-N- [3- (3-morfolin-4-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . d) 2-Cloro-N- [3- (l-metilpiperidin-4-il) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. e) 2-Cloro-N- [3- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil- fenil] -nicotinamida . f) 2-Cloro-N- [3- (l-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida . g) (S) 2-Cloro-N- [4- (oxiranilmetoxi) -3-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida. h) 2-Cloro-N- [3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4-trifluorometil- fenil] -nicotinamid . i) 2-Cloro-N- [3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -4-pentafluoroetil- fenil] -nicotinamida. j) (R) 2-Cloro-N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida . k) (S) 2-Cloro-N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamid . - 1) (R) 2-Cloro-N- [3- (l-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamid . m) (S) 2-Cloro-N- [3- (l-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. n) (R) 2-Cloro-N- [4- (oxiranilmetoxi) -3-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida. o) (R) Ester de 2- {5- [ (2-cloro-piridin-3-carbonil) -amino] -2-pentafluoroetil-fenoxi} -1-pirrolidin-l-il-etilo del ácido acético. p) 2-Cloro-N- [3- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . q) 2-Cloro-N- [2- (4-metoxi-bencil) -4 , 4-dimetil-l-oxo-l, 2 ,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il] -nicotinamida. M+H 450.2. Calculado 449. r) 2-Cloro-N- (4 , 4-dimetil-1-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamida. M+H 330.1, Calculado 329. s) 2-Cloro-N- [3- (4 -Boc-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. t) éster metilo del ácido 2- {3- [ (2-Cloro-piridin-3-carbonil) -amino] -fenil} -2 -metil-propiónico. M+H 405. u) N- {4-tert-Butil-3- [2- (l-Boc-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2-cloro-nicotinamida. M+Na 524. Calculado 501.1. v) N- [3 , 3-Dimetil-l , l-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [d] isotiazol- 6-il] -2 -cloro-nicotinamida . 242 w) N- [l,l,4,4-Tetrametil-l,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il] -2-cloro-nicotinamida. x) 2-Cloro-N- [3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-6-il] -2-cloro-nicotinamida . y) 2-Cloro-N- [3- (l-Boc-piperidin-4-iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . z) 2-Cloro-N- [3- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -5-trifluorometil -fenil] -nicotinamida . aa) 2-Cloro-N- [3- (3-piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. ab) N- [4-tert-Butil-4- (4 -pirrolidin-l-il-but-l-enil) -fenil] -2-cloro-nicotinamida. ac) (R) 2-Cloro-N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . ad) (S) 2-Cloro-N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida .
Preparación VI - l-Boc-2-{3- [ (2-fluoro-piridin-3-carbonil) -amino] -5-trifluorometil-fenoximetil} -pirrolidina l-Boc-2- {3 - [ (2-fluoro-piridin-3-carbonil) -amino] -5-trifluorometil-fenoximetil } -pirrolidina se preparó del 1-Boc-2- (3-amino-5-trifluorometil-fenoximetil) -pirrolidina por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de l-Boc-4-{3- [ (2-fluoro-piridin-3-carbonil) -amino] -5-trifluorometil-fenoxi} -piperidina .
Preparación VII - 2- (3 -nitro-5-trifluorometil-fenoximetil) -pirrolidina 1-Boc-2- (3 -nitro-5-trifluorometil-fenoximetil) -pirrolidina (2.35 g) se disolvió en CH2C12 (60 mi) y TFA (20 mi) se agregó. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo hasta producir 2- (3 -nitro-5-trifluorometil-fenoximetil) -pirrolidina como un aceite que se solidificó durante reposo. El material se usó como es sin purificación adicional. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) (4-Aminometil-pirimidin-2-il) - (3 -morfolin-4-il-propil) -amina . b) (4-Aminometil-pirimidin-2-il) - [2- (l-metil-pirrolidin-2-yl ) -etil] -amina .
Preparación VIII - l-metil-2- (3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil) -pirrolidina 2- ( 3 -Nitro - 5 - 1ri fluoromet il - fenoxiraetil ) -pirrolidina (6 mmol) se disolvió en CH3CN (20 mi) y formaldehido (2.4 mi, 37% acuoso) se agregó. NaBH3CN (607 rng) se agregó, un exotermia se observó. El pH se monitoreó cada 15 min y se ajustó hasta ~7 con AcOH. Después de 45 min, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaOH 6N, NaOH 1N, y HCl 2N (3x) . Los lavados del ácido se combinaron, ajustaron hasta ~pH 10 con Na2CC>3 sólido y se extrajeron con EtOAc (2x) . Las fracciones de EtOAc se combinaron, se secaron con Na2S04, y purificaron con cromatografía instantánea (Si02, 95:5:0.5 CH2C12 : eOH : NH 0H) para proporcionar 1 -metil - 2 - ( 3 -nitro- 5 -trifluorometil - fenoximetil ) -pirrol idina . Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 2- (l-Metilpiperidin-4-il) -etanol . b) 2- {3- [ (2-Fluoro-piridin-3-carbonil) -amino] -5-trifluorometil-fenoximetil } -1-metilpirrolidina .
Preparación IX - 4-Tert-butil-3-nitro-fenilamina Una mezcla de 1 , 3 -dinitro-4 -1ert -butilbenceno (10.0 g) en H20 (56 mi) se calentó hasta reflujo. Una mezcla de Na2S (21.42 g) y azufre (2.85 g) en H20 (34 mi) se agregó durante 1 h por medio de un embudo de adición. La reacción se mantuvo a reflujo durante 1.5 h luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron in vacuo para proporcionar 4 -tert -butil -3 -nitro-fenilamina la cual se usó como es sin purificación adicional .
Preparación X - N- (3 -bromo-5-trifluorometil- fenil) -acetamida 3-Bromo-5- (trifluorometil) fenilamina (5 g, Alfa-Aesar) se disolvió en AcOH (140 mi) y Ac20 (5.9 mi, Aldrich) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se agregó lentamente hasta ¾0 (-700 mi) formando un precipitado blanco. El sólido se aisló por filtración, se lavó con H20 y se secó bajo vacío hasta producir N- (3-bromo-5-trifluorometil-fenil) -acetamida.
Preparación XI - N- [3 - (3 -piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida Alilpiperidina (1.96 g, Lancaster) se desgasificó bajo vacío, se disolvió en 0.5 9-BBN en THF (31.2 mi, Aldrich), y se calentó hasta reflujo durante 1 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó PD (dppf ) Cl2/CH2Cl2 a una mezcla desgasificada de N- (3 -bromo-5-trifluorometil-fenil) -acetamida, 2C03 (9.8 g) DMF (32.1 mi y H20 (3 mi) . La solución de alil piperidina se agregó y calentó a 60 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente y recalentar a 60 °C durante 6 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en H20. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) , y la porción EtOAc se lavó con HCl 2 N (2x) y salmuera. Las fases acuosas se combinaron y el pH se ajustó hasta -11 con NaOH (15%) formando una suspensión turbia. La suspensión turbia se extrajo con EtOAc (2x) y la porción EtOAc se secó con Na2S0 , se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, 95:5: 0.5 CH2Cl2 :MeOH :NH40H) para proporcionar la N- [3-(3-piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida como un aceite café que se solidificó bajo vacío. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) N- (3-morfolin-4-ilpropil-5-trifluorometil-fenil) -acetamida a partir de 4-alil-morfolina . b) N- (3- (l-metilpiperidin-4-ilmetil~5-trifluorometil-fenil) -acetamida a partir de l-Metil-4-metilen-píperidina.
Preparación XII - 3 - (3 -piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometi1- feni1amina La N- [3- (3-piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida (1.33 g) se disolvió en EtOH (40 mi) y HC1 12N (40 mi) se agregó. Después de agitar durante la noche a 70 °C y temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo, proporcionando la 3- (3-piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil- fenilamina como un aceite café. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 3 , 3-Dimetil-6-nitro-2 , 3-dihidro-lH-indol . M+H 193.1; Calculado 192.2. b) 3- (l-Metil-piperidin-4-ilmetil) -5-trifluorometil-fenilamina . c) 3-Morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometil-fenilamina .
Preparación XIII - 3 , 3-Dimetil-6-nitro-l-piperidin-4-ilmetil-2,3-dihidro-lH-indol El 3 ,3-dimetil-l- (l-Boc-piperidin-4-ilmetil) -6-nitro-2 , 3-dihidro-lH-indol se disolvió en HCl/EtOAC y agitó durante 2 h. La mezcla se concentró in vacuo y se dividió entre 1,2-dicloroetano y NaOH 1N. La capa orgánica se removió, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y filtró. El material se usó sin purificación adicional.
Preparación XIV - N- [3- (3-morfolin-4-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida La N- [3- (3-Morfolin-4-il-propil) -5-trifluorometil -fenil] -acetamida se preparó a partir de alil morfolina y N- (3-Bromo- 5-trifluorometil-fenil) -acetamida similar a como se describió en la preparación de la N- [3- (3-piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida.
Preparación XV - 3- (3~morfolin-4-il-propil) -5-trifluorometil-£enilamina La 3- (3-morfolin-4-il-propil) -5-trifluorometil-fenilamina se preparó a partir de N- [3- (3-morfolin-4-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida similar a como se describió en la preparación de la 3- (3-piperidin-l-il-propil) -5- rifluorometil-fenilamina .
Preparación XVI - l-metil-4-metilen-piperidina Ph3PCH3I (50 g, Aldrich) se suspendió en Et20 (20 mi) y butillitio (77.3 ral, 1.6 M en hexanos, Aldrich) se agregó gota a gota. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente luego 1-metilpiperidona (12.3 mi, Aldrich) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se removió por filtración, el volumen se redujo hasta -400 mi y sólido adicional se removió por filtración. El Et20 se lavó con ¾0 (2x) y HCl 2N (4x) . El pH de los lavados del ácido se ajustó hasta -11 con NaOH 6 N, luego ellos se extrajeron con C¾C12 (4x) . Los lavados de CH2C12 se secaron sobre Na2S0 y concentraron frios in vacuo para proporcionar la l-metil-4-metilen-piperidina la cual se usó como es.
Preparación XVII - N- [3- (l-metilpiperidin-4-il) -5- trifl orometil- fenil] -acetamida La N- [3- (l-Metilpiperidin-4-il) -5-trifluorometil-fenil] - acetamida se preparó a partir de la l-metil-4-metilen-piperidina y N- (3 -bromo-5-trifluorometil-fenil) -acetamida similar a como se describió en la preparación de la N-[3-(3-piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida.
Preparación XVIII - 3- (l-metilpiperidin-4-il) -5-fcrifluorometil- fenilamina La 3- (l-metilpiperidin-4-il) -5-trifluorometil-fenilamina se preparó a partir de la N- [3- (l-metilpiperidin-4-il) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida similar al procedimiento descrito en la preparación de 3- (3-piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenilamina .
Preparación XIX - 2 - (l-metilpiperidin-4-iloxi) -4-piridilcarbonitrilo La 4-hidroxi-l-metilpiperidina (25.4 g) se disolvió en THF (50 mi) en un matraz r.b. 100 mL. Una mezcla de NaH/aceite mineral (9.58 g) se agregó lentamente al matraz y se agitó durante 20 min. Se agregó 2-cloro-4-cianopiridina a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente hasta completar. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se agregó H20 hasta apagar la mezcla, luego los contenidos se transfirieron a un embudo de septo. La fase orgánica se colectó mientras la fase acuosa se lavó dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, filtraron, luego se concentraron in vacuo. Luego la mezcla se re-disolvió en CH2C12/ 10% HCl (300 mi) se agregó y la mezcla se transfirió a un embudo de septo. La org. se extrajo, mientras EtOAc junto con 300 mL NaOH 5N se agregó al embudo de septo. Las fases orgánicas se colectaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo proporcionando 2- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -4-piridilcarbonitrilo como un sólido café. ESI (M+H) = 218. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 2- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -4 -piridilcarbonitrilo . M+H 232.1. Calculado 231.1. b) 2- (l-Benzhidril-azetidin-3-iloxi) -4-piridilcarbonitrilo . M+H 342.2. Calculado 341.2. c) 2- (l-metilpiperidin-4-iletoxi) -4-piridilcarbonitrilo . d) 2- (1-pirrolidiniletoxi) -4-piridilcarbonitrilo . e) 2- (l-metilpirrolin-2 -iletoxi) -4-piridilcarbonitrilo. f) 2- [2- (l-Boc-azetidin-3-il) -etoxi] -4-piridilcarbonitrilo.
Preparación XX - clorohidrato bis [2- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -piridin-4-il] metilamina La [2- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -piridin-4 -il].metilamina se diluyó con Et20 (50 mi) y HCl 1M/Et20 (47 mi) se agregó. El recipiente se revolvió hasta que se formó el precipitado.
Preparación XXI - 2- (2 -morfolin-4 -il-etoxi) -4-piridilcarbonitrilo El 2 - (2-morfolin-4-il-etoxi) -4-piridilcarbonitrilo se preparó a partir de la 2-cloro-4-cianopiridina y 2-morfolin-4-il-etanol por un procedimiento similar al que se describió en la preparación del 2- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -4-piridilcarbonitrilo . La sal del clorohidrato se preparó símilármente al que se describió para clorohidrato bis [2-(l-metilpiperidin-4-iloxi) -piridin-4-il] metilamina .
Preparación XXII - 2 -morfolin-4-il-propanol Polvo LAH (1.6 g) se agregó a un matraz mientras esta bajo una atmósfera N2, inmediatamente seguido por THF (50 mi) . La mezcla se congeló a 0°C, metil 2-morfolin-4-il-propionato (5 g) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó a 0°C. Después de 1 h, la mezcla se trabajó por adición de H20 (44 mL) , NaOH 2N (44 mL) , luego H20 (44 mL, 3x) . Después de 30 min de agitación, la mezcla se filtró a través de Celite® y la porción orgánica se concentró in vacuo proporcionando 2-morfolin- - il-propanol como un aceite incoloro. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente: a) (l-Metil-piperidin-4-il) -metanol . M+H 130.2. Calculado 129.1.
Preparación XXIII - 2 - (2 -morfolin-4-il-propoxi) -4-piridilcarbonitrilo El 2- (2-morfolin-4-il-propoxi) -4 -piridilcarbonitrilo se preparó a partir de 2-cloro-4-cianopiridina y 2-morfolin-4 -il-propanol por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de 2- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -4-piridilcarbonitrilo .
Preparación XXIV - 2- (l-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-piridilcarbonitrilo El ._ 2- (l-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-piridilcarbonitrilo se preparó a partir de la 2-cloro-4-cianopiridina y l-metil-pirrolidin-2 -ilmetanol por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de 2- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -4-piridilcarbonitrilo . ESI EM: (M+H) = 218.
Preparación XXV - 2- (3 -morfolin-4-il-propilamino) -4-piridilcarbonit ilo A un matraz cargado con 2-cloro-4-cianopiridina (2.0 g), se agregó la aminopropilo morfolina (2.11 mi). La mezcla se calentó a 79°C durante 5 h y se agitó. Después de 5 h la reacción se incompleto. La mezcla se calentó luego a 60°C durante la noche. El compuesto crudo se purificó sobre gel de sílice (1-5% MeOH/CH2Cl2 gradiente). ESI EM: (M+H) = 247, (M-H) = 245.
Preparación XXVI - 5-nitro-2 -pentafluoroetilfenol Se combinó 2-metoxi-4-nitro-l-pentafluoroetilbenceno (9.35 g) y clorohidrato de piridina en un matraz de fondo redondo y se calentó a 210 °C durante 1 h luego se enfrió a temperatura ambiente . La mezcla se diluyó con EtOAc y HCl 2N (>500 mi) hasta que todo el residuo se disolvió. La capa orgánica se removió, lavó con HCl 2N (2x) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en hexanos y Et20, se lavó con HCl 2N, luego salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, filtró, concentró in vacuo y se secó bajo alto vacío para proporcionar 5-nitro-2-pentafluorometilfenol .
Preparación XXVTI - 2 -tert-B til-5-nitro-anilina A H2S0 (98%, 389 mL) en un matraz de 3 cuellos 500 mL se agregó 2-tert-butilo anilina (40.6 mL) . La reacción se enfrió hasta -10°C y KN03 en alícuotas 3.89 g se agregó cada 6 min. para un total de 10 alícuotas. Se trató hasta mantener la temperatura a -5°C hasta -10°C. Después de la adición final de KN03, se agitó la reacción durante 5 min. , luego esto se vació sobre hielo (50 g) . La mezcla negra se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se basificó con NaOH sólido lentamente luego se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 6N NaOH y luego con una mezcla de 6N NaOH y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo hasta obtener 2-tert-butil-5-nitro-anilina crudo como un aceite rojinegro oscuro el cual se solidificó estando a temperatura ambiente. El material crudo se trituró con alrededor de 130 mL de hexanos . Después de decantarse los hexanos, el material se secó hasta obtener un sólido rojizo oscuro.
Preparación XXVIII - 2-tert-Butil-5-nitro£enol En un matraz de fondo redondo de 250 mi, se agregó 20 mL de ¾S04 concentrado a la 2-tert-butil-5-nitro-anilina (7.15 g) por adición de 5 mL alícuotas de ácido y sonicación con calentamiento ocasional hasta que toda la anilina de partida estuvo en la solución. Se agregó H20 (84 mi) con agitación, luego la reacción se enfrió hasta 0°C formando una suspensión amarilla-naranja. Una solución de NaN02 (2.792 g) en H20 (11.2 mL) se agregó gota a gota a la suspensión y se agitó durante 5 min. El exceso de NaN02 se neutralizó con urea, luego la solución oscura se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos luego se agregó 17 mL de 1:2 H2S04 : solución de H20, y se calentó hasta reflujo. Dos alícuotas adicionales de 5 mL de 1:2 H2S04 : solución de H20, una alícuota de 7 mL de 1:2 H2S04 : solución de H20 y otra de 10 mL de 1:2 H2S0 : H20 se agregaron mientras se calentaba hasta reflujo. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente formando una capa negra flotando en la cima de la capa acuosa. La capa negra se diluyó con EtOAc (300 mL) y se separó. La capa orgánica se lavó con H20 luego salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El aceite crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice con 8% EtOAc/Hexanos . Hasta secarse bajo vacío, luego el 2~tert-butil-5-nitrofenol se aisló como un sólido café.
Preparación XXIX - éster de etilo del ácido 1-metilpiperidin-4 -carboxílico El éster de etilo del ácido piperidin-4 -carboxílico (78 g) se disolvió en MeOH (1.2 L) a temperatura ambiente luego se agregaron formaldehído (37%, 90 mi) y ácido acético (42 mi) y se agitaron durante 2 . La mezcla se enfrió hasta 0°C, se agregó NaCNBH3 (70 g) , y la mezcla se agitó durante 20 min a 0°C, luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0°C luego se apagó con 6N NaOH. La mezcla se concentró in vacuo hasta una capa acuosa, la cual se extrajo con EtOAc (4x) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró in vacuo para proporcionar éster etilo del ácido l-metilpiperidin-4-carboxílico . Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente: a) (l-Metil-piperidin-4-il) -metanol . M+H 130.2. Calculado 129.1.
Preparación XXX - N- [4-tert-butil-3- (l-metil-piperidin-4 -ilmetoxi) -fenil] -2 -cloro-nicotinamida La N- [4 -tert-Butil-3 - (l-meti-l-piperidin-4-ilmetoxi) -fenil] -2-cloro-nicotinamida se preparó a partir de 4-tert-butil-3- (1-metil -piperidin-4-ilmetoxi) -fenilamina por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de l-Boc-4-{3- [ (2-cloro-piridin-3-carbonil) -amino] -5-trifluorometil-fenoxi } -piperidina .
Preparación XXXI - 1- [2- (2-tert-Butil-5-nitro-fenoxi) -etil] - iperidina A 2-tert-butil-5-nitrofenol (1.01 g) y K2C03 (1.72 g) se agregó acetona (35 mi) y H20 (10.5 mL) , luego 1- (2-cloroetil) iperidina HC1 (1.909 g) y TBAI (153 mg) . La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. K2C03 adicional (850 mg) y 1- (2-cloroetil) -piperidina HC1 (950 mg) se agregaron y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se concentró in vacuo para una capa acuosa la cual se acidificó con HCl 2N y extrajo con EtOAc. La capa acuosa se hizo básica con NaOH 6N y se lavó con CH2C12 (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera NaOH y se secaron sobre Na2S0 . Se lavó la capa EtOAc con 2N NaOH/salmuera y se secó sobre Na2S04. El material crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con 15% EtOAc/hexanos hasta producir 1- [2- (2-tert-butil-5-nitro-fenoxi) -etil] -piperidina como un sólido color marrón ligero. (M+l) = 307.3.
Preparación XXXII - Ester etilo del ácido l-Boc-piperidin-4-carboxílico A una solución agitada de éster etilo del ácido piperidin-4-carbox£lico (23.5 g) en EtOAc (118 mi) a 0°C se agregó gota a gota Boc20 en EtOAc (60 mi) . La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. La reacción se lavó con H20, HCl 0.1N, H20, NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0/ se filtró y se concentró in vacuo. EL líquido se secó bajo vacío para proporcionar éster etilo del ácido l-Boc-piperidin-4-carboxílico. Los siguientes compuestos se prepararon similármente al procedimiento resumido anteriormente : a) N-Boc- (2-cloropirimidin-4-il) -metilamina. b) 1- (2-tert~Butil-4-nitrofenil) -4-Boc-piperazina. c) Ácido l-Boc-azetidina-3-carbox£lico d) l-Boc-4-Hidroximetil-piperidina usando TEA.
Preparación XXXIII - l-Boc-4-hidroximetil-piperidina La l-Boc-4-hidroximetil-piperidina se preparó a partir de éster etilo del ácido l-Boc-piperidin-4-carboxílico por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de 2-morfolin-4-il-propanol .
Preparación XXXIV - l-Boc-4- etilsulfoniloximetil-piperidina Se disolvió l-Boc-4-hidroximetil-piperidina en CH2C12 anhidro (50 mi) y TEA (4.5 mi) y se enfrió a 0°C. Cloruro de mesilo (840 µ?) se agregó y la mezcla se agitó durante 15 min luego a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se lavó con salmuera/HCl 1N y luego salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo y se secó bajo alto vacío para proporcionar l-Boc-4-metilsulfoniloximetil-piperidina como un aceite espeso amarillo naranja.
Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) l-Boc-3 -metilsulfoniloximetil-azetidina.
Preparación XXXV - l-Boc-4- (3 -nitro- 6 -pentafluoroetil-fenoximetil) -piperidina A una mezcla espesa de suspensión de NaH al 60% en DMF (30 L) a temperatura ambiente se agregó una solución de 5-nitro-2-pentafluoroetil-fenol (3.6 g) en 5 mL DMF. La mezcla roja obscura se agitó a temperatura ambiente durante 10 min luego se agregó una solución de l-Boc-4-metilsulfoniloximetil-piperidina (3.1 g) en 5 mL DMF. La reacción se agitó a 60°C y 95°C. Después de Ih, se agregó 2.94 g K2C03 y se agitó durante la noche a 105°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con hexanos y NaOH 1N. Se separaron las capas, y se lavó la capa orgánica con NaOH 1N y con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación con cromatografía de columna de gel de sílice con 8% EtOAc/Hexanos proporcionó l-Boc-4- (3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil) - piperidina como un aceite espeso amarillo ligero.
Preparación XXXVI - 4- (3-nitro-6-pentafluoroetil- fenoximetil) -piperidina La 4- (3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil) -piperidina se preparó a partir de la l-Boc-4- (3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil) -piperidina por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de 2- (3 -nitro- 5-trifluorometil-fenoximetil) -pirrolidina .
Preparación XXXVII - l-metil-4- (3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil) -piperidina La 4- (3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil) -piperidina (316.5 mg) se disolvió en 2.7 mL acetonitrilo , luego se agregó 37% formaldehído/H20 (360 ul) y luego NaB¾C (90 mg) . En la adición de NaCNB¾ la reacción se hizo exotérmica ligeramente. La reacción se agitó a temperatura ambiente y pH se mantuvo a -7 por la adición de gotas de ácido acético glacial . Después de alrededor de 1 h, la mezcla se concentró in vacuo, se trató con 8 mL 2N KOH y se extrajo dos veces con 10 mL Et20. Las capas orgánicas se lavaron con KOH 0.5N y luego las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con HC1 1N. La capa acuosa se hizo básica con KOH sólido y se extrajo dos veces con Et20. Esta capa orgánica se lavó luego con salmuera/NaOH 1N, se secó sobre Na2S04, se filtró, concentró in vacuo y se secó bajo alto vacío para dar compuesto puro.
Preparación XXXVIII - l-Isopropil-4- (5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil) -piperidina Se disolvió 4- (5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil) -piperidina (646 mg) en 1 , 2 -dicloroetano (6.4 mi), luego se agregó acetona (136 ul) , NaBH(0Ac)3 (541 mg) y finalmente ácido acético (105 ul) . Se agitó la solución amarilla turbia bajo N2 a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó otros 130 uL de acetona y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se apagó la reacción con 30 mL N NaOH/H20 y se agitó 10 min. Se extrajo con Et20 y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. Se secó bajo alto vacio durante varias horas hasta obtener l-isopropil-4- (5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil) -piperidina como un sólido amarillo naranja. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 3 , 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -6 -nitro-2 , 3-dihidro-lH-indol se preparó usando l-metil-piperidin-4-ona.
M+H 290; Calculado 289.4. b) 3 , 3-Dimetil-l- (l-Boc-piperidin-4-ilmetil) -6-nitro-2 , 3-dihidro-lH-indol usando l-Boc-4 -formil-piperidina .
Preparación XXXIX - 3 , 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -6-nitro-2, 3-dihidro-lH-indol El 3 , 3 -dimetil-l-piperidin-4-ilmetil-6-nitro-2 , 3-dihidro-lH-indol se trató con un exceso de formaldehído y NaBH(OAc)3 y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con eOH y se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 1N. La capa orgánica se removió, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto.
Preparación XL - (S) 2 - (5-nitro-2 -pentafluoroetil-fenoximetil) -oxirano Se combinó 5-nitro-2 -pentafluorometilfenol (2.69 g) , DMF (25 mi) K2C03 (3.03 g) y (S) éster oxiranil-metilo del ácido toluen-4-sulfónico (2.27 g) y se agitó la mezcla a 90°C. Después de alrededor de 4 horas, la mezcla se enfrió, diluyó con EtOAc, se lavó con ¾0, NaOH 1N (2x) , HCl 1 N y luego con salmuera. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. Se purificó el crudo sobre columna de gel de sílice con 5% EtOAc/hexano y secado bajo alto vacio proporcionando el (S) -2- (5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil) -oxirano. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente: a) (R) -2- (5-Nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil) -oxirano.
Preparación XLI - (S) 2-Cloro-N- [3- (2-hidroxi-3-pirrolidin-l- il-propoxi) -4 -pentafluoroetil-fenill-nicotinamida La (S) 2-Cloro-N- [4- (2-oxiranilmetoxi- ) -3-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida (1.11 g) en un tubo sellado y se agregó pirrolidina (285 ul) . Se agitó después sellando el tubo a 60 °C. Después de 12 h, la mezcla se concentró in vacuo y se purificó sobre una columna de gel de sílice (5: 95: 0.5 MeOH: CH2Cl2: H4OH - 8: 92: 1, MeOH : CH2CI2 : H4OH) . Se concentró in vacuo y se secó bajo alto vacío hasta obtener compuesto puro. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) (R) 1- (5-nitro-2 -pentafluoroetil-fenoxi) -3 -pirrolidin-1 -il-propan-2-ol .
Preparación XLII - 5-nitro-2-trifl orometilanisol Se enfrió 140 mL piridina en un recipiente grande sellado a -40°C. Se burbujeó en trifluoroyoduro de metilo a partir de un cilindro de gas el cual se mantiene en congelado durante la noche. Después de agregar ICF3 durante 20 min, se agregó 2 -iodo-5-nitroanisol (24.63 g) y polvo de cobre (67.25 g) . Se selló el recipiente y se agitó vigorosamente durante 22 h a 140°C. Después de enfriar a -50°C, recipiente de reacción cuidadosamente sin sellar y se vació en hielo y Et20. Repetidamente se lavó con Et20 y ¾0. Se permitió la mezcla hielo-Et20 para entibiar a temperatura ambiente. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con HC1 1 N (3x) , luego salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. Se eluyó el material a través de un tapón de gel de sílice (4.5: 1 Hex: CH2C12) para proporcionar 5-nitro-2 -trifluorometilanisol .
Preparación XLIII - 1- [2- (5-nitro-2-trifluorometilfenoxi) etil] pirrolidina La 1- [2- (5-nitro-2-trifluorometilfenoxi) etil] -pirrolidina se preparó a partir del 5-nitro-2-trifluorometil-fenol y 1- (2-cloroetil) irrolidina por un procedimiento similar al que se describió por 1- [2- (2-tert-butil-5-nitro-fenoxi) -etil] -piperidina.
Preparación XLIV - 1- [2 - (5-Nitro-2 -pentafluoroetil-fenoxi) -etil] -piperidina La 1- [2- (5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi) -etil] -piperidina se preparó a partir de 5-nitro-2-pentafluoroetilfenol y 1 - (2 -cloroetil ) piperidina por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de 1- [2 - ( 2 - tert -butil- 5 -nitro- fenoxi) -etil] -piperidina .
Preparación XLV - 3 - (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil- fenilamina La 3- (2-pirrolidin-l-il-metoxi) -4-trifluorometil-fenilamina se preparó a partir de 1- [2- (5-nitro-2-trifluorometilfenoxi) metil] -pirrolidina por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de l-Boc-4- (3 -amino-5- trifluorometil-fenoxi) -piperidina.
Preparación XLVI - 2 -Cloro-N- [3 - (2 -pirrolidin- 1- il-etoxi) -4-trifl orometil- fenil] -nicotinamida La 2-cloro-N- [3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4-trifluorometil-fenil] -nicotinamida se preparó a partir de 3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4-trifluorometil-fenilamina y cloruro de 2-cloropiridin-3 -carbonilo por un procedimiento similar al que se describió en la preparación de l-Boc-4-{3- [ (2-cloro-piridin-3-carbonil) -amino] -5-trifluorometil-fenoxi } -piperidina .
Preparación XLVII - (R) éster 2- (5-nitro-2-pentafluoroetil- fenoxi ) -1-pirrolidin-l-ilmetil-etilo del ácido acético Se disolvió 1- (5-nitro-2 -pentafluoroetil - fenoxi ) -3 -pirrolidin-l-il-propan-2-ol (3.5 g) en CH2C12 (15. mi), se agregó TEA (2.55 mi) y se enfrió a 0°C. Cloruro de acetilo (781.3 ?) se agregó gota a gota, formando una suspensión. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. Cloruro acetilo adicional (200 µ?) se agregó y la mezcla se agitó durante otra hora. La mezcla se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se removió, se lavó con salmuera y se extrajo nuevamente con CH2C12. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice (5: 94.5: 0.5 MeOH : CH2Cl2 : NH40H) para proporcionar éster 2- ( 5 -nitro- 2 -pentafluoroetil -fenoxi ) - 1 -pirrolidin- 1 -ilmetil -etilo del ácido acético como un aceite cafe amarillo . Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) (R) Éster 2- (5-amino-2 -pentafluoroetil-fenoxi ) -1-pirrolidin-l-il-metil-etilo del ácido acético. b) 1- (2, 2-Dimetil-6-nitro-2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -etanona. M-N02 206.4; Calculado 250.1.
Preparación XLVIII - (R) 2-Cloro-N- [3- (2-hidroxi-2 -pirrolidin- 1-il-propoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida (R) Éster 2- {5- [ (2-cloro-piridin-3-carbonil) -amino] -2-pentafluoroetil-fenoxi} -1-pirrolidin-l-il-etilo del ácido acético (408 mg) se disolvió en MeOH (15 mi) y HOH (6 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se concentró in vacuo y se secó bajo alto vacío. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice (8: 92: 0.6 MeOH: CH2Cl2 : NH4OH) . Las fracciones purificadas se concentraron in vacuo y se secó nuevamente para proporcionar la (R) -2-cloro-N- [3- (2 -hidroxi -2 -pirrolidin-1-il-etoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida como una espuma blanca.
Preparación XLIX - 2 -Dimetilamino- 1- (3 , 3 -dimetil- 6 -nitro-2 , 3 -dihidro-indol-l-il) -etanona El 3,3-Dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-lH-indol (5 g) se disolvió en DMF (100 mi) y se agregaron HOAt (3.89 g) ácido dimetilamino-acético (5.83 g) y EDC (3.89 g) . La reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2C12 (1L) y se lavó con NaHC03 saturado (3 X 200 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, EtOAc hasta 5% MeOH/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 1- (3 , 3-Dimetil-6-nitro-2 , 3-dihidro-indol-l-il) -2- (N-Boc-amino) -etanona .
Preparación L - 1- (6-Amino-3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-indol-l-il) -2- (N-Boc-amino) -etanona La 1- (3 , 3-Dimetil-6-nitro-2 , 3-dihidro-indol-l-il) -2- (N-Boc-amino) -etanona (3.9 g) se disolvió en EtOH (30 mi) y polvo Fe (3.1 g) NH4C1 (299 mg) y ¾0 (5 mi) se agregaron. La reacción se agitó a 80°C durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite® y se evaporó completamente el MeOH. El residuo se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La capa orgánica se removió, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografí instantánea (Si02, 25% EtOAc/hexano) . Las fracciones purificadas se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto como un polvo blanco. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 1- (6-Amino-3 , 3 -dimetil -2 , 3-dihidro-indol-l-il) -2-dimetilamino-etanona . b) 3 , 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilamina . c) 3- (4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -4-pentafluoroetil-fenilamina. M+H 324.2. Calculado 323. d) 3 , 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilamina. M+H 259.6; Calculado 259.3. e) , 3-Dimetil-l( l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-116-benzo [d] isotiazol-6-ilamina f) 1,1,4, -Tetrametil -1 , 2,3, 4-tetrahidro-naft- 6-ilamina . g) 3 , 3-Dimetil-l- (l-Boc-piperidin-4-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilamina .
Preparación LI - 2 -Boc-4 , 4-dimetil-7-nitro-l, 2 , 3 , - tetrahidro-isoquinolina La 4 , 4 -dimetil-7 -nitro-1 , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina (150 mg) se disolvió con CH2C12 (3 mi) DIEA (100 ul) DMAP (208 mg y Boc20 (204 mg) y la mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con NaHC03 saturado y se secó sobre MgS04r se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto el cual se usó sin purificación adicional. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente substituyendo Ac20: a) 1- (4 , 4-Dimetil-7-nitro-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanona. M+H 249.3.
Preparación LII - 2-Bromo-N- (4-metoxi-bencil) -5-nitro-benzamida La PMB-amina (5.35 mi) en CH2C12 (130 mi) se agregó lentamente al cloruro de 2 -bromo-5-nitro-benzoilo (10.55 g) y NaHC03 (9.6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH2C12 (1 L) , se filtró, se lavó con HCl diluido, se secó, se filtró nuevamente, se concentró y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto como un sólido blanco. M+H 367. Calculado 366.
Preparación LUI - 2-Bromo-N- (4-metoxi-bencil) -N- (2-metil-alil) -5-nitro-benzamida A una suspensión de NaH (1.22 g) en DMF (130 mi) se agregó 2 -bromo-N- (4-metoxi-bencil) -5-nitro-benzamida (6.'2 g) en DMF (60 mi) a -7SC. La mezcla se entibió a 0°C, 3-bromo-2-metil-propeno (4.57 g) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 h a 0°C. La reacción se vació dentro agua con hielo, se extrajo con EtOAc (2 X 400 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a una solución DMF la cual se usó sin purificación adicional.
Preparación LIV - de 2- (4-Metoxi-bencil) -4, 4-dimetil-7-n tro-3 , 4 -dihidro-2H- isoguxnolin-1-ona La 2-Bromo-N- (4 -metoxi-bencil) -N- (2 -metil -alil ) -5-nitro-benzamida (23.4 mmol) se disolvió en DMF (150 mi) y Et4NCl (4.25 g) , HC02Na (1.75 g) y NaOAc (4.99 g) se agregaron. N2 se burbujeó a través de la solución durante 10 min, luego Pd(OAc)2 (490 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con NH4C1 saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta que el compuesto se precipitó como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 3 , 3 -Dimetil - 6 -nitro- 2 , 3 -dihidro-benzofuran se preparó a partir de 1 -bromo- 2 - ( 2 -meti 1 -aliloxi ) - 4 -nitro-benceno . b) 3 , 9 , 9-Trimetil-6-nitro-4 , 9-dihidro-3H-3-aza-fluoreno se preparó a partir de 4- [1- (2-bromo-4-nitro-fenil) -1-metil-etil] -1-metil-l ,2,3, 6-tetrahidro-piridina .
Preparación LV - 4, 4-Dimetil-7-nitro-3 , 4 -dihidro-2H-isoquinolin- 1-ona La 2- (4-metoxi-bencil) -4 , 4-dimetil -7-nitro-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (2.0 g) se disolvió en C¾CN (100 mi) y H20 (50 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó CAN (9.64 g) y la reacción se agitó a 0°C durante 30 min, luego se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla se extrajo con CH2C12 (2 X 300 mi) se lavó con NELCl saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El material crudo se recristalizó en CH2Cl2/EtOAC (1:1) para dar 4,4-dimetil-7-nitro-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona como un sólido blanco.
Preparación LVI - 4, -Dimetil-7 -nitro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina La 4 , 4-Dimetil-7-nitro-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (230 mg) se disolvió en THF (10 mi) y BH3Me2S (400 ul) se agregó y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con MeOH (10 mi) y NaOH (200 mg) y calentando a reflujo durante 20 min. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con NH4C1 saturado, se extrajo con HC1 10% (20 mi) . La solución acida se trató con NaOH 5N (15 mi), se extrajo con EtOAc (30 mi) se secó, filtró y evaporó para dar el compuesto como un sólido amarillo. M+H 207.2, Calculado 206.
Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente: a) 4-Boc-2 , 2-dimetil-6-nitro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazina .
Preparació LVII - 2-Bromometil-4-nitro-l-pentafluoroet.il-benceno El 2-Metil-4-nitro-l-pentafluoroetil-benceno (2.55 g) se disolvió en CC14 (30 mi) y AIBM (164 mg) y BS (1.96 g) se agregaron. La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 24 . La mezcla se diluyó con CH2C12, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre gS04 y se concentró para dar el compuesto como un aceite el cual se usó sin purificación adicional .
Preparación LVIII - l-Metil-4- (5-nitro-2 -pentafluoroetil-bencil) -piperazina El 2-bromometil-4-nitro-l-pentafluoroetil-benceno (2.6 g) se agregó a N-metilpiperazina (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se trató con 1-clorobutano, se extrajo con HCl 2N (100 mi) . La solución acida se trató con NaOH 5N (6 mi) luego se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se removió, se secó sobre MgS0 y se concentró para dar el compuesto como un aceite. 72 Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 4- (5-Nitro-2-pentafluoroetil-bencil) -morfolina.
Preparación LIX - l-Boc-4- (5-nitro-2-pentafluoroetil-bencil) -piperazina. El 2-bromometil-4-nitro-l-pentafluoroetil-benceno (2.5 g) se disolvió en CH2C12 y se agregó a N-Boc-piperazina (2.5 g) y NaHC03 (1 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2C12 (100 mi) , se lavó con NH4Cl saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano, CH2C12: hexano 2:8) para dar el compuesto como un sólido amarillo.
Preparación LX - (4-Boc-piperazin-l-il) - (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -metanona Una mezcla de ácido 3-nitro-5-trifluorometil-benzoico (4.13 g) , 4-Boc-piperazina (2.97 g) , EDC (3.88 g) , HOBt (2.74 g) , DIEA (3.33 mi) en CH2C12 (120 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con C¾Cl2 (100 mi) , se lavó con NH4C1 saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano, CH2Cl2: hexano 1-.2) para dar el compuesto como un sólido blanco.
Preparación LXI - l-Boc-4- (3-nitro-5-trifluoronietil-bencil) -piperazina La (4-Boc-piperazin-l-il) - (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -metanona (403 mg) se disolvió en THF (6 mi) y B¾Me2S (300 µ?) se agregó y la reacción se agitó durante 3 h a 60 °C y 2 h a temperatura ambiente . La reacción se apagó con MeOH (5 mi) y NaOH (100 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y se disolvió en CH2C12/ se lavó con H4C1 saturado/NaHC03, se secó ( gS04) , se filtró y evaporó para dar el compuesto como un aceite. M+H 390.3.
Preparación LXII - 2-Etil-4-aminometil piridina A una solución de 2-etil-4-tiopiridilamida (10 g) en MeOH (250 mi) se agregó níquel Raney 2800 (5 g, Aldrich) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días luego a 60°C durante 16 h. La mezcla se filtró, concentró para proporcionar el compuesto deseado.
Preparación LXIII - N-Boc- [2- (4-morfolin-4-il-butil) -pirimidin-4-ilmetil] -amina La N-Boc- (2 -cloropirimidina) -metilamina (663 mg) y 4- (aminopropil) morfolina (786 mg) se disolvieron en MeOH y se concentraron in vacuo. El residuo se calentó a 100°C durante 15 min, formando un sólido el cual se disolvió en CH2Cl2/MeOH luego se concentró nuevamente y se calentó 15 min más. Se concentró in vacuo y se secó bajo alto vacío. Se trituró con una cantidad pequeña de IpOH y se permitió que se asentara durante un fin de semana. Se filtró, enjuagando con una cantidad pequeña de IpOH para proporcionar el compuesto como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) (4-Bocaminometil-pirimidin-2-il) - [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etil] -amina. M+H 336.5; Calculado 335.45.
Preparación LXIV - ácido 2-fluoronicotínico En una flama se secó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un embudo de goteo y termómetro, bajo N2, THF (250 mi) se agregó por medio de cánula. LDA (2M en ciclohexano, 54 mi) se agregó por medio de cánula cuando el matraz se enfrió hasta -78°C. A -78°C, 2-fluoropiridina (8.87 mi) se agregó gota a gota durante 10 min. La reacción se agitó durante 3 h. La condensación se desplazó completamente (con N2) algunos cubos de C02 sólido y se agregaron a la mezcla. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente una vez la solución se tornó amarilla, y esto se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta 0°C y el pH se ajustó a -2.5 con HCl 5N. La mezcla se concentró in vacuo y se extrajo con EtOAc . La capa EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta secarse. El sólido resultante se formó una solución espesa en EtOAc (100 mi) , se filtró, lavó con EtOAc frío y se secó a 50°C durante 1 h para proporcionar ácido 2-fluoronicotínico . M+H 142.1; Calculado 141.0.
Preparación LXV - 4-ciano-2 -metoxipiridina Bajo una corriente de N2 y con enfriamiento, metal Na (2.7 g) se agregó a MeOH (36 mi) con una exotermia considerable. Después de que Na se disolvió, una solución de 2-cloro-4-cianopiridina (15 g) en dioxano: MeOH (1:1, 110 mi) se agregó por medio de embudo de goteo durante un periodo de 10 minutos. La reacción se calentó hasta reflujo durante 3.5 h luego se enfrió a ~10°C durante la noche. El sólido se filtró completamente y el sólido se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a -60 mi y H20 (60 mi) se agregó para redisolver un precipitado. Durante la concentración adicional, se formó un precipitado el cual se lavó con H20. La concentración adicional produjo sólidos adicionales. Los sólidos se combinaron y se secaron in vacuo durante la noche a 35°C para proporcionar 4-ciano-2 -metoxipiridina la cual se usó como es .
Preparación LXVI - (2-metoxipiridin-4-il)metilamina La 4-ciano-2 -metoxipiridina (1.7 g) se disolvió en MeOH (50 mi) y HCl concentrado (4.96 mi) se agregó. Pd/C (10%) se agregó y H2 se agregó y se dejó reposar durante la noche. Los sólidos se filtraron a través de Celite® y la torta se lavó con eOH (-250 mi) . La concentración in vacuo produjo un aceite el cual se disolvió en MeOH (-20 mi) . Et20 (200 mi) se agregó y agitó durante 1 h. El precipitado resultante se filtró y lavó con Et20 para proporcionar (2-metoxipiridin-4-il) metilamina (sal de clorohidrato) como un sólido blanco opaco .
Preparación LXVII - éster metilo del ácido 2- (4-amino-fenil) -2-metil-propiónico El éster metilo del ácido 2-metil-2- (4-nitro-fenil) -propiónico (2.1 g) se disolvió en THF (70 mi) y ácido acético (5 mi) y Zn (10 g) se agregaron. La mezcla se agitó durante 1 h y se filtró a través de Celite®; . El filtrado se enjuagó con EtOAc y los orgánicos se evaporaron a un residuo el cual se purificó sobre cromatografía de gel de sílice (40% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo. M+H 194.
Preparación LXVIII - 1- (2-tert-butil-fenil) -4-metil-piperazina La 2-tert-Butil-fenilamina y bis- (2-cloro-etil) -metilamina se mezclaron juntas con K2C03 (25 g) , Nal (10 g) y diglima (250 mL) y se calentó a 170°C durante 8 h. Se enfrió y filtró el sólido y se evaporó el solvente. Se diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHC03, se extrajo dos veces más con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y evaporó para dar el compuesto como un sólido oscuro. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) l-Bromo-2- (2-metil-aliloxi) -4 -nitro-benceno se preparó a partir de bromuro de metalilo.
Preparació LXIX 3 - ( 1-Metil- 1, 2 , 3 , 6 - tetrahidro-piridin-4-il) -5-trifluorometil- fenilamina La 3- (5 , 5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -5-trifluorometil-fenilamina (8.8 g, 0.032 mol) se agregó a éster 1-metil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-il del ácido trifluoro-metanosulfónico (7.91 g, 0.032 mol) y la solución acuosa Na2C03 2N (25 mL) se burbujeó a través de N2 durante 5 min. Pd(PPH3)4 (3.7 g, 3.2 mmol) se agregó y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con Et20 (100 mL) . La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se lavó con solución acuosa NaHC03 (25 mi) seguido por salmuera (25 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo. El producto deseado se aisló al pasar a través de cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc, luego (N¾ 2M) en MeOH/EtOAc) para proporcionar un aceite amarillo.
Preparación LXX - 1, I-Dióxido de 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-benzo [d] isotiazol El 1,1-dióxido 3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-benzo [d] isotiazol se agregó a K 03 en H2S04 se enfrió a 0°C y se agitó durante 15 min. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vació dentro de hielo y se extrajo con EtOAc (3x) , se lavó con H20 y salmuera, se secó y evaporó para dar el producto el cual se usó sin purificación adicional. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 1,1,4, 4-Tetrametil-6-nitro-l , 2,3, -tetrahidro-naftaleno Preparación LXXI - 3 - (1- etil- 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-piridin-4-il) -5-trifluorometil-fenilamina La 3- (5 , 5-dimetil- [1,3, 2] dioxaborinan-2-il) -5-trifluorometil-fenilamina (1.2 g) se agregó a éster 1-metil-1,2,3 , 6-tetrahidro-piridin-4-il del ácido trifluoro-metanosulfónico (1.0 g) , LiCl (500 mg, Aldrich) , PPh3 (300 mg, Aldrich) y solución acuosa Na2C03 2M (6 mi) y se burbujeó con N2 durante 5 min. Pd(PP¾) (300 mg, Aldrich) se agregó y la reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con Et20 (100 L) . La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se lavó con solución acuosa NaHC03 (25 mi) seguido por salmuera (25 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El compuesto deseado se aisló por cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc 10% (NH3 2M) en MeOH/EtOAc) para proporcionar aceite amarillo. M+H 257.2; Calculado 256.1.
Preparación LXXII - éster 1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-il del ácido trifluorometilsulfónico En un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un termómetro y un embudo adicional se colocó THF anhidro (200 mL) y LDA 2 (82.8 mL) . La solución se enfrió a -78°C y una solución de l-metil-piperidin-4-ona (20 mL) en THF anhidro (70 mL) se agregó gota a gota. La reacción se entibió a -10°C durante 30 min y se enfrió nuevamente a -78°C. Tf2NPh (54.32 g) en 200 mL de THF anhidro se agregó a través del embudo adicional durante 30 min y THF anhidro (30 mL) se agregó para enjuagar el embudo. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y la solución de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en Et20 se purificó en cromatografía de columna A1203 neutral (Et20 como eluyente) . El producto se obtuvo como aceite naranja. (20 g) Preparación LXXIII - 3- (5, 5-Dimetil- [1,3 , 2] dioxaborinan-2 - il) -5 -trifluorometil-fenilamina El N2 se burbujeó a través de una solución de 3-bromo-5- trifluorometil-fenilamina (2.38 g) , 5 , 5 , 5' , 5' -tetrametil- [2 , 2' ] bi [ [1, 3 , 2] dioxaborinani] 2.24 G, Frontier Scientific) y OAc (2.92 g) , dppf (165 mg, Aldrich) en dioxano anhidro (50 mi) durante 2 min. Se agregó PdCl2 (dppf) (243 mg, Aldrich) y la reacción se calentó a 80°C durante 4 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 50 mL de Et20, se filtró a través de Celite®, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en Et20 (100 mL) , se lavó con una solución acuosa NaHC03 saturada (50 mL) seguida por salmuera (50 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 3:2 Et20/HEX (100 mL) , se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un semi-sólido café oscuro.
Preparación. LXXIV - l-Boc-3-hidroximetil-azetidina Una solución del ácido l-Boc-azetidina-3 -carboxílico (1.6 g) y Et3N (2 mi) en THF anhidro (60 mi) se enfrió hasta 0°C. Se agregó isopropil cloroformato (1.3 g) por medio de una jeringa lentamente; formando un precipitado blanco inmediatamente. La reacción se agitó durante l h a 0°C y el precipitado se filtró afuera. El filtrado se enfrió hasta 0°C nuevamente y se agregó una solución de NaBH4 acuoso (900 mg, 5 mi) por medio de una pipeta y se agitó durante 1 h. La reacción se apagó con una solución de NaHC03 (50 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (200 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice corta. El filtrado concentrado in vacuo proporcionó el compuesto como un aceite amarillo ligero.
Preparación LXXV - l-Boc-3- (3 -nitro-5-trifluorometil-£enoximetil) -azetidina Una mezcla -de l-Boc-3-metilsulfoniloximetil-azetidina (1.47 g) , 3-nitro-5-trifluorometil-fenol (1.15 g) y K2C03 (1.15 g) en DMF (20 mi) a 80°C se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 25 mL de NaHC03 saturado y 50 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (25 mL) , se secó sobre Na2SC>4 y se concentró in vacuo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna (50% EtOAc/hex) .
Preparación LXXVI - 2, 2-Dimetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazina Se agregó 2 , 2-Dimetil-6-nitro-4H-benzo [1 , ] oxazin-3-ona a el complejo BH3- HF (Aldrich) en THF con enfriamiento en hielo. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 h luego se diluyó cuidadosamente con 12 mL de MeOH y calentó hasta reflujo durante 1 h adicional. Se agregó HC1 concentrado (12 mL) y se calentó hasta reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró y el sólido resultante se suspendió en un solución acuosa diluida de NaOH (1 M) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 4) . Las capas orgánicas se lavaron con H20 y se secaron sobre gS0 . La evaporación del solvente da un sólido amarillo.
Preparación LXXVII - 2 , 2 , 4-Trimetil-6-ni ro-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona La 2 , 2-Dimetil-6-nitro-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (1.1 g) se mezclo con Mel (850 mg, Aldrich) , K2C03 (1.38 g, Aldrich) y DMF (30 mi, Aldrich) a 40°C durante 48 h. El DMF se removió in vacuo y el residuo se diluyó con EtOAc (80 mi) . La fase orgánica se lavó con ¾0 (50 mi) , Na2S03 acuoso (50 mi) y salmuera (50 mi) . La solución resultante se secó (MgS0) y se concentró para proporcionar el compuesto el cual se usó como es.
Preparación LXXVIII - 2-Bromo-N- (2-hidroxi-5-nitro-fenil) -2-metil-propionamida El 2-Amino-4-nitro-fenol (3.08 g, Aldrich) se agitó con THF (30 mi, Aldrich) en un baño de hielo. Se agregaron lentamente bromuro de 2-Bromo-2-metil-propionilo (2.47 mi, Aldrich) y Et3N (2.0 g, Aldrich) por medio de una jeringa. La mezcla se agitó durante 45 min. , luego se vació en hielo. La fase acuosa se extrajo por EtOAc (50 mL x 4) . La capa orgánica se secó y se concentró. El producto deseado se cristalizó a partir de EtOAc. (Chem. Pharm. Bull 1996,44 (1) 103-114).
Preparación LXXIX - 2 , 2 -Dimetil-6 -nitro-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona La 2-Bromo-N- (2-hidroxi-5-nitro-fenil) -2-metil-propionamida se mezcló con K2C03 en 20 raL de DMF y se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se vació dentro agua con hielo. El precipitado se colectó por filtración y se lavó con H20. El compuesto crudo se recristalizó a partir de EtOH.
Preparación LXXX - Yoduro de 4- [1- (2-Bromo-4-nitro-fenil) -1-metil-etil] -1-metil-piridinio El l- etil-4- [1-metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -piridinio (8 g) se disolvió en HOAC glacial (10 mi) luego se diluyó con H2S0 (50 mi) , luego se agregó NBS (3.8 g) . después de 1 h, se agregó NBS adicional (1.2 g) , 30 min. después, otros 0.5 g de NBS, luego 15 min. después 200 mg más NBS. Después de 1 h, la mezcla se neutralizó con NH4OH (concentrado) con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla neutralizada luego se concentró y se usó como es.
Preparación LXXXI - 4- [1- (2 -Bromo-4-nitro-fenil) -1-metil-etil] -1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina El yoduro de 4- [1- (2-Bromo-4-nitro-fenil) -1-metil-etil] - 1-metil-piridinio se mezcló Con MeOH (400 mi) y CH2C12 (200 mi), luego se trató con NaBH (2.5 g) en porciones. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (300 mL x 3) . La capa CH2CI2 se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo, para proporcionar el producto deseado.
Preparación LXXXII - Yoduro de l-Metil-4- [1-metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -piridinio La 4- (4-nitrobencil) piridina (64 g, 300 mmol) y BuNI (6 g, 16.2 mmol) se disolvieron en CH2C12 (500 mL) y la solución se suspendió con NaOH (5N acuoso, 450 mL) . Con agitación vigorosa, se agregó Mel (213 g, 1500 mmol) . La solución resultante se colocó bajo N2 y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 60 h hasta que desapareció el color azul. (EM: M+=257) . La mezcla de reacción se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Preparación LXXXIII - l-Metil-4- (4-nitrobencil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina El l- etil-4- [1-metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -piridinio se trató con DEA (100 mL) en MeOH (300 mL) durante 2 h. Se agregó NaBH4 (19 g, 500 mmole) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente, luego se dividió entre CH2Cl2/H20 (500 mL/500 mL) . La capa inferior (orgánica) se colectó y la capa superior se lavó con CH2C12 (300 mL x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera luego se concentro in vacuo. El residuo se purificó en una columna lavada en sílice (7% de TEA en EtOAc) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron bajo vacio para dar el compuesto deseado como un sólido gris oscuro. (EM: M+l=261) .
Preparación LXXXIV - l-Boc-4-formilpiperidina Se calentaron mallas moleculares de 4A a 100 °C y un vacío se aplico. Estos se enfriaron hasta temperatura ambiente y se purgaron con N2. Se agregaron CH2C12 (420 mi) y CH3CN (40 mi) , N O (40 g) y l-Boc-4-hidroximetilpiperidina (50 g) y la mezcla se agitó durante 5 min. , luego se enfrió a 15°C. se agregó TPAP (4.1 g) y un exotérmico se observó. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente con enfriamiento externo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró, se concentró, se diluyó con 50% de EtOAc/hexanos y se purificó en un tapón de gel de sílice (50% de EtOAc/hexanos) . Las fracciones eluyentes se concentraron para proporcionar un aceite amarillo.
Preparación LXXXV 2 -Cloro-4-cianopiridina La 2 -Cloro-4-cianopiridina se preparó similar a el método descrito por Daves et al., J. Het . Chem. , 1,130-32 (1964) .
Preparación LXXXVI 4- (2-tert-Butil-5-nitro-fenil) -but-3-en-l-ol Una mezcla de 1- ( t ert -but il ) - 2 -bromo - 4 -nitrobenceno (3.652 g) , TEA (5. 92 mi), 3-buten-l-ol (5.48 mi) , Pd(OAc)2 (32 mg) , Pd(PPh3) 4 (327 mg) y tolueno (40 mi) se desgasificó con nitrógeno y se calentó en un recipiente sellado durante 16 h a 120°C. El siguiente día, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, y se concentró in vacuo. El crudo se eluyó sobre una columna de gel de sílice con 15% hasta 22% EtOAc /sistema de gradiente de hexanos para producir un aceite café-amarillo.
Preparación LXXXVII 4- (2-tert-Butil-5-nitro-fenil) -but-3-enal El · 4- (2-tert-Butil-5-nitro-f enil) -but-3-en-l-ol (1.024 g) se disolvió en 10 mi de CH2C12 y se agregó gota a gota durante 5 minutos a una mezcla -78 °C de cloruro de oxalilo (0.645 mi), DMSO (0.583 mi),, y 10 mi CH2C12. La reacción se agitó a -78°C durante 1 h, luego se trató con una solución de TEA (1.52 mi) en 7 mi CH2C12 y se agitó a -78°C durante 25 minutos adicionales, luego se entibió a -30°C durante 35 min . La reacción se trató con 50 mi de NH4C1 acuoso saturado, se diluyó con H20 y extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró, y se concentró in vacuo hasta producir un aceite amarillo. Preparación LXXXVIII 1- [4- (2 -tert-Butil-5-nitro-fenil) -but-3-enil] -pirrolidina El 4- (2 - tert-Butil-5-nitro-fenil) -but-3-enal (895 mg) se disolvió en 40 mi THF , y a la solución se le agregó pirrolidina (0.317 mi) . A la solución naranja profundo se agregó NaBH(0Ac)3 (1.151 g) y AcOH glacial (0.207 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se trató con NaHC03 acuoso saturado y se diluyó con Et20 y algún NaOH 1N . Las capas se separaron, y la capa orgánica se extrajo con HCl 2N acuoso. La capa acuosa ácida se hizo básica a un pH>12 con NaOH 6 N, se extrajo con Et20, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró, y se concentró in vacuo para proporcionar 1- [4- (2-tert-butil-5-nitro-fenil) -but-3-enil] -pirrolidina como un aceite café-naranja .
Preparación LXXXVIX N-Boc- (2 -cloropirimidin-4 -il) -metilamina A 2 - cloropirimidin-4 -carbonitrilo [2.5 g, se preparó por el procedimiento de Daves et . al. [J. Het. Chem. 1964, 1, 130-132)] en EtOH (250 mi) bajo N2 se agregó B0C2O (7.3 g) . Después de la mezcla se colocó brevemente bajo alto vacio y se limpió con N2 , Pd/C 10% (219 mg) se agregó. Se burbujeó H2 a través la mezcla (usando presión de globo con una salida de aguja) agitando 4.2 h a temperatura ambiente. Después de la filtración a través de Celite®, la adición de Boc20 adicional 1.0 g, y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5:1 —» 4:1 hexanos /EtOAc ) hasta obtener N-Boc- (2-cloropirimidin-4 - il ) -met i1 amina .
Preparación XC éster l-Boc-azetidin-3-ilmetilo del ácido metansulfónico A una solución de ( 1 -Boc - azet idin- 3 - il ) -metanol (1.06 g, 5.7 mmol) , TEA (1.18 mL , 8.52 mmol) en CH2C12 a 0°C se agregó MeS02Cl (0.53 mL , 6.82 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente durante 2 h y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido blanco formado se removió por filtración y el filtrado se lavó con 25 mL de H20. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo para proporcionar aceite amarillo.
Preparación XCI - N- (2-bromo-5-nitrofenil) acetamida: 2-Bromo-5-nitroanilina (10 g) se disolvió en 500 mL de CH2C12, DIEA (6.6 g) se agregó a la mezcla, seguido por DMAP (100 mg) . La mezcla se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Cloruro de acetilo (4 g en 50 mL CH2C12) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se extrajo una vez con solución MaHC03 saturada y una vez con salmuera, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1:1 EtOAc : Hexano a 100% EtOAc para proporcionar N- (2 -bromo-5-nitrofenil) cetamida como un sólido blanco. EM: 258 (M-l) . Calculado para C8H7BrN203-259.06.
Preparación XCII - N- (2 -bromo-5-nitrofenil) -N- (2 -metilprop-2 -enil) acetamida: Una suspensión de 2 g NaH (polvo 95%) en DMF anhidro (100 mL) se enfrió hasta -78°C, N- (2-bromo-5-nitrofenil) acetamida (7 g) en DMF seco (50 mL) se agregó a la mezcla bajo atmósfera N2. Después de la mezcla se entibió a 0°C, 3-bromo-2-metilpropeno (7.3 g en 20 DMF seco) se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació dentro de un contenedor de hielo y se extrajo entre solución NaHC03 saturada y EtOAc.
La capa orgánica resultante se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 7:2,hexano: EtOAc para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla. EM: 314 ( +l) . Calculado para Ci2Hi3Br 203-313.15.
Preparación XCIII - 1- (3, 3-dimetil-6-nitro-2, 3 -di idro-indol-l-il) etanona: La N- (2-bromo-5-nitrofenil) -N- (2-metilprop-2-enil) acetamida (4.5 g) se disolvió en DMF anhidro (50 mL) , cloruro de tetraetil-amonio (2.5 g) , formato de sodio (1.2 g) , NaOAc (3 g) se agregaron, y la mezcla resultante se burbujeó con gas N2 durante 10 min. Pd(0Ac)2 (350 mg) se agregó y la mezcla se calentó a 80°C bajo atmósfera N2 durante la noche. Después la mezcla se concentró in vacuo, esto se dividió entre solución NaHC03 saturada y EtOAc, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 2:1 Hexano : EtOAc para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla. EM: 235 (M+l). Calculado para C12Hi4N203-234.25.
Preparación XCIV - 3, 3-Dimetil-S-nitroindolina: La 1- (3 , 3-dimetil-6-nitro-2 , 3 -dihidro-indol-l-il) etanona (1.8 g) se disolvió en EtOH (50 mL) , HC1 12N (50 mL) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante la noche. Después la mezcla se concentró in vacuo, esto se dividió entre solución NaHC03 saturada y EtOAc, la capa orgánica resultante se secó sobre gS04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo. EM: 193 (M+l) . Calculado para CaoHZ2 202-192.21.
Preparación XCV - l-Acetil-6-amino-3 , 3 -dimetilindolina La 1- (3 , 3-dimetil-6-nitro-2 , 3-dihidro-indol-l-il) etanona (250 mg) se disolvió en MeOH (20 mL) , la mezcla se burbujeó con ¾ durante 10 min. 10% Pd/C (50 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo ¾ durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1:1 EtOAc : CH2C12 para proporcionar el compuesto del título como un material cristalino blanco. EM: 205 (M+l) . Calculado para ¾2?16?2?-204.27.
Preparación XCVI - 4- (1, 1,2, 2,3, 3, 4,4,4-nonafluorobutil) fenilamina: El 4 -nitro- (1 , 1 , 2 , 2 , 3 , 3 , 4 , 4 , -nonafluorobutil) benceno se sintetizó por un método análogo al que se describió por Gregory, . A. et al. (J. Med. Chem, 1990, 33(9) 2569-2578). La mezcla del anterior intermediario nitro (1.0 mmol) , polvo de hierro (5.0 mmol) y NH4C1 (0.7 mmol) en EtOH (3 mL) y H20 (3 mi) se agitó durante 4 h a 80°C. La filtración y concentración dio el compuesto del título crudo, el cual se usó sin purificación adicional .
Preparación XCVII - 2 -Bromo-1-tert-butil-4-nitrobenceno : NBS (125.0 g, 697.5 mmol, 1.5 eq) se agregó lentamente a una solución de TFA: H2S04 (5:1, 750 mL) y tert-butil-4-nitrobenceno (100.0 g, 558.0 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 24 h y se vació sobre 5 kg de hielo. La suspensión resultante se filtró y se lavó con una solución 1:1 MeOH: ¾0 (200 mL) y se secó en un horno al vacío. EM (ES+) : 258.1, 260.1 (M+H) + . Calculado para Ci0Hi2BrN02 : 257.0.
Preparación XCVIII - 4- (2-tert-butil-5-nitrofenil) piridina : A una solución de 2-bromo-l-tert-butil-4-nitrobenceno- (8.6 g, 33.3 mmol) y tolueno (70 mL) en un matraz de fondo redondo 150 mL, ácido 4 -piridilborónico (4.5 g, 36.6 mmol, 1.1 eq) , Pd(PPh3)4 (3.8 g, 3.3 mmol, 0.1 eq) y K2C03 (13.8 g, 99.9 mmol, 3 eq) se agregaron. La solución se agitó durante 24 h a 80°C antes de enfriar a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® y purificó por cromatografía instantánea de sílice (30% EtOAc/Hexanos) . Esto proporcionó el compuesto deseado como un sólido amarillo. EM (ES+) : 257.2 (M+H)+; (ES-): 255.2 ( -H) " . Calculado para C15Hi6N202 : 256.1.
Preparación XCIX - 4- (2-tert-butil-5-nitrofenil) -1-metilpiridinio : La 4- (2-tert-butil-5-nitrofenil) iridina (2.0 g, 7.8 mmol) se agregó a un matraz de fondo redondo y se disolvió en EtOH (10 mL) . Se agregó C¾I (30 mL) al matraz el cual se colocó en un baño de arena 80°C y se calentó hasta reflujo. Después de 6 h, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de CH3I y EtOH se agotaron completamente bajo presión reducida resultando en el compuesto deseado como un sólido café ligero. EM (ES+) : 271.2 (M+H)+; (ES-): 269.2 (M-H)-. Calculado para C1SH19N202+: 271.1.
Preparación C - 4-tert-butil-3 - (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra idropiridin-4 -il) anilina: El 4- (2-tert-butil-5-nitrofenil) -1-metilpiridinio (2.1 g, 7.8 mmol) se agregó a un matraz de fondo redondo 100 mL y se disolvió en una mezcla 10% H20/EtOH. Al matraz polvo de hierro (1.31 g, 23.4 mmol, 3 eq) y NH4C1 (460 mg, 8.6 mmol, 1.1 eq) se agregaron. El matraz se colocó en un baño de arena 100°C y se calentó hasta reflujo. Después de 2 h, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La solución resultante se agotó a un sólido amarillo y se re-disolvió en MeOH (20 mL, anhidro) . La solución se enfrió hasta 0°C al colocar esto en un baño de hielo y lentamente agregando NaBH4 (450 mg, 11.7 mmol, 1.5 eq) . Después de la adición del NaBH4, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El solvente se agotó completamente bajo vacío y el sólido se redisolvió en CH2C12 y se filtró. La solución se concentró in vacuo para proporcionar un ..sólido amarillo transparente amorfo. EM (ES+) : 245.2 ( +H) + . Calculado para CiSH24N2 : 244.2.
Preparación CI - éster de tert-butilo del ácido [1- (4-amino-fenil) -etil] carbámico : Una mezcla de clorohidrato de l-(S)-l-(4-nitrofenil) etilamina (2 g) , Boc20 (2.6 g) y NaHC03 (3 g) en MeOH/¾0 (1:1, 200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extrajo con EtOAc dos veces luego se lavó con ¾0 seguido por salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida para dar el nitrofenil etilamina protegido. Boc-1- (S) -1- (4 nitrofenil) etilamina (1 g) se hidrogenó por atmósfera ¾ en la presencia de Pd/C (200 mg) para dar anilina protegida Boc (0.8 g) . El intermediario se desprotegió con HCl 4M/dioxano para dar el compuesto del título como la sal HCl.
Preparación CII - 1- [2- (tert-butil) -5-aminofenil] -4-metilpiperazina : Una mezcla de 2 -t-butilanilina (5.4 g) y clorohidrato de metilcloroetilamina (7 g) y K2C03 (5 g) en Nal (2 g) en diglima (150 m) se calentó a 170°C durante 8 h. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo alto vacío. El residuo se mezcló con EtOAc (200 mi) y H20 (200 mi) y se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar 1- [2- (tert-butilfenil] -4-metilpiperazina crudo. El crudo 1-[2 - (tert-butilfenil] -4 -metilpiperazina (260 mg) se agitó con H2S04 (3 mi) a 0°C y H 03 (1.2 mi, 70%) se agregó lentamente a la reacción. La reacción se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min, se vació en hielo y se hizo básica con K2C03 lentamente. La solución se extrajo con EtOAc tres veces, se lavó con H20, seguido por salmuera, se secó, sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar 1- [2- (tert-butil) -5-nitrofenil] -4-metilpiperazina (260 mg) , la cual se hidrogenó bajo atmósfera H2 para dar 1- [2- (tert-butil) -5-aminofenil] -4-metilpiperazina. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 1- (5-aminofenil) -4-metilpiperazina Preparación CIII - 4- (tert-butil) -2- (4-metilpiperazinil) fenilamina: Una mezcla de 1- (tert-butil) -2-bromo-4-nitrobenceno (3 g) y N-metilpiperazina (8 g) se calentó puro a 130°C durante 4 h. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar 1- [4-bromo-5- (tert-butil) -2 -nitrofenil] -4-metilpiperazina, la cual se hidrogenó para proporcionar 4-(tert-butil) -2- (4-metilpiperazinil) -fenilamina.
Preparación CIV - {2- [4- (tert-butil) -2-aminofenoxi] etil}dimetilamina: DEAD (2.6 mi) se agregó a una mezcla de 2-nitro-4-tert-butilfenol (2 g) y N, -dimetiletanolamina (1.3 g) y Ph3P (4 g) en THF (50 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con HCl 1 N dos veces. La capa acuosa se hizo básica con NaHC03, se extrajo con EtOAc dos veces y se lavó con H20 y salmuera . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar {2- [4- (tert-butil) -2 -nitrofenoxi] etil} -dimetilamin . Esto se hidrogenó bajo atmósfera ¾ para dar {2- [4- (tert-butil ) -2 -aminofenoxi] etil } -dimetilamina . Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) [2- (2-aminofenoxi) etil] -dimetilamina.
Preparación CV - 2 -amino-5 , 6 , 7 -trihidro-1, 2 , - triazolo [3 , 4-a] isoquinolina : La 7-nitro-2 , 3 , 4 -trihidroisoquinolin- 1 -ona (500 mg) se calentó en P0C13 (10 mi) hasta reflujo durante 8 h. La mezcla se evaporó, se mezcló con tolueno y evaporó nuevamente. El residuo se disolvió en THF, H2NNH2 (1 mi) se agregó lentamente a la reacción y se agitó durante 2 h. La reacción se evaporó, calentó con HC(OEt)3 (15 mi) a 115 °C durante 2 h, se extrajo con EtOAc y se hidrogenó para dar 2-amino-5 , 6 , 7-trihidro-l , 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolina .
Preparación CVI - 4 - [ ( 6 -nitro-3 , 3 -dimetilindolinil) metil] piperidinacarboxilato de tert-butilo : La 3 , 3-dimetil-6-nitroindolina (450 mg) se disolvió en 20 mL de dicloroetano , N-boc-4-formilpiperidina (750 mg) se agregó a la mezcla, seguido por NaHB(0Ac)3 2 g y 1 mL de AcOH glacial. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Solución MaHC03 saturada (20 mL) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se separó por embudo de separación, la capa orgánica se extrajo una vez con solución NaHC03 saturada y una vez con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 9:1 Hexano : EtOAc para proporcionar un aceite naranja. EM : 290 (M-99) . Calculado para C2iH31N304-389.5. 298 Preparación CVII - 3 , 3-dimetil-l-piperidin-4-ilmetil-2 , 3-dihidro-1H- indo1-6-i1amina : El 4- [ (6-nitro-3,3-dimetilindolinil) -metil]piperidinacarboxilato de tert-Butilo (900 mg) se disolvió en MeOH 10 mL, la mezcla se burbujeó con H2 durante 10 min. Pd/C 10% (30 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo ¾ durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1:1 Hexano: EtOAc para proporcionar un aceite incoloro. EM: 360 (M+l) . Calculado para C2iH33N302 - 359.5.
Preparación CVIII - (2 -cloro- (3 -piridil) ) -N- (4-fenoxifenil) carboxamida: Cloruro 2-cloronicotinoilo (9.15 g, 0.052 mol) se agregó a una solución agitada de 4-fenoxianilina (10 g, 0.054 mol) y DIEA (10 mi, 0.057 mol) en CH2C12 (100 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 48 h antes de la remoción del solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó varias veces con solución acuosa NaHC03 saturada y salmuera, respectivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta dejar un sólido. Este material se recristalizó a partir de mezcla EtOAc/Hexano, seguido por filtración y enjuagando con Et20 para dar el compuesto deseado como un sólido blanco. EM m/z: 325 (M+l); 323 (M-l) .
Preparación CIX - 1- ( 1-metil (4-piperidil) ) - 6 -nitroindolina : La 6-nitroindolina (5 g) se disolvió en 200 mL de DCE. Se agregó N-metil-4-piperidona (5 g) a la mezcla, seguido por NaHB(0Ac)3 (12 g) y 1 mL de AcOH glacial. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución NaHC03 saturada (200 mL) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h. La mezcla se separó por embudo de separación. La capa orgánica se extrajo una vez con solución NaHC03 saturada y una vez con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre gS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 2:1 EtOAc : MeOH para proporcionar un aceite- naranja. EM: 262 (M+l) . Calculado para C14Hi3N302-261.3.
Preparación CX - 1- (l-metil-4-piperidil) indolina-6-ilamina : La 1- (1-metil (4-piperidil) ) -6-nitroindolina (3 g) se disolvió en 100 mL MeOH y la mezcla se burbujeó con ¾ durante 10 min. 10% Pd/C (200 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar aceite amarillo ligero. EM: 232 (M+l) . Calculado para Ci4H2iN3 -231.3.
Preparación CXI - N- (2 -bromo-5-nitrofenil) acetamida: La 2-bromo-5-nitroan.ilina (10 g) se disolvió en CH2CI2 (500 mli) , DIEA (6.6 g) se agregó a la mezcla, seguido por 100 mg de DMAP. La mezcla se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Se agregó cloruro de acetilo (4 g en 50 mL CH2C12) gota a gota a la mezcla de reacción. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se extrajo una vez con solución NaHC03 saturada y una vez con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1:1 EtOAc : Hexano hasta 100% EtOAc para proporcionar un sólido blanco. E : 258 (M-l) . Calculado para C8H7BrN203 - 259.1.
Preparación CXII - N- (2 -bromo-5-nitrofenil) -N- (2-metilprop-2-enil) acetamida: Una suspensión de NaH (2 g) (polvo 95%) en DMF anhidro 100 mL se enfrió hasta -78°C, y N- (2-bromo-5-nitrofenil) acetamida (7 g) en 50 mL DMF seco se agregó a la mezcla bajo N2. Después la mezcla se entibió hasta 0°C, 3-bromo-2-metilpropeno (7.3 g en 20 DMF seco) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació dentro de un contenedor de hielo y se extrajo entre solución NaHC03 saturada y EtOAc . La capa orgánica resultante se secó sobre MgS04/ se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 7:2 Hexano : EtOAc para proporcionar una goma amarilla. E : 314 (M+l) . Calculado para Ci2H13BrN203 -313.1.
Preparación CXIII - 1- (3 , 3-dimetil-6-nitro-2 , 3 -dihidro-indol-1-il) et nona: La N- (2-bromo-5-nitrofenil) -N- (2-metilprop-2-enil) acetamlda (4.5 g) se disolvió en 50 mL DMF anhidro, se agregaron 2.5 g cloruro tetraetil-amonio, formato de sodio 1.2 g, acetato de sodio 3 g, la mezcla resultante se burbujeó con gas N2 durante 10 min. Pd(OAc) 2 (350 mg) se agregó y la mezcla se calentó a 80°C bajo N2 durante la noche. Después de la mezcla se concentró in vacuo, esto se extrajo entre solución NaHC03 saturada y EtOAc, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 2: 1 Hexano: EtOAc para proporcionar una goma amarilla. EM: 235 (M+l) . Calculado para C12H14 2O3 -234.2.
Preparación CXIV - 3, 3-dimetil-6-nitroindolina: La 1- (3 , 3-dimetil-6-nitro-2 , 3 -dihidro-indol-l-il) etanona (1.8 g) se disolvió en 50 mL EtOH, 50 mL HC1 12N se agregó y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante la noche.
Después la mezcla se concentró in vacuo, esto se extrajo entre solución NaHC03 saturada y EtOAc . La capa orgánica resultante se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo. EM: 193 (M+l) . Calculado para - 192.2.
Preparación CXV - 3 , 3-dimetil-l- (4-metil-piperazin-l-il) -6-nitro-2 , 3 -dihidro-lH-indol : La 3 , 3-dimetil-6-nitroindolina (0.8 g) se disolvió en 50 mL de DCE, y N-metil-4-piperidona (1 g) se agregó a la mezcla, seguido por 2.5 g NaHB(0Ac}3 y 1 mL de AcOH glacial. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución NaHC03 saturada (50 mL) se agregó y agitó durante 1 h. La mezcla resultante se separó por embudo de separación, la capa orgánica se extrajo una vez con solución NaHC03 saturada y una vez con salmuera, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 9:1 EtOAc : MeOH para proporcionar un aceite naranja. EM: 290 (M+l). Calculado para ^.6?23?302 - 289.4.
Preparación CXVI - 3 , 3 -dimetil-1- (1-metil (4-piperidil) ) indolin-6-ilamina: El 3 , 3-dimetil-l- (4-metil-piperazin-l-il) -6-nitro-2 , 3-dihidro-lH-indol (600 mg) se disolvió en 20 mL MeOH, la mezcla se burbujeó con H2 durante 10 min. Pd/C 10% (100 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo H2. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite. EM: 260 (M+l) . Calculado para Ci6H25 3 - 259.4.
Preparación CXVII - 3 - (1-metil- 1, 2 , 3 , 6 - tetrahidro-piridin-4 -il) -5-nitro-lH-indol : El 5-nitroindol (2.6 g) se disolvió en 100 mL MeOH anhidro, seguido por 5 g N-metil-4-piperidona y polvo NaOMe (5 g) . La mezcla se calentó hasta reflujo bajo 1\G2 durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo, y se extrajo entre solución NaHC03 saturada y EtOAc . La capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo. Este sólido se lavó con 5 mL EtOAc y 2 mL MeOH para proporcionar un sólido amarillo brillante. EM: 258 (M+l). Calculado para Ci4Hi5N302 - 257.29.
Preparación CXVIII - 3 - (1-metil- -piperidil) indol-5-ilamina: El 3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -5-nitro- lH-indol (2.7 g) se disolvió en 50 mL MeOH, la mezcla se burbujeó con H2 durante 10 min. 10% Pd/C (150 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. EM: 230 (M+l) . Calculado para Ci4Hi9N3 - 229.3.
Preparación CXIX - {3- [3-amino-5- (trifluorometil) fenil] propinil}dimetilamina: Una mezcla de 3-bromo-5-trifluorometilanilina (1.4 g, 5.9 mmol) , l-dimetilamino-2 -propino (1.3 mL, 0.76 mmol) , PdCl2 (PPh3) 2 (0.26 g, 0.29 mmol) y Cul (114 mg, 0.60 mmol) en 10 mL de TEA se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante 3 h. La mezcla resultante se filtró sobre celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por CLAR preparativa (fase inversa) para dar la anilina. EM (ES+) : 243 (M+H)+; (ES-): 241 (M-H) - . Calculado Ci2H13F3 2 -242.24.
Preparación CXX - {3 - [3-amino-5- (trifluorometil) fenil] propil}dimetilamina: Una mezcla de {3- [3-amino-5- (trifluorometil) -fenil] propil }dimetilamina (7 g, 29 mmol) y Pd(OH)_2 (0.5 g) en 250 mL de MeOH se agitó bajo 50 psi (3.51 Kg/cm2) de H2. Después de 2 h, la mezcla resultante se filtró sobre Celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se diluyó con HCl 1N acuoso. La capa acuosa se lavó con EtO, se hizo básica con NaOH 5N acuoso, y extrajo con CH2C12. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título. EM (ES+) : 386 (M+H)+; (ES- ) : 384 (M-H) " . Calculado C18H19C1F3N30 - 385.8.
Preparación CXXI - 4, 4 , 5, 5- tetrametil-2- (1-metil (4-1, 2 , 5 , 6-tetrahidropirid.il) ) -1, 3 , 2 -dioxaborolano : A una solución de LiHMDS (25 mL, 25 mmol, 1.0 M en THF) en 35 mL de THF se agregó 1-metil-4-piperidinona (3.0 mL, 25 mmol) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h, luego Tf2NP (8.9 g, 25 mmol) se agregó. La solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente y agitó durante 2 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía de alúmina (neutral) para dar 1-metil-4- (1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro) piridil- (trifluorometil) sulfonato . Una mezcla del triflato anterior (5.0 g, 20 mmol), bis (pinacolato) diboro (5.6 g, 22 mmol), acetato de potasio (6.5 g, 66 mmol), PDCl2dppf (0.44 g, 0.6 mmol), y (dppf)2 (0.33 g, 0.6 mmol) en 60 mL de dioxano se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con Et20 (150 mL) . La solución etérea se lavó con H20 seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró, y se recristalizó en hexano-Et20 para dar el intermediario del título.
Preparación CXXII - 5- (1-metil (4-1,2, 5, 6-tetrahidropiridil) ) -3- (trifluoro-metil) fenilamina: A una mezcla de , 4 , 5, 5-tetrametil-2 - (1-metil (4-1, 2 , 5 , 6-tetrahidropiridil) ) -1, 3 , 2 -dioxaborolano (1.0 g, 4.4 mmol), PdCl2pddf (0.16 g, 0.2 mmol) y K2C03 (1.8 g, 13.2 mmol) y 3-amino-5-bromobenzotrifluoruro (0.8 g, 3.3 mmol) en DMF (25 mL) se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, se secó sobre a2S04, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía Si02 para dar el intermediario del titulo. EM (ES+) : 257 (M+H) + . Calculado C13Hi5F3 2 - 256.3.
Preparación CXXIII - 4-fenilpiperidina : La 4-ciano-4-fenilpiperidina HCl (10.0 g, 45.0 mmol) se combinó con peletizados KOH y se agitó vigorosamente bajo Ar a 160°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se disolvió dentro de tolueno (100 mi) y H20 (100 mi) . Después de la separación de las capas, la capa acuosa se volvió a extraer dos veces con tolueno. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0 , se concentró in vacuo, y se secó bajo alto vacío, proporcionando un sólido blanco .
Preparación CXXIV - l-metil-4-fenilpiperidina: A una mezcla agitada a temperatura ambiente de 4- fenilpiperidina (5.24 g, 32.48 mmol) en CH3CN (95 mi) se agregó una solución 37% de HCHO en H20 (13 mi) . A esta mezcla se agregó NaCNBH3 (3.27 g, 51.97 mmol). Se agregó AcOH gota a gota cada 10 min durante la siguiente h para mantener la reacción cercana a pH 7. El volumen de reacción se redujo luego in vacuo. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaOH 2N y luego salmuera. El crudo se concentró in vacuo y se eluyó a través de una columna de gel de sílice con 10% MeOH/CH2Cl2. La l-metil-4-fenilpiperidina se concentró in vacuo, proporcionando un aceite transparente.
Preparación CXXV - 4- (l-metil-4-piperidil) feiiilamina : A l-metil-4-fenilpiperidina (2.663 g, 15.19 mmol) se agregó cuidadosamente H2S04 (15.2 mi) . La reacción se enfrió en un baño de hielo y una solución de H2S04 (1.66 mi) y HN03 fumante (0.67 mi, 15.95 mmol) se agregó gota a gota durante 45 min. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h luego a temperatura ambiente durante 1.5 h antes de vaciarse sobre alrededor de 90 g de hielo y se hizo básica con NaOH sólido 24 g. La mezcla se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S0 , y se concentró in vacuo. El crudo se eluyó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente MeOH/CH2Cl2 hasta producir l-metil-4- (4-nitrofenil ) piperidina la cual se hidrogenó bajo ¾ para proporcionar el compuesto del título.
Preparación CXXVI - l-piperidilprop-2-en-l-ona: A una solución 0°C de cloruro de acriloilo (4.576 g, 50.558 mmol) en CH2Cl2 (50 mi) se agregó gota a gota y muy cuidadosamente piperidina (4.305 g, 50.558 mmol). El matraz de reacción se ventiló durante la adición del exotérmico. Después de que la adición se completó, la mezcla espesa blanca se agitó a 0°C durante 40 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con CH2C12 70 mi y se lavó primero con alrededor de HC1 2N 60 mi y luego con alrededor de 60 mi de una mezcla de NaOH 2M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La solución se evaporó por calentamiento en un baño de ¾0 a 60°C sin vacío. Una vez más el solvente se evaporó completamente, se secó el aceite transparente bajo alto vacío a temperatura ambiente durante 30 min.
Preparación CXXVII - 1- (tert-butil) -2 -bromo-4-nitrobenceno : El bromuro (17.4 mi) se agregó gota a gota durante 40 min a una mezcla agitada de 4-tert-butilnitrobenceno (59.5 g, 332 mmol) , sulfato de plata(II) (56.5 g, 181 mmol) , H2S0 (300 mi), y ¾0 (33 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h adicionales y luego se vació en Na2S205/H20 0.1 M (1 L) . El sólido se filtró, se lavó con H20, Et20, y C¾C12. Las capas del filtrado se separaron. La fracción acuosa se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre Na2S04/ y se concentraron in vacuo. El sólido amarillo se trituró con hexanos para dar un sólido cristalino amarillo pálido.
Preparación CXXVIII - (2E) -3- [2- (tert-butil) -5-nitrofenil] -1-piperidilprop-2 -en-l-ona: El 1- (tert-butil) -2-bromo-4-nitrobenceno (6.885 g, 26.674 mmol) , l-piperidilprop-2 -en-l-ona (4.827 g, 34.677 mmol) , y TEA (7.44 mi, 53.35 mmol) se disolvieron en tolueno (70 mi). A esta solución se agregó Pd(OAC)2 (60 mg, 0.267 mmol) y Pd(PPh3)4 (617 mg, 0.5335 mmol) . La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó en un recipiente sellado a 120°C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, y se concentró in vacuo. El aceite crudo oscuro se eluyó a través de una columna de gel de sílice con sistema de gradiente 15% hasta 22% EtOAc/hexanos para producir un aceite ámbar espeso como el compuesto del título.
Preparación CXXIX - 3 - (5-amino-2-tert-butilfenil) -1-piperidin-1- il -propenono : La (2E) -3- [2- (tert-butil) -5-nitrofenil] -l-piperidilprop-2 -en-l-ona (3.22 g, 10.177 mmol) se disolvió en dioxano (20 mi) y IpOH (40 mi) . A la solución desgasificada N2 se agregó catalizador Pd/C 10% en peso (2 g) . La mezcla se colocó en un hidrogenador Parr y se agitó durante 18 h bajo 60 psi (4.21 Kg/cm2) de ¾. La reacción no se completó en el siguiente día, de manera que la reacción se continuó durante 20 h adicionales con catalizador fresco. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para dar un aceite espumoso.
Preparación CXXX - 4- (tert-butil) -3- (3-piperidilpropil) fenilamina: El 3- (5~amino-2 -tert-butilfenil ) -1-piperidin-l-il-propenono (2.312 g, 7.619 mmol) se disolvió en THF (100 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se agregó LiAlH4 (434 mg, 11.43 mmol) . Después de que la reacción detuvo la exotermia, esto se calentó a reflujo a alrededor de 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se trató por adición gota a gota de 0.458 mi H20, 0.730 mi NaOH acuoso 10%, y 1.19 mi H20, respectivamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de 40 min se agregó alrededor de 3 g de Na2S04. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El crudo se eluyó a través de columna de gel de sílice con un sistema de gradiente de 95: 5 hasta 90: 10 CH2Cl2/MeOH, hasta producir un aceite espeso ámbar como el compuesto del título . Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente: a) 3- ( (1E) -4-Pirrolidinilbut-l-enil) -4- (tert-butil) fenilamina. b) 4- (tert-Butil) -3- (3-pirrolidinilpropil) fenilamina. c) 4- (tert-Butil) -3- (3-morfolin-4-ilpropil) fenilaminá. d) 3- [3- (4-metilpiperazinil) ropil] fenilamina. e) 4- [3- (4-metilpiperazinil) ropil] fenilamina .
Preparación CXXXI - 3- (3-nitrofenil) -1- (4-metilpiperazini1) ropan-1-ona: Una mezcla espesa que consiste de CH2C12 (15 mi) , ácido 3-nitrocinnámico (3.154 g, 16.329 mmol) , 1-metilpiperazina (1.487 g, 14.845 mmol) y EDC (3.557 g, 18.55S mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 60 h. La reacción se diluyó con ¾0 y EtOAc. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 2N y luego salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró in vacuo. El crudo se eluyó a través de una columna de gel de sílice con 5% MeOH/CH2Cl2, para producir un sólido blanco opaco, principalmente compuesto de trans-olefina .
Preparación CXXXII - 3- (3-aminofenil) -1- (4-metilpiperazinil) propan-1-ona: A una solución desgasificada N2 de 3- (3-nitrofenil) -1- (4 -metilpiperazinil) propan-l-ona (3.67 g, 13.330 mmol) en MeOH (50 mi) se agregó 10% en peso de Pd/C (500 mg) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de ¾ durante 18 h, se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo, proporcionando un aceite ámbar espeso el cual eventualmente se solidificó en un sólido rosa oscuro. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 4- [3- (4-metilpiperazinil) -3 -oxopropil] fenilaminá.
Preparación CXXXIII - 1- (2 -morfolin-4-iletil) indol-6-ilamina: El K2C03 (5.08 g, 36.726 ramol) se agregó a una mezcla espesa de 6-nitroindol (1.985 g, 12.242 mmol) , 4- (2-cloroetil) morfolina HCl (2.278 g, 12.242 mmol), y C¾CN (100 mi) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró in vacuo. El crudo se eluyó a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de 3:97 hasta 5:95 y finalmente 8:92 MeOH/CH2Cl2, hasta producir sobre el secado el intermediario deseado el cual se hidrogenó bajo condiciones previamente descritas .
Preparación CXXXIV - 2-metil-2- (4-nitrofenil) propanoato de metilo : - A una solución agitada de ácido 2- (4-nitrofenil) propiónico (9 g, 46 mmol, 1 eq) en MeOH (300 mL) se agregó HCl (4M en dioxano, 11.5 mL, 46 mmol, 1 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se apagó con NaHC03 acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida y al residuo parcial (4.34 g, 20.7 mmol, 1 eq) a 0°C en THF (100 mL) se agregó NaH (1.66 g, 41.5 mmol, 2 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y CH3I (2.58 g, 41.5 mmol, 2 eq) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se apagó con ¾0. La mezcla se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y evaporó bajo presión reducida y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional para dar el compuesto del título.
Preparación CXXXV - 3-metil-3- (4-nitrofenil)but:an-l-ona: A una solución agitada de 2-metil-2- (4-nitrofenil) propionato de metilo (5.32 g, 23.8 mmol) en THF (200 mL) a 0°C se agregó una solución de BH3 1M en THF (25.8 mL, 45.8 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se apagó con MeOH. THF se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó en EtOAc y se agregó HCl acuoso (1M) . La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgS04 y evaporó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea usando 40% EtOAc-hexano dio un sólido amarillo. Al sólido amarillo (2.08 g, 10.8 mmol) a 0°C en CH2Cl2 se agregó NMO (1.9 g, 16.1 mmol) , mallas moleculares 4Á y TPAP (76 mg, 0.2 mmol) . La reacción se agitó durante 1 hora y se filtró en una almohadilla de sílice. El solvente se evaporó bajo presión reducida, formando el aldehido crudo el- cual ¦ se usó como es. A una suspensión de cloruro metoximetiltrifenilfosfonio (6.4 g, 18.6 mmol) en THF (150 mL) se agregó una solución de HMDS 0.5 M en tolueno (37 mL, 18.5 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 min y se agregó aldehido crudo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se apagó con H20. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó y evaporó bajo presión reducida. Se agregó Et20 y un precipitado se formó, el cual se filtró en una almohadilla de sílice y enjuagó con 40% EtOAc-hexano. El solvente se removió y material crudo se disolvió en CH2C12 - Una solución de TFA-¾0 (1: 1,10 mL) se agregó y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregó NaHC03 acuoso hasta un pH 7 y la mezcla se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó, filtró y evaporó. El compuesto crudo se purificó por cromatografía instantánea (40% EtOAc-hexano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Preparación CXXXVI - 4- (1, l-dimetil-3-morfolin-4-ilpropil) fenilaniina: A una solución agitada de 3-metil-3 - (4-nitrofenil) butan-1-ona (509 mg, 2.4 mmol) y morfolina (0.21 mL, 2.4 mmol) en THF (30 mL) se agregó NaBH(OAc)3 (0.73 g, 3.4 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se lavó con HC1 (1M) . Se agregó CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se hizo básica a un pH 9 usando NaOH 1M y se extrajo con CH2C12- La capa orgánica se secó y evaporó el compuesto nitro. A una solución del compuesto nitro (0.50 g, 1.8 mmol) en THF (40 mL) se agregó AcOH (1.97 mmol, 34.5 mmol) seguido por zinc (9.1 g, 137 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró sobre Celite®, se diluyó con H20 y NaHC03 acuoso, y la capa THF se evaporó. El residuo se extrajo con EtOAc, se secó y evaporó para dar el compuesto del titulo.
Preparación CXXXVII - 4-{2,2,2-tri£luoro-l- [2- (2-metoxi) etoxi] -1- (trifluorometil) etil}fenilamina: Azodicarboxilato de dietilo (366 mg, 2.1 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 2- (4-aminofenil) -1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ol (520 mg, 2 mmol) , 2- (2-metoxietoxi) etanol (240 mg, 2 mmol) y PPh3 (550 mg, 2.1 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se agitó durante 2 h, luego se dividió entre EtOAc y solución NaHC03 acuosa. La fase orgánica se lavó con salmuera. Después de la concentración in vacuo, el residuo orgánico se purificó por cromatografía instantánea en sílice para dar el compuesto. EM: 362 (M+l) . Calculado para Ci4H17F6N03 - 361.29.
Preparación CXXXVIII - Cloruro de 2-fluoropiridin-3-carbonilo: A una solución de 2-fluoropiridina (10 g, 100 mmol) en THF (150 mL) bajo -78°C se agregó una solución LDA (2M en heptano/THF/etilbenceno, 60 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h, luego se apagó con una trampa de C02 seco. Después de entibiar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc (100 mL) y H20 (200 mL) . La capa acuosa se acidificó hasta un pH entre 3-4, y se extrajo con EtOAc . La solución orgánica se colectó y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de remover el solvente en vacío, ácido 2 -fluoropiridin-3 -carboxílico se obtuvo como un aceite café. EM: 140 (M-H) . Calculado para C6H4FN02 - 141.10. ácido 2-fluoropiridin-3-carboxílico (7 g) se suspendió en S0C12 (100 mL) . Después del calentamiento bajo reflujo durante 2 h, la mezcla se volvió homogénea. Se removió SOCl2 de acceso in vacuo para proporcionar un sólido café como compuesto deseado.
Preparación CXXXIX - N- (3 -Amino-5-cloro-fenil) -2-dimetilamino-acetamida: A una solución de 5-cloro-benceno-l, 3-diamina (3 g, 21 mmol) y ácido dimetilamino-acético (2.2 g, 21 mmol) en CH2C12 (300 mL) se agregó EDC (5 g, 25 mmol), HOBt (2.9 g, 21 mmol), y DIEA (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó a través de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-8% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto deseado.
Preparación CXL - 2-amino-4-nitro-benzamida: A una solución de ácido 2-amino-4-nitro-benzóico (9.1 g, 50 mmol) en C¾Cl2 (500 mL) se agregó EDC (12 gram, 60 mmol) , HOBt (6.8 g, 50 mmol) , DIEA (12 mL) , y NH3 en MeOH (2M, 40 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se formó una precipitación. El sólido se aisló por medio de filtración al vacío.
Preparación CXLI - 6-nitro-3H-quinazoliix- -ona : 2-Amino-4-nitro-benzamida se suspendió en ortoformato de trietilo (50 mL)- y la mezcla se calentó a 140°C durante 5 h. El exceso de reactivo se removió in vacuo. El residuo se lavó en hexanos para dar el compuesto como un sólido amarillo.
Preparación CXLII - 6-amino-3H--quinazolin-4-ona: La hidrogenacion de G-nitro-3H-quinazolin-4-ona (2 g) en EtOH (200 mL) se catalizó por Pd/C (10%, 200 mg) bajo un globo H2 durante 1 hora, se agregó MeOH (200 mL) a la mezcla. La suspensión se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado.
Preparación CXLIII - Ester metilo del ácido (2 , 4-dinitro- fenil) -acético : A una solución de ácido (2 , 4-dinitro-fenil) -acético (5 g) en MeOH (100 mL) se agregó H2S0 concentrado (1 mL) y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche.
Después de remover el solvente in vacuo, el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso (saturado) . La solución orgánica se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado el cual se usó sin purificación adicional.
Preparación CXLIV - 6-amino-l/3-di idro-indol-2-ona: Una solución EtOH de éster metilo del ácido (2,4-dinitro-fenil) -acético se trató con un globo de H2 y se catalizó con Pd/C (10%, 500 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de. una capa de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto deseado.
Preparación CXLV - (6-Bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 3-metil-but-2-enóico : A una solución de 2-amino-6-bromopiridina (3.015 g, 0.017 mol) y Et3N (2.40 mL, 0.017 mol) en CH2Cl2 (20.0 mL) , se agregó 3 , 3-dimetilacriloilcloruro (1.96 mL, 0.017 mol) bajo N2 a 0°C. La mezcla se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La reacción se apagó por la adición de ¾0 (20.0 mL) , la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 y se evaporó hasta secarse para producir compuesto crudo el cual se usó sin purificación.
Preparación CXLVI - (6-amino-piridin-2-il) -amida del ácido 3-metil-but-2-enóico : A una solución de (6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 3-metil-but-2-enóico (4.30 g, 0.017 mol) y cobre (0.214 g, 3.372 mmol) en IpOH (20.0 mL) , se agregó NH4OH (20.0 rtiL) en un recipiente sellado bajo N2. La reacción se selló y calentó hasta 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y EtOAc (50.0 mL) se agregó. La capa orgánica se separó, y luego la capa acuosa se lavó con EtOAc (50.0 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarse, el residuo resultante se disolvió en CH2C12 (50.0 mL) y se lavó con H20 (4 x 30 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta secarse para producir aminopiridina cruda la cual se usó sin purificación.
Preparación CXLVII - 7-amino-4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lH- [1, 8] naf iridin-2 -ona: ? una mezcla de aminopiridina (1.12 g, 5.833 mmol) y A1C13 (3.11 g, 0.023 mol) se agregó clorobenceno (10.0 mL) en un recipiente sellado bajo Ar. La reacción se selló y calentó a 120°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se vació sobre una mezcla de hielo/HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 50.0 mL) . La capa acuosa se neutralizó por medio de la adición de NaHC03 sólido y se extrajo con EtOAc (5 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y evaporaron hasta secarse para producir compuesto crudo. La cromatografía (gel de sílice, CH2C12: MeOH, 99: 1) proporcionó naftiridin puro.
Preparación CXLVIII - éster tert-butilo del ácido 2-[l-(3-amino-fenil) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1-trifluorometil-etoximetil] -pirrolidina-l-carboxílico A una mezcla de 2 - (3-amino-fenil) -1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -hexafluoro-propan-2-ol (1.30 g) , éster tert-butilo del ácido 2-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxílico (1.04 g) , PPh3 (2.64 g) y mallas moleculares 4 Á en THF (100 mL) se agregó diazocarboxilato dietilo (1.55 mL) lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h y a reflujo durante la noche. Después de filtrarse para remover los sólidos, el filtrado se concentró y el residuo se tomó en Et20. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar un compuesto crudo como un aceite café muy viscoso, el cual se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (500 g, 30% hasta 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar éster tert-butilo del ácido 2- [1- (3-amino-fenil) -2, 2, 2-trifluoro-1-trifluorometil-etoximetil] -pirrolidina-l-carboxílico como un aceite café ligero.
Preparación CXLIX - oxima de pirimidin-4-carbaldehído: Se agregó lentamente 9.14 g (97.11 mmol) de 4-metilpirimidina a una solución a 0°C de 8.75 g de HCl en 40 mi de EtOH. A esto se agregó una suspensión blanca, durante 5 min, 61 mi de una solución de 10-20% en peso de nitrito de etil en EtOH. La reacción se agitó a 0°C durante 10 min. y a temperatura ambiente durante 2.5 h. La sal blanca se filtró y se secó bajo vacio. La sal se disolvió en 20 mi de H20 y se trató muy lentamente con alrededor de 200 mi de KHC03 acuoso saturado. Un sólido blanco, se precipitó de una solución morada. El sólido se filtró y se secó bajo vacío hasta producir el compuesto del título.
Preparación CL - Cloruro diácido de C-Piriitiidin-4-il-metilamina: A una solución de 3.549 g (28.82 mmol) oxima de pirimidin-4-carbaldehído en 200 mi de eOH se agregó después de desgasificarse con Ar, 800 mg de 10% por peso de Pd/C. La mezcla se agitó bajo ¾ durante 4 h, luego se filtró a través de un tapón de Celite®. La solución se concentró bajo vacío a un volumen de alrededor de 50 mi y luego se trató cuidadosamente con 30 mi de HC1 4N en díoxano. La mezcla se concentró y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido rosa.
Preparación CLI - éster metilo del ácido 2- (2,4-Dinitro-fenil) -3,3, 3 - trifluoro-2 -trifluorometil-propiónico : Una mezcla de 7.08 g (38.07 mmol) 2,4-dinitrofluorobenceno, 2.43 g (41.88 mmol) KF, y 0.58 g (2.21 mmol) 18-corona-6-éter en 37 mi de sulfolano se agregó 4.00 g (19.04 mmol) 2 - (trifluorometil) -3 , 3 , 3 -trifluoropropionato de metilo gota a gota durante alrededor de 7 h por medio de una bomba de jeringa. Después de que la adición se completó, se agregaron otros 2.43 g de KF, 0.58 g de 18-corona-6-éter y luego 4.00 g 2 - (trifluorometil ) -3 , 3 , 3 -trifluoropropionato de metilo se agregaron gota a gota durante 12 h. El siguiente día, se repitieron las adiciones usando las mismas cantidades y colocando la bomba de jeringa durante 14 h. Al día siguiente, las adiciones se prepararon nuevamente, a este tiempo se usó la mitad de las cantidades como las adiciones de arriba y se colocó la bomba de jeringa 12 h adicionales. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó en Et20 y 0.5N de HCl acuoso. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo vacío. El crudo se eluyó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/gradiente de hexanos, hasta producir el compuesto del título, como un sólido amarillo.. [Ver Vlasov et al.; J. Org. Chemistry USSR (Engl. Trans.); 15; 1979; 1953-1964).] Preparación CLII - 6-Amino- l-hidroxi-3 , 3 -bis-trifluorometil-1, 3-dihidro-indol-2-ona: A una solución desgasificada de argón de 5.13 g (13.64 mmol) éster metilo del ácido 2- (2 , 4-dinitro-fenil) -3 , 3 , 3-trifluoro-2-trifluorometil-propiónico en 300 mi de EtOH se agregó 0.5 g de 10% por peso de Pd/C. La reacción se agitó bajo H2 durante la noche y se filtró a través de Celite®, se concentró, y se secó bajo vacío, proporcionando el compuesto del título.
Preparación CLIII - 6 -Amino-3 , 3 -bis-trifl orometil- 1, 3 -dihidro-indol-2 -ona: A una solución de 1.245 g de (4.151 mmol) 6-amino-l-hidroxi-3 , 3-bis-trifluorometil-1, 3-dihidro-indol-2-ona en 80 mi de THF se agregó 3.565 mi (62.27 mmol) AcOH glacial y 19 g de (290.6 mmol) polvo de Zinc (100 malla) . La reacción se agitó 40 min. a temperatura ambiente y luego 5 h a reflujo. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se decanto y se concentró, luego se disolvió en EtOAc y se filtró a través de Celite®; . La solución de EtOAc se lavó luego con NaHCC>3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró y se secó bajo vacío, hasta producir el compuesto del título, como un sólido amarillo.
Preparación CLIV - N- [3- (2 -Amino-etoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2-cloro-nicotinamida: A una solución de 500 mg de (0.98 mmol) Boc-N- [3- (2-amino-etoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2-cloro-nicotinamida en 10 mi de CH2C12 se agregó 10 mi de TFA y se agitó durante 2 h.
La reacción se concentró, se trató con NaOH 6N, y se extrajo 3 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron, y se secaron bajo vacío, proporcionando el compuesto del título.
Preparación CLV - 2 -Cloro-N- [3- (2 -metansulfonilamino-etoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida: A una solución de 381 mg de (0.93 mmol) N- [3- (2-Amino-etoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2-cloro-nicotinamida en 10 mi de CH2C12 a 0°C se agregaron 0.389 mi de Et3N y 0.072 mi de (0.93 mmol) metansulfonilcloruro . Después de 5 min, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró, y se secó bajo vacío, proporcionando el compuesto del título como un sólido espumoso blanco.
Preparación CLVI - ácido 2-Metil-2- (4-nitro-fenil) -propiónico : A una solución del ácido 2- (4-nitro-fenil) -propiónico (50 g, 0.26 mol) en 250 mL de MeOH se agregó 6 mL de HC1 concentrado. La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h. Luego la mezcla resultante se diluyó con 200 mL de NaHC03 acuoso y 500 mL de EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se diluyó con 100 mL de THF y se agregó a una suspensión de NaH (11.2 g, 0.28 mol, 60% en aceite mineral) en 600 mL de THF. A la mezcla resultante se agregó C¾I (18. 3 mL, 0.29 mol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 48 h a 40°C, luego se diluyó con una solución de H4C1 acuoso y EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se usó sin purificación adicional. A una solución del residuo (54 g, 0.24 mole) en 500 mi de MeOH se agregó 5N de NaOH acuoso (144 mL, 0.72 mol). La mezcla se agitó durante 16 h a 40°C. La mezcla resultante se concentró, el residuo se diluyó con H20 (500 mL) , y se acidifico con HCl 2N para dar un precipitado. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido de tono amarillo. EM: 210 (M+l) , Calculado para C10H12NO4 - 210.20.
Preparación CLVII - 2-Metil-5- [1-metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] - [1,3,4] oxadiazol : Una mezcla del ácido 2-Metil-2- (4-nitro-fenil) -propiónico (5 g, 24 mmol . ) y algunas gotas de DMF en SOCl2 se agitó a reflujo durante 16 h. La solución resultante se concentró para dar el cloruro del ácido correspondiente como un sólido café. A una mezcla del cloruro del ácido (2.33 g, 10.2 mmol), idrazida del ácido acético (0.91 g, 12.2 mmol.), Et3N (2.86 mL, 20.2 mmol.) en CH2C12 (50 mL) se agregaron 2 cristales de DMAP a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 h y se concentró. Una solución del residuo en 50 mL de oxicloruro de fósforo se calentó a 95°C durante 16 h. La mezcla se concentró y se diluyó con hielo-agua y EtOAc. La capa orgánica se -lavó con una solución de NaHC03 acuoso saturado dos veces, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía Si02 ( exano : EtOAc=l:l) para dar el compuesto del título como un cristal amarillo pálido. E : 248 (M+l) , Calculado para Ci2HX4 303 -248.10.
Preparación CLVIII - 2-Metil-5- [1-metil-l- (4-amino-fenil) -etil] - [1,3,4] oxadiazol : Una mezcla de 2 -Metil-5- [1-metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] - [1, 3 , 4] oxadiazol (1.36 g, 5.5 mmol . ) y Pd/C (68 mg) en EtOAc (50 mL) , se agitó bajo 1 átomo de ¾ durante 16 h. El resultado se filtró sobre Celite®, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un cristal amarillo pálido. EM: 218 (M+L) calculado para C12Hi6N30 - 218.12.
Preparación CLIX - 4- [1-Metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -pirimidina: A una mezcla de 1- (4-nitro-fenil) -propan-2-ona (5.32 g, 29.7 mmol.), cloruro de trietilbencilamonio (0.34 g, 1.5 mmol.), 13 mL de una solución de KOH 5N acuoso (65.3 mmol.) en CH2C12 se agregó CH3I (4.06 mL, 65.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 40 °C, y luego se diluyó con EtOAc y H20. La capa orgánica se secó y se concentró. Al residuo (1.0 g, 4.8 ramol . ) en tolueno (30 mL) se agregó dimetilformamida dimetilacetal (1.27 mL, 9.6 mmol.) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 h, luego se concentró para dar 1-Dimetilamino-4-metil-4- (4-nitro-fenil ) -pent-l-en-3 -ona como un sólido amarillo (EM 2'63 (M+l) Calculado para ¾?19?203 -263.13) . Una mezcla de l-Dimetilamino-4-metil-4- (4-nitro-fenil) -pent-l-en-3 -ona (0.5 g, 1.9 mmol), HCl formaldehído (0.305 g, 3.8 mmol.), y NaOEt (1.29 G, 4.0 mmol) se calentó en un sintetizador Smith bajo microondas durante 10 min a 150°C. La mezcla resultante se diluyó con ¾0 y EtOAc . La capa orgánica se secó, y el residuo se usó sin purificación adicional. EM: 244 (M+l) Calculado para 0?3?1??3?2 - 244.10.
Preparación CLX - 5- [1- etil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -lH-pirazol : Una mezcla de l-Dimetilamino-4-metil-4- (4-nitro-fenil) -pent-l-en-3 -ona (0.36 g, 1.4 mmol) y hidrato de hidrazina (1.0 g, 6.25 mmol) en EtOH se calentó a 50 °C durante 3h. La mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 232 (M+l) Calculado para ?a2??4?3?2 - 232.10.
Preparación CLXI - 2-Tert-butil-5-nitro-fenilamina: El ¾S04 concentrado (1 L) se enfrió hasta -10 °C con un baño de enfriamiento en hielo de IpOH en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 L con un agitador mecánico y se registro la temperatura. Se agregó 2-t-Butilanilina (109 g, 730 mmol) , dando un sólido masudo. Una vez que la temperatura de la mezcla se estabilizo a -10°C, se agregó N03 (101 g, 1001 mmol) en porciones, como el sólido, durante 4 h, manteniendo la temperatura entre -20 y -5°C. Una vez que el N03 se agregó, la reacción se agitó durante la noche con calentamiento gradual a temperatura ambiente. La reacción se apagó por dilución con ¾0 y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos EtOAc se lavaron varias veces con NaHC03 saturado (acuoso) , hasta que la evolución del gas cesó luego con salmuera. Los extractos EtOAc, se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida dando un aceite negro. El aceite se eluyó a través de una columna 36 x 7 cm de gel de sílice con un 5%; 10%; 15%; 25%; y 50% de EtOAc : Hexanos gradiente de etapa (2 L cada etapa) dando 2-tert-butil-5-nitro-fenilamina como un sólido rojo.
Preparación CLXII - 2-Bromo-N- (2-tert-butil-5-nitro-fenil) -acetamida: La 2-tert-Butil-5-nitro-fenilamina (70 g, 359 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP se disolvieron en THF (1.5 L) bajo N2. Se agregó TEA (109 g, 1077 mmol) y la solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó bromuro de bromoacetilo (207 g, 1023 mmol) y la reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche . La reacción dividida se concentró bajo presión reducida, se trató con H20 y se extra o con EtOAc (3x) . Los extractos EtOAc se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida dando un aceite negro. Este aceite se eluyó a través de una columna 38 x 7 cm de gel de sílice con 95:5:0.5 de CH2C12 : MeOH : NH4OH(aCUoso) se eluyó dando la 2-bromo-N- (2-tert-butil-5-nitro-fenil) -acetamida como un sólido café .
Preparación CLXIII - N- (2-tert-butil-5-nitro-fenil) -2-dimetilamino-acetamida: La 2-bromo-N- (2~tert-butil~5-nitro-fenil) -acetamida (80 g, 253 mmol) y K2C03 (70 g, 506 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 L con un agitador mecánico, entrada de N2, y el embudo de adición de presión ecualizada. Se agregó THF (1.75 L) y la mezcla se enfrió hasta 0°C bajo N2. Se agregó DMA (400 mL de una solución 2 M en THF, 800 mmol) a la mezcla a través del embudo de acidición de presión ecualizada durante 30 min. La mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. La reacción se apagó por filtrar esto bajo vacío y luego se concentró el filtrado bajo presión reducida. El material recubierto se eluyó a través una columna 36 x 7 cm de gel de sílice con 50% de EtOAc: Hexanos dando la N- (2-tert-butil-5-nitro-fenil) -2-dimetilamino-acetamida como un sólido café. Los análogos pirolidino y morfolino se prepararon por la substitución de la dimetilamina con la pirolidina o morfolina respectivamente y se usó la misma química como se describe. a) N- (2 -tert-butil-5-nitro-fenil) -2 -pirrolidin-l-il-acetamida. b) N- (2-tert-butil-5-nitro-fenil) -2-morfolin-4-il-acetamida .
Preparación CLXIV - N- (5-Amino-2-tert-butil-fenil) -2-dimetilamino-acetamida : La N- (2-tert-butil-5-nitro-fenil) -2-dimetilamino-acetamida (25.8 g, 92 mmol) se disolvió en EtOH (1.4 L) y 1,4-dioxano (200 mL) . La solución se desgasificó bajo vacío con agitación. Se agregó 10% de Pd/C (2.5 g) (como una mezcla espesa en EtOH) . La mezcla se desgasificó nuevamente, luego el recipiente de reacción se cargó con gas ¾ (globo) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de Celite® con MeOH y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material recubierto se eluyó a través una columna 36 x 7 cm de gel de sílice con un gradiente de etapa 97.5: 2.5: 0.25 y 95: 5: 0.5 de CH2C12: MeOH: H4OH(acuoso) dando la N- (5-amino-2-tert-butil-fenil) -2 -dimetilamino-acetamida como un sólido café.
Preparación CLXV - (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico : El cloruro de 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carbonilo (1.0 g, 5.6 mmol) se disolvió en CH2C12 (100 mL) bajo N2 y se enfrió a 0°C. Se agregó 4-t-butilanilina y la reacción se agitó con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con NaHC03 (acuoso) saturado y se extrajo 3 x con CH2C12 fresco. Los extractos CH2C12 se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida dando la (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 5-cloro-l~metil-lH-pirazol-4-carboxílico como un sólido espumoso rosa.
Preparación CLXVI - 1, 2-Dihidro-3 -espiro-1' -ciclopropil-lH-indol : Una solución de 3- (2-bromo-etil) -lH-indol (5 g) en CH3CN anhidro (100 mL) se suspendió con K2C03 secado en horno (20 g) y se calentó hasta reflujo durante 10 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la torta filtro se lavó con EtOH (50 mi) . El filtrado combinado se trató con NaBH4 (300 mg) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente.
Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se dividió entre H20 (ISO mL) y EtOAc (60 mL) . La capa orgánica se extrajo con HC1 acuso (0.5N, 30 mL X 2) . La capa acida se hizo básica con NHOH (acuoso concentrado) y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto deseado como un aceite incoloro delgado.
Preparación CLXVII - 6 -Nitro-1, 2 -dihidro-3 -espiro-1' -ciclopropil-lH-indol : El 1' ,2' -Dihidrospiro (ciclopropano-1 , 3- [3H] indol) (1.8 g 12.4 mmol) se agregó gota a gota durante un periodo de 20 min hasta enfriar una solución (-5 hasta -10°C) de NaN03 (1.3 g) en H2S04 (conc, 30 mL) . Después de la adición, la reacción se agitó durante otros 40 min., luego la mezcla se vació en hielo molido (200 g) y la mezcla resultante se hizo básica con NH4OH (acuoso concentrado) con enfriamiento. La mezcla basificada se extrajo con EtOAc dos veces y la capa orgánica se lavó con salmuera luego se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse in vacuo, el compuesto se aisló como un sólido gris oscuro.
Preparación CLXVIII - 6-nitro-l, 2 -dihidro-3 -espiro-1' -ciclopropil-lH-indol-l-carbamato de etilo: Una solución de 6-nitro-l , 2-dihidro-3 -espiro-1 ' -ciclopropil-lH-indol (2.7 g) en CH2C12 (100 ' mL) se suspendió con NaHC03 (5 g) , y se agregó cloroformiato de etilo gota a gota con agitación vigorosa. Después de la adición, la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con ¾0 (100 mL) , luego se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó en MeOH para dar el compuesto del título como un cristalino gris oscuro.
Preparación CLXIX - 6 -amino- 1, 2 -dihidro-3 -espiro-1-ciclopropil-lH-indol-l-carbamato de etilo: El 6-nitro-1, 2 -dihidro-3 -espiro-1 ' -ciclopropil-lH-indol-1-carbamato de etilo (2.1 g) se disolvió en EtOH (200 mL) , se suspendió con Pd/C (10%, 560 mg) y se equipó con un globo rellenado con H2. La hidrogenación se finalizó en 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® . El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto deseado como un sólido blanco.
Preparación CLXX - éster etilo del ácido 4- [1-Metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico: La l-Metil-4- [1-metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -1,2,3,6-tetrahidro-piridina (5.2 g) se disolvió en tolueno (100 mL) y cloroformiato de etilo (2.4 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La solución de tolueno se lavó con NaHC03 (acuoso, saturado 100 mL) luego salmuera (100 mL) y se secó sobre a2S04. La fase orgánica se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado el cual se usó sin purificación.
Preparación CLXXI - éster etilo del ácido 4- [1-Metil-l- (4-amino-fenil) -etil] -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico El éster etilo del ácido 4- [1-Metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico se disolvió en EtOH (150 mL) y se suspendió con Pd/C (10%, 1 g) . El matraz de reacción se equipó con un globo relleno con ¾ . La hidrogenación se continuó durante 3 días. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto deseado como un aceite café ligero.
Preparación CLXXII: (3 -acetilamino- fenil) -amida del ácido 3,3 -dimetil- 6 -nitroindolin 3 -Metil-but-2-enóico : El cloruro de 3 , 3-Dimetilacriloilo (3.3 mi, 29.3 mmol) se agregó a una mezcla de 3 ' -aminoacetanilida (4.40 g, 29.3 mmol) y Et3N (4.5 mi, 32.2 mmol) en 50 mi de CH2Cl2 y 25 mi de THF a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con 100 mi de CH2C12, se lavó con Na2C03 acuoso, luego salmuera, se condensó, y se purificó por cromatografía de columna instantánea (15 hasta 30% de EtOAc en CH2C12) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco opaco. EM (ES+) : 233.1 (M+H)+. Calculado para C13Hi6N202 - 232.28.
Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente: a) fenilamida del ácido 3-metil-but-2-enóico. EM (ES+) : 176.1 (M+H)+. Calculado para CnH13NO - 175.23.
Preparación CLXXIII - N- (4 , 4 -Dimetil-2 -oxo- 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7 -il) -acetamida : La mezcla de la (3 -acetilamino-fenil) -amida del ácido 3 , 3 -dimetil-6-nitroindolina 3 -metil -but-2 -enóico (1.05 g, 4.52 mmol) y AlCl3 (5.0 g, 37.5 mmol , Aldrich, 99.99%) en 50 mi de clorobenceno anhidro se agitó a 120 °C (temperatura del baño de aceite) bajo N2 durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se vació dentro 10 mi de HCl enfriado en hielo, se agitó durante 30 min., y se extrajo con EtOAc . Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con a2S04, se filtraron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía de columna instantánea (1% de MeOH en CH2C12) - El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco opaco. EM (ES+) : 233.2 (M+H)+. Calculado para C13Hi6N202 - 232.28. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 4,4-Dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona EM (ES+) : 175.6 (M+H)+. Calculado para CnH13NO - 175.23.
Preparación CLXXIV: 7 -Amino-4 , 4 -dimetil-3 , 4-dihidro- 1H-quinolin-2 -ona : La N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -acetamida (1.50 g, 6.46 mmol) en 10 mi de HC1 (se concentró, 37%) y 30 mi de EtOH se agitó a 75 °C durante 4 h. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc/H20, se neutralizó con NaHC03, se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró, y se condensó para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco. EM (ES+) : 191.2 (M+H)+. Calculado para CnH14N20 - 190.24.
Preparación CLXXV - 4, 4-Dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina: La mezcla de 7-amino-4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-guiñolin-2 -ona (1/07 g, 5.62 mmol) y complejo de dimetilsulfuro de borano (1.60 mi, 16.9 mmol) en 40 mi de THF anhidro se calentó a reflujo bajo N2 durante 15 h. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se calentó a reflujo en 20 mi de MeOH durante 2 h, luego 0.80 g de NaHC03 se agregó, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró, se condensó, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5 hasta 10% de EtOAc en C¾C12) . El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso. EM (ES+) : 176.9 (M+H)+. Calculado para CuHi6N - 176.26.
Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) 4, 4-Dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina EM (ES+) : 162.5 ( +H) + . Calculado para ¾?¾5? - 161.24.
Preparación CLXXVI - N- (4, 4-Dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetra idro-quinolin-7 - il) -2 - fluoronicotinamid : La mezcla de 4 , 4-diraetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina (0.20g, 1.13 mmol) , ácido 2-fluoronicotinico (0.16g, 1.13 mmol), TBTU (0.36 g, 1.13 mmol), y DIEA (0.24 mi, 1.36 mmol) en 5 mi de D F se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se dividió entre EtOAc y Na2C03 (ag) . La capa orgánica se lavó con ¾0, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, se condensó, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (20 hasta 30% de EtOAc en CH2C12) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco opaco. EM (ES+) : 300.1 (M+H) + . Calculado para Ci7Hi8F 30 - 299.34. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) N- (4,4-Dimetil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-guinolin-7-il) -2-fluoronicotinamida, como un sólido blanco opaco. EM (ES+) : 314.2 (M+H) + . Calculado para C17H16FN302 - 313.33. b) N- (l-Etil-4,4-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-guinolin-7~ il) -2-fluoronicotinamida, EM (ES+) : 328.3 (M+H) + . Calculado para C19H22F 30 - 327.40.
Preparación CLXXVII - 4, 4-Dimetil-7-nitro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina : A 13 mi de H2S04 (96%) enfriado en un baño de hielo y sal se agregó gota a gota , 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (5.80 g, 36.0 mmol) . La mezcla espesa resultante se agitó durante 30 min. , cuando se comenzó la adición concomitante de HN03 (90%, 1.70 mi, 36.0 mmol) y H2S04 (96%, 7 mi) , la adición se finalizó en 20 min. , la mezcla se agitó a 0°C hasta 15°C durante 2 h, se vació dentro de hielo, y se extrajo con EtOAc . La porción orgánica se lavó con salmuera, se condensó, y se purificó por cromatografía de columna instantánea (0 hasta 10% de EtOAc en hexanos) . El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. EM (ES+) : 206.9 (M+H) + . Calculado para CnH^Oz - 206.24.
Preparación CLXXVIII - l-Etil-4,4-diitietil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroquinolina : La mezcla de 4 , 4-dimetil-7-nitro-l , 2 , 3 , -tetrahidro-quinolina (0.48 g, 2.33 mmol), yodoetano (0.21 mi, 2.56 mmol), y NaH (60%, 0.10g, 2.5 mmol) en 10 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se dividió entre EtOAc y H20. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron, y se condensaron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5 hasta 10% de CH2Cl2 en hexanos).. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. E (ES+) : 235.3 (M+H)+. Calculado para C13H18 202 - 234.29.
Preparación CLXXIX: l-Etil-4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina: La mezcla de l-etil- , -dimetil-7 -nitro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (0.28 g) y Pd/C (0.060 g, 10% wt) en 10 mi de EtOAc se colocó bajo ¾ el cual se proporciono por un globo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se filtró a través de Celite®, se condensó, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (2% de EtOAc en CH2CI2) · El compuesto del título se obtuvo como un aceite rosa. EM (ES+) : 204.8 (M+H) + . Calculado para Cii¾6N - 204.31.
Preparación CLXXX 1- (4-Nitro-fenil) -ciclopropanocarbonitrilo : Se agregó NaOH (5.0 N, 80 mi) a una mezcla de 4-nitrofenilacetonitrilo (10.0 g, 61.7 mmol) , 1 , 2-dibromoetano (8. 0 mi, 92.5 mmol), y hidrato de cloruro de tetraetilamonío (10.2 g, 61.7 mmol) en 200 mi de CH2C12 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se diluyó con ?¾(¾/ y se acidificó con HC1 (10%, acuoso) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se condensó, y el crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea. El compuesto del título se obtuvo como un sólido de tono amarillo ligero.
Preparación CLXXXI - C- [1- (4-nitro-fenil) -ciclopropil] -metilamina : La mezcla de 1- (4-nitro-fenil) -ciclopropanocarbonitrilo (3.0 g, 15.9 mmol) y complejo THF de borano (una solución de 1.0 M en THF, 32 mi, 32 mmol) en 50 mi de THF anhidro se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se apagó con 2.5 mi de una solución de AcOH acuoso al 50%, luego se dividió entre EtOAc y NaHC03 (acuoso) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron, y se condensaron. El crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (1 hasta 2% de MeOH en CH2C12) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido de tono café ligero. EM (ES+) : 192.9. Calculado para CaoH12N202 -192.2.
Preparación CLXXXII - 2 , 2 , 2 -Trifluoro-N- [1- ( -nitro-fenil) -ciclopropilmetil] -acetamida: Se agregó anhídrido trifluoroacético (5.26 mi, 36.9 mmol) a una mezcla de C- [1- (4-nitro-fenil) -ciclopropil] -metilamina (2.37 g, 12.3 mmol) y trietil amina (8.6 mi, 61.5 mmol) en 50 mi de CH2C12 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se condensó. El compuesto crudo se purifico por cromatografía de columna instantánea (10 hasta 20% de EtOAc en hexanos) , y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco opaco.
Preparación CLXXXIII - 1- (7-Nitro-4-espiro-l' -ciclopropano-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2,2 , 2-trifluoroetanona : Una mezcla de 2 , 2 , 2-trifluoro-N-1- (4-nitro-fenil) -ciclopropilmetil] -acetamida (3.10 g, 10.7 mmol) y paraformaldehído (0.54 g, 17.2 mmol) se agregó a una mezcla de 12 mi de AcOH glacial y 20 mi de H2S04 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 12 h, se vació dentro de agua-hielo y se extrajo con EtOAc . La porción orgánica combinada se lavó con NaHC03 (acuoso) , H20, salmuera, luego se secó con MgS04, y se condensó. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (10 hasta 20% de EtOAc en hexanos) , y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Preparación CLXXXIV - 7-Nitro-4-espiro-l-ciclopropano- 1,2,3, 4- tetrahidroisoquinolina: Una mezcla de 1~ (7-nitro-4~espiro-l ' -ciclopropano-3 , 4- dihidro-lH-isoguínolin-2 -il) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (0.32 g, 1.07 mmol) y 2C03 (1.50 g, 14.2 mmol) en 7 mi de MeOH y 2 mi de H20 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NH4C1 (acuoso) , salmuera, se secó con gS04, se filtró, y se condensó para dar el compuesto del título como un sólido de tono amarillo ligero. EM (ES+) : 204.9 (M+H) + . Calculado para CiiHi2 202 - 204.23.
Preparación CLXXXV - tert-Butil N- [7-nitro-4-espiro-l' -ciclopropano-3 , -dihidro-lH-isoquinolina-2-carbamato : La mezcla de 7-nitro-4-espiro-l' -ciclopropano-1, 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina (0.20g, 0.98 mmol) , BOC20 (0.24 g, 1.08 mmol), DMAP (0.025g, 0.20 mmol), DIEA (0.51 mi, 2.94 mmol) en 10 mi de C¾C12 se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se removió, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5 hasta 10% de EtOAc en hexanos) , y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Preparación CLXXXVI: tert-Butil N-7 -amino-4-espiro-l' -ciclopropano-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin] carbamato Una mezcla de tert-Butil N- [7-nitro-4-espiro-l ' -ciclopropano-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolina-2-carbamato (0.27 g, 0.89 mmol) y Pd/C (0.05 g, 10% en p) en 15 mi de MeOH se colocó bajo H2 el cual se proporcionó por un globo y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se filtró a través de Celite®, y se condensó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+) : 274.8 (M+H) + . Calculado para C16H22N202 - 274.36.
Preparación CLXXXVII - 4-metil-6- [2- (l-metil-ppirrolidin-2 -il) -etil] -pirimidin-2-ilamina: A una solución de (S) - (-) -l-metil-2-pirrolidina (320 mg, 2.78 mmol) en THF seco (10 mL) a 0°C se agregó NaH (167 mg, 4.16 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (600 mg, 4.16 mmol) en THF seco (10 mL) se agregó gota a gota por medio de un embudo de adición. La mezcla resultante se calentó hasta reflujo bajo gas de Ar durante 20 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con NH4CI saturado. El solvente se removió y el residuo se dividió entre ¾0 y CHC13. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se evaporo hasta secarse. Este compuesto crudo se purificó en una columna de elusión con CH2C12: MeOH = 95%: 5% hasta producir el compuesto del título. EM m/z: 223.2 (M+H) . Calculado para CI2H2QN4 - 222.2.
Preparación CLXXXVIII - (6 -bromo-piridin-2 -il) 3 -metil-but-2 -enoic-amida: A una solución de 2-amino-6-bromopiridina (4, 3.015 g, 0.017 mol) y Et3N (2.40 mL, 0.017 mol) en CH2Cl (20.0 mL) , se agregó 3 , 3 -dimetilacriloilcloruro (1.96 mL, 0.017 mol) - bajo N2 a 0°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La reacción se apagó por la adición de H20 (20.0 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporo hasta secarse para producir el compuesto crudo el cual se usó sin purificación.
Preparación CLXXXIX - (6-amino-piridin-2-il) 3 - etil-but-2-enoic-amida: A una solución de 2-amino-S-bromopiridina (4.30 g, 0.017 mol) y cobre (0.214 g, 3.372 mmol) en 'iPOH (20.0 mL) , se agregó H40H (20.0 mL) en un recipiente bajo N2. La reacción se selló y se calentó a 90°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó EtOAc (50.0 mL) . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con EtOAc (50. 0 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarse, el residuo resultante se disolvió en CH2C12 (50.0 mL) y se lavó con ¾0 (4 x 30 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta secarse para producir el crudo el cual se usó sin purificación.
Preparación CXC - 7-Amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH- [1, 8] aftiridin-2 -ona: A una mezcla de aminopiridina 6 (1.12 g, 5.833 mmol) y ALC13 (3.11 g, 0.023 mol) se agregó clorobenceno (10.0 mL) en un recipiente sellado bajo Ar. La reacción se selló y se calentó a 120°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se vació sobre hielo/mezcla de HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 50.0 mL) . La capa acuosa se neutralizó con NaHC03 sólido y se extrajo con EtOAc (5 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta secarse para producir el compuesto crudo el cual se purificó por cromatografía (gel de sílice, CH2C12 : MeOH, 99:1) proporcionando el compuesto del título .
Preparación CXCI - éster tert-butilo del ácido 2- [1- (3-Amino-fenil) -2 , 2 , 2 - trifluoro-1-trifluorometil-etoximetil] -pirrolidina-l-carboxilico : A una mezcla de 2- (3-amino-fenil) -1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoro-propan-2-ol (1.30 g) , éster tert-butilo del ácido 2-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxílico (1.04 g) , PPh3 (2.64 g) y tamiz molecular 4 A en THF (100 mL) se agregó DEAD (1.55 mL) lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a reflujo durante la noche. Después de la filtración para remover los sólidos, el filtrado se concentró y el residuo se tomó en Et20. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre gS04 y se evaporó para dar un aceite café muy viscoso, el cual se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (500 g, 30% hasta 50% EtOAc en hexanos) para proporcionar éster tert-butilo del ácido 2- [1- (3-amino-fenil) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-trifluorometil -etoximetil] -pirrolidina-1-carboxílico como un aceite café ligero.
Preparación CXCII - N- (3-amino-5-cloro-fenil) -2 -dimetilamino-acetamida: A una solución de 5-cloro-benceno-1, 3 -diamina (3 g, 21 mmol) y dimetilamino-AcOH (2.2 g, 21 mmol) en CH2C12 (300 mL) se agregó EDC (5 g, 25 mmol), HOBt (2.9 g, 21 mmol), y DIEA (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó a través de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-8% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto deseado.
Procedimiento general para la preparación de 2,6-diamonipiridinas : A una solución de 2-amino-6-bromopiridina (1.070 g, 6.061 mmol) en 2 , 4-dimetilfenol (2.0 mL) se agregó amina (6.667 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó HCl acuoso (2.0 M, 30 mL) . Se agregó EtOAc (50 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 40 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con ¾0 (50 mL) , se secó sobre Na2S04, se concentró bajo vacuo para proporcionar el compuesto crudo el cual se usó sin purificación. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente: a) 3,4,5,6-Tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-6 ' -ilamina: b) 6- (4-Metil-piperazin-l-il) -piridin- 2 -ilamin : Preparación CXCIII - ácido 2 -Metil-2 - (4-nitrofenil) propiónico: A una solución de ácido 2- ( -nitrofenil) ropiónico (50 g, 0.26 mol) en 250 mL de MeOH se agregó 6 mL de HCl concentrado. La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La reacción se diluyó con 200 mL de WaHC03 acuoso y 500 mL de EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04/ y se concentró. El residuo se diluyó con 100 mL de THF y se agregó a una suspensión de NaH (11.2 g, 0.28 mol, 60 % en aceite mineral) en 600 L de THF. A la mezcla resultante se agregó CH3I (18.3 mL, 0.29 mol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 48 h a 40°C y se diluyó con una solución de NHC1 acuoso y EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se usó sin purificación adicional. A una solución del residuo (54 g, 0.24 mol) en 500 mL de MeOH se agregó una solución NaOH acuoso 5 N (144 mL, 0.72 mol). La mezcla se agitó durante 16 h a 40°C, luego, se concentró, y el residuo se diluyó con H20 (500 mL) . La solución acuosa se acidificó con HCl 2N para dar un precipitado el cual se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido de tono amarillo. EM: (ES+) 210 (M+H) . Calculado para Ci0H12NO4 - 210.20.
Preparación CXCIV - 2-Metil-5- [1-metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] - [1,3,4] oxadiazol : Una mezcla de ácido 2~Metil-2- (4-nitro-fenil) -propiónico (5 g, 24 mmol) y algunas gotas de DMF en S0C12 se agitó a reflujo durante 16 h. La solución resultante se concentró para dar el cloruro del ácido correspondiente como un sólido café . A una mezcla del cloruro del ácido (2.33 g, 10.2 mmol), ácido acético hidrazida (0. 91 g, 12.2 mmol), Et3N (2.86 mL, 20.2 mmol) en CH2C12 (50 mL) se agregaron 2 cristales de D AP a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h y se concentró. Una solución del residuo en 50 mL de POCl3 se calentó a 95°C durante 16 h. La mezcla resultante se concentró y se diluyó con hielo-H20 y EtOAc . La capa orgánica se lavó con una solución de NaHCCh acuoso saturado dos veces, se secó sobre Na2S04/ y se concentró. El residuo se purificó por Si02 cromatografía (hexano: EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido. EM: (ES+) 248 (M+H) . Calculado para C12H14N3O3 - 248.10.
Preparación CXCV - 2- etil-5- [1-metil-l- (4-amino-fenil) - etil] - [1,3,4] oxadiazol : Una mezcla de 2 -Metil-5- [1-metil-l- (4-nitro-fenil) - etil] - [1 , 3 , 4] oxadiazol (1.36 g, 5.5 mmol) y Pd/C (68 g) en EtOAc (50 mL) se agitó bajo un 1 átomo de H2 durante 16 h. La pasta resultante se filtró sobre Celite® y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido. EM: (ES+) 218 (M+H) . Calculado para C12HieN30 - 218.12.
Preparación CXCVI - 4- [1- etil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -pirimidina: A una mezcla de 1- (4-nitro-fenil) -propan-2-ona (5.32 g, 29.7 mmol) , cloruro de trietilbencilamonio (0.34 g, 1.5 mmol) , y 13 mL de una solución KOH 5N acuosa (65.3 mmol) en C¾C12 se agregó CH3I (4.06 mL, 65.3 mmol). La mezcla resultante se agitó- a 40°C luego se diluyó con EtOAc y H20. La capa orgánica se secó y se concentró. Al residuo (1.0 g, 4.8 mmol) en tolueno (30 mL) se agregó dimetilformamida dimetilacetal (1.27 mL, 9.6 mmol). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 6 h, luego se concentró para dar l-Dimetilamino-4-metil-4- (4-nitro-fenil) -pent-l-en-3-ona como un sólido amarillo. EM: (ES+) 263 (M+H) . Calculado para C1Hx9 203 - 263.13. Una mezcla de l-Dimetilamino-4-metil-4- (4-nitro-fenil) -pent-l-en-3-ona (0.5 g, 1.9 mmol), clorhidrato de formamidina (0.305 g, 3.8 mmol), y NaOEt (1.29 g, 4.0 mmol) se calentó en un sintetizador Smith bajo microondas durante 10 min. a 150 °C. El resultante se diluyó con ¾0 y EtOAc . La capa orgánica se secó, y el residuo se usó sin purificación adicional. EM: (ES+) 244 (M+H) . Calculado para C^H^^C^ -244.10.
Preparación CXCVII - 5- [1-Metil-l- (4-nitro-fenil) -etil] -1H-pirazol : Una mezcla de l-Dimetilamino-4-metil-4- (4-nitro-fenil) -pent-l-en-3 -ona (0.36 g, 1.4 mmol) y hidrato de hidrazina (1.0 g, 6.25 mmol) en EtOH se calentó a 50°C durante 3h. La mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con H20 y EtOAe. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: (ES+) 232 (M+H.) Calculado para CisH^^Os - 232.10.
Preparación CXCVIII - 2- etil-2- (4-nitro-fenil) -1-pirrolidin-il-propan-l-ona : A un matraz de fondo redondo cargado con ácido 2-metil-2- (4-nitro-fenil) -propionico, se agregó 6.5 mi de SOCl2. La mezcla se calentó a 80°C, con agitación bajo una atmósfera inerte durante 3.5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se secó in vacuo, y se coloco bajo alto vacio. Después de secarse completamente, el residuo se usó sin purificación adicional . Al residuo se agregó 10 mi de CH2C12, junto con Et3N y la mezcla se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo/H20. Se agregó pirrolidina 46 mL (1.25 eq.) en la mezcla, luego se agitó hasta temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después de 3 h de agitación, la mezcla se apagó con ¾0, se diluyó con C¾C12, y se pasó en un embudo de separación. Los orgánicos se colectaron, se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El crudo se concentró in vacuo. Después de secarse, el compuesto del título se produjo como un sólido amorfo. EM : 263 (M+l) ; Calculado para Ci4H18N203 - 262.
Preparación CXCIX - 4- (1, l-Dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil-fenilanLÍna: A un matraz de 3 cuellos de fondo redondo, cargado con 2-Metil-2- (4-nitro-fenil) -1-pirrolidin-il-propan-l-ona se agregó 66 mi de una solución 1M de B¾/THF, mientras la mezcla se mantuvo a 0°C en un baño de hielo/H20. La mezcla se agitó bajo una atmósfera inerte durante la noche. Se agregaron unas gotas de acoplamiento de 5N NaOH lentamente a la mezcla de reacción para apagarla. Después de agitarse 5 min. adicionales, se agregaron 22 mi de 5N NaOH en la mezcla de reacción, luego se agitó vigorosamente durante 3 h. La mezcla se diluyó con 50 mi de NaOH 1N y 100 mi de EtOAc, luego se transfirió en un embudo de septo. Los orgánicos se colectaron y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en CH2C12, luego se agregó solución de NaHC03. en la mezcla, los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, luego se concentraron in vacuo.
A un matraz de fondo redondo cargado con Pd/C en MeOH bajo una atmósfera inerte, se agregó 1- [2-Metil-2- (4-nitro-fenil) -propil] -pirrolidina en MeOH y se agregó ¾ mientras se agitó vigorosamente durante la noche . La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo hasta producir un aceite amarillo ligero. EM: 219 (M+l) ,· Calculado para CiH22N2.
Preparación CC - 1-Metil-l- (4-nitro-fenil) -etilamina: A un matraz de fondo redondo cargado con ácido 2-metil-2- (4-nitro-fenil) -propiónico (10 g; 0.0440 mole), se agregó S0C12 (32 mi) . La mezcla se calentó hasta reflujo, hasta completar la reacción. Después de calentarse, el residuo S0C12 se removió por in vacuo, luego se colocó el residuo en alto vacio. El crudo se usó sin purificación adicional. A el residuo, se agregó 20 mi tolueno y se agitó. Se agregó luego NaN3 lentamente (7.14 g; 0.1099 mole) en la mezcla, y se agitó vigorosamente bajo una atmósfera inerte durante 1.5 h. La mezcla se vació dentro 50 mi de ¾0 y se transfirió en un embudo de septo, con 50 ML EtOAc . Los orgánicos se colectaron, se secaron, se filtraron, y se concentraron in vacuo . El residuo se disolvió en tolueno y calentó a 100°C mientras se agitó vigorosamente bajo una atmósfera inerte durante 1 h. El solvente se removió in-vacuo, se agregó 20% de HC1 acuoso y la mezcla agitó vigorosamente bajo condiciones de reflujo a 100°C durante 9 h. La mezcla se evaporó in vacuo y al residuo se agregó 50 mi de 5N NaOH y 80 mi EtOAc, luego se transfirió la mezcla a un embudo de septo. La capa orgánica se colectó, se secó, se filtró, y se concentró in- acuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice en un gradiente de solvente de 80% de EtOAc/Hexanos hasta 10% de MeOH/CH2Cl2 proporcionando un sólido resultante café. EM: 181 (M+l) ; Calculado para C9H12N202 -180.
Preparación CCI - [1- (4-Amino- fenil) -1-metil-etil] - (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -amina: A un tubo de reacción Personal Chemistry, se agregó 1-Metil-1- (4-nitro-fenil) -etilamina, junto con 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina, DIEA (2.0 eq) y t-BuOH (0.6 mi), el tubo se calentó por microondas a 150°C durante 10 min. Después de calentarse, el crudo se diluyó con CH2Cl2 y H20, luego se transfirió en un embudo de septo. Los orgánicos se colectaron, se secaron sobre Na2S04, luego se concentraron in vacuo. El crudo se usó sin purificación adicional. A una matraz de fondo redondo cargado con Pt02 (12% wt . ) en MeOH (5 mi) , se agregó el intermediario de nitro crudo (.170 g.; 0.6 mrnole) . La mezcla se agitó vigorosamente bajo ¾ durante 2.5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice en un grandiente de solvente de 80% EtOAc/Hexanos hasta 5% eOH/CH2Cl2. Después de secarse en alto vacio, el compuesto del título resulto como un sólido amorfo amarillo ligero.
Preparación CCII - 2- (2,2,2-Trifluoro-etoxi) - isonicotinonitrilo : A la suspensión de NaH (2.78 g, 0.11 mole) en THF 100 mL) se agregó 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (10 g, 0.1 mol) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente esta se volvió clara. Una solución de 2-Cloro-isonicotinonitrilo (13.8 g, 0.1 mol) en THF (100 mL) se agregó lentamente y se agitó a reflujo durante 3 h. Después de filtrarse y concentrarse, el compuesto aceitoso crudo se purificó a través de una cromatografía de columna proporcionando el compuesto puro como un aceite .
Preparación CCIII - Cloruro de hidrógeno de C- [2- (2,2,2- Trifluoro-etoxi) -piridin-4-il] -metilamina: Una mezcla de 2 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) - isonicotinonitrilo (3.90 g, 19.40 mmol), 12N HCl (8..0 mL) y 10% de Pd/C (800 mg) en MeOH (100 mi) se agitó bajo un globo de H2 durante 7 h. Después de filtrarse, el filtrado se concentró para dar el compuesto como un • sólido blanco. EM (ES+) : 206.9 ( +H)+. Calculado para C8HsF3N20 - 206.07.
Preparación CCIV - éster metilo del ácido 2-Bromometil-3-xiitro-benzóico : La mezcla de metil 2-metil-3 -nitro benzoato (5.06 g, 25.9 mmol) , NBS (5.54 g, 31.1 mmol) , y AIBN (0.43 g, 2.59 mmol) en 100 mi de CC14 anhidro se calentó a reflujo bajo N2 durante 22 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con Na2C03 (aq) . La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se condensó. El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea hasta producir el producto puro, el cual se usó sin purificación adicional.
Preparación CCV - 4-Nitro-2,3-dihidro-isoindol-l-ona: Se agregó NH3 (2.0 M en MeOH, 50 mi) lentamente a la solución de éster metilo del ácido 2-bromometil-3-nitro-benzóico (4.46 g, se contamino con una cantidad pequeña de material de partida afectado, 16.3 mmol) en 30 mi de MeOH a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+) : 179.2 (M+H) + . Calculado para C8H6N203 - 178.14.
Preparación CCVI - 4-Amino-2 / 3-dih.idro-isoindol-l-ona: A la suspensión de 4-nitro-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona (2.40 g, 13.5 mmol) en 100 mi de MeOH se agregó Pd/C (10%, 0.36 g) . La mezcla se colocó bajo H2 a partir de un globo, se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se filtró a través de Celite®, y se condensó para dar el compuesto del título como un sólido de tono verde ligero. EM (ES+) : 149.1 (M+H)+. Calculado para C8H8N20 - 148.16.
Preparación CCVII - éster tert-butilo del ácido piridin-4-ilmetil-carbámico : Se agregó Boc20 (23 g, 105 mmol) cuidadosamente a una solución de piridin-4-il-metilamina (11 g, 102 mmol) y DMAP (0.5 g, 4 mmole) en CH2C12 (150 ML) . La reacción se extendió durante 1 h después de la adición. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se recristalizó en EtOAc para proporcionar un cristal blanco opaco como el compuesto deseado.
Preparación CCVIII - éster tert-butilo del acidó (1-Oxi-piridin-4-ilmetil) -carbámico: Se disolvió éster tert-butilo del ácido piridin-4-ilmetil-carbámico (2.1 g, 10 mmol) en una mezcla uno a uno de MeOH acuoso (200 mL) con NaHC03 (5 g, 60 mmol) y Oxone® (12.3 g, 20 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche luego se concentró in vacuo para remover el MeOH. La mezcla acuosa resultante se diluyó con ¾0 (150 mL) y se filtró. La torta filtro se lavó con ¾0 y se secó para proporcionar un sólido blanco como el compuesto deseado.
Preparación CCIX - C- (1-Oxi-piridin-4-il) -metilamina: Se disolvió éster tert-butilo del ácido oxi-piridin-4-ilmetil) -carbárnico (2.1 g, 9.4 mmol) en HCl 4N en una solución de dioxano (50 mL) y se calentó a 50°C durante 2 h. Después de remover el solvente in vacuo, un sólido blanco se recibió como una sal HCl del compuesto deseado.
Preparación CCX - 2- (4-Metoxi-bencilamino) -isonicotinonitrilo : A la piridina (500 mL) se agregaron 2-cloroisonicotinonitrilo (22.0 g, 159 mmoles) , para-metoxibencilamina (25 g, 114% Meq.), y NaHC03 (30 g) . La mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la torta filtro se enjuagó con CH2C12. el filtrado combinado se concentró hasta secarse in vacuum para formar un sólido amarillo. Este sólido se recristalizó en EtOAc para dar un compuesto cristalino amarillo ligero y el licor madre se concentró y se sujeto a EtOAc nuevamente (3x) hasta producir el compuesto deseado.
Preparación CCXI - (4-Aminometil-piridin-2-il) - (4-metoxi-bencil) -amina: El 2- (4-Metoxi-bencilamino) -isonicotinonitrilo (12 g, 50 mmole) se disolvió en un solvente mezcla de EtOH (800 mL) , Et3N (200 mL) y se suspendió con 2 g de Pd/C (10%) . Después de remover el aire con vacío, el matraz se cargó con ¾ con un globo. El globo de H2 se rellenó todas las mañanas y tardes. El Pd/C se recargó dos veces (1.3 g cada uno) en los días 2 y 3. La reacción se completó en el día 4 y la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La torta filtro se enjuagó con MeOH y el filtrado combinado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado como un sólido café ligero.
Preparación CCXII - 4-Aminometil-piridin-2-ilamina: La (4-Aminometil-piridin-2-il) - (4-metoxi-bencil) -amina (12 g, 50 mmole) se disolvió en TFA (150 mL) y se calentó hasta reflujo durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre HC1 (1N, aq.) y EtOAc . La capa acuosa se lavó con EtOAc luego hexanos y se concentró hasta secarse al vacío para dar un sólido blanco opaco como una sal de diclorhídrico .
Preparación CCXIII-2 -Metilamino-isonicotinonitrilo : A una solución de 2 -Cloroisonicotinonitrilo (22.0 g, 159 mmole) en piridina (500 mL) se agregó metilamina en THF (2N, 160 mL) , y NaHC03 (54 g) . La mezcla se calentó a 120°C en un recipiente sellado durante 40 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la torta filtro se lavó con CH2C12. el compuesto filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo como el compuesto deseado.
Preparación CCXIV - (4-Aminometil-piridin-2-il) -metil-amina : Una suspensión de 2-Metilaminb-isonicotinonitrilo (5.6 g) y Pd/C (10%, 4 g) en EtOH (150 mL) y TEA (40 mL) se colocó en 500 mL de una botella de hidrogenación Parr y se hidrógeno bajo 60 psi (4.218 kg/cm2) de ¾ durante la noche. Después de filtrarse a través de una almohadilla de Celite, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo como el compuesto deseado.
Preparación CCXV - 3 -Fluoro-piridina 1-óxido: El ácido 3 -Cloroperoxibenzóico (70%, 35.0 g, 142 mmol) se agregó a la solución de 3-fluoropiridina (6.90 g, 71.1 mmol) en 200 mi de CH2C12, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con una cantidad pequeña de una solución de NaHC03, se secó con Na2S0 , se filtró, se condensó, el compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (1 hasta 2% de MeOH en CH2Cl2) , el compuesto del título se obtuvo como un sólido de tono amarillo ligero. EM (ES+) : 114.1 (M+H) + . Calculado para C5H4FNO - 113.09.
Preparación CCXVI - 3 -Fluoro-piridin-2 -carbonitrilo : La mezcla de 3-fluoro-piridina 1-óxido (0.99 g, 8.75 mmol) , cianuro de trimetilsililo (4.80 mi, 35.0 mmol) , y Et3N (1.84 mi, 13.2 mmol) en 100 mi de CH3CN se calentó a reflujo durante la noche. El solventes se removieron, bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La porción orgánica se separó, se secó con Na2S04, se filtró, se condensó, el compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (10 hasta 20% de EtOAc en hexanos) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido de tono amarillo ligero. EM (ES+) : 123.1 ( +H) + . Calculado para CSH3FN2 - 122.10.
Preparación CCXVII - C- (3 -Fluoro-piridin-2 -il) -metilamina: La mezcla de 3 - Fluoro-piridin- 2 - carbonitrilo (0. 81 g, 6.63 mmol) y Pd/C (0.20 g, 10% wt ) en 10 mi de eOH y 2.7 mi de HCl concentrado se colocó bajo H2 el cual se proporcionó por un globo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se filtró a través de Celite®, se condensó, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea. El compuesto del título se obtuvo como un aceite de tono amarillo ligero. EM (ES+ ) : 127.1 (M+H) + . Calculado para C6H7FN2 - 126.13.
Preparación CCXVIII: 5-Bromo-piridin-2-carbonitrilo : La mezcla de 2 , 5-dibromopiridina (4.74 g, 20.0 mmol) , cianuro de zinc (1. 40 g, 12.0 mmol), polvo de zinc (0.059 g, 0.90 mmol), y Pd(dppf) C12.CH2C12 (0.36 g, 0.44 mmol) en 25 mi de DMF se calentó a reflujo durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc, la porción orgánica se lavó con salmuera, los solventes se removieron, el compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5 hasta 15% de EtOAc en hexanos) , el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco opaco.
Preparación CCXIX - 5-Fluoro-piridin-2-carbonitrilo: La mezcla de 5-bromo-piridin-2 -carbonitrilo (0.50 g, 2.73 mmol), y KF (0.48 g, 8.20 mmol) en 10 mi de l-metil-2-pirrolidinona se agitó a 175°C durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc, las porciones orgánicas combinadas se lavaron con ¾0, salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron, se condensaron, el compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5 hasta 20% de EtOAc en hexanos) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco opaco.
Preparación CCXX - C- (5-Fl oro-piridin-2-il) -metilamina: La mezcla de 5-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (0.16 g, 1.27mmol) y Pd/C (0.030 g, 10% wt) en 15 mi de MeOH y 0.50 mi de HCl concentrado se colocó bajo H2 la cual se proporciono por un globo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se filtró a través de Celite®, se condensó, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea. El compuesto del título se obtuvo como un sólido de tono amarillo ligero. EM (ES+) : 127.2 (base libre) (M+H)+. Calculado para CeH7FN2 (base libre) - 126.13.
Preparación CCXXI - 1H-Pirrólo [2, 3-b] iridina 7-óxido: A una suspensión de IH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (10.0 g) y NaHC03 (45.2 g) en 1 : 1 MeOH/¾0 (1000 mL) se agregó Oxone® (106 g) en porciones durante un periodo de 40 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El sólido se removió por filtración y el filtrado se concentró hasta 200 mL en volumen. Esta fase acuosa se extrajo con CH2C12 (200 mL X 7) para proporcionar IH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 7-óxido.
Preparación CCXXII - 4 -Cloro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridina : A un P0C13 enfriado (50 mL) en un matraz de fondo redondo seco, se agregó IH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 7-óxido (5.73 g) en porciones. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 5 h. Después de enfriarse a temperatura . ambiente , el POCI3 se evaporó bajo alto vacío bajo un calentamiento suave (40-50°C) hasta obtener un residuo negro. Se agregaron 50 mL de ¾0 lentamente y el pH se ajustó hasta 8-9 con Na2C03 (primero con sólido, luego una solución acuosa saturada) . El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con H20 fría y se secó en sobre vacío (50°C) para dar 4-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina como un polvo color marrón.
Preparación CCXXIII - 1- (4-Yodo-pirrolo [2, 3-b]piridin-l-il) -etanona : A una suspensión de -Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina (3.80 g) y Nal (19.15 g) en CH3C (40 mL) se agregó cloruro de acetilo (5.0 mL) lentamente. La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregaron 40 mL de Na2C03 al 10% y 40 mL de NaHS03 al 10%. Después de agitarse durante 15 min, la mezcla se extrajo con EtOAc 4 veces . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un residuo café como el compuesto crudo, el cual se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (220 g, 5 hasta 15% EtOAc/hexanos para proporcionar 1- (4-Yodo-pirrolo [2 , 3-b] piridin-l-il) -etanona como un sólido blanco.
Preparación CCXXIV - 1-Acetil-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-carbonitrilo : Una mezcla de 1- (4-Yodo-pirrolo [2,3-b] iridin-l-il) -etanona (4.30 g) , CuCN (6.841 g) , Pd2dba3 (0.729 g) , y dppf (1.636 g) en 85 mL de dioxano se calentó hasta reflujo durante 2 h. El sólido se removió por filtración a través de una almohadilla de Celite®; . El filtrado se concentró para dar un sólido amarillo como el compuesto crudo, el cual se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (250 g, 5-30% EtOAc/hexanos, gradiente de etapas) para proporcionar 1-Acetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-carbonitrilo como un sólido blando blanco.
Preparación CCXXV - 1- (4 -aminometil-pirrólo [2 , 3-b] iridin-1-il) -etanona: Una mezcla de 1-acetil-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-carbonitrilo (0.872 g) , 10% Pd/C (0.882 g) , 20 mL de Et3N, y 80 L de EtOH se agitó a temperatura ambiente bajo una presión de globo de H2 durante la noche. El sólido se removió por filtración a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró para proporcionar un residuo color crema, la cual se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (70 g, 2 a 5% MeOH/CHCl3 con 1% NH4OH) para proporcionar 1- (4-aminometil-pirrolo [2,3-bJ iridin-l-il) -etanona como un sólido blanco.
Preparación CCXXVI - N- (l-acetil-2 , 3 -dihidro- lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-ilmetil) -acetamida: A una mezcla de 1-acetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-carbonitrilo · (0.691 g, ejemplo 15), 10% Pd/C (0.702 g) , 5 mL de Et3N, y 20 mL de EtOAc se agregó anhídrido acético (1.0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una presión de globo de ¾ durante la noche. El sólido se removió por filtración a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró para proporcionar un residuo blanco, la cual se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (150 g, 1 hasta 5% MeOH/CHCl3 con 1% de NH4OH, un gradiente en etapas) para proporcionar N- (l-acetil-2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 - b]piridin-4-ilmetil) -acetamida como un sólido blanco.
Preparación CCXXVII - sal de cloruro ácido de C- (2 , 3 -dihidro- lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -metilamina: Una mezcla de N- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-¦ b] piridin-4-ilmetil) -acetamida (0.50 g) , HC1 (conc, 3 mi) y EtOH (12 mi) se calentó a 70 °C durante la noche. Se agregaron a la reacción 3 mL de HC1 concentrado adicionales y se continúo el calentamiento durante 3 días más. El solvente se evaporó para dar un residuo blanco como una sal HCl C-(2,3- dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4-il) -metilamina cruda, la cual se usó sin purificación adicional.
Procedimiento General para la preparación de 2-amino-4- metilaminopiridinas Preparación CCXXVIII - 2 -aminoisonicotinonitrilo : A una mezcla espesa de 2-cloro-4-cianopiridina (10.00 g, 0.079 mol) y Na2C03 (19.92 g, 0.237 mol) en amina (0.174 mol) se agregó piridina (35.0 mL) y la reacción se calentó a 90°C durante 3 horas . La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, diluidos con la adición de CH2C12 (100 mL) y filtrado. El sólido se lavó con EtOAc . Los lavados combinados se concentraron in vacuo. Se agregó una mezcla de MeOH/hexanos y se mantuvo en el congelador durante 12 horas . Los cristales que se formaron se filtraron y se lavaron con hexanos .
Preparación CCXXIX - 2-amino-4-metilaminopiridina: ? una mezcla de 2-aminoisonicotinonitrilo (0.043 mol) y Pd/C (10%, 6.00 g) se agregó Et3N (40.0 mL) y EtOH (160.0 mL) en una botella Parr y se hidrogenó a 50 psi (3.4 kg/cm2) durante 12 h. La mezcla cruda se filtró a través de Celite®, se concentró bajo vacuo y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto.
Preparación CCXXX - (2-Pirrolidin-l-il-piridin-4-il) -metilamina: Se preparó de conformidad con el procedimiento general con pirrolidina como la amina.
Preparación CCXXXI - (2-Morfolin-4-il-piridin-4-il) -metilamina: Se preparó de conformidad con el procedimiento general con morfolina como la amina.
Preparación CCXXXII - 3, 9, 9-Trimetil-6-nitro-4, 9-dihidro-3H-3 -aza- fluoreno : La 4- [1- (2~bromo-4-nitro-fenil) -1-metil-etil] -1-metil-1, 2, 3 , 6-tetrahidro-piridina (9 g) , Pd (OAc)2 (900 mg) , y DIEA (15 mL) se disolvió en DMF (300 mL) , y se calentó a 80°C durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo. El residuo se dividió entre CH2Cl2/NaHC03 (acuoso, saturado) . La capa CH2C12 se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía instantánea en sílice para dar el compuesto deseado. (EM: +H=257) .
Preparación CCXXXIII - 3 , 9 , 9-Trimetil-2 , 3 , 4, 4a, 9 , 9a-hexahidro-lH-3 -aza-fluoren-6-ilamina (156) : El 3 , 9, 9-Trimetil-6-nitro-4, 9-dihidro-3H-3-aza-fluoreno (700 mg) se disolvió en EtOH (20 mL) con HC1 acuoso (IN, 5 mL) y se suspendió con Pd/C (10%, 100 mg) . El frasco se tapó con un globo lleno con H2. La reacción se terminó en 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® con MeOH. El filtrado combinado se concentró para dar el compuesto deseado. (EM: M+H=231) .
Preparación CCXXXIV - 2 -Cloro- 5 -Nitro-Fenol : Una mezcla de 2-cloro-4-nitroanisol (10 g, 53.3 mmol) y cloruro de piridinio (50 g, 426 mmol) se calentó a 200°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en 150 mL de 2N HCl acuoso y 150 mL de EtOAc . La fase orgánica se separó y se lavó con HCl 2N acuoso (2 x 100 mL) . La fase orgánica resultante se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El compuesto del título se obtuvo por medio de cromatografía (de gel de sílice, 10: 1 hexano/EtOAc) como un sólido amarillo.
Preparación CCXXXV - éster tert-butilo del ácido 3 - (5-Amino-2-Cloro-Fenoximetil) -azetidina-l-carboxílico : A una solución de éster tert-butilo del ácido 3- (2-cloro-5-nitro-fenoximetil) -azetidina- 1-carboxílico (2.5 g, 7.29 mmol) en 60 mL de MeOH/H20 (1:1) y 3 mL de ácido acético (J. T. Baker) se agregó polvo de Zinc (2.3 g, 36.47 mmol, Aldrich) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas luego se agitó a 10 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla Celite® y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se trató con 60 mL de NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgS04. La solución resultante se concentró in vacuo y el compuesto del título se obtuvo por cromatografía en columna (de gel de sílice, EtOAc) como un sólido amarillo.
Preparación CCXXXVI: (4-tert-butil- fenil) -amida del ácido 3-(Benzotriazol- 1-iloxi) - 6 -cloro-piridazina-4 -carboxílico : Una mezcla del ácido 3 , 6-dicloropiridazina-4-carboxílico (1.00 g, 5.18 mmol) , 4-tert-butilanilina (0.92 mi, 5.60 mmol), TBTU (1.75 g, 5.44 mmol), y DIEA (1.80 mi, 10.4 mmol) en 7.5 mi de DMF anhídrido se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante la noche. La mezcla se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc, y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc/CH2Cl2, 9:0:1 hasta 7:2:1), para proporcionar el compuesto deseado como un sólido de tono amarillo ligero. E (ES+) : 423.0 (M+H)+. Calculado por C21H19C1N602 - 422.87.
Preparación CCXXXVII - éster de bencilo del ácido 3-Hidroximetil-azetidina-1-carboxílico : A una mezcla de éster monobencilo del ácido azetidina-1, 3-dicarboxílico (6.4 g) en THF (200 mL) se agregó B¾«THF (6 eq, 163 mL, 1M solución) gota a gota por medio de un embudo de adición a -40°C bajo una atmósfera N2. La solución se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la reacción, se agregó NaOH 5N (50 mL) y luego se concentró bajo vacío. La solución acuosa resultante se "extrajo con Et20 (3 x 100 ML) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional .
Preparación CCXXXVIII - éster de bencilo del ácido 3-Metanosulfoniloximetil-azetidina-l-carboxílico : El éster monobencilo del ácido 3-Hidroximetil-azetidina-1 , 3-dicarboxílico (S.6 g) se disolvió en CH2C12 (100 mL) y se llevó a -15 °C. Mientras se agitaba, se agregó TEA (3 eq, 9.43 g) seguido por cloruro de metanosulfónico (2.0 eq, 7.69 g) y se permitió para llegar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución orgánica resultante se extrajo con agua (3 x 100 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar el producto deseado como un aceite claro el cual se usó sin purificación adicional.
Preparación CCXXXIX - 3-Nitro-5-trifluorometil-fenol : Un frasco que contiene l-metoxi-3 -nitro-5-trifluorometil -benceno (lOg) y clorohidrato de piridina (10 eq, 52.0 g) se calentó a 210°C y se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción se enfrió y el residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó 2 veces con agua (100 mL) . La capa orgánica se concentró bajo vacío y luego se colocó en el congelador durante la noche. El cristal resultante se filtró completamente y se lavó con éter y se usó como es.
Preparación CCXL - éster de bencilo del ácido 3- (3-ni ro - 5 - tri fluorometil - fenoximetil ) - azetidina- 1 -carboxílico: Una mezcla' de 3-nitro-5-trifluorometil-fenol (750 mg) , K2C03 (3 eq., 1.5 g) y éster de bencilo del ácido 3-Hidroximetil-azetidina-l-carboxílico (1.1 eq., 1.2 g) en DMF se calentó a 80 C durante 1 hora. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó con H20 2 veces, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando 5% MeOH/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto deseado como un sólido incoloro.
Preparación CCXLI - éster de bencilo del ácido 3- (3-amino-5-trifluorometil- fenoximetil) -azetidina-1-carboxílico : A una solución de 3- (3-nitro-5-trifluorometil-mg) y NH4CI (1.1 eq. , 80mg) se agregó polvo de hierro (3 eq., 220 mg) en una solución de agua/EtOH al 10%. La solución se calentó hasta reflujo durante 6 horas. La solución se enfrió, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La solución resultante se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo oscuro y se usó como es .
Preparación CCXLII - 2 -Metilamino-pirimidiii-4 - carbonitrilo El 2 -Cloro-4 -pirimidinacarbonitrilo (14.1 g, 101 mmol , preparado de conformidad al procedimiento de Daves et . al J. Het. Chem. 1964,1, 130-132) en 100 mi de THF se enfrió hasta 0°C. El avance de la reacción se monitoreó como alícuotas de la de solución metilamina (en THF, 2.0 M, Aldrich) se agregaron gota a gota sobre el curso de 1 hora (58 mi + 15 mi +15 mi) . La mezcla se agitó durante la noche. Adicionalmente se agregó una solución, de metilamina (15 mi) muy lentamente, y la reacción se agitó 10 min. Después de la concentración, el residuo se extrajo con EtOAc (400 mi) y NaHC03 acuoso saturado (15 mi) , y la capa orgánica se lavó con 100 mi de salmuera. Las capas combinadas acuosas se extrajeron con EtOAc nuevamente (200 mi) , y estas capas orgánicas se lavaron con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El sólido naranja se empacó en un aparato de filtración, y se sumergió en solo lo suficiente de eOH para cubrir el material (15 mi) . El líquido naranja se permitió drenar por gravedad, luego bajo alto vacio. El sólido se lavó de la misma manera con t-BuO e (15 mi) . El 2 -Metilamino-pirimidin-4 -carbonitrilo se obtuvo como cristales color durazno "que se desvanecen" . EM: 135.0 (M+l) ; Calculado por CSH6N4 - 134.14.
Preparación CCXLIII - (4 ' -Aminometil -pirimidin-2 -il) metilamina El 2-Metilamino-pirimidin-4-carbonitrilo (8.7 g, 64.0 mmol) se suspendió en 450 mi de MeOH y 77 mi de Et3N. Se aplicaron cuatro ciclos de alto vacío rápido y se lavaron con N2 seguido por adición de 10% de Pd/C (1.4 g) . El ¾ se burbujeó rápidamente a través de la mezcla, y la reacción se agitó bajo una presión de globo de H2 durante la noche. El siguiente día, un globo completo de ¾ se burbujeó a través de la mezcla, y se agitó continuamente por otro día bajo la presión de un globo de H2. La mezcla se filtró a través de una almohadilla grande de tierra diatomácea, se enjuagó con MeOH, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (95: 5:0.5 hasta 10:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NHOH) , y se colocó bajo alto vacío durante la noche, volviéndose un sólido blanco pálido que se desmorona EM: 138.8 (M+l) ; Calculado por C6Hi0N4 - 138.17.
Preparación CCXLIV - oxima del 6-Hidroxi-pirimidin-4-carbaldehído El 6-Dimetoximetil-pirimidin-4-ol (12.5 g, 73 mmol, se preparó de conformidad al procedimiento de J. Adams et al Biorg. Med. Chem. Lett :. 8, 22, 1998, 3111-3116) se disolvió en 0.5% H2S04 acuoso (100 mi) y se agitó a 67°C por alrededor de 30 min. Se agregó 10% de H2S04 acuoso (5 mi) , y la reacción se agitó a 70°C durante 1.5 hora. La mezcla se enfrió hasta 5°C se agitó. Se agregó a la solución NaOH (1 N, 33 mi) seguido por NaHC03 acuoso saturado (para ajustar el pH hasta 7.5). Se agregó clorohidrato de hidroxilamina cuidadosamente, porción a porción (50.7 g, 730 mmol) , produciendo una suspensión color durazno. Se agregó NaHC03 acuoso saturado a traer el volumen de la reacción total alrededor de 700 mi y el pH se regresó a 7.5. La mezcla se agitó durante la noche y se filtró, se enjuagó con H20 y luego t-BuOMe hasta obtener la oxima del 6-hidroxi-pirimidin-4-carbaldehído como un sólido color marrón ligero. EM: 140.0 (M+l) , 137.9 (M-l) ; Calculado por C5H5N302-139.11.
Preparación CCXLV - 6-Cloro-Pirimidin-4-Carbonitrilo La oxima de 6-Hidroxi-pirimidin-4-carbaldehído (9.3 g, 67 mmol) se agitó en 37 mi de POCl3 bajo N2 a 40 °C durante 30 min. , 60 °C durante 30 min., y 80 °C durante una hora. Se agregó N, , -Dimetilanilina muy lentamente por una jeringa, y se agitó durante una hora a 80 °C. Después de enfriarse a 0°C, la mezcla se vació dentro de un embudo separador que contiene 300 g de hielo. La mezcla cuidadosamente revuelta, luego se extrajo con 500 mi de t-BuOMe. La capa orgánica se lavó con HC1 1N (4 x 100 mi) , luego varias veces con NaHC03, luego salmuera. Las capas ácidas y básicas acuosas se extrajeron de vuelta separadamente con t-BuOMe, y los orgánicos nuevamente se lavaron con HC1 1N, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, aplicando en CH2C12 y se.eluyó con 10:1 hexanos/t-BuOMe . Las fracciones se concentraron cuidadosamente hasta obtener 6-cloro-pirimidin-4 -carbonitrilo como un (volátil) sólido semi-cristalino amarillo pálido.
Preparación CCXLVI - 6-Metilamino-Pirimidin-4-Carbonitrilo A el 6-cloro-pirimidin-4-carbonitrilo (1.37 g, 9.84 mmol) agitado en 10 mi de THF bajo N2 se agregó a una solución de metilamina (2.0 M en THF, Aldrich) en alícuotas, causados por la precipitación inmediata. El progreso de reacción se monitoreó después de la adición de 5 mi de una solución de metilamina, luego 3 mi, luego 2 mi. La mezcla.. , se concentró y se . filtró a través de una almohadilla de sílice, eluyendo con 2% -> 5% MeOH en CH2C12 hasta obtener 6-metilamino-pirimidin-4-carbonitrilo como un sólido amarillo pálido. EM: 135.0 (M+l) ; Calculado por CSH6N4-134.14.. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente: a) El - 2 -Metilamino-pirimidin-4 -carbonitrilo a partir de 2-cloro-4-pirimidinacarbonitrilo (preparado de conformidad al procedimiento de Daves et . al J. Het. Chem. 1964,1, 130-132) se obtiene como cristales color durazno "que se desvanecen" . EM: 135.0 (M+l) ; Calculado por C6HSN4- 13 .14.
Preparación CCXLVII - (6-Aminometil-pirimidin-4-il) -metil-amina El 6-Metilamino-pirimidin-4-carbonitrilo (1.2 g, 8.6 mmol) se agitó en 100 mi de DMF y 8 mi de Et3N bajo Nz . Se agregó 10% de Pd/C (300 mg) . El H2 se burbujeó a través la mezcla, la cual luego se agitó bajo una presión del globo de ¾ durante la noche. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de un lecho de Celite, se concentró, y se purificó por cromatogra ía instantánea (10:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) hasta obtener un sólido blanco, el cual contiene alrededor de 70% (6-aminometil-pirimidin-4-il) metil-amina; EM:137.6 (M+l) ; Calculado por C6Hi0N4 - 138.17. Esto también contiene 30% de impureza dimérica. [EM: 260.4 (M+l)] .
Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente : a) (4~Aminometil-pirimidin-2-il) metilamina EM: 138.8 (M+l) ; Calculado por CSH10N4-138.17.
Preparación CCXLVIII - 6 -aminometil quinolina: Similarmente a los métodos descritos por C. Kaslow y . Clark, (JOC 18,55,1953) , a una solución agitada de metil quinolina-6-carboxilato (10 g, 53 mmol) en THF (200 mL) a 0°C se agregó LiAlH4 (1.3g, 14.9 mmol) por porciones pequeñas. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas luego se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se agregó acetona (10 mL) seguido por MgS04 X 10 H20. La mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de sílice. Los solventes se removieron para dar el crudo quinolin-6-il-metanol . El quinolin-6~il-metanol (7.7 g, 48 mmol) se disolvió en benceno (3 mL) y se agregó SOCl2 (20 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se calentó hasta reflujo y se agitó 1 hora adicional. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró para dar la 6-clorometil-quinolina. Similarmente como se describió en ZH. OBSHCHKHIM OR (ENGLAUSFS 1325-1326) 1959, la 6-clorometil-quinolina cruda (4.9 g) se disolvió cuidadosamente en NH4OH (700 mL) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente (la solución se volvió naranja) . La mezcla se filtró y el amonio se evaporó en un rota evaporador (baño a 34 °C) . La solución se saturó con K2C03. El aceite amarillo se removió y fase acuosa se extrajo con CHC13. La fase orgánica se secó con K2C03, se filtró y se evaporó para dar la quinolin-6-il-metilamina .
Preparación CCXLIX - 3 -nitro-5- (trifluorometil) fenilamina A una solución de 3 , 5-dinitrobenzotrifluoruro (10 g, 42 mmols, 1 eq.) en 150 mL de EtOH se agregó 17.6 mL (258.3 mmols, 6.15 eq.) de sulfuro de amonio en agua (50% por peso, Aldric ) . La reacción se calentó hasta reflujo durante 16 horas durante tiempo en el cual se volvió naranja y formó un precipitado amarillo. Después del enfriamiento el volumen se redujo a aproximadamente 50 mL. El sólido se removió por filtración y el filtrado se evaporó en sequedad in vacuo. El sólido naranja resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendose con un gradiente en etapas de 20-30% de EtOAc ·. exano para proporcionar el compuesto como un sólido amarilio/nar nj a .
Preparación CCL - N- (3 -nitro-5- ( rifluorometil) fenil)metanosulfonamida La 3 -Nitro-5- (trifluorometil) fenilamina (2 g, 9.7 mmols, 1 eq) se disolvió en 100 mL de CH2C12. La solución amarilla se enfrió hasta 0°C. Se agregó Et3N (2 mL, 14.55 mmols, 1.5 eq) seguido por cloruro de mesilo (0.75 mL, 9.7 mmols, 1 eq) . La reacción se agitó durante 2 horas a 0°C y se entibió a temperatura ambiente. La piridina (0.785 mL, 9.7 mmols, 1 eq) y una cantidad de catalítica de dimetilamina piridina se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó un equivalente adicional de cloruro de mesilo y la reacción se calentó hasta reflujo durante 24 horas. Después de enfriarse, el solvente se removió in vacuo, y el residuo se redisolvió en CH2C12. La solución se lavó 2 veces con HCl 2N y una vez con salmuera. Después de secarse sobre Na2SC>4, la solución se filtró y el solvente se removió. El sólido resultante se trituró brevemente con 10% de EtOAc:hexano para proporcionar un sólido blanco que es una mezcla de sulfonxmida y sulfonimida. La mezcla anterior se disolvió en 20 mL de MeOH que se había saturado con K2C03. Después de 30 min. , la reacción se agotó y el sólido resultante se hizo en porciones entre HCl 2N y CH2C12. El C¾C12 se secó sobre Na2S04 y se desenvolvió para proporcionar un sólido pálido blanco.
Preparación CCLI - (3S) -Tetrahidro-3-f ranilo 3-nitro-5- (trifluorometil) fenilcarbamato El 3- (S) -Hidroxitetrahidrofurano (4.8 mL, 60.7 mmols, 5 eq) se disolvió en 60 mL de tolueno. La solución se enfrió hasta 0°C y se agregó Et3N (5.1 mL, 36.4 mmols, 3 eq) . Se agregó triclorometilcloroformiato de etilo (3.65 mL, 30.33 mmols, 2.5 eq) lentamente. La solución se agitó a 0°C durante 45 min. Se agregó 3-amino-5-ntrobenzotrifluoruro (2.5 g, 12.13 mmols, 1 eq) gota a gota en 20 mL de tolueno. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. 5 equivalentes adicionales de 3-(S)-hidroxitetrahidrofurano se convirtieron al cloroformiato como se describe arriba, y se agregó a la mezcla de reacción. Después de 1 hora adicional a 0°C, la reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó 2 veces con NH4C1 saturado y una vez con salmuera. Después de secarse sobre Na2S04 la solución se filtró y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó usando un sistema de cromatografía Biotage eluido con un gradiente de 5% hasta 35% EtOAc :hexano para proporcionar el compuesto deseado.
Preparación CCLII - N- (2- ( (3-Nitro-5- (Trifluorometil) Fenil) oxi) Etil) -Metanosulfonamida La 2- ( (3-nitro-5- (trifluorometil) fenil) oxi) etilamina (4.05 g, 16.2 mmols, 1 eq) se disolvió en 100 mL de CH2Cl2. La solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó piridina (2.6 mL, 32.4 mmols, 2 eq) seguida por cloruro de mesilo (1.25 mL, 16.2 mmols, 1 eq) . La reacción se agitó durante 18 horas tiempo al cual se entibió lentamente a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se disolvió en EtOAc . La solución resultante se lavó 2 veces con HCl 2N, una vez con agua, y 3x con salmuera. Después de secarse sobre Na2S04 la solución se filtró y se concentró. El crudo se purificó 81 por cromatografía de gel de sílice eluido con 50% hasta 60% de EtOAc : hexano para proporcionar el compuesto deseado.
Preparación CCLIII - N- (2 - ( (3 -amino-5- (trifluorometil) fenil) oxi) etil)metanosulfonamida La N- (2- ( (3-nitro-5- (trifluorometil) fenil) oxi) etil) -metanosulfonamida (1.7 g, 5.2 mmoles, 1 eq) se disolvió en 50L de MeOH. Se agregó 10% de Pd/C (170 mg, 10 peso%) y la reacción se burbujeó con H2. La suspensión se agitó durante 5 horas, luego el filtrado a través de Celite. El filtrado se agotó para proporcionar el compuesto del título. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente al procedimiento resumido anteriormente: a) 3- ( ( ( (2R) -l-acetil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenilamina. b) (3S) -tetrahidro-3-furanil 3-amino-5- (trifluorometil) fenilcarbamato . c) N- (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) -metanosulfonamida Preparación CCLIV - (2 ) -l-acetil-2- ( ( (3-nitro-5- (trifluorometil) fenil) oxi) metil) pirrolidina La (2R) -2- ( ( (3-nitro-5- (trifluorometil) fenil) oxi)metil) pirrolidina (3.46 g, 11.9 mmoles, 1 eq) se disolvió en 100 mL de CH2C12. Se agregó Et3N (5 mL, 35.7 mmols, 3 eq) seguido por Ac20 (1.2 mL, 13.1 mmols, 1.1 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó una vez con cada NH4C1 saturado, HCl 1N, y 2 veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 filtrado y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó en un sistema de cromatografía Biotage eluido con un gradiente de 10% hasta 75% de EtOAc :hexano para proporcionar el compuesto del título.
Preparación CCLV - áster tert-butilo del ácido 3- (2-Cloro-5-nitro-fenoximetil) -azetidina-l-carboxílico : A la mezcla de 2-cloro-5-nitro-fenol (1.31 g, 7.54 mmol) y K2C03 (1.57 g, 11.31 mmol) en 20 mL de DMF se agregó éster tert-butilo del ácido 3-metanosulfoniloximetil-azetidina-l-carboxílico (2.0 g, 7.54 mol) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en 100 mL de EtOAc y se apagó con 50 mL de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,' se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El compuesto del título se obtiene por medio de cromatografía en columna (de gel de sílice, 1;1 hexano/EtOAc) como un aceite amarillo con 93% de rendimiento.
Ejemplo 1 N- (4-Clorofenil) {3- [ (4-piridilmetil) amino] (2- tienil) }carboxamida Etapa A Preparación de ácido 3- [ (tert-butoxi) carbonilamino] tiofeno-2-carboxílico A una mezcla de 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metilo (8 g, 51 mrnol) y BOC20 (11 G, 50 mmol) en CH2C12 (400 mi) se agregó 4- (dimetilamino) piridina (1 g, 8.1 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se lavó con HC1 1N (100 mi) , seguido por agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre a2S04 y se evaporó bajo presión reducida y se usó por la etapa siguiente sin purificación adicional. Al residuo (2 g, ~7 mmol) en EtOH (50 mi) se agregó NaOH 1N (25 mi) , la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua (5 mi) y la solución se acidificó con HOAc . El precipitado se filtró y se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. E (ES-) : 242 ( -H)~.
Etapa B - Preparación de (3- [ (tert-butoxi) carbonilamino] (2-tienil) } -N- (4-clorofenil ) carboxamida A una mezcla del ácido tienil carboxílico a partir de la etapa A (300 mg, 1.23 mmol) y 4-cloroanilina (160 mg, 1.25 mmol) y DIEA (300 µ? , 1.6 mmol) se agregó EDC (300 mg, 1.6 mmol) y HOBt (170 mg, 1.25 mmol) en CH2C12, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó con HC1 1N y NaHC03 saturado, seguido por H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida y se purificó con preparación de CCD para dar la amida. EM (ES+) : 353 (M+H)+; (ES-) : 351 (M-H) " .
Etapa C - Preparación de N- (4-clorofenil) {3- [ (4-piridilmetil) amino] (2-tienil) ) carboxamida La amida a partir de la etapa B se mezcló con 25% de TFA/CH2C12 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora (se monitoreó por CLAR) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se mezcló con 4-piridina carboxaldehído (260 mg, 2.5 mmol) y NaCNBH3 (160 mg, 2.5 mmol) en MeOH (40 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó bajo presión reducida. El producto final se purificó por CLAR preparativa como la sal TFA. EM (ES+ ) : 344 (M+H)+; (ES-) : 342 (M-H)". Calculado por C17Hi4ClN30S - 343.84.
Ejemplo 2 N-Fenil{3- [ (4-piridilmetil) amino] (2 -tienil) }carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 1. El producto final se purificó por CLA preparativa como la sal TFA. EM (ES+) : 310 (M+H)+; (ES-): 308 (?-?G- Calculado por C17H15N3OS - 309.4. Ejemplo 3 N- (4-Clorofenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de (2-amino (3-piridil) ) -N- (4- clorofenil) carboxamida A una mezcla del ácido 2 - aminonicotínico (5.3 g, 38 mmol) y 4 - c1oroani 1ina (4.9 g, 38 mmol) y DIEA (9 mi, 48 mmol) a 0°C en CH2C12 se agregó EDC (9.5 g, 48 mmol) y HOBt (5.1 g, 38 mmol), la reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se apagó con una solución de NaOH 2N (60 mi) y se agitó durante 20 min. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título. EM ( ES+ ) : 248 (M+H)+; (ES- ) : 246 (M-H) " .
Etapa B - Preparación de N- (4 -clorofenil ) { 2 - [ (4 -piridilmet il ) amino] (3-piridil) ) carboxamida A una mezcla de piridil carboxamida (400 mg , 1.6 mmol) a partir de la etapa A y 4-piridinacarboxaldehido (200 µ? , 2 mmol) y HOAc (200 µ?) en CH2C12 se agregó NaBH (OAc) 3 (600 mg, 2.8 mmol) , la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre Na2S04. La solución se evaporó y purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título. EM (ES+) : 339 (M+H)+; (ES-) : 337 (M-H)". Calculado por 018?15a??40 - 338.796.
Ejemplo 4 N- (3,4-Diclorofesnil) {2- [ (4-piridilmetil) andiio] (3-piridil) }-carbaxainida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 3. EM (ES+) : 373 (M+H)+; (ES-): 370.9 (M-H) ~ . Calculado por C18H14C12N40 - 373.24. Ejemplo 5 N- (3 -Clorof enil) {2 - [ (4 -piridilmetil) amino] (3 - piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 3. EM (ES+) : 339 (M+H)+; (ES-): 337 (M-H)-. Calculado por Ca8Hi5ClN40 - 338.1.
Ejemplo 6 N- (4-Clorofenil) {3- [ (4-piridilmetil) amino] (2- pirid.il) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 3. EM (ES+) : 339 (M+H)+; (ES-) : 337 (M-H)~. Calculado por Ci8H15ClN40 - 338.8.
Ejemplo 7 N- (4-Clorofenil) {3- [ (6-quinolilmetil) amino] (2- piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 3. EM (ES+ ) : 389 (M+H)+; (ES-) : 387 (M-H) " . Calculado por C22H17CIN4O -388.86.
Ejemplo 8 N- (3, 4-Diclorofenil) {2- [(6-quinolimetil) amino] (3- PIRIDIL) } - carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por e método descrito en el ejemplo 3. EM (ES+) : 423 (M+H)+; (ES-) 421 (M-H) " . Calculado por C22H1SCI2N4O - 423.30.
Ejemplo 9 N- (4-Clorofenil) {6-metil-2- [ (4-piridilemetil) amino] (3- piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de 6-metil-2- [ (4-piridilmetil ) amino] piridin-3 -ácido carboxílico La mezcla de ácido 2-cloro-6-metil-nicotínico (1.0 eg.) y 4-aminometil-piridina (2.0 eq.) se agitó en un tubo sellado a 130°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12, se filtró para colectar el sólido café. El sólido café se re-cristalizó en etanol para dar la amina substituida como un sólido café ligero. EM (ES+) : 244 (M+H)+.
Etapa B - Preparación de N- (4-clorofenil) {6-metil-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } -carboxamida A la mezcla de la amina substituida a partir de la etapa A (1.0 eq.) y se agregó 4-cloroanilina (2.0 eq) en CH2C12 cloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico (1.1 eq.) y TEA (1.1 eq.) . La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con CH2C12, se lavó con una solución de NHC1 saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró, se purificó por cromatografía instantánea (4% de MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (ES+) : 353 (M+H) ,- (ES-): 351 (M-H) . Calculado para Ca9H17ClM40 - 352.82. Ejemplo 10 N- (3, 4-Diclorofenil) {6-metil-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 9. EM (ES+) :387 (M+H) ; (ES- ) : 385 (M-H) . Calculado por Ci9HlsCl2N40 - 387.27.
Ejemplo ll N- (3-Fluoro-4-metilfenil) {6-metil-2- [ (4- piridilmetil) mino] (3-piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 9. EM (ES+) : 351 (M+H); (ES-) : 349 (M-H) . Calculado por C2oH19FN40 - 350.39.
Ejemplo 12 (6-Cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }-N- (4- piridilmetil) carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 9. EM (ES+) : 354 (M+H) ; (ES-) : 352 (M-H) . Calculado por C18H16ClN50 - 353.81. Ejemplo 13 N- (3,4-Diclorofenil) {6-cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 9. EM (ES+) : 409 (M+H) . Calculado por C18HiSCl3N40 - 407.7.
Ejemplo 14 N- (4-clorofenil) {6-cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 9. EM (ES+) : 374 (M+H) (ES-): 372 (M-H) . Calculado por C18Hi4Cl2 40 - 373.24.
Ejemplo 15 {6-Cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }-N- (3- fluorofenil) carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 9. EM (ES+) : 357 (M+H); (ES-): 355 (M-H) . Calculado por C18Ha9FN40cl - 356.5.
Ejemplo 16 N- (3-Clorofenil) {6-cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en el ejemplo 9. EM (ES+) : 374 (M+H) ; (ES- ) : 372 (M-H) . Calculado por C18H14Cl2N40-373.24. Ejemplo 17 N- (4-Clorofenil) {3- [ (4-piridilmetileno) amino] (4-piridincaiboxandcLa Una mezcla de (2-amino (4-piridil) ) -N- (4-clorofenil) carboxamida (350 mg, 1. 4 mmol) (procedimiento similar al Ejemplo 3, Etapa A) y 4-piridina carboxaldehído (200 µ?, 2 mmol) y onohidrato del ácido 4-toluensulfónico (50 mg) en EtOH (50 mi) se calentó hasta reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa. EM (ES+) : 337 (M+H)+; (ES-): 335 (M-H)". Calculado por Ejemplo 18 N- (4-Clorofenil) {3- [ (4-piridilnetil)airiino] (4-piridil) }carboxamida El compuesto a partir del ejemplo 17 se mezcló con NaB¾ (100 mg) en EtOH (20 mi) y se calentó hasta reflujo durante 5 min. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título. EM (ES+) : 339 (M+H)+; (ES-) : 337 (?-?G. Calculado por Ci8H15ClN40 - 338.8.
Ejemplo 19 N- (3 -Fluoro-4 -metilf enil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método en los ejemplos 17-18. EM (ES-) : 337 (M-H) " . Calculado por C19H17FN4O - 336.37. Ejemplo 20 N- (4-Clorofenil) {2- [ (4-quinolilinetil) amino] (3-piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en los ejemplos 17-18. EM (ES+) : 389 (M+H)+; (ES-): 387 (M-H) " . Calculado por C22Hi7ClN40 - 388.86.
Ejemplo 21 N- (4-Clorofenil) {2- [ (6-quinolilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida El compuesto del título se sintetizó análogamente por el método descrito en los Ejemplos 17-18. EM (ES+) : 389 (M+H)+; (ES-): 387 (M-H)". Calculado por C22H17CI 4O - 388.86.
Ejemplo 22 N- (4-clorofenil) {2- [ (4-piridiletil) amino] -5- (3-tienil) - (3- piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación del ácido 5-bromo-2 -hidroxinicotínico Una solución de hipobromuro de sodio se hizo por adición de Br2 (1.01 mi, 39.5 mmol, 1.1 eq) lentamente sobre un periodo de 5 min. a NaOH (5N, 40 mi) que se enfrió previamente a 0°C en un baño de hielo. La solución se agitó durante 10 min. , antes de añadir el ácido 2-hidroxinicotínico (5.0 g, 35.9 mmol) y se colocó en un baño de aceite a 50°C y se agitó. Concurrentemente, un segundo lote de la solución de hipobromuro de sodio se agregó lentamente Br2 (1.01 mi, 39.5 mmol, 1.1 eq) a una solución de NaOH (5N, 40 mi) en un baño de hielo. El segundo lote de hipobromuro de sodio se agregó a la solución del ácido 2-hidroxinicotínico después de 24 horas de calentarse luego se agitó durante 24 horas adicionales. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se colocó en un baño de hielo y se acidifico con HCl concentrado mientras se agitó. El precipitado el cual se formó se filtró, se lavó y se secó para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco opaco.
Etapa B - Preparación del ácido 5-bromo-2-cloronicotinico Una solución del ácido 5-bromo-2-hidroxinicotínico, a partir de la etapa A (8.3 g, 38.1 mmol) y S0C12 (40 mi) en un matraz de 150 mi de fondo redondo se colocó en un baño de aceite a 80°C y se agitó mientras se agregaba 10 mi de DMF. La solución se calentó a reflujo durante 4 horas a 80°C antes de enfriarse a temperatura ambiente. Un exceso de S0C12 se desenvolvió apagado bajo presión reducida formando un residuo amarillo-café . El residuo amarillo-café se colocó en un baño de hielo y se enfrió a 0°C. El residuo S0C12 se neutralizó y el compuesto de cloro se precipitó por la adición gota a gota de agua. El precipitado se filtró, se lavó y se secó para proporcionar el compuesto deseado de cloro como un sólido amarillo claro.
Etapa C = Preparación de 5-bromo-2-cloro-N- (4-clorofenil) nicotinamida ? una mezcla de 4-cloroanalina (594 mg, 4.7 mmol, 1. eq.), EDC (1.62 g, 8.5 mmol, 2 eq.), HOBT (572 mg, 4.2 mmol, 1 eq.), y DIEA (1.1 mi, 6.3 mmol, 1.5 eq.) en CH2Cl2 (50 mi) se agregó ácido 5-bromo-2-cloronicotínico a partir de la etapa B (1.0 g, 4.2 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se apagó con agua y la capa orgánica se purificó por cromatografía (50% de EtOAc en hexano) para proporcionar un compuesto amarillo claro. EM (ES+) : 347.0, 349.0 (M+H)+; (ES-): 345.0, 347.0 (M-H) " .
Etapa D - Preparación de 5- (3-tiofeno) -2-cloro-N- (4- clorofenil ) nicotinamida El ácido 3-Tiofenborónico (204 mg, 1.6 mmol, 1.1 eq) , Pd(0Ac)2 (33 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), y K2C03 (505 mg, 4.3 mmol, 3 eq.) se agregaron a una solución de 5-bromo-2-cloro-N- (4-clorofenil) nicotinamida a partir de la etapa C (500 mg, 1.4 mraol) en DMF (20 mi) . La reacción se colocó en un baño de aceite a 50°C y se agitó durante la noche. La reacción se filtró y se purificó por cromatografía de presión media (30% EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto tienilo deseado como un sólido blanco apagado.
Etapa E - Preparación de N- (4-clorofenil) {2- [ (4-piridiletil) amino] -5- (3-tienil) - (3-piridil) )carboxamida La 4- (aminoetil)piridina (10 mi) se agregó a un matraz de fondo redondo de 25 mi que contiene 5- (3-tiofeno) -2-cloro-N- (4-clorofenil)nicotinamida a partir de la etapa D (200 mg, 0.6 mmol) . La solución se colocó en un baño de aceite a 80°C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y después de un trabajo acuoso, se purificó por cromatografía de presión media (80% de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: (ES+) 435.1 (M+H) ; (ES-) 432.8 ( -H) . Calculado por C23H19CIN4OS - 434.95. Ejemplo 23 N- (4-clorofenil) {5- (4-metoxifenil) -2- [ (4 -piridilmetil) mino] - (3 -piridil) }carboxamida El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo 22. EM: (ES+) 445.1 (M+H) . Calculado por C25H21CIN4O -444.92. Ejemplo 24, N- (4-Clorofenil) {5-bromo-2- [ (4-piridilmetil) amino] - (3- piridil) }carboxamida El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo 22, etapas A, B, C y E. EM: (ES+) 419 (M+H) (ES-) 417 (M- H) . Calculado por C18H14BrClN40 - 417.69. Ejemplo 25 N- (4-Isopropilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A Preparación de (2-cloro-3-piridil) -N- (4 isopropilfenil) carboxamida A una mezcla del ácido 2-cloronicotínico (6.3 g) y 4-isopropilanilina (5.26 mi) y DIEA (10 mi) en CH2C12 (200 mi) se agregó EDC (10 g) y HOBt (5.4 g) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se lavó con NaOH 2N (100 mi) , H20 (250 mi) y salmuera (100 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar (2-cloro-3-piridil) -N- (4 -isopropilfenil) -carboxamid .
Etapa B: Preparación de Clorohidrato de N- [4-isopropil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Una mezcla de (2-cloro (3-piridil) ) -N- (4-isopropilfenil) carboxamida (1.5 g, a partir de Etapa A) y 4-aminometilpiridina (0.71 mi) se calentó a 130°C puro durante 3 horas. La reacción se enfrió y diluyó con CH2C12 y se lavó con H20 2 veces seguido por salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04 y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con EtOAc y además se mezcló con MeOH y HC1 1N/Et20 (2 mi) . La solución se evaporó para proporcionar el compuesto del título. EM (ES+) : 347 (M+H) ; (ES-): 345 ( -H) . Calculado por C21H22N40 - 346.18. Los siguientes compuestos (Ejemplos 26-81) son sintetizados por el método descrito en el ejemplo 25 a menos que este descrito específicamente. Son incluidas las preparaciones intermedias detalladas.
Tabla 1 3R1 R. M+H calculado H-C¾ 403 Tabla 1. cont. K+H calculado H-CH2- H 350.8 350.4 Tabla 1. cont. # M+H calculado 50 NH-C¾- H 393.2 392.4 Tabla 1. cont.
Y M+H calculado S HH-CH,- ' V ¦ rV> H 338.8 338.4 Tabla 1. cont. # Y R2 M+H calculado 65 NH-CH2- H 522 .3 521 Ejemplo 67 {5-Fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }-N- [ 4 - (isopropil) fenil] carboxamida La { 6-Cloro-5-fl oro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil )} -N- [4 - (metiletil ) fenil] carboxamida (50 mg, 0.125 mmol, a partir del ejemplo 66) se disolvió en EtOH (10 mL) con TEA (0.5 mL) y suspendió con Pd/C (10%, 5 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de H2 durante 45 min. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre CH2C12 y NaHC03 acuoso (saturado) . La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título. EM : 365 (M+l) . Calculado por C2aH21FN40 - 364.42.
Ejemplo 68 2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -?G-4-tert-butil-3 - (1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il) fenil] (3 -piridil) carboxamida Etapa A Preparación de 2-bromo-l-tert-butil-4-nitrobenceno Se agregó NBS (125.0 g, 697.5 mmol) lentamente a una solución de TFA: ¾S04 (5:1, 750 mL) y tert-butil-4 -nitrobenceno (100.0 g, 558.0 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 24 horas luego se vació sobre 5 kg de hielo. La suspensión resultante se filtró y se lavó con una solución 1:1 ?e??:¾0 (200 mL) y se secó en un horno al vacío. EM (ES+) : 258.1, 260.1 (M+H) + . Calculado por Etapa B Preparación de 4- (2-tert-butil-5-nitrofenil) piridina A una solución de 2-bromo-l-tert-butil-4-nitrobenceno (8. 6 g, 33.3 mmol) y tolueno (70 mL) se agregaron 150 mL en un matraz de fondo redondo, ácido 4-piridilboronico (4.5 g, 36.6 mmol), Pd (PPh3) (3.8 g, 3.3 mmol) y K2C03 (13.8 g, 99.9 mmol) . La solución se agitó durante 24 horas a 80°C antes de enfriar a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se purificó por cromatografía instantánea de sílice (30% EtOAc/Hexanos) . Esto proporcionó el compuesto deseado como un sólido amarillo. EM (ES+) : 257.2 (M+H)+; (ES-): 255.2 (M-H) " . Calculado por C15Hi6 202 : 256.12.
Etapa C Preparación de 4- (2-tert-butil-5-nitrofenil) -1-metilpiridinio La 4- (2-tert-butil-5-nitrofenil) iridina (2.0 g, 7.8 mmol, Etapa B) se agregó a un matraz de fondo redondo y se disolvió en EtOH (10 mL) . Se agregó Mel (30 mL) y el matraz se colocó en un baño de arena a 80 °C y se calentó hasta reflujo. Después de 6 horas la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de Mel y EtOH se concentró in vacuo resultando en el compuesto deseado como un sólido café claro. EM (ES+) : 271.2 (M+H)+; (ES-): 269.2 (M-H). Calculado por C16Hi9N202+ : 271.14.
Etapa D Preparación de 4-tert-butil-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) anilina Se agregaron 100 mi del 4- (2-tert-butil-5-nitrofenil) - 1-metilpiridinio (2.1 g, 7.8 mmol, Etapa C) en el matraz de fondo redondo y se disolvió en una mezcla al 10% de HzO/EtOH. Al matraz se agregó polvo de hierro (1.31 g, 23.4 mmol) y NHC1 (460 mg, 8.6 mmol) . El matraz se colocó en un baño de arena a 100°C y se calentó hasta reflujo. Después de 2 horas la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La solución resultante se concentró in vacuo a un sólido amarillo y se redisolvió en ¦ MeOH (20 mL, anhídrido) . La solución se enfrió hasta 0°C por colocación en un baño de hielo y se añadió lentamente NaBH4 (450 mg, 11.7 mmol) . Después de la adición de NaBH , la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El solvente se concentró in vacuo y el sólido se redisolvió en CH2C12 y se filtró. La solución se concentró nuevamente in vacuo para proporcionar un sólido amarillo claro amorfo. EM (ES+) : 245.2 (M+H)+. Calculado para C16H24N2: 244.19.
Etapa E Preparación de 2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -N- [4-tert-butil-3- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil] (3-piridil) carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-tert-butil-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4 -il) anilina (Etapa D) por el método descrito en el ejemplo 25. EM: (ES+) 456.3 (M+H) ; (ES-) 454.4 (M-H) . Calculado por C2B¾3N50 - 455.59.
Ejemplo 69 N- (3,4-diclorofenil) {6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Una mezcla de N- (3,4-diclorofenil) {6-cloro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida (18 mg, 0.044 mmol, se hizo a partir del ácido 2, 6-dicloronicotínico) y 2-morfolin-4-iletilamina (300 uL) se agitó a 80°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se purificó sobre cromatografía de gel de sílice para proporcionar N-(3,4-diclorofenil) {6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -2- [ (4-piridilmetil) -amino] (3-piridil) }carboxamida. EM (ES+) : 501 (M+H)+; (ES-): 499 (M-H)". Calculado por - 500.15. Ejemplo 70 N- [4- (Morfolin-4-ilmetil) fenil] (2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida Etapa A Preparación de 4 - [ ( 4 -nitrof enil ) met il] morfolina Una mezcla de bromuro de nitrobencilo (648 mg, 3.0 mmol) y morfolina (522 mg, 6.0 mmol) en CH2C12 se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La filtración para remover el sólido blanco, y el filtrado se concentró para dar 4- [ (4-nitrofenil) -metil] morfolina como un sólido, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa B Preparación de 4- (morfolin- -ilmetil) fenilamina Una mezcla de 4- [ (4-nitrofenil ) metil] morfolina (220 mg, 1.0 mmol, Etapa A), polvo de hierro (279 mg, 5.0 mmol) y NH4C1 (39 mg, 0.7 mmol) en EtOH (3 mL) y H20 (3 mL) se agitó durante 4 horas a 80 °C. Se filtró y se concentró para dar la 4- (morfolin-4-ilmetil) -fenilamina cruda, la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa C Preparación de N- [4 - (morfolin-4 -ilmetil ) fenil ]{ 2- [ (4 -piridilmetil ) amino] (3-piridil) } carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 4- (morfolin-4-ilmetil) fenilamina (etapa B) por el método descrito en el ejemplo 25. EM (ES+) : 404 (M+H) ; (ES-): 402 (M-H) . Calculado por C22H24 4O2- 03.20.
Ejemplo 71 N- (4- {2- [ (tert-butoxi) carbonilaminozetil}fenil) {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A Preparación de (tert-butoxi) -N- [2- (4-nitrofenil) etil] carboxamida Una mezcla de 2- (4-nitrofenil) etilamina (1.01 g, 5.0 mmol) , y di-tert-butil dicarbonato (1. 09 g, 5.0 mmol) en CH2C12 (20 mL) y NaOH 1N (20 mL) se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH2C12, se lavó con salmuera, y se secó con MgS04. Se filtró y se concentró para proporcionar la (tert-butoxi) -N- [2- (4-nitrofenil) etil] carboxamida, la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B Preparación de N- [2- (4-aminofenil) etil] (tert-butoxi) carboxamida Una mezcla de (tert-butoxi) -N- [2 - (4-nitrofenil) etil] -carboxamida (570 mg, 2.15 mmol, Etapa A), polvo de hierro (602 mg, 10.75 mmol) y H4C1 (82 mg, 1.5 mmol) en EtOH (6 mL) y ¾0 (6 mi) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente 80°C. Se filtró y se concentró para dar el compuesto crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa C Preparación de N- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] (2- [ (4-piridilmetil) mino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de N- [2- (4-aminofenil) etil] (tert-butoxi) carboxamida (etapa B) por el método descrito en el ejemplo 25. EM (ES+) : 448 (M+H) ; (ES-) : 446 (M-H) . Calculado por C25H29 s03-447.23.
Ejemplo 72 N- [4- (2-Aminoetil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida A la solución de N- (4- {2- [ (tert-butoxi) carbonilamino] -etil}fenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida (96 mg, 0.22 mmol , Ejemplo 71) en C¾C12 (3 mL) se agregó TFA (3 mL) . La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se secó in vacuo para proporcionar la N- [4- (2 -aminoetil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) -amino] (3-piridil) } carboxamida. EM (ES+) : 348 (M+H) ; (ES-) : 346 (M-H) . Calculado por C2oH2i sO - 347.17. Los siguientes compuestos (Ejemplo a-m) son sintetizados por el método descrito arriba, a menos que se describa específicamente . a) N- [3- (azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] nictoinamida. b) 2- [ (2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -aminol-N- [3,3-dimetil-1- (piperidin-4-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -nicotinamida . M+H 512.3; Calculado 511.7. c) N- [3- (piperazina-l-carbonil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . M+H 485.3. d) N- [3- (piperazina-l-metil) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . M+H 521.4. c) N- [3- (piperazina-l-metil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . M+H 471.2; Calculado 470. d) N- [1- (2-amino-acetil) -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2 -metoxi-piridin-4-ilmetil ) -amino] icotinamida. M+H 461.1. e) N- [1- (2-amino-acetil) -3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] nicotinamida . M+H 431.4. f) (S) N- [3- (pirrolidin-2-il-metoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . M+H 522.6; Calculado 521.5. g) (R) N- [3- (pirrolidin-2-il-metoxi) -4-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 472.6; Calculado 471.5. h) ( ) N- [3- (pirrolidin-2-il-metoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 522.3; Calculado 521.5. i) (S) N- [3- (pirrolidin-2-il-metoxi) -5-trifluororaetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 472; Calculado 471.5. j) (S) N- [3- (4-piperdiniloxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 472; Calculado 471.5. k) 2- [ (2-metoxi-piridin-4-il-metil) -amino] -N- [3- (piperidin-4-iloxi) -5-trifluorometil-fenil] - nicotinamida. 1) N- {4-tert-butil-3- [2- (piperidin-4-il) -metoxi] -fenil} -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 474. m) N- [4-tert-butil-3- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 460. n) 2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (pirrolidin-2 -ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. o) N- (3 , 3-dimetil-l-pirrolidin-2-ilmetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (piridin-4 - ilmet il ) -amino] -nicotinamida.
Ejemplo 73 N- [4- (tert-butil) -3 -nitrofenil] {2- [ (2 -piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida E (ES+) : 406 (M+H) ; (ES-): 405 (M-H) . Calculado por C22H23 503 - 405.18. Ejemplo 74 N- [3-amino-4- (tert-butil) fenil] (2- [ (2 -piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida Una mezcla de N- [4- (tert-butil) f-3-nitrofenil] {2- [ (2-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida (100 mg, 0.25 mmol, Ejemplo 73), polvo de hierro (69 mg, 1.25 mmol) y NH4C1 (10 mg, 0.17 mmol) en EtOH (0.5 mL) y ¾0 (0.5 mi) se agitó durante 4 horas a 80°C. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, y se purificó a través de cromatografía de col para dar el producto. EM (ES+) : 376 M+H) ; (ES-): 374 (M-Calculado por C22H25N50 - 375.21.
Ejemplo 75 N- [4- (Isopropil) fenil] {2- [ (2-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida EM (ES+) : 347 (M+H) ; (ES- ) : 345 (M-H) . Calculado por C21H22 4O - 346.18. Ejemplo 76 N- (3-Aminosulfonil-4-clorofenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida EM (ES+) : 418 (M+H) ; (ES- ) : 416 (M-H) . Calculado por C18H1SN503S - 417.07.
Ejemplo 77 N-{3- [ (4-Metilpiperazinil) sulfonil] fenil}{2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A Preparación de 3- [ (4-metilpiperazinil) sulfonil] -1-nitrobenceno Una mezcla de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (664 mg, 3.0 mmol) y metilpiperazina (600 mg, 6.0 mmol) en EtOH se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente . La reacción se concentró y se trituró en Et20 para proporcionar un sólido de tono amarillo, 3- [ (4-metilpiperazinil) sulfonil] -1-nitrobenceno, y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa B Preparación de 3- [ (4-metilpiperazinil ) sulfonil] fenilamina La 3- [ (4-metilpiperazinil) sulfonil] fenilamina se sintetizó análogamente a partir de 3-[(4-metilpiperazinil) sulfonil] -1-nitrobenceno (Etapa A) por el método descrito en el ejemplo 74, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+) : 256 (M+H) . Calculado por CiiHi7 302S - 255.10.
Etapa C Preparación de N- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] (2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-[ (4-metilpiperazinil) sulfonil] fenilamina (Etapa B) por el método descrito en el ejemplo 25. EM (ES + ) : 467 (M+H) ; (ES-) : 465 (M-H) . Calculado por C23H26Ns03S -466.18. Ejemplo 78 N- [4- (1, 1,2,2,2-Pentafluoroetil) fenil] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A Preparación de 4- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil ) fenilamina El l-nitro-4- (1 , 1 , 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) benceno se sintetizó por el método descrito en la referencia [John N. Freskos, Synthetic Communications, 18 (9), 965-972 (1988)] . Se redujo con Fe similar al descrito en el ejemplo 74. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa B Preparación de N- [4- (1,1,2,2,2- Pentafluoroetil) fenil] {2-[ ( -piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 4- (1, l, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) fenilamina (etapa A) por el método descrito en el ejemplo 25. EM (ES+) : 423 ( +H) ; (ES-): 421 (M-H) . Calculado por C2oH15F 40 - 422.12. Ejemplo 79 N- [4- (1, 1,2,2,3,3,4, 4, 4-nonafluorobutil) fenil] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A Preparación de 4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutil) fenilamina El titulo del intermediario se sintetizó análogamente por el método descrito de W. A. Gregory, et al. [J. ed. Chem. , 1990,33, 2569-2578] . El 1-nitro-4 - (1,1,2,2,3,3,4,4 -monofluorobutil ) benceno se redujo con Fe descrito en el ejemplo 68, etapa D, y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa B Preparación de N- [4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nona luorobutil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-(1 , 1, 2 , 2 , 3 , 3 , 4 , 4 , 4 -nonafluorobutil) fenilamina (etapa A) por el método descrito en el ejemplo 25. EM (ES+) : 523 (M+H) ; (ES-): 521 (M-H) . Calculado por C22HisF9 40 - 522.37. Ejemplo 80 N- [4- (isopropil) fenil] (2- [ (2- (1, 2 , 4-triazolil) etil) amino] (3- piridil) }carboxarnida Etapa A Preparación de 2- (1, 2 , 4-triazolil) etilamina Una mezcla de (tert-butoxi) -N- (2 -cloroetil) -carboxarnida (900 mg, 5 mmol) , 1 , 2 , 4-triazol (690 mg, 10 mmol) y Na2C03 (1.06 g, 10 mmol) en DMF (3 ML) se agitó durante la noche a temperatura ambiente 100 °C. La mezcla se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite se trató con TFA (10 mL) y se agitó durante 3 h. La reacción se concentró para dar el titulo del intermediario, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B Preparación de N- [4- (metiletil) fenil] {2- [ (2- (1,2,4-triazolil) etil) amino] (3-piridil) ) carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 2- (1,2,4-triazolil) etilamina (etapa A) por el método descrito en el ejemplo 25. EM (ES+) : 351 (M+H) ; (ES-): 349 (M-H) . Calculado por - 350.19.
Ejemplo 81 (2-{ [2- (2 -Piridilamino) etil] amino} (3-piridil) ) -N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida Etapa A Preparación de 2- (2 -piridilamino) etilamina La etilendiamina (6 g, 0.1 mol) y la 2 -fluoropiridina (10 g, 0.1 mol) se calentaron puros a 120°C durante la noche. La reacción se enfrió y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa B Preparación de (2- { [2- (2 -piridilamino) etil] amino) - (3-piridil) ) -N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de la 2- (2-piridilamino) etilamina (etapa A) por el método descrito en el ejemplo 25. EM (ES+) : 402 (M+H); (ES-) : 400 (M-H) . Calculado por C2oH18F3N50-401.15.
Ejemplo 82 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -aminol-N- (3-trifluorometil-fenil) - nicotinamida' Etapa A: Preparación de (2-cloro (3-piridil) ) -N- (3-trifluorometilfenil) carboxamida El cloruro de 2 -Cloropiridin-3 -carbonilo (18.02 g, 0.102 mol) en CH2C12 (100 mi) se agregó gota a gota (por medio de un embudo de adición) a una solución agitada de 3- (trifluorometil) -anilina (15.00 g, 0.093 mol) y DIEA (24.39 mi, 0.14 mol) en CH2C12 (500 mi) a 0°C. La mezcla gradualmente se entibió a temperatura ambiente. La reacción continuo durante 18 horas antes de lavarse varias veces con la solución de NaHC03 acuoso saturado y salmuera, respectivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (2:1) como eluyente para dejar la amida como un sólido blanco (26.08 g) . EM: (ES+) 301 (M+l)+; (ES-) : 299 ( -l). Calculado por C13H8C1F3 20 : 300.03.
Etapa B: Preparación de Clorohidrato de N-[3-trifluorometilfenilfen.il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) } carboxamida La amida (10.0 g 0.033 mol, etapa A) y la 4-aminometilpiridina (10.81 g, 0.10 mol) se combinaron y se calentaron a 120°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó varias veces con una solución de NaHC03 acuoso saturado y salmuera, respectivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El aceite crudo amarillo se purificó sobre gel de sílice con EtOAc como eluyente para dar un aceite color ámbar (10.9 g) . La base libre se disolvió en MeOH (20 mi) y se trató con una solución de HC1 etéreo (1.0 eq.) . El solvente se evaporó para dar la sal como un sólido blanco. La sal HCl se secó in vacuo a 30°C durante 24 horas. EM : (ES+) 373 (M + 1 ) + ; (ES-): 371 (M-l)". Calculado para C19Hi5F3 0 - 372.12. Los siguientes compuestos (Ejemplos 83-138) son sintetizados análogamente por el método descrito en el ejemplo 82 a menos que se describa específicamente. Se incluyen preparaciones intermedias detallas.
Tabla 2 M+H calculado H 395 394.18 Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) # M+H calculado -NH-CHz- H 349 348.16 107 -NH-C¾- H 348 347.17 Tabla 2 (continuación) M+H calculado 383 382 .11 Tabla 2 (continuación) M+H calculado 120 -5JH-CH2- H 351 350.43 «HA /=? 121 -NH-C¾- H 371 370.43 Ejemplo 122 N- (4-fenoxifenil) {2- [ (2- (2-piridil) etil) anduo] (3-piridil) }carboxamida EM: 411 (M+l) ; 409 (M-l) . Calculado para CzsH^N^ - 410.17.
Ejemplo 123 2- [ (Benzo [b] tiofen-3 -ilmetil) amino] (3-piridil) }-N- (4- fenoxifenil) carboxamida EM: (ES+) 452 (M+l)+; (ES-): 450(M-1)". Calculado C27H21N3O2S-45I.14.
Ejemplo 124 N-{2- [2- (dimetilamino) etoxi] -5- (tert-butil) fenil}{2- [ (4- piridilmetil) amino] (3 -piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de {2- [4- (tert-butil) -2-nitrofenoxi] -etiljdimetilamina A una mezcla de 2 -nitro-4-tert-butilfenol (2 g) y N,N-dimetiletanolamina (1.3 g) y PPh3 (4 g) en THF (50 mi) se le agregó DEAD (2.6 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con HCl 1N dos veces . La capa acuosa se hizo básica con NaHC03, se extrajo con EtOAc dos veces y se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar la {2- [4- (tert-butil) -2-nitrofenoxi] -etil Jdimetilamina, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa B - Preparación de {2- [4- (tert-butil) -2-aminofenoxi] -etil jdimetilamina La {2- [4- (tert-butil) -2-nitrofenoxi] -etil }dimetilamina (Etapa A) se hidrogenó bajo atmósfera de H2 para dar la {2- [4- (tert-butil) -2-aminofenoxi] -etil }dimetilamina, y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa C - Preparación de N- { 2 - [2 - (dimetilamino) etoxi] -5- (tert-butil) fenil} (2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la {2- [4- (tert-butil) -2 -aminofenoxi] -etil }dimetilamina (Etapa B) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM (ES+) : 448 (M+H) ; (ES- ) : 446 (M-H) . Calculado para C26H33 502 - 447.26.
Ejemplo 125 N- [4- (tert-butil) -3- (4-metilpiperazinil) fenil] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de 1- [2- (tert-butilfenil] -4-metilpiperazina Una mezcla de 2 -tert-butilanilina (5.4 g) y clorohidrato N-metilbis (2 -cloroetil ) amina (7 g) y K2C03 (5 g) en Nal (2 g) en diglyme (150 mi) se calentó a 170°C durante 8 h. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo alto vacío. El residuo se mezcló con EtOAc (200 mi) y H20 (200 mi) y se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se evaporó para dar la 1- [2- (tert-butilfenil] -4-metil-piperazina cruda, la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B - Preparación de 1- [2- (tert-butil) -5-aminofenil] -4-metilpiperazina La 1- [2- (tert-butilfenil] -4-metilpiperazina cruda (260 mg, Etapa A) se agitó con H2S04 (3 mi) a 0°C y el HN03 (1.2 mi) se agregó lentamente a la reacción. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se vació en hielo y se hizo básica con 2C03 lentamente. La solución se extrajo con EtOAc tres veces, se lavó con H20, seguido por salmuera, se secó sobre Na2S04, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar la 1- [2- (tert-butil ) -5 -nitrofenil] -4-metilpiperazina (260 mg) , la cual se hidrogenó bajo atmósfera de H2 para dar la 1- [2- (tert-butil) - 5 - aminofeni1 ] -4-metilpiperazina.
Etapa C - Preparación de N- [4 - ( tert -butil ) - 3 - ( 4 -met ilpiperazinyl ) fenil ] { 2 - [ ( 4 -piridilmet il ) mino] ( 3 -piridil) ) carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 1- [2- (tert-butil) - 5 - aminofenil ] -4-metilpiperazina (Etapa B) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM (ES+ ) : 459 (M+H) ; (ES - ) : 457 (M-H) . Calculado para C27H34 6O - 458.28.
Ejemplo 126 N- [3- (4-metilpiperazinil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de 3 - (4 -metilpiperazinil) enilamina El intermediario se sintetizó análogamente a partir de 3 -nitroanilina por el método descrito en el Ej emplo 130.
Etapa B - Preparación de N- [3 - (4 -metilpiperazinil ) fenil] {2 - [ (4 -piridilmetil ) amino] (3 ·-piridil) jcarboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de la 3 - ( -metilpiperazinil ) fenilamina (Etapa A) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM (ES+) : 403 (M+H) ; (ES- ) : 401 (M-H) . Calculado para C23H26N60 -402.22.
Ejemplo 127 N-4- (4-metilpiperazinil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }formamida Etapa A - Preparación de 4-metil-l- (4-nitrofenll) iperazina El l-Fluoro-4-nitrobenceno (3.0 g, 0.021 mol) y 1-metilpiperazina (6.98 mi, 0.63 mol) se combinaron y calentaron puros a 90°C durante 48 h. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, el aceite café resultante se solidificó. El material crudo se purificó por re-cristalización a partir de mezclas EtOAc/Hexano para dejar el compuesto del titulo como un sólido anaranjado (3.59 g) . EM: (ES+) 222 (M + 1)+; (ES-): 220 (M-l)-. Calculado para C3.iHi5 302 : 221.12.
Etapa B - Preparación de 4-metil-l- (4-aminofenil) piperazina La 4-metil-l- (4-nitrofenil) piperazina (2.0 g, 9 mmol, Etapa A) y Pd/C al 10% (200 mg) se agregaron a EtOH/MeOH (1:1) (50 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó bajo una atmósfera de ¾ (por medio de un globo) durante la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dejar el material deseado como un aceite amarillo ligero. El material se usó en una reacción posterior sin purificación. EM: (ES+) 192 (M + 1)+; (ES-): 190 (M - 1) " . Calculado para CUH17N3: 191.14.
Etapa C Preparación de N- [4- (4-metilpiperazinil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }formamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-metil-1- (4-aminofenil) piperazina (Etapa B) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM (ES+) : 403 (M+H) ; (ES-): 401 (M-H) . Calculado para C23H26 60 - 402.22.
Ejemplo 128 N- [1- (1-metil- (4-piperidil) ) indolin-6-il] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de 1- (1-metil (4-piperidil) ) -6-nitroindolina La 6-nitroindolina (5 g) se disolvió en 200 mL de dicloroetano, la N-metil-4-piperidona (5 g) se agregó a la mezcla, seguida por 12 g de NaBH(OAc)3 y 1 mL de AcOH glacial. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución de NaHC03 saturada (200 mL) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se separó por un embudo de separación, la capa orgánica se extrajo una vez con solución de NaHC03 saturada y una vez con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 2:1 EtOAc:MeOH para proporcionar un aceite anaranjado. EM : 262 (M+l) . Calculado para Ca4H19N302 261.32.
Etapa B - Preparación de 1- (l-metil-4-piperidil) indolin-6-ilamina La 1- (1-metil ( -piperidil) ) -6-nitroindolina (3 g, Etapa ?) se disolvió en 100 mL de MeOH, y la mezcla se burbujeó con N2 durante 10 min. El Pd/C al 10% (200 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo ¾ durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo ligero. EM: 232 (M+l) . Calculado para Ci4H2aN3 - 231.34.
Etapa C - Preparación de N- [1- (1-metil ( -piperidil) ) indolin- 6-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 1- (1-metil-4-piperidil) indolin-6-ilamina (Etapa B) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM: 443 (M+l) . Calculado para C26H3oN60 - 442.56.
Ejemplo 129 N- [1- (1-metil- (4-piperidil) ) indolin-6-il] {2- [ (2- (3- piridil) etil) amino] (3-piridil) }carboxamida EM: 457 (M+l). Calculado para C27H32 60 - 456.58.
Ejemplo 130 N- [1- (2-piperidiletil) indolin- 6 -il] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de 1- (6-nitroindolinil) -2-piperidiletan-l-ona La 6-nitroindolina (2.5 g) se disolvió en 200 mL de CH2Cl2, seguido por DIEA (2.5 g) . La mezcla se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. El cloruro de cloroacetilo (1.7 g) en 20 mL CH2C12 se agregó gota a gota a la mezcla durante 10 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se extrajo una vez con solución de NaHC03 saturada y una vez con salmuera, la capa orgánica resultante se secó sobre gS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 3:2 Hexano:EtOAc para proporcionar un aceite amarillo (1.4 g) el cual se agregó a piperidina (5 mL) , seguido por Nal (100 mg) . La mezcla se calentó a 70°C durante la noche, luego se concentró in vacuo y se extrajo entre EtOAc y solución de NaHC03 saturada, la capa orgánica se lavó con salmuera, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS0, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 9:1 EtOAc:MeOH para proporcionar un aceite amarillo. EM: 290 (M+i) . Calculado para Ci5Hx9N303 - 289.33.
Etapa B - Preparación de 1- (2-piperidiletil) indolin-g-ilamina La 1- (6-nitroindolinil) -2-piperidiletan-l-ona (l.S g, Etapa A) se disolvió en 100 mL de MeOH, la mezcla se burbujeó con N2 por 10 minutos. El Pd/C al 10% (200 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo ¾ durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo. Se disolvieron 400 mg en 20 triL de THF anhidro, una solución de 5 mL de borano-THF (1 M) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con MeOH, 100 mg de NaOH se agregó y se calentó a 70°C durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró in vacuo y se extrajo entre EtOAc y solución de NaHC03 saturada, la capa orgánica se lavó con salmuera, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. E : 246 (M+l) . Calculado para C15H23N3 - 246.36.
Etapa C - Preparación de N- [1- (2 -piperidiletil) indolin-6-il] (2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 1- (2-piperidiletil) indolin-6-ilamina (Etapa B) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM: 457 (M+l). Calculado para C27H32N60 - 456.58.
Ejemplo 131 N- [1- (2-Piperidilacetil)indolin-6-il] {2- [(4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida EM: 471 (M+l). Calculado para C27H30 6O2 - 470.57.
Ejemplo 132 N- [3,3-Dimetil-l- (1-metil (piperid-4-il) indolin-6-il] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de N- (2 -bromo- 5 -nitrofenil ) acetamida La 2 -bromo- 5 -nitroanil ina (10 g) se disolvió en 500 mL de CH2C12/ DIEA (6.6 g) se agregó a la mezcla, seguido por DMAP (100 mg) . La mezcla se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. El cloruro de acetilo (4 g en 50 mL de CH2C12) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se extrajo una vez con solución de NaHC03 saturada y una vez con salmuera, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04/ se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 1:1 EtOAc :Hexano a 100% EtOAc para proporcionar N- ( 2 -bromo- 5 -nitrofenil ) acetamida como un sólido blanco. EM : 258 (M-l) . Calculado para C8H7BrN203 - 259.06.
Etapa B Preparación de N- (2-bromo-5-nitrofen.il) -N- (2-metilprop-2 -enil) acetamida Una suspensión de 2 g de NaH (95% en polvo) en DMF anhidro (100 mL) se enfrió hasta -78°C, la N- (2-bromo-5-nitrofenil) acetamida (7 g, Etapa A) en DMF seco (50 mL) se agregó a la mezcla bajo atmósfera de N2. Después de que la mezcla se entibió hasta 0°C, el 3 -bromo-2-metilpropeno (7.3 g en 20 de DMF seco) se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La siguiente mañana, la mezcla se vació en un recipiente de hielo y se extrajo entre solución de NaHC03 saturada y EtOAc . La capa orgánica resultante se secó sobre MgS04( se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 7:2 hexano:Et0Ac para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla. EM: 314 (M+l). Calculado para C12Hi3Br 203 - 313.15.
Etapa C - Preparación de 1- (3 , 3-dimetil-6-nitro-2 , 3-dihidro-indol-l-il) etanona La N- (2-bromo-5-nitrofenil) -N- (2~metilprop-2-enil) acetamida (4.5 g, Etapa B) se disolvió en DMF anhidro (50 mL) , se agregaron cloruro tetraetil-amonio (2.5 g) , formiato de sodio (1.2 g) , NaOAc (3 g) , y la mezcla resultante se burbujeó con gas de N2 por 10 minutos. El Pd(OAc)2 (350 mg) se agregó y la mezcla se calentó a 80 °C bajo atmósfera de N2 durante la noche. Después de que la mezcla se concentró in vacuo, se dividió entre solución de NaHC03 saturada y EtOAc, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 2:1 Hexano:EtOAc para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla. EM: 235 ( +l) . Calculado para C12Hi4N203 - 234.25.
Etapa D - Preparación de 3 , 3-dimetil-6-nitroindolina La 1- (3 , 3 -dimetil-6-nitro-2 , 3-dihidro-indol-l-il) etanona (1.8 g, Etapa C) se disolvió en EtOH (50 mL) , HCl 12N (50 mL) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante la noche. Después de que la mezcla se concentró in vacuo, se dividió entre solución de NaHC03 saturada y EtOAc, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo. EM: 193 (M-T-) . Calculado para C10H12N2O2 - 192.21.
Etapa E - Preparación de 3 , 3-dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -6-nitro-2 , 3-dihidro-lH-indol La 3 , 3-dimetil-6-nitroindolina (0.8 g) se disolvió en CH2C12 (50 mL) , N-metil-4-piperidona (1 g) se agregó a la mezcla, seguido por 2.5 g de NaBH(OAc)3 y AcOH glacial (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución de NaHC03 saturada (50 mi) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se separó por un embudo de separación, la capa orgánica se extrajo una vez con solución de NaHC03 saturada y una vez con salmuera, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 9:1 EtOAc:MeOH para proporcionar el compuesto del título como un aceite anaranjado. EM: 290 (M+l) . Calculado para C1SH23N3O2 - 289.37.
Etapa F - Preparación de 3 , 3 -dimetil-1- (1-metil (4-piperidil) ) indolin-6-ilamina El 3 , 3 -dimetil-1- (l-metil-piperidin-4-il) -6-nitro-2,3-dihidro-lH-indol (600 mg, Etapa E) se disolvió en MeOH (20 mL) , la mezcla se burbujeó con H2 por 10 min. El Pd/C al 10% (100 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM: 260 (M+l). Calculado para Ci6H25 3 - 259.39.
Etapa G - Preparación de N- [3 , 3-dimetil-l- (1-metil (4-piperidil) ) indolin-6-il3 {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3,3 dimetil-1- (l-metil (4-piperidil) ) indolin-6-ilamina (Etapa E por el método descrito en el Ejemplo 82. EM: 471 ( +l) Calculado para C28H3 sO - 470.61.
Ejemplo 133 N- (3,3-Dimetilindolin-6-il) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de l-acetil-6-amino-3 , 3-dimeti1indolina La 1 - acetil -3 , 3 -dimetil - 6 -nitroindolina (250 mg) se disolvió en MeOH (20 mL) , la mezcla se burbujeó con H2 por 10 min. El Pd/C al 10% (50 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo ¾ durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 1:1 EtOAc:CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título como un material cristalino blanco. EM : 205 (M+l). Calculado para C12H16N20 - 204.27.
Etapa B - Preparación de N- ( 1 - acet i 1 - 3 , 3 - dimetil indol in- 6 - i 1 ) { 2 - [ ( -piridi lmetil ) amino] ( 3 - piridil) jcarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 1- acetil-6-amino-3 , 3 -dimetilindolina (Etapa A) por el método descrito en el Ejemplo 82.
Etapa C - Preparación de N- (3 , 3-dimetilindolin-6-il) (2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) ] carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la N- (1- acetil-3 , 3-dimetilindolin-6-il) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) } carboxamida (Etapa B) por el método de desacilación descrito en el Ejemplo 993. EM: 374 (M+l) . Calculado para 022?23??0 - 373.45.
N- [3- (1-metil- ( -piperidil) ) indol-5-il] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de 3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro- piridin-4-il) -5-nitro-lH-indol El 5-Nitroindol (2.6 g) se disolvió en MeOH anhidro (100 mi) , seguido por N-metil-4-piperidona (5 g) y polvo de NaOMe (5 g) . La mezcla se calentó hasta reflujo bajo N2 durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El crudo se dividió entre solución de NaHC03 saturada y EtOAc, la capa orgánica resultante se secó sobre MgS04/ se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo. Este sólido se lavó con EtOAc (5 mL) y MeOH (2 mi) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante. EM: 258 (M+l) . Calculado para Ci4Hi5 302 - 257.29.
Etapa B - Preparación de 3- (l-metil-4-piperidil) indol-5-ilamina El 3- (1-metil-l , 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4~il) -5-nitro-lH-indol (2.7 g, Etapa A) se disolvió en MeOH (50 mL) , la mezcla se burbujeó con H2 por 10 min. El Pd/C al 10% (150 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo ¾ durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar la 3- (l-metil-4-piperidil) indol-5-ilamina como un aceite amarillo. EM: 230 (M+l). Calculado para Ci4Hi9N3 - 229.32.
Etapa C - Preparación de N- [3 - (1-metil- (4-piperidil) ) indol-5-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 3- (1-metil- 4-piperidil) indol~5-ilamina (Etapa B) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM: 441 (M+l). Calculado para C26H2sN60 - 440.54.
Ejemplo 135 N- [4- (1, l-dimetil-3-morfolin-4-ilpropil) fenil] (2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de 2-metil-2- (4-nitrofenil)propionato de metilo A una solución agitada de ácido 2- (4-nitrofenil) -propiónico (9 g, 46 mmol) en MeOH (300 mL) se agregó HC1 (4M en dioxano, 11.5 mL, 46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se apagó con NaHCC>3 acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se evaporó bajo presión reducida y al residuo parcial a 0°C en THF (100 mL) se le agregó NaH (1.66 g, 41.5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el el (2.58 g, 41.5 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se apagó con H20. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgS04,. se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Calculado para CxaH13N04: 223.08.
Etapa B - Preparación de 2-metil-2- (4-nitro-fenil) -propan-1-ol A una solución agitada de 2-metil-2 - (4-nitrofenil) ropionato de metilo (5.32 g, 23. 8 mraol, Etapa A) en THF (200 mL) a 0°C se agregó una solución de BH3 1 en THF (25.8 mL, 45.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se apagó con MeOH. El THF se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó en EtOAc y HCl 1M acuoso se agregó. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 40% EtOAc-hexano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa C - Preparación de 2 -metil-2- (4-nitro-fenil) -propionaldehído A "una solución agitada del alcohol (2.08 g, 10.8 mmol, Etapa B) a 0°C en CH2C12 se agregó NMO (119 g, 16.1 mmol), tamices moleculares 4Á y TPAP (76 mg, 0.2 mmol). La reacción se agitó por 1 h y se filtró en una almohadilla de sílice. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El aldehido crudo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa D - Preparación de 3-metil-3- (4-nitrofenil) butan-1-aldehído ? una suspensión de metoximetiltrifenil-cloruro de fosfonio (6.4 g, 18.6 mmol) en THF (150 mL) se agregó una solución de KHMDS 0.5 M en tolueno (37 mL, 18.5 mmol). La mezcla se agitó por 30 min y el aldehido crudo (Etapa C) se agregó . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se apagó con ¾0. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó y se evaporó bajo presión reducida. El Et20 se agregó y el precipitado formado se filtró en una almohadilla de sílice (enjuagado con 40% EtOAc-hexano) . El solvente se removió y el producto crudo se disolvió en CH2C12. Una solución de TFA-H20 (1:1, 10 mL) se agregó y la reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente . El NaHC03 acuoso se agregó hasta un pH de 7 y el residuo se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El compuesto crudo se purificó por cromatografía instantánea (40% EtOAc-hexano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. Calculado para CuH13N03: 207.09.
Etapa E - Preparación de' 4- [3-metil-3- (4-nitro-fenil) -butil] -morfolina A una solución agitada de 3-metil-3- (4-nitrofenil) butan-1- ldehido (509 mg, 2.4 mmol, Etapa D) y morfolina (0.21 mL, 2.4 mmol) en THF (30 mL) se le agregó NaBH(0Ac)3 (0.73 g, 3.4 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se lavó con HCl 1M. El CH2Cl2 se agregó y las capas se separaron. La capa acuosa se hizo básica hasta pH 9 usando NaOH 1M y se extrajo con CH2C12 - Esta capa orgánica se secó y se evaporó proporcionando el compuesto morfolino. Calculado para C15H22N203: 278.16.
Etapa F Preparación de 4- (1 , l-dimetil-3 -mor olin-4 -ilpropil) fenilamina A una solución de 4- [3-metil-3- (4-nitro-fenil ) -butil] -morfolina (0.50g, 1.8 mmol, Etapa E) en THF (40 mL) se agregó AcOH (1.97 mmol, 34.5 mmol) seguido por zinc (9.1 g, 137 mmol) . La mezcla se agitó por 1 h y se filtró en Celite®. La mezcla se diluyó con H20, y NaH3 acuoso y el THF se evaporó. El residuo se extrajo con EtOAc, se secó y se evaporó para dar el intermediario del título. Calculado para ¾5?24?20 : 248.19.
Etapa G - Preparación de N- [4- (1, l-dimetil-3 -morfolin-4-ilpropil) fenil] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-(l,l-dimetil-3-morfolin-4-ilpropil) fenilamina (Etapa F) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM: 460.0 (M+l) . Calculado para C27H33 502 - 459.60.
Ejemplo 136 N- [4- (tert-butil) fenil] (2- [ ({2- [ (1-metil (4-piperidil) ) - metoxi] (4-piridil) }metil) amino] (3 -piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de 4-hidroximetil-l-metilpiperidina A una solución de 4 -piperidilmetanol (1.0 g, 8.7 mmol) y HCHO (2 mL, 25 mmol, 37% en H20) en CH3CN se agregó NaCNBH3 (0.5 g, 12.5 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 1 h y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se destiló (105 °C, 40 torr) para dar el intermediario del título.
Etapa B - Preparación de {2- [ (l-metil-4-piperidil) metoxi] -4-piridil jmetilamina A una suspensión de NaH (0.44 g, 12.7 mmol, 60% en aceite mineral) en DMF (25 mL) se agregó una solución de alcohol (1.1 g, 8.5 mmol, Etapa A) en 3 mL de DMF. Después de 20 min, una solución de 2 -cloro-4 -cianopiridina (1.2 g, 8.5 mmol) en 2 mL de DMF se agregó. La mezcla resultante se agitó por 2 horas, se diluyó con CH2C12, y se lavó con H20 dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el 2- [ (l-metil-4-pipe idil ) metoxi }piridin-4 -carbonitrilo, el cual se hidrogenó bajo condiciones regulares para proporcionar el intermediario del título. EM (ES+) : 236 (M+H)+. Calculado para C13H21N30 - 235.33.
Etapa C - Preparación de N- [4- (tert-butil) fenil] (2- [( {2- [ (1-metil (4-piperidil) ) -metoxi] (4-piridil) }metil) amino] (3-piridil) }carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de {2- [ (l-metil-4-piperidil) metoxi] -4-piridil }metilamina (Etapa B) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM (ES+) : 488 (M+H)+; (ES-): 486 (M-H) " . Calculado para C29H37N502 - 487.64.
Ejemplo 137 N- (4-bromo-2-fluorofenil) {2- [ (4 -piridilmetil) mino] (3- piridil) }carboxamida EM (ES+) : 402 (M+H)+; (ES-): 400. Calculado Ci8H14BrFN40 - 401.238.
Ejemplo 138 N- [4- (tert-butil) fenil] (2-{ [ (2-cloro(4- piridil) )metil] amino} (3-piridil) ) carboxamida EM (ES+) : 395 (M+H)+; (ES-) : 393 (M-H) - . Calculado :H23C1N40 - 394.90.
Ejemplo 139 {2- t ({2- [3-Dimetilamino)prop-l-inil] (4- piridil) }metil) amino] (3-piridil) }-N- [4- (tert- butil) fenil] carboxamida Una mezcla de N- [4- (tert-butil) fenil] (2- { [ (2-cloro (4-piridil) ) metil] amino} (3-piridil) ) carboxamida (0.15 g, 0.38 mmol , Ejemplo 139) , 1 -dimetilamino-2 -propina (62 mg, 0.76 mmol) , PdCl2(PPh3)2 (13 mg, 0.0019 mmol) y Cul (7 mg, 0.019 mmol) en 1 mL de TEA se calentó a 100°C en un tubo sellado por 3 h. La mezcla resultante se filtró sobre Celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por CLAR preparativa (fase inversa) para dar el compuesto del título. EM (ES+) : 442 (M+H)+; (ES-) : 440 (M-H) - . Calculado para C27H31 50 - 441.58.
Ejemplo 140 (2-{ [ (2-metoxi (4-piridil) )metil] amino} (3-piridil) ) -N- [4- (metiletil) fenil] carboxamida Etapa A - Preparación de ( 2 -metoxi - 4 -piridil ) met i lamina Una solución de 2~metoxiisonicotinilcarboxamida (1.0 g, 6.5 mmol) y complejo BH3-THF (35 mmol) en 35 mL de THF, se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se apagó por la adición de MeOH, y la mezcla resultante se concentró. El residuo se diluyó con NaOH acuoso 1N y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró.
Etapa B - Preparación de (2- {[ (2-metoxi (4-piridil) ) metil] -amino) (3-piridil) ) -N- [4- (metiletil) fenil] carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de (2-metoxi-4-piridil) metilamina (Etapa A) por el método descrito en el Ejemplo 82. EM (ES+) : 377 (M+H)+; (ES-): 375 (M-H) " . Calculado C22H24 402 - 376.46.
Ejemplo 141 N-{3- [3- (dimetilamin.o)propil] -5- (trifluorometil) fenil}-{2 - [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de {3- [3-amino-5- (trifluorometil) fenil] propin-2-il}dimetilamina Una mezcla de 3-bromo-5-trifluorometilanilina (1.4 g, 5.9 mmol), l-dimetilamino-2-propina (1.3 mL, 0.76 mmol) , PdCl2(PPh3)2 (0.26 g, 0.29 mmol) y Cul (114 mg, 0.60 mmol) en 10 mL de TEA se calentó a 100°C en un tubo sellado por 3 h. La mezcla resultante se filtró sobre Celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por CLAR preparativa (fase inversa) para dar el conpuesto del título. EM (ES+) : 243 (M+H)+; (ES-): 241 (M-H)". Calculado para C12H13F3 2 - 242.24.
Etapa 13 - Preparación de (3- [3-amino- 5- (trifluorometil) fenil] propil jdimetilamina Una mezcla de la propinil-anilina (7 g, 29 mmol, Etapa A) y Pd(OH)2 (0.5 g) en MeOH (250 mL) se agitó bajo 50 psi (3.51 Kg/cm2) de ¾. Después de 2 h, la mezcla resultante se filtró sobre Celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se diluyó con HCl 1 acuoso. La capa acuosa se lavó con Et20, se hizo básica con NaOH 5N acuoso, y se extrajo con CH2C12. La solución orgánica se secó sobre NaS04 y se concentró para dar el compuesto del título. EM (ES+) : 386 ( +H)+; (ES-) : 384 (M-H)". Calculado para C13H19C1F3N30 - 385.81.
Etapa C - Preparación de N- (3- [3- (dimetilamino) propil] -5- (trifluorometil) fenil } - {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 82. EM (ES+) : 458 (M+H)+; (ES-): 456 (M-H)". Calculado para C24H26F3N5O - 457.497.
Ejemplo 142 N- [4- (tert-butil) -3- (3 -piperidilpropil) fenil] {2- [ (4- piridilmetil) mino] (3 -piridil) ) carboxamida Etapa A - Preparación de l-piperidilprop-2-en-1-pria A una solución a 0°C de cloruro de acriloilo (4.576 g, 50.558 mmol) en 50 mi de CH2C12, se le agregó gota a gota y muy cuidadosamente piperidina (4.305 g, 50. 558 mmol). El matraz de reacción se ventiló durante la adición exotérmica. Después de que la adición se completó, la mezcla espesa blanca se agitó a 0°C durante 40 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con 70 mi CH2C12 y se lavó primero con alrededor de 60 mi de HC1 2N y luego con alrededor de 60 mi de una mezcla de NaOH 2N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La solución se evaporó por calentamiento en un baño de H20 a 60 °C sin vacío. Una vez que la mayoría del solvente se ha evaporado completamente, se seca adicionalmente hasta un aceite claro bajo alto vacío a temperatura ambiente durante 30 min. i Etapa B - Preparación de l-bromo-2- (tert-butil) -5-nitrofenil El Br2 (17.4 mi) se agregó gota a gota durante 40 min a una mezcla agitada de 4-tert-butilnitrobenceno (59.5 g, 332 mmol), AgS04 (56.5 g, 181 mmol), H2S04 (300 mi), y H20 (33 mi) a temperatura ambiente. La' mezcla se agitó por 3 h, luego se vacío en Na2S205 0.1 M/H20 (1 L) . El sólido se filtró, se lavó con H20, Et20, y CH2C12. Las capas filtradas se separaron. La fracción acuosa se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El sólido amarillo se trituró con hexanos para dar un sólido cristalino amarillo pálido.
Etapa C - Preparación de (2E) -3- [2- (tert-butil) -5-nitrofenil] -l-piperidilprop-2-en-l-ona El 1- (tert-butil) -2-bromo-4-nitrobenceno (6.885 g, 26.674 mmol, Etapa B) , l-piperidilprop-2 -en-l-ona (4.827 g, 34.677 mmol, Etapa A), y TEA (7.44 mi, 53.35 mmol) se disolvieron en tolueno (70 mi) . A esta solución se le agregó Pd(0Ac)2 (60 mg, 0.267 mmol) y Pd(PPh3)4 (617 mg, 0.5335 mmol) . La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó en un recipiente a 120°C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, y se concentró in vacuo. El aceite crudo obscuro se eluyó a través de una columna de gel de sílice con un sistema de gradiente 15% hasta 22% de EtOAc/hexanos para proporcionar un aceite ámbar espeso como el intermediario del título.
Etapa D - Preparación de (2E) -3- [2- (tert-butil) -5- aminofenil] -l-piperidilprop-2-en-l-ona La (2E) -3- [2- (tert-butil) -5-nitrofenil] -1-piperidilprop- 2-en-l-ona (3.22 g, 10. 177 mmol, etapa C) se disolvió en dioxano (20 mi) e IpOH (40 mi) . A la solución desgasificada en N2 se le agregó 10% en peso de catalizador Pd/C (2 g) . La mezcla se colocó en un hidrogenador Parr y se agitó durante 18 h bajo 60 psi (4.21 kg/cm2) de ¾ . La reacción no se completó al dia siguiente, de manera que la reacción continuó por 20 horas adicionales con catalizador fresco. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para dar un aceite espumoso .
Etapa 33 - Preparación de 4- (tert-butil) -3- (3-piperidilpropil) fenilamina La (2E) -3- [2- (tert-butil) -5-aminofenil] -1-piperidilprop-2-en-l-ona (2.312 g, 7.619 mmol, etapa D) se disolvió en THF (100 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó LiAlH4 (434 mg, 11.43 mmol) . Después de que la mezcla de reacción detuvo la exotermia, se calentó a reflujo a alrededor de 80 °C durante 4 h. La reacción se enfrió hasta 0°C y y se trató por la adición gota a gota de 0.458 mi de H20, 0.730 mi de ISIaOH acuoso al 10%, y 1.19 mi de H20, respectivamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El Na2S04 (3 g) se agregó y la mezcla se agitó por 20 min. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El crudo se eluyó a través de columna de gel de sílice con un sistema de gradiente de 95:5 hasta 90:10 CH2Cl2:MeOH, para proporcionar un aceite espeso ámbar como el compuesto del título.
Etapa F : Preparación de N- [4- (tert-butil) -3- (3-piperidilpropil) fenil] (2- [ (4-piridilmetil)amino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 4- (tert-butil) -3- (3-piperidilpropil) fenilamina (Etapa E) similar al método descrito en el Ejemplo 82. EM: 486.2 ( +l) . Calculado para C30H39 50 - 485.68.
Ejemplo 143 (tert-butil) -3- (3-pirrolidinilpropil) fenil] {2 piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida 472.5 (M+l). Calculado para C29H37 50 - 471.65 Ejemplo 144 - ( (1E) -4-Pirrolidinilbut-l-enil) -3- (tert-butil) fenil] {2 [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida EM: 484.0 (M+l). Calculado para C30H37N5O - 483.66.
Ejemplo 145 N- [4- (tert-butil) -3- (3 -morfolin-4-ilpropil) fenil] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida EM: 488.4 (M+l) . Calculado para C29H37N502 - 487.65.
Ejemplo 146 N- [1- (2-morfolin-4-iletil) indol-6-il] {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3 -piridil) carboxamida Etapa A - Preparación de 1- (2-morfolin-4-iletil) indol-6-ilamina Se agregó K2C03 (5. 08 g, 36.726 mmol) a la mezcla espesa de 6-nitroindol (1.985 g, 12.242 mmol), clorohidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (2.278 g, 12.242 mmol), y CH3CN (100 mi). La mezcla se calentó a reflujo por 18 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, y se concentró in vacuo. El crudo se eluyó a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de 3:97 hasta 5:95 y finalmente 8:92 MeOH:CH2Cl2, para proporcionar durante el secado, el 1- (2-morfolin-4-il-etil) -6-nitro-1H-indo1 el cual se hidrogenó a una condición regular descrita previamente para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B - Preparación de N- [1- (2-morfolin-4-iletil) indol-6-il] {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de l-(2-morfolin-4-iletil) indol-6-ilamina (Etapa A) similar al método descrito en el Ejemplo 82. EM: 457.3 (M+l) . Calculado para C2SH28Ns02 - 456.55.
Ejemplo 147 N- [4- (tert-butil) fenil] (2- [ (pirimidin-4-ilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de pirimidin-4-il formaldehído El pirimidin-4-il formaldehído se preparó a partir de metil pirimidina a través de una referencia descrita en M. Liu et al., J Med C em. , 1995, 38 (21), 4234-4243.
Etapa B - Preparación de N- [4- (tert-butil) fenil] {2- [ (pirimidin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de pirimidin-4-il formaldehxdo (etapa A) similar al método descrito en el ejemplo 82. EM (ES+) : 362 ( +H) ; (ES-): 360 (M-H) . Calculado para C21H23N50 - 361.19.
Ejemplo 148 N- (4-Clorofenil) {2- [ (pirimidin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida EM (ES+) : 340 (M+H); (ES-): 338 (M-H). Calculado para Ejemplo 149 {2- [ (Pirimidin-4-ilmetil) amino] (3-piridil) }-N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida EM (ES+) : 374 (M+H) ; (ES-): 372 (M-H) . Calculado para C18H14F3N50 - 373.12.
Ejemplo 150 N- [4- (Isopropil) fenil] [ (4-piridilmetil) amino] pirimidin-5- i1}carboxamida Etapa A- Preparación de etil 2 -metiltio-4 - [benci 1 amino] pirimidin-5 - carboxilato Una solución de etil 4-cloro-2 -metilt io-pirimidina- 5 - carboxilato (2.8 g, 12.2 mmol) y 4-aminomet ilpir idina (1.24 mL , 12.2 mmol) en EtOH (20 mi) se calentó a 70°C durante 2 h. La suspensión resultante se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía Si02 para dar etil 2 -metiltio-4 - [benci 1 amino] pirimidin- 5 - carboxilato . EM (ES + ).: 305 (M+H)+; (ES-) : 303 (M-H)". Calculado para C15H17N302S : 303.38.
Etapa B - Preparación de N- [4- (isopropil) fenil] (2-metiltio-4- [ (4-piridilmetil) amino] pirimidin-5-il) carboxamida A una solución de etil 2 -metiltio-4 - [bencilamino] -pirimidin-5-carboxilato (0.1 g, 0.3 mmol , Etapa A) en EtOH (3 mi) se agregó 1 mL de una solución de NaOH 1N acuoso. La mezcla resultante se agitó a 45°C durante 2 h. La mezcla resultante se neutralizo con HC1 1N acuoso y se concentró. A el residuo en 3 mL de CH2C12 se agregó 4-isopropilanilina (90 tng, 0.66 mmol), HATU (0.18 g, 0.45 mmol), y 0.5 mL de TEA (0.36 g, 3.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 y se diluyó con CH2C12. La solución orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía Si02 para dar N- [4- (Isopropil) fenil] {2-metiltio-4- [ (4-piridilmetil) amino] pirimidin-5-il}carboxamida. EM (ES+) : 394 ( +H)+; (ES-): 392 (M-H) " . Calculado C21H23M5OS - 393.51.
Etapa C - Preparación de N- [4- (isopropil) fenil] (4- [ (4-piridilmetil) amino] pirimidin-5-il } carboxamida Una mezcla de N- [4- (isopropil) fenil] {2-metiltio-4- [ (4-piridilmetil) amino] irimidin-5-il} carboxamida (50 mg, 0.13 mmol, etapa B) y Ni Raney en EtOH (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título. EM (ES+) : 348 (M+H)+; (ES-): 346 (M-H)". Calculado para C2oH2iN50 - 347.42.
Ejemplo 151 (2-{ [ (2-{2- [2- (Dimetilamino) etoxi] etoxi} (4- piridil) )metil] amino} (3-piridil) ) -N- [4- (tert- butil) fenil] carboxamida Etapa A-Preparación de 2- (2- [2- (dimetilamino) etoxi] etoxi }piridina-4-carbonitrilo A un DMF (30 mi) se agregó una solución de 2- [2- (dimetilamino) etoxi] etan-l-ol (3.33 g, 25 mmol) NaH (60% en aceite mineral, 900 mg, 22.5 mmol, hexano se lavó) y se calentó a 50°C durante 2 h. La solución del alcóxido de sodio caliente se agregó a la 2-cloro-4-cianopiridina (3.12 g, 22.5 mmol) en DMF (10 mi) . Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 h, luego el DMF se removió in vacuo. El residuo se dividió entre CH2C12/H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo ligero (5.6 g) . EM: 236 (M+l) . Calculado para C3.2H17N3O2 -235.29.
Etapa B-Preparación de (2- {2- [4- (Aminometil) (2-piridiloxi) ] etoxi }etoxi) dimetilamina El 2- {2- [2- (Dimetilamino) etoxi] etoxi }piridina-4 -carbonitrilo (330 mg 1.4 mmol , etapa A) se disolvió en EtOH (10 mi) junto con TEA (2 mi) y se suspendió con Pd/C (10%, 40 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo un globo rellenado con ¾ . Después de remover el globo, la suspensión de reacción se filtró a través de una capa de Celite®. La capa de Celite® se enjuagó con MeOH. El filtrado combinado se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo ligero. EM: 240 (M+l) . Calculado para Etapa G - Síntesis del ácido 2-fluoropiridin-3-carboxílico A una solución de 2-fluoropiridina (10 g, 100 mmol) en THF (150 mL) bajo -78°C se agregó gota a gota una solución de LDA (2M en heptano/THF/etilbenceno , 60 mi) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 horas, después de lo cual la adición de LDA luego se apagó con N2 secado en C02 sólido. Después de entibiar hasta temperatura ambiente, la reacción se dividió entre EtOAc (100 mi) y H20 (200 mi) . La capa acuosa se hizo ácida hasta un pH entre 3-4 y se extrajo con EtOAc . La solución orgánica se colectó y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de remover el solvente al vacío, se recibe un aceite café como el compuesto deseado. EM: 140 (M-H) . Calculado para C6H4FN02 - 141.10.
Etapa D - Síntesis de cloruro de 2-fluoropiridin-3-carbonilo El ácido 2 -fluoropiridin-3 -carboxílico (7 g, Etapa C) se suspendió en SOCl2 (100 mi) . Después de calentar bajo reflujo por 2 horas, la mezcla se volvió homogénea. El exceso de SOCl2 se removió in vacuo para proporcionar uri sólido café como el producto deseado.
Etapa E - Síntesis de N- [4- (tert-butil) fenil] 2-fluoropiridin-3 -carboxamida A una suspensión de cloruro de 2-fluoropiridin-3 -carbonilo (3.2 g, 20 mmol, Etapa D) y NaHC03 (4 g, 48 mmol) en CH2C12 se le agregó gota a gota una solución de 4-tert butilanilina (3. 0 g, 20 mmol) . Después de la adición, la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se removieron las sales inorgánicas sólidas por medio de filtración. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido café como el compuesto deseado. EM: 273 (M+H) . Calculado para Ci6Hi7F 20 - 272.33.
Etapa F : Síntesis de {2- [ ({2- [2- (2-N,N- dimetilaminoetoxi) etoxi] -4-piridil)metil) amino] (3-piridil) )-N- (4-tert-butilfenil ) carboxamida La N- [4- (tert-butil) fenil] 2 -fluoropiridin-3 - carboxamida (544 mg, 2 mmol, Etapa E) se disolvió en piridina (5 mi) junto con (2 - {2- [4- (aminometil) (2-piridiloxi) ] etoxi}etoxi) dimetilamina (570 mg, 2.38 mmol , Etapa A) . La reacción se calentó hasta 85°C durante 48 horas. Después de la remoción de piridina in vacuo, el residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó con NaHC03 (acuoso saturado) , luego salmuera. Después de secar sobre Na2S0 , la solución de CH2C12 se concentró in vacuo y se purificó por medio de CLAR preparativa (H20/CH3CN: gradiente 5%-95%) para dar el producto del título. EM: 492 ( +l) . Calculado para C28H37N5O3 - 491.63 Los siguientes compuestos (Ejemplos 152-157) se sintetizaron análogamente por el método descrito en el Ejemplo 151 salvo que se describa específicamente. Se incluyen preparaciones de intermediarios detalladas.
Ejemplo 152 {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }-N-{4- [2 , 2 , 2 -trifluoro- 1- (2-piperidiletoxi) -1- (trifluorometil) etil] fenil}carboxamida Etapa A - Preparación de 4- [2 , 2 , 2-trifluoro-1- (2-piperidin-l- il-etoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenilamina Se agregó DEAD (366 mg, 2.1 mmol) gota a gota a la solución de 2- (4-aminofenil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2--ol (520 mg, 2 mmol) , 2-piperidiletan-l-ol (260 mg, 2 mmol) y PPh3 (550 mg, 2.1 mmol) en THF (10 mi). La mezcla se agitó por 2 h. La reacción se dividió entre EtOAc y solución NaHC03 acuosa y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después de que se concentró in vacuo, el residuo orgánico se purificó por cromatografía instantánea en sílice para dar el intermediario del título.
Etapa B - Preparación de (2- [ (4-piridilmetil) amino] (3 -piridil) ) -N- (4- [2 , 2 , 2-trifluoro-1- (2-piperidiletoxi) -1- (trifluorometil) etil] fenil} carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el método descrito en el Ejemplo 151. E : 582 (M+l) . Calculado para C28H29F6N502 - 581.56.
Ejemplo 153 (2-{ [ (2-{2- [2- (dimetilamino) etoxi] etoxi} (4- piridil) )metil] amino} -6 -flúoro (3-piridil) ) -N- (trifluorometil) fenil] carboxamida Etapa A Preparación del cloruro de 2 , 6-difluoropiridin-3-carbonilo El compuesto del título se preparó de manera similar al descrito en el Ejemplo 151, Etapa D.
Etapa B - Preparación de (2- { [ (2- {2- [2- (dimetilamino) -etoxi] etoxi} (4-piridil) ) metil] amino} -6-fluoro (3-piridil) ) -N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el método descrito en el Ejemplo 151. EM: 522 (M+l) . Calculado para C2sH27F4N503 - 521.51.
Ejemplo 154 N- [4- (tert-butil) fenil] (6-fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de N- (4-tert-butil-fenil) -2 , 6-difluoro-nicotinamida Una solución del ácido 2 , 6-difluoropiridin-3-carboxílico (3.2 g, 20 mmol) , t-butilanilina (3.0 g, 20 mmol) , HOBt (2.6 g, 20 mmol) , EDAC (8 g, 40 mmol) , y DIEA (8 ml) en CH2C12 (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía instantánea en sílice (Hex:EtOAc = 4:1) para dar un cristal en hojuelas amarillo ligero como el producto deseado.
Etapa B - Preparación de N- [4- (tert-butil) fenil] (6-fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) jcarboxamida El compuesto del título se sintetizó de manera similar al descrito en el Ejemplo 151 excepto que se sintetizó a temperatura ambiente. EM: 379 (M+l) . Calculado para C22H23FNO - 378.45. Los siguientes compuestos se sintetizaron análogamente por el método descrito en el Ejemplo 154. Se describen preparaciones de intermediarios detalladas.
Ejemplo 155 {6-fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) }-N-4- (isopropil) fenil] carboxamida E : 365 ( +l) . Calculado para C2iH2iFN40 - 364.42 Ejemplo 156 {6-fluoro-2- [ (4-piridilmetil) amino] (3-piridil) ] -N- [3- (trifl orometil) fenil] carboxamida EM: 391 (M+l). Calculado para C19Hi4F4N40 - 390.34.
N- (1-bromo (3-isoquinolil) ) {6-fluoro-2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) } -carboxamida 452/454 (M+l) . Calculado para C2iH15BrFN50 - 4 Ejemplo 158 N- (4-fenoxifenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida Etapa A - Preparación de (2-cloro (3-piridil) ) -N- (4-fenoxi-fenil) carboxamida El ácido 2-Cloronicotínico (0.78 g, 5.0 mmol) y TEA (1.6 mi, 10.0 mmol) se agregaron a THF anhidro (50 mi) bajo una atmósfera de N2 a 0°C. Después de agitar por 5 min, el cloroformiato de etilo (0.54 g, 5.0 mmol) se agregó gota, a gota y la mezcla se llevó gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. La 4-fenoxianilina (0.83 g, 5.0 mmol) se agregó y la mezcla se agitó por 14 h. La mezcla se dividió entre ¾0 y EtOAc . La capa acuosa se extrajo dos veces adicionales con EtOAc (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron. El aceite cafe resultante se usó directamente en la reacción posterior sin purificación adicional. E m/z: 325 (M + 1). Calculado para Ci8H13Cl 202 : 324.07.
Etapa B - Preparación del clore-hidrato de N- (4-fenoxifenil) (2- [ (4 -piridilmetil ) amino] (3-piridil) jcarboxamida La amida (0.500 g, 1.5 mmol , Etapa A) y 4-aminometilpiridina (0.486 g, 4.5 mmol) se combinaron y calentaron puras a 90°C durante 48 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vació en una solución de NaHC03 saturada y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, y se evaporaron. El aceite café resultante se purificó por cromatografía de columna con EtOAc/hexanos (2:1) como eluyente para dejar la N-(4-fenoxifenil) {2- [ (4-piridilmetil ) amino] (3-piridil) } formamida como un aceite claro. Este material se convirtió directamente en la sal HCl al disolver en MeOH (5 mi) , tratamiento con 3 equivalentes de una solución de HCl etérea, y evaporación del solvente para dejar el producto del título como un sólido amarillo ligero. EM (ES+) : 397 (?+?)+;· (ES-): 395 (M-H) . Calculado para C24H20M402 - 396.16. Los siguientes compuestos (Ejemplos 159-161) se prepararon de manera similar al método descrito en el Ejemplo 158.
Ejemplo 159 N- (4 amino] (3- piridil) }carboxamida EM: 381 ( +l) ; 379 (M-l) . Calculado para C24H20 4O 6.
Ejemplo 160 Clorohidrato de N- (3 -fenoxifenil) {2- [ (4- piridilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida EM: 397 (M+l) ; 395 (M-l) . Calculado para C24H20N4O2 6.
Ej em 1o 161 N- (4-Ciclohexilf enil) {2 - [ (4-piridi Ime til) amino] ( 3 - piridil) } carboxamida EM: 387 (M+l) ; 385 (M-l) . Calculado para C24H26N4O - 386.21.
Ejemplo 162 N- (4-Imidazol-l-ilfenil) {2- [ (4 -piridilmetil ) mino] (3- piridil) } carboxamida Etapa A - Preparación de ( 2 - cloro ( 3 -piridil ) ) -N- (4 -imidazolilf enil ) carboxamida Una mezcla espesa de 4 - imidazolilfenilamina (15.9 mg, 0.100 mmol), DIPEA soportado en polímero (0.100 g, 0.362 mmol, 3.62 mmol/g cargado) en CH2C12 (2 mi) se trató con una solución de cloruro de 2-cloropiridin-3 - carbonilo (0.10 M, 0.200 mmol, 2.0 mi, 2.0 eq) en CH2C12 ¦ La mezcla se colocó en vórtice a temperatura ambiente durante 14 h. Posteriormente, el exceso de cloruro ácido se removió al tratar la mezcla de reacción con resina de trisamina soportada en polímero (0.100 g, 0.375 mmol, 3.75 mmol/g cargada) . La mezcla espesa se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con CH2C12 (1 mi) , y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite café resultante se usó directamente en la reacción posterior.
Etapa B - Síntesis de clorohidrato de N-(4- imidazolilfenil ) (2 - [ (4-piridilmetil) amino] ( 3 -piridil) }carboxamida La (2-cioro- (3-piridil) ) -N- ( 4 - imidazol i 1 fenil ) - carboxamida se trató con 4 - aminometi lpiridina (0.100 g, 0.93 mmol) y se calentó puro a 120°C durante 18 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el material se purificó por CLAR preparativa. El producto final se convirtió a una sal HCl al disolver en un mínimo de eOH, tratamiento con una solución etérea de HCl, y evaporación del solvente. EM : (ES+ ) 371 (M + 1)+; (ES-) : 369 (M - 1)". Calculado para C2iH18NsO - 370.15. Los siguientes compuestos (Ejemplos 163-166) se sintetizaron análogamente por el método descrito en el Ej emplo 162.
Ej emplo 163 N- (4 -morfolin- - ilfenil) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil ) } carboxamida El compuesto del título se aisló como la sal HCl.
EM: 390 (M+ l) ; 388 (M-l) . Calculado para C22H23N5O2 -389.19.
Ej emp1o 164 N- (4 -Cianonaf til) {2- [ (4-piridilmetil) amino] (3- piridil) }carboxamida El compuesto del título se aisló como la sal HCl .
EM: 380 (M+l) ; 378 (M-l) . Calculado para C23H17N50 -379.14.
Ej emplo 165 {2 - [ (4 -piridilmetil) amino] (3-piridil) }-N- [4 - ( tri fluorometil ) fenil] carboxamida El compuesto del título se aisló como la sal HCl . EM: 373 (M+l) ; 371 (M-l) . Calculado para C19H1SF3N40 -372.12.
Ej em 1o 166 me til - ( { 2 - [ ( 4 -piridilmetil ) amino] - 3 - piridil}carboni lamino) benzoato El compuesto del título se aisló como la sal HC1. EM: 363 (M+l) ; 361 (M-l) . Calculado para C20Hi8N4O3 - 362.14. Los siguientes compuestos se sintetizaron por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 3, usando un aldehido para hacer reaccionar con el núcleo de aminopiridina por medio de aminación reductiva.
E j emp lo 167 N- [4 - ( I sopropil ) f enil] {2 - [ (4 - quinolilme t il ) amino] ( 3 - piridil) }carboxamida EM: (ES + ) 397 (M+H) ; (ES - ) 395 (M-H) . Calculado para C25H2 40 - 396.20.
Ejemplo 168 N- [4- (tert-butil) fenil] {2- [ ( 6 - quinolilmetil ) amino] (3- piridil) } carboxamida EM (ES+ ) : 411 (M+H) ; (ES - ) : 409 (M-H) . Calculado para C2sH2sN40 - 410.51.
Ejemplo 169 {2 - [ (6 -quinolilmetil) amino] (3-piridil)}-N- [3 - ( trif luorometil) fenil] carboxamida EM (ES+ ) : 423 (M+H) ; (ES-) : 421 (M-H) . Calculado para C23H17F3N40: 422.14. Otros compuestos incluidos en esta invención se establecen en las Tablas 3-9 abajo.
Tabla 3 # R1 R2 n 170. 2-clorofenilo H 1 171. 4-benzimidazolilo H 1 172. 5-benzimidazolilo H 1 173. 7-benzimidazolilo H 1 174. 2-clorofenilo 5-Br 1 175. 3-isoquinolinilo 5-Br 1 176. 2-quinolinilo 5-Br 1 177. 2-benztiazolilo 5-Br 1 178. 2-benzimidazolilo 5-Br 1 179. 4-benzimidazolilo 5-Br 1 180. 5-benzimidazolilo 5-Br 1 181. 6-benzimidazolilo 5-Br 1 182. 7-benzimidazolilo 5-Br 1 183. 4-clorofenilo H 3 184. 4-clorofenilo 3-piridilo 1 185. 4-piridilo H 1 186. 4-piridilo 6-CH3 1 187. 4-clorofenilo 5-Cl 1 188. 3, 4-diclorofenilo 5-Br 1 189. 4-fluorofenilo 6-CH3 1 190. 3-clorofenilo 6-CH3 1 191. 3-fluorofenilo 6-CH3 1 192. 3-fluoro-4-metoxifenilo 6-CH3 1 Tabla 3 (cont.) # . R1 R2 n 193. 3-fluoro-4metilfenilo 6-Cl 1 194. 4-fenoxifenilo H 1 195. 3-fenoxifenilo H 1 196. 4-bifenilo H 1 197. -ciclohexifenilo H 1 198. 2-quinolilo H 1 199. 3-isoquinolilo H 1 200. 3-quinolilo H 1 201. 1-isoquinolilo H 1 202. 5-quinolilo H 1 203. 5-isoquinolilo H 1 204. 6-quinolilo H 1 205. 6-isoquinolilo H 1· 206. 7-quinolilo H 1 207. 7-isoquinolilo H 1 208. 4-quinolilo H 1 209. 4-isoquinolilo H 1 210. 4-piridilo H 1 211. 4-pirimidinilo H 1 212. 2-pirimidinilo H 1 213. 6-piriniidinilo H 1 214. 4-piridazinilo H 1 Tabla 3 (cont.) # R1 R2 n 215. 5-piridazinilo H 1 216. 4-indolilo H 1 217. 5-isoindolilo H 1 218. 5-naftiridiriiLo H 1 219. 6-quinozalinilo H 1 220. 6-isoquinolilo H 1 221. 4-naftiridinilo H 1 222. 5-quinozalinilo H 1 223. 4-naftiridinilo H 1 224. 7-tetrahidroguinilinilo H 1 225. 6-indazolilo H 1 226. 6-isoindolilo H 1 227. 5-indazolilo H 1 228. 5-isoindolilo H 1 229. 6-benzotienilo H 1 230. 6-benzofurilo H 1 231. 5-benzotienilo H 1 232. 5-benzofurilo H 1 233. 2-benzimidazolilo H 1 234. 2-benzoxazolilo H 1 235. 2-benztiazolilo H 1 236. 6-benzimidazolilo H 1 Tabla 3 (cont.) # 1 R2 n 237. 6-benzoxazolilo H 1 238. 6-benztiazolilo H 1 239. 2-quinazolinilo H 1 240. 3- (fenoxi) -6-piridilo H 1 241. 4- (fenilcarbonilo) fenilo H 1 242. 4- (fenilamino) fenilo H 1 243. 4-ciclohexiloxifenilo H 1 244. 4- (3-tienil) fenilo H 1 245. 4- (pirazol-3-il) fenilo H 1 246. 4-clorofenilo 6-F 1 241. 4-piridilo 6-Cl 1 248. 3-metoxifenilo 6-F 1 249. 4-hidroxifenilo 6-Cl 1 250. 3-hidroxifenilo H 1 251. 2-hidroxifenilo H 1 252. 4-clorofenilo 6-F 1 253. 4-fenoxifenilo 6-F 1 254. 4-bifenilo 6-fenilo 1 255. 4-hidrox'ifenilo 6-fenilo 1 256. 4-ciclohexilfenilo 6-F 1 251. 3-isoguinolilo 6-fenilo 1 258. 4-piperidinilmetilfenilo H 1 259. 4-morfolinilmetilfenilo H 1 Tabla 4a.
# R1 260. 4-clorofenilo 261. 3, 4-diclorofenilo 262. 4-fenoxifenilo 263. 4-bifenilo 264. 4-ciclohexilfenilo 265. 3-isoquinolilo Tabla 4b.
# R1 266. 4-clorofenilo 267. 3, 4-diclorofenilo 268. 4-fenoxifenilo 269. 4-bifenilo 270. 4-ciclohexilfenilo 271. 3-isoquinolilo Tabla 4c.
# R1 A5 272. 4-clorofenilo NH 273. 3, 4-diclorofenilo NH 274. 4-fenoxifenilo NH 275. 4-bifenilo NH 276. 4-ciclohexilfenilo NH 277. 3-isoquinolilo NH 278. 4-clorofenilo O 279. 3, 4-diclorofenilo O 280. 4-fenoxifenilo O 281. 4-bifenilo O 282. 4-ciclohexilfenilo O 283. 3-isoquinolilo O 284. 3, -diclorofenilo S 285. 4-fenoxifenilo S 286. 4-bifenilo S 287. 4-ciclohexilfenilo S 288 3-isoquinolilo S Tabla 4d. # 1 K5 289. 4-clorofenilo NH 290. 3, 4-diclorofenilo NH 291. 4-fenoxifenilo NH 292. 4-bifenilo NH 293. -ciclohexilfenilo NH 294. . 3-isoquinolilo NH 295. 4-clorofenilo 0 296. 3, 4-diclorofenilo 0 297. 4-fenoxifenilo 0 298. 4-bifenilo 0 299. -ciclohexilfenilo 0 300. 3-isoquinolilo 0 301. 3, 4-diclorofenilo s 302. 4-fenoxifenilo s 303. 4-bifenilo s 304. 4 -c clhexilfenilo s 305. 3-isoquinolilo s Tabla 4e .
# R1 A5 306. 4-clorofenilo NH 307. 3, -diclorofenilo NH 308. 4-fenoxifenilo NH 309. 4-bifenilo NH 310. -ciclohexilfenilo NH 311. 3-isoquinolilo NH 312. 4-clorofenilo 0 313. 3, 4-diclorofenilo 0 314. 4-fenoxifenilo 0 315. 4-bifenilo 0 316. 4-ciclohexilfenilo 0 317. 3-isoquinolilo 0 318. 3, 4-diclorofenilo S 319. 4-fenoxifenilo S 320. 4-bifenil S 321. -ciclohexilfenil S 322. 3-isoquinolilo S # R1 AB 323. 4-cLorofen.ilo 5s!H 324. 3 , 4-diclorofenilo NH 325. 4-fenoxifenilo NH 326. 4-bifenilo NH 327. -ciclohexilfenilo 328. 3-isoquinolilo NH 329. -clorofenilo 0 330. 3, -diclorofenilo 0 331. 4-fenoxifenilo 0 332. 4-bifenilo 0 333. 4-ciclohexilfenilo 0 334. 3-isoquinolilo 0 335. 3 , 4-diclorofenilo s 336. 4-fenoxifenilo s 337. 4-bifenilo s 338. 4 -ciclohexilfenilo s 339. 3-isoquinolilo s Tabla 4g.
# R1 AB 340. 4-clorofenilo NH 341. 3, 4-diclorofenilo NH 342. 4-fenoxifenilo NH 343. 4-bifenilo NH 344. 4-ciclohexilfenilo NH 345. 3-isoquinolilo NH 346. 4-clorofenilo O 347. 3, -diclorofenilo O 348. 4-fenoxifenilo O 349. 4-bifenilo O 350. 4-ciclohexilfenilo O 351. 3-isoquinolilo 0 Tabla 4h. # l R2 352. 4-clorofenilo NCH3 353. 3, 4-diclorofenilo NCH3 354. 4-fenoxifenilo NCH3 355. 4-bifenilo NH 356. -ciclohexilfenilo NH 357. 4-tert-butilfenilo NCH3 358. 4-clorofenilo 0 359. 3, -diclorofenilo 0 360. 4-fenoxifenilo 0 361. 4-bifenilo 0 362. 4-ciclohexilfenilo 0 363. 3-isoquinolilo 0 Tabla 5 # R1 y E 1 K 2 364. 4--piridilo NHS02 4-colofenilo H 365. 4--piridilo NHS02 4-clorofenilo 5-¦Br 366. 4--piridilo NHS02 3-•clorofenilo H 367. 4--piridilo NHS02 3-¦clorofenilo 5-¦Br 368. 4--piridilo NHS02 4-¦fenoxifenilo H 369. 4--piridilo NHS02 4-•bifenilo H 370. 4--piridilo NHS02 3--isoquinolilo H 371. 4--piridilo NHS02 3-•isoquinolilo 5--Br 372. 5--quinolilo NHS02 4--clorofenilo H 373. 5--quinolilo NHS02 4-•clorofenilo 5--Br 374. 5--quinolilo NHS02 3--clorofenilo H 375. 5--quinolilo NHS02 3--clorofenilo 5--Br 376. 5--quinolilo NHS02 4--fenoxifenilo H 377. 6--quinolilo NHS02 4--bifenilo H 378. 5· -quinolilo NHS02 3--isoquinolilo H 379. 6 -quinolilo NHS02 3--isoquinolilo 5--Br 380. 4 - H 381. H Tabla 5. cont.
-NHC¾- 4-CF3-fenilo H -NHCH2 H Tabla 5. cont. # R Y R* _ ^ - HCH2- 4-CFs-fenilo H 396. -NHCH2- 3-CF3-fenilo H 398. -NHCH2- H ?? Tabla 5. cont. 413. -NHCH2- 4-CF3-fenilo H 414. 4-piridilo -NHC¾- 415. 4-pirid'llo -NHGH2- 416. 4-piridilo • HC¾- Tabla 5. cont. 4-piridilO -NHCH2- H pirimidinilo -NHC¾ H -pirimidinilo -NHCH2- H 421. 4- pirimidinilo -NHCH2- H 422. 4- pirimidinilo -NHCH2- H 423. 4- pirimidinilo -MHC¾- H Tabla 5. cont. 427. 4- pirimidinilo -NHCH2- pirimidinilo -NHCH2- H 429. 3-piridilo -NH(C¾)2- H -piridílo -NH(CH2)2 H Tabla 5. co t, 433. 3-piridilo -NH(C¾)2- H 434. 3-piridilo -IJH{CH2)2- H -piridilo -NH(CH2)2 H piridilo -NH(CH2)2 H 437. 3- piridilo -NH(CH2)2- H ?? Tabla 5. cont. 25 Tabla 5. cont .
# R 4-piridilo -NHCHz- H 464. 4-piridilo -NHCH2- H 465. 4-piridilo -NHCH2- H 466. 4-piridilo -NHCH2- H piridilo -NHCH2- H 468. 4-piridilO -NHCH2- H Tabla 5. cont # R 469. 4-piridilo -WHCH2- H 470. 3-piridilo -NH(C¾}2- H 471. 3-piridilo -NH{CH2)2- H 472. 3-piridilO -NH(CH2)2- H 473. 3-piridilo -NH(C¾} H CP2CSF3 474. 3-piridilo -NH{CH2) V_/° H 475. 3-piridilo -NH(C¾) H 476. 3-piridilo -NH(CH2)2- H 3-piridilo -NH(C¾) H Tabla 5. cont . 4-pirimidinilo -NHC¾- H 480. 4-pirimidinilo -NHCH2- H 481. 4-pirimidinilo - HCH2- H 482. 4-pirimidinilo - HCH2- H 483.. 4-pirimidinilo -NHC¾- H 484. 4-pirimidinilo -NHCH2- R 485. 4-pirimidinilo -NHC¾- H 486. 4-pirimidinilo -NHC¾- B Tabla 5. cont. 495. YVtCH3>2 -NHC¾- H Tabla 5. cont. 25 Tabla 5. cont, # R : 1 CFjCF: 513. -NHC¾- Tabla 5. cont. 25 Tabla 5. coxit. 525. 4-piridilo - HCH2- 3-CF3- fenilo 526. 4-piridilo -NHCH2- 527. 4-piridil0 -NHCH2- ¦piridilo -NHC¾- 529. 4-piridilol -NHCH2- H 530. 4-piridilo -NHCH2- H Tabla 5. cont. 535. 3-piridilo -NH(CH2)2- H piridilo -NH(CH2)2 H Tabla 5. cont.
# R 537. 3-piridilo - H(CH2}2- H 538. 3-piridilo -NH(CH2>2- H 539. 4-piridilo - HCH2- H -pirimidinilo -NHCH2 H 541. 4-pirimidinilo -NHC¾- H pirimidinilo -NHC¾- H pirimidinilo -NHC¾- H Tabla 5. cont.
# R -pirimidinilo -NHCH2- H 545. 4-pirimid"miIo -NHCH2- H 4-pirimidinilo -NHCH2 H pirimidinilo - HCH2- H pirimidinilo -NHCH2 H 549. 4-pirimidinilo -NHCH2 550. -NHCH2- 3-CF3-fen¡l0 Tabla 5. cont. Tabla 5. cont.
?? Tabla 5. cont. . 4-pirimidinilo -NHCH2- H ?? ?? ?? Tabla 5. cont. # K 609. -NHCH2- 4-CF,-feni lO H 611. NHC¾- H Tabla 5. cont.
# R 612, 3-CF3-fenilo 613 4-CF3-fenilo 618. T -NHC¾- 3-CF3-fenilo H Tabla 5. cont.
Tabla 5. coiit .
Tabla 5. cont. 3-pindilo -NH(CH2)2- H -pirimidinilo -NHCH2 H piridilo -NHC¾- H Tabla 6.
# R1 n R2 636. -clorofenilo 1 6-F 637. 3, 4-diclorofenilo 1 H 638. 4 -fluorofenilo 1 H 639. 3-clorofenilo 1 H 640. 3-fluorofenilo 1 H 641. 3-fluoro-4-metoxifenilo 1 H 642. 3-fluoro-4-metilfenilo 2 H 643. -fenoxifenilo 1 H 644. 3-fenoxifenilo 1 H 645. 4-bifenilo 1 H 646. 4-ciclohexilo 1 H 647. 2-quinolilo 1 H 648. 3-isoguinolilo 1 H 649. 3-quinolilo 1 H 650. 1-isoquinolilo 1 H 651. 5-quinolilo 1 H 652. 5-isoguinolilo 1 H 653. 6-quinolilo 1 H 654. 6-isoquinolilo 1 H 655. 7-quinolilo 1 H 656. 7-isoguinolilo 1 H 657. 4-quinolilo 1 H Tabla 6. (con .) # R1 n R2 658. 4-isoquinolilo 1 H 659. 4-piridilo 1 6-F 660. 4-pirimidinilo 1 H 661. 2-pirimidinilo 1 H 662. 6-pirimidinilo 1 H 663. 4-piridazinilo 1 H 664. 5-piridazinilo 1 H 665. 4-indolilo 1 H 666. 5-isoindolilo 1 H 667. 5-naftiridinilo 1 H 668. 6-quinozalinilo 1 H 669. 6-isoquinolilo 1 H 670. 4-nafttiridinilo 1 H 671. 5-quinozalinilo 1 H 672. 4-naftiridinilo 1 H 673. Tetrahidroquinolinilo 1 H 674. 6-indazolilo 1 H 675. 6-isoindolilo 1 H 676. 5-indazolilo 1 H 677. 5-isoindolilo 1 H Tabla 6. (cont.) # R1 n R2 678. 6-benzotienilo 1 H 679. 6-benzofurilo 1 H 680. 5-benzotienilo 1 H 681. 5-benzofurilo 1 H 682. 2-bencimidazolilo 1 H 683. 2-benzoxazolilo 1 H 684. 2-benztiazolilo 1 H 685. 6-bencimidazolilo 1 H 686. 6-benzoxazolilo 1 H 687. 6-benztiazolilo 1 H 688. 2-guinazolinilo 1 H 689. 3- (fenoxi)-9-piridilo 1 H 690. 4- (fenilcarbonil) fenilo 1 H 691. 4- (fenilamino) fenilo 1 H 692. Ciclohexiloxifenilo 1 H 693. 4- (3-tienil) fenilo 1 H 694. 4- (pirazol-3-il) fenilo 1 6-CH3 Tabla 7 # R1 ri R: 695. 4-elorofenilo 1 6-Cl 696. 3, 4-diclorofenilo 1 5-Cl 697. 4-fluorofenilo 1 H 698. 3-clorofenilo 1 H 699. 3-fluorofenilo 1 H 700. 3-fluoro-4-metoxifenilo 1 H 701. 3-fluoro-4-metilfenilo 1 H 702. 4-fenoxifenilo 1 ? 703. 3-fenoxifenilo 1 H 704. 4-bifenilo 1 H 705. 4-ciclohexilfenilo 1 H 706. 6-quinolilo 1 H 707. 3-isoquinolilo 1 H 708. 3-quinolilo 1 H 709. 1-isoquinolilo 1 H 710. 5-quinolilo 1 H 711. 5-isoquinolilo 1 H 712. 6-quinolilo 1 H 713. 6-isoquinolilo 1 H 714. 7-quinolilo 1 H 715. 7-isoquinolilo 1 H Tabla 7. (cont.) # R1 n 716. 4-quinolilo 1 H 717. 4-isoquínolilo 1 H 718. 4-piridilo 1 H 719. 4-pirimidinilo 1 H 720. 2-pirimidinilo 1 H 721. 6-pirimidinilo 1 H 722. 4-piridazinilo 1 H 723. 5-piridazinilo 1 H 724. 4-indolilo 1 H 725. 5-isoindolilo 1 H 726. 5-naftiridinilo 1 H 727. 6-quinozalinilo 1 H 728. 6-isoquinolilo 1 H 729. 4-nafttiridinilo 1 H 730. 5-quinozalinilo 1 H 731. 4-naftiridinilo 1 H 732. Tetrahidroquinolinilo 1 H 733. 6-indazolilo 1 H 734. 6-isoindolilo 1 H 735. 5-indazolilo 1 H 736. 5-isoindolilo 1 H Tabla 7. (cont.) # R1 n 737. 6-benzotienilo 1 H 738. 6-benzofurilo 1 H 739. 5-benzotienilo 1 H 740. 5-benzofurilo 1 H 741. 2-bencimidazolilo 1 H 742. 2-benzoxazolilo 1 H 743. 2-benztiazolilo 1 H 744. 6-bencimidazolilo 1 H 745. 6-benzoxazolilo 1 H 746. 6-benztiazolil6-benzoxazolilo 1 H 747. 2-quinazolinilo6-benzoxazolilo 1 H 748. 3- (fenoxi) -6-piridilo 1 H 749. 4- (fenilcarbonil) fenilo 1 H 750. 4- (fenilamino) fenilo 1 H 751. Ciclohexiloxifenilo 1 H 752. 4- (3-tienil) fenilo 1 H 753. 4- (pirazol-3-il) fenilo 1 H 754. 4-clorofenilo 1 E- 755. 4-clorofenilo 1 5 Tabla 8 # R1 n R2 756. 4-piridilo H 757. 4-piridilo H 758. 4-clorofenilo 1 6-F 759. 3, -diclorofenilo 1 6-CH3 760. 4-fluorofenilo 1 H 761. 3-clorofenilo 1 H 762. 3-fluorofenilo 1 H 763. 3-fluoro-4-metoxifenilo 1 H 764. 3-fluoro-4-metilfenilo 1 H 765. 4-fenoxifenilo 1 H 766. 3-fenoxifenilo 1 H 767. 4-bifenilo 1 H 768. 4-ciclohexilfenilo 1 fí 769. 2-q inolilo 1 H 770. 3-isoquinolilo 1 H 771. 3-quinolilo 1 H 772. 1-isoquinolilo 1 H 773. 5-quinolilo 1 H 774. 5-isoquinolilo 1 H 775. 6-quinolilo 1 ? 776. 6-isoquinolilo 1 H 777. 7-quinolilo 1 H 778. 7-isoquinolilo 1 H Tabla 8. (cont.) # R1 n 779. 4-guinolilo 1 H 780. 4-isoquinolilo 1 H 781. 4-piridilo 1 H 782. 4-pirimidinilo 1 H 783. 2-pirimidinilo 1 H 784. 6-pirimidinilo 1 H 785. 4-piridazinilo 1 H 786. 5-piridazinilo 1 H 787. 4-indolilo 1 H 788. * 5-isoindolilo 1 H 789. 5-naftiridinilo 1 H 790. 6-q inozalinilo 1 H 791. 6-isoquinolilo 1 H 792. 4-nafttiridinilo 1 H 793. 5-quinozalinilo 1 H 794. 4-naftiridinilo 1 H 795. 7-Tetrahidroquinolinilo 1 H 796. 6-indazolilo 1 H 797. 6-isoindolilo 1 H 798. 5-indazolilo 1 H 799. 5-isoindolilo 1 H Tabla 8. (cont.) # R1 n 800. 6-benzotienilo 1 H 801. 6-benzofurilo 1 H 802. 5-benzotienilo 1 H 803. 5-benzofurilo 1 H 804. 2-bencimidazolilo 1 H 805. 2-benzoxazolilo 1 H 806. 2-benztiazolilo 1 H 807. 6-bencimidazolilo 1 H 808. 6-benzoxazolilo 1 H 809. 6-benztiazolilo 1 H 810. 2-quinazolinilo 1 H 811. 3- ( fenoxi ) -6-piridilo 1 H 812. 4- (fenilcarbonil) fenilo 1 H 813. 4- (fenilamino) fenilo 1 H 814. 4-Ciclohexiloxifenilo 1 H 815. 4- (3-tienil) fenilo 1 H 816. 4- (pirazol-3-il) fenilo 1 H 817. 3, 4-diclorofenilo 1 H Tabla 9.
# R1 n R2 818. 4-clorofenilo 1 6-F 819. 3-fluoro-4-metoxifenilo 1 H 820. 4-fenoxifenilo 1 H 821. 4-bifenilo 1 H 822. 4-ciclohexilfenilo 1 H 823. 2-quinolilo 1 H 824. 3-isoquinolilo 1 H 825. 3-quinolilo 1 H Ejemplo 826 N- [4- (tert-butil) fenil] {2- [ (2 , 3 -dihidrobenzo [b] furan-5- ilmetil) amino] (3-piridil) }carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-dihidrobenzo [b] furan-5-ilmetilamina por el método descrito en el Ejemplo 25. EM : (ES+) 402 (M+l)+; (ES-): 400 (M-l) " . Calculado para C25H27N302: 401.21.
Ejemplo 827 {2- [ (2 , 3 -dihidrobenzo [b] furan-5-ilmetil) amino] (3-piridil) } -N- [3- (trifluorometil) fenil] carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-dihidrobenzo [b] furan-5-ilmetilamina por el método descrito en el Ejemplo 25. EM: (ES+) 414 (M+l)+; (ES-): 412 (M-l)~. Calculado para C22H18F3N3O2 : 413.14. Los siguientes compuestos (Ejemplos 828-864) se sintetizaron por el método descrito en el Ejemplo 25 ó el Ejemplo 82 salvo que se describa específicamente.
Tabla 10. $ -jr R1 M+H ca'c"'ado 832. -NH(C¾) 2- Tabla 10. cont, # Y M+H calculado 833. -NH{C¾>_- 457 456.6 834. -??(0½)2- 437 436.4 835. -NH(CH2)2- 485.3 484.7 836. -NH(C¾)2- 388.3 387.5 837. ~NH(CH2}_- 485.3 484.6 838. -NH(CH2)2- 486 485.5 Tabla 10. cont.
# Y M+H calculado .6 7 .6 846. -NHCH3-CH(4- morf olino) 521.5 Tabla 10. cont.
M+2 calculado 6 .2 5 Tabla 10. cont.
# Y M+E calculado 854. -KH(CH2): 599 598.6 855. -NH(CH2)2- 471.3 470.7 856 - -MHÍCHa - 458 457 3 857. -NH(CH2)2- 418.1 417.2 858. -NH(CH2)2- 02 401.1 85S. -NH(CH2)2- 445 9 445 g 860. -NH«¾)2- H 432 ? 431>5 Tabla 10. cont. 25 Ejemplo 865 2- { [2- ( 1 - Isopropil - azetidin- 3 - ilmetoxi ) -piridin-4-ilmetil] -araino) -N- (4 - trifluoromet il - fenil ) -n cotinamida Una solución de 2-fluoro-N- (4-trifl orometil-fenil) -nicotinamida (107 mg) y [2- (l-Isopropil-azetidin-3~ilmetoxi) -piridin-4-il] -metilamina (89 mg) y NaHC03 (95 mg) se disolvió en IpOH (10 mi) y se calentó a 80°C durante 18 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) formando un precipitado el cual se filtró. El filtrado se concentro in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (20% (12 N N¾/MeOH) /EtOAc) para dar el producto como un aceite amarillo ligero. M+H 500.1; Calculado 499.2. Los siguientes compuestos (Ejemplo 866-939) se sintetizaron por el método descrito arriba. 866) N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (1-isopropil-azetidin- 3-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . M+H 488.1; Calculado - 487.3. 867) 2- t (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N-{4-[1-metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil} -nicotinamida. M+H 485.3; Calculado 484.6. 868) N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2 , 3-dihidro-benzofuran-5-ilme il) -amino] -nicotinamida.
M+H 457.1; Calculado 456.5. 869) 2- [ (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- [3 , 3-dimetil-l- (l-Boc-piperidin-4-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -nicotinamida. M+H 612.6; Calculado 611.8. 870) 2- [(2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil ) -amino] -N- [3, 3-dimetil-l- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il] -nicotinamida. M+H 526.3; Calculado 525.7. 871) N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridin-4-ilmetil } -amino) -nicotinamida . M+H Calculado 556. 872) 2- ({2- [2- (l-Metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridin-4-ilmetil } -amino) -N- (3 -trifluorometil-fenil) -nicotinamida. M+H Calculado 513. 873) N- (4-tert-Butil-fenil) -2-{ [2-etilpiridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . 874) N- (4-tert-butil-fenil) -2- ({2- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -piridin-4-ilmetil} -amino) -nicotinamida. M+H Calculado 487. 875) 2- ({2- [2-l-Metil-pirrolidin-2-il) ^-etoxi] -piridin-4-ilmetil}-amino) -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida. M+H Calculado 549. 876) N- (4-Pentafluoroetil-fenil) -2- { [2- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piridin-4Txlmet.il] -amino} -nicotinamida . M+H Calculado 535. 877) N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (2 -pirrolidin-l-il-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida. M+H Calculado 473. 878) N- [3- (4-Boc-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil] -amino] -nicotinamida. M+H 571.4; Calculado 570.3. 879) N- [3- (4-Boc-piperazina-l-carbonil) -5-trifluorometil-fenil] -2- t (piridin-4-ilmetil] -amino] -nicotinamida. M+H Calculado 584. 880) N- [3- (4-Boc-piperazina-l-carbonil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-il-etilamino) -nicotinamida. M+H Calculado 598. 881) N- [3- (4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H Calculado 534. 882) N- [3- (4-Boc-piperazin-l-ilmetil) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil] -amino] -nicotinamida . M+H 621.4; Calculado 620. 883) 2-{ [2- (l-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida. 884) N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . 885) 2- ( {2- [3- (l-Metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin 4-ilmetil } -amino) -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida . M+H 578.3. Calculado 577.2. 886) N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) 2- [ (2 -metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. 887) N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -2,3 dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . M+H 501.2; Calculado 500.3. 888) N- (l-Boc-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2 [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. 889) N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-Boc-piperidin-4-ilmetil) -2,3 dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . M+H 601.6; Calculado 600.34. 890) N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -2,3 dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamid . 891) N- [1- (2-Dimetilamino-acetil) -3 , 3-dimetil-2 , 3 dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. 892) N- [1- (2-Dimetilamino-acetil) -3 , 3-dimetil-2 , 3 di idro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . 893) 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-Boc piperidin-4-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida 894) N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-Boc-pirrolidin-2 -ilmetoxi) -2,3 dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . 895) N- [3 , 3-Diraetil-l- (2-Boc-amino-acetil) -2 , 3-dihidro lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. 896) N- [3 , 3-Dimetil-l- (2-Boc-amino-acetil) -2 , 3-dihidro lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. 897) 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilraetil) -amino] -N- [3- (1 metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. M+H 516.1. 898) 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-Boc piperidin-4-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. M+H 501.3. 899) 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (4-Boc piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. 900) 2-{ [2- (3-Morfolin-4-il-propoxi) -piridin-4-ilmetil] amino} -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida . M+H 566. 901) (S) 2- { [2- (l-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -piridin 4-ilmetil] -amino}-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida. M+H 536. 902) N- (3-Tert-butil-isoxazol-5-il) -2-{ [2- (3 -morfolin-4 il-propoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . M+H 495 Calculado 494. 903) N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) 2-{ [2- (3-morfolin-4-il-propilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . M+H 558; Calculado 557. 904) N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (3-morfolin-4-il-propoxi) -piridin-4-llmetil] -amino} -nicotinamida . M+H 504. Calculado 503. 905) N- (4-tert-Butil-fenil) -2 - { [2 - (2-morfol n- -il-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . M+H 409; Calculado 489. 906) 2- { [2- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida . M+H 502; Calculado 501. 907) 2-{[2 (2-Morfolin-4-il-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- (3 -trifluorometil-fenil) -nicotinamida . M+H 502; Calculado 501. 908) 2- { [2- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida. M+H 552; Calculado 551. 909) N- (3-tert-Butil-isoxazol-5-il) -2-{ [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida. M+H 481; Calculado 480. 910) N (l-Acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) - 2- { [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida . M+H 545; Calculado 544. 911) N- (l-Acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) - 2- { [2- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} - nicotinamida. 912) 2-{ [2- (l- etil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -araino}-N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida . 913) 2-{ [2- (l-Metil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida. 914) 2-{ [2- (l-Metil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- (4-tert-b til-fenil) -nicotinamida. 915) (R) N- (4-tert-Butil-fenil) -2-{ [2- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino) -nicotinamida. M+H 474; Calculado 473. 916) (R) N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . 917) (R) N- [3- (l-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin- -ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 486; Calculado 485.5. 918) N- [3- (l-Metil-piperidin-4-iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. 919) N- [3- (l-Metil-piperidin-4-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. 920) N- [4-tert-butil-3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -fenil] -2- t (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 560; Calculado 559. 921) N- (3 ,3-Dimetil-2, 3-dihidro-benzofuran-6-il) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinamida. 922) 2- (2- [3- (l-Metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin-4-ilmetil } -amino) -N- (4-trifluorometil—fenil) -nicotinamida . 923) 2- ({2- [3- (l-Metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin-4-ilmetil } -amino) -N- (3-trifluorometil-fenil) -nicotinamida. 924) 2- ( {2- [3- (l- etil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin- 4-ilmetil } -amino) -N- (4-tert-butil-fenil) -nicotinamida. 925) 2- ({2- [3- (l-Metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin-4-ilmetil} -amino) -N- (3-tert-butil-isoxazol-5-il) -nicotinamid . 926) N- (3,3 -Dime il-2 , 3 -di idro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [3- (l-metil-piperidin-4-il) -propoxi] -piridin-4-ilmetil} -amino) -nicotinamida. 927) 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3, 9 , 9-trimetil- 2 , 3 , 4 , a, 9 , 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluoren-S-il) -nicotinamida. 928) N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-Boc-piperidin-4-ilmetil) -2 , -dihidro-lH-indol-6-il] -2- t (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . 929) N- [3, 3-Dimetil-l- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 485.3; Calculado 484.6. Los siguientes compuestos (Ejemplo 930-937) se sintetizaron por el método descrito arriba, substituyente K2C03 por NaHC03. 930) 2-{ [2- (l-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida. M+H 550.2; Calculado 549.2. 932) N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( [2- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . M+H 543.4; Calculado 542.3. 933) N- (4-tert-Butil-fenil) -2-{ [2- (3-morfolin-4-il-propilamino) -pirimidin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . M+H 504.3; Calculado 503.6. 934) 2-{ [2- (3- orfolin-4-il-propilamino) pirimidin-4-ilmetil] -amino}-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida. +H 566.3; Calculado 565.55. 935) 2-{ [2- (3-Morfolin-4-il-propilamino) -pirimidin-4-ilmetil] -amino}-N- (3-trifluorometil-fenil) -nicotinamida. M+H 516.0; Calculado 515.5. 936) N- (4-tert-butil-fenil) -2- ({2- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -pirimidin-4-ilmetil } -amino) -nicotinamida. M+H Calculado 487.6. 937) N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( [2- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -pirimidin-4-ilmetil} -amino) -nicotinamida. M+H Calculado 542.69. Los siguientes compuestos (Ejemplo 938-939) se sintetizaron por el método descrito arriba, substituyendo Cs2C03 por NaHC03. 938) 2- ( [2- (l- etil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- [3- (l-metil-piperidin-4-il) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . H 597.0; Calculado 596.7. 939) N- (3-tert-Butil-isoxazol-5-il) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . M+H 479; Calculado 478.3.. Los siguientes compuestos (Ejemplo 940-945) se sintetizaron por el método descrito arriba, substituyendo t-BuOH por IpOH. 940) N- [3- (l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 558.1. Calculado 557.6. 941) 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -aminol-N- [3- (1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida.
M+H 588.1. Calculado 587.2. 942) 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2 , 2 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -nicotinamida . M+H 404.5; Calculado 403.2. 943) N- (4-Acetil-2 , 2-dimetil-3 , -dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 432.1; Calculado 431.5. 944) N- (2,2-Dimetil-3-oxo~3,4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 404.5; Calculado 403.2. 945) 2-{ [2- (l-Benzidril-azetidin-3 -iloxi) -piridin-4- ilmetil] -amino}-N- (4-tert-butil-fenil) -nicotinamida. M+H 598.4; Calculado 597.3. Los siguientes compuestos (Ejemplo 946-993) se sintetizaron por el método descrito arriba, salvo que se describe específicamente. 946) N- (4 , 4-Dimetil-l-oxo-l ,2,3, -tetrahid.ro-isoquinolin-7-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con MeOH como el solvente a 110°C. M+H 402.3. 947) N- (4-tert-Butil-fenil) -2- ({2- [2- (1-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridin-4-ilmetil } -amino) -nicotinamida se preparó con pentanol a 95 °C. M+H Calculado 501. 948) N- (3 -tert-Butil-isoxazol-5-il) -2- ({2- [2- (1-metil -piperidin-4 - il ) -etoxi] -piridin-4 -ilmetil } -amino) -nicotinamida se preparó con piridina a 95 °C. M+H Calculado 492. 949) N- (3-trifluorometilfenil) -2- ({2- [2- (1-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridin-4-ilmetil}-amino) -nicotinamida se preparó con piridina a 95°C. M+H Calculado 513. 950) 2- [ (2 , 3-dihidro-benzofuran-6-ilmetil) -aminol-N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -nicotinamida se preparó con DIEA a 120°C. M+H 663.4; Calculado 662.6. 951) (R) N- [3- (2-Hidroxi-3-pirrolidin-l-il-propoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con IpOH como el solvente a 135°C. M+H 566.5; Calculado 565.5. 952) (S) N- [3- (2 -Hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con IPOH como el solvente a 135°C. M+H 566.5; Calculado 565.5. 953) N- [4-tert-b til-3- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenil] -2- t (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con IPOH como el solvente a" 130°C. M+H 488.3; Calculado 487.6. 954) N- [3- (l-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con IPOH como el solvente a 135°C. M+H 550.2; Calculado 549.5. 955) N- [4-Pentafluoroetil-3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con IPOH como el solvente a 130°C. M+H 550.1; Calculado 549.5. 956) N- [4-Trifluorometil-3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con IPOH como el solvente a 130°C. M+H 486.3; Calculado 485.5. 957) (S) N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -nicotinamida se preparó con DIEA a 135°C. M+H 572. Calculado 571.6. 958) (R) N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con DIEA a 130°C. M+H 622. Calculado 621.6. 959) (R) N- [3- (l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-pentafluoroetil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con DIEA a 130°C. M+H 622.4. Calculado 621.6. 960) N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida se preparó con piridina y TEA a 90 °C. M+H 474. 961) N- (3-Trifluorometil-fenil) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida se preparó con piridina y TEA a 90°C. M+H 486. 962) N- (3-tert-Butil-isoxazol-5-il) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida se preparó con piridina y TEA a 90°C. M+H 465. 963) N- [3- (3-Piperidin-l-il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con piridina a 90°C. M+H 498; Calculado 497.6. 964) N- [3- (3-Morfolin- -il-propil) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó a 130°C puro. M+H 500. Calculado 499.2. 965) 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-Boc-piperidin-4-iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida se preparó a 130°C puro. M+H 602. Calculado para C30H34F3N5O5 : 601.6. 967) N- {4-tert-Butil-3- [2- (l-Boc-piperidin-4-il) -etoxi] - fenil} -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con DIEA y IPOH a 130°C. M+H 574.6. 968) N- [4-tert-butil-3- (l-metil-azetidin-3-ilmetoxi) - fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con IPOH y DIEA a 130°C. M+H 546. 969) N- (3,3-Dimetil-l,l-dioxo-2,3-dihidro-lH-l -benzo [d] isotiazol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó puro a 130°C. M+H 424; Calculado 423. 970) N- [1,1,4,4 -Tetrametil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-naft-6 -il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó puro a 130°C. M+H 415; Calculado 414. 971) N- {4- [1-Metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil } -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con piridina. M+H 444; Calculado 443.27. 972) 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil } -nicotinamida se preparó con piridina y NaHC03 a 110°C. EM: 473 (M+H) , Calculado para C28H35N5O2-472.6. 973) N- (3 , 3-Dimetil-2 , 3-Dihidro-benzofuran-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con IpOH a 120°C. M+H 375. Calculado para C27H32NsO: 374. 974) 2- { [2- (3-Dimetilamino-propoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida. M+H 524; Calculado 523.2. 975) N- [3- (l-Metil-piperidin-4-il) -5-trifluorometil- fenil] -2- [ (piridin-4 -ilmetil) -amino] -nicotinamida . M+H 470.4; Calculado 469.21. 976) 2-{ [2- (l-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4- ilmetil] -amino} -N- [3- (l-metil-piperidin-4-il) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida. +H 597.0; Calculado 596.31. 977) N- [3- (azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- [ (piridin-4 -ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 458.1; Calculado 457.2. 978) N- (3-Hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 388.9; Calculado 388.11. 979) N- (2-Acetil-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 430 Calculado 429.22. 980) N- [2- (4-metoxi-bencil) -4 , 4-dimetil-l-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoguinolin-7-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 522.3; Calculado 521.24. 981) N- (2-Acetil-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -benzamida.
M+H 479; Calculado 478.24. 982) 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (2 -pirrolidin-1-il-etoxi } -4-trifluorometil-fenil] -nicotinamida . M+H 486; Calculado 485. 983) 2- { [2- (l-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (3-trifluorometil-fenil) -nicotinamida. M+H 500.5; Calculado 499.5. 984) ^[3- (l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi) -4-tert-butil-fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 546. Calculado 545. 985) Ester metilo del ácido 2-Metil-2- [4- ( {2- [ (piridin-4-ilmetil) -araino] -piridin-3-carbonil } -amino) -fenil] -propiónico. M+H 405; Calculado 404. 986) N- (4-tert-butil-fenil) -2-{ [2- (3-morfolin-4-il-propilamino) -pirimidin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida . M+H 504.3; Calculado 503. 987) N- (4-pentafluoroetil-fenil) -2- { [2- (3-morfolin-4-il-propilamino) -pirimidin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida. M+H 566.3; Calculado 565. 988) N- (4-trifluorometil-fenil) -2-{ [2- (3-morfolin-4-il-propilamino) -pirimidin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida. M+H 516.0; Calculado 515. 989) N- (4-tert-butil-fenil) -2- ({2- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etilaminol-pirimidin-4-ilmetil } -amino) -nicotinamida. M+H 488.4; Calculado 487. 990) N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -pirimidin-4-ilmetil } -amino) -nicotinamida . M+H 543.5; Calculado 542. 991) N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilamino) -nicotinamida . M+H 459.3. 992) 2- ( {2- [2- (l-Metil-pirrolidin-2-il) -etilamin] -pirimidin-4-ilmetil} -amino) -N- (3 -trifluorometil-fenil ) -nicotinamida. M+H 500.4; Calculado 499.
Ejemplo 993 N- (3, 3-Dimetil-2/3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [2- (1-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridin-4-ilmetil}-amino) -nicotinamida La N- (l-Acetil~3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol~6-il) -2-( {2- [2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -piridin-4-ilraetil} -amino) -nicotinamida (300 mg, Ejemplo 871) se disolvió en HCl concentrado (20 ML) y EtOH (20 mL) y se calentó a 70 °C durante 4 H. La mezcla se concentro y el residuo se diluyó con NaHC03 saturado y CH2C12. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentro hasta obtener el compuesto deseado. +H 515. Calculado para C3oH38N602: 514. Los siguientes compuestos (Ejemplo 995-1009) se sintetizaron por el método descrito arriba, salvo que se describe específicamente. 995) N- (2 , 2-Dimetil-3, 4-Dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 390.3; Calculado 389.4. 996) N- (4 , -Dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 388.3. 997) N- (3,3-Dimetil-2,3-di idro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-nicotinarnida. M+H 501.3; Calculado 500.3. 998) N- (3,3 -Dimetil-l-piperidin-4-il-2 , 3 -dihidro-1H-indol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con HC1 1N en éter y dioxano a temperatura ambiente . M+H 457.2; Calculado 456.7. 999) N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -pirimidin- -ilmetil } -amino) -nicotinamida . M+H Calculado 500.65. 1000) N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [(2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 404.3; Calculado 403.2. 1001) N- [3 , 3-Dimetil-l- (piperidin-4-ilmetil) -2, 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con HCl en EtOAc. M+H 501.4; Calculado 500.3. 1002) N- (3, 3-Dimetil-l-piperidin-4-il-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 487.4; Calculado 486.3. 1003) 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (piperidin-4-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida se preparó con HCl en EtOAc . 1004) N- [3 , 3-Dimetil-l- (pirrolidin-2 -ilmetil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida se preparó con HCl en EtOAc . 1005) 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida se preparó con HCl en EtOAc. M+H 501.3. 1006) N- (3,3-Dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida. M+H 503; Calculado 502. 1007) N- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida. M+H 529. 1008) N- (3,3-dimetil-2,3-Dihidro-lH-indol-6-il) -2-{ [2- (2-morfolin-4-il-propilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida. M+H 516; Calculado 515. 1009) N- (3,3-dimetil-2,3-Dihidro-lH-indol-6-il) -2- ({2- [2-(l-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -pirimidin-4-ilmetil } -amino) -nicotinamid . M+H 501.4; Calculado 500.
Ejemplo 1010 (4-Pentafluoroetil-fenil) -2- [ (pirimid.in-4-ilmetil) -amino] nicotinamida La 2-Araino-N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida (180 mg) , TSOH (40 mg) y una solución de pirimidina-4-carboxaldehxdo en DEMO (10 mL) se agitaron a 60 C durante 6 h. Se trató con NaBH4 (200 mg} y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. EM (ES+) : 566.3 ( +H)+; Calculado para Ejemplo 1011 2 - { [2- (Azetidin-3-iloxi) -piridin-4-ilmetill-amino}-N- (4-tert- butil-fen.il) nicotinamida La 2-{ [2- (l-Benzidril-azetidin-3 -iloxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (4-tert-butil-fenil) -nicotinamida (210 mg) se calentó a reflujo con Et3SiH (5 mi) y TFA (15 mi) durante 9 h. La mezcla se concentro, luego se diluyó con CH2C12 (50 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (50 mL) y salmuera (30 mi) , se secó sobre MgS04 y se purificó por cromatografía de gel de sílice (10% MeOH/2M NH3 90% EtOAc) para proporcionar el producto como un sólido amarillo. +H 432.5. Calculado para C25H29 5O2: 431.2.
Ejemplo 1012 N- (2,3,3-Trimetil-l,l-oxo-2,3-dihidro-lH-l -benzo [d] isotiazol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetíl) -amino] -benzamida La N- (3 ,3-Dimetil-l, l-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-^-benzo [d] isotiazol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -benzamida (110 mg) se disolvió en DMF y se agregó NaH (30 mg) . La mezcla se agitó durante 15 min. , luego se agregó Mel (18 ul) y se agitó durante 10 min. El solvente se evaporo y se purificó por CCD preparativa (10% MeOH/EtOAc) para dar el producto. M+H 438; Calculado para C22H23N5O3S : 437.1. Los siguientes compuestos (Ejemplo 1013-1014) se sintetizaron por el método descrito arriba, salvo que se describe específicamente. 1013) N- [3,3-Dimetil-l,l-dioxo-2- (2-piperidin-l-il-etil) -2 , 3-dihidro-lH-^' -benzo [d] isotiazol-S-il] -2- [ (piridin- 4-ilmetil) -amino] -nicotinamida . M+H 535; Calculado para C28H34N603S: 534. 1014) N- [2- (2-Dimetilamino-etil) -3 , 3-dimetil-l, 1-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-l ' -benzo [d] isotiazol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida. M+H 495; Calculado 494.
Ejemplo 1015 2- [(2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -araino] -N- (1-Boc^ , 4 -dimetil -1,2,3, 4 -1etrahidro -isoquinolin- 7-11 ) -nicotinaraida EM: M+H 529.4. Calculado para C31H36N4O4 - 528.3.
Ejemplo 1016 2 - [ (2 , 3 -Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N- (4,4-dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- isoquinolin-7 - il) -nicotinamida EM: M+H 429.2. Calculado para C26H28 O2 - 428.2.
Ejemplo 1017 2 - [(2,3 -Dihidro-benzofuran- 5 - ilmetil ) -amino] -N-4 -pentafluoroetil-3- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -fenil] -nicotinamida EM: +H 663.4. Calculado para C28H27F5N4O3 - 662.3.
Ejemplo 1018 N- (3 , 3-Dimetil-2 , 3-Dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: M+H 381.3. Calculado para C22H26NO2 - 380.5.
Ejemplo 1019 N- (l-Acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH'-indol-6-il) [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: M+H 430. Calculado para C24H30N4O3 - 422.5.
Ejemplo 1020 (4-Pentafluoroetil-fenil) -2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) amino] -nicotinamida EM: M+H 432.2. Calculado para C20H20F5N3O2 9.387.
Ejemplo 1021 N- (3- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) -4- (trifluoromet il ) fenil) -2- ( (4 -quinolinilmetil ) amino) -3-piridincarboxamida E : M+H-536.7; Calculado para CssHasFs sOa 535.567.
Ejemplo 1022 N- (l-Acetil-3, 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro- lH-indol- 6-il ) -2- ( (4-pirimidinilmetil ) amino) -3-piridincarboxamida EM: M+H 417.1; Calculado para C23H24N602 - 416.483.
Ejemplo 1023 (3f 3-Dimetil-2,3-Dihidro-lH-indol-6~il) -2- ( (4 quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida M+H 424.5; Calculado para C2eH25 50 - 423.517.
Ejemplo 1024 2- ( (4-Pirimidinilmetil) mino) -N- (3- ( (2- (1- pirrolidinil) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) piridincarboxamida EM: M+H 487.2; Calculado para C24H25F3 602 -486.49 Ejemplo 1025 N- (3- ( ( ( (2S) -l-Metil-2-pirrolidinil)metil)oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3- piridincarboxamida EM: M+H 487.2; Calculado para C24H25F3NS02 - 486.495.
Ejemplo 1026 N- (3- ( (3 -Azetidinilmetil) oxi) -4-jentafluoroetil) fenil) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) 3 -piridincarboxamida M+H 509.4; Calculado para C23H21F5NSO2 - 508.449.
Ejemplo 1027 (4- (1-Metil-l- (l-metil-4-piperidinil) etil) £enil) -2- ( (4 pirimidinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida M+H 445.6; Calculado para C26H32N60 - 444.58.
Ejemplo 1028 N- (4- (l-metil-l- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -2- ( (4- quinolinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida M+H 494.5; Calculado para C31H35 50 - 493.651.
Ejemplo 1029 N- (3 , 3 -Dimetil-2 , 3 -Di idro - 1H- indol - 6 - il ) -2- ( pirimidinilme til ) mino) - 3 -piridincarboxamid M+H 375.6; Calculado para C2iH22NsO - 374.446.
Ejemplo 1030 ( 1- (N, -Dimetilglicil) - 3 , 3 -dimetil-2 , 3 -Dihidro - indol - 6-il) -2- ( (4- quinolinilmetil ) amino ) - 3 - piridincarboxamida M+H 509.5; Calculado para ¾0?32?6?2 - 508.623.
Ejemplo 1031 N- (3- ( (2- { (Metilsulfonil) amino) etil) oxi) -4-(pentafluoroetil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) piridincarboxa ida M+H 560; Calculado para - C23H22F5W5O4 s - 559.514.
N- (3 - ( (2 - ( (Metilsulfonil) amino) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3· piridincarboxamida +H 510.2; Calculado para - C22H22F3N5O4S - 509.507.
Ejemplo 1033 2- ( ( (2- (Metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -N- (3- ( (2-( (metilsulfonil) mino) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida M+H 539.9; Calculado para C22H24F3N704S - 539.537.
Ejemplo 1034 N- (2-OXO-3 , 3 -bis ( trifluorometil ) -2, 3 - di idro - 1H- indol - 6 - il ) - 2 - ( ( 4 -piridinilmetil ) amino) - 3 - piridincarboxamida M+H 495.9; Calculado para C22H15F6 502 - 495.382.
Ejemplo 1035 - ( ( (2- (Metilamino) -4-piridinil)metil) mino) -N- (2-oxo-3,3- bis (trifluorometil) -2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3- piridincarboxamida M+H 525.1; Calculado para- C23H18FsNs02 - 524.423.
Ejemplo 1036 - ( ( (2- (Metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (2-oxo-3, 3- bis (trifluorometil) -2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3- piridincarboxamida M+H 526.1; Calculado para C22 H17 F6 N7 02 - 525.411.
Ejemplo 1037 - ( ( (2- ( etiloxi) -4-piridinil)metil) camino) -N- (2-oxo-3,3- bis (trifluorometil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -3- piridincarboxamida M+H 526.1; Calculado para C23 H17 F6 N5 03 .407.
Ejemplo 1038 , 4-Dimetil-l, 2, 3, 4 - tetrahidro- 7 - isoquinolinil) -2- ( ( (2 (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -3- piridincarboxamida M+H 418; Calculado para C23 H27 N7 O - 417.514.
Ejemplo 1039 (1- (?,?-Dimetilglicil) -3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-??- indol il) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -3- piridincarboxamida M+H 489.3; Calculado para C26 H32 N8 02 - 488.593.
Ejemplo 1040 N- (3,3-Dimetil-2,3-Dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (meti lamino) -4 -pirxmxdinil) metil) amino) -3 - iridincarboxamida M+H 404.2; Calculado para C22 H25 N7 O - 403.488.
Ejemplo 1041 - ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -N- (2,4,4- trimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -3- piridincarboxamida M+H 432.3; Calculado para C24 H29 N7 0 - 431.541.
Ejemplo 1042 ( ( ( 6 - (Metilamino) - 4 -pirimidinil ) metil) amino) -N- metil-1- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -3 piridincarboxamida M+H 474.4; Calculado para C27 H35 N7 0 - 473.621.
Ejemplo 1043 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (4- (1- metil-1- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -3 - piridincarboxamida M+H 474.1; Calculado para C27 H35 N7 O - 473.621.
Ejemplo 1044 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -N- (3- ( ( ( (2R) -l-metil-2-pirrolidinil)metil) oxi) -5- (trifl orometil) fenil) -3- piridincarboxamida M+H 516.4; Calculado para C25 H28 F3 N7 02 515.537.
Ejemplo 1045 N- (l-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2 (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -3 - piridincarboxamida M+H 446.4; Calculado para C24 H27 N7 02 - 445.524.
Ejemplo 1046 N- (l-acetil-3,3 -dimetil - 2 , 3 -dihidro- 1H- indol - 6 - i ( ( (2- (metiloxi) - 4 -pirimidinil ) metil ) amino) -3 pi idincarboxamida M+H 447.0; Calculado para C24 H26 N6 446.508.
Ejemplo 1047 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-pirimidinil)metil) amino) -N- (3- ( ( ( (2s) -1- metil-2-pirrolidinil)metil) oxi) -5- (trifl orometil) fenil) -3- piridincarboxamida M+H 517.7; Calculado para C25 H27 F3 N6 03 516.'521.
Ejemplo 1048 2- ( ( (2- ( (2- ( (2R,S) -l-metil-2-pirrolidinil) etil) amino) -4- pirimidinil)metil) amino) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida M+H 500.4; Calculado para C25 H28 F3 N7 O 499.538.
Ejemplo 1049 - [ (2 -Amino-piridin-4- ilmetil) -amino] -N- { 4 - [?-me il-l· (5 -metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -etil] -fenil}- nicotinamida EM: 444 (M+l) Calculado para C24 H26 N7 02 - 443.21.
Ejemplo 1050 2 - [ (2 , 3 -Dihidro-benzofuran-5 - ilmetil) -amino] -N- {4 - [2 -metil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -etil] -fenil}- nicotinamida EM: 470 (M+l) Calculado para C27 H28N5 03 - 469.21.
Ejemplo 1051 2 - [ (2 - etilamino-piridin-4 - ilmetil ) - amino] -N-{4- [1-metil-1- (5-metil- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol - 2 - il ) -etil] -fenil}- nicotinamida EM: 458 (M+l) Calculado para C25 H28N7 58.22.
Ejemplo 1052 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) mino) -N- (4- (1-metil 1- (5-metil-l, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) etil) fenil) -3 - piridincarboxamida EM: 459 (M+l) Calculado para C24 H27N8 02 459.22.
Ejemplo 1053 N- (4- (1-metil-l- (5-metil-l,3, 4 - oxadiazol - 2 - il) etil) fenil) -2- ( (4 -pirimidinilme il) amino) -3- pi idincarboxamida EM: 430 (M+l) Calculado para C23 H24 429.19.
Ejemplo 1054 2 - ( ( ( 2 - (meti lamino) - -piridinil ) metil ) amino) -N- (4 - ( 1 - metil -1- (4 -pirimidinil ) etil) fenil) -3- piridincarboxamida EM: 454 (M+l) Calculado para C26 H28 N7 0 -454.23.
Ejemplo 1055 [ ( 2 -Meti lamino -pirimidin- 4 - ilme ti 1 ) -amino] -N-{ [1-metil-l- (2H-pirazol-3-il) -etil] -fenil}- nicoti mida EM: 443 (M+l) Calculado para C24 H26 N8 0-442.22.
Ejemplo 1056 N- (3- ( ( ( (2R) -l-metil-2-pirrolidinil)metil) oxi) -4-(trifluorometil) fenil) -2- ( (6-quinolinilmetil) amino) -3- piridincarboxamida C29 H28 F3 N5 02-535.567; M+H-536.2.
Ejemplo 1057 N- (3- ( ( ( (2R) -l-metil-2-pirrolidinil)metil) oxi) -5· (trifluorometil) fenil) -2- ( (6-quinolinilmetil) amino) piridincarboxamida C29 H28 F3 N5 02-535.567; M+H-536.2.
Ejemplo 1058 3, 3-dimetil-l- (metilsulfonil) -2, 3-Dihidro-lH-indol-6-il) - 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinil) metil) amino) -3- piridincarboxamida Calculado para C24 H28 N6 03 S - 480.59; M+H .2.
Ejemplo 1059 2- ( ( (2-amino-4-piridinil)metil) amino) -N- (3 , 3 -dimetil-1- (metilsulfonil) -2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -3- piridincarboxamida Calculado para C23 H26 N6 03 S-466.563; +H 67.1.
Ejemplo 1060 N- (3, 3 -dimetil-1- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) - 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) mino) -3- piridincarboxamida Calculado para C23 H27 N7 03 S - 481.578; M+H 482.2.
Ejemplo 1061 N- (4, 4-dimetil- 1,2, 3,4-tetrahidro-7 -isoquinolinil) -2- ( (6- quinolinilmetil) amino) -3 -piridincarboxa ida Calculado para C27 H27 N5 0 - 437.544; M+H 438.4.
Ejemplo 1062 ,1-dimetiletil (2S) -2- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -5- ( ( (2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil)metil) mino) -3- piridinil) carbonil) amino) fenil) oxi)metil) -1- pirrolidincarboxilato Calculado para C33 H43 N5 05 - 589.733; M+H 590. 6, M-C 490.7.
Ejemplo 1063 2- ( (6-quinolinilmetil) amino) -N- (3- ( (tetrahidro-2 - furanilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida Calculado para C28 H25 F3 N4 03 - 522.524 ; M+H 23.1.
Ejemplo 1064 N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N- dimetilglicil) amino) fenil) -2 - ( ( 6 - quinolinilmetil) amino) - 3 -piridincarboxamida Calculado para C30 H34 N6 02 - 510.639; M+H 511.2.
Ejemplo 1065 - ( ( 6 -gui ol inilmetil) amino) -N- (3 - ( (3R) - tetrahidro - 3 - furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida Calculado para C27 H23 F3 N4 03 - 508.498; M+H 9.1.
Ejemplo 1066 N- (2 -oxo-3 , 3 -bis ( trifluorometil ) -2,3 -dihidro- lH- indol - 6-il) -2- ( (6 - quino1inilme il ) amino ) - 3 - piridincarboxamida calculado para C26 H17 F6 N5 02 - 545.441; M+H 546.1 Ejemplo 1067 N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( ( (2S) -2- pirrolidinilmetil) oxi) fenil) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4- piridinil)metil) amino) -3-piridincarboxamida Calculado para C28 H35 N5 03 - 489.616; M+H .
Ejemplo 1068 3, -dimetil-1- (metilsulfonil) -2, 3-Dihidro-lH-indol-6-il) - 2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida Calculado para C23 H25 N5 03 S - 451.548 ; M+H .
Ejemplo 1069 (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido l-metil-5- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -lH-pirazol-4-carboxílico La (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (530 mg, 1.80 mmol) y 40% de KF/Alúmina en polvo (1.04 g, efectivo 6.0 mmol de KF) se combinaron y se trataron con IpOH (6 mL) . Se agregó 4- (aminometil)piridina (3.9 g, 36 mmol) . El espacio de domo del recipiente de reacción se purgó con argón y el recipiente de reacción se selló. La reacción luego se calentó a 160°C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo vacío, se lavó el sólido colectado con IpOH fresco. El filtrado se concentro bajo presión reducida y el material recubierto se eluyó a través de una columna 17 x 2.5 cm de gel ' de sílice con un gradiente de etapa 14:7: 7:1 y 7:7: 7:1 Hexano:MtBE:CH2C12 :MeOH da la (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido l-metil-5- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1H-pirazol-4-carboxílico como una espuma sólida blanca. E : 364 (M+l) . Calculado para C21H25N50 - 363.46.
Ejemplo 1070 [3- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -amida del ácido l- etil-5- [ (piridin-4-ilmetil) -a ino] -lH-pirazol-4- carboxílico El compuesto se preparó en una manera similar como se describió arriba. EM: 475 (M+l) . Calculado para C23H25F3N6O2 -474.48.
Ejemplo 1071 N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N, N- dimetilglicil) amino) fenil) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4- piridinil) metil ) amino) - 3 -piridincarboxamida Calculado para C27 H34 N6 03 - 490.605; M+H 491.
Ejemplo 1072 N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N- dimetilglicil ) amino) fenil ) - 2 - ( ( 4 - quinolinilmetil) mino) - 3 -piridincarboxamida Calculado para C30 H34 N6 02 - 510.639; M+H 511.
N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N- dime ilglicil ) amino) fenil ) - 2 - ( ( 4 - pirimidinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida Calculado para C25 H31 N7 02 - 461.567; M+H 462. (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (?,?-dimetilglicil) amino) fenil) ( ( (2- (metiloxi) -4-pirimidinil)metil) amino) -3- piridincarboxamida Calculado para C26 H33 N7 03 - 491.593; M+H 492.
Ejemplo 1075 N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (1- pirrolidini lacetil ) amino) fenil ) - 2 - ( ( 4 - quinoli ilmetil ) amino ) - 3 -piridincarboxamida Calculado para C32 H36 N6 02 - 536.675; M+H 53 Ejemplo 1076 (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (1-pirrolidinilacetil) amino) fenil) 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil)metil) amino) -3- piridincarboxamida Calculado para C29 H36 N6 03 - 516.642; M+H 517.
Ejemplo 1077 (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (?,?-dimetilglicil) amino) fenil) ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -3- piridincarboxamida Calculado para C26 H34 N8 02 - 490.609; M+H 491.
Ejemplo 1078 (3- ( (3R) -tetrahidro-3-furaniloxi) -5- (trifluorometil) fen.il) - ( (tetra idro-2H-piran-4-ilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida C23 H26 F3 N3 04 - 465.469; M+H 466.
Ejemplo 1079 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil)metil) amino) -N- (3- ( ( (2S) -tetrahidro-2- f-uranilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarbaxaniida 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil)metil) amino) -N- (3- ( ( (2R) - tetrahidro-2 -furanilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida C25 H25 F3 N4 04 - 502.49; M+H 503, M+NA 525.
Ejemplo 1080 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinil)metil) amino) -N- (3- ( ( (2S) - tetrahidro-2-furanilmetil)oxi) -5- (trif luorometil) fenil) -3- piridincarboxamida 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinil)metil) amino) -N- (3- ( ( (2R) - tetrahidro-2 -furanilmetil) oxi) -5- (trif luorometil) fenil) -3- piridincarboxamida C25 H26 F3 N5 03 - 501.506; M+H 502, M+Na 524.
Ejemplo 1081 - ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -N- (3- ( ( (2S) -tetrahidro 2-furanilrtietil)oxi) -5- (trif luorometil) fenil) -3-piridincarboxamida - ( ( (2- (metilamino) -4-piriitddiiiil)metil) amino) -N- (3- ( ( (2R) -tetrahidro 2-furardlmetil)oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxainida C24 H25 F3 N6 03 - 502.494; M+H 503, M+Na 525.
Ejemplo 1082 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil)metil) amino) -N- (3- ( (3R) - tetrahidro-3-furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida C24 H23 F3 N4 04 - 488.464; M+H 489, M+Na 511.
Ejemplo 1083 - ( ( (2- (Metilamino) -4-piridinil)metil) amino) -N- (3- ( (3R) -tetrahidro- 3-furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida C24 H24 F3 N5 03 - 487.48; M+H 488. 'emplo 10 - ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -N- (3- ( (3R) tetrahidro-3 -furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida C23 H23 F3 N6 03 - 488.468; M+H 489.
Ejemplo 1085 N- (3- ( ( ( (3R) -l-Acetil-2-pirrolidinil)metil)oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil)metil) amino) -3-piridincarboxamida C26 H28 F3 N7 03 - 543.547; M+H 544.
Ejemplo 1086 (3S) -tetrahidro-3-furanil 3- ( ( (2- ( (4-pirimidinilmetil ) amino) - 3 -piridinil ) carbonil) amino) 5- (trif luorometil) f enilcarbamato C23 H21 F3 N6 04 - 502.451; M+H 503, M+Na 525.
Ejemplo 1087 N- (3- ( (2- ( (metilsulfonil) mino) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) piridincarboxamida C21 H21 F3 N6 04 S-510.495; M+H 511, M+Na 533.
Ejemplo 1088 (3S) -tetrahidro-3-furanil 3- ( ( (2- ( (4- iridinilmetil) amino) -3-piridinil) carbonil) amino) ( trifluorometil) fenilcarbamato C24 H22 F3 N5 04 - 501.463; M+H 501, +Na 524.
Ejemplo 1089 (3S) -tetrahidro-3-furanil 3- ( ( (2- ( ( (2- (metilamino) -4 pirimidinil) metil) amino) -3-piridinil) carbonil) amino) - (trifluorometil) fenilcarbamato C24 H24 F3 N7 04 - 531.493; M+H 532, M+Na 554.
Ejemplo 1090 N- (3- ( (2- ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) piridincarboxamida C22 H22 F3 N5 04 S-509.507; M+H 510, M+Na 532.
Ejemplo 1091 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) mino) -N- (3- ( (2-( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3 piridincarboxamida C22 H24 F3 N7 04 S-539.537; M+H 540, M+Na 562.
Ejemplo 1092 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil)metil) mino) -N- (3- ( (metilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -3 pirid ncarboxamida C21 H20 F3 N5 04 S-495.48; M+H 496.
Ejemplo 1093 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -N- ( ( (metilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -3 piridincarboxamida C20 H20 F3 N7 03 S-495.484; M+H 496, M+Na 518.
Ejemplo 1094 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinil)metil) amino) -N- (3- ( (metilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida C21 H21 F3 N6 03 S-494.496; M+H 495 Ejemplo 1095 - ( (metilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4- piridinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida EM: C20 Hie F3 N5 03 S - 465.454; M+H 466 Ejemplo 1096 (3- ( ( ( (2S) -1- (1-metiletil) -2-pirrolidinil)metil) oxi) (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3 piridincarboxamida EM: C27 H30 F3 N5 02 - 513.561; M+H 514.
Ejemplo 1097 N-{4- [1-metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2- [ (1- oxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+ ) 460 (M+H) . Calculado para C27H33N5O2 - 59.58.
Ejemplo 1098 Ester etilo del ácido 4-{l-metil-l- [4- ({2- [ (piridin-4- lmetil) -amino] -piridin-3 -carbonil} -amino) -fenil] -etil}-3, 6 dihidro-2H-piridin-l-carboxílico E : (ES+) 500 (M+H) . Calculado para C29H33 S03 - 499.60.
Ejemplo 1099 N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-oxi-piridin-4-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH- indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida Este compuesto se preparó por medio de condiciones de aminación reductiva estándar de N- (3 , 3 -dimetil-2 , 3-dihidro-lH- indol - 6 -il ) -2- [ (piridin- -ilmetil) -amino] -nicotinamida con l-oxi-piridin-4-carbaldehído, como se describió previamente. * EM: (ES+) 481 (M+H). Calculado para C28H28NS02 - 480.56.
Ejemplo 1100 N- [3,3 -Dimetil-1- ( 1 - oxi -piridin - 4 - carbonil ) -2,3- Dihidro- 1H- indol- 6 - il] -2- [ (piridin- - ilmetil ) -amino] - nicotinamida A una solución de N- (3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -nicot inamida (374 mg, 1 mmol) en una mezcla de DCM (20 mL) y se agregaron DMF (10 mL) , EDC (400 mg, 2 mmol) , HOBT (80 mg) y DIEA (0.5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de remover los solventes in vacuo, el residuo se suspendió en agua. La mezcla se sonificó durante 5 min. y una precipitación se recibió después de la filtración. La torta filtró se lavó con agua y luego se secó en vació durante temperatura ambiente. El sólido seco luego se purificó por medio de CCD preparativa en gel de sílice (DCM: EtOH:TEA=100 : 3 : 6) para proporcionar el producto deseado. EM : (ES+ ) 495 (M+H) . Calculado para C28H2s s03 -494.54.
Ejemplo 1101 - [ (2 -Metilamino-piridin- -ilmetil) -amino] -N-{4- [1 metil-1- ( 1 -metil -pipe idin- 4 - il ) -etil] -fenil) - nicotinamida EM: (ES+) 473 ( +H) . Calculado para C28H3SN50 .63.
Ejemplo 1102 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-l- (1 metil-piperidin-4-il) -etil] - fenil} -nicotinamida EM: (ES+ ) 459 (M+H) . Calculado para C27H34N6O 8.60.
Ejemplo 1103 N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-Dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2 metilamino-piridin-4-ilmetil) -a ino] -nicotinamida EM: (ES+) 445 (M+H) . Calculado para Czs-^eNeC Ejemplo 1104 N- (3,3-Dimetil-2,3-Dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2 -metilamino- piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+ ) 403 (M+H) . Calculado para C23H26NsO 02.49.
Ejemplo 1105 2- [ (2 -Metilamino-pirimidin-4 -ilmetil) -amino] -N-{4- [1- metil-1- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}- nicotinamida EM: (ES+) 474 (M+H) . Calculado para C27H3sN70 73.61.
Ejemplo 1106 Etil [1, 2-Dihidro-6- ({2- [ (2 -metilamin-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3 -carbonil}-amino) -3-espiro-l' -ciclopropil- 1H indol] -1-carbamato EM: (ES+) 473 (M+H) . Calculado para C2GH28NS03 472.54.
Ejemplo 1107 N- (1, 2 -dihidroindol-3 -espiro-1' -ciclopropano-6-il) -2- [ (2- metilaminopiridiii-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida Una suspensión de etil [1, 2-Dihidro-6- ( {2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil}-amino) -3-espiro-l' -ciclopropil-lH-indol] -1-carbamato (70 mg) en EtOH (1 mL) con NaOH acuoso (2N, 0.2 mL) y hidracina anhidro (0.2 mL) se proceso por microondas en un sintetizador Smith a 100°C durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró para dar un sólido cristalino como el producto deseado. EM: (ES+) 401 (M+H) . Calculado para C23H24 60 - 400.48.
Etil [1, 2-dihidro-6- ({2- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -airtino] -piridin-3 -carbonil}-amino) -3 -espiro-1' -ciclopropil-lH- indol] -1-carbamato EM: (ES+ ) 474 (M+H) . Calculado para C25H27N703 473.53.
Ejemplo 1109 N- (4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , -tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (piridin- 4- ilmetil) -amino] nicotinamida La mezcla de N- ( 4 , 4 -Dimet il - 1 , 2 , 3 , 4 - 1etrahidro -quinolin- 7 - il ) - 2 - f luoro-nicot inamida (0.26 g, 0.87 mmol), 4 - (aminometil) (0.27 mi, 2.61 mmol), y NaHC03 (0.15 g, 1.74 mmol) en 1.5 mi de 2-propanol se agitó a 85°C durante 24 h y se filtró. El filtrado se condenso, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (2% de MeOH en CH2C12) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco apagado. EM (ES+ ) : 388.0 (M+H) + . Calculado para C23H25N50 - 387.48.
Ejemplo 1110 N- (4,4-Dimetil-l, 2, 3 ,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida E (ES+) : 389.2 (M+H)+. Calculado para C222 6 60 7.
Ejemplo 1111 -Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4, -dimetil-l, 2 , 3 , tetrahidro-quinolin-7 -il) -nicotinamida EM (ES+) : 403.2 (M+H) + . Calculado para Ca7HlsFN302 9.
Ejemplo 1112 (4 , 4 -Dimetil- 1 ,2,3,4- tetrahidro - quino lin- 7 - il) - 2 - [ ( 2 -metilamino -pirimidin- 4 - ilmetil ) -amino] - nicotinamida EM: (ES+) 418.2 (M+H) . Calculado para C23H27 7O .51.
Ejemplo 1113 N- (4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [(2- metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+) 418.1 (M+H). Calculado para C24H27N.5O2 .5.
Ejemplo 1114 N- (4, 4-Dimetil-2-oxo-l, 2, 3 , 4-tetra idro-quinolin-7-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM (ES+) : 402.6 (M+H) + . Calculado para C23H23 502 1.47.
Ejemplo 1115 N- (4,4 - Dime il - 2 - oxo- 1,2,3,4- etrahidro - quinolin- 7 - il ) - 2 - [ ( 2 -metilamino -pirimidin- - il eti 1 ) - amino] - icotinamida EM: (ES+ ) 432.1 (M+H) . Calculado para C23H25 702 Ejemplo 1116 N- (4, 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetra idro-quinolin-7-il) -2- [ (2 metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+) 432.3 (M+H) . Calculado para C24H25N503 431.49.
Ejemplo 1117 N- (4,4-Dimetil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2-{ [2 (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino}- nicotinamida EM: (ES+) 500.1 (M+H). Calculado para C25H2 F3 5O3 499.49.
Ejemplo 1118 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4, 4-dimetil-2-oxo- 1,2,3 , 4- tetrahidro-quinolin-7-il) -nicotinamida EM: (ES+) 417.2 (M+H) . Calculado para C23H24 602 416.48.
Ejemplo 1119 N- (4,4-Dimetil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2 metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+) 431.2 (M+H). Calculado para C24H26N6O2 430.50.
Ejemplo 1120 - ( (1, 3-Benzoxazol-5-ilmetil) amino) -N- (4- (1-metiletil) fenil) 3 -piridincarboxamida Ejemplo 1121 N- (4,4 -Dimetil - 2 - oxo -1,2,3,4- tetrahidro - quinolin-7 - il) -2- [ ( 3 - f luoro -piridin- 2 - i lmetil ) -amino] - n cotinamida EM: ( ES + ) 420.1 (M+H) . Calculado para C24H23FN4O 19.45.
Ejemplo 1122 tert-Butil N[7- ({2- [ (5-fluoro-piridin-2-ilmetil) -amino] -piridin-3- carbonil}-amino) -4,4-diinetil-3/4-di dro-lH-isoquinolin] carbamato EM: (ES+) 506.5 (M+H) . Calculado para C28H32FN5O3 - 505.59.
Ejemplo 1123 N- (4, 4-Dimetil-l,2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (5- fluoro-piridin-2-ilmetil) -amino] -nicotinamida Se agregó 2.5 mi de TEA. a una solución de éster tert-butil del ácido 7- ( {2- [ (5-fluoro-piridin-2-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -4,4-dimetil-3,4-dihió_ro-lH-isoguinolin-2-carboxílico (0.20g, 0.40 mmol) en 2.5 mi de CH2C12. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (2 hasta 5% de MeOH en CH2C12 con 2% de ¾OH) . El conpuesto del título se obtuvo como un sólido blanco opaco. EM: (ES+) 406.1 (M+H) . Calculado para C23H24FN5O - 405.47.
Ejemplo 1124 N- (l-Etil-4, 4-dimetil-l, 2/3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- t (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM (ES+) : 416.3 (M+H)+. Calculado para C25H29 5O - 415.54 Ejemplo 1125 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (l-etil-4, 4-dimetil- 1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-7 -il) -nicotinamida EM (ES+) : 431.3 (M+H)+. Calculado para C25H30 6O - 430.55.
Ejemplo 1126 2- [ (2 -Metoxi -piridin-4 - ilmetil) -amino] -N- (1,4,4- trime il - 1,2,3,4-tetrahidro- quinolin- 7 - il ) - nicotinamida EM (ES+) : 432.2 (M+H)+. Calculado para C25H29N502 .53.
Ejemplo 1127 tert-Butil N- [7- ({2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3 -carbonil} -amino) -4-espiro-1' -ciclopropano-3 , 4- dihidro-lH-isoquinolin] carbamato EM (ES*) : 516.3 (M+H) + . Calculado para C29H33 5O4 5.59.
Ejemplo 1128 N- (4-espiro-l' - ciclopropano - 1 , 2 , 3 , 4 - tetra idroisoquinolin- 7 - il ) -2- [ (2 -itetoxi -piridin- 4 ilmetil) -amino] -nicotinamida EM (ES+) : 416.2 (M+H) + . Calculado para C24H2EN502 415.50.
Ejemplo 1129 N- (4/4-Dimetil-l,2/3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2-{ [2- (2,2, 2 -trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} - nicotinamida EM (ES+) : 486 (M+H)+. Calculado para C25H26F3N502 485.20.
Ejemplo 1130 N- (4 , 4 -Dimetil - 1,2,3, - 1etrahidro - i soquinolin - 7 -il) - 2 - [ ( 2 -metilamino-piridin- 4 - ilmetil ) - amino] - nicotinamida EM (ES+) : 417 (M+H)+. Calculado para C24H28NgO 16.23.
Ejemplo 1131 - ( (l-Oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-il)amino) -N- (3- ( (1,1,2,2 tetrafluoroetil) oxi) fenil) benzamida Ejemplo 1132 N- (4,4-Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2- metoxi-pirimidin-4 -ilmetil) -amino] -nicotina ida EM (ES+ ) : 419 (M+H) + . Calculado para C23H26 602 418.21.
Ejemplo 1133 N- (2 -Cloro-piridin-4-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) amino] -nicotinamida EM m/z: 369.1 (M+H) . Calculado para Ci8H17ClN60 368.12.
Ejemplo 1134 [ (2 -metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [4-metil-6 ( 1 -metil -pirrolidin- 2 - ilmetoxi ) -pirimidin- 2 - il] - nicotinamida EM m/z: 464.2 (M+H) . Calculado para C2 H29N703 Ejemplo 1135 N- (5 , 5 -Dimetil - 7 -oxo -5,6,7,8- tetrahidro - [l,8]naftiridin-2-il) -2- [ (2 -metilamino -pirimidin- 4 ilmetil) -amino] -nicotinamida EM m/z: 433.3 (M+H). Calculado para C22H24N802 432.2.
Ejemplo 1136 N- (5, 5-Dimetil-5, 6-dihidro- [1,7] naftiridin-2 -il) -2- [ (2- metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM m/z: 416.3 (M+H) . Calculado para C23H24N6O2 - 415.2.
Ejemplo 1137 Ester tert-butilo del ácido 2 - {2 , 2 , 2 -Trifluoro-1- [3 - ( {2 - t (piridin-4 -ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil}-amino) - fenil] -1-trifluorometil-etoximetil}-pirrolidina-l- carboxílico EM: (ES+ ) 654 (M+H) . Calculado para C31H33Fs 504 3.62.
Ejemplo 1138 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{3- [2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (pirrolidin-2 -ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil}- nicotinamida EM : (ES+) 554 (M+H) . Calculado para C26H25Fs 502 - 53.51.
Ejemplo 1139 2- [ (2- etoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{3- [2 , 2, 2 -trifluoro- 1- (pirrolidin-2 -ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil}- nicotinamida EM: (ES+) 584 (M+H) . Calculado para C27H27F6N503 -583.53.
Ejemplo 1140 Ester tert-b tilo del ácido 2 - {2 , 2 , 2 -Trifluoro- 1- [4- ( {2 - [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil}-amino) - fenil] -1- trifluorometil -etoximetil} -pirrolidina- 1- carboxílico Etapa A: Preparación de áster tert-butilo del ácido 2-[1- (4-amino-fer.il) -2,2, 2-trifluoro-1-trifluorometil-etoximetil] -pirrolidina-l-carboxílico A una mezcla de 2 - (4 -amino-fenil ) -1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -hexafluoro-propan-2-ol (1.30 g) , éster tert-butilo del ácido 2 -Hidroximetil-pirrolidina-l-carboxílico (1.00 g) , PPh3 (1.56 g) y tamiz molecular 4 A en THF (100 mL) se agregó DEAD (0.93 mL) lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se puso a reflujo durante la noche. Después de la filtración para remover los sólidos, el filtrado se concentró y el residuo se tomó en éter. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar un producto crudo como un aceite café muy viscoso el cual se cromatografió a través de gel de sílice (400 g, 2:1: 7 hasta 3:1:6 EtOAc/Et3N/hexanos) para proporcionar éster tert-butilo del ácido 2 - [1- (4 -amíno- fenil ) -2 , 2 , 2 - trifluoro-1 -trifluorometil-etoximetil] -pirrolidina-1- carboxílico como un aceite café ligero. El compuesto del título se sintetizó de la anilina de arriba en análogos que se describen previamente. EM: (ES+) 654 (M+H) . Calculado para C31H33FSN5O - 653.62. 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [2, 2, 2 -trifluoro-1- (pirrolidin-2 -ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil}- nicotinamida Este compuesto obtenido por medio de procedimientos estándar para desproteger un grupo Boc de una amina, en análogos previos descritos en este documento. EM : (ES+ ) 554 (M+H) . Calculado para C26H25F6N502 - 553.51.
Ejemplo 1142 - [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [2 , 2, 2- trifluoro 1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil}- nicotinamida EM: (ES+) 584 (M+H) . Calculado para C27H27FS 503 83.53.
Ejemplo 1143 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-3- (1-metil- pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] - nicotinamida EM: (ES+) 515 (M+H) . Calculado para C26H29F3N602 514.55.
Ejemplo 1144 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil- pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida EM: (ES+) 516 (M+H) . Calculado para CasHsaFs vOa - 515.53.
Ejemplo 1145 N- (4 , 4 -Dimetil - 1,2,3, 4 - tetrahidro - isoquinolin- 7 - il ) - 2 - t ( 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4 - ilmetil ) - amino] - nicotiamida Etapa A: Preparación de áster tert-butilo del ácido 4,4-Dimetil-7- ({2- [ (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -ilmetil) -amino] -piridin-3 -carbonil } -amino) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico Una mezcla de éster tert-butilo del ácido 7- [ (2-fluoro-piridin-3 -carbonil) -amino] -4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico (0.24 g) , 1- (4-aminometil-pirrolo [2 , 3-b] piridin-l-il) -etanona (0.14 g) , DIEA (0.8 mL) y IpOH (0.8 mL) se sujeto a una condición de microondas (170°C, 1000 s) dos veces. -La evaporación del solvente proporciono el compuesto crudo, el cual se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (15 g, 5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el éster tert-butilo del ácido 4,4-dimetil-7- ( (2- [ (IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil } -amino) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carbox£lico . Etapa B; Preparación de N- ( , -Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2 - [ (IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida Una mezcla de éster tert-butilo del ácido 4,4-dimetil-7- ( {2- [ (IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3 - carbonil } -amino) -3 , 4 -dihidro- 1H- isoquinolin-2 -carboxilico (0.115 g, etapa A), HC1 (4N, 3 mL) y dioxano (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NaHC03 saturado hasta que se detuvo el burbujeo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para proporcionar un aceite · morado ligero como un producto crudo, el cual se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (10 g, 5% MeOH/CHCl3 con 1% NH40H) para proporcionar N-(4,4-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-isoguinolin-7-il) -2- [ (1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -ilmetil ) -amino] -nicotinamida . El material además se purificó por medio de cromatografía de columna de gel de sílice (10 g, 1% hasta 5% MeOH/CH2Cl2 , gradiente en etapas) para proporcionar el compuesto del título puro . EM: (ES+) 427 (M+H) . Calculado para C25H26N60 - 426.51.
Ejemplo 1146 Ester tert-butilo del ácido 7 - ( {2 - [ (2 , 3 -Dihidro-LH- pirrolo [2, 3-b] piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3- carbonil} -amino) -4 , 4 -dimetil-3 , 4-di idro-lH- isoquinolin-2- carboxílico Una mezcla de éster tert-butilo del ácido 7- [ (2 -fluoro-piridin-3 -carbonil) -amino] -4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-carboxílico (0.187 g) , sal HCl C- (2 , 3 -Dihidro- lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il) -metilamina (0.098 g, etapa B) , DIEA (1.0 mL) y IpOH (1.5 mL) se sujeto a una condición de microondas (170 °C, 1000 s) . El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (70 g, 1-4% de eOH/CH2Cl2 con 1% de NH40H, gradiente de etapas) para proporcionar éster tert-butilo del ácido 7- ( {2- [ (2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil] -amino) - ,4-dimetil-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-carbox£lico como un sólido coloro crema. EM: (ES+) 529 (M+H) . Calculado para C3oH36 603 - 528.65.
Ejemplo 1147 2- [ (2, 3-Dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolin-7-il) - nicotinamida Una mezcla de éster tert-butilo del ácido 7-({2- [ (2 , 3 -dihidro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - ilmetil ) -amino] -piridin-3 -carbonil } - mino) -4 , 4 -dimetil -3 , 4 -dihidro- 1H- isoquinolin-2-carboxílico (0.070 g) , HC1 (4N, 3.0 mL) y dioxano (4.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NaHC03 saturado hasta que dejo de burbujear. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para proporcionar un residuo color marrón como un producto crudo, el cual se cromatografió a través de CLAR. Las fracciones se colectaron y el solvente se evaporo. El residuo se trató con NaHC03 y el solvente se evaporo. El residuo se lavó con H20 para remover cualquier inorgánico para proporcionar 2 - [ (2 , 3 -Dihidro-IH-pirrolo [2,3 -b] piridin-4 -ilmetil) -amino] -N- (4,4-dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro- isoquinolin- 7 - il ) -nicotinamida . EM: (ES+) 429 (M+H) . Calculado para C25H28N60 - 428.54.
Ejemplo 1148 2 2 - [ (2 -Metoxi-piridin-4 - i lme il) -amino] -N- [3- ilmetil -piperidin - 3 - i loxi ) -5-trifluorometil-fenil] - nicotinamida EM: (ES+) 516 (M+H) . Calculado para C2sH29F3N602 Ejemplo 1149 [3-Cloro-5- (2 -dime ilamino-acetilamino) -fenil] -2- [ (2- metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida E : (ES+) 468 (M+H) . Calculado" para C23H26Cl 702 6.
Ejemplo 1150 - [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3-cloro-5- (2- dimetilamino-acetilamino) -fenil] -nicotinamida EM: (ES+) 454 (M+H) . Calculado para C22H24ClN-702 3.
Ejemplo 1151 6- (4- etil-piperazin-l-il) -piridin-2-il] -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES + ) 404.2 (M+H) . Calculado para C22H25N7O 9.
Ejemplo 1152 - [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-6 ' -il) -nicotinamida EM: (ES+ ) 389.3 (M+H) . Calculado para C22H24 6O -48.
Ejemplo 1153 N- (5 , 5 -Dimetil-7 -oxo- 5 ,6,7, 8 - tetrahidro - [ 1 , 8]naftiridin-2-il) -2- [ (2 -me t i lamino -piridin- 4 - ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+) 432.6 ( +H) . Calculado para C23H25 7O2 431.50.
Ejemplo 1154 N- ( 4 , 4 -Dime til -1,2,3,4- tetrahidro - quino lin- 7 - il ) - 2 - [ ( 2 -mor fol n- 4 - il -piridin- 4 - ilme t il) -amino] - nicotinamida EM: (ES+) 473.7 (M+H) . Calculado para C27H32 6O2 2.59.
Ejemplo 1155 2 - [ (2 -Morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4- pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida EM: (ES+) 508.2 (M+H) . Calculado para C24H22F5 5O2 507.46, Ejemplo 1156 tert-Butil N- [4, 4-Dimetil-7- ({2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4- ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil}-amino) -3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin] carbamato EM: (ES+) 573.8 (M+H) . Calculado para C32H4oNe04 572.71.
Ejemplo 1157 , 4 -Dimetil - 1,2,3,4- tetrahidro- isoquinolin- 7 - il ) [ ( 2 -morfolin- 4 - il -piridin- 4 - ilmetil ) -amino] - nicotinamida EM: (ES+) 473.5 (M+H) . Calculado para C27H32Ns02 472.59 Ejemplo 1158 4,4 -Dimetil -1,2,3,4- te trahidro - quinolin-7-il) -2 t ( 2 -pirrolidin- 1 - il-piridin-4 - ilmetil ) -amino] - nicotinamida EM: (ES+) 457.7 (M+H). Calculado para C27H32NsO 456.59.
Ejemplo 1159 tert-Butil N- [4 , 4-dimetil-7 - ({2- [ (2 -pirrolidin-l-il-piridin- 4-ilmetil-amino] -piridin-3-earbonil}-amino) -3 , 4-dihidro- 1H- isoquinolin] carbamato EM: (ES+) 557.5 (M+H) . Calculado para C32H40N6O3 56.71.
Ejemplo 1160 soguinolin-7 - il) [ (2 -pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] - nicotinamida EM: (ES+) 457.5 (M+H). Calculado para C27H32N60 456.59 Ejemplo 1161 N-{4- [1-metil-l- ( 1 -metil -piperidin-4 - il ) etil] fenil}- 2- [ (2 -pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] - nicotinamida EM: (ES+) 513.3 (M+H) . Calculado para C31H4oN60 512.70.
Ejemplo 1162 2- [ (2-Pirrolidin-l- -piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4- trifluorometil-fenil) -nicotinamida EM: (ES+ ) 442.4 (M+H) . Calculado para C2%H22^2^s 441.45.
Ejemplo 1163 (4-Pentafluoroetil-fenil) -2- [ (2 -pirrolidin-l-il-piridin-4- ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+ ) 492.4 (M+H) . Calculado para C24H22FSN50 Ejemplo 1164 N-{4- [1-Metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2- [ (2- morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+ ) 529.5 (M+H) . Calculado para C31H4oN602 528.70.
Ejemplo 1165 2- [ (2- orfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4- trifluorometil-fenil) -nicotinamida EM: (ES+) XXX (M+H) . Calculado para C23H22F3N5O2 457.45 Ejemplo 1166 N- [3- ( 1 -Metil -pirrolidin- 2 - ilmetoxi ) -5-trifluorometil - fenil] -2- [ (2 -pirrolidin- 1 - il -piridin- 4-ilmetil) - amino] -nicotinamida EM: (ES+) 571.5 (M+H) . Calculado para C29H33F3N603 570.61.
Ejemplo 1167 N- [3- ( 1 -Metil -pirrolidin- 2 - ilmetoxi ) -5-trifluorometil - fenil] -2- [ ( 2 -pirrolidin- 1 - il -piridin- 4-ilmetil) -amino] -nico tinamida EM : (ES+) 555.4 ( +H) . Calculado para C29H33F3 SO2 5 . Gl .
Ejemplo 1168 - ( ( (2-Amino-4-piridinil)metil) amino) -N- (4,4-dimetil-l, 2, 3,4- tetrahidro-7-isoquinolinil) -3 -piridincarboxamida Ejemplo 1169 N-(3-((((2S)-l- (1-metiletil) -2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trif luorometil) fenil) ( ( ( 2 - (metiloxi) -4 -piridini 1 ) metil ) amino ) - 3 - piridincarboxamida Ejemplo 1170 2- [ ( 2 -Metoxi -piridin- 4 - ilmetil ) -amino] -N- [3- (pirimidin-2 -i lamino) - 5 - tri fluorometil - fenil] nicotinamida Ejemplo 1171 6-Cloro-N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -3- ( (4-iridinilmetil) amino) -4-piridazinacarboxamida Ejemplo 1172 1-dimetiletil) fenil) -3- ( (4-piridinilmetil) amino) -4- piridazinacarboxamida Ejemplo 1173 - ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil)metil) amino) -N- (3- ( ( (3S) -3- piperidinilmetiDoxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida Ejemplo 1174 -Dimetiletil 3-(((3- (((2-( ( 2 , 3 -Dihidro - benzofuran- 5 - ilme til ) amino ) - 3 - piridinil) carbonil) amino) -5- ( trif luorometil) fenil) oxi) me til) -1- azetidinacarboxilato Ejemplo 1175 N- (3, 3-Dimetil-l-pirrolidin- (2S) -ilmetil-2, 3-dihidro-lH- indol-6-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] - nicotinamida E : (ES+ ) 487.1 (M+H) . Calculado para C28H34 S02 86.62.
Ejemplo 1176 N- (3,3 -Dimetil-l-pirrolidin- (2s) -ilmetil-2 , 3 -dihidro 1H- indol - 6 - il ) -2- [ (piridin- - ilmetil ) -amino] - nicotinamida EM: (ES+) 457.0 (M+H) . Calculado para C27H32NsO 456.59.
Ejemplo 1177 N- (4,4 imetil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2- metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+) 418.2 (M+H) . Calculado para 024?27?502 7.51.
Ejemplo 1178 N- [3, 3-Dimetil-l-L- (pirrolidina-2 -carbonil) -2 , 3 -dihidro-lH- indol-6-il] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] - nicotinamida EM: (ES+) 501.0 (M+H). Calculado para C28H32N603 00.6.
Ejemplo 1179 2- [ (2 - etoxi-piridin-4- ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin- (2R) -ilmetoxi) -5- trifluorometilfen.il] -nicotinamida EM: (ES+) 516.1 (M+H) . Calculado para C2sH28F3N503 -515.53.
Ejemplo 1180 (4-tert-butilfenil) -amida del ácido 3- [ (2 - etoxi-piridin-4- ilmetil) -amino] -piridazina-4-carboxílico Etapa A: Preparación de (4 - tert -butil - fenil ) -amida del ácido 3 , 6-dicloro-piridazina-4-carboxílico : Se agregaron el ácido 3 , 6-Dicloro-piridazina-4-cai-boxílico (1.93 g, 10 mmol) , 4 -tert -Butil- fenilamina (1.49 g, 10 mmol) , DIEA (3.5 ML , 20 mmol), y HATU (4.56 g, 12 mmol) a DMF (20 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La solución café oscura resultante se extrajo con DCM (2 x 10 mL) , se lavó con H20 (2 x 10 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó además usando cromatografía instantánea (2% de MeOH/DCM) , proporciono el producto deseado como un sólido amarillo. Etapa B: Preparación de (4 - tert-butil -fenil ) -amida del ácido 6-cloro-3- [ ( 2 -metoxi -piridin- 4 - ilmetil ) -amino] -piridazina-4-carboxílico : Se agregaron (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 3 , 6 -Dicloro-piridazina- -carboxílico (162 mg, 0.5 mmol), C- (2 -Metoxi-piridin-4 -il) metilamina (211 mg, 1 mmol) , y bicarbonato de sodio (840 mg, 20 mmol) a la IPA (2.5 mL) . La reacción se corrió en microondas (150°C, 15 min.) . Se agregó agua (5 mL) a la reacción y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 5 mL) . La capa orgánica se secó . sobre sulfato de sodio y se redujo. El crudo se sometió a cromatografía instantánea (2% de MeOH/DCM) durante la purificación adicional . Etapa C: ( 4 - tert -butil - feni1 )- amida del ácido 3- [ (2 -metoxi -piridin-4 - ilmetil ) -amino] -piridazina - 4 -carboxílico : (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 6-Cloro-3- t (2 -metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridazina-4 - carboxilico (150 mg , 0.35 mmol) se disolvió en MeOH (5 mL) . Se agregó 10% de Pd/C (50 mg) al anterior bajo una atmósfera de N2. El sistema se cargo con globo de H2 , y la reacción se agitó bajo gas H2 durante 3 h. El crudo se sometió a cromatografí instantánea (5% de MeOH/DCM) durante purificación adicional, proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo. E (ES+) : 392 (M+H) . Calculado para C22H25 5O2 - 391.20.
Ejemplo 1081 (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 3 -{ [2- (2 , 2 , 2 -trifluoro- etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -1, 2, 5, 6-tetrahidro- piridazina-4-carboxílico Se usó el mismo procedimiento (Etapas A, B & C) como en AMG 672851. EM: (ES+) 464 (M+H). Calculado para CzsHasFsNsOz - 463.22.
Ejemplo 1182 4- [1-Metil-l- (l-metil-piperidin-4 -il) -etil] -fenil} 2-{ [2 - (2,2,2- trif luoro- etoxi )piridin-4 - ilmetil] - amino} -nicotinamida EM: (ES+) 542 (M+H) . Calculado para C29H34F3N502 -541.3.
Ejemplo 1183 N- [1- (2-Dimetilamino-acetil) -3 , 3 -dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2-{ [2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-4 -ilmetil] amino} -nicotinamida EM: (ES+) 557 (M+H) . Calculado para C28H31F3N603 556.24.
Ejemplo 1184 - [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1, 3 , 3 -trimetil-2 , 3 -dihidro lH-indol-6-il) -nicotinamida EM: (ES+) 388 (M+H) . Calculado para C23H25N5O 7.48.
Ejemplo 1185 N- [3- (Azetidin-3-ilmetoxi) -4-cloro-fenill-2- [ (2-metoxi- piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+ ) 454 (M+H) . Calculado para C23H24 CIN5 O3 3.92.
Ejemplo 1186 N- [4- (1, l-dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil) -fenil] -2- [ (pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+ ) 431 (M+H) . Calculado para C25H3o 60 5.
Ejemplo 1187 - (l,l-dimetil-2-morfolin-4-il-etil) -fenil-2- [ (pirimidin 4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+) 447 (M+H) . Calculado para C25H3o 602 4.
Ejemplo 1188 N- [4- (1, l-Dimetil-2-mor£olin-4-il-etil) -fenil] -2- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -nictoinamida EM: (ES+ ) 446 (M+H) . Calculado para C26H31 502 - 445.56.
Ejemplo 1189 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-4- [1-metil-l- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino) -etil] -fenil}- nicotinamida EM: (ES+) 515 (M+H) . Calculado para C27H3oN8OS 514.65.
Ejemplo 1190 N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- t (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+ ) 423 (M+H) . Calculado para C24H3o 03 22.52.
N- (3,3-Dimetil-2,3-Dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (tetrahidro- piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+ ) 381 (M+H) . Calculado para C22H28N402 380.48.
Ejemplo 1192 N- (474-Dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7 -il) -2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM: (ES+) 438 (M+H) . Calculado para C27H27F6 5O 37.54.
Ejemplo 1193 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4 tetrahidro-isoquinolin-7 -il) -nico inamida EM: (ES+) 403 (M+H) . Calculado para C23H2sFsNsO 402. 9.
Ejemplo 1194 [ (2-N- (4,4-Dimetil-l,2,3,4-tetra idro-quinolin-7-il) -2- metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida EM (ES+) : 417 (M+H) + . Calculado para C23H2G 60 - 416.52 No obstante que las propiedades farmacológicas de los compuestos de las fórmulas ?-???? varían con el cambio estructural, en general, la que se posee por los compuestos de las fórmulas I-XIII puede demostrarse in vivo. Las propiedades farmacológicas de esta invención puede confirmarse por un número de ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos farmacológicos ejemplificantes que sigue se han llevado a cabo con los compuestos de conformidad con la invención y sus sales. Los compuestos de la presente invención muestran una inhibición de la cinasa KDR a dosis menores a 50 µ .
Evaluación Biológica Ensayo de Proliferación HTJVEC Se adquieren células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC, por sus siglas en inglés) de Clonetics, Inc., como células crioconservadas cosechadas de un grupo de donadores. Estas células, en el paso 1, se descongelan y se expanden en un medio completo EBM-2, hasta el paso 2 ó 3. Las células se procesan con tripsina, se lavan en DMEM + 10% FBS + antibióticos, y se revuelven a 1000 rpm durante 10 minutos. Antes de la centrifugación de las células, se colecta una pequeña cantidad para un conteo celular. Después de la centrifugación, se descarta el medio, y las células se vuelven a suspender en un medio apropiado de DMEM + 10% FBS + antibióticos para alcanzar una concentración 3xl05 células/mL. Se realiza otro conteo celular para confirmar la concentración de células. Las células se diluyen hasta 3xl04 células/mL en DMEM + 10% FBS + antibióticos, y se agregan 100 µL de células a una placa de 96 pozos. Las células se incuban a 37°C durante 22 horas. Antes de contemplar el periodo de incubación, se preparan diluciones de compuesto. Se preparan diluciones en serie de cinco veces, de cinco puntos, en DMSO, a concentraciones 400 veces mayores que las concentraciones finales deseadas. Se diluyen 2.5 µL de cada compuesto de dilución adicional en un total de 1 mL DMEM + 10% FBS + antibióticos (400x dilución). El medio que contiene 0.25% DMSO también se prepara para la muestra de compuesto 0 µ?. En el punto de tiempo de 22 horas, se remueve el medio de las células, y 100 µ]_? de cada dilución de compuesto se agrega. Las células se incuban a 37°C durante 2-3 horas. Durante el periodo de pre-incubación del compuesto, se diluyen los factores del crecimiento hasta las concentraciones apropiadas. Las soluciones de DMEM + 10% FBS + antibióticos, que contiene ya sea VEGF o bFGF a las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0.4, 0.08, y 0 ng/mL se preparan. Para las células tratadas con el compuesto, las soluciones de VEGF a 550 ng/mL o bFGF a 220 ng/mL por 50 ng/mL o 20 ng/mL de concentraciones finales, respectivamente, se preparan a partir de 10 µL de cada uno que se ha agregado a las células (volumen final 110 µL) . En el momento apropiado después de agregar los compuestos, se agregan factores de crecimiento. Se agrega VEGF a un conjunto de placas, mientras que bFGF se agrega a otro conjunto de placas. Para las curvas de control de factor de crecimiento, el medio de los pozos en B4-G6 de las placas 1 y 2 se reemplaza con el medio que contiene VEGF o bFGF a concentraciones variadas (50 - 0 ng/mL) . Las células se incuban a 37°C durante 72 horas adicionales . Una vez contemplado el periodo de 72 horas, se remueve el medio y las células se lavan dos veces con PBS.
Después del segundo lavado con PBS, las placas se tapan suavemente para remover el exceso de PBS, y las células se colocan a -70°C durante al menos 30 minutos. Las células se descongelan y analizan usando el pigmento fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026) , siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas se leen en una estación de trabajo Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitación/emisión) . Los datos leídos se colectan y se analizan usando una ecuación de 4 parámetros fijados en XLFit . Los valores IC50 se determinan entonces. Los ejemplos 4, 7, 20-21, 25-26, 28, 33, 67, 72 (f-i, n-o) , 78, 82, 84, 86, 94-95, 97-100, 105, 111-112, 115-118, 130, 133, 138, 140, 151, 154-156, 158-159, 165, 167, 169, 817, 826-829, 831-838, 840-844, 845, 847-851, 853, 855-860, 862, 864, 873, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946, 951-952, 954-955, 963-964, 973, 977-978, 982, 985, 991, 995, 1000, 1008, 1021-1025, 1028-1033, 1036, 1038-1041, 1043-1047, 1058-1061, 1067-1068, 1072, 1074, 1077, 1080, 1083-1086, 1088-1091, 1093, 1095-1096, 1099-1100, 1103-1116, 1119-1120, 1124-1125, 1128, 1130, 1132, 1135, 1138, 1141, 1143-1145, 1147, 1149, 1154, 1168, 1176-1177, 1184, 1192 y 1194 inhiben la proliferación de HUVEC estimulado por VEGF a un nivel debajo de 50 nm.
Modelo de Angiogénesis Para determinar los efectos de los presentes compuestos en la angiogénesis in vivo, se prueban compuestos selectivos en el modelo de microcavidad de neovascularizacion de cornea de rata o el ensayo de angiogénesis de Passaniti, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992).
Modelo de microcavidad de Neovascularizacion de cornea de rata En aspectos vivos: Ratas Sprague Dawley hembras pesando aproximadamente 250 g se eligen aleatoriamente en uno de cinco grupos de tratamiento. El pretratamiento con el vehículo o compuesto se administra oralmente 24 horas antes de la cirugía y se continua una vez al día durante 7 días adicionales. El día la cirugía las ratas se anestesian temporalmente en una cámara de gas de isofluorano (administrando 2.5 litros/minuto oxígeno + isofluorano al 5%) . Se colocan entonces un otoscopio dentro de la boca del animal para visualizar las cuerdas bucales. Se hace avanzar un alambre de punta roma entre las cuerdas bucales y se usa como un guía para la colocación de un tubo de teflón endotraqueal (Small Parts. Inc, TFE-standart Wall R-SWTT-18) . Un ventilador controlado por volumen (Harvard Apparatus, Inc Model 683) se conecta a la tubo endotraqueal para liberar una mezcla de oxígeno e isofluorano al 3%. Una vez realizada la anestesia profunda se cortan los bigotes de forma corta y el área del ojo y los ojos se lavan suavemente con jabón Betadina y se enjugan con solución salina estéril. Las corneas se irrigan con una hasta dos gotas de solución anestésica tópica oftálmica de Proparacaina HCl (0.5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL) . La rata se coloca entonces bajo un microscopio de disecado y la superficie corneal se lleva a foco. Se hace un incisión vertical en la línea media de la cornea usando un cuchillo de navaja de diamante. Se crea una cavidad usando tijeras finas para separar las capas de tejido conectivo del estroma, haciendo túnel hacia el limbo del ojo. La distancia entre el ápice de la cavidad y el limbo fue de aproximadamente 1.5mm. Después de que se hace la cavidad, el filtro de disco de nitrocelulosa mojado (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) se inserta bajo el borde de la cavidad. Este procedimiento quirúrgico se realiza en ambos ojos. Se colocan discos mojados con rHu-bFGF en el ojo derecho y discos mojados con rHu-VEGF se colocan en el ojo izquierdo. Se colocan discos mojados con vehículo en ambos ojos. Los discos se presionan en posición a la distancia deseada desde los vasos de limbo. Se aplica pomada antibiótica oftálmica al ojo para prevenir el secado e infección. Después de 7 días, las ratas se les practica la eutanasia por asfixia con C02, y los ojos se enuclean. El hemisferio retinal del ojo se hace en ventana para facilitar la fijación, y el ojo se coloca en formalina durante la noche .
Aspectos Post ortem: Después de veinticuatro horas en fijación, la región córnea de interés se disecciona del ojo, usando pinzas finas y una navaja de rasurar. El hemisferio de la retina se recorta y los lentes se extraen y se descartan. El domo de la córnea se vuelve a diseccionar y se corta la córnea superflua. El iris, glándulas de conjunción y de limbo asociadas se pesan cuidadosamente entonces. Se hacen cortes finales para generar un cuadrado de 3 x 3 mm que contiene el disco, los limbos y la zona completa de neovacularización.
Registro de imagen gruesa: Los especímenes de corneas se fotografían digitalmente usando una cámara Sony CatsEye DKC5000 (A.G. Heinz, Irvine CA) montada en un estereomicroscopio Nikon SMZ-U (A.G. Heinz) . Las córneas se sumergen en agua destilada y se fotografían por medio de trans-íluminación a aproximadamente 5.0 diámetros de magnificación.
Análisis de imagen: Se generan puntos finales numéricos usando micrógrafos digitales colectados de las córneas montadas completas después de ordenarlas y se usan para análisis de imagen en el sistema de análisis de imagen Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA) . Se toman tres mediciones: distancia de colocación del disco desde el limbo, número de vasos interseccionados a 2.0 mm en línea perpendicular en el punto medio de la distancia de colocación del disco, y porcentaje de área de vaso sanguíneo de la difusión determinada por el umbral .
Formulaciones Generales: BSA al 0.1% en vehículo PBS : 0.025g de BSA se agregó a 25.0 mi de solución salina amortiguada en fosfato IX estéril, agitando suavemente hasta que se disolvió completamente, y se filtro a 0.2 µt?. Se procesan en alícuota muestras de 1.0 mi individuales en 25 viales de uso sencillo, se almacenan a -20°C hasta que se usa. Para los discos rHu-bFGF, un vial de esta solución de BSA a 0.1% se permite que se descongele a temperatura ambiente. Una vez descongelada, se agrega ??µ? de una solución de reserva 100 mM de DTT al vial de 1 mi de BSA para proporcionar una concentración final de lmM DTT en BSA al 0.1%.
Diluciones rHu-VEGF: Antes de la cirugía del implante del disco, 23.8 µ? del vehículo de BSA al 0.1% de arriba se agrega a un vial liofilizado de 10 µg rHu-VEGF proporcionando una concentración final de 10 µ?.
RHu-bFGF: Concentración de Reserva de 180 ng/µ?: R&D rHu- bFGF: Se agrega 139 µ? de vehículo apropiado anterior al vial liofilizado de 25 µg. 13.3 µ? del vial de reserva [180 ng/µ?] y se agrega 26.6 µ? del vehículo para proporcionar una concentración final de 3.75 µ de concentración.
Preparación del Disco de Nitrocelulosa: La punta de una aguja 20-gauge se corta de forma cuadrada y se bisela con papel emery para crear un pico. Esta punta se usa entonces para cortar discos de = 0.5mm de diámetro de una hoja de papel filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences) . Los discos preparados se colocan entonces en tubos de microfuga Eppendorf que contienen soluciones ya sea de BSA al 0.1% en vehículo PBS, 10 µ rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolis, ) , ó 3.75 µ? rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, M y permiten que se mojen durante 45-60 minutos antes de usarse. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0.1 µ? de solución. En el ensayo de la microcavidad de rata, los compuestos de la presente invención inhiben la angiogénesis a una dosis de menos de 50 mg/kg/día.
Modelo de Tumor Células A431 (ATCC) se expanden en el cultivo se cosechan y se inyectan subcut neamente en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=5-15) . La administración posterior del compuesto por alimentación oral (10-200 mpk/dosis) inicia donde sea desde el día cero hasta el día 29 después de la prueba inmunogénica de célula de tumor y continua generalmente ya sea una vez o dos veces al día por la duración del experimento. El progreso del crecimiento del tumor se sigue por mediciones de calibrador tridimensional y se registra como una función de tiempo. Se da una análisis estadístico inicial por análisis de medición repetitivo de la varianza (RMA OVA) , seguido por la prueba Scheffe post hoc para comparaciones múltiples. El vehículo solo (Ora-Plus, pH 2.0) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención son activos a dosis menores a 150 mpk.
Modelo de Artritis Adyuvante de Rata: El modelo de Artritis de adyuvante de Rata (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol . 91, 95-101 (1956)) se usa para probar la actividad antiartrítica de los compuestos de fórmula I, o sales de los mismos . La artritis adyuvante puede tratarse usando dos diferentes programas de dosis: ya sea (i) tiempo de inicio de inmunización con adyuvante (dosis profiláctica) ; o desde el día 15 cuando la respuesta artrítica ya está establecida (dosis terapéutica) . Preferiblemente, se usa un programa de dosis terapéutico.
Prueba de analgesia inducida por carragaenina en rata La prueba de analgesia de carragaenina de rata se realiza con materiales reactivos y procedimientos esencialmente como se describe por Hargreaves , et al., (Pain, 32, 77 (1988)) . Se tratan ratas Sprague Dawley macho como se describe previamente para la prueba de Edema de pata de carragaenina. Tres horas después de la inyección del carragaenina, las ratas se colocan en un contenedor de vidrio plegable especial con un piso transparente que tiene una lámpara de alta intensidad como una fuente de calor radiante, que se coloca bajo el piso. Después de un periodo inicial de 20 minutos, se inicia la estimulación térmica en cualesquiera de las patas inyectadas o en la pata no inyectada contralateral . La celda fotoeléctrica apaga la lámpara y el contador de tiempo cuando la luz se interrumpe por retiro de pata. El tiempo hasta que la rata retira sus patas se mide entonces . La latencia de retiro en segundos se determina para los grupos de control y los tratados con fármaco, y el porcentaje de inhibición del retiro de pata hiperalgesica se determina.
Formulaciones También abarcada dentro de esta invención es una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de fórmula I, en asociación con uno o más portadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables y/o diluyentes y/o adyuvantes (que se refieren colectivamente en la presente como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, por la mucosa, localmente, rectalmente, pulmonarmente, tal como por un roclo de inhalación o parenteralmente incluyendo por_ vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, intraesternal , y técnicas de infusión, en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención, se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a los pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión, o líquido. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales dosis unitarias son tabletas o cápsulas. Por ejemplo, estas pueden contener una cantidad de ingrediente activo desde alrededor de 1 a 2000 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 a 500 mg ó 5 a 1000 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano o para otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y de otros factores, pero una vez, nuevamente, se puede determinar usando métodos de rutina. La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosis para el tratamiento de una condición de enfermedad con los compuestos y/o condiciones de esta invención, depende de una diversidad de factores incluyendo la edad, peso, sexo, y condición medica del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto en particular empleado. Así, el régimen de dosis puede variar ampliamente pero se puede determinar rutinariamente usando métodos estándar. Una dosis diaria de alrededor de 0.01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre alrededor de 0.1 y alrededor de 50 mg/kg y más preferiblemente alrededor de 0.1 y alrededor de 20 mg/kg de peso corporal puede ser adecuada. La dosis diaria se puede administrar de una a cuatro dosis por día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Si se administran por la boca, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres de alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio, y calcio y ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma, acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego formarse en tabletas o encapsularse para administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada como se puede suministrar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. En el caso de la psoriasis y de otras condiciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación local de los compuestos de esta invención al área afectada dos o cuatro veces al día. Las formulaciones adecuadas para la administración local incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüento, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para administración al ojo, oído, o nariz. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrado de una a cuatro, preferiblemente de una o dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender desde 0.001% p/p hasta 10% p/p, por ejemplo, desde 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p y más preferiblemente de 0.1% a 1% de la formulación. Cuando se formula en un ungüento, se pueden emplear los ingredientes activos con una base de pomada que se mezcla con agua o parafínica. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de alcohol polihídrico tal como propilenglicol , butano-1 , 3 -diol , manitol , sorbitol, glicerol, polietilenglicol , y mezclas de los mismos. La formulación local puede incluir deseablemente un compuesto que enriquezca la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Ejemplos de los intensificadores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico . Preferiblemente la administración transdermica se logrará usando un parche ya sea del tipo de depósito y de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se administra continuamente desde el depósito o las microcápsulas a través de la membrana dentro del adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante también puede funcionar como la membrana. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención, se puede constituir a partir de ingredientes conocidos en una forma conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsificador, puede comprender una mezcla de al menos un emulsificador con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsificador hidrofílico junto con emulsificador lipofílico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. En conjunto, los emulsificadores con o sin estabilizadores, hacen el repuesto de la denominada cera emulsificante , y la cera en conjunto con el aceite y la grasa, hacen el repuesto de la base de pomada emulsificante denominada que forma la fase aceitosa dispersa de las formulaciones en crema. Los emulsificadores y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención, incluyen Tween 60, Span 80, alcohol de cetoestearilo, alcohol de rairistilo, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en el arte . La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación, se basa al lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente se usarán en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Así, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, sin manchar y lavable con una consistencia adecuada para evitar la fuga de los tubos o de otros recipientes . Se pueden usar esteres de alquilo mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tal como el diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada. Estos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión tal como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales . Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en donde, los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos . Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, ventajosamente 0.5 a 10% y particularmente alrededor de 1.5% p/p. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección estéril isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o granulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral, o al usar otros agentes adecuados de dispersión o humectantes y agentes de suspensión. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol , propilenglicol , etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o varias soluciones amortiguadoras. Otros adyuvantes y vías de administración son bien y ampliamente conocidas en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección, como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (esto es, Captisol) , solubilización con cosolventes (esto es propilenglicol) o solubilización micelar (esto es Tween 80) . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos aceptables y solventes que se pueden emplear esta el agua solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Para administración pulmonar, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de un aerosol, o con un inhalador que incluye aerosol en polvo seco. Se pueden preparar supositorios para administración rectal del fármaco, al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fusionarán en el recto y liberarán el fármaco. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores , soluciones amor iguadoras etc. Se pueden preparar adicionalmente tabletas y pildoras con recubrimientos entéricos. Tales composiciones pueden también comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumes. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos . Las variaciones y cambios que son obvios para alguien experto en la técnica, se pretende que estén dentro del alcance y naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones anexas. A partir de la descripción anterior, alguien experto en la técnica puede determinar fácilmente las características de esta invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarlos a varios usos y condiciones . Todas las referencias, patentes, solicitudes, y publicaciones mencionadas, se incorporan por ello como referencia en su totalidad, como si se escribiera aquí. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

685 Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto de la fórmula XIII caracterizado porque R se selecciona de a) heteroarilo que contiene nitrógeno substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de 4-piridilo, 2-piridilo, 4-pirimidinilo, y tetrahidro-2H-piran-4-ilo, y b) heteroarilo fusionado substituido o no substituido de 9 ó 10 miembros seleccionado de 4-quinolilo, 6-quinolilo, .2,3-dihidro-5-benzofurilo, 5-benzoxazolilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilo, y 2, 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilo, donde R substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, oxo, Ci-s-alquilo, Ci-6-haloalquilo, Ci_6-alquilaminocarbonilo, ^-e-alcoxi, heterociclilo-Ci-6-alcoxi opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-6-alquilamino opcionalmente substituido, 686 heterociclilo-Ca-6-alquilo opcionalmente substituido, Ci_6-alquilamino-C2-4-alquinilo , Ci_e-alquilamino-Ci-6-alcoxi , Ca_6-alquilamino-Ci_g-alcoxi-Ci_s-alcoxi , y heterociclilo-C2-4-alquinilo opcionalmente substituido; en donde R1 se selecciona de arilo substituido o no substituido, cicloalquilo , heteroarilo de 5-6 miembros y eterociclilo bicíclico de 9-10 miembros y tricíclico de 11-14 miembros, en donde R1 substituido está substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, Ci-6-alquilo, C3_s-cicloalquilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, fenil-Ci-C4-alquilenilo opcionalmente substituido, Ci-2-haloalcoxi, feniloxi opcionalmente substituido, heterociclilo-Ci-C6-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-C2-C4-alquenilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterocicliloxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Cx-4-alcoxi opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilsulfonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilcarbonilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci_4-alquilcarbonilo opcionalmente 687 substituido de 4-6 miembros, heterociclilcarbonil-Ci-4-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci_4-alguilcarbonilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, heterociclilo-oxicarbonilamino opcionalmente substituido de 4-6 miembros, Ci_2-haloalquilo, Ci_4-aminoalquilo, nitro, amino, Ci_3-alquilsulfonilamino, hidroxi, ciano, aminosulfonilo, C3-2- lquilsulfonilo, halosulfonilo, L-4-alquilcarbonilo, amino-Ci- -alquilcarbonilo, Ci_3-alquilamino-Ci-4-alquilcarbonilo, Ci-3~alquilamino-Ci-4~ alquilcarbonilamino, Ci_4-alcoxicarbonil-Ci_4-alquilo, Ci_3-alquilamino-Ci-3-alquilo, Ci-3-alquilamino-Ci-3-alcoxi , C1-3-alquilamino-Ci-3-alcoxi-C1.3-alcoxi , Ci-4-alcoxicarbonilo, Ci_4-alcoxicarbonilamino-Ci-4-alquilo, C1-3-alquilsulfonilamino-C1.3-alcoxi, Ci-4-hidroxialquilo, y Ci_4-alcoxi ; y en donde Re y Rf son independientemente seleccionados de H y Ci-2-haloalquilo; y en donde R7 se selecciona de H, Ci_3-alquilo, fenilo opcionalmente substituido, fenil-Ci_3-alquilo opcionalmente substituido, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclilo-Ci- C3-alquilo opcionalmente substituido de 4-6 miembros, C1-3- alcoxi-Ci-2-alquilo y Ci-s- lco i-Ci-s- lcoxi-Ci-s-alquilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 688 caracterizado porque R se selecciona de 2 -metilamino-4 -pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 4-quinolilo, 2 -metilamino-4-piridilo, IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilo, 4-piridilo, 2-amino-4-piridilo, 2-metoxi-4-pirimidinilo, 6-quinolilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-metilaminocarbonil-4-piridilo, 2-morfolino- -piridilo, y 2-trifluorometoxi- -piridilo .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es 4-quinolilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es 2-metilamino-4-piridilo .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es 4-piridilo y N-óxidos del mismo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es 4-pirimidinilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es 2-metoxi-4-pirimidinilo .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es 2-metoxi-4-piridilo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es 2 -metilamino-4-pirimidinilo .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1, 2-dihidroquinolilo, 689 1,2,3 , -tetrahidro-isoquinolilo, 1 ' , 2 ' -dihidro-espiro [ciclopropano-1 , 3 ' - [3H] indol] -6 ' -ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2 , 3 -di idro-lH-indolilo , naftiridinilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, naftiridinilo, 3,4-dihidro- [1, 8] naftiridinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro- [1, 8 }naf iridinilo, quinozalinilo, benzo td] isotiazolilo, 3,4-dihidro-quinazolinilo, 2 , 3 , 4, 4a, 9 , 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5,6, 7 -trihidro-1 , 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, dihidro-benzimidazolilo, benzoxazolilo y benztiazolilo, donde R1 es substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-l-ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (l-metilpiperidin-4-il) etilo, 2-metil-2- (4-pirimidinil) etilo, 2-metil-2- (5-metiloxadiazol-2-il) etilo, 2-metil-2- (pirazol-5-il) etilo, 2-metil-2- (1-etoxicarbonil-l , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) etilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropilo, 1- (4 -morfolinil) -2,2- dimetiletilo, piperidin-4 -iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, 690 piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4 -ilpropilo, 1-Boc-piperidin- -ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1- (pirrolidin-l-il) -2-metilpropilo, 2-metil-2- (pirrolidin-l-il) etilo, pirrolidin-l-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-l-ilmetilcarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, CH30-C (=0) -CH2- , metoxicarboni1o, aminometi1carboni1o, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, l-pirrolidinil-C¾-C (=0) -NH-, 4-morfolinil-CH2-C (=0) -NH-, 3 -tetrahidrofuril-0-C (=0) -NH- , Ciclohexil-N(CH3) - , (4-pirimidinil) amino, (2-metiltio-4 -piriraidinil) amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperizin-l-ilo, 4-metil-l-piperidilo, l-Boc-4-piperidilo, piperidin-4 -ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil- (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridil) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-l-piperidinilo, idroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo , 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi) metilo, 1,1- 691 di (trifluorometil) -1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi ) metilo, 1-hidroxietilo, 2 -hidroxietilo, trifluorometoxi , 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, 3-tetrahidrofuriloxi , dimetilaminoetoxi , 4-clorofenoxi , feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi, l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi , 3 -tetrahidrofurilmetoxi , pirrolidin-2-ilmetoxi, l-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, l-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi , pirrolidin-l-ilmetoxi , 1-metil-pirrolidin-2 -ilmetoxi , l-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4 -ilmetoxi , ( 1-pirrolidinil) etoxi , piperdin- 4 -ilmetoxi , piperdin-3 -ilmetoxi , 1-metilpiperdin-4 -iloxi , metilsulfonilaminoetoxi , isopropoxi, metoxi y etoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo , 2 , 3-di idro-lH-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidro- [1 , 8] naftiridinilo, 1 ' , 2 ' -dihidro-espiro [ciclopropano-1 , 3 ' - [3H] indol] -6' -ilo y tetrahidroquinolinilo, donde R1 es substituido o no substituido con uno o más substituyentes seleccionados de cloro, oxo, metilsulfonilo, 2-metil-2- (l-metilpiperidin-4- il) etilo, 2-metil-2- (5-Metiloxadiazol-2-il) etilo, metilcarbonilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, 4- 692 piridilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, l-pirrolidinil-CH2-C (=0) -NH- , 4-morfolinil-CH2-C (=0) - H- , 3-tetrahidrofuril-O-C (=0) -??- , metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 4-piridilmetilo, 2 -pirrolidinilmetilo, 3-tetrahidrofurilmetoxi , azetidin-3-ilmetoxi, 3-tetrahidrofuriloxi, piperidin-3-ilmetoxi, l-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi , 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxi y metilsulfonilaminoetoxi ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es substituido con uno o más substituyentes seleccionados de 2-metil-2- (1-etoxicarbonil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) etilo, 2-metil-2- (5-metiloxadiazol-2-il) etilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetiletilo, pirrolidin-l-il-carbonilo, CH30-C (=0) -CH2- , metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, l-pirrolidinil-CH2-C (=0) -NH-, 4-morfolinil-CH2-C (=0) -NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C (=0) -NH- , 1,1-di (trifluorometil) -1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) metil , 3-tetrahidrofuriloxi , l-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi y metilsulfonilaminoetoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 693 10, caracterizado porque R es fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados de cloro, 2-metil-2- (1-metilpiperidin-4-il) etilo, 2-metil-2- (5-metiloxadiazol~2-il) etilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, l-pirrolidinil-CH2-C (=0) -NH-, 4-morfolinil-CH2-C (=0) -NH- , 3-tetrahidrofuril-O-C (=0) -NH- , isopropilo, tert-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 , 1-di (trifluorometil) -1- idroximetilo, 1 , 1-di (trifluorometil) -1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 3 -tetrahidrofuriloxi , 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi , l-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi, pirrolidin-l-iletoxi , l-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-tetrahidrofurilmetoxi , azetidin-3-ilmetoxi, y metilsulfonilaminoetoxi ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es 4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2-oxo-lH-quinolinilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es 4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-lH-quinolinilo ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es 4, -dimetil-3 , 4-dihidro-2-oxo-lH- [1 , 8] naftiridinilo; y derivados farmacéuticamente aceptables 694 de los mismos.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es 3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indolilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de pirrolidin-l-il-carbonilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es 4 , 4-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-lH-isoquinolinilo .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es 2-oxo-3 , 3-bis (trifluorometil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo ó 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es 1 ' , 2 ' -dihidro-espiro [ciclopropano-1,3'- [3H] indol] -6'-ilo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de N- (3, 3 -Dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( (4-quinolinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida ; N- (3,3-Dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , -tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 695 Etil [1 , 2-dihidro-6- ( {2 - [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -3-espiro-l' -ciclopropil-lH-indol] -1-carbamato; 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; 2- [ (2 -Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4, 4-dimetil-1,2,3 , 4-tetrahidro-guinolin-7-il) -nicotinamida; N- (l-acetil-3 , 3 -dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxaraida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (2,4,4-trimetil-1 , 2,3, -tetrahidro-7-isoquinolinil) -3-piridincarboxamida; N- (3 , 3-dimetil-l- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( (2- ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; (3S) -tetrahidro-3-furanil 3 - ( ( (2 - ( ( (2 - (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridinil) carbonil) amino) -5- (trifluorometil) fenilcarbamato,- N- (1-Acetil-3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-1H-indol-6-il) -2- t (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4, 4-Dimetil-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-7~il) -2- 696 [ (pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (l-Etil-4, 4-dimetil-l , 2,3, 4-tetra idro-quinolin-7-il) 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- { 3 - [2,2, 2-trifluoro-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi) -1-trifluorometil] -etil] -fenil}-nicotinamida ; N- [3-Cloro-5- (2 -dimetilamino-acetilamino) -fenil] -2- [ (2-metilamino-piridin- -ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2-[ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3 , 3-dimetil-l- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6 11) -2- ( ( (2 - (metilamino) -4-piridinil) metil) amino) -3 -piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N-dimetilglicil) amino) fenil) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( (3R) -tetrahidro-3 -furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida ; N- (3- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) -4- (trifluorometil ) fenil) -2- ( (4-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida ; N- (3- ( (2- ( (Metilsulfonil) amino) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 697 N- (1- (?,?-Dimetilglicil) -3 , 3-diraetil-2 , 3 -dihidro-??-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (me ilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (4- (1-tnetil-1- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (3 , 3-dimetil-l- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (l-Etil-4,4-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-qninolin-7-il) -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin-2 -ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamid ; 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1 , 3 , 3 -trimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-metoxi-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2 , 3-Dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4 , 4 -dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamida ; N- (3 , 3-Dimetil-l-pirrolidin- (25) -ilmetil-2 , 3-dihidro-lH- indol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3 - ( ( ( (2S) -l-Metil-2-pirrolidinil)metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3- 698 piridincarboxamida; N- (3- ( (2- ( (Metilsulfonil) amino) etil) oxi) -4 (pentafluoroetil) fenil } -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2-amino-4-piridinil) metil) amino) -N- (3 , 3-dimetil-l- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-lH-indol~6-il] -3-piridincarboxamida; (3S) -tetrahidro-3-furanil 3- ( ( (2- ( (4 piridinilmet l) amino) -3-piridinil) carbonil) amino) -5- (trifluorometil ) fenilcarbamato; 2- ( ( (2- (Metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (2-oxo-3 , 3-bis (trifluorometil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3 piridincarboxamida; 2- ( (4-Pirimidinilmetil) amino) -N- (3- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (4- (1-Metil-l- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -2- ( (4-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (1- (N,N-Dimetilglicil) -3 , 3-dimetil-2 , -dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( (-4-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida ; N- (4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -2- ( (6-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4 , 4-Dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 699 2- ( ( (2-Amino-4-piridinil) metil) mino) -N- (4 , 4-dimetil-1,2,3, 4- etrahidro-7-isoquinolinil) -3 -piridincarboxamida; N- (4-espiro-l' -ciclopropano-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2- [ (2-metoxi-piridin- -ilmetil) -amino] -nicotinamida,- N- [3 , 3 -Dimetil-1- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -2 , 3-dihidro lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2- etilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N- {4- [1-metil-1- (l-metil-piperidin-4-il) -Etil] -fenil } -nicotinamida; N- (1, 2-dihidroindol-3-espiro-l' -ciclopropano-6-il) -2- [ (2-metilaminopiridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida, N- (4 , 4-Dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoguinolin-7-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida,- N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N-dimetilglicil) amino) fenil) -2- ( (4 -quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinil) metil) amino) -N- (3- ( ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-piridinil) metil) amino) -N- (3- ( (3R) tetrah.idro-3-furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; 700 N- (3 - ( (raetilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -2· ( (4-piridinilmetil) mino) -3-piridincarboxamida; N- (3,3-Diraetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( ( (2S) -2-pirrolidinilmetil) oxi) fenil) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( ( ( (2R) -l-Acetil-2-pirrolidinil)metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( (2- ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4,4-Dimetil-l, 2 ,3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2 metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [2 , 2 , 2-trifluoro-1- (pirrolidin-2 -ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil } -nicotinamida; N- (4,4-Dimetil-lí2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2 morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3 , 3-Dimetil-l- (l-oxi-piridin-4-ilmetil) -2, 3-dihidro lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) 701 2- [ (2-metoxi~piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2 -oxo-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (l-Acetil-3, 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-( (4-pirimidinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (Metilamino) -4-pirimidinil) metil) atnino) -N- (3-( ( (2- ( (metilsulfonil) amino) etil) oxi) -4 (trifluorometil) fenil) -3 -piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( ( ( (2S) -l-metil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluoromefchil) fenil) -3 -piridincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N-dimetilglicil) araino) fenil) -2- ( ( (2- (raetiloxi) -4-pirimidinil) metil) amino) -3 -piridincarboxamida,- (3S) -tetrahidro-3-furanil 3- ( ( (2- ( (4 pirimidinilmetil) amino) -3-piridinil) carbonil) amino) -5- (trifluorometil) fenilcarbamato; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( (metilsulfonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (4 , -Dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- t (IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 702 N- (4, 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Etil [1, 2-dihidro-6- ({2- [ (2 -metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -3-espiro-l' -ciclopropil-lH-indol] -1-carbamato; N- (5, 5-Dimetil-7-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-2-il) -2- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3- ( ( ( (2S) -1- (1-metiletil) -2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3,3-Dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- ( ( (2-(metilamino) -4-pirimidinil)metil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) metil) amino) -N- (3- ( ( ( (2R) -l-metil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (4- (1-Metil-l- (l-metil-4-piperidinil) etil) fenil) -2- ( (4-quinolinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; y N- (4, 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida.
22. Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de 2- ( ( (2 -Amino-4-piridinil) metil) amino) -N- (4 , 4-dimetil-1,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( ( ( (2S) -1- (1-metiletil) -2-pirrolidinil) metil ) oxi) - 703 5- (trifluorometil) fenil) -2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil) metil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (pirimidin-2-ilamino) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida ; 6-Cloro-N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -3- ( (4-piridinilmetil) amino) -4-piridazincarboxamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -3- ( (4-piridinilmetil) amino) -4-piridazincarboxamida; 2- ( ( (2- (metiloxi) -4-piridinil) metil) amino) -N- (3- ( ( (3S) -3 -piperidinilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; 1, 1-dimetiletil 3- ( ( (3- ( ( (2- ( (2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) amino) -3-piridinil) carbonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) oxi) metil) -1-azetidincarboxilato; 2- ( (1, 3-Benzoxazol-5-ilmetil) amino) -N- (4- (1-metiletil) fenil) -3-piridincarboxamida; 2- ( (l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il) amino) -N- (3- ((1,1,2, 2-tetrafluoroetil) oxi) fenil) benzamida ; N-{4- [l-Metil-l- (l-metil-piperidin-4 -il ) -Etil] -fenil}-2- [ (1-oxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Ester etilo del ácido 4- {l-Metil-l- [4- ( {2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3 -carbonil) -amino) -fenil] -Etil } -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico; N- [3,3-Dimetil-l- (l-oxi-piridin-4-ilmetil) -2 , 3 -dihidro- lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 704 N- [3, 3-Dimetil-l- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (piridin-4-ilmetil ) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- {4- [1-metil-l-(l-metil-piperidin-4-il) -Etil] -fenil } -nicotinamida; N- (l-Acetil-3,3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-S-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3 , 3-Dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil } -nicotinamida; Etil [1 , 2-dihidro-6- ( {2 - [ (2 -metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -3-espiro-l' -ciclopropil-lH-indol] -1-carbamato ; N- (1, 2-dihidroindol-3-espiro-l' -ciclopropano-6-il) -2- [ (2-metilaminopiridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Etil [1 , 2 -dihidro-6- ( {2- [ (2 -metilamino-pirimidin-4 -ilmetil) -amino] -piridin-3 -carbonil} -amino) -3-espiro-l ' -ciclopropil - 1H- indol] - 1-carbamato ; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4, -Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (pirimidin—4-ilmetil) —amino] -nicotinamida; 2- [ (2 -Amino-piridin- -ilmetil) -amino] -N- (4 , -dimetil-1,2,3 ,4-tetra idro-quinolin-7-il) -nicotinamida; N- (4,4-Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro~quinolin~7-il) -2- [(2- 705 metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- ( , -Dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida,- N- (4 , 4-Dimetil-2 -oxo-1 ,2,3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il ) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) - 2- { [2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4 , 4-dimetil-2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) - 2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (3-fluoro-piridin-2-ilmetil) -amino] -nicotinamida; tert-butil N [7- ( {2- [ (5-fluoro-piridin-2-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -4 , -dimetil-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin] carbamato; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (5-fluoro-piridin-2-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 70S N- (l-Etil-4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida ; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (l-Etil-4, 4-dimetil-1, 2 , 3 , 4— etrahidro-quinolin-7-il) -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1,4,4-trimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il) -nicotinamida; tert-Butil N- [7- ({2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) - -espiro-1 ' -ciclopropano-3 , -dihidro-lH-isoquinolin] carbamato; N- (4-espiro-l' -ciclopropano-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin- -il) -2-{ [2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; N- (4, 4-Dimetil-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin- 7-il) -2- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin- 7-il) -2- [ (2-metoxi-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (2-Cloro-piridin-4-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2- etoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [4-metil-6- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -nicotinamida; 707 N- (5, 5-Dimetil-7-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1, 8] naftiridin-2-il) -2- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -arnino] -nicotinamida; N- (5, 5-Dimetil-5, 6-dihidro- [1, 7] naf iridin-2-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida ; Ester tert-butilo del ácido 2- (2 , 2 , 2-Trifluoro-1- [3- ( {2- t (piridin-4-ilraetil) -amino] -piridin-3-carbonil) -amino) -fenil] -1-trifluorometil-etoximetil} -pirrolidina-1-carboxílico; 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- {3- [2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -1-trifluorometil-et l] -fenil } -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{3- [2,2,2-trifluoro-1- (pirrolidin-2 -ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil } -nicotinamida; Ester tert-butilo del ácido 2- (2 , 2 , 2-Trifluoro-1- [4- ( {2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil } -amino) -fenil] -1-trifluorometil-etoximetil) -pirrolidina-1-carboxílico; 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- {4- [2 , 2 , 2-trifluoro-1- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil} -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- {4- [2,2,2-trifluoro-1- (pirrolidin-2 -ilmetoxi) -1-trifluorometil-etil] -fenil} -nicotinamida; 708 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; Ester tert-butilo del ácido 7- ( {2- [ (2 , 3-Dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico; 2- [ (2 , 3-Dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4 , 4-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-piperidin-3 -iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- [3—cloro-5- (2 -dimetilamino-Acetilamino) -fenil] -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3-cloro-5- (2-dimetilamino-acetilamino) -fenil] -nicotinamida; N- [6- (4-Metil-piperazin-l-il) -piridin-2 -il] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-6' -il) -nicotinamida; N- (5, 5-Dimetil-7-oxo-5, 6,7, 8 -tetrahidro- [1, 8] naftiridin- 709 2-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamid ; N- (4,4-Dimetil-l,2,3/4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2- orfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4-pentafluoroetil-fenil) -nicotinamida; tert-Butil N- [4 , 4-Dimetil-7- ( (2- [ (2-morfolin-4-il piridin-4 -ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil} -amino) -3,4-dihidro-lH-isoquinolina] carbamato; N- (4,4-Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4, -Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; tert-Butil N- [4 , 4-Dimetil-7- ({2- [ (2 -pirrolidin-l-il piridin-4-ilmetil) -amino] -piridin-3-carbonil } -amino) -3 , 4-dihidro-1H-isoquinolina] carbamato; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N-{4- [1-Metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2 ¦ t (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4- trifluorometil-fenil) -nicotinamida; N- (4-Pentafluoroetil-fenil) -2- [ (2 -pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N-{4- [1-Metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2 710 [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida,- 2- [ (2-Morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -araino] -N- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida; N- [3- (l-Metil-pirrolidin-2 -ilmetoxi) -5-trifluorometil fenil] -2- [ (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3- (l-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil fenil] -2- [ (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-l (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] fenil} -nicotinamida; 2- [ (2 , 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -fenil}-nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -etil] -fenil}-nico inamida; 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -fenilj-nicotinamida; N-{4- [1-Metil-l- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etil] fenil}-2- [ (pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2- etilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [4- (1-metil-l-pirimidin-4-il-etil) -fenil] -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1- 711 metil-1- (2H-pirazol-3-il) -etil] -fenil} -nicotinamida; N- (3 , 3-Dimetil-l-pirrolidin- (2S) -ilmetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3 , 3-Dimetil-l-pirrolidin- (2S) -ilmetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (4 , 4-Dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (2-metoxi-piridin-4 -ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [3,3 -Dimetil-l-L- (pirrolidin-2-carbonil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- [ (2 -metoxi-piridin-4 -ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- [3- (1-metil-pirrolidin- (2R) -ilmetoxi) -5-trifluorometilfenil] -nicotinamida; (4-tert-butilfenil) -amida del ácido 3- [ (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -piridazin-4 -carboxilico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 3- { [2 - (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -1, 2,5,6-tetrahidro-piridazin-4 -carboxilico; N-{4- [l-Metil-l- (l-metil-piperidin-4-il) -etil] -fenil}-2- { [2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-4 -ilmetil] -amino} -nicotinamida ,- N- [1- (2-Dimetilamino-acetil) -3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il] -2- { [2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-4-ilmetil] -amino} -nicotinamida; 712 2- [ (Piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1,3, 3 -trimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -nicotinamida; N- [3- (Azetidin-3 -ilmetoxi) -4-cloro-fenil] -2- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [4- (1, l-Dimetil-2-pirrolidin-l-il-etil) -fenil] -2- [ (pirimidin-4-ilmetil-amino] -nicotinamida; N- [4- (1, l-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil) -fenil] -2- [ (pirimidin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- [4- (1, l-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil) -fenil] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N-{4- [1-metil-1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino) -Etil] -fenil}-nicotinamida; N- (l-Acetil-3 ,3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; N- (3, -3-Dimetil-2,3-dihidro-lH~indol-6-il) -2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-N- (4,4-Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il) -2- [ (2-metilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida; 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (4 , 4-dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -nicotinamida; y N- (4 , 4-Dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida.
23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un 713 compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-22.
24. Un método de tratamiento de cáncer en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-22.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque comprende una combinación con un compuesto seleccionado de agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos , agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón y agentes misceláneos .
26. Un método de tratamiento de angiogénesis en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-22.
27. Un método de tratamiento de trastornos relacionados con KDR en un mamífero, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-22.
28. Un método de tratamiento de trastornos relacionados con proliferación en un mamífero, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-22. 714
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el trastorno es inflamación o un trastorno relacionado con la inflamación.
30. Un método para reducir el flujo de sangre en un tumor en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-22.
31. Un método para reducir el tamaño de un tumor en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-22.
32. Un método para tratar retinopatía diabética en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-22. Restañen de la Invención Se describen aminas seleccionadas de la Fórmula XIII, que son efectivas para la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por la angiogénesis . La invención abarca compuestos novedosos, análogos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas y métodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades y otras malignidades o condiciones que involucran cáncer y similares. La actual invención también se refiere a procesos para hacer tales compuestos así como a intermediarios útiles en tales procesos .
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Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
RU2005105683A (ru) * 2002-07-31 2006-01-20 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Обладающие ингибирующим действием на vegfr-2 и vegfr-3 антраниламидопиридины
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
CN1777584A (zh) * 2003-04-18 2006-05-24 伊莱利利公司 作为5－ht1f激动剂的(哌啶氧基)苯基、(哌啶氧基)吡啶基、(哌啶硫基)苯基和(哌啶硫基)吡啶基化合物
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
TWI476206B (zh) 2003-07-18 2015-03-11 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
CN1826121B (zh) * 2003-07-23 2013-05-29 幸讬制药公司 苯基与吡啶基衍生物用于制备调控钙离子释放活化钙离子通道的药物的用途
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
BRPI0513677B8 (pt) * 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AU2006207321B2 (en) * 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
JP2008545756A (ja) * 2005-06-03 2008-12-18 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 癌化学療法剤として有用な１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類
TW200716576A (en) * 2005-06-07 2007-05-01 Shionogi & Co Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20090105264A1 (en) * 2005-11-03 2009-04-23 Christopher Hamblett Substituted Nicotinamide Compounds
BRPI0619208A2 (pt) * 2005-11-30 2011-09-20 Astellas Pharma Inc derivado de 2-aminobenzamida c07d 307/14 c07d 307/22 c07d 309/14 c07d 319/12 c07d 401/12 c07d 405/12 c07d 413/12 c07d 417/12
WO2007081630A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
US8153791B2 (en) 2005-12-21 2012-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrimidinyl oxime kinase inhibitors
US8278446B2 (en) * 2005-12-21 2012-10-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparing substituted diaminopyrimidine oximes
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ATE489380T1 (de) * 2006-02-10 2010-12-15 Amgen Inc Hydratformen von amg706
WO2007109783A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
PT2030971E (pt) * 2006-06-20 2011-12-15 Ishihara Sangyo Kaisha Agente de controlo de pragas contendo um novo derivado de piridil-metamina ou seu sal
DE602007006019D1 (de) * 2006-06-28 2010-06-02 Glaxo Group Ltd Für die behandlung von durch den gpr38-rezeptor vermittelten krankheiten geeignete piperazinylderivate
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US20100004243A1 (en) * 2006-07-14 2010-01-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US7932270B2 (en) * 2006-08-01 2011-04-26 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7919511B2 (en) * 2006-08-01 2011-04-05 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7939534B2 (en) * 2006-08-01 2011-05-10 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7939548B2 (en) * 2006-08-02 2011-05-10 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
FR2908409B1 (fr) * 2006-11-10 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Pyrazoles substituees,compositions les contenant,procede de fabrication et utilisation
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
EA201591355A1 (ru) 2007-08-21 2016-04-29 Амген Инк. АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА
US8586571B2 (en) 2007-10-18 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP5224616B2 (ja) * 2007-10-29 2013-07-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
US20090198057A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-06 Pu-Ping Lu Certain Chemical Entities, Compositions, and Methods
US8748469B2 (en) * 2008-04-24 2014-06-10 Newlink Genetics Corporation IDO inhibitors
WO2009145286A1 (ja) 2008-05-30 2009-12-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2303885B1 (en) * 2008-06-12 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for producing bicycloaniline derivatives
JP2011524888A (ja) * 2008-06-19 2011-09-08 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール化合物４３６
NZ591820A (en) * 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
NZ592993A (en) * 2008-10-22 2013-02-22 Acucela Inc Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
CA2746386A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Amgen Inc. Improved method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindole
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
KR20120006545A (ko) * 2009-04-16 2012-01-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병의 예방 또는 치료에 특히 유용한 ｎ―아실―ｎ’―페닐피페라진의 유도체
EP2485731B1 (en) 2009-10-06 2016-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2621483A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
EP2640360A2 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
EP2688585B1 (en) 2011-03-23 2018-09-05 The Regents of The University of California Methods and compositions for improving antiangiogenic therapy with anti-integrins
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
EP2505198A1 (en) 2011-04-01 2012-10-03 Société Splicos Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity
US9309212B2 (en) * 2011-05-24 2016-04-12 The Wistar Institute Compositions and methods for modulating the activity of Epstein-Barr nuclear antigen 1
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2739252A4 (en) 2011-08-05 2015-08-12 Forsight Vision4 Inc SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
CN104302358B (zh) 2012-03-07 2017-12-05 癌症研究协会:皇家癌症医院 3‑芳基‑5‑取代的异喹啉‑1‑酮化合物和它们的治疗用途
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
US9278124B2 (en) 2012-10-16 2016-03-08 Halozyme, Inc. Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
WO2014152959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US9776996B2 (en) 2013-03-15 2017-10-03 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US9045477B2 (en) * 2013-03-15 2015-06-02 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
EA033286B1 (ru) 2013-04-18 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения или отсрочки развития хронической болезни почек
AU2014320149A1 (en) 2013-09-11 2016-04-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
CU24389B1 (es) 2014-01-13 2019-04-04 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de heterociclilo bicíclico como inhibidores de irak4
WO2015170266A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Lupin Limited Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors
EP3177289A4 (en) 2014-08-08 2018-03-21 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MX2017011269A (es) 2015-03-06 2018-01-12 Pharmakea Inc Inhibidores de lisil oxidasa tipo 2 fluorinados y usos de los mismos.
EP3265445B1 (en) 2015-03-06 2021-05-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CA2992408A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted aza compounds as irak-4 inhibitors
CN109069426B (zh) 2015-12-14 2021-10-29 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
WO2017106332A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
DK3393468T3 (da) 2015-12-22 2022-12-19 X4 Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af en immundefektsygdom
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
JP7084624B2 (ja) 2016-06-21 2022-06-15 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
KR102587178B1 (ko) 2016-09-07 2023-10-06 파마케아, 인크. 리실 옥시다아제-유사 2 억제제의 결정질 형태 및 제조 방법
EP4385571A2 (en) 2016-09-07 2024-06-19 Pharmakea, Inc. Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor related applications
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
KR102633530B1 (ko) 2017-03-31 2024-02-02 오리진 온콜로지 리미티드 혈액 장애를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
KR20200080254A (ko) 2017-10-31 2020-07-06 쿠리스 인코퍼레이션 혈액학적 장애를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
US11759450B2 (en) 2018-02-06 2023-09-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7349491B2 (ja) * 2018-07-12 2023-09-22 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル Ｉｌ－１７モジュレーターとしてのスピロ環状インダン類似体
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
KR20230128413A (ko) * 2020-12-01 2023-09-04 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 효소 저해제
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023158795A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Accent Therapeutics, Inc. Inhibitors of rna helicase dhx9 and uses thereof
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR57704E (fr) 1942-03-20 1953-05-04 Int Standard Electric Corp Méthodes de détermination de position d'obstacles par ondes électromagnétiques réfléchies
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
ES2058656T3 (es) 1989-04-20 1994-11-01 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihidro-6h-dipirido(3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepin-6-onas y su uso en la prevencion o tratamiento del sida.
CA2019812C (en) 1989-06-28 2000-11-21 Gunther Schmidt (Deceased) Novel 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of aids
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5532358A (en) * 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
US5688808A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
PL336148A1 (en) 1997-04-04 2000-06-05 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
JP2002510313A (ja) 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
WO1999000121A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2002506462A (ja) 1997-06-26 2002-02-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
US6372759B1 (en) 1997-06-26 2002-04-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
RU2226529C2 (ru) 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
US6104351A (en) * 1998-02-05 2000-08-15 Msx, Inc. Battery operated satellite antenna heating system
CN1297441A (zh) 1998-04-20 2001-05-30 Basf公司 用作为钙蛋白酶抑制剂的杂环取代酰胺
US6506747B1 (en) * 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
ES2226485T3 (es) 1998-12-23 2005-03-16 Eli Lilly And Company Amidas aromaticas.
AU2054700A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
JP2002533453A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｘａ因子のインヒビターとしてのヘテロ芳香族アミド
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
CN1374953A (zh) 1999-09-16 2002-10-16 田边制药株式会社 含氮的6－员芳香环化合物
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ365299A0 (en) 1999-10-25 1999-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
CA2397493A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
EP1389201A1 (de) 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US20040254185A1 (en) 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
RS70104A (en) 2002-02-11 2007-02-05 Pfizer Limited, Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение

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