BG108013A - Заместени аминопроизводни и методи за използването им - Google Patents

Заместени аминопроизводни и методи за използването им Download PDF

Info

Publication number
BG108013A
BG108013A BG108013A BG10801303A BG108013A BG 108013 A BG108013 A BG 108013A BG 108013 A BG108013 A BG 108013A BG 10801303 A BG10801303 A BG 10801303A BG 108013 A BG108013 A BG 108013A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
optionally substituted
substituted
phenyl
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
BG108013A
Other languages
English (en)
Inventor
Guoqing Chen
Jeffrey Adams
Jean Bemis
Michael Croghan
Lucian Dipietro
Celia Dominguez
Daniel Elbaum
Julie Germain
Qi Huang
Joseph L. Kim
Xiaohu Ouyang
Vinod F. Patel
Leon M. Smith
Andrew Tasker
Ning Xi
Shimin Xu
Chester C. Yuan
Tae-Seong Kim
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of BG108013A publication Critical patent/BG108013A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Настоящото изобретение е в сферата на фармацевтичните агенти и поконкретно се отнася до съединения, композиции, приложение и метода за лечение на рак и свързаните с ангиогенеза нарушения на функциите и структурата.
ОСНОВИ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Протеиновите кинази представляват голямо семейство протеини, които играят основна роля в регулирането на многообразни клетъчни процеси, осъществяващи контрола върху клетъчните функции. Един непълен списък на подобни кинази включва: abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Blk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, EibB2, ErbB3, EibB4, Eric, Fak, fes,
FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, Ат-l, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, IRK, Yes и Zap70. Забавяне действието на кинази от посочения вид е важна терапевтична цел в наши дни.
Знае се, че определени болести са свързани с нарушено регулиране производството на кръвоносни съдове, напр. очна неоваскуларизация и по-конкретно ретинопатия (в т.ч. диабетична ретинопатия), възрастова дегенерация на макулата, псориазис, хемангиобластома, хемангиома, артериосклероза, възпалителни болести, като напр. ревматоид или ревматични възпалителни болести, особено артрит (в т.ч. ревматичен артрит) или други хронични възпалителни разстройства, като хронична астма, артериална или следрансплантационна атеросклероза, ендометриоза и неопластични болести, като т.нар. твърди и течни тумори (например левкемия).
В центъра на мрежата, регулираща растежа и обособяването на кръвоносната система и нейните компоненти, както по време на ембрионалното развитие и периода на нормалния растеж, така и при голям брой патологични аномалии и болести, се намира ангиогенния фактор, познат като васкуларноендотелен фактор на растежа (VEGF), първоначално наричан - фактор на васкуларнага пропускиивосг (VPF), заедно с неговите клетъчни рецептори (вж. G, Breier et al., Trends in Cell Biology, 6,454-6 (1996).
VEGF е димерен, дисулфидно-свьрзан 46-kDa гликопрогеин, свързан c тромбоцигния фактор на растежа (PDGF); той се произвежда от нормални клетъчни линии и ог луморни клетъчни линии; той е ендогенен митоген със специфични клетки, показва ангиогенна активност при изследвания in vivo (напр. при роговица на заек); той е химично чувствителен за клетките на ендотела и монолитите; и изкуствено предизвиква активаторите на тромбоциги в клетките на ендотела, които участват в протеолипгого разграждане на извънклетъчната матрица по време на образуването на капилярите. Познати са известен брой изоформи на VEGF, които проявяват подобна биологична активност, но се различават по вида на клетките, които ги произвеждат и по способността си да се свържат с хепарин. В допълнение, има друга членове на VEGF семейството, като например плацентен фактор на растежа (P1GF) и VEGF-C.
VEGF рецепторите (VEGFR) са трансмембранни рецептори - тирозин кинази. Те се характеризират с извънклетъчен домен, със седем подобни на имуноглобулиновите домени и вътреклетъчен домен на тирозин кинази. Известни са различни видове VEGF рецептори, например VEGFR-1 (също така познат като flt-1), VEGFR-2 (също така познат като KDR) и VEGFR-3.
Голям брои човешки тумори, най-вече глиоми и карниноми, показват високо равнище на VEG F и неговите рецептори. Това доведе до хипотезата, че освобождаванят от туморите клетки VEGF стимулира растежа на капиляри и прслиферацията на туморен евдотел в рамките на локалната среда, и чрез увеличеното крьвоснабдяване ускорява туморния растеж. Увеличеният израз на VEGF може да обясни появата на церебралната едема при пациенти с глиома. Директно доказателство за ролята на VEGF като фактор за туморна ангиогенеза in vivo може да се види при изследвания, в които VEGF израза или VEGF дейността, е подшснала. Това се постигна с аши-VEGF антитела, с доминантни-негативни VEGFR-2 мутанти, които ’задържат сигналната трансдукция и с ангисензорни-VEGF RNA техники. Всички подход и доведоха до намаляване растежа на клетъчни линии на глиома или друга туморни клетъчни линии in vivo, в резултат от задържане на тгуморната ангиогенеза.
Ангиогенезата се смята като една абсолютна предпоставка за тумори, които се развиват над 1-2 mm в диаметър; до тази граница, кислородът и хранителните вещества могат да бъдат доставяни на туморите клетки чрез дифузия. Така всеки тумор, независимо от своя произход и причина, след като е достигнал з
определен размер, става зависим за своя растеж от развитието на кръвоносните съдове.
Три главни механизма играят важна роля в дейността на ангиогенезните инхибитори срещу туморите: 1) задържане растежа на кръвоносни съдове, най-вече капиляри, и превръщането им във васкуларни тумори в покой, в резултат на което няма развитие на туморна мрежа, дължащо се на постигнатия баланс между загиващите клетки и пролифицираните; 2) предотвратяване миграцията на туморни клетки в следствие отсъствието на кръвоносни потоци до и от туморите; 3) задържане пролиферацията на ендотелни клетки, избягвайки по този начин ефекта, стимулиращ паракринния растеж, упражняван върху заобикалящата тъкан от ендотелните клетки, покриващи стените на кръвоносните съдове. (Виж: R. Connell and J.Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11,77-114(2001).
Уникалността на VEGF се състои в това, че те са единствените ангиогенни фактори на растежа, известни като допринасящи за васкуларнага сфьхпропускливост и за образуването на едема Изглежда, че васкуларнага сврьхпропусюливост и едема, свързвани с проявлението или администрирането на редица други фактори на растежа, в същност се опосредстваг от производство на VEGF.
Възпалените цитокини стимулират производството на VEGF. В резултат, при маркирано нерегулиране на VEGF, се наблюдава хипоксия в много тъкани, от което следват състояния като инфаркт, оклузия исхемия, анемия или нарушаване на кръвообращението, при които обикновено се осъществяват VEGF/VPF-опосредствани реакции. Васкуларната свръхпропускливост, свързана с едема, променя трансендотелиалната обмяна и макромолекулна екстравазация, която често е съпроводена от диапедезис, може да има за резултат излишна депозиция на матрица, анормално стромално възпроизводство, фиброза и т.н. Следователно, опосредстваната чрез VEGF свръхпропускливост може да доведе до значителни смущения във функциите и структурата, които да имат посочените етиологични характеристики. В наши дни регулаторите на ангиогенеза са станали важен терапевтичен обект.
Schipper US Patent 3,226,394, издаден на 28.12.1965 г., описва действието на антраниламидите като CNS депресанти. Японският патент JP № 2000256358 описва деривати на пиразол, които блокират калциевия канал, отделящ/акгивиращ калций. Приложение на ЕР № 9475000, w публикувано на 06.10.1999 г., описва съединения, които се проявяват като PGE2 антагонисти. РСТ публикация WO 96/41795, публикуван^ на 27.12.1996, описва бензамидите като вазопресин антагонисти. WO 01/29009 описва аминопиридините като KDR инхибитори. WO 01/30745 описва антранилните киселини като cGMP фосфодиестери инхибитори. WO 00/02851, публикуван на 20.01.2000 г., описва арилсулфониламноарил амиди като активатори за циклизация на гуанилат. WO 98/45268 описва деривати на никотинамид като PDE4 инхибитори. WO 98/24771 описва бензамиди като вазопресин антагонисти.
Патентът на САЩ № 5,532,358, издаден на 02.07.1996 г., описва получаването на 2-(циклопропиламино)-П-(2-метокси-4-метил-3пиридинил)-3-пиридинкарбоксамид като междинно вещество за HIV инхибитори. Заместените с триазин амини са описани заради тяхната агрегираща способност (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993). Действието на заместен имидазолин като антидепресант е изследвано в Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). К-(4-пиридил)антранилни амиди са описани в Chem. Abstr. 97:109837 (1981). РСТ публикация WO 99/32477, публикувана на 01.07.1999 г., описва антраниламидите като антикоагуланти. Патентът на САЩ № 6,140,351 описва антраниламидите като антикоагуланти. РСТ публикация WO 99/62885, публикувана на 09.12.1999 г., описва противовъзпалителното действие на 1-(4-аминофенил)пиразоли. РСТ публикация WO 00/39111, публикувана на 6 юли 2000, описва амидите като фактор Ха инхибитори. РСТ публикация WO 00/39117, публикувана на 06.07.2000 г., описва хетероароматните амиди като фактор Ха инхибитори. РСТ публикация WO 00/27819, публикувана на 18.05.2000 г., описва амиди на антранилната киселина като VEGF инхибитори. РСТ публикация WO 00/27820, публикувана на 18.05.2000 г., описва N-арил амиди на антранилната киселина като VEGF инхибитори. Противовъзпалителното действие на 7-хлорохинолиниламини е описано в патент FR № 2168227. WO 01/55114, публикувана на 02.08.2001 г., описва приложението на никотинамиди за лечение на рак. WO 01/55115, публикувана на 02.08. 2001, описва никотинамиди при лечение на апоптозис. WO 01/85715, публикувана на 15.11.2001, описва сабтитуирани пиридини и пиримидини като антиангиогенезни агенти. РСТ публикация WO 01/85691, публикувана на 15.11.2001, описва антранилните амиди като VEGF инхибитори. РСТ публикация WO 01/85671, публикувана на 15.11.2001, описва антранилните амиди като VEGF инхибитори. РСТ публикация WO 01/81311, публикувана на 01.11.2001, описва антранилните амиди като VEGF инхибитори. Независимо от многобройните публикации, съединенията, предмет на настоящото изобретение, обаче, никъде не са описани като инхибитори на ангиогенеза, като например такива за лечение на рак.
ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Един клас химически съединения, които успешно се прилагат при лечението на рак и ангиогенеза е описан чрез Формула I
I където, всяка една от А1 и А2 е независимо С, СН или N;
където, пръстенът А се избира от:
а) 5- или 6-членен, частично наситен хетероциклил, за предпочитане дихидропиран дихидротиенил, дихидрофурил, оксо-дихидрофурил, пиролинил, дихидротиазолил, дихидро-оксазолил, дихидро-изотиазолил, дихидроизоксазолил имидазолинил и пиразолинил,
б) 5- или 6-членен хетероарил, за предпочитане
I) 5-членен хетероарил, избран от тиенил, фуранил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазслил, пиразолил, изоксазолил, триазолил и изотиазслил, дори още по за предпочитане е 5-членен хетероарил избран от
В)
П ) за предпочитане е 6-членен хетероарил, избран от пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил, дори още по за предпочитане е 6-членен хетероарил, избран от
и най-вече
или
в) 9-, 10- или 11-членен смесен частично наситен хетероциклил, за предпочитане е тетрахидрохинолинил,
г) 9- или 10-членен смесен хетероарил, за пред почитане е:
i) смесен 9-членен смесен хетероарил, избран от бензотиенил, бензотиазолил индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофурил, индазолил и изоиндолил и
п) смесен 10-членен хетероарил, избрани от хинолил изохинолил, нафгпиридинил, хиноксалинил и хиназолинил,
д) арил, и
е) 4-, 5- или 6-членен циклоалкенил, за предпочитане е 5-членен циклоалкенил, още по за предпочитане е циклопентадиенил или циклопентенил;
където, Хе R за предпочитане е X да се избира от о о още по за предпочитане е, X да е н където, Z е кислород или сяра;
където, R се избира от
а) незаместен или заместен 4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил, съдържащ един или повече атома азот, още по за предпочитане е пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, дори още по за предпочитане е 4-пиридил, 3пиридил, 2-пиридил, триазолил, 4-пиримидинил и 4пирцдазинил, а най-вече 4-пиридил
б) заместен арил, за предпочитане е заместен фенил, още по за предпочитане е, по избор, заместен (фенил, заместен с хетероциклил) и
в) незаместен или заместен 9-14-членен двуцикличен или трицикличен хетероциклил, за предпочитане е незаместен или заместен 9-10-членен двуцикличен или 13-14-членентрицикличен хетероциклил, за предпочитане е незаместен или заместен 9-10-членен смесен хетероциклил, дори още по за предпочитане е индазолил ивдопил, изоицдеиил, хинолинил изохинолинил, бензолриазолил, 2, 3дихидробензофурил, 1, 2-дихидрохинолил, нафгиридинил и хиназолинил, дориощепозапред1куштанее5-индазали1,6-индазолил, 4-хинапил,5хинолил, 6-хиналил, индалил изоиндолил, бензолриазапил, 2, 3дихидробензофурил, 1,2-дихидрохинолил, хинозалинил,4-изахинопип,
5- изохиналип, нафпрадинил и 6-изохинадил, особено за гтредпочитане е
6- индазалищ където, заместен R се замества с един или повече заместители, независимо избирани от хало, OR3, -SR3, -SO^-COzR3, -CONR3R3, -COR3, NR3R3, -SQNR3R3’ -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)NR3R3, циклоалкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, оксо, алкиламиноалкоксиалкокси, циано, алкиламиноалкокси, по-ниско въглероден алкил, заместен с R2, с пониско въглероден алкенил, заместен с R2 и по-ниско въглероден алкинил, заместен с R2;
за предпочитане е хало, -OR3, -SR3, -SO2R3, CO2R3, -CONR3R3, COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, Сз-б-циклоалкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, См алкиламино-См-алкокси-См-алкокси, циано, Смалкиламино-См-алкокси, (А-алкил, заместен с R2, С2-3алкенил, заместен с R2 и Сг-з-алкинил, заместен с R2, още по за предпочитане е хало, хидрокси, См-алкил, Сщалкокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-С1.2алкокси, амино, Ci_2 -алкиламин, аминосулфонил, NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, Сз^-циклоалкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен с фенил, нитро, С1-2-алкиламино-С1_2-алкокси-С1.2-ал1юкси, циано, С1-2-алкиламино-С1_2-алкокси, С^-апкипаминоСи алкил, С1.галкиламино<ф.з-алкинил, Сьг-хидроксиалкил, CUаминоалкил, Ci-2-халоалкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Сг-з-алкенил и по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Сг-з-алкинил, дори още по за предпочитане е хлоро, флуоро, бромо, хидрокси, метокси, етокси, амино, диметиламино, диетиламино, 1-метилпиперидинилметокси, аминосулфонил, циклохексил, диметиламиноопропинил, димешламинооетокси, 3-(4-морфолинил)пропин-1 -ил, даметиламинооетоксиетокси, по избор, заместен пиперидинил, морфолинил, по избор, заместен пиперазинил, по избор, заместен фенил, метил, етил, пропил, циано, хидроксиметил, аминометил, нитро и трифлуороометил;
където, R1 се избира от:
а) заместен или незаместен 6-10-членен арил, за предпочитане е фенил, нафтил, инданил, инденил и тетрахидронафгил, още по за предпочитане е фенил, гетрахидронафтил и нафтил,
б) незаместен или заместен 4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е 5-6-членен хетероарил, още по за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, оксазолил, фурил и пиропил,
в) незаместен или заместен 9-14-членен двуцикличен или трицикличен хетероциклил, за предпочитане е 9-10-членен двуцикличен или 13-14-членен трицикличен хетероциклил, още по за пред почитане е индазолил индолил изоиндолил, 2,3-дихидроМ-индолил, нафтиридинил, 2, 1, 3-бензопиадиазолил, изохинолил, хинолил, 1,2-дихццрохинолил, 1, 2, 3, 4-теграхидро-изохинслит, 2,3,4,4а, 9,9агхексахщро-Н-3-аза-флуороенил, 5,6,7-трихцдро -1,2,4триазсло [3, 4-а] изохинолил бензои[д]изошазолип, бензопкяил, теграхцдрохинопип, бензофурил, дихидробенимидазолит, бензимидазопил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензодиоксанил и хиназслинип,
г) циклоалкил, за предпочитане е С^-циклоалкип, още по за предпочитане е циклохексил и
д) циклоалкенил, където, заместената R1 се замества с един или повече заместители, независимо избрани от хало, оксо, OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3, -COR3, -NR3R3, -NH(C!-C4 аткиленилК14),-SO2R3,-SC^NR'V3,-NR3C(O)OR3, -NR3QO)R3,-NR3C(O)NR3R3, no избор, заместен циклоалкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, халосулфонил, циано, алкиламиноалкокси, алкиламиноалкоксиажокси, нитро, по-ниско въглероден алкил заместен с R2, по-ниско въглероден алкенил заместен с R2 и по-ниско въглероден алкинил, заместен с R2, за предпочитане е хало, OR3, оксо, -SR3, -SQ>R3, -CO2R3, -CONRX, COR3, -NRX, -NH(Ci-C4 алкилениЖ.3), -{C1-C4 алкиленил)МК^3, SQ,NRX, -NR3C(OPR3 -NR3C(O)R3, С^галкиламиноС^аткокси, С1<)галки1вм1жо<Х-Сб-алк0к^^ халосулфонип, по избор, заместен 4-6-членен хегероциклилкарбонилалкил, Смалкоксикарбониламино-С^-алкил, по избор, заместен Сз^-циклоалкил, по избор, заместен
4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Си-алкиленил, по избор, замистен 4-6-членен хетеропиклип-С^-алкиленил, 4-6членен хетероциклил-Сг-Сб-алкениленил, Сщалкил, циано, См-хидроксиалкил, нитро и С1.4халоалкил, за предпочитане е хало, См-алкил, по избор, заместен Сз^циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Сг-Сд-алкиленил, Ci-2-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен
4-6-членен хетероциклил-С1-С4-алкиленил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4алкениленил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен
4-6-членен хетероциклиламин, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Смалкилкарбонил, Ci-2-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, оксо, циано, аминосулфонил, Си-алкилсулфонил, халосулфонил, С1.4алкилкарбонил, Сьз-алкиламино-Сьз-алкил, Срзалкиламино-С1_з-алкокси, Сьз-алкиламино-Ci.r алкокси-С1.з-алкокси, См-ажоксикарбонил, Смалкоксикарбониламино-См-алкил, Cj^-хидроксиалкил,
и См-алкокси и дори още по за предпочитане е бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1-илметил, 1метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2-(1-метиллиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидин-4илетил, 1-Вос-ииперидин-4-илетил, пиперидин- 1-илетил, 1-Вос-пиперидин4-илетил, ниперидин-4-ил метил, 1-Вос-пиперидин-4-ил метил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-Ш1Пропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1илпропил, пиролидан-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2-ил пропил, пиролидин-1илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4метилпииеразин-Ьилкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламиноометилкарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 415 метилпиперазин-1-ил, 4-метил- 1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин-4ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-мегил- ( 1, 2, 3, 6-теграхидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, третичен-бугил, вторичен-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробугил, даметиламиноопропил, 1, 1-ди(зрифлуорометил)-1-хидроксиметил, 1, 1-ди(трифлуорометил)-1(пиперидинилетокси)мегил, 1,1-ди(трифлуорометил>1(метоксиетоксиегокси)ме1ил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуороометокси, 1-аминоетил, 2-аминоегил, 1-(№изопропиламино)етил, 2(И-изопропил&мшю)етмл, диметиламинооетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-З-илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1изопропил-пирол-2-илм етокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин4-илметокси,1-метилпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
където, R2 е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3,-NR3R3, -SO2NR3R3, NR C(O)OR , -NR C(O)R , циклоалкил, по избор, заместен фенилалкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен хетероарилалкил, по избор, заместен фенил, по-ниско въглероден алкил, циано, по-ниско въглероден хидроксиалкил, по-ниско въглероден карбоксиаткил, нитро, по-ниско въглероден алкенил, по-ниско въглероден алкинил, С14-атк(Х.хи-С14-а1кокси и С14-алкокси-С14-алкокси-С14-алкокси, пониско въглероден аминоалкил, по-ниско въглероден алкил, по-ниско въглероден алкидаминоалкил по-ниско въглероден халоалкил, за предпочитане е Н, хало, -OR, -SR , -CO2R, CONR3R3,COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, Сз^-циклоалкил, по избор, заместен 4-6членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, СА-алкил, циано, См-хидроксиалкил, Сщ-карбоксиалкил, нитро, Съзалкокси-Сцг-алкокси, С]ц-алкокси<\з-алкокси-С|ц-алкокси, С2.3алкенил, Сг.з-алкинил и Сщ-халоалкил, още по за предпочитане е Н, хало, хидрокси, С|_2-алкокси, Сргхалоалкокси, амино Ci-2-алкиламино, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Сцг-алкилаинино, аминосулфонил, Сз^-циклоалкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, См-алкил, циано, Ci-2-хидроксиалкил, С^з-карбоксиалкил, нитро, Сг.з-алкенил, С2.3алкинил и Сьг-халоалкил и дори още по за предпочитане е Н, хлоро, флуоро, бромо, хидрокси, метокси, етокси, трифлуороометокси, амино, дамегиламино, аминосулфонил, карбоксиметил, циклопропил, по избор, заместен фенил, метал, етап, пропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, пропинил и грифлуопипегил, незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил имидазолил ипиразолищ където, R3 се избира от Н, по-ниско въглероден алкил, по избор заместен фенил, по избор, заместен 3-6-членен хетероциклил, по избор, заместен Сг^чшклоал кил, по избор, заместен фенилалкил, по избор, заместен 3-6-членен хетероциклилалкил, по избор, заместен Сз-Q ц иклоалкил и по-ниско въглероден халоалкил, за предпочитане е Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хегероциклил-Смалкил, по избор, заместен CyQ циклоалкил и Ci-r халоалкил, още по за предпочитане е Н, метал, фенил, циклопропил, циклохексил, бензил, морфолинилметил, 4-метилпиперазинилметал, азещдинил, азетадинилметил, 4-метилпиперданилметал, 4-морфолинилметал, 4морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-2, 2-даметаппропил, 1-пипердинилегил, 1 пипердинилпропил, 1-пирслидиниппропил и трифлуорометил;
където, R4 е независмо избран от вряка връзка, Од-алкюкнил, Смалкениленил и Од-алкиниленил, където, една от СН2 групите може да бъде заместена с атом кислород или -NH-, където, R4 е по избор, заместен с хцдрокш, за предпочитане е пряка връзка или R4“;
където, R се избира от См-алкилеяил, където, едва от 0¾ групите може да бъде заместена с атом кислород или -NH-, където, R4“ е по избор, е заместен с хидрокси;
за предпочитане е етил, бугил, и · където, R5 се избира от Н, по-ниско въглероден алкил, по избор, заместен фенил и по избор, заместен по-ниско въглероден аралкил, за предпочитане е Н, метил или етил, сяце по за предпочитане е Н;
където, R се избира от Н, по-ниско въглероден алкил, по избор, заместен фенил и по-ниско въглероден аралкил, за предпочитане е Цмегил или етил, още по за предпочитане е Н;
където, R7 се избира от Н, Ci^-алкил, по избор заместен фенил, по избор, заместен фенил-Ск)-алкил, по избор, заместен циклоалкил, по избор, заместен циклоалкилалкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хегеропиклиг1А1-Цта:1кидС14-алкокси-С14тШкилиС14^™сшъС14-ал10юиА|4^лкил, за предпочитане е Н, Ci-з-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Сьз-алкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-CiСуалкил, Сьз-алкокеи-Ц.г-алкил и С^з-алкоксиС1.гапкскси-С1.галкил;
където, Rc се избира от Н, метил и по избор заместен фенил; и където, Re и Rf са независимо избрани от Н и Ci? - халоалкил, за предпочитане е 4¾ където, R14 се избира от Н, по избор, заместен фенил, по избор, заместен 4-
6-членен хетероциклил и по избор, заместен CyQ циклоалкил;
при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NH- и когато, R1 е 4[3,5-бис(щ1<[1луорсюние1вдХН-пи^ когато R5 е метил и когато R е 4метилпиперидил; и по-нататък, по-нататък, при условие, че А не е пиридил, когато X е -C-(O)NH-, когатоR е Н, когато R еб-метили когато Реиндазолил;
по-нататък, при условие, че А не е фенил, когато X е -QO)NH-, когато R1 е фенил, 4-бромофенил, 2-метилфенил, 4-метоксифенил, когато R5 е Н и когато Яе4-пиридил;
по-нагагьк, при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 ефенил, когато R5 е Н и когато R е 2-оксобензопиан-4-ип;
по-нататък, при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 ефенил,4-хлорофенил, 3-нитрофенил, 4-метоксифенил, когатоR5е Ни когато R е 4-имидазолинил;
по-нататък, при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R5 е Н, когато R5 е заместен бензил и когато R е заместен триазинил;
по-нататък, при условие, че А не е фенил,когато X е -C(O)NH-, когато R1 е фенил- или 2-хлорофенил, когато R5 е Н и, когато R е 4-хиназолинил;
по-нататък, при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 е фенил, когато R5 е Н и, когато R е изохинолил-1 -ил;
по-нататък, при условие, че А не е фенил, когато X е -€(Ο)ΝΗ-, когато R1 е 2-хлорофенил или 4-хлорофенил, когато R5 е Н и, когато R е 3хчороитохинолин-1-ил;
по-натагьк, при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NI I-, когато R1 е 1-етилпиперид-З-ил или 1-егилпиперид-4-ил, когато R5 е Н и, когато R е 8трифлуорометалхинолин-4-ил;
по-нататък, при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато
R1 е 1-етилпиперди-З-ил,когато R5 е Н и когато R е 8-хлорохинолин-4-ил; и понататък, при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 е заместен с хало фенил, 1-бутилпиперид-4-ил, 1- етилпиперид-3-ил или 1етилпиперид-4-ил и, когато R5 е Н, и когато R е 7-хлорохинолин-4-ил;
по-нататък, при условие, че R не е незаместен 2-тиенил, незаместен 2-пиридил или незаместен 3-пиридил.
Това изобретение се отнася също така до съединения, които се получават по Формула П
където, R се избира от незаместен или заместен 9- или 10- членен смесен хетероарил, съдържащ азот, за предпочитане е индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, още по за предпочитане е 6-индазол ил, където, R е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси, С^-алкиламиноСм-алкинил, Си-алкиламино-С^-алкокси, С1^-алкиламино-С1^-алкокси-С1^алкокси, по избор, заместен хетероциклил-Сг^-алкинил и по избор, заместен хетероциклилалкокси, за предпочитане е хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, трифлуорометил, диметиламиноопропинил, 1диметиламиноопропинил, пропил, метилпипердинилметокси,диметиламинооетоксиетокси, метокси и етокси; където, R1 е избрана от незаместен или заместен арил, за предпочитане е фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и нафтата, никлоалкид за предпочитане е пиклохексил, 4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, тиазолил, таидиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пирцдазинил и
9-10-членен двуцикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане е 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тепрахилроизохиноитил изохинолил, хинолил, ивдопил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-ивдалил, нафгиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а, 9,9а-хексахидро-1Н-3азафлуороенил, 5, 6, 7-трихвдро-1, 2, 4-триазато[3, 4-а] изохинолил, тетрахидрохинолинил индазолил, 2, 1, бензогиадиазочит, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензгиазалнл;
където, заместената величина R1 се замества с един или повече заместители, избрани от хало, См-алкил, по избор, заместен С^-циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-CiСгнлкиленил, См-халоалюжси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6-членен хегерониклит-С] Сгалкиленнл, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклмл-СгСгалкениленил, по избор, заместен 4-6членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклшюкси, по-избор заместен 4-6-членен хетероциклил- См-алкокси, по-избор заместен 4-6-членен хетероциклитамино, по-избор заместен 4-6-членен хетероциклил карбонип, по-избор заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкокси, по избор, заместен 4-6-членен хезероциклилсулфонид по избор, заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6-членен хегероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероцтжлил-См-алкилкарбонил, С^-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Ci-2-алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкарбонил, Скз-алкиламино-Стз-алкил, С1.3алкиламино-Скз-ажокси, Скз-алкиламино-Скз-алкокси-Скз-ажокси, См* алкоксикарбонил, См-алкоксикарбониламино-См- алкил, См-хидроксиалкил,
Snr за предпочитане е бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1-метилпиперазин-4илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1-илметил, 1-метилпиперидин-4илметил, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4морфолинил>2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетал, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-Воспиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2-илпропил, пиролидин-1илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбугенил, флуоросулфонил, металсулфонил, метилкарбонил, Вос, пипфидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1-илкарбонилетал, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламиноометилкарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 4метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил- ( 1, 2, 3, 6тетрахидропиридил), имцдазапил, морфслинил, 4-лрифлуороометил-1пиперидинил, хидроксибушл, метил, етил, пропил, изопропил, бутал, т-Вос, секбутил, трф^сросактип, пенгафпуорооешл, жнафлусрообушл, димешламиноопропип, 1, 1-ди(1рифпуорооме1жЯ“^ 1, 1-дНзр1«|)гуороамеги;1)-1(пипфдани;кгао1^Илил, 1, ЬдиСпяф^^роаиепш) Цмегош1етшсиетхжи)метил, 1хидроксиетип, 2-хидроксиетал, трифлуороометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1·(Νизопропипамино)етил, 2- (Ь1-изопропипамино)еп1л, диметиламинооегокси, 4 хлорофенокси, фенилокси, азепадн-З-илмегокш, 1-т-Воо-азе1идин-3-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-т-Вос-пиро,т1-2-ил\1е1окси, пирал-1ч1лмегокси, 1-мсгил-пирач-2илмегокси, 1-изсн1ро1ти5Н1ирсиь2-ил^гокш, 1-г-Вос-11иперидин-4-илмсгокси, пиперидин-4-илметокх:и, 1-ме1илпипфдин-4+мокси изопршокси, метокси и етокси;
където
R е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, хидрокси, амино, С]^алкил, С^-халоалкил, Си,-алкокси, С^алкиламин, аминосулфонил, С%иикпоалкил, циано, Ci-2-хвдроксиалкил, нитро, Сг-галкЕяил, Сг-з-алкинил, Ci^халоапкокси, Сьб-карбоксиалкил, 5-6-членен хегеропжпил-С^алкиламин,
w незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил;
за предпочитане е Н, хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуороометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избрани от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолип;
където, R4 се избира от една пряка връзка, См-алкил, и
за предпочитане е пряка връзка, етил, бутил и
където, Re и Rf са независимо избрани στ Н и Cj.2- халоалкид, за предпочитане е -CF3; и където, R7 се избира от Н, С\3-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С^з- алкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетеронию1ил-С]Сгалкил, Скз-алкокии-Скг-алкил и
Ci.s-aiKoireHOus-^iraKCH-Ci^-ajiKPt'i.
Това изобретение се отнася, също така, до съединенията от формула Ш
където, R се избра от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен хетероарил, съдържащ азот, за предпочитане е индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохиналил, нафгиридинил и хинозалинил, за предпочитане е 5-индазолил и 6-индазолил, дори още по за предпочитане е 6-индазолил, където, R е заместена с един или повече заместители, избрани от хало, амино, хидрокси, Cu-алкил, С^-халоалкил, Cu-алкокси, С^алкиламино-С24~алкинил, С^алютламино-С^-алкокси, С^-алкиламино-Сн,алкокси-Сн,-алкокси, по избор, заместен хетероциклил-Сз^-алкинил, и по избор, заместен хетероциклилалкокси, за предпочитане е хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, даметиламиноопропинил, 1метилпипердинилметокси, диметиламинооетокси-етокси, метокси и егокси;
където, R се избира от незаместен или заместен арил за предпочитане е фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и нафтил, циклоалкил, за предпочитане е циклохексил 4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, и 9-10-членен двуцикличен и 1314-членен лрицикличен хетероциклил, за предпочитане е 1,2-дихидрохинолил, 1, 2,3,4-теграхидро-изохинолил, изохиналил, гуинолил, индолил, изоиндолил, 2,3
A'·' дихидро-1Н-индалил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9а-хексахидро-1Н-3-аза-флуороенил, 5, 6, 7-трихццро-1, 2, 4-триазало[3, 4а]изохинолил, теграхидрохинолинил, индазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензогиенил, бензофурил, бензимидазслил, бензоксазолил и бензтиазолил;
където, R1 е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, См-алкил, по избор, заместен Сз^-ииклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-СрС.} алкиленил, С^-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-СьСгалкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Сг-Сд-алкениленил, по избор, заместен 4-6членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероцикпилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероцикпил-См-алкокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6членен хегеропикпилСм-алкилкарбанил, (А-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, С1.2-алкилсулфонил, халосулфонил, СД 4-алкилкарбонил, Скз-алкиламино-Скз-алкил, Cj.3 -алкиламино-СДз-алкокси, С].галкиламино-С1.з-алкокси-С1.з-алкокси, С1_з-алкиламино-С1_з-алкокси-С1.залкокси, См-алкоксикарбонил, См-алкоксикарбониламино-См-алкил, Смхидроксиалкил,
'иСм-алкокси, за предпочитане е бромо, хлоро, флуоро, йод, нитро, амино, циано, аминоетип, Вос-аминоегил, хидрокси, метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, аминосулфонил, 4фенил, фенилмегил, морфолинилмегил, метилпиперазинилметил, метилпиперазинилпропил, морфолинилпропил, метилпиперидинилметил, морфолинилетил, 1-(4морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидинилетил, пиперидинилметил, пиперидинилпропил, пиролидинилпропил, пиролидинилпропенил, пирол идинилбутенил, флуоросулфонил, металсулфонил, метилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, метилпиперазинилкарбонилсгил, метоксикарбонил 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, метилпиперазинил, метилпиперидил, 1-метил-(1, 2, 3, 6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороометал-1-пиперидинил, хцдроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутал, т-Вос, сек-бутал, трифлуорометил, пентафлуорооетил, нонафлуорообугил, диметиламитюопропил, 1, 1-ди (триф^туорометил)-1-хидроксиметкт.
1, 1-ди (трифлуорометил)-! (пиперидинилетокси) метил,
1, 1-ди (трифлуорометил)-1(мегоксиетоксиетокси)метил,
1-хидроксиетил,
2-хидроксиетил, трифлуороометокси,
1-аминоетал, 2-аминоетил,
1-(КТизопропиламино)етил, 2-(Ь1-изопропиламино)етил, диметаламиноетокси, 4хжрофеяокз^фенилгасс^ 1-мсптпти11ердин4-илст1,изопропокси, метокси и егокси;
където, R е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, хидрокси, амино, Ci^-алкил, Cu-халоалкил, С^талкиламин, аминосулфонил, Сз.
6-цаюкажил, пиано, Си-хидроксмалкил, нитро, О.з-алкинил, С^-халоалкоюси, С-и,карбоксиалкил, 5-6-членен хетерониклил<^.б-алкиламин, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6-членен хетероциклил;
за предпочитане е Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, дамегиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуороометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
където, R4 се избира от една пряка връзка, См-алкил, и
за предпочитане е пряка връзка, етил, бутил и
Ύ'', където, Re и Rf са независимо избрани от Н и Ci-2-халоалкил, за предпочитане е -CF3; и където, R7 се избира от Н, Ci-з-алкилдю избор, заместен фенил-Срз алкил, 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-С].Сз-алкил, Сьз-алкокси-Сцг-алкил и Сьз-алкокси-Сьз-алкоксиCi-з-алкил.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до съединенията от формула IV
където, А3 се избтфа от CR2 и N;
където, А4 се избира от CR2 и N; при условие, че или А3, или
А4 не е CR2; където, R се избира от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен хетероарил, съдържащ азот, за предпочитане е индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, за предпочитане е 5-индазолил и 6-индазолил, дори още по за пред почитане е 6-индазолил, където, R е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, Ci-6-халюалкил, С^-алкокси, С14галкиг^тино-С24иткинип, С^-алкилзминоС^-апкокси, С1^-алкиламиноС1^лкоксиС1^-алкокаи, по избор, заместен хетероциклил-Сгл-алкинил, и по избор, заместен хетероциклилалкокш, за предпочшане е хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метал, етил, пропил, трифлуорометал, димегиламиноопропинил, 1-металпипердинилметокси, димегиламинооегоксиегокси, мегоксиисгокси;
където, R1 се избира от незаместен или заместен арил за предпочитане е фенил, тетрахидронафгил, инданил, ивденил и нафшл, циююажид за предпочитане е циклохексил, Фбчленен хетероциклил, за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, таазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, и 9-10членен двуцикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане е 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидроизохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Ниндолил, нафтиридинил, хинозалинил, 23,4,4а, 9,9а-х здро-Н-3-азафл}'Ор()енш1,
5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазопо [3, 4-а] изохинолил, тетрахидрохининслинил, индазолил, бензо[д]изотиазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил; където, R1 се заменя с един или повече заместители, избрани от хало, См-алкил, по избор, заместен Сзд-циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С^Сд-алкиленил, 1.2-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Сх-Саалкиленил, по избор заменяем 4-6-членен хетероциклил-Сг.Сд-алкениленил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Смалкокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Сматкилкарбонил, С1.2-халоалкил, Сщ-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Сте-алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкарбонил, С]далкиламино-Сьз-алкил, Сте-алкиламино-Цд-алкокси, С1.2-алкиламино-С1.3 алкокси-С1_3-алкокси, См-алкоксикарбонил, См-алкоксикарбониламино-См28 алкил, См-хидроксиалкил,
и См-алкокси, за предпочитане е брорцио, хлоро, флуоро, йод, нитро, амино, пиано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, аминосуфлонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперазинилметил, метилпиперазинилпропил, морфолинилпропил, метилпиперидинилметил, морфолинилетил, 1- (4-морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидинилетилдшперидинилметил, пиперидинилпропил, пиролидинилпропил, пирол идинилпропенил, пирол идинилбутенил, флуоросулфонил, метил сулфонил, метилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, метилпиперазинилкарбонилетил, мсгоксикарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, метилпиперазинил, метилпиперидил, 1-метил ( 1, 2, 3, 6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороометил-1-пиперидил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изотропил, бутал, третичен-бутил, вторичен-бутил, трифлуороометил, пентафлуороометил, нонафлуорообугил, диметидаминоопропил, 1, 1-ди (трифлуороометил)-1-хцяроксимелил, 1, 1-ди (трифлуороометал)-1(пиперидинилетокси)метил, 1,1-ди(трифлуороометил)-1- (метоксйетоксиетокси) метил, 1-хидрокси етил, 2-хидрокси етил, трифлуороометокси, 1-аминоетил, 2аминоетил, l-fN-изопропиламино) етил, 2-(К-изопропиламино)етил, диметиламинооетокси, 4-хлорофенокси, фенилоху, 1-металпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
където, R2 е един или повече заместители, независимо избрани от: Н, хало, хидрокси, амино, С^-алкил, Си-халоалкил, Ci^-алкокси, Ci_2алкиламино, аминосулфонил, С34-циклоалкил, циано, Сщ-хидроксиалкил, нитро, Сгд-алкенил, Сфз-алкинил, С^-халоалкоксщС^-карбакЕиалкил, 5-6-членен хетероциклил-С^-алкилаинино, незаместен или заместен фенил и незаместен или
заместен 4-6 членен хетероциклил;
за предпочитане е Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етап, пропил, оксо, даметипамино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуороометокси, карбоксиметил, морфсиинилелиламин, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имцдазолил, и пиразолил, където, R4 се избира от пряка връзка, См-алкил, и за предпочитане е пряка връзка, етил, булил и за предпочитане е пряка връзка, етил, бутал, и фигура където, Re и Rf са независимо избрани от Н и Ci-2-халоалкил, за предпочитане е -CF3; и където, R се избира от Н, Сьз-алкил, по избор, заместен фенитСщ-алкил, 46-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен жгертикпилСьСгалкил, С1.3 алкйтСи-ажилиСтз-алкокси^
Настоящото изобретението се отнася, също така, до съединенията от Формула V
Н където, А5 се избира от S, О и NR6;
където, R се избира от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен хетероарил, съдържащ азот, за предпочитане е индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, за предпочитане е 5-индазолил и 6-индазолил, дори още по за предпочитане е 6-индазолил, където, R е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^халоалкил, Сн-алкокси, С^-алкилаинино** Ом-апкинил, Сн,-алкиламино-Си,-алкокси, С^-алкиламино-С^-алкокси-С^* алкокси, по избор, заместен хетероциклил-Сгл-алкинил, и по избор, заместен хетероциклилалкокси, за предпочитане е хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, димешламиноопрояинил, 1мегилпипердинилилмегокси, диметиламинооегоксиетокси, метокси и етокси;
където, R1 е избран от незаместен или заместен арил, за предпочитане е фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и нафтил, циклоалкил, за предпочитане е циклохексил, 4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазапил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, и 9-10-членен двуцикличен и 13-14-членен трипнкличен хетероциклил, за предпочитане е 1,2-дихидрахинолил, 1,2,3, Фтетрахидро-изохинспил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихцдро-1 Н-индолил, нафтиридинил, хининозалинил, 2,3,4,4а9,9а-хекгахидос+2>3-азафусроенил, 5,5,7-трихидро-1,2,4триазоло(3, 4-а]изохинолил, бензо[д]изотиазолил, тстрахидрохининолинил, индазолил, 2, 1, З-бензогиадаазолил, бензодаоксанил, бензошенил, бевзофурил, бензоимидазолнл, бензоксазолмл и бенздиазоиич;
където, R1 е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, См31 алкил, където, R1 се заменя с един или повече заместители, избрани от хало, См-алкил, по избор, заместен -циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С]-С4-алкиленил, Ci-2-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилСг-Сд-алкиленил, по избор заменяем 4-6-членен хегероциклил-Сг-Сдалкениленил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкилкарбонил, См-халоалкил, Смаминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Ci-2-алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкфбонил, Ст.з-алкиламинсъСьз-алкил, Сьг-алкиламиьктСьзалкокси, См-ажипамино^м+мго^ См-адкоиоткарбонил, СмалюжшкарбсжламиноСм-алкил, См-хидроксиалкил,
и См-алкокси, за предпочитане е бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетип, Вооаминоетил, хидрокси, аминосулфонил, 4мегилпиперазинилсулфонигт циклохексип, фенил, фенилмегил, морфолинилметил, мешлпиперазинилметил, металпиперазинилпропил, морфалинилпропил, мегилпиперидинилмешл, мсрфодинилогил, 1-(4-м(^х})олинилУ2Д-диметиппропил, пиперидинилетил, пиперидинилметил, пиперидиништропил, пиралвдинилпропил, пиралидщилпропенил, пиролидинилбугенил, фпуоросулфонил, мешлсулфонил, метилкарбонил, пиперидимилметилкарбонил, метилпиперажптлкарбсяшлетил, мегоксикарбонил, 3-епжик^)бонил-2-метил-фур-5-ип, метилпиперазинил, металпиперидил, 1-метил-11ДД 6-те1рахпгро<лиридил), имидазолил, морфолинил, 4трифтусромегил-Ьпиперидини;! хидроксибутил, метал, етал, пропил, изопропил, бутал, т-Вос, сек-бутил, трифлуорометил, пешафлуорооетал, нонафлуоробугил, димешламиноопропил, 1,1-ди(трифлуорометал)-1-хидх)ксиметал, 1,1- ди (трифлуоромешл)-1-(пи11фцдиш 1, 1- ди (трифлуорометил)-!(метоксиетоксиегокси)мешл, Ьхидроксисшл, 2-хидроксиетил, трифлуороометокси, 1-аминоетал, 2-аминоетил, 1- (Аизотгрснгиламино) етил, 2- (М-изогропиламино)егил, диметиламинооетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, 1-ме1илпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
където, R е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, хидрокси, амино, Ci-6-алкил, Сн-халоалкил, СА-алкокси, Ci-2-апкиламино, аминосулфонил, С^гциктоапкил, пиано, Ci-2-хидрсксиаикии, нигро, Оз-алкенил, С2.3алкинип, Си-халоалкокси, 5-6-членен хегероциклмл-С^-алкиламино, заместен или незаместен фенил и незаместен или заместен 4-6-членен хетероциклил;
за предпочитане е Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етал, пропил, оксо, диметаламиноо, аминосулфонил, пиклопропил, пиано, хидроксиметал, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуороометокси, карбоксимешп, морфолинилетиламин, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избрани от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
където, R4 се избира от пряка връзка, См-алкил, и за предпочитане е пряка връзка, етил, бутил и където, Re и Rf са независимо избрани от Н и Ci-2-халоалкил, за предпочитане е -CF3;
където, R6 е Н или С].2-алкил, за предпочитане е Н или метил; и където, R се избира от Н, Си-алкил, по избор, заместен фенил-Сьз-алкил, 46-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хегероциклил-С]-Сзалкил, С1.з-алкокси-С]_2-алкил и Сьз-алкокси-С^з-алкокси-Сг.з-алкил.
Това изобретение, също така, се отнася до съединенията от формула VI
където, А5 се избира от S, О и NR6;
където, R се избира от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен хетероарил, съдържащ азот, за предпочитане е индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, за предпочитане е 5-индазолил и 6-индазолил, дори още по за предпочитане е бниндазолип, където, R е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоапкил, Ci/даткокеи, С^-алкиламшкЯЗг^-ажинил, Си,талкиламино43]4-а)1кокси, С1/,-алкиламино^^талкокси-Си-а:1кокси, по избор, заместен хетероциклил-Сзл-гежигги;!, и по избор, заместен хегероцикпилалкокси, за предпочитане е хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, димешламиноопропинил, 1-метилпипердинилметокси, диметламинооетшжтатещмегшсииегокси;
където, R1 се избира от незаместен или заместен арил, за предпочитане е фенил, тсграхцлронафгил, инданил, ивденил и нафтил, циклоалкил, за предпочитане е циклохексил, 4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, и 9-10-членен двуцикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане е 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинсшил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, З-дихидро-Ш-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, 2Д 4,4а, 9,9а-хеютахидро4НЗ-азафуоро0Е1ип, 5, 6, 7трихидро-1, 2, 4-гриазоло[ 3, 4-а]изохинолил, бензо[д]изогиазолил, тетрахидрохининолинил, индазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазопил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензгиазолил;
където, R1 се заменя с един или повече заместители, избрани от хало, См-алкил, по избор, заместен Сз^-циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С^-алкиленил, Ci-2-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилС1_С4-алкиленил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-Сг.Сг алкениленил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероцикпил-См-алкокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкилкарбонил, Скг-халоалкил, Смаминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Ci_2алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкарбонил, Скгалкиламино-Ста-алкил, С]_з-алкиламино<1_з-алкокси, С1.з-алкила.мино-С].з-аткокси-С1.з-алкокси, Смалкоксикарбонил, См-алкоксикарбониламино-См-алкил, См-хидроксиалкил, и
См-алкокси, за предпочитане е бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро,амино,пиано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, морфолинилметил, метилпиперазинилметил, морфолинилпропил, метилпиперидинилметил, морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пипериданилетил, пипериданилметил, аминосуфлонил, 4фенил, фенилметил, метилпиперазинилпропил, морфолинилетил, 1-(4пиперидинилпропил, пиролидинилпропил, пирол идинилпропенил, пирол идинилбутенил, флуоросулфонил, метил сулфонил, металкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, метилпиперазинилкарбонилетил, метоксикарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, метилпиперазинил, метилпиперидил, 1-метил- ( 1, 2, 3, 6- тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороометил-1-пиперидил, хидроксибугил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, третичен-бутил, вторичен-бутил, трифлуороометил, пенгафлуороометил, нонафлуорообутил, димешламинсхлфопил, 1, 1-ди (трифлуороометил)-1’хилроксимешл, 1, 1-ди (трифлуороометил)-](пипфидинилетокси)метил, 1,1-ди (трифлуороометил)-! (метоксиетоксиетокси) метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуороометокси, 1-аминоетил, 2аминоетил, 1-(^-изопропиламино) етил, 2-(Я-изопропиламино)етил, диметиламинооетокси, 4-хлорофенокси, фенилоху, 1-метилпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
където, R е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, хидрокси, амино, Си,-алкил, С^-халоалкил, Сн,-алкокси, Сщалкиламино, аминосулфонил, Сз^-циклоалкил, циано, Ci-2-хидроксиалкил, нитро, Сг-з-алкенил, Сг-з-алкинил, Сн-хапоалкокси, С^-карбсжсиалкил, 5-6членен хетероциклил-С^-алкилаинино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил;
за предпочитане е Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метал, етил, пропил, оксо, даметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хвдроксимешл, нитро, пропенил, щифлуорометил, метокси, етокси, трифпуорсюметокси, карбоксимегил, морфолинилепстамин, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избран от таения, фуранил, пиридил, имидазолил, и пиразолип; където, R4 се избира от пряка връзка, См-алкил и
за предпочитане е пряка връзка, етил, бутил и
където, Re и Rf са независимо избрани от Н и Ci-2-халоалкил, за предпочитане е -CF3; и където, R6 се избира от Н или orCi-2-апкил, за предпочитане е Н или метил; и квдето R7, се избира от Н, Сьз-алкил, по-избор, заместен фенил-Сьз-алкил, 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетеропиклил-Ci Дгалкип, Сиз-алюсиС1_2-алкил иС]_3-алкокси-С|.з-алкокси-С1.з-алкил.
Това изобретение е свързано, също така, със съединенията от формули Vila и VHb
където, А5 се избира от S, О hNR6;
където, R се избира от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен хетероарил, съдържащ азот, за предпочитане е индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, за предпочитане е 5-индазолил и 6-индазолил, дори още по за предпочитане е
6-индазолил, където, R е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, Ci^-халоалкил, С^-алкокси, С^алкиламиноСгл-алкинил, Сн,-алкиламинсьС)^-алкокси, С1д,-алкиламино-Си,-алкокси-Си,алкокси, по избор, заместен хетероциклил-Сгл-алкинил, и по избор, заместен хетероциклилалкокси, за предпочитане е хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, димегиламиноопропинил, 1метилпипердинилметокси, диметиламинооетоксиетокси, метокси и етокси;
където, R1 се избира от незаместен или заместен арил, за предпочитане е фенил, тетрахидронафтил, инданил,инденил и нафтил, циклоалкил, за предпочитане е циклохексил, 4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, и 9-10-членен двуцикличен и 1314-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане е 1,2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, З-дихидро-Н-индолил, нафпфидинил, хинозалинил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9а-хексахидро-1Н-3-азагфлуороенил, 5, 6,7-трихидро-1, 2, 4триазоло(3, 4-а) изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензо[д]изотиазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил;
където, R1 е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, См-алкил, по избор, заместен С^-циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С]-С4-алкиленил, С]_2-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилCi-Сд-алкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-С^-Сд-алкенил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклмлокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Сщ38 алкокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклиламин, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Смалкилкарбонил, Сщ-халоалкип, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, С^-алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкарбонил, С1-3алкиламино-С1_з-алкил, Сьз-алкиламино^^-алкокси, С],з-алкиламино-С1,3алкокси-Сьз-алкокси, См-алкоксикарбонил, См-алкотеикарбониламино-См-алкил,
См-хидроксиалкил
' и См-алкокси, за предпочитане е бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетал, Вос-аминоегил, хидрокси, аминосулфонил, 4метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, мегилпиперазинилметил, метилпиперазинилпропил, морфолинилпропил, метилпиперидинилметил, морфалинилетил, Ц4-морфсшнил)-2, 2димегилЕрспип, пипервдинилешл, пиперидшмлмегил, пиперидинилпропил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, мегилсулфонил, мегилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил.метилпиперазинилкарбонилетил, етоксикарбонил, 3- етоксикарбонил-2 -мешл-фур-5-ил, метилпиперазинил, метилпиперидил, 1-метил-( 1,2,3, 6тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороометил1-пиперидинил, хидрокси бутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, терт-Вос, вторичен-бутил, трифлуороометил, пентафлуорооетил, нонафлуорообутил, диметиламиноопропил, 1,1-ди (трифлуороометил)-! -
хидрокси метил, 1, 1-ди (трифлуороометил)-1-
(пиперидинилетокси)метил, 1, 1-ДИ (грифлуороометил)-! -
(метоксиетоксиетокси} метил, 1-хидрокси етил, 2-хидрокси етил, трифлуороометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(К-изопропиламино) етил, 2-(Н-изопропиламино) етил, диметиламинооетокси, 4хлорофенокси, фенилокси, 1-метилпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
където, R2 е един или повече заместители, независимо избрани от:
Н, хало, хидрокси, амино, С^алкил, См-халоалкил, См-алкокси, Ci_ 2-алкиламино, аминосулфонил, Сз^-циклоалкил, циано, Ci-2-хидроксиалкил, нитро, Сг-з-алкенил, См-алкинил, См-халоаиижси, Си,-карбоксиалкил, 5-6-членен хетероциклил-Си-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6-членен хетероциклил;
за предпочитане е Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороометип, метокси, етокси, трифлуороометокси, карбоксимегил, морфолинилетиламин, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, избрани от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
където, R4 се избира от пряка връзка, См-алкил, и за предпочитане е пряка връзка, етил, бутил и където,Re и Rf са независимо избрани от Н и См-халоалкил, за предпочитане е -€F3;
където, R6 е Н или Ci-2-алкил, за предпочитане е Н или метил; и където,R7 се избира от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил-См-аткил, 4-640 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-С]-Сз-алкил, С1_з-алкокси-С1.2-алкил и С1_з-ал1«жси-С1.з-апококсиС1.з-алкиг1
Тежа изобретение е свързано, също така, със съединенията от формули VlHa и УШЬ
Villa
and
където, А5 се избира от S, О и NR6;
където, R се избира от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен хетероарил, съдържащ азот, за предпочитане е индолил, изоиндолил, ицддзолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, отци по за предпочитане е 5-индазолил и 6-индазолил, дори още по за предпочитане е 6-индазолил, където, R е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, амино, хидрокси, Си,-алкил, Си-халоалкил, Си,-алкокси, С^-алкипамиъъоСг^-алъсинил, Си,-алкиламиноG/,-алкокси, Съ^ткиаминоСи,-алкокси^ по избор, заместен хегероциедил-С^галкинил, и по избор, заместен хегероциклилалкокси, за предпочитане е хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, дамеъиламиъюопропинил, 1+иетилпиперданипмекжси, дамегилаамиьюеъоксжтокси, инегокш и етокси;
където, R1 се избира от незаместен или заместен арил, за предпочитане е фенил, телрахидронафгил, ицданил, инденил и нафъил, циклоалкил, за предпочитане е циклохексил, 4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, и 9-10-членен двупикличен и 13-14-членен триццкличен хетероциклил, за предпочитане е 1, 2-дихцдрохинолил, -1, 2, 3, 4тефахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидроШ-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9а-хексахидро-1Н-3-аза~ флуороенил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, теграхидрохинолинил, индазолил, 2,1, 3-бензотиадиазолил, бензо[д]изотиазалил, 2,1, 3- бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензогиенил, бензофурил, беязимцдазолил, бензоксазолил и бензтиазолил;
квдего, R1 е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, См-алкил, по избор, заместен С^-цикгюалкил, по избор, заместен фенил, по избор, замесват фенилCi.Q-алкипЕнил, СА-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 46-членен хетероииклил-С|£4-алкил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-С2. Сдалкениленил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6-членен хекроциклил-См-алкокси, по избор, заместен 4-6-членен хегфоциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкилкарбонил, Сьг-халоалкил, Смаминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Cj.2алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкарбонил, С^-алкиламино-С^алкил, Съз-алкиламино-Стз-алкокси, Сьз-алкиламино-Стз-алкокси-Стз-алкокит, Смалкоксикарбонил,С14-алкоксикарбониламино-См-алкил, См-хидрокси алкил,
'иСм-алкокси, за предпочитане е бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоегил, хидрокси, метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, морфолинилметил, метилпиперазинилметил, аминосулфонил, 4фенил, фенилметил, метилпиперазинилпропил, морфолинилпропил, метилпиперидинилметил, морфолинилегил, 1-(4морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидинилетил, пиперидинилметил,
пиперидинилпропил, пиролидинилпропил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, металсулфонил, метилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, металпиперазинилкарбонилетил, метоксикарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метал-фур-5-ил, метилпиперазинил, метилпиперидил, 1-метил ~(1,2,3, 6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутал, терт-Вос, сек-бутал, трифлуороометил, пентафлуороетал, нонафлуоробутал, диметиламиноопропил, 1,1-ди (трифлуороометил У1-хидрокси метал, 1,1-ди(трифлуороометил)-1(пиперидинилстокси) метал, 1, 1-ди(трифлуороометил)-1(мегоксиетоксиегокси)мегил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуороометокси, 1-аминоетил, 2-аминоешл, ΙφΝ-июпропиламино) етил, 2-(Nизопропиламино)е1ил, диметиламитюоекжси, 4-хлорофенокси, фениюси, 1 ме1илпиперлин-4-И1юкси, изопропокси, метокси и етокси;
където, R2 е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, хидрокси, амино, Си,-алкил, Смухалоалкил, См-алкокси, Сц-алкиламина, аминосулфонил, Сц>
пиклоалкил, пиано, С^-хидроксиалкил, нитро, Сг-з-алкЕнил, С2.з-алкинип, См,халоалкжи, С^-к^бомзнлкил, 5-6членен хегерсиикпипн ^^шотламин, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил;
за предпочитане е Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, дамешламино, амжосулфонил, пиююпропил, пиано, хигроксимегил, нитро, проления, трифлуороометил, метокси, етокси, трифлуороометокси, метил, морфалинилетиламин, пропинил, незаместен или заместен фенил, незаместен или заместен хетероарил, избран от таенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
където, R4 се избира от една пряка връзка, См-алкил,
за предпочитане е пряка връзка, етил, бутил и където, Re и R са независимо избрани от Н и С 1.2-халоалкил,
за предпочитане е -CF3; където, R6 е Н или Ci-2-алкил за предпочитане е Н или метил; и където, R7 се избира от Н, Сьз-алкил, по избор, заместен фенил-Сьз
алкид 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-С]-С3-алкил, Сиз-алкокси-Сиг-алкил и Сьз-алкоюъСпз-алкоксиС]_з-алкил.
Това изобретение се отнася също до съединенията от формула
IX
където, А5 се избира от S, О и NR5;
където, R се избира от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен хетероарил, съдържащ азот, за предпочитане е индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, за предпочитане е 5-индазолил и 6-индазолил, дори още по за предпочитане е 6-индазолил, където, R е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, амино, хидрокси, Си,-алкил, С^-халоалкил, Си,-алкокси, С^-алкиламино-Сг.
4-алкинил, С^.-алкиламино-Си^жокси, С^-алютламиноХЗ^-алкокси-Сиалкокси, по избор, заместен хетероциклил-С2^-алкинил, и по избор, заместен хетероциклилалкокси, за предпочитане е хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламиноопропинил, 1метилпипердинилметокси, диметиламинооетоксиетокси, метокси и етокси; където, R1 се избира от незаместен или заместен арил, за предпочитане е фенил, тетрахидронафгил, инданил, ивденил и нафтил, циклоалкил, за предпочитане е циклохексил, 4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, тиазалил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, и 9-10-членен двуцикличен и 13-14членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане е 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3, 4-теграхидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3дихидро-1 Н-индолил, нафтиридинил, хиназапинил, 2,3,4,4а, 9,9а-хексахидро4Н-3аза-флуорооенил, 5, 6, 7-трихидро4, 2,4-триазоло[3, 4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1, 3-бензотиадиазоиил, бензо[д]изотиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазалил;
където, R1 е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, См-алкил, по избор, заместен С^-циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С1-С4-алкиленил, С].2-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-С1-С4-алкил, по избор, заместен 4-6членен хегероциклш1-С2-С4-алкениленил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкокси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклиламин, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 46-членен хетероциклил-См-алкилкарбонил, См-халоалкил, См-аминоалкил, ншро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Сьгалкилсулфонил, халосулфонил, См-аткилкарбонил, Сцз-апкиламино-Сцз-алкил, См-алкиламиноСьз-алкокси, С1.з-алкиламино<1.з-алкокси-С1.з-алкокси, См-алкоксикарбонил, Ci. 4-алкоксикарбони1тамино-См-алкил, См-хидроксиалкил,
за предпочитане е бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоегил, т-Восаминоетил, хидрокси, метилпиперазинилсулфонил, циклохексип, морфолинилметил, метилпиперазинилметил, аминосуфлонил, 4фенил, фенилмегил, метилпиперазинилпропил, морфолинилпропил, метилпиперидинилметил, морфолинилетил, 1-(4 морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидинилетил, пиперидинилметил, пиперидинилпропил, пиролидинилпропил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, метилпиперазинилкарбонилетил, метоксикарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, метилпиперазинил, метилпиттеридил, 1-метил-( 1, 2, 3, 6-гетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-триф)туороометил-1-пиперидил, хидроксибугил, метил, етил, пропил, изопропил, бутал, третичен-бутип, вторичен-бутил, трифлуороометил, пентафлуороометал, нонафлуорообутил, диметиламиноопропил, 1, 1-ди (трифлуороометил)-!-хидроксиметил, 1, 1-ди (трифлуороомегил}-1(пиперидинилетокси)мегил, 1,1-ди (трифлуороометил)-!- (метоксиетоксиетокси) метил, 1-хидроксиетил, 2-хидрокси етил, грифлуороометокси, 1-аминоегил, 2аминоетал, l-fN-изопропил амино) етил, 2-0Ч-изо1фОпиламино)етал, диметиламинооетокси, 4-хлорофенокси, фенилоху, 1-металпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
където, R2 е един или повече заместители, независимо избрани от: Н, хало, хидрокси, амино, Cu-алкил, Cu-халоалкил, С^-алкокси, Скг-алкиламино, аминосулфонил, Сз^-циклоалкил, циано, Ci-2-хидроксиалкил, нитро, С2-3алкенил, Q-з-алкинил, Си-халоалкокси, О-карбоксиалкил, 5-6-членен хетероциклил-С^-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6-членен хетероциклил; за предпочитане е Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметаламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороометил, метокси, етокси, трифлуороометокси, карбоксиметил, морфолинилеталамин, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, избрани от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразочил;
където, R4 се избира от една пряка връзка, См-алкил, и за предпочитане е пряка връзка, етил, бутил и където, Re и Rf са независимо избрани от Н и С ι.2-халоалкил, за предпочитане е -CF3;
където, R6 е Н или Скг-алкил, за предпочитане е Н или метал; и където, R7 се избира от Н, Скз-алкил, по избор, заместен фенип-Сфз-алкил, 4-6членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-С1-Сзалкил, С1_з-ажокси-С1-2-алкил и С1.галкокси-С1.з-алкокси-С]_з-алкил.
Това изобретение се отнася, също така, до съединенията от Формула X
Rw
R2 — А* -R11
т
- н’3 X
където, А5 се избираотЯОиЖ6; където, А6 се избира οτΝ и CR2;
където, R се избира от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен
хетероарил,съдържащ азот, за предпочитане е индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, още по за предпочитане е 5индазолил и 6-индазолил, дори още по за предпочитане е 6-индазолил, където, R е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, амино, хидрокси, С и,-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси, См-алкиламино-Смалкинил, См-алкиламино-С]_б-алкокси, См-алкиламино-С^-алкокси-С^алкокси, по избор, заместен хетероциклил-Сг^-алкинил, и по избор, заместен хетероциклилалкокси, за предпочитане е хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламиноопропинил, 1-метилпипердинилметокси, диметиламинооетоксиетокси, метокси и етокси;
където, R1 е избран от незаместен или заместен арил, за предпочитане е фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и нафтил, циклоалкил, за предпочитане е циклохексил,4-6-членен хетероциклил, за предпочитане е изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил и 9-10-членен двуцикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане е 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидроизохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, З-дихидро-1 Ниндолил, нафтиридинил, хинозалинил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9а -хексахцдро-Н-З-азафлуороенил, 5, 6, 7-трихидро4, 2, 4-триазоло[3, 4-а] изохинолил, тстрахидрохининолинил, индазолил, 2, 1, З-бензслиддиазалил, бензо[д]изогиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимиддзолил, бензоксазолил и бензтиазолил;
където, R1 е заместен с един или повече заместители, избрани от хало, См-алкил, по избор, заместен Си>-цикюалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенилС]-С4-алкигкнил, Сц-халюалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 46-членен хетероциклнл-С1-С4-алкиленил, по избор, заместен 4-6-членен хетеротгиклит-Сг-Сд-аикеннкнил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6-членен хегероциклил-См-алюкси, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6-членен хетероцикииламин, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6-членен хегсрониклил-Смалкилкарбонил, С^-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Ci-2-алкилсулфонил, халосулфонип, См-алкилкарбонид Сьздй<иламинаСьз-алкид С1-з-^лкилжшъю<1.з-алкаЕ«зт, С1.з-алки1Шино<^1.з*алкшсиС1.залкокси, См-алкоксикарбонил, См-алЕ0сикарбсни1тин(>См-алкид См хидроксиалкич,
и См-алкжси, за предпочитане е бромо, хгюро, флуоро, йодо, нитро, аминодано, аминоешл, т-Воо-аминооелил, хидрокси, аминосулфонил, 4 метилпиперазинилсулфонил, цикгюхексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперазинилметил, метилпиперазинилпропил, морфолинилпропил, метилпиперидинилметил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-2, 2 диметалпропил, пиперидинклетал, пиперидинилметал, пиперидинилпропил, пиролидинилпропил, пиротидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, метилпиперазинилкарбонилетил, метоксикарбонил, 3-ел^икарбог1ит-2чмети1-фур-5-и11, металпиперазинил, металпиперидил, 1-метил- ( 1, 2, 3, 6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороомсгил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, терт-Вос, вторичен-бутил, трифлуороометал, пентафлуороетил, нонафлуорообутал, димегиламиноопропил, 1 1-ди
(трифлуороометилН-хидрокси метил, (пиперидинилетокси) метил, (метоксиетоксиетокси) метал, 1-хидрокси
1,1-ди(трифлуороометил)-11,1 -ди(трифлуороометил)-1етал, 2-хидрокси етал, трифлуороометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетал, Ι-ζΝ-изопропиламино) етал, 2 (N-изопропиламино) етал, диметиламинооетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, 1-метилпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; където, R е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, хидрокси, амино, СА-алкил, Cu-халоалкил, СА-алкокси, СА-алкиламино, аминосулфонил, Сз^-циклоалкил, циано, С ^-хидроксиалкил, нитро, САалкенил, САалкинил, С^-халоалюкси, С^-карбоксиалкил, 5-6-членен хетероциклнт-Сн,-алкиламин, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил;
за предпочитане е Н, хлоро, фтуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етал, пропил, оксо, диметаламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметал, нигро, пропенил, лрифлуорометил, метокси, етокси, трифлоромегокси, карбоксиметил, морфолинилетагирнино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избрани от гиенил, фуранил, пиридил, имидазолил, и пиразолил;
квдето, R4 се избира от една пряка връзка, См-апкил, и
за предпочитане е пряка връзка, етил, бутил и където, Re nRf са независимо избрани отНиСм-халоалкил, запредрсчитанее-ОЧ; където, R6 е Н или См-алкил, за предпочитане е Н или метил; и където, R е избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил-См-алкил, 46-членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6-членен хетероциклил-Ср
Сз-алкил, Сьз-алкокси-Сьг-алкил и
Срз-алкокси-Срз-алкокси-Срз-алкил и където,
Rne-NHR,R12eHHR13eHHHH
6)R10-NHR, R11 е
R12eHnR13eHiuni
B)R10eH,Rne-NHR,R12e
R13 е H или
r)R10eH, R11 е
R12e-NHRHR13eHnuni □
Η
д) R10e H, R11 e H, R12 е
R13 е - NHR или ο
Η
.in*
Формула I представя едно семейство специфични съединения, които представляват особен интерес; посочени са смесите и техните фармацивтично приемливи диривати, както следва:
И-(4-Хторофенил) [2-(6-хинолиламино) (3-пиридил)] карбоксамид;
Щ4-Хлорофенил) [2-(5-изохинолиламино) (З-пиридия) ] карбоксамид;
№(4-Хлорофенил) [2-(1Н-индазол-5-иламино) (3-пиридил) ] карбоксамид;
И-(4-Хлорофенил) [2-0Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]карбоксамид;
2-{1Н-Индазач-6-иламино) -N- (4-изопропил-фенил) никотинамид;
[2-(1Н-Индазсл-6-иламино) (З-пирздил) ] -N- [3-(мстилетил) фенил] карбоксамид;
(2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]-Щ4-(ме1Иппропил) фенил ] карбоксамид
N-[4-(r-Bynoi) фенил] [2-(1Н-индазоя-6-иламино) {3-пиридил) ] карбоксамид;
[2- (1Н-Индазат-6-иламино) {3-пиридил) {-ЩЗффифлуороометил) фенил] карбоксамид,
14-[3-(терт-Бутил) фенил] [2- (1Н-индазол-6-иламино) (3— пиридил)]карбоксамид
2- ф1-Индазоя-6-илами1ю) -N- (4- {2,2,2-трифлуоро-1- [2- (2-мегоксискжси) етокси] -1-фифтутфоомеяил-е1ия)’фат11ч)--никотинамид трифлуорооацетаг, [2- (Бензотриазол-6-иламино) (3-пиридил) ] -N- [4- (терт-бутил) фенил ] карбоксамид;
[2- (1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридал)}-№ (3-фениш1иразсл-5-ил) карбоксамид;
N- (4-Хлоро-З-сулфамилфенил) [2- (1Н-индазоп-6-иламино) (3-пирвдил) ] карбоксамид [2- (1Н-Индазсл-6-иламино) {3-пиридил) ] -N- (4ниешл-2-<жсо4, 2дахИфохинол-7 -ил) карбоксамвд;
№[4<Мепшетил) фенил] (2- [ (4-мелил-2чжсо (7-хидрохинолил)] амино] (3пиридил) ] карбоксамид;
N-[5- (терг-Бушл) изокс<шл-3-ил] [2- (ТН-ин^дааал-б-иламипо) (3-пиридил) ] карбоксамид
N-[5- (т-бугил)-1-металпиразол-3-ил] [2-(1Н-индазал-6-иламино) (3пирилцл) ] карбоксамид;
N-[4- (терт-Бутил) (1,3-тиазол-.2 -ил) ] [2-(1Н-индазол-6w иламино) (3-пиридил) ] карбоксамид;
ЪЦ4-Хлорофенил) (2-(1Н-индазол-6-иламино) (3- пиридил)] карбоксамид хидрохлороид;
И-[5-(терт-Бу1шХ13,4-лиадиазал-2-ил)][2-(111-инаазап-6-иг1аминоХЗпиридил)]карбоксамвд;
|241Н-Индаоь6-И1амино) (3-пирцдил) 1 -Ν -[ 4(1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4гонафлуоробупш)фенип]карбок^^ (2-[(1-Мети1(1Н-индазос1-6-ил))амино](3-пиридил)ХМ-[4фмегилетшк!М1) фенил [карбоксамид
М-[4Хтерг-Бутл)фенил] {2-[ (7-бромо(1Н-индазол-6-ил)) амино] (3пиридил) {карбоксамид
2- (Н-Индазол-6-ипамино) -Ν- [4- т-бутил -3- (1, 2, 3, 6 плрахидропиридин - 4-ил) фенил {никотинамид (2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]^-{4-[2,2,2 -трифлуоро-1 хидрокси -1- (трифлуороомешл} етил ] фенил} карбоксамид
К-[5-(терг-Буп1л)-2-метоксифенил][2-(1Н-индазол-6-иламиноХЗпиридил)]карбоксамид;
К-[4Хтерг-Бу1Ил)фенил] [2Х1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил} {карбоксамид хидрохлороид;
[2-0H-lndazol-6-wiaMHHo) (3-пиридил) ]-N-{6-[4(трифлуорометил)пиперидил] (3-пиридил)} карбоксамид [2-0Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-М-(1-оксо(7-2,3, 4трихидроизохинолил))карбоксамид;
[2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]-№[4-(меги1ЮГОкси) фенил] карбоксамид;
[2- {1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-И-{4-[2,2,2-трифлуоро-1хидрокси-1 - (трифлуорометил) етил] фенил) карбоксамид;
N-(4- {(18)-1-[(Метилегил)амино]етил)фенил) [2-(1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил) ] карбоксамид;
К-[4-(терг-Бушл)-3-(4-метилпиперазинил)фенил][2-(1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил) ]карбоксамид;
[2- (1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]-N- [Зф4-мегилпиперазинил) фенил ] карбоксамид;
Ν-[4(τφΓ -Бугил) -2- (4-ме1Илпиперазинил)фенил] [2- (1Н-индазол-6ииамино) (3-пиридил) ] карбоксамид;
Ν-{2-{2- (Димешламиноо) етокси] -5- (терг-Бушл)феяил} [2- (ΙΗ-индазол-биламино) (3-пиридил) ] карбоксамид
К-{3-[2-(Диметиламиноо)етокси]фенил} [2-(1Н-индазол-6-иламино){3пиридил)]карбоксамид;
2-011-Индазси1-6-иламино) -Ν- [3- (2-пиролцдин-лчсктокси) -4фифлуоромегил-фенил] -никотинамид хидрохлороид;
И-(3-Хидрокси-4-метоксифенил) [2-(1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)]карбоксамид №{Зф2-(Димешгиии1КХ)) етокси] -4-мекжсифенил) [2- (1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил) ] карбоксамид
Р-(1Н-Индаза11-6чшамино) (3-пиридил) ] -Ν- [4-метокси-З- (1-мешл (4пиперцдил)окси)фенил ] карбоксамид [2- (tH-Индазогт-б-иламино) (З-пиридал) ] -N- (5,6, 7-грихвдро-1,2, 4триазоло[3,4-а] изохинолин-2-ил) карбоксамвд;
[2-( {3-[2-(Димешламиноо) етокси] (ПБиндазол-б-ил) ] амино) (З-пирцдил) ] N-[4- {терг-Буптл)фежл] карбоксамид
N- [ЗЗ-Димешл-1- (Д-пипервдгпмепш) индалин-6-ил] [2- (ΙΗ-индазол-биламино) (3-пирвдил) ] карбоксамид;
2- (М-Индазсгкб-иламино) -N- (З-кюрфолинЛише^^ фенил) -никотинамид хидрохлороид;
N- [3,3-димегил-1- (Бметил-пипфадин-Ф-н^ -2,3-дихидро-1Н-индаа6-ил]-2- 0Н-индазал-6-иламино) -никотинамид;
[2- (1Н-Индазол-6-иламино) -N- (4-фенокси-фенил) -никотинамид;
[2- (1Н-Индазол-5-иламино) (3-пиридил) ] -N- (4-феноксифенил) карбоксамид;
[2- (1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) ] -N- (4-фенилфенил) карбоксамид;
[2- (1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил) ] -N- [4-(мегилсулфонил) фенил] карбоксамид;
[2- (1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) ] -Ν- [1- (1-метил (4пиперидил)) индолин-6-ил] карбоксамид;
[3,3 -диметил-1 -(1 -метил(4-пиперидил))индолин-6-ил] [ 2 -(1Ниндазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид;
[2- (Ш-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]-Ь1-[3-(1-метил(4пиперидил))индол-5-ил]карбоксамид;
[2- (Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]-Ν-[4(трифлуорометил)фенил]карбоксамид;
№(3-[3-(Диметиламиноо)пропил)-5-(трифлуорометил)фенил} [2-(1Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид;
2- (1Н-Индазал-6-иламино)-Н-(2-оксо-4-трифлуорометил-2Н хромен-7-ил)-никотинамид хидрохлороид;
[2- (1Н-Индазол-6-иламино) {3-пиридил)]-К-[5-(15-метил(4-1Д5,6тетрахидроп1фидил)-3-(триф1^ [2-(1Н-Индазал-6-илами1ю) (3-пиридил)]-Н-[4-(1-метил(4-пиперида11)} фенил] карбоксамид;
Щ4^терг-Бутил)-3-(3-пипдвдилцропил)фя1Ил] [2- (1Н-индазол-6иламиноХЗ-пиридил)]карбоксамид;
М-[3-{(1Е)-4-Пиралидинилбут-1-енил)-4Хтер1-Бу1ил)фенил][2Х1Ниндазач>иламиноХЗ-11иридил)]карбоксамид;
N- [4Хтерг-Бу1шХЗХЗ-пирспвдинилпропил)фенил] [2-(Й1-индазол-6иламино) (3-пиридил)]карбоксамид;
Щ4Хт^л^Бу1илХЗХЗ-м^)фолин-4-ил1фопил)фенил] [2-0Н-индазол-6иламиноХЗ-пиридил)]карбоксамид;
[2-{1Н-И11дазсл-6-иламино) (3-пиридип)]-1У1-{3- [3- (4-мегилпиоеразинил) -3 оксопропил ] фенил] карбсяжзмил;
(2-(Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-М-{4-[ЗХ4-мешлпиперазинил) 3-оксопропил]фенил)карбоксамид;
[2-(1Н-И1тдазал-6-иламино) (3-пиридил)]-Ь1-{3-[3- (4мелилпиперазинил)пропи1] фенил] карбоксамид;
ΡχΐΗ-Индазол-б-иламино) {3-пйрцдил)]-Щ4-[ЗХ4метилпиперазинил)пропил]фенил]карбоксамид;
[2- (1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-М-{1Х2-морфолин-4илелил)ицдол^-ил]кдоб€жсамид;
N- [4- (1, 1-Диме1итиЗ-морфолин4-илпропип) фенил] [2- (1Н-индазал-6иламино) (3-пиридил) ] карбоксамид;
2Х1Н-Индазол-6-иламино>Н“{4-[2,2,2-1рифлуоро-1-[2Х2-метоксиеюкси) -етокси] -Етрифлуороомелил-ешл) -фенил) -никотинамид;
[2Х1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)] -N- {4-[2^-лрифлуоро-1-(2 пиперидилетокси)- Ι-(τρΗφτ\ζοροοΝΐΠΓΗτ)οπιτ] фенил} карбоксамид;
Щ4-(терт-Бу1ил)фенил] [6-флуоро-2-(111-индазо;1-6-иламино) (3пиридил)] карбоксамид;
[6-Флуоро-2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил) ] -Ν- (4- (метилетил) фенил]карбоксамид;
[6-Флуоро-2-(1Н-индазал-6-иламиио} (3-пиридил)]-Н-[3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид и {2-[(1-(2-Пиридил) пиролидин-3ил)амино] (3-пиридил)}-К-[34т|м]шуорооме1и:1) фенил] карбоксамид
ПОКАЗАНИЯ
Съединенията на това изобретение са полезни, но и не само, за предотвратяване или лечение на болести, свързани с ангиогенеза. Съединенията на това изобретение имат активност на кинази инхибитори, като например инхибриращото действие на VEGFR/KDR. Съединенията на това изобретение могат да се прилагат при терапия като антинеоплазни агенти или за намаляване вредните ефекти на VEGF.
Съединенията на изобретението са полезни за лечение на неоплазия, вкл. рак и метастази, включително, но без да се ограничава само до, карцинома, като рак на пикочния мехур, гърдите, дебелото черво, бъбреците, черен дроб, бял дроб (включително рак на малките клетки на белия дроб), хранопровода, жлъчката, яйчниците, панкреаса, стомаха, шийката на матката, адамовата ябълка, простатата и кожата [включително карцином на сквама клетките; тумори на кръвта с лимфоиден произход (включително левкимия, остра лимфна левкимия, остра лимфобластна левкимия, В-клетьчна лифома, Т-клегьчна-лифома, лифома на Ходжкин, лифома на неХод жкин, Л имфома на клетките на косата и лимфома на Бъркет); тумори на кръвта с миелоиден произход (включително остри и хронични миелогенни левкимии, миелодасгиастичен синдром и промиелоищичда левкимия); тумори с мезенхимален произход (включително фибросаркома и рабдомиосаркома и други саркоми, напр. меки тъкани и кости); тумори на централната и периферните нервни системи (включително и астроцитома, невроблаетома, глиома и шваноми); и /фуги тумори (включително и меланома, семинома терагокарцинома, остеосаркома ксенодерома пигменгосум, керагокгангома, рак на щитовидната железа и саркома на Капани).
За предпочитане е съединенията да се ползват за лечение на новообразования при белодробен рак, рак на дебелото черво и рак на гърдата
Съединенията са полезни, също така, за лечение на офгалмологични състояния като напр. отхвърляне на присадена роговигд, окулярна неоваскуларизация, неоваскуларизация на ретината, включително и неоваскуларизация, в следствие на инфекция или травма, диабетична региопатия, ретролентална фиброплазия и неоваскуларна глаукома; исхемия на ретината; витерус хеморидж; възпаления като напр. стомашна язва; патологични, но не злокачествени заболявания като хемангиоми, включително детски хемагиоми, ангиофибромоа на назофаринкса и аваскуларна гангрена на костите; и разстройства на женската попова система като ендомелриоза. Съединенията, също така, са полезни за лечение на едама и заболявания на васкуларната сврьхпропускливост.
Съединенията на изобретението са полезни при терапия на болести, капо се разрастват чрез препиферация. Тези съединения може да бъдат използвани за лечение на възпалителен ревматоид или ревматизъм, особено на двигателния апарат, като например различни възпалителни ревматоидни болести, особено хроничен полиартрит, включително ревмаговден артрит, тп1адежки артрит или псориазисна аргропатия; паранеопластичен синдром или предизвикани от тумор възпаления, турбидни ефузии, колагеноза, като напр. систематично Лупус зачервяване на кожната туберкулоза, попимиоситис, дерматомаоситис, систематична склеродермия или смесена колагеноза; слединфекниозен артрит (когато не могат да бъдат открити живи патогенни организми на или в засегнатата част от тялото), серонегативен споцдиларгриг, като напр. спондилитис анкилосанс; васкулигис, саркоидозис или артроза; или какваго и да е комбинация от тях. Един пример за смущения, свързани с възпаление, е (а) синовиалного възпаление, например, синовитис, включително някоя, която и да било конкретна форма на синовите, и по-конкретно бурсал синовитис или гаоен синовитис, стига да не е предизвикан от кристал. Подобно синовиално възпаление може да бъде например следствие на или свързано с болести като напр. артрит, остеоарлриг, ревматоиден артрит или артрит деформанс. Настоящото изобретение е приложимо и за систематичното лечение на възпаления, напр. възпалителни болееш или заболявания на ставите или двигателния апарат в зоната на сухожилията - сгьвките и капсулите на сухожилията. Такива възпаления, могат да бъдат например, в следствие на или свързани с болест, или по-нататък (в по-широк смисъл на изобретението) с хирургическа намеса, включително и при специфични заболявания като напр. ендопатия на сгьвките, миофасциен синдром и тендомиоза. Настоящото изобретение е най-вече приложимо за лечение на възпаления, напр. възпаления или възпалителни заболявания на съединителните тъкани, включително дерматомиоза и миоза.
Тези съединения могат да бъдат използвани като активни агент срещу такива болестни състояния като артрит, артеросклерсза, псориазис, хемангиоми, миокардна ангиогеноза, коронарна и церебрални колатерали, иехемична ангиогенеза на крайниците, лечение на рани, болести, свързани с пешичната язва, причинени от Хеликобактерия, фрактури, кет-скретч фивьр, рубеоза, неоваскуларна глаукома и регинопатии като тези свързани с диабетичната ретинопатия или мускулната дегенерация. В допълнение, някои от тези съединения могат да бъдат използвани като активни агенти срещу твърди тумори, злокачествени асцити, рак на кръвта и нарушения на функциите и структурата по причина свръх пролиферация като например щитовидна свръх плазия (най-вече болестта на Грейв) и кисти, като например свръх васкуларизация на стромага на яйчниците, характерните за поликистенния синдром на яйчниците (синдром на СтейнЛавенгал), тъй като при тези болести, техния растеж и/или метастаза се нуждае от пролиферация на кръвоносните съдове.
В допълнение, някои от тези съединения могат да бъдат използвани като активни агенти срещу изгаряния, хронични болести на белия дроб, удар, полипи, анафилаксия, хронични и алергични възпаления, синдром на свръх стимулация на яйчниците, церебрална едема, свързана с тумори на главния мозък, високо кръвно, травма, мозъчен или белодробен оток, причинена ог хипоксия, окуларна и макуална едема, асцити и други заболявания, при които болестта се проявява с васкуларна свръхпропускливост, ефузии, ексзудаги, протеинова екстравазация или едема. Съединенията, също така, са полезни за лечението на разстройства на функциите и структурата, при които протеинната екстравазация води до отлагане на фибрин и извънклетъчна тъкан, насърчавайки по този начин пролиферация на стромата (напр. фибриоза, цироза и синдром на карпалния тунел).
Съединенията на настоящото изобретение са полезни, също така, при лечението на язви, включително бактериални, гъбични, язва на Мурен и язвен колит.
Съединенията на настоящото изобретение са също полезни при лечение на заболявания, при които се появяват нежелателни отлагания с ангиогенезен, едемен или стромален характер при вирусни инфекции, като например Хрпес симплекс, Херпес Зостер, спин, саркома на Капоши, прогозоални инфекции и токсоплазмоза; след травми, радиация, удар, ендометроза, синдром на свръх стимулация на яйчниците, органична кожна туберкулоза, саркоидоза, синовитис, болест на Крон, сърповидна клетъчна анемия, болест на Лайм, пемфигоид, болест на Пагет, синдром на свръх вискоза, болест на Ослер-Вебер-Ренду, хронично възпаление, хронично белодробно заболяване със запушване, астма и възпален ревматоид или ревматични болести. Съединенията също се използват за намаляването на подкожните мазнини и за лечението на затлъстяване.
Съединенията на настоящото изобретение са също полезни при лечението на очни забалявания като например окуларна и макулна едема, окуларна неоваскуларна болест, еклерите, радиална кератомая, увеитис, витритис, миопия, оптични ями, хронично отделяне на ретината, след-лазерни усложнения, глаукома, конюнктивит, Болест на Старгард и Болест на Ийлс в допълнение към ретинопатия и дегенерация на макулата.
Съединенията на настоящото изобретение също са полезни и за лечението на кардиоваскуларни заболявалия като например атеросклероза, рестеноза, артериосклероза, васкуларна (съдова) оклузия и болести, свързани с обструкция (задръстване) на сънната артерия.
Съединенията на настоящото изобретение също са полезни и за лечението на свързани с ракови забалявания симптоми като например твърди тумори, саркоми (и най-вече саркома на Евинг и осгеосаркома), решнобластома, рабадомиосаркоми, невробластома, хематопоетични злокачествени забалявания, включително левкимия и лифома, множествени или перикардиални-ефузии, причинени от тумори и злокачествени асцити.
Съединенията на настоящото изобретение също са полезни и за лечението на диабетични заболявалия, като например диабетична ретинопатия и микроангиопагия.
Съединенията на настоящото изобретение могат, също така, да действат като инхибитори на други протеинови кинази например р38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3 и така да бъдат ефективни при лечение на болести, свързани с други протеинови кинази.
Освен това, че са полезни за лечението на хората, тези съединенията също са полезни и за ветеринарно лечение на домашни животни, екзотични животни и селскостопански животни, включително бозайници, гризачи и други, подобни на тях; по-предпочитани животни са коне, кучета и котки.
Посочените тук начини за употреба важат също така и за фармацевтично приетите деривати на съединенията, предмет на Настоящото изобретение.
ДЕФИНИЦИИ
Терминът лечение” включва, както терапевтичното, така и профилактичното лечение (или се предотвратява настъпването на смущенията ката пяло, или се забавя настъпването на предклиничната явна фаза на смущенията в индивида).
Фармацевгично-приет1ив дериват - с този термин се обозначават всякакви соли или естери на съединенията от настоящото изобретение, или други съединения, които след прием от пациенти произвеждат (директно или индиректно) съединенията на това изобретение или метаболиги, или остатъци от тях, които имат свойството да подтискат ангиогенезни разстройства.
Фразата терапевтично-ефективен е предназначена да определи количеството на всеки агент, с който ще се постигне целта за намаляване остротата на посочените заболявания или честотата на проявление на пристъпите на острота, през периода на лечение, с всеки агент поотделно, като в същото време се избягват странични ефекти, които по принцип са свързани с алтернативни терапии. Например, ефективните неопластични терапевтични агенти удължават живота на пациента, задържат бързата пролиферация при клетките на неоплазма или оказват ефект върху репресията на неоплазма.
Терминът Ή показва един атом водород. Този радикал може да бъде свързан, например, е един атом кислород и да образува хидроксид радикал.
Където, се използва терминът алкил самостоятелно или заедно с други термини, като например халоалкил и алкиламино” с него се означават линейни или разклонени радикали, които съдържат от един до около дванадесет въглеродни атома Предпочитани радикали алкил са по-ниско въглеродните алкидни радикали, които съдържат ог един до около шест въглеродни атома Примерите на подобни радикали включват: метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бугил, изобуптл, вторичен бугил, третичен бугил, пениш, изоамил, хексил и други подобни. Дори още попредпочитани са по-ниско въглеродните алкилни радикали, които съдържат един или два въглеродни атома Терминът алкиленил означава свързани с двуваленлпа връзка алкилни радикали, като например метиленил и етиленил. Терминът по-ниско въглероден алкил заместен с R2 “означава, че не е включена една от двете части, на които е разделен ацетала
Терминът алкенил обхваща линейни или разклонени радикали, които съдържат поне една двойна връзки “въглерод-въглерод”, от два до около 12 въглеродни атома По-предпочитани алкенилни радикали са по-ниско въглеродните, съдържащи от два до около шест въглеродни атома Най-предпочилани по-ниско въглеродни алкенил рад икали са рад икалите, които съдържат от два до около четири въглеродни атома Примерите за алкенил радикали включват съшил, пропенил, алил, пропенил, пропенил и 4-метилпропенил. Термините алкенил и “по-ниско въглероден аъкенил”, обхващат радикали, които съдържат сис- и транс- ориентация или алтернативно Е и Z ориентация.
Терминът алкинил показва линейни или разклонени радикали, които съдържат поне една лройна връзка “въглерод-въглерод” и имат от два до около дванадесет въглеродни атома. Още по-предпочитани алкинил радикали са по-ниско въглеродните алкинил радикали, които съдържат от два до около шест въглеродни атома Дори още по-предцочигани са по-ниско въглеродните алкинил радикали, които съдържат от два до около четири въглеродни атома Примерите за подобни радикали включват пропаргал, бутинил и друга подобни.
Терминът хало означава халоген като например флуоро, хлоро, бромо или атоми на йод
Терминът халоалкил обхваща радикали, при които всеки един или повечего от въглеродните атома на алкила са заместени с хало, както е дефинирано по-горе. Специално са обхванати монохалоалкилите, дихалоалкил и радикалите на полихалоалкил, включително перхалоалкил. Един радикал монохалоалкил, например, може да съдържа един атом йод, бромо, хлоро или флуоро в рамките на радикала си. Дихало и полихалоалкил радикалите могат да съдържат два или повече атома от едини и същи халген или комбинация от различни хало радикали. Пониско въглероден халоалкил обхваща радикали, които имат от един до шест въглеродни атома. Още по-предпочитани са по-ниско въглеродни халоалкил радикали, които съдържат от един до три въглеродни атома. Примерите за халоалкил радикали включват флуоромегил, дифлуороометил,'грифлуороометил, хлорометил, дихлорометил, трихлорометил, пентафлуорооетил, хептафлуороопропил, дифлуороохлоромстил, дихлорофлуороомегал, дифлуорооетил, дифлуороопропил, дихлороетил и дихлоропропил.
Терминът “непълно фгуороиран алкил означава радикали алкил, при които всички водородни атома са заместени с атоми на флуоро. Примерите включват трифлуороометил и пентафлуорооетил.
Терминът хидроксиалкил обхваща линейни или разклонени радикали на алкил, които съдържат от един до около десет въглеродни атома, всеки един, от които може да бъде заместен с един или повече радикали хидроксил. По-предпочитани радикали хидроксиалкил са по-ниско въглеродните хидроксиалкил радикали, които съдържат един до шест въглеродни атома и един или повече радикали хидроксил. Примери за подобни радикали са хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксибутил и хидроксихексил. Дори още по-предпочитани са радикали на хидроксиалкил, които съдържат от един до три въглеродни атома.
Терминът алкокси обхваща линейни или разклонени, съдържащи окси- радикали, всеки от които има алкидна част,съдържаща от един до около десет въглеродни атома. По-предпочитаните радикали алкокси са по-ниско въглеродните алкокси радикали, които съдържат от един до шест въглеродни атома Примерите за подобни радикали включват метокси, етокси, пропокси, бугокси и т-бугокси. Дори, още по-предпочитани са радикали алкокси, по-ниско въглеродни, които съдържат от един до три въглеродни атома Радикалите алкокси могат по-нататък да бъдат заместени с един или повече халони атома, като например атоми на флор, хлоро или бромо, за да станат халоалкокси радикали. Дори още по-предпочитани са “по-ниско въглеродните '’халоалкокси радикали”, които съдържат от един до три въглеродни атома. Примерите за подобни радикали включват флуорометокси, хпоромегокси, трифлуороомсюкси, трифлуорооетокси, фтуороетокси и флуоропропокси.
* Терминът арил, самостоятелно или в комбинация, означава карбоциклична ароматна система, съдържаща един или два пръстена, които могат да бъдат свързани като се смесят чрез разтопяване. Терминът арил обхваща ароматни радикали като например фенил, нафтил ивденил, тетрахидронафтил и инданил. По-предпочитан арил е фенилът. Дадена ''арилна група може да има от 1 до 3 заместителя като например, по-ниско въглероден алкил, хидроксил, хало, халоалкил, нитро, циано, алкокси и по-ниско въглероден алкиламино. Фенил заместен с -O-CH2O- формира заместителя арил бензодиоксолил.
Терминът хетероциклил обхваща наситените, частично наситените и ненаситените хетероатома, съдържащи пръстеновидни радикали, в които хетероатомате могат да бъдат избирани от азот, сяра и кислород Не включва пръстени, съдържащи -O-O--O-S- или -S-S- части. Дадена хетероциклилнасемйство може да има от 1 до 3 заместителя като например хидроксил, т-Вос хало, халоалкил, циано, алкил по-ниско въглероден, аралкил по-ниско въглероден, оксо, алкокси по-ниско въглероден, амино и алкиламино по-ниско въглероден.
Примери за наситени хетероциклични радикали са наситени, съдържащи от 3 до 6-членни хетеромоноциклични групи, съдържащи от 1 до 4 азотни атома [например пиролидинил имидазолидинил, пиперидинил, пиролинил, пиперазинил]; наситени - от 3 до 6-членни хетеромоноциклични групи, съдържащи от 1 до 2 кислород ни атома и от 1 до 3 азотни атома [например морфолинил]; наситени от 3 до 6-членни хетеромоноциклични групи, съдържащи от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома [например, тиазолидинил]. Примери за частично наситени хетероциклилни радикали са дихидротиенил, дихидропиранил, дихцдрофурил и дихидротиазолил.
Примери за ненаситени хетероциклични радикали, също така наричани хетероарилни радикали, са ненаситени, съдържащи 5 до 6 членни хетеромоноциклични групи, съдържащи от 1 до 4 азотни атома, например, пиролил имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазалил, Ш-1,2,3триазолил, 2Н-1,2,3-триаюлил]; ненаситени, съдържащи 5- до 6-членни хетеромоноциклични групи, съдържащи един кислороден атом, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.н.; ненаситени, съдържащи 5 до 6-членни хетеромоноциклични групи, съдържащи един серен атом, например, 2-тиенил, 3тиенил и т.н.; ненаситени, съдържащи 5- до 6-членни хетеромоноциклични групи, съдържащи от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома, например, оксазолил изоксазолил, оксидиазолил [например, 1,2,4-оксидиазолил, 1,3,4оксидиазолил, 1, 2,5-оксидиазолил]; ненаситени, съдържащи 5 до 6-членни хетеромоноциклични групи, съдържащи от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома, например, тиазолил, таадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазопил, 1,3,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазалил].
Терминът, също така, обхваща радикали, при които хетероцикличните радикали са разтопени/кондензирани с радикали на арил: ненаситена, кондензирана хетероцикличнасемйстао, съдържаща στ 1 до 5 азотни атома, например индолил изоиндолил индолизинил, бензимидазолил, хинолил изохинолил индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, телразоло [1,5-в]пиридазинил]; ненаситени, кондензирани хетероциклични групи, съдържащи от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома [например бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненаситени, кондензирани хетероциклични групи, съдържащи от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил]; и наситени, отчасти ненаситени и ненаситени, кондензирани хетероциклични групи, съдържащи от 1 до 2 кислородни или серни атома [например бензофурил, бензотиенил, 2,3-дихидробензо[1,4]диоксинил и дихидробензофурил]. Предпочитаните хетероциклични радикали включват от пет до десет членни стопени (смесени) или нестопени (несмесени)радикали. По предпочитани хетероарилни радикали са хинолил изохинолил имидазолил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Други предпочитани хетероарилни радикали са 5- или 6-членни хетероарили, съдържащи един или два хетероалома избрани от сяра, водород и кислород избрани от тиенил, фурил, пиролил индазолил, пиразолил, оксазолил, лриазолил имидазолил, пиразолил изоксазолил изотиазолил, пиридил, пиперидинил и пиразинил
Конкретни примери за хетероарили несъдържащи азот са: пиранил, 2фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиенил и др.подобни на тях.
Примери за частично наситени и не наситени хегероциклили са:
пиралидинил имидазолидинил, пиперидинил, пиролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидропиранил, тиазолидинил, дахидоотазнил, 2,3дихидро-бензо [1,4] диоксанил ицдолинил изоицдалинил, дихидробензотиенил, дихидробензофурил изохроманил, хроманил, 12-дихидрохинолип, 123,4тетрахидро-изохинолил, 1,23,4-лс1рахидро-хинс1чил, 23,4,4а, 9,9а-хег здро-1Н-3аза-флусроенил, 5,6,7-трихцдро-1Д 4-тржзато [3,4-а] изохинолил, 3, 4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазинил, беню[1,4]диоксанил, 23-дихидро-1Н-1Х’-бензо[д] изстиазол-6ил, дахвдропиранил, дахидрофурил и дихидротиаюлил и други подобни на тях.
Терминът сулфанил, независимо от това дали се използва самостоятелно или свързано с /фуги, като например алкилсулфанил, показва съответно двуваленши радикали -SO2Термините сулфамид, аминосулфанил и супфонамцддл, показват наличие на един сулфонил радикал, заместен с един радикал амин, формирайки сулфонамвд (-SO2NH2).
Терминът алкиламшюсулфанил включва N-алкиламиносулфанил, където, радикали сулфамид независимо един от друг са заменни с по един или два алкил радикал(и). По-предпочитани алкиламиносулфанил радикали са “по-ниско въглеродните ’’радикали на алкиламиносулфанил, които съдържат от един до шест въглеродни атома Дери още по-предпочитани са по-ниско въглеродни алкиламиносулфанил радикалите, които съдържат от един до три въглеродни атома Примерите за такива по-ниско въглеродни алкиламиносулфанил радикали са: Nмелиламиносулфанил и N-етиламиносулфанил.
Термините карбокси или карбоксил, когато са използвани самостоятелно или в комбинация с други термини, като например карбоксиалкил, обозначават-СОгН.
Терминът карбонил, независимо от това дали се използва самостоятелно или в комбинация с други термини, като например аминокарбонил, означава (С=О)Терминът аминокарбонил показва амиднасемйство с Формула ОКЖ
Термините ’Налкиламинокарбонил и N, N-диалкиламинокарбонил означава радикали на аминокарбонил, независимо от това дали са заместени с един или с два алкил радикали, съответно. По-предпочигани са по-ниско въглеродните алкиламинокарбонил радикали, които съдържат радикали на по-ниско въглероден алкил, и както е описано по-горе, са свързани с аминокарбонил радикал.
Термините N-ариламинокарбонил и ’№алкил-№ариламинокарбонил означават радикали аминокарбонил заместени, съответно, с един радикал на арил или с един алкил и ед ин радикал арил.
Терминът ’Четероциюмлалкиленил обхваща алкил радикали, заместени хетероциклично. По-предпочитани радикали хегерониклилалкиленил са 5- или 6членни радикали хетероарилалкиленил, които съд ържат части алкил, съдържащи ог един до шест въглеродни атома и един 5- или 6-членен радикал хетероарил. Дори оше по-предпочитани са радикали на по-ниско въглероден хетероарилалкиленил, които съдържат часги алкил, съдържащи от един до три въглеродни атома Примери за такива радикали са: рад икалите на пиридилметил и тиенилмегил.
Терминът аралкил обхваща радикали на алкил, заместени с арил. Предпочитани аралкил радикали са радикали на по-ниско въглероден аралкил, които имат радикали арил, свързани с радикали алкил, които съдържат ог един до шест въглеродни атома Дори още по-предпочитани са радикалифенилалкиленил, свързани с части алкил, които съд ържат ог ед ин до три въглеродни атома Примерите за такива радикали включват: бензил, дифенилметил и фенилетил. Арилът в посочения аралкил може допълнително да бъде заместен с хало, алкил, алкокси, халкоалкил и халоалкокси.
Терминът алкилтио обхваща радикали, съдържащи линеен или разклонен радикал алкил, състоящ се от един до десет въглеродни атома, свързани към двувалентен атом сяра. Дори още по-предпочитани са радикали на по-ниско въглероден алкилтио, които съдържат от един до три атома въглерод. Един пример за алкилтио е метилтио, (CH3S-).
Терминът халоалкилтио обхваща радикали, съдържащи радикал на халоалкил, състоящ се от един до десет въглеродни атома, свързани с двувалентни серни атоми. Дори още по-предпочитани са радикали на по-ниско въглероден халоалкилтио, които съдържат от един до три въглеродни атома. Пример за халоалкилтио е трифлуороометилгио.
Терминът алкиламино обхваща N-алкиламино1' и Ν, Nдиалкиламино, в които амино групите са независимо заместени, съответно с един и два радикала на алкил. По-предпочитани радикали алкиламино са по-ниско въглеродните алкиламино радикали, които съдържат един или два радикала алкил, съдържащи от един до шест въглеродни атома, свързани с атом азот. Дори още по-предпочитани са радикалите с по-ниско въглероден алкиламино, които съдържат от един до три въглеродни атома. Подходящи алкиламино радикали могат да бъдат моно или диалкиламино, като например N-метиламино, N-етиламино, Ν, Nдиметиламиноо, N, N-диегиламиноо и други подобни на тях.
Терминът ариламино показва амино групи, които са били заместени с един или два радикала арил, като например N-фениламино. Ариламино радикалите могат по-нататък да бъдат заместени в радикала, в частта, където, е пръстенът на арила.
Терминът хетероариламино обозначава амино групи, които са били заместени с един или два радикала хетероарил, като например N-тиенитамино. Радикалите хетероариламино могат по-нататък да бвдаг заместени в радикала, в частта на пръстена на хетероарила.
Терминът аралкиламино показва амино групи, които са били заместени с един или два радикала аралкил. По-предпочитани радикали са: фенил-С]-Сз-аткиламино, като например N-бензиламино. Аралкиламино радикалите могат по-нататък да бъдат заместени в частта на пръстена на арила.
Термините Ν-οηκηπ-Ν- ариламино и М-аралкил-Н-алкиламино показват амино групи, които са били независимо заместени с по един радикал аралкил и алкил или с по един радикал арил и алкил, съответно, до аминогрупа.
Терминът аминоалкил обхваща линейни или разклонени радикали алкил, които съдържат от един до около десет въглерода атома, всеки един, от които може да бъде заместен с един или повече амино радикали. По предпочитани радикали аминоалкил са радикалите на по-ниско въглероден аминоалкил, които съдържат от един до шест въглеродни атома и един или повече амино радикали. Примери за такива радикали са: аминометил, аминоетил, аминопропил, аминобугил и аминохексил. Дори още попредпочитани са: радикалите на по-ниско въглероден аминоалкил, които съдържа от ед ин до три въглеродни атома.
Терминът алкиламиноалкил обхваща радикали на алкил, заместени с радикали на алкиламино. Още по-предпочитани радикали алкиламиноалкил са радикалите на по-ниско въглероден алкиламиноалкил, които имат радикали алкил, съдържащи един до шест въглеродни атома. Дори още по-предпочитани са по-ниско въглеродни радикали на алкиламиноалкил, които имат алкил радикали, съдържащи от един до три въглеродни атома Подходящи радикали алкиламиноалкил могат да бъдат заместени с моно или диалкил, като например N-мегиламинометил, Ν,Η-димешл-аминоетил, N, N-диетиламиноометил и други подобни на тях.
Терминът алкиламиноалкокси обхваща алкокси радикали заместени с алкиламино радикали. По-предпочитани радикали алкиламиноалкокси са радикалите на по-ниско въглеродните алкиламиноалкокси, които имат алкокси радикали, съдържащи ог един до шест въглеродни атома Дори още попредпочитани са по-ниско въглеродните алкиламиноалкокси радикалите, които имат радикали на алкил, съдържащ от един до гри въглеродни атома Подходящи радикали алкиламиноалкокси могат да бъдат заместени с моно или диалкил, като например N-мегиламиноетокси, N, N-даметиламинооетокси, N, Nдиетиламинооетокси и други подобни на тях.
Терминът алкиламиноалкоксиалкокси обхваща радикали алкокси, заместени с радикали алкиламиноалкокси По-предпочитани радикали алкиламиноалкоксиалкокси са радикалите на по-ниско въглеродните алкиламиноалкоксиалкокси, които имат алкокси радикали, съдържащи от един до шест въглеродни атома. Дори още по-предпочитани са радикалите на пониско въглеродните алкиламиноалкоксиалкокси, които имат радикали на алкил, съдържащи от един до три въглеродни атома. Подходящи радикали алкиламиноалкоксиалкокси могат да бъдат заместени с моно или диалкил, като например N-метиламинометоксиетокси, Н-мепиламиноетоксиетокси, N, Nдиметиламинооетоксиетокси, N, N-диетиламиноомегоксиметокси и други подобни на тях
Терминът карбоксиалкил” обхваща линейни или разклонени радикали алкил, които съдържат от един до около десет въглеродни атома, всеки един, от които може да бъде заместен с един или повече карбокси радикали. Още по-предпочитани радикали карбоксиалкил са радикалите на пониско въглероден карбоксиалкил, които съдържат от един до шест въглеродни атома и един карбокси радикал. Примерите за такива радикали включват: карбоксиметил, карбоксипропил и други подобни на тях. Дори още попредпочитани са радикалите на по-ниско въглеродния карбоксиалкил, които съдържал' от един до три СН2 групи.
Терминът халосулфанил обхваща радикали сулфанил, заместени с халоен радикал. Примери за такива радикали халосулфанил са: хлоросулфанил и флуоросулфанил.
Терминът арилтио обхваща радикали арил, съдържащи от шест до десет въглеродни атома, свързани с двуваленгни серни атома. Пример за арилтио” е фенилтио.
Терминът аралкилгио обхваща радикали на аралкил, както са описани по-горе, свързани с двуваленгни серни атоми. По-предпочитани радикали са фенил-С1-Сз-алкилшо радикалите. Пример за аралкилгио е бензигпио.
Терминът арилокси обхваща изборно заместени радикали арил, както бяха дефинирани по-горе, свързани с кислороден атом. Пример за такъв радикал е радикалът фенокси.
Терминът аралкокси обхваща, съдържащите окси аралкил радикали свързани чрез кислороден атом с друга радикали. По-предпочитани радикали аралкокси са радикалите на по-ниско въглеродните аралкокси, които съдържат изборно заместени радикали фенил, свързани с радикали на по-ниско въглероден алкокси, както е описано по-горе.
Терминът хегероарилокси обхваща изборно заместени радикали на хетероарил, както е дефинирано по-горе, свързани с кислороден атом.
Терминът хетероарилалкокси обхваща хетероарилалкил радикали, съдържащи окси-, свързани чрез кислороден атом с други радикали. Попредпочитани радикали хетероарилалкокси са радикалите на по-ниско въглеродните хетероарилалкокси, които съдържат изборно заместени радикали на хетероарил, свързани с радикали на по-ниско въглероден алкокси, както е описано по-горе.
Терминът циклоалкил включва наситени карбоциклични групи. Предпочитаните циклоалкилни групи са Сз-Сб пръстени. По-предпочитаниге съединения включват циклопентил, циклопропил и циклохексил.
Терминът циклоалкенил включва карбоциклични групи, които съдържат една или повече двойни връзки “въглерод-въглерод”, включително съединенията циклоалкилдиенил. Предпочитаните циклоалкенил групи включват Сз-Сб пръстени. По-предпочитаниге съединенията включват, например, циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексенил и циклохептадаенил.
Терминът съдържщи се употребява в смисъл на “отвореност” т.е. включва се посочения компонент, но без да се изключват други елементи.
Терминът Формули от I до -X включва и всички под-формули.
Съединенията на изобретението притежават подтискащото действие на кинази инхибитори, като например инхибиторната активност на KDR
Настоящото изобретение обхваща, също така, употребата на съединения на изобретението, или на техни фармацевтично приети соли, при производството на медикаменти за лечение на остри или хронични болестни състояния опосредсгвани от ангиогенеза. включително и тези описани тук по-горе. Съединенията на настоящото изобретение са полезни в производството на лекарства за лечение на рак Съединенията на настоящото изобретение, също така, могат да се използват за производството на лекарства, които да намаляват или ** предотвратяват нарушения на функциите и структурата чрез подтискащото действие
HaKDR.
Настоящото изобретение представя фармацевтична композиция на едно терапевтично-ефективно количество съединение, което се получава чрез Формулите от I до X и което е свързано с поне един фармацевтично-приет носител, спомагателно средство, или разред ител.
Настоящото изобретение, също така, показва един метод за лечение на свързаните с ангиогенезата разстройства в пациент, които страда иди е податлив към подобни разстройство; методът се състои в приложение на терапевтично-ефективни количества съединение, получено по Формулата I, при лечение w. пациент.
'У където всяка една от А иА се независимо С,СН или N;
където, пръстена А е избрани от:
а) б-ипиб-члежичастачнонасигенихегфодиклш!,
б) 5-или 6-членни хетероарил,
в) 9-, 10-или 11-члег1енчас1ичюшесенинасшшижтера1икжл,
г) 9- или 10-членен смесен хетероарил,
д) арил и
е) 4-, 5- или 6-членни циклоалкенил;
където, X е където, Z е кислород или сяра;
където, R е избрани от:
а) заместен или не заместен 4-6 членен хетероциклил,
б) заместен арил и
в) заместен или не заместен, смесен 9-14-членен бицикличен или трицикличен хетероциклил;
където, заместен R е заместен с един или повече заместители, независимо избран от хало, -OR3,-SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, NR3R3, -SO2NR3R3,-NR3C(O)OR, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по-избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по-избор,заместен фенил, нитро, алкиламиноалкоксиалкокси, циано, алкиламиноалкокси, по-ниско въглероден алкил, заместен с R2, по-ниско въглероден алкенил, заместен с R2 и по-ниско въглероден алкинил заместен с R2;
където, R1 е избрани от:
а) заместен или не заместен 6-10 членен арил,
б) заместен или не заместен 4-6 членен хетероциклил,
в) заместен или не заместен 9-14 членен бицикличен или трицикличен хетероциклил,
г) циклоалкил и
д) циклоалкенил, където, заместен R1 е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хало, -OR3,-SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci-C4 алкиленил R14), -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, поизбор, заместен циклоалкил, по-избор, заместен 4-6 членен хетероциклил,по-избор, заместен фенил, халосулфанил, циано, алкиламиноалкокси, алкиламиноалкоксиалкокси, нитро, по-ниско въглероден алкил, заместен с R2, по-ниско въглероден алкенил, заместен с R2 и по-ниско въглероден алкинил, заместен с R2;
където, R е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NRV3, -SCWV -NR3C(O)OR3, NRC(O)R, циклоалкил, по-избор, заместен фенилалкиленил, по-избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по-избор, заместен хетероарилалкиленил, по-избор, заместен фенил, по-ниско въглероден алкил, циано, по-ниско въглероден хидроксиалкил, по-ниско въглероден карбоксиалкил, нитро, по-ниско въглероден алкенил, по-ниско въглероден алкинил, по-ниско въглероден аминоалкил, по-ниско въглероден алкиламиноалкил и по-ниско въглероден халоалкил;
където, R3 е избрани от Н, по-ниско въглероден алкил, по-избор, заместен фенил, по-избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по-избор, заместен С3Сб-циклоалкил, по-избор, заместен фенилалкил, по-избор, заместен 4-6 членен хетероциклилалкил, по-избор, заместен С3-Сб циклоалкилалкил и по-ниско въглероден халоалкил;
където, R4 е избрани от а директна връзка, С^-алкиленил, См-алкениленил и С24-алкиниленил, където, една отСН2 групите може да бъде заменена с кислороден атом или -N1I-, където, R4 е по избор, заместен с хидрокси;
където, R5 е избрани от Н, по-ниско въглероден алкил, по-избор, заместен фенил и по-ниско въглероден аралкил;
където, R14 е избрани от Н, фенил, 4-6 членен хетероциклил и Сз-Сб циклоалкил;
и фармацевтично приемливи техни деривати; при условие, че R не е не заместен 2-тиенил, 2-пиридил или 3-пиридил.
КОМБИНАЦИИ
Докато съединенията на настоящото изобретение могат да бъдат давани самостоятелно като един единствен фармацевтичен агент, така също те могат да бъдат използвани и в комбинации с едно или повече от съединенията на това изобретение, или с други агенти. Когато са предписани в комбинация, терапевтичните агенти могат да бъдат изписани като отделни композиции, които се приемат едновременно или като такива, които се приемат последователно, но по различно време; или терапевтичните агенти, могат да бъдат давани като една единствена композиция.
Използването на фразата ко-терапия (или комбиниранатерапия), при дефиниране употребата на едно съединение от настоящото изобретение заедно с друг фармацевтичен агент, има за цел да обхване, както администрирането на всеки един агент в режим на последователен прием, който ще произведе благоприятни ефекти от приемането на предписаната комбинация лекарства; така също и режима на едновременен прием - съвместното предписване на тези агенти, като например използване на единична капсули, с фиксирано съотношение на тези активни агенти или много, отделни капсули, за всеки един агент.
Специфично, администрирането на съединения от настоящото изобретение може да бъде заедно с допълнителни терапии, известни на професионалистите в сферата на превантивното лечение или лечение на неоплазия като например радиационна терапия или заедно с цитостатични или цитотоксични агенти.
Ако са формулирани като фиксирана доза, такива комбинирани продукти използват съединенията на това изобретение в рамките на приетите граници за дозиране. Съединенията от формула I могат, също така, да се приемат след известни антиканцерогенни или цитотоксични агенти, когато комбинираното формулиране е неподходящо. Изобретението не е ограничено по отношение последователността на прием; съединения на изобретението могат да бъдат давани, както преди, така и едновременно или след приемане на известни антиканцерогенни или цитотоксични агенти.
Понастоящем, стандартното лечение на първични тумори се състои в тяхното хирургическо отстраняване, последвано от радиационно облъчване или химиотерапия (предписание IV). Типичният режим за химиотерапия се състои в употреба на ДНК алкилиращи агенти или ДНКинтеркалиращи агенти, CDK-инхибитори или отрови за унищожаване на микротубулни (цитоплазмени) елементи. Използваните дози при химиотерапията са малко под максимално допустимите доза и следователно дозата, ограничаваща токсичността, обикновено включва гадене, повръщане, диария, косопад, нютропения и други подобни.
Има голям брой антинеопластични агенти, които са налични за търговска употреба, при клинични оценки и в пред-клиничното развитие; от които би могло да се направи подбор за лечение на неоплазия чрез комбинирана лекарствена химиотерапия. Такива антинеопластични агенти се категоризират в н яколко основни групи, а именно: антибиотичен-тип агенти, алкилиращи, антиметаболични, хормонални, имунологични, ишерферонни и други - разнородни.
Първата група антинеопластични агенги, която може да бъде използвана в комбинации със съединенията на настоящото изобретение се състои от ашинеопластични агенги подаискаш и средства от антиметаболитен тип. Подходящи ангиметаболигши антинеопластични агенги могат да бъдат избрани от, но без да се ограничава само до, групата, състояща се от S-FU-фибриноген, акантифолиева киселина, аминотиадиазол, брехинар натрий, кармофур, Циба-Гейги CGP30694, циклопентил цитозин, цитарабин фосфат стеарат, цитарабин съединения, Лили Датф, Меррел Доу DDFC, дезагуанин, дидеоксицитвдин, дидеоксигуанозин, дидокс, Йошитоми DMDC, доксифлуридин, Уелкъм Ехна, Мерк & Ko. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5флуорооурацип, №(2ч|урани^У5-ф1^хх]урацил, Даичи Сеяку FO-152 изопропил пиролизин, Лили LY-188011, Лили LY-264618, метобензаприм, метотрексат, Уелкъм MZPES, норспермидин, NCI NSC-127716, NCI NSC264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Уорнър-Ламбърт Рала, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, Асахи Кемикьл PL-АС, Таке да ТАС-788, тиогуанин, тиазофурин, Ербамонт TIF, триметрексат, тирозин киназни инхибитори, Таихо UFT и урицитин.
Втората група антинеопластични агенти, която може да бъде използвана в комбинации със съединения на настоящото изобретение е от вида на алкилиращите антинеопластични агенти. Подходящи алкилиращи антинеопластични агенти могат да бъдат избрани от, но без да се ограничава само до, групата, състояща се от Шионоги 254-S, алдо-фосфамид аналог, алтретамин, анаксирон, Борингер Манхейм BBR-2207, бестрабуцил, будотитан, Уакунага СА-102, карбоплатин, кармустин, Хиноин-139, Хиноин-153, хлороамбуццл, цисплашн, циклофосфамид, Американски Цианамид CL-286558, Санофи CY-233, циплатат, Дегуса D-19-384, Сумимото DACHP(Myr)2, дифенилспиромустин, диплатинум цитостатичен, Ерба дистамицин деривати, Чугаи DWA-2114R, ГП Е09, елмустин, Ербамонт FCE-24517, естрамустин фосфат натрий, фотемустин, Унимед G-6-M, Хиноин GYKI17230, хепсул-фам ифосфамид ипроплатин, ломустин, мафосфамид, миголактол, Нипон Каяку NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, оксилиплатин, Ъпджон PCNU, преднимустин, Протер РТТ-119, ранимустин, семустин, Смит Клайн SK&F-101772, Якулт Хонша SN-22, сперомус-тин, Танабе Сеяку ТА-077, таромустин, тераозоломцд, тероксирон, теграгшатин и тримеламол.
Третата група от антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани в комбинации със съединения на настоящото изобретение се състои от антинеопластични агенти от антибиотичен вид. Подходящи антибиотични антинеопластични агенти могат да бъдат избрани от, но без да се ограничава само до, групата съдържаща: Таихо 4181-А, акларубицин, акгиномицин D, актинопланон, Ербамонт ADR-456, аероплизинин дериват, Аджиномото ΑΝ-201-Π, Аджиномото AN-3, Нипон Сода анисомицини, антрациклин, азино-мицин-А, бицукаберин, Бристол-Майерс BL-6859, Бристол-Майерс BMY-25067, Бристол-Майерс BMY-25551, БристолМайерс BMY-26605, Бристол-Майерс BMY-27557, Бристол-Майерс BMY28438, блеомицин сулфат, бриостатин-1, Таихо С-1027, каличемицин, хромоксимицин, дактиномицин, дауноробицин, Киова Хако DC-102, Киова Хако DC-79, Киова Хако DC-8SA, Киова Хако DC89-A1, Киова Хако DC92В, дитрисарубицин В, Шионоги DOB-41, доксорубицин, доксорубицинфиброген, елсамицин-А, епирубицин, ербастатин, езорубицин, есперамицин-А1, есперамицин-Alb, Ербамонт FCE-21954, Фуджисава FK973, фостриецин, Фуджисава FR-9G0482, глидобактин, грегатин-А, грипкамицин, хербимицин идарубицин илудинс, казусамицин, кесариродинс, Киова Хако КМ-5539, Кирии Бруери KRN-8S02, Киова Хако ХТ-5432, Киова Хако КТ-5594, Киова Хако КТ-6149, Американски Цианамид LL·
D49194, Меиджи Сейка МЕ 2303, меногарил, мигомицин, митоксантрон, СмитКлайн М-TAG, неоенактин, Нипон Каяку NK-313, Нипон Каяку NKT01, SRI Международен NSC-357704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пиринданицин А, Тобиши RA-Ι, гарамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, Симутомо SM-5887, Сноу Бравд SN-706, Сноу Бранд SN-07, сорангицин-А, спарсомицин, SS Фармацевтичен SS-21020, SS Фармацевтичен SS-7313B, SS Фармацевтичен SS-9816B, стефимицин В, Таихо 4181-2, талисомицин, Такеда TAN-868A, терпентецин, тразин, трикрозарин А, Ъпджон U-73975, Киова Хако UCN-10028А, Фуджисава WF3405, Йошитоми ¥-25024 and зорубицин.
Четвъртата група антинеопластични агенти, която може да бъде използвана в комбинации със съединения на настоящото изобретение е групата на разнообразните антинеопластични агенти, включваща агенти, взаимодействащи с туболин, топоисомерас П инхибитори, топоисомерас I инхибитори и хормонални агенти избрани от, но без да се ограничава само до, групата съдържаща: а-каротин, α-дифлуороометил-аргинин, ацитретин, Биотек AD-5, Киорин АНС-52, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, Ангиостат, анкиномицин, анти-неопластон А10,антинеопластон А2, антинеопластон АЗ, антинеопластон А5, антинеопластон AS2-1, Хенкел APD, афидиколин глицинат, аспарагинас, Аварол, бакарин, батрацилин, бенфлурон, бензотрипт ипген-Беуфор BIM-23015, бизантрин, БристолМайерс BMY-40481, Вестар борон-10, бромофосфамид, Уелкьм BW-502, Уелкьм BW-773, карацемид, карметизол хлороводород, Аджиномото CDAF, хлоросулфахиноксалон, Хемес СНХ-2053, Хемекс СНХ-100, УорнърЛамбърт CI-921, Уорнър-Ламбърг CI-937, Уорнър-Ламбърт CI-941, УорнърЛамбърт CI-958, кланфенур, клавириденон, ICN съединение 1259, ICN съединение 4711, Контракан, Якулт Хонша СРТ-11, криснатол, курадерм, циточаласин В, цигарабин, цитоцитин, Мерц D-609, DABIS малеат, декарбазин, дагелиптиниум, дидемнин-В, дихематопорфирин етер, дихидроленперон, диналин, дистамицин, Тойо Фармар DM-341, Тойо Фармар DM-75, Даичи Сеяку DH-9693, доцетаксел елигтрабин, елиптиниум ацетат, Цумура ЕРМТС, епотилони, ергогамин, етопосид, етреинат, фенретинид, Фуджисава FR-57704, галиум нитрат, генквадафин, Чугаи GLA-43, Глаксо GR-63178, грифолан NMF- -5N, хексадецилфосфохолин, Грийн Крос НО221, хомохарингтонин, хидроксиуреа, BTG ICRF-187 илмофозин изоглутамин изогретиноин, Огсука Л-36, Рамот К-477, Отсуак K-76COONa, Куреа Кемикъл К-АМ, МЕСТ Corp KI-8110, Американски Цианамид L-623, левкорегулин, лонидамин, Лундбек LU-23-112, Лили LY-186641, MCI (US) MAP, марицин, Меррел Доу MDL-27048, Медко MEDR-340, мербарон, деривати на мероцианин, метиланилиноакридин, Молекулар Генетико MGI136, минактивин, митонафид, митохидон мопидамол, мотретинид, Зениаку Когио MST-16, N-фетиноил) амино киселини, Нисшин Флор Милинг N-021, N-ацилейтед-дехидроаланини, нафазатром, Тайшо NCU-190, нокодазол дериват, Хормосанг, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, окреотид, оно ONO-112, охизаноцин, Акзо Орг-10172, пацитаксел, панкратистатин, пазелиптин, Уорнър-антинеопластон А2, антинеопластон АЗ, антинеопластон А5, антинеопластон AS2-1, Хенкел APD, афидиколин глицинат, аспарагинас, Аварол, бакарин, батрацилин, бенфлурон, бензотрипт ипсен-Беуфор BIM-23015, бизантрин, БристолМайерс BMY-40481, Вестар борон-10, бромофосфамид, Уелкьм BW-502, Уелкъм BW-773, карацемид, карметизол хлороводород, Аджиномото CDAF, хлоросулфахиноксалон, Хемес СНХ-2053, Хемекс СНХ-100, Уорнър-Ламбърт CI-921, Уорнър-Ламбърт CI-937, Уорнър-Ламбърт CI-941, Уорнър-Ламбърт CI-958, кланфенур, клавириденон, ICN съединение 1259, ICN съединение 4711, Контракан, Якулт Хонша СРТ-11, криснатол, курадерм, циточаласин В, цитарабин, цигоцитан, Мерц D-609, DABIS малеат, декарбазин, дателиптиниум, дидемнин-В, дихематопорфирин етер, дихидроленперон, диналин, дистамицин, Тойо Фармар DM-341, Тойо Фармар DM-75, Даичи Сеяку DN-9693, доцетаксел елипрабин, елиптиниум ацетат, Цумура ЕРМТС, епотилонс, ерготамин, етопосид, етреинат, фенретинид, Фуджисава FR-57704,ranHyM нитрат, генквадафин, Чугаи GLA-43, Глаксо GR-63178, грифолан NMF-5N, хексадецилфосфохолин, Грийн Крос НО-221, хомохарингтонин, хидроксиуреа, BTG ICRF-187 илмофозин изоглутамин изотретиноин, Отсука Л-36, Рамот К-477, Отсуак K-76COONa, Куреа Кемикъл К-АМ, МЕСТ Corp KI-8110, Американски Цианамид L-623, левкорегулин, лонидамин, Лундбек LD-23-112, Лили LY-186641, NCI (US) MAP, марицин, Меррел Доу MDL-27048, Медко MEDR-340, мербарои, merocyanlne деривати, метиланилиноакридин, Молекулар Генетикс MGI-136, минактивин, митонафид, митохидон мопидамол, мотретинид, Зениаку Когио MST-16, N(ретиноил)амино киселини, Нисшин Флор Милинг N-021, N-ацилейтеддехидроаланини, нафазатром, Тайшо NCU-190, нокодазол дериват, Нормосанг, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, окреотид, оно ONO-112, охизаноцин, Акзо Org-10172, пацитаксел, панкратистатин, пазелиптин, Уорнър-Ламбърт PD-111707, Уорнър-Ламбърт PD-115934, Уорнър-Ламбърт PD-131141, Пиере Фабре РЕ1001, ICRT пептид D, пироксантрон, полихематопрофирин, полипреична киселина, Ефамол порфирин, пробиман, прокарбазин, проглумид инвитрон протийз нексин I, Тобиши RA-700, разоксан, Сапоро Бруерис RBS, рестриктин-Р, ретелиптин, ретиноична киселина, Рон-Поуленк RP-49532, Рон-Поуленк RP-56976, СмитКлайн SK&F-104864, Симутомо SM-108, Курарей SMANCS, СийФарм SP-10094, spatol, спироциклопропан деривати, спирогерманиум, Унимед, SS Фармацевтичен SS-554, стриполдинон,
Стиполдион, Сънтори SUN 0237, Сънтори SUN 2071, супероксид дисмутаз, Тояма Т-506, Тояма Т-680, таксол, Тейджин TEI-0303, тенипосид, талибластин иистман-Кодак TJB-29, токотриенол, топотекан, Топостин, Тейджин ТТ-82, Киова Хако UCN-Q1, Киова Хако UCN-1028, ukrain иистман Кодак USB-006, винбластин сулфат, винкристин, виндесин, винстрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиди и Яманоучи YM-534.
Алтернативно, съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат използвани в ко-терапии с други анти-неопластични агенти, като например ацеманан, акларубицин, аидеслеукин, алемтузамаб, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминолевулинична киселина, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, АНЦЕР (ANCER), анцестим, АРГЛАБИН (ARGLABIN), арсеник триоксид, ВАМ 002 (Новелос), бексаротин, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, селмолеукин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, DA 3030 (Донг-А), даклизумаб, денилевкин дифтитокс, деслорелин, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докосанол, доксеркалциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, флуороурацил, ХИТ (ШТ) диклофенак интерферон алфа, дауноробицин, доксорубицин, третиноин, еделфосин, едреколамаб, ефлорнитин, емитефур, епирубицин, епоетин бета, етопосид фосфат, ексеместан, ексисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабин фосфат, форместан, фотемустин, галиум нитрат, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, гимерацил/отерацил/тегафур - комбинации, гликопин, госерелин, хешаплатин, човешки хорионичен гонадотропин, човешки зародишен алфа фетопротеин ибандронична киселина идарубицин, (имихимод интерферон алфа интерферон алфа, натурален интерферон алфа-2 интерферон, алфа-2а интерферон алфа-2б интерферон алфа-Nl интерферон алфа-пЗ интерферон алфакон-1 интерферон алфа, натурален интерферон бета интерферон бета-1а интерферон бета-1б интерферон гама, натурален интерферон гама-h интерферон гама-1б ингерлевкин-1 бега иобегуан иринотекан ирсогладин, ланреотид, LC 9018 (Якулт), лефлуномид, ленограстим, лентинан сулфат, летрозол, левкоцит алфа интерферон, леупрорелин, левамизол + флуороурапил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, масопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мефепристон, милтефосин, миримостим, RNA с неправилни двойни краща, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, нов еритропоизен стимулиращ протеин, NSC 631570 октреотид, опрелвекин, осатерон, оксилиплатин, пацитаксел, памидронична киселина, пегаспаргаз, пегинтерферон алфа-2б, пентосаи полисулфаг натрий, пенгостатин, пицибанил, пирарубицин, заешки антитимоцитни поликлонални антитела, полиетилен гликол интерферон алфа-2а, порфимер - натрий, ралоксифен, ралтитрекс, расбурикейс, рениум Re 186 етидронат, RJI ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самариум (153 Sm) лексидронам, сарграмостин, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронтиум-89 хлороид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипосид, тетрахлородекаоксид, талидомид, титалфазин, тирогропин алфа, топотекан, торемифин, тоситумомаб-йод 131, трастузумаб, треосулфан, третиноин, тригюстан, триметрексат, трипторелин, туморен некрозен алфа фактор, натурален, убенимекс, ваксина за рак на пикочния мехур, ваксина Маруяма, ваксина меланома лисат, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, ВИРУЛИЗИН, зиностатин стималамер или золедронична киселина; абареликс; АЕ 941 (Аетерна), амбамустин, антисенс олигонуклеотид, bcl-2 (Генга), АРС 8015 (Дендреон), цетуксимаб, децитабин, дексаминоглутегимид, диазифюне, EL 532 (Елан), ЕМ 800 (Ендоречерче), енилурацил, етанидазол, фенретинид, филграстим SD01 (AmgeH), фулвестранг, галоцитабин, гастрин 17 имуноген, HLA-B7 гене терапия (Викал), гранулоцит макрофаг колонен стимулиращ фактор, хистамин дихлороводород ибритумомаб тиуксетан иломастат, IM 862 (Цитран) интерлевкин-2 ипроксифен, LDI 200 (Милкхаус), леридистим, лингузумаб, СА 125 МАЬ (Биомира), рак МАЬ (Японска Фармацевтична Разработка), HER-2 и Fc МАЬ (Медарекс) идиотипик 105AD7 -МАЬ (CRC Технология) идиотипик СЕА МАЬ (Трилекс), LYM-1-йод 131 МАЬ (Техниклон), полиморфичен епителиален муцин-итриум 90 МАЬ (Антисома), маримастаг, меногарил, митомомаб, мотоксафин гадолиниум, MX 6 (Галадерма), неларабин, нолатрексиран, Р 30 протеин, пегивисомант, пеметрекс, порфиромицин, приномастат, RL 0903 (Шайъ), рубитекан, сатраплатин, натрий фенилацетат, спарфосична киселина, SRL 172 (SR Фарма), SU 5416 (SUGEN), ТА 077 (Танабе), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоиетин, тин етил етиопурпурин, тирапазамин, рак ваксина (Биомира), меланома ваксина (Ню Йоркски Университет), меланома ваксина (Слоан Кетеринг Институт), меланома онколисатна ваксина (Ню Йоркски Медицински Колеж), вирусна меланома клетка лисати ваксина (Кралска БалнидаНюкаил)иливалсподар.
Алтернативно, съединенията на настоящото изобретение могат да бъдат използвани в ко-терапии с други анти-неопластични агенти, като например други киназни инхибитори, включително р38 инхибитори и CDK инхибитори, TNF инхибитори, металоматрични протеазис инхибитори (ММР), СОХ-2 инхибитори, включително целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, ваддекоксиб и еторикоксиб, NSA1D SOD мимикс или оЦЗз инхибитори.
Настоящото изобретение обхваща процесите на получаване на съединенията от Формули от I до X, посочени тук по-горе.
Други включени в групата на съединенията от формули от I до X са фармацевгично-одобрените соли и техните производни. Терминът фармацевшчно-одобрени соли обхваща соли обикновено използвани за образуване на соли на алкални метали и за образуване на допълнителни соли на свободни киселини или свободни основи. Естеството на солите не е критично, при условие че те са от фармацевтично-одобрените соли. Подходящи фармацевтичноодобрени соли на съединенията от формули от I до X, образувани от добавянето на киселини, могат да бъдат получени от неорганични киселини или от органични киселини. Примери за такива неорганични киселини са: солна киселина, бромоводородна, йодоводородна, азотна, въглеродна, сярна и фосфорна киселина. Подходящи органични киселини могат да бъдат избрани от класовете алифали, пиклоалифаша, ароматна, арипалифаша, хегероциклична, w карбоксилна и сулфонова. Примери за такива са мравчена, оцетна, адипинова, маслена (бутинова), пропионова, янгарна, гликолова, глюконова, пйечна, ябьлчена, винена, лимонова, аскорбинова, глюконова, малеинова, фумарова, пирогроздена, аспартинова, глугаминова, бензоена, атпранилина, месилна, 4хидробензоена, фенилонргна, бадемова, ембонилна (намоилна), метасулфонова, етанесулфонова, егандисулфонова, бензолсулфонова, пантотенова, 2хидроксиегансулфонова, толуолсулфонова, сулфанилова, циклохексиламиносулфонова, камфорна, камфорсулфонова, диглюконова, циклопенганепропионова, додецилосулфонова, глукохепшова, глицерофосфатна, хептанова, капронова, 2-хидрокси-етансулфонова, никотинова, 2ч·^· нафгеносулфонова, оксалова, папминова, пектинова, пероксидисярна, 2фенилпропинова, пикринова, пивалинова пероксидисярна, янтьрна, винена, тритиоцианурова, нонандикарбоксшша, стеаринова, алгинова, (βхидроксибутилинова, салицилова, галактарна и галактонова киселина. Подходящи фармацевтично-одобрени соли на съединения от Формули Ι-Χ, образувани от добавянето на основи, включват метални соли, такива като соли на алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк или соли на органични основи, включително основни, вторични и третични амини, заместени амини, включително циклични амини, като например кафеин, аргинин, диетиламино, N-етил пиперидин, аистидин, глукамин изопропил амин, лизин, морфолин, N-етил морфолин, пиперазин, пиперидин, триетиламин, триметиламин Всички тези соли могат да бъдат приготвени с помощта на конвенционални средства, от ответното съединение на настоящото изобретение чрез реакция, например, на подходяща киселина или основа със съединение от формули от I до X.
Също така, основните азотосъдържащи групи могат да бъдат в групи по четири с агенти като по-ниско въглеродни алкилхалиди, като метил, етил, пропил и бутил хлороид, бромоиди и йодиди; даалкилсулфати w като например диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати, дълга верига халиди като децил, лаурил, миристил и стеарил хлороиди, бромоиди и йоди, аралкил халиди като бензил и фенетил бромоиди и други. От тях се получават разтворими във вода или мазнини продукти или дисперсии.
Примери на киселини, които могат да служат, за образуване на фармацевтично-одобрена соли на добавени киселини включва такива неорганични киселини като например хлороводородна (солна) киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и органични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, янтарна киселина и лимонена киселина. Други примери включват соли на основни метали или алкални земни метали, като натрий, калий, калций или магнезий, или соли на органични основи.
Предпочитаните соли включват хидрохлороид, фосфат и едисилат.
Допълнителни примери на такива соли могат да бъдат намерени в Berge et al, J. Pharm. Sci., 66,1 (1977).
ОБЩИ С1ШГЕТИЧНИ ПРОЦЕДУРИ
Съединенията на изобретението могат да бъдат получени като се следват процедурите, посочени в Схеми 1-31, където заместителити са такива, като дефинираните тук по-горе, във формули от I до X; освен в отбелязаните случаи.
Схема 1
Заместените карбоксамиди 3 се получат от ответните халогеннианалози 1 чрез процеса, показан на Схема 1. Заместените аминокиселини 2 се получават от кореспондиращите хлоросъединения 1 например чрез реакция с амин, при подходяща температура, например 80°С. Киселината 2 е свързана с амин, за предпочитане в присъствието на свързващ агент, като Hanp.EDC, за да образуват кореспондиращия амид А
Процесът на аминация може да бъде осъществен като реакция от вида Улман, като се използва меден катализатор, напримир съединения на мед [ 0 ] или мед [ I ] като меден} I ]оксид, меден} I ]бромоид или меден} I ]йод при наличие на подходяща основа (като напр. метал карбонат, напр. К2СОз), за да неутрализира киселината, генерирана при реакцията.
Тази реакция е разгледана в Хоубен-Вейп Методи на Органичната Химия, т.11/1, стр. 32 -33, 1958, в главата; “Органични реакции”, 14, стр. 19-24, 1965 и от Дж. Линдли (1984) в Тетрахедрон, 40, стр. 1433-1456. Количеството на катализатора обикновено е от 1 до 20 мол процента. Реакцията се осъществява в инертен, апротичен разтворител като етер (напр. диметоксиетан или диоксан) или амвд (като например диметилформамид или N-метилпиролидон), в инертна газова среда, при температура между 60-180°С.
Един алтернативен процес на аминиране включва използването на елементи от Група УШ, където, металното ядро на катализатора трябва да бъде нула-валентен преходен метал, като напр. паладиум или никел, които имат способността да приемат окислителна добавка към арилохалогенната връзка. Състоянието на нулева валентност на метала може да бъде w генерирана in situ от състояние М[ II ]. Каталитичният комплекс може да включва хелатообразуващи лиганди, като напр. алкидни, арилни или хетероарилни деривати на фосфоводороди (фосфини) или бифосфини, имини или арсини. Предпочитаните катализатори съдържат паладиум или никел. Примери за такива катализатори са паладиум [ П ] хлороид паладиум [ П ]ацетат, тетракис (трифенил-фосфин) паладиум[ 0 ] и никел [ П ] ацетилацетонат. Металният катализатор обикновено е в обхват от 0.1 до 10 мол процента. Хелатообразуващи лиганди могат да бъдат или моноденгат, какъвто е случаят при триалкифосфиниге, като напр. трибутилфосфин, триарилфосфин, като напр. три-(орто-толил) фосфин и трихетероарил фосфини, като напр. три-2-фурилфосфини; или те могат да бъдат бидентатен (заемащ две координационни места), какъвто е случаят при 2,2бис (дифенилфосфино) -1,1 бинафтал, 1, 2-бис (дифенилфосфино) етан, 1,1-бис (дифенилфосфино) фероцен и 1 - ( N, N - дитетил-амино ) -1(дициклохексилфосфино) бифенил. Спомагателната лиганда може да бъде свързана в комплекс с металния център под формата на метален комплекс, преди да бъде добавена към сместа на реакцията или може да бъде добавена към сместа на реакцията като отделно съединение. Спомагателната лиганда обикновено се намира в обхвата от 0.01 до 20 мол процента.Често е необходимо да се добави подходяща основа към сместа на реакцията, като напр. триалкиламин (напр. DIEA или 1,5-диазабицикло [ 5,4,0 ] ундек-5-ан), Група I алкални метали алкоксид (напр. калиен т-бугоксид) или карбонат (напр. цезиум карбонат) или калиев фосфат. Реакцията обкновено се осъществява в инертен апротичен разтворител като напр. етер (напр. диметоксиетан или диоксан) или амид (напр. DMF или N-шегилпиролидон), в интерна газова среда и температура от 60-180%).
Процесът на аминиране най-добре се изпълнява в инертна, апротонна за предпочитане безводен, разтворител или в разтваряща смес, напр. амид на карбоксилната киселина, напр. DMF или в диметилацетамид, цикличен етер, напр. THF или в диоксан или натрил, напр. CH3CN или в негова смес, при подходяща температура, напр. при температура от около
40°С до около 180°С и ако е необходимо в интертна газова среда, напр.
азотна или аргонова.
Схема 2
Заместените карбоксамиди 3 могат да се изготвят от съответните хало аналози 1А, чрез процеса показан на Схема 2. Хлороната киселина 1 (LG е ОН) е свързана с амин, за предпочитане в присъствие на свързващ по двойки агент напр. EDC, за да се образува съответен хлороен амид 4. Заместените амино-амиди 3 могат да се приготвят от съответните хлоро съединения 4, както при реакция с амин при подходяща температура, като напр. около 80°С.
Реакцията за аминиране може да бъде проведена в присъствието на подходящ катализатор, напр. паладиум, при наличието на апротонна основа, като напр. натрий т-бутоксид, или цезиев карбонат, или никелов катализатор, или меден катализатор.
Алтернативно, карбоксамидите 3 могат да бъдат получени от хлороид на 2-хлоро-хетероциклилната киселиа 1A (LG е CD) чрез събиране по двойки, първо с R1-NH2, както при наличието на основа, напр., NaHCCh, в подходящ разтворител, като напр. CH2CI2, за да се образува амид IB, а след това събиране с първичен или вторичен амин за да се получи заместения карбоксамид 3.
Като добавка, където, А е пи-елекгрон богат хетероцикил, добавката на KF, като напр. 40% KF двуалуминиев триокис в IpOH, при температура над около 100°С, за предпочитане около 160°С, може да бъде използвана при образуването на 3 от 1В.
Схема 3
rsb ν
•3
??
з
Заместените карбоксамиди 3 може да се приготвят от съответните бромо/хлоро аналози 5, чрез процеса, показан в Схема 3. Бромо/хлоро киселината 5 е свързана с амин, за предпочитане при наличието на свързващ агент като напр. EDC, за да се образуват кореспондиращия заместен с бромо амид 6. Сузуки, свързвайки бромоамид 6 с подхдояща борна киселина получава заместения амид 4. Заместените аминоамиди 3 могат да се получат от кореспондиращите хлоросьединения 4, както е описано в схсма2.
Схема 4 f
w
IC \|(И)2
K2CO, ¥
5N ЙЙЖ, <
1, тф?
2. НгО
I t
wc 4
N Cl
O
Получаването на заместен пиридин става по начина, показан на Схема 4. Подготвя се пресен разтвор на на натриев хипобромоид и се добавя към 2-хидроксиникотинова киселина 7, и се загрява, за предпочитане при температура около 50°С. Може допълнително да има нужда да се добави натриев хипобромоид за да се получи бромосъединението 8. 5-бромо-2хидроксиникотиновата киселина 8 влиза в реакция с тионил хлороида, за предпочитане при температура >RT, още по за предпочитане е - при температура около 80°С в продължение на да образува аналог на 2-хлороникотиновата киселина 9. Киселината се свързва с амин, за предпочитане е в присъствие на EDC, НОВТ, и DIEA за да се образува съответния заместен амид - 10. Сузуки, свързвайки бромоамид с подходяща борна киселина, получава заместения никотинамид -11. Например, 2-Амино-никотинамцди 12 се получава от съответните хлорони съединения - 11 посредством реакция със заместени амини, при подходяща температура, например около 80°С.
Схема 5
Алкилнираните индазоли могат да бъдат получени посредством процеса, описан на схема 5. Към разтвор на 6-нигроиндазол -13, в разтворител като например THF е добавена силна основа, като например NaH, при температура под стайната, за предпочитане е температурата да бъде около ОС. Добавени са още алкилхалиди, като например R”, където R” е метил; реакцията се осъществява при температура от около стайната, до получаване на 1-алкил-6нитро-Ш-индазол -14. Нитроиндазол -14 се хидрогенира, например, в Н2 газова среда, в присъствие на катализатор, например Pd/C, до получаване на 1-заместен6-амино-1Н-индазол -15.
Схема 6
Бромоинирани индазоли могат да бъдат получени посредством процеса, описан на Схема 6. Към киселинен разтвор, като например смес на TFA : H2SO2 (5:1) и 1ретичен-бутш1-4-шпробензин - 16 бавно се добавя NBS, при температура около стайната, за да се произведе бромоинираното съединение -17.
Схема 7
R*
NO2
Заместените анилини могат да бъдат получени посредством процеса, описан на Схема 7. Смес от 1- (замесгеф - 2 - бромо - 4-нитробензин - 18, (където Rx, е заместител, избран от наличните за заместената величина R2) и Nметилпиперазин се загрява, например с или без разтворител, за предпочитане е без разтворител, при температура над стайна температура, за предпочитане е при температура над 100°С, а още по за предпочитане е температурата да е около 130°С за да се получи 1 - [5- (заместен) - 2 - нитрофенил ] - 4 метилпиперазин -19. Нитросъединението - 19 се хидрогенира, например, в Н2 газова среда, в присъствие на катализатор, например Pd/C, до получаване на 4-(замесген) - 2 -(4-метилпиперазинил)фениламин - 20.
Схема 8
ci
1. HjNNH/
2. HCiOEt>3
N-JJ
Трициклични хетероцикли могат да бъдат получени посредством процеса описан на Схема 8. 7-Нитро-2, 3, 4трихидроизохинолин-1-едно - 21 се загрява в РОСЬ, при температура над стайната, за предпочитане е при такава температура, която е достатъчна на кондензата да образува 1-хлоро-7-нитро-3, 4-дихидроизохинолин - 22. 1-хлоро-7-нитро-3, 4-дихидроизохинолин - 22 се разтваря в разтворител, като например THF, и се добавя H2NNH2· Реакцията се загрява с НС(ОЕР)з, при температура над стайната, за предпочитане е температурата да е над 75°С, а още по за предпочитане е температурата да е около 115°С за да се получи нитро-заместено трициклично съединение. След това се хидрогениране, като например в Н2 газова среда, в присъствие на катализатор, като например Pd/C до получаване на 2-амино-5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолин - 23.
#**·Схема 9
1) зос2
2) PhaP/DBAD, R*OH
3) Н2
Етери на индазолил могат да бъдат получени посредством процеса, описан на Схема 9. 6-Нитро-1Н-2-хидроиндазол-3-един 24 е защитен като например с ВосзО и DMAP в CH2CI2 при температура от около стайна температура, за да се получат защитени б-нитро-2-хидроиндазол-З-един. Защитените 6-нигро-2-хидроиндазол-3-един влизат в реакция с алкохол (където Rx е подходящ заместител, избран от възможни заместители на R1) и РЬзР в разтворител, като например THF, и DEAD, при температура от около стайната, за да се получат защитените 6-нигро(индазол-3-ил)етер. Междинното нитро съединение се хидрогенира, като например в Н2 газова среда, в присъствието на катализатор, като например Pd/C до получаване на защи тени 6-амино(индазол3-ил)етер - 25. За да се получи свързаното и незащитено съединение 26, амин - 25 се свързвас 2-хлороникотинова киселина в разтворител, като например алкохол, за предпочитане, пентанол, при температура над стайната, по за предпочитане е при температура над, но около 7 5 °C, и още по за предпочитане е при температура от около 130°С.
Схема 10
№ВН(ОЛ*
НьМС
Deprotection
NaBHfOAc),
Заместените с индолинил карбоксамиди мотат да бъдат получени от съответния нитро индолин - 27 посредством процеса показан на Схема 10. Например, 3, З-даметил-бчипроивдалин - 27 е алкилиран, като например с ]51-защиген-4формилпиперадш, в присъствие на NaHB (ОАсф и киселина, като например кристална АсОН, и разтворител, като например дихлорометан, при температура от около стайната, която може да понесе алкииираният инден - 28. Хидрогениране на алкилирания инден - 28, като например в Н2 газова среда, в присъегвие на катализатор, като например Pd/C, в присъствие на разтворител, като например алкохол, за предпочитане МеОН, до получаване на амино-междинен продукт 29. Алтернативно, могат да бъдат използвани и други методи за хидрогениране, като например Fe на прах с NH4CI. Свързването на амина - 29, като например с 2-хлороникотинова киселина и DlEA,4acaOBt и EDC, в разтворител като например CH2CI2, при температура от около стайна температура, ни дава защитения карбоксамид - 30, който при депротекция и алкилиране води до създаване на други съединения на изобретението, съответно 31 и 32. w Алтернативно, амин - 29 влиза в реакция с 2-флуороонико1ИНОил хлороид за да образува 2-флуорооникотинамид, който могат да бъде алкилиран, като например на Схема 10.
Схема 11
Tf2NPh, LiHMDS
100
Заместени анилини могат да бъдат получени посредством процеса, описан на Схема 11 (където Rx е заместител, избран от наличните за заместения R1, за предпочитане халоалкил и алкил). 1-Метил -4пиперидинон е добавен към разтвор на силна основа, като например LiHMDS, в разтворител, като например THF, при температура под стайната, за предпочитане по-ниска от около минус 50°С, още по за предпочитане е да бъде около минус 78°С. Tf2NPh влиза в реакция с енолат, при температура от около стайна температура, за да се получи 1 метил - 4- (1, 2, 5, 6 - тетрахидро) пиридил - (трифлуороометил) w сулфонат. 4, 4, 5, 5 - тетраметил - 2 - (1 - метил ( 4 - 1, 2, 5, 6 тетрахидропиридил)) -1,3,2 - диоксаборолан - 34, се получава като се смесят трифлатен междинен продукт, бис(пинаколато) диборон, калиен ацетат, 1, Г - бис(дифенилфосфино)фероцен -паладиум дихлороид и бис (дифенилфосфино)фероцен в разтворител, като например, диоксан и се загреят при температура над стайната, за предпочитане при температура над, но около 50°С, и още по за предпочитане, при температура от около 80°С. Заместеният анилин - 35 се образува от 1,3,2-диоксаборолан - 34, като например, при третиране с амин, в присъствие на 1, Г-бис * * (дифенилфосфино)фероцен-паладиум дихлороид и основа, като например К2СО3, в разтворител, като например DMF при температура над стайната, за предпочитане, при температура над, но около 50°С„ и още по за предпочитане, при температура от около 80°С.
101
Схема 12
Заместени анилини могат да бъдат получени посредством процеса описан на Схема 12. За да се осигури фенил пиперидин - 37, 4-Циано-4фенилпиперидин хидрохлороид - 36 се обработва с основа, като например КОН, при температура над стайната, за предпочитане е при температура над, но около 100°С, и още по за предпочитане е при температура ог около 160°С. Алкилиране на фенил пиперидин - 37, като например с формалдехид и NaCNBH3 в разтворител, като например CH3CN, с достатъчно киселина за да поддържа pH на реакцията около 7, се прави за да се осигури алкилирания пиперидин - 38. Нитриране на фенилпиперидин - 38, като например H2SO4 и изпарение на HNO3 при температура под стайната, за предпочитане от около 0°С, ни дава междинния нитропродукт - 39. Хидрогенирането на междинния нитропродукг 39, като например в Н2 газова среда, в присъствие на катализатор, като например Pd/C, в присъствие на разтворител, като например алкохол, за предпочитане МеОН, води до получаване на междинния аминопродукт - 40.
102
Схема 13
Заместени амиди могат да бъдат получени посредством процеса описан на Схема 13. З-Нитроканелена киселина - 41 се свързва по двойки с 1-метилпиперазин, в присъствието на EDC и разтворител, като например СН2СЬ, три температура от около стайната температура, за да се получи карбоксамид-42.
Схема 14
44
Mel
EtOH
103
Анилини, заместени с 1, 2, 3, 6-Тетрахщфо-пиридил могат да се получи, например, посредством процедурата описана на Схема 14. Нитробензините - 43 се бромоират, като например с бромоин, в присъствие на киселина, H2SO4 например, или с NBS, което води до получаване на 3-бромо деривата - 44. Сузуки като свързва бромо-деривата - 44 и, например, заместена пиридилборна киселина, при температура над стайната, за предпочитане е над, но около 50°С, още по за предпочитане е температурата да бъде около 80°С, получава пиридил дериват - 45. При алкилирането на нитрофенил-пиридин - 45, като например при третиране с йодометан, за предпочитане е при температура над, но около 50°С, още по за предпочитане е температурата да е около 80°С, се получава съединението пиридиниум - 46, от което след редукция, като например чрез NaBHt, се получава теграхидропиридин - 47.
Схема 15
2, Ре, NH4C1
EtOH, Н2О
104
Една серия заместени анилини се получават, например посредством процедурата, описана на Схема 15. Нигробензил бромоид - 48 се свързва по двойки с морфолин, като например при температура около стайната, при което се получава хегеропиклилметил нитробензин дериват. Редукцията на нитро съединението, като например с железен прах, за предпочитане при температура над но около 50°С и още по за предпочитане при температура от около 80°С, води до получаване на заместен с хегероциклилметил анилин - 49.
Защитени, заместени с алкиламин, анилини могат да бъдат получени от свободни от азот амини - 50, като например със стандартни защитни агента и химични реакции, познати от професионалистите като например ВОС химия. Посредством редуцирането на защитеното нитро съединение, като например с желязо на прах, за предпочитане при температура над, но около 50°С, и още по за предпочитане притемпература от около 80°С, се произвежда анилин - 51.
Анилини, заместени със сулфонамид могат да бъдат получени от ншробезинсулфонил хлороиди - 52. Свързването по двойки на нанитробезинсулфонил хлороиди 52 с реактивни хегеропиклични съединения, като например заместени пиперазини, пиперидини, и подобните им, в протеинов разтворител като например EtoH, при температура, като например, ог около стайната, произвежда ншробезинсулфонамиди - 52. При редуцирането на нитро бензин сулфонамид като например с желязо на прах, за предпочитане, при температура над но около 50°С и още по за предпочитане, при температура от около 80°С, се произвежда анилин - 53.
Схела16
105
Серия от заместени с перхалоалкил анилини - 56, където Ry представлява радикали на перхалоалкил, се получават, например, посредством процедурата, описана на Схема 16.1-11итро4Х1Тффлуорооеги!1)бензин могат да бъдат синтезирани посредством метода, описан в Библиографията [John N. Fieskos, Синтетични комуникации, 18(9), 965-972 (1988)]. Алтернативно, 1-Нигро-4(перфпуорооалкил)бензин могат да бъде синтезиран ог нитро съединение, където X3 е една напускаща група, като например бромо или йода, по метода, описан от W. А. Gregory, и др. [J, Med. Chem., 1990/33,2.569-2578].
При редуцирането на нитробензините - 55, като например с желязо на прах, при температура над, но около 50°С, за предпочитане от около 80°С, се произвежда анилин - 56. Хидрогениране, като например в Н2 газова среда, в присъствие на катализатор, като например 10% Pd/C, също е възможно.
Схема 17
DEAD,
HO-Rr
1. (cicHjCHjijim*
........ 11 >
2. KNO3 /HjSO4
106
Допълнителни серии от заместени анилини се приготвят, като например, посредством процедурите, описани на Схема 17 (където Rx е заместител, избран от наличните заместители на заместената величина R1, за предпочитане халоалкил и алкил). Заместени с 2-алкокси анилини - 59 се приготвят от съответните фенолни съединения - 57, като например посредством реакцията Мицунобу, включително третиране с a N, N-диалкилетаноламин и РРЬз и DEAD за да се получи съответното нитро съед инение - 58, последвано от хидрогениране, като например Н2 до получаване на анилин - 59.
Алтернативно, заместени с пиперазинил анилини - 62 могат да бъдат получени посредством третиране на анилин - 60 със заместени с N -бис(2хлороетил)амин или основа, като например К2СОз и Nal, при температура над 50°С, за предпочитане при температура над 100°С и още по за предпочитане, при температура от около 170°С в продължение на да се образува пиперазинилбензин - 61. Мигриране, като например с H2SO4 и ΗΝ(φ, при температура над 0°С, за предпочитане от около стайна температура, последвано от хидрогениране, като например в Н2 газова среда води ДО получаване на заместения анилин - 62.
Алтернативно, заместени с пиперазинил анилини - 65 могат да бъдат получени посредством третирането на заместени с флуоро-нитро арилни съединения - 63. фтуоро-нигро-замесгените арилни съединения - 63 и 1-заместени пиперазини се загряват, за предпочитане без примеси, при температура над, но около 50°С, за предпочитане при температура от около 90°С, за да се произведат пиперазинил-нитроарил съединенията - 64. Хидрогениране, като например в Н2 газова среда, в присъствие на катализатор, като например 10% Pd/C, води до получаване на заместения анилин - 65.
107
Схема 18
Заместен индолин се приготвя, например чрез процедурите, описан на Схема 18. Заместени амино-индолини - 68 се получават ог нитроиндолин 66 и ед ин кетон в присъствие на NaHB(OAc)3 за да образувал’ 1-замесген индолин - 67. Нитроиндолин - 67 се хидрогенира, като например Н2 в присъствие на катализатор, като например Pd/C, за да се произведе аминао-индолин - 68.
Алтернативно, заместени амино-индолини - 71 са приготвени ог нитроиндолин - 66. Нитроиндолин - 66, влиза в реакция с кисел хлороид за да образуват амид При по-нататъшно третиране с първичен или вторичен амин, за предпочитане - вторичен амин, като например в присъствие на Nal, при температура над, но около 50°С, и за предпочитане от около 70°С се произвежда нитроиндолин 69. Нитро съединението - 69 се хидрогенира, като например Н2 в присъствие на катализатор, като например Pd/C, за да се ттроизведе аминао-индолин) - 70. Карбонилът се редуцира, като например с ВНз-THF и се получава 1-аминоалкилиндолини-71.
108
Схема 19
75а
Заместени индолини се приготвят, като например, посредством процедурите, описан на Схема 19. Заместени ацетамиди - 73 се получават от свързване по двойки на нахало-5-нигроанилини - 72 (където LG е бромо или хлоро, за предпочитане е хлоро) и един акилиращ агент, като например ацетил хлороид или оцетен анхидрид при стандартна химична процедура за свързване по двойки, като например с DIEA и DMAP, при температура от около стайна температура, в подходящ разтворител, като например СНСЬ, DMF и/или DMAC. М-(2-ме1ил проп2-енил) ацегамид - 74 се изготвя от ацегамид - 73, като например посредством третирането на основа, като например NaH в подход ящ разтворител, като например NMP или безводен DMF и З-хало-2-метаппропин, като например, З-бромо-2мегилпропин или З-хлоро-2-метилпропин, при температура между 0°С и стайна температура, за предпочитане - около стайна температура; или с CsCOj, при температура над стайната, за предпочитане при температура над но около 50°С, и още по за предпочитане, при температура над, но около 60°С. Циклизация на N-(2мемлпроп-З-енил) ацегамид - 74, като например посредством реакция от Хек-тип (третиране с Рс^ОАсф в присъствие на основа, например теграегил-амониев хлороид натриев формат и NaOAc), при температура над, но около 50°С, за предпочитане от
109 около 80°С, се произвежда защитен (3, 3-димепш -б-нитро-2, З-дихидро-индо-1ил)етанон - 75. Депрогекцияга, като например със силна киселина, като например НС1 или АсОН, при температура над, но около 50°С, за предпочитане от около 7080°С, се произвежда 3, 3-диметил -6-нигро-2, 3-дахцщх>индол-1-ил - 76. Аттернашвно, защитеният дихидро-6-нигро индалин - 75 могат да бъде редуциран, като например с Fe или с 10% Pd/C в присъствие на излишък or NH4CO2H или Н2, в присъствие на катализатор за да се образува защитеният дихидро-6-амино индалин 75а
Схема 20
1> ТРАР, NMO
2) P₽h,CH2OMe,
3) Н*
Заместени анилини се приготвят, като например, посредством процедурите, описани на Схема 20. Естери на нитрофенил - 78 се образуват от киселина - 77, като например при третиране с МеОН и киселина При алкилиране на естер - 78, като например при третиране с основа, последвано от алкил халид води до образуване на разклонени алкилни съединения - 79. Редуцирането на естер - 79, като например с ВНз води до производството на алкохол - 80. Алдехидът - 81 се приготвя от алкохол -80, като например чрез третиране с ΊΡΑΡ в присъствие на №метилморфолин-14-оксид. Последващо третиране с метоксиметилтрифенилфосфсшиум хлороид и KHMDS води до произвеждането на 81. Свързването по двойки на алдехид - 81 и морфолин, като например с NaBH(OAc)3 води до производството на третичен амин - 82.
110
Редуцирането на нитро съединението, като например с киселина, например АсОН и цинк води до производството на анилин - 83.
Схема 21
PdCl2(PPh3)2 Cui TEA, 100eC 60%
Заместени съединения на анилин се приготвят, като например посредством процедурата, описана на Схема 21 (където Rx е заместител, избран от наличните заместители на заместената величина R1, за пре/дючитане халоалкил и алкил). Алкинил-анилин - 90, получен по подобен на описания при схема 22 начин, се хидрогенира, като например Н2, в присъствие на катализатор, като
например Pd/OHfe, за да се произведе заместения алкил - 91.
Схема 22
ХУ AgSO4, Вг2 Ххк‘
o2n'^4st Н+ O2N^Xi^4Br
92 93
Заместени бромофенил съединения се приготвят, като например, посредством процедурата, описана на Схема 22. Добавя се бромоин към, по избор, заместени нигробензин - 92, сребърен (П) сулфат и киселина, като напримеНгвОд, за да се осигури бромо дериват-93.
111
Схема 23
Заместени анилини се приготвят, като например, посредством процедурата, описана на схема 23 (където RTRV са алкил или заедно с азотен атом формират 4-6-членен хетероцикличнен пръстен). Акрилоил хлоровд - 94 влиза в реакция с амин, за предпочитане е вторичен амин, като например, при температура между 0°С и стайна температура за да се образуват амид - 95. Бромо-нитробензин 93 влиза в реакция с амид - 95, като например, в присъствие на основа, например TEA, заедно с Pd(OAc)2 и Рб/РРйзХ, при температура над, но около 50°С, за предпочитане от около 120°С, като тази в запечатан контейнер, за да се образува заместения алкин - 96. Хидрогенирането на алкин - 96, като например Н2, в присъствие на катализатор, например РсУС, води до произвеждането на заместен анилин - 97. Редуцирането на амид - 97, като например с L1ALH4, при температура над, но около 50°С, за предпочитане от около 80°С вод и до получаването на анилин 98.
112
Схема 24
4-(2-хлороетил)морфолин НС1,
К2СО2, CH3CN, рефлукс
Amine
СН2С1!
Toluene, TEA, Pd(OAC)2 Pd(PPh)3, A
Dioxane, IpOH H2 (6SpsiT, Pd/C
Заместени индоли се приготвят, като например, посредством процедурата, описана на Схема 24. Нитроиндол - 99 се свързва по двойки с едно хало съединение, в присъствие на основа, например К2СОз. Загряване до темперагура над, но около 50°С, за предпочитане около точката на кондензация води до производството на заместени-нитро-1 Н-индол -100. Хидрогениране при условия подобни на описаните по-горе води до получаване на аминао дериват 101.
Заместени съединения на аминометил се приготвят, като например, посредством процедурата, описана на Схема 25. Към алкохол се добавя NaH и се загряват до температура над, но около стайна температура, за предпочитане
113 от около 50°С, за да се образува натриев алкоксид, който се добавя към хало съединението -102, като например, 2-хлоро-4-нианопиридин, и се загрява при темперагура над, но около 50°С, за предпочитане - от около 70°С, за да се образува етер -103. След като се хидрогенира се получава аминаометил дериват -104.
Схема 26
Заместени анилини се приготвят, като например, посредством процедурата, описана на Схема 26. Третиране с халоалкил алкохол -105, като например в присъствие на DEAD и РИ13 вода до производството на етер -107 или 106.
Схема 27
LDA/COj
----->
¢,
SOC12
--->
reflux
110
108 109
114
Функционализирани пиридини се приготвят, като например, посредством процедурата, описана на Схема 27. 2-Флуороопиридин - 108 е обработен с основа, като например LDA, при температура под но около нула градуса Целзий, за предпочитане - от около минус 78°С и след това закален с поток от сух СОг, за да се образува никотинова киселина -109. Алтернативно, СОг в твърдо състояние може да се използва, за предпочитане изсушал с N2, преди употреба. Киселината -109 се преобразувана в халогенид на киселина -110, като например, при третиране с тионил хлороид и загряване при температура над, но около 50°С и за предпочитане около точката на кондензация.
Схема 28
вместените с хлоро пиридини -113 се приготвят, като например, посредством процедурата, описана на Схема 28. 2-Хлороникотинова киселина - 112 се активира с етил хлороформат, в присъствие на основа, като например TEA, при температура от около стайната. Реакция с амин произвежда амид -113. Алтернативно, амина могат да се свърже по двойки с хлороид на киселина - 111, като например с полимерно-подкрепена DIPEA. Излишният хлороид на киселина се отстранява посредством третиране сместа на реакцията с полимерно-подкрепен тризамин резин, за да се образува амид -113.
115
Схема 29
Заместени с амин индоли - 116 се приготвят, като например, посредством процедурата, описана на Схема 29. Нитроиндолин - 114 реагира с N-метал -4-пиперидон в присъствие на NaOMe, при температура над, но около 50°С, за предпочитане - от около точката на кондензация, за да се образува 3-заместен индол -115. Хидрогениране, както бе описано по-горе води до образуване на амино индол -116.
Схема 30
но-R'
Заместени карбоксамиди - 118 могат да бъдат получени от съответните феноли - 117 на настоящото изобретение, посредством процеса, описан на Схема 30. Свързването на карбоксамид - 117 по двойки с алкохол, като например, 4-хидрокси-М-метилпиперидин, в присъствие на DEAD и трифенилфосфин, в разтворител, като например - THF, при земпература от около стайната, води до получаване на етер -118
116
Схема 31
2, 3, 4, 4а, 9, 9а-хексахидро-1Н-3-азафт\'фоен-6-тс]ал1И1г мотат да бъде приготвен посредством метода, описан на Схема 31.
Ншробензилпиридини -119 са алкилирани, като например с Mel, в присъствие на TBAI и основа за да се образува съединение на пиридиниум - 120. Съединенията на пиридиниум - 120 са халогенирани, като например бромоинилани с NBS за да се образува бромоинираните пиридиниум съединения - 121, който са редуцирани, като например с NaBHt, дехалогенирани и редуцирани за да се образуват хексахидро-флуороини -124.
Стартиращите съединения, дефинирани в Схеми от №1 до №31 могат, също така, да присъст вал във функционални групи в защитена форма, ако е необходимо и/или във формата на соли, при условие, че присъства солообразуващд група и че такава реакция във форма на соли е възможна. Ако такова е желанието, едно от съединенията на формули от I до X могат да бъде конвертирано в друго съединение на формули от I до X или в техен Итоксид;
117 съединение, получено по формули от I до X могат да бъде конвертирано в сол; сол на съединение, получено по формула от I до X, могат да бъде преобразувано в свободно съединение или друга сол; и/или смес на изомерични съединения, получени по формули от I до X, могат да бъде разделено на индивидуалните изомери.
N-оксидите могат да се добият по познат начин чрез реакция на съединение от формули от I до X с хидроген пероксид или перасид, например, 3-хлороперокси-бензоена киселина в инертен разтворител, или например, дихлорометан при температура между минус 10 до минус 35°С, като например от около 0°С до стайна температура.
Ако една или повече други функционални групи, като например карбокси, хидрокси, амино или меркапто са, или трябва да бъдат, защитени в съединение от формули от I до X, или при получаването на съединения от формули от I до X, загцото те не би трябвало да вземат участие в реакцията, това са такива групи, каквито обикновено се използват при синтез на пептидни съединения, също така и на цефалоспорини, и пеницилини, също така и при синтез на производни на нуклеиновата киселина, и захари.
Защитени групи могат вече да присъстват в прекурсора и те трябва да защитят функционалните групи, имащи връзка, срещу нежелани вторичен реакции, като например акилация, егерификация, естерификация, оксидания, солволиза и други подобни реакции. Характерно за тези защиши групи е, че те с готовност позволяват да бъдат отстранявани, обикновено чрез солволиза, редукция, фотолиза или посредством действие на ензими, например при условия аналогични на физиологичните и също така те не присъстват в крайния продукт. Специалистите днаяг или лесно могат да установят, кои защитни групи са подходящ за реакциите, упоменати тук по-горе и олук насетне.
Защитата на такива функционални групи посредством защитени групи от такъв вид, самите защитени групи и реакциите, свързани с тяхното
118 отстраняване са описани, например, в: J. F. W. McOmie -“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene “Protective Groups in Organic Synthesis”), Wiley, New York, 1981; “The Peptides”, Volume. 3 (editors: E. Gross and J. Meinhofer), Academic Press, London and New York, 1981; Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry”), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H-D. Jakube and HJescheit, “Амино acids, Peptides, Proteins, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982, и в Jochen Lehmann - Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
В допълнителните етапи на процеса, осъществяван в желаната насока, функционални групи на началните съединения, който не трябва да участват в реакцията, могат да присъстват в незащитена форма или могат да бъдат защитени например от една или от повечето защитни групи, упоменавани тук по-горе като защитни групи. Защитните групи тогава се отстраняват, изцяло или частично, в съответствие с някои от методите, описан тук по-горе.
Соли на съединение от формули от I до X със солообразу ваща-група се получават per se . Соли на съединения от формули от I до X, получени от добавяне на киселини могат да бъдат получени посредством третиране с киселина или с подходящ реагент за обмен на аниони. Соли с две киселинни молекули (например дихалогенид на съединение от формула I) могат, също така, да бъде преобразувана в сол с една киселинна молекула на съединение (например монохалогенид); това се постига посредством загряване до стопяване или например посредством загряване на твърдо вещество във висок вакуум с постепенно покачваща се температура, например от 130°С до 0°С, като една молекула от киселината се отстранява посредством молекула на съединение от формули от I до X.
Солите обикновено могат да се преобразуват в свободни съединения, например посредством третиране с подходящи основни
119 агенти, например с: карбонати на алкални метали, хидроген-карбонати на алкални метали или хидроокиси на алкални метали, обикновено - калиев карбонат или натриев хидроокис.
Едно съединение на формули от I до X, където Z е кислород, може да бъде преобразувано в съответно съединение, където Z е сяра, например, чрез използване на подходящо серно съединение, например, като се използва реакция с реактива на Лоусън (2, 4-бис-(4-метоксифенил) 2,4дитиоксо-1,2,3, 4-дигиафосфеган) в халогениран хидрокарбон, като например CH2CI2 или апротоннен (несъдържащ подвижни водородни атоми) разтворител, като например толуол или ксилол, при температура от около ЗО°С до кондензат.
Всички етапи на описания процес могат да се осъществяват при познатите условия за провеждане на съответните реакции, за предпочитане е при специфично упоменатите, в отсъствие или, обикновено, в присъствие на разтворители или разредители, за предпочитане такива, които са инертни към използвания реактив и могат да го разтварят, при отсъствие или присъствие на катализатор, или неутрализиращ агент, или кондензиращ агент, например йонни обменители, обикновено катонни, например Н+ форма, в зависимост от типа на реакцията, и/или реагенти при намалена, нормална или повишаваща се температура, например в обхвата от отоколо минус 100°С до около плюс 190°С, за предпочитане от отоколо минус 80°С до около 150°С, например от около минус 80 до около 60°С, при стайта температура, от около минус 20 до около 40°С или в точката на кипене на използвания разтворител, под атмосферно налягане, или в затворен съд, под подходящо налягане, и/или в инертна газова среда, например аргон или азот.
Соли могат да присъстват във всички изходни и преходни съединения, ако те съдържат солообразуваща група. Солите могат, също така,
120 да присъстват по време на реакцията на такива съединения, при условие, че не пречат на самата реакц ията.
В определени случаи, обикновено при процеси на хидрогениране, е възможно да се получат сгереоселекгивни реакции, които да позволят, например, полесното възстановяване на индивидуалните изомери.
Разтворителите, от които те биха могли да бъдат подбрани и, които са подходящи за реакциите, за които става въпрос, включват, например вода, естери, и други - обикновено от групата на алканиге, съдържащи по-ниско въглероден алкил, като например етил ацетат, етери, обикновено алифатни етери, например диетилегер или циклични етери, например, THF, течни ароматни хидрокарбони, обикновено бензин или толуол, алкохоли, обикновено - МеОН и EtoH или 1-пропанол, 1ГОН, нищили, обикновено CH3CN, халогенирани хидрокарбони, обикновено CH2CI2, амиди на киселини, обикновено DMF, основи, обикновено хетероциклични азотни основи, например пиридин, карбоксилни киселини, обикновено по-ниско въглеродни алканкарбоксилни киселини, например АсОН, анхидриди на карбоксилната киселина, обикновено анхидради на по-ниско въглеродни алканова киселина, например ацеген анхидрид, цикличен, линеен, или разклонен хидрокарбони, обикновено циклохексан, хексан или изопентан, или смес от тези разтворители, например водни разтвори, освен ако не е указано друго в описанието на процеса. Такива разтварящи смеси могат, също така, да бвдаг използвани при обработка, например в хроматографияга.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до тези форми на процеса, при които се започва с получаване на съединение на всеки етап като преходно и се осъществяват липсващите фази, или процесът се прекъсва на всеки етап, или се формира стартов материал, при условията на реакцията, или посочения стартов материал се използва под формата на реактивен дериват или сол; или се произвежда съединение, в съответствие с процедурата на изобретението и това съединение се
121 обработва in situ. Предпочита се, да се започне от онези изходни материали, който водят до получаване на описаните като предпочитани по-горе съединения.
Съединенията на формули от I до X, включително и техните соли, могат също така да бьдаг получени под формата на хидрати, или на техни кристали, които включват например разтворителяи, използвани за кристализация (пръсъстващи като солвати).
Нови изходни материали и/или междинни продукти, също така, процесите за тяхното приготвяне, са подобни на предмета на настоящото изобретение. За предпочитане е да се избират такива изход ни материали и условия за провеждане на реакциите, които ще дадат възможност да се получи предпочитаното съединение.
Изходни материали на това изобретение са известни, има ги в наличност, продават се, или могат да бъдат синтезирани по аналогия или в съответствие с познати в областта методи.
Например, амини 1 могат да се получат посредством редукция на съответните нитро съединения. Редукцията обикновено се осъществява в присъствие на подходящ редуциращ агент, като например тин (П) хлороид или хидроген, в присъствие на подходящ катализатор, като например Раней никел (след което за предпочитане се използва хидроген под налягане, например между 2 и 20 bar) или PtCb, в подходящ разтворител, например алкохол, като например МеОН. За предпочитане е, температурата на реакцията да бъде между 0°С и 80°С, и най-вече от около 15°С до около ЗО^С.
Също така, би било възможно нитро съединението да се редуцира след образуване на съединението на амида, при условията на реакцията, аналогични на тези за редуциране на нитро съединенията, описани по-горе. Това ще елиминира нуждата от защита на свободната амино група, както е показано на Схема 1.
122
При изготвянето на изходните материали, някои съществуващи функционални групи, който не участват в реакцията трябва, ако е необходимо, да бъдат защитени. Предпочитаните защитни групи и тяхното въвеждане, и отстраняване е описано тук по-горе или в примерите.
Всички оставащи изходни материали са известни, могат да бъдат плиготвени, в съответствие с познати процеси, или да бъдат закупени, и найвече могат да бъдат получени чрез процесите, описани в примерите.
Съединенията на настоящото изобретение могат, като цяло да притежават, един или повече въглеродни атоми и по този начин са в състояние '*-* да съществуват под формата на оптични изомери, а също така, и под формата на рацемични или не-рацемични смеси от тях. Оптичните изомери могат да бъдат получени посредством разпадане на рацемични смеси, в съответствие с конвенционалните процеси, например, чрез образуване на диастереоизомерични соли при третиране с оптично активни киселини или основи. Примери на подходящи киселини са: винена, диацетилвинена, дибензоилвинена, диголуолвинена и камфоросулфонова киселина. След третирането с киселина сместа се разделя на диастереоизомерите посредством кристализация, последвана от освобождаване на оптично-активните основи на тези соли. Един различен процес за разделяне на оптичните изомери включва използването на хирална хроматографична колона, оптично избрана да максимизира разделянето на енангиомериге (оптични антиподи). Друг метод включва синтез, посредством реактивни съединения на изобретението, на ковалентни диастереоизометрични молекули с оптично чиста киселина в активирана форма или оптично чист изоцианат. Синтезираните диастереоизомери могат да бъдат разделени посредством конвенционални средства, като например хроматография, дестилация, кристализация или сублимиране и след което се хидролизират до получаване на енантиомерно (без огпични антиподи) чисто съединение. Оптично-активните съединения на изобретението, по подобен
123 начин, могат да бъдат получени чрез използване на оптично-активни изходни материали. Тези изомери могат да бъдат под формата на свободни киселини, свободната основи, естер или соли.
Съединенията на настоящото изобретение могат да съдържат един или повече асиметрични центрове и по този начин да се проявят като рацемати и рацемични смеси, скалемични смеси, единични енантиомери (оптични антиподи), индивидуални диастереомери и даастереомерни смеси. Всякакви такива изомерини форми на тези съединения изрично са включени в настоящото изобретение.
Съединенията на настоящото изобретение могат, също така, да бъдат представени в многобройни тавтомерни форми, като например илюстрираната тук по-долу:
Настоящото изобретение изрично включва всички таутомерни форми на съединенията, описани тук.
Съединения, също така, могат да се проявяват в изометрични форми с “цис-“ или ‘'транс-“, или “Е-“, или “Z-“ двойна връзка. Всякакви такива изомерични форми на такива съединения са изрично включени в настоящото изобретение. Всякакви кристални форми на съединенията, описани тук са изрично включени в настоящото изобретение.
Заместители на вещества с пръстенообразна структура (например, фенил, тенил и т.н.) могат да бъдат прикрепени към специфични атоми, с намерението чрез тях те да бъдат фиксирани към тези атоми, или те могат да бъдат оттеглени, неприкрепени към никакъв специфичен атом, чрез което се
424 възнамерява да бъдат прикрепени към някакъв друг наличен атом, който, обаче, не трябва вече да е заместен с друг атом, освен с Н (водород).
Съединенията на настоящото изобретение могат да съдържат хетероциклични системи с прьстенообразни структури, прикрепени към други системи с прьстенообразни структури. Такива хетероциклични сестеми с прьстенообразни структури могат да бъдат прикрепяни посредством атоми въглерод или хетероатоми, когато става въпрос за системи с прьстенообразни структури.
Алтернативно, всяко съединение, описано чрез формулите на настоящото изобретение може съответно да бъде синтезирано чрез процесите, описани тук Етапите на процесите, описани тук, могат да се осъществявал в алтернативен порядък и могат да бъдат предхождани или следвани от допълнителни защипги/антазащитни стъпки, ако е необходимо. Процесите могат по-нататък да съдържат използване на подходящи условия за реакциите, включително инертни разтворители, допълнителни реагенти (реактиви), като например основи (например, LDA, DIEA, пцридин, К2СО3, и подобните им), катализатора и сол формалина над. Междинните продукта могат да бъдат изолирани или осъществявани in situ, с или без пречистване. Метод ите за пречистване са известни на специалистите в областта и те включват, например, кристализация, хроматография (течна и газовафаза, симулиращо подвижно легло (SMB)), екстракция, д истилация, пулверизация, обратна фаза HPLC и други подобни. Условия на реакциите, като например температура, прод ължителност, налягане и газова среда (инертен газ, околна среда) са известни на специалистите в бранша и могат да се нагаждат, както е под ходящо за реакцията.
Както може да бъде оценено от специалистите, горепосочените синтетични схеми нямат за цел да представят един изчерпателен списък на всички средства, чрез които слисаните съед инения, предмет на претенция в настоящото заявление, могат да бъдат синтезирани. Ще бъдат показани и други метода. В допълнение, различните синтетични етапи, описани по-горе, могат да бъдат осъществявани в алтернативна
125 последователност или ред за да се получи желаното съед инение. Трансформациите на синтетичната химия и методологията на защитните групи (защитни и незащитои), полезни при синтезирането инхибиторните съединения, описани тук са познати в бранша и включват, например, като тези, описан от R. Larock, Comprehensive Organic ТгапзформатааЛопз, VCH Publishers (1989); T.W. Greene и P.GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ri Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser и M. Fieser, Fieser и Fiesefs “Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sens (1994); А. Kalritzky and A Pozharsky, “Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed. (2001); M. Bodanszky, A Bodanszky: “The Practice Of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heedelberg, 1984; J. Seyden-Penne: “Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley-VCH, 1997; и L. Paquette, ed., “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Съединенията на настоящото изобретение могат да бъдат модифицирани чрез добавяне на подходящи функци, които да обогатят селективните биологични свойства. Такива модификации са известни в бранша и включват онези, който увеличават биологичното проникване в дадана биологична среда (например, кръв, лимфи, централна нервна система), увеличават оралната наличност, увеличават разтворимостта, за да позволят даването им с инжекции, нормализират метаболизъм и екскрецията.
Следващите примери съдържат детайлно описание на методите за изготвяне на съединенията от формули от I до X. Тези детайлни описания са в обхвата и служат за демонстрация на гореописаните Общисинтетични процедури, които образуват част от изобретението. Тези детайлни описания са направени единствено с илюстративна цел и нямат намерението да ограничат обхвата на изобретението.
Освен, ако друго не е отбелязано, всички материали са получени от търговски доставчици и се използват без по-нататъшно
126 пречистване. Безводни разтворители като например DMF, THF, CH2CI2 и толуол са получени от Aldrich Кемикъл Къмпани. Всички реакции, включващи въздух- или влага-чувствитгелни съединения са осъществяват в азотна газова среда. Флеш хроматография се осъществява като се използва силициевият гел на Aldrich Кемикъл Къмпани (200-400 mesh, 60А) или предварително пакетираната колона на Биотидж . Тънък слой хроматография (TLC) се провежда с Аналтех гел на 1LC форма (250 μ). Подготвителни TLC се правят с Аналтех силикагел форми (1000-2000 М). Подготвителен HPLC се извърши по HPLC системата на Beckman или Waters с 0.1% TFA/H2O и 0.1% TFA/CH3CN като мобилна фаза. Скоростта на потока бе 20 ml/min и бе използва градиенген метод. ]Н NMR спектъра бе определен със свръх проводим FT NMR спектрометър, работещ при 400 MHz или с Вариан 300 MHz. Химическите смени бяха изразени в ppm по долното поле от вътрешен стандартен тетраметилсилан. Всички съединения показаха NMR спектър, консистентен със зададената им структура. Спектърът на масата (MS) бе определен със спектрометъра на Перкин Елмер - SCIEX API 165 с електроспрей (положителен или отрицателен) или с HP 1100 MSD LC-MS с електроразпръскваща йонизация и квадруполно детектиране. Всички части са дадени с техните тегла, а температурите са в градуси и милиградуси, освен ако изрично не е посочено друго.
В настоящото изобретение са използвани следните съкращения:
AIBN - 2,2' -азобисизобугиронитрил
AR -аргон
AgSO4 - сребърен сулфат
ATP - аденозин трифосфаг
ВН3 -боран
Вос -лрети^н-бушлстзкарбшил
ВОС2О -Вос анхидрид
ВОР-С1 - бис (2-окссъЗю1^озид инил)фосфиник хлсровд
Вг2 -бромоин
BSA - волски серум албумин
127 t-BuOH
CAN
CH3CN,AcCN
CH2C12
СВДШ
CC14
CC13
CO2
Cs2CO3
DIEA
Cui
DCE DEAD
DIEA
Φρί
DMAP
DMAC
DMF DMSO
DTT
EDC,EDAC
EGTA
EtOAc
EtOH
Et2O Fe g h HATU
H2
H2O
HCI
H2SO4 h2nnh2 HC(OEt)3 HCHO,HCO HCO2Na
-трешчен-бутанол
- амоний-цериев (TV) нитрат
-ацетониграт
-дихлорометан
- йодсмеган, метил йодид
- карбон тетрахлороид
-хлороформага
-карбон диоксид
-цезиев карбонат
-диизопропилетиламин
-меден йодид
- 1,2-дихлорое13н
- диегил азодикарбоксилаг
- диизопропилетиламин
-1, Едифенитфосфинофероцрн
-4 фдимс1иламиноо)пиридин
-ЦН-диметилацетаиид
- диметилформамид
-дамегилсулфоксид
-дипютрейтол
-1 фЗ-диме1илами1Ю(я^ратш1)“3 етилкарбодиимид хидрохлороид
- етилен гликал-бис (β-аминоегил етер) -N, N, N,
N-теграоцегна киселина
-етилацетат
-еганол
-диегил етер
- желязо
-грам
-час <Х7-азабетзслрйзат4-и1)-К4Ч^Х-тетрамеп1лурониев хексафлуороофосфаг
- водород
-вода
-солна киселина
-сярна киселина
-хидразин
- триетмлоргоформаг
-форматдехид
- натриев формат
128
HOAc, АсОН -оцетна киселина
HOAt - 1-хидрокси-7-азабензогриазол
HOBt - хцдроксибензотриазол
IpOH -изопропанал
K2CO3 - калиев карбонат
KHMDS - калиевхексаметилсилазан
KNO3 - калиев нитрат
KOAc -калиев ацетат
KOH - калиев хидроксид
LAH, LiAlHa - лигий-алуминиев хидрид
LDA - лигиев даизопропшймид
LiCl -литиев хлороид
LiHMDS - литиев хиксаметилдисилазид
MeOH -метанол
MgCl2 - магнезиев хлороид
MgSO4 - магнезиев сулфат
mg -милиграм
ml -милилигьр
MnCl2 - манганов хлороид
NBS -N-бромоеукпинимид
NMO - 4-метилморфолин, N-оксид
NMP -N-метилпиролцдон
Na2SO4 -натриев сулфат
Na2S20s - натриев мегабисулфиг
NaHCO3 - натриев бикарбонат
Na2CO3 - натриев карбонат
NaQ - натриев хлороид
NaH - натриев хидрид
Nal - натриев йодцд
NaOH - натриев хидроксид
NaOMe - натриев метоксид
NaCNBH3 - натриев цианоборохидрид
NaBH4 - натриев борохидрид
129
NaNO2 -натриев нитрат
NaBH(OAcb
NH4CI
Η
Pd/C PdCl2(PPh3)2
PdCb(dppf)
Pd(PPh3)4
Pd(OH)2
Pd(0Ac)2
PMB
POC13
PPh3
РЮ2
RT
SiO2
SOC12
TBAI
TEA
Tf2NPh
TFA
THF
TPAP
Tris-HCl натриев триацетоксиборохидрид амониев хлороид азот палад ий върху карбон пачадиев хлороид бис (трифенилфосфин)
1,1-бж(дифенилфс1сфи^ хлороид паладиев тетракис трифенилфосфин паладиев хидроксвд паладиев ацетат пара метокси бензил фосфорен оксихлороид трифенилфосфин платинов оксид стайна температура силициев двуокис тионил хлороид тетрабугиламониев йодид триетиламин N-фенилтрифлуороометансулфонимид трифуороцетна киселина тетрахидрофуран тетрапропиламониевпфутенат
- трн^хидро<симе1ил)аминолте1анхидрохтюрои11сот1
Zn - цинк
130
Получаване I- 3 - нитро - 5 - грифлуороометил ~ фенол
1-Метокси-3-ни1ро-5-трифлуор<х)мсгил-бензин (10 g, Aldrich) и пиридин-НС1 (41.8 g, Aldrich) се смесват и се загряват приблизително до 210°С в отворена колба След 2.5 часа сместа се охлажда до стайна температура и се разделя на IN НС1 и EtOAc. EtOAc фракцията се измива с IN НС1 (4х), саламура (1х), изсушава се с Na^SO^ филтрира се и се концентрира във вакуум за да се образува З-нитро-5-трифлуороометал -фенол като леко кремаво на цвят твърдо вещество.
Получаване Π 1 -Вос -4 -(3 -нитро -5 -трифлуороометилфеноксифпиперидин
3-Ни1ро-5-трифпуороометил-фенол (8.81 g) се разгвдоя в THE (76 ml). 1Вос-4-хидрокси-пиперидин (8.81 g, Aldrich и се добавя ИцР (11.15 g), след което разтворът се охлажда до минус 20°С. Добавя се на капки разтвор на DEAD (6.8 ml, Aldrich) в THF (36 ml) като се поддържа температура между минус 20 и минус Ю°С. Реакцията се загрява до стайна температура, разбърква се и се оставя да престои 12 часа. Реакцията се концентрира във вакуум и пулверизира с хексан. Твърдото жълто вещетво се отстранява посредством филтрация и се измива с Et2<D (25 ml), и хексан. Белият филтрат се измива с IN NaOH (2х) и саламура (1х), и хексановияг слой се изсушава над N%SO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Суровият материал се пречиства чрез флаш хроматография (SiCh, 5-10% EtOAc/хексан) до получаване на 1-Вос-4-(3-ншро-5-триф;1уороометш1-фенокси)пиперидин.
Следващите съединения са получени по процедура, подобна на гореописаната:
а) (S) -1-Вос- [2- (54Ш1ро-2-трифгуфоомстизфеноксиметиг1]-пиролидин;
б) (R) -1-Вос- [2- (5-ни1ро-2-трифлуороомепстфеноксимепш]- пиролидин;
в) R) 1-Вос-2-(3-Ни1ро-5-трифлуорооме1Ил-феноксимегил)- пиролидин;
г) 4- (2- терт-Бутил-5-ни1ро-феноксиметил)-1 -метил -пиперидин;
131
г) 4- (2- тфг-БугИ1Т-5-ни1ро-феноксиме™1)-1-метил -пиперидин;
д) 8)1-Вос-2-(3-Нигрс>-5-трифтуцхх)метил-фйюксимаетил)-пиралидин;
е) 1-Вос-З- (5-HHip(>2-nem^nyop(XxnwH]x;HOKCHMeiwi) -азетидин.
ж) N-Boc- [2-5-ни1ро-2-пешафлуорооетилфенокси) -етил] амин;
з) R) 3-(2- терг-Бутж1-5-нитро-феноксиметил )-1-Вос-пирслидин;
и) 3- (2- терт-Бугил-5-нитроч])еноксиметил )-1 -Вос-азетидин;
й) (S) -1-Вос- [2- (5-ншро-2- тфг-Бушлфежжсиметил ]-пиролидин;
к) (S) 3-(2- 1ерт'-Бути1-5-нитро-феноксиметтс1 ХБВос-пиролидин;
л) (R) -1-Вос- [2- (5-ни1ро-2- терт-Бушлфенжсимевал ] - пиролидин.
Получаване III -1-Вос-4-(3-амино-5-грифлуороометилфенокси)-шшеридин
1-Вос-4-(3-нитро-5 -трифлу ороометил-фенокси)-пиперидин (470 mg) се разтваря в МеОН (12 ml) и се добавя Pd/C (10 mg). След краткотрайно напръскване с Н2, сместа под Н2 се разбърква и се оставя да престои за 6 часа. Катализаторът се отстранява посредством филтрация и МеОН разтворът се концентрира във вакуум за да се произведе 1-Вос-4-(3амино-5-трифлуороометил-фенокси)-пиперидин като леко кремава пяна.
Следващите съединения са получени по процедура, подобна на гореописаната:
а) 1-Вос-2-(3-Амино-5-трифлуороометил-феноксиметил) пиролидин;
б) 2-(3-Амино-5-трифлуороометил-феноксиметил)-1-метил пиролидин;
в) [2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-пиридин-4-ил]метиламин
ESI(M + Н)=222;
г) [2-(2-Морфолин-4-ил-етокси )-пиридин-4-ил] метиламин;
д) [2-(2-Морфолин-4-ил-пропокси)-пиридин-4-ил]метиламин;
е) [ 2 - (1-Метил-пиролидин-2-илметокси)-пиридин-4-ил]мет’иламин
132
ESI MS: (Μ + H)=222;
ж) (4-Аминометил-пиридин-2-ил)-(3-морфолин-4-илпропил)-амин ESI MS: (М + Н)=251;
з) 4-терт-Бутил-3-(1 -метил-пиперидин-4-илметокси)фениламин;
и) 4-терт-Бутил»3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фениламин;
й) 3-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-4-пентафлуорооетилфениламин;
к) 3-(1 -Изопропил-пиперидин-4-илметокси)-4-пентафлуорооетилфениламин;
л) (S) З-Оксиранилметокси-4-пентафлуорооетил-фениламин;
м) 3 -(2-Пиролидин-1 -ич-етокси)-4-трифг[уороометил-фа1иламин;
н) 3-(2-Пипфидин-1-ил-егокси)-4-1рифлуороомегил-фе11иламин;
о) (S) 3-(1-Вос-пиралидин-2-илметокюи)4-пентафлуорооетилфенипамин;
п) (R) 3 - (1 -Вос-1Ифолцдин-2-илметокси)4-пен1афлуороое1йЛфенипамин;
р) (R) 3-(1-Мегилт1иролидин-2-илмеюкси)-5-1рифлуороометилфениламин;
с) (S) 3-(1-Мегил-пиролидин-2-илметокси}5-трифлуоро(же1ИЛфениламин;
т) (R) З-Окстфанилметокси-4-пентафлуорооетил-фениламин;
у) (R) 2-(5-Амино-2-пен1афлуорооетил-фенокси)-1-пиролидин-1ил-етанол;
ф) 3-0-Вос-азе^ин-3-шшегокси)-4-пен1афьчуорооетад-фениламин;
х) 3 - (2- (Вос-амино) етокси) -4 -ггешафлуорооегил-феншгамин;
ц) б-Амино-2,2-диметил-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-едан.
133
М+Н 1932. Изчислено 192.1;
ч) 2,2,4-Триме1ил-3,4-дихигро-2Н-бензо[1,4](1«зз1н-6иламин;
ш) 1- (6 -Амино - 2,2 -димели -2,3 -дихцф>бензо Р, 4] оксавин -4ил) -етанон. М+Н221.4. Изчислено220.3;
ш) [2-(1~Ешзхидрипазелтдан-3-вдоад^^
ъ) [2-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-ил]метиламинМ+Н236.3. Изчислено 235.2;
ь) 3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-1рифлуороометилфениламин М + Н 3 60.3;
ю) 2-Вос-4, 4-димегил -1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7иламин;
я) З-Морфолин-4-илметил -4-пентафлуорооетил-фениламин;
аа) 344-Мегил-пипфазин-1-и.1мсги;т)-4-пентат|г1уорсхзеги11фениламин М+Н 410.3. Изчислено 409.4;
аб) 7-Амино-2-(4-мегокси-бензил}4,4-димегил -3,4-дихидро2Н-изохинолин-1-един. М+Н 311.1;
ав) 7-Амино4,4-димегил-3,4-дихщфо-2Н-изохинолин4-един;
аг) (3-Амино-5-триф1уцхх)мешл-фенил) -(4-Вос-нин^изин-1-ил)метанон. М+Н 374.3; Изчислено 373;
ад) 3-(4-Вос-Пиперазин4-илме1йл )-5-трифлуороомепш фениламин;
ае) 1- (7-Амино-4,4-димегил -3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)еганон. М+Н 219.2;
аж) {2 - [2 - (1 -Мегилпиперидан -4 -ил) егокси]-пиридин -4-ил} метиламин;
аз) {2 - [2- (1-Пиролидинил) етокси] -пиридин -4-ил} -метиламин;
аи) {2-[2 -(I -Мелия тиралин-2-ил) еюьки]-пиридин-4-ил} -метиламин;
134 ай) (2-Хпфо-пиримидин-4-ил)-ме1И11амин;
ак) 331-Вос-азепдан-3-шшетокшф5-1риф^^ ал) 4- терт-Буп111-3-(1-В(Х}-пиролидин-3-илме1окси)-фенилал1ин
М+Н 385;
ам) 4- терг-Бутил-3- (ГВос-азетидин-З-гишетокси) “фениламин;
M+Na357;
ан) (8)4-терт-Бугил-3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-фениламин
M+Na371;
ао) 3- тсрт-Бутил-4ч?ГВос-пиперазж^ ап) 3-0-Метил -пигюридин4-те!)-5-трйфлуороометил-4енигймин;
до) 3,3-Димелил-2,3-дихидро6ензофуран-6-илами}г, ас) 3,9,9 -Тримешл -2,3,4,4а, 9,9а -хексахвдро -4Н -3 -яза -флуороен6-иламин;
аг) 4-[1-Меги;14-{1-ме1тш-пиперидиг1-4-ил}егил]-фенш1аминсе изготвя като се използва EtoH за разтворител;
ау) 4- терт-Бутил-3-(4-пиролидин-1-ил“бут-1-енил)-фениламин;
аф) (R) 3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-8-трифлуороометилфениламин;
ах) (8)3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-5-трифлуороометилфениламин.
Получаване IV -1 -Вос -4 - { 3 -| (2-флуороо-пиридин-Зкарбонил) -амино] - 5-трифлуороометил -фенокси]-пиперидин l-Boc-4- (З-амино-5-трифлуороометил -фенокси) -пиперидин (4.37 g) се разтваря в CH2CI2 (100 ml) и се добавят NaHCOs (2.4 g, Baker). След това се добавя се 2-Флуороопиридин-З-карбонил хлороид (2.12 g), след което реакцията се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Накрая реакцията се филтрира се и концентрира във вакуум за да се произведе жълта пяна. Добавя се (30%)
135
EtOAc/Хексан и търсеното хмично съединение - 1-Вос-4-{3-[ (2-флуороопиридин-3-карбонил) -амино] -5-трифлуороометал -фенокси}-пиперидин се утаява под формата на леко кремаво твърдо вещество.
Следващите съединения са получени по процедура, подобна на гореописаната:
а) 2-Флуороо-К-[3-[3-пиперидин-1-ил-пропил)-5-трифлуороометил фенил] -никотинамид;
б) N- [4- терт-Бугил-3- (2-пиперидин-1-ил-етокси) -фенил] -2флуороо-никотинамид;
в) N- [3,3-Диметил -1- (1-метил - пиперидин - 4 -илметил)
-2, -3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-· 2 -фл у ороо -никотинамид;
г) N- [1- (2-Диметиламиноо-ацетил) -3,3-димегил -2,3-дихидро1Н-индол-6-ил] -2-флуороо-никотинамид;
д) N- [3,З-Диметил-1- (2- (Вос-амино) ацетил) -2,3-дихилро -IHицдол-6-ил] -2-флуороо-никотинамид;
е) N- (4-Ацетил-2,2-диметил -3,4-дихилро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил)-2-флуороо-никотинамид. М + Н 344.5.
Изчислено 343.4;
ж) 2-Флуцгоо^(2Д>4-триметил -3,4-дихцдро-2Н-бензо Ц, 4] оксавин6-ил)-ни№тинамид М+Н3162. Изчислено315.1;
з) N- (2,2-Диме1ил -З-оксо -3, Фдахидро -2Н-бснзо [1,4]окгавин-6-и1ι)2-флуорооникотинамиц М+Н316.1. Изчислй® 315.10;
и) 2 Ф;1уцхю >-{3-(>клинпи1теразин-1-и1ме1Ил[)-5трифдусроомяил-фенил] -никотинамид М+Н481. Изчжлено480;
й) 2-Флуороо-К-(2-Вос4,4-диметил-1,2,3,4 -тетрахидроизохинолин-7-ил)-никогинамид. М+Н400;
к) 2-Флуороо-Н-[3-(4-метил -пиперазин-1-илметил )-4-пентафлуорооетилфенил]-никотинамид М+Н447.0. Изчислено446;
136
л) 2-Флуороо-К-[3-мц)фолин4-илметил -4-пешафпуорооетал-фенил)никотинамид;
м) 2-Флуороо-К-[4-йодо(]х)нил]-никотинамид;
н) 2-Φπνοροο-Ν-(4,4-диметил -1- оксо -1,2,3,4-тедрахидоо-изохинолин-
7-ил) -никотинамид. Μ+Н 314.0, Изчислено 311;
о) 2-Флуороо-N - [ 3 - (4-Вос-пиперазин-1 - карбонил) - З-т^фтуороомешлфенил] -никотинамид. М+Н495;
п) 2-Onyopoo-N - [3 -{4-Вос -пиперазин-1 -илметил) -5-трифлуороометилфенил]-никотинамид, М+Н483.3; Изчислено 482;
р) N - (2 -Ацетил 4,4 -даметил 4,2,3,4 тстрахцдро -изоииналин -7-ил)2-флуороо -никотинамид. М+Н430.0;
с) N-[3,3 -Диметид1-(1-\1С1ил-г1И11фидин 4-ш1)-2,3-дихидро-1Нивдол-6-ил]-2-флу<фоо-нико1инамид. М+Н 383,2; Изчислено 382.5;
т) N- (4 - терт-Бутилфенил) -2 флуорооникотинамид;
у) К-(4-Трифлуороометилфенил)-2-флуорооникотинамид;
ф) 2-Флуороо - N - [3 - (1 -Вос-азетидин -3-илметокси) -
5-трифчуороометил-фенил]-никотинамид. Μ-Н468.2; Изчислено 469.16;
х) 2 -Флуороо-М-[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)4- терт-Бутил-фенил]никотинамид;
ц) (S)N-[4- терт-Бутил-3-0-Вос-пиролидин-2-илметокси}фенил]2-флуороо-нико1инамид. М+Na 494;
ч) N- [3- (1-Мегал -пинеридин 4-ил) -5-фифлуороометил фенил]- 2 -флуороо -никотинамид се изготвя с К2ССЬ вместо с NaHCCX; ш) N- (3 -Бромо -5-трифлуороометил -фенил) -2 -флуороо-гшкотинамид;
щ) 2 -Флуороо -N -(3,9,9 -триметил -2,3,4,4а, 9,9а-хексахидро1Н-3-аза-флуороен-6-ил)-никогинамид;
Ь) 2-Флуороо-И-[4-[1 -метил -1- (1-метил -пиперидин4-ил)-етил]фенил]-никотинамид;
137
ь) N-[ 3,3-Диметил -1-(1 -Вос -пиперидин 4-илметил )-2,3дихидро 1Н -индол -6 -ил] -2- фтуоро-никогинамид.
Получаване V -1 -Вос 4-(3-((2 -хлоро-пиридин -3-карбонил) амино] -^трф^оргюметил-фшжш] -пиперидин
-Вос 4 -{ 3-( (2 -хлоро -пиридин-3 -карбонил) -амино]-5трифлуороометил -фенокси} -пиперидин се изготвя от 1-Вос-4- (З-амино-5трифлуороомегил -фенокси}-пиперцдин и 2-хлоропиридин -3 -карбонил хлороид посредством процедура, подобна на описаната за получаване на 1-Вос4-(3-( (2флуороо-пиридин -3 -карбонил) -амино] -5 -трифлуороометил -фенокси} пиперидин.
Следващите съединения са получени по процедура, подобна на гореописаната:
а) N-(4- терг-Бутил-3-нитро -фенил) -2 -хлоро -никотинамид;
б) 2 -Хлоро -N - [3 - (З-пиперидин-1 -ил-пропил)-5трифтуороомсгил -фенил]-нико1инамид
в) 2 -Хлоро -N -(3-(3 -морфолин4-ил-пропил) 5трифпуороометил -фенил]-никотинамид;
г) 2-Хлоро -N- [3- (1 -метилпиперидин -4 -ил) -5 -трифлуороометилфенил]-никотинамид;
д) 2-Xjiopo-N- [3- (1-мегил -пиперидин4-илмегокси) 4пенгафлуорооетил-фенил]-никотинамид;
е) 2-Χπορο-Ν-[3-( 1-изопропи!ьпиперидин -4 -илмсгокси) 4пентафлуорооетил-фенил]-никотинамид;
ж) (S) 2 -Хлоро -Ν - [ 4 - (оксиранилмегокси) - 3-пснгафлуорооегил фенил] - никотинамид;
з) 2-Χτορο-Ν-[3-(2—пиролидин —1 —ил-етокси) —4— трифлуороометил - фенил ]-никотинамид;
138
и) 2-Х}юро-И-[3-(2-11иперидин-1-и!1-ет()кси)-4-г1ен1афлуорооегилфенил {-никотинамид;
й) (R) 2 -Хлоро -N - [ 3 -(1 - Вос - пиролидин - 2 -илметокси)
- 4 - пенгафг1уор(Х)етил-фет1ил)-никоти1тамид;
к) (S) 2 -Хлоро -N -[3 -(1 - Вос-птфолида+2-илмепжи) -4пенгафлуорооепЕнфааилрништанамцд;
л) (R) 2-Χπορο-Ν- [3- (1-метал -пирслидин-2-илмеюкси) -5фифдуороометил -фенил]-никотинамид;
м) (S) 2 -Хлоро -Ν -[3 - (1 -метил -пиролидин-2-илметокси) -51риф1уороометил -фенилрникотинамид;
н) (R) 2-Хлоро-И-[4-(оксиранилметокси}-3-пентафлуорооегилфенил]-никотинамид;
о) (R) Оцетна киселина 2 - {5- [ (2-хлсроч1иридин-3-карбонил) - амино] 2 отенгафуорооетал -фенокси) -1-пирслидин -1 -ил- етил естер;
п) 2-Хлоро-И-[3-(4-метил-пиперазин4-илметил)-5фифлуороомегип -фенил] -никотинамцщ
р) 2-ХлсрсхИ-[2-(4-ме1хжси-бензил)4, 4-димешл -1-оксо-1, 2, 3, 4тефахидро-изсхиногптн-У-то!] -никотинамид М+Н4502. Изчислете 449;
с) 2-Χτορο-Ν-(4,4 -даиешл -4 -оксо 4,2,3,4 - тепрахидронзохителин-7-и11)никотинамид М+Н330.1, Изчислете 329;
т) 2-Хлоро -Ν -[ 3 -( 4 - Воонинеразин И -илметил ) - 5 - трифдуороометил фенил] -никотинамид;
у) 2 - {3 - [ (2 - Хлоро -пиридин -3-карбонил) -амино] -фенил } - 2 метил -пропионова киселина метил естер. М+Н 405;
ф) N -{4~терг-Бутил -3 - [2-(1-Воснтиперидин-4 -ил)-егил] -фенил) -2хлоро-никотинамид. М+Na 524. Изчислено 501.1;
х) N -[ 3,3 -Димегил -1,1- даюксо - 2,3 - дихидро - 1Н-бензо [д] изотиазол -6 -ил] -2 -хлоро-никотинамид;
139
ц) N-[ 1,1,4,4-Телрамепш-1,2,3,4-тетрахвдро-нафг-бчш]-2 -лороникотинамид;
ч) 2-Χιορο-Ν- [3, 3-диметил -2, З-дахцдробензофуран-6-ил] -2-хлороникотинамид;
ш) 2 - Хлоро - N - [3 - (1-Вос - пиперидин - 4 - илокси) - 5 трифлуороомстал - фенил] - никотинамид;
щ) 2-Χτορο-Ν-[3-( 1 -метат-пиперидин-4-илметит)-5грифлуороометил -фенил] -никотинамид;
Ь) 2-Хлоро-Н-[3-(3-пиперидин-1-ил-пропил)-5-трифлуороометил фенил]-никотинамид;
ь) N- [4- терт-Бугил -3 - (4 -пиролидин -1- ил -бут-1 -енил) - фенил] - 2 хлоро-никстинамид;
ю) (R) 2 -Хлоро -N -[ 3 - (1 -Вос пиролидин -2 -илметокси) - 5 трифлуороомешл -фенил]-николинамид;
я) (S) 2 - Хлоро - N - [ 3 - (1 - Вос - пиролидин -2 -илмелокси)-5трифлуороометил -фенил] -никотинамид
Получаване VI -1-Вос-2-{3-{( 2 -фдуороо нвфидан -3-карбонил) амшю]-5-трифлуороомегил -феноксимегил] -пиролидин
1-Вос-2-{3-[(2-Флуороо-пиридин-3-карбонил)-амино]-5- трифлуороометил -феноксимегил} -пиролидин се изготвя от 1-Вос-2- (3 -амино-5зрифлуороомешл -фенокоимегил) -пиролидин посредством процедура, подобна на описаната за получаването на 1-Вос-4-(3- [ (2-флуороочшридин-З-карбонил) амино]-5-1рифлуороометил -феноксифииперидин.
Получаване VII -2-(3- нитро - 5 - трифлуороомешл феноксимегил) -пиролидин
1-Вос-2- (Зчвпро-5-грифиуороометил -феноксиметал) -пиролидин (2.35 g) се разтваря в СН2С12 (60 ml) и се добавя TFA (20 ml). След като се разбърква в
140 продължение на 1 час при стайна температура, сместа се концентрира във вакуум за да се произведе 2-(3-нитро-5-трифлуорооме1ил -фенокиимегил) -пиролидин като масло, което се втвърдява при стоене. Материалът се използва във вида, в който е, без по-нататъшно пречистване.
Следващите съединения са получени по процедура, подобна на гореописаната
а) (4-Аминометил-пиримидин--2-ил) - (З-морфалин-4-ил-пропил) -амин;
б) (4-Аминометил -пиримидин-2-ил) - [2- (1-метил -пиредидин-2-ил)-етил]амин
Получаване VIII -1-метил-2- (Л-нитро-5-трифлуороометилфеноксиметил) -пиролидин
2-(3-Ни1ро-5-фифлуороометил-феноксиметил) -пиролидин (6 mmol) се разтваря в CH3CN (20 ml) и се добавя формалдехид (2.4 ml, 37% воден). Добавя се още NaBH3CN (607 mg), наблюдава се екзотерм. pH се проверява ва всеки 15 минути и се нагажда до ~ 7 с АсОН. След 45 минути, сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разтваря в EtOAc, измива с 6N NaOH, IN NaOH, и 2N HCI (Зх). Измитото с киселина се комбинира, нагласява се до ~ pH 10 с НазСОз в твърдо състояние и се екстрахира с EtOAc (2х). Фракциите от EtOAc се комбинират, изсушават се с N%SO4 и се пречистват чрез флаш хроматография (SiCh, 95:5:0.5 ОфС12: MeOH NHjOH) за да се получи 1-метил -2- (З-нигро-5трифлуороометил -феноксимегил) -пиратидин.
Следващите съединения са получени по процедура, подобна на гореописаната:
а) 2-0-NfeMrnHnepHaHH-4-Hn)-eiaHcn;
б) 2-{3-[ (2-Флуороо-пирцдиЕнЗ-карбсни)1) -амино] -5-трифлуороомегил феноксимепш) -1-мегиги1ирапидин.
141
Получаване IX -4-терт-бутал-З-нитро-фоттшгамин
Смес на 1,З-диншро-4- терт-бутилбензин (10.0 g) с Щ) (56 πύ) се загрява до кондензат. Добавя се смес на N%S (21.42 g) и сяра (2.85 g) с Н2О (34 ml) след 1 час с фуния за добавяне. Реакцията се поддържа в положение на кондензация в продължение на 1.5 часа, след което се охлажда до стайна температура и се екстрахира с EtOAc. Органичният екстракт се събира и се измива с Н2О и със саламура, изсушава се над MgSO4 и се концешрира във вакуум за да се произведе 4лретичен-бушл-З-ншро-фениламин, който се използва във вида, в който е без понанагъшно пречистване.
ч... ПалучаванеХ -Х-(3-бр(мо-^трифлу(фо(метил-фенилУаса1амвд
3-Бромо-5-(фифлус^ххже1ит)фегзидамин (5 g, AHaAesar) се разтваря в АсОН (140 ml) и се добавя Ас%) (5.9 ml, Aldrich). Разбърква се при стайна температура и се оставя да престои 12 часа. Сместа се изсипва бавно във Н2О (~ 700 ml), образувайки бяла утайка. Втвърдената част се изолцра посредством филтриране, измива се с Н2О и се изсушава във вакуум за да се произведе N-(3бромо-З-трифзусроомешл -фенил)-ацламвд.
Получаване XI -N -[ 3 - (3 -пиперидин -I -ил-пропил) -5 трифлуороометил -фенил|-ацетамид
Алилпиперидин (1.96 g, Lancaster) се дегазира във вакуум, разгваря се в 0.5 Μ 9-BBN в THF (312 ml) и се загрява в продължение на 1 час, до получаване на кондензат, след това се охлажда ДО стайна температура. Добавя се PD(dppf) CI2/CH2CI2 към дегазираната смес на ЩЗ-бдомо-З-тфифлуороотиетил -фенил) ацетамид, К2СО3 (9.8 g) DMF (32.1 ml и Н2О (3 ml). Добавя се разтворът на алил пиперидин, загрят до 60°С в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура и загряване отново до 60°С в продължение на 6 часа, сместа се охлажда до стайна температура и се изсипва във Н2О. Сместа се екстрахира с EtOAc (2х) и EtOAc частта се измива с 2 N НС1 (2х) и със саламура. Водните фази са комбинирани и pH се нагласява приблизително към ~ 11 с NaOH (15%),
142 при което се образува мътна и непрозрачна суспензия. Мътната и непрозрачна суспензия се извлича с EtOAc (2х) и и EtOAc частта се изсушава с Na2SO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Суровият материал се пречиства посредством фпаш хромагография (S1O2,95:5:0.5 CH^h'MeORNHjOH) за да се получи К-[3-(3-пиперидин4-ил-пропил)-5-трифлуороометил-фенил]-ацетамид под форма на кафяво масло, което се вт върдява във вакуум.
Следващите съединения са получени по процедура, подобна на гореописаната:
а) И-(3-Морфолин-4-йлпропил-5-трифлуороометил -фенил)ацетамид от 4-алил-морфолин;
б) N- (3- ({-метил пипердин-4-илметил -5-грифлуороометил -фенил)ацетамид от 1-Метил -4-метилен-пиперидин.
Получаване XII - 3 - ( 3 - пиперидан - 1 - ил - пропил ) - 5 тщифлуороометте1-феите 1амин
N- [3- (3 - пиперидин-1-ил-1тр(Л1Ш1)-5-триф1у(Щосме1ил -фенил]-ацетамид (1.33 g) се разтваря в EtOH (40 ml) и се добавя 12 N НС1 (40 ml). След разбъркване и престояване 12 часа при температура 70°С и стайна температура, сместа се концентрира във вакуум до получаване на 3-(3-пиперидин-1-илпропил) -5-трифлуороометнл -фениламин под форма на кафяво масло.
Следващите съединения са получени по процедура, подобна на гореописаната:
а) 3,3-Диметил -б-нигро-2,3-дихидро-1Н-индол. М+Н193.1; Изчислено 1922;
б) 3-(1-\^пътч1игюрида1г4тт1меги11)-5-три4туорооме1ит-феншимин;
в) З-Морфолин-4-илметил -б-трифгуороометил -фениламин
143
Получаване ХШ - 3, З-Диметил - 6 - нитро - 1- пиперидин-4илметил-2,3-дихвдро-1Н-индол
3,З-Диметил-1 - 0“Ва>1М1Ердаъ44отмшв1) -бчвпро-2,3-дихидро-1Н-индол се разтваря в HCl/EtOAc и се бърка в продължение на 2 часа Сместа се концентрира във вакуум и се разделя между 1,2-дихлороеган и IN NaOH. Органичният' пласт се отделя, обработва се със солна луга (саламура), изсушава се с (N^SC^) и се филтрира Материалът се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване XIV - N- [ 3- ( 3 - морфолин - 4 - ил - пропил ) -5трифгуорошетил-фенил] -ацегамид
N- [3- (З-морфолин-4-ил-пропил) -5-трифлуороомешл -фенил] -ацегамид се получава от алил морфолин и К-(3-бромо-5-трифтуороометил ч]тенил)-ацсгамид, по начин подобен на тази, описан при получаването на химическото съединение N- [3(З-пиперидин-1 -ил-пропил) -5- трифтуороометил -фенил] -аистамцд
Получаване XV -3 - ( 3 - морфолин - 4 - ил - пропил ) - 5 трифлуороомегил-фениламин
3- (3-Морфолин4-ил-1трот1ил) -5-фифуороометин])ениламин се получава от Н-[3-(3-морфолин4-ил-11рогтил)-5-фифтуороометил -фенил]-ацетамид по начин подобен на този описан при получаването на предходното съединение: 3-(3пиперидин-1-ил-пропил) -5-фифтуороометил -фениламин
Получаване XVI - 1-мегил-4-метилен-пиперидин
H13PCH3I (50 g, Aldrich), се суспендира в Et2O (20 3ml), след което се добавя на капки бутиллитиум (77.3 ml, 1.6 М в хексан, Aldrich). Реакцията се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура, след което бавно си добавя 1-метилпиперидон (12.3 ml, Aldrich). Сместа се разбърква при стайна температура в продьлжиние на 12 часа. Твърдото вещество се премахва чрез филтрация, обемът се намалява приблизително до -400 ml и допълнителното твърдо вещество се отстранява чрез филтрация. Et2O се измива с Н2О (2х) и 2N НС1 (4х). Налягането (pH) на киселинните утайки се регулира до -11 с 6 N
144
NaOH, след което те те се извличат с CH2CI2 (4х). СН2С12 утайки се изсушават над Na2SO4 и се концентрират студени във вакуум за да се получи 1-метил-4метилен-пиперидин, който се използва във вида, в който е.
Получаване XVII - N - [ 3 - (1 - метилпиперидин -4-ил)-5трифлуороометл-феширацетамцд №[3-(1-Метил1Ш1Кридан-4-ил[)-5-чрифлуорО(»4е1И1ьфяшл}-ацетамиц се приготвя от 1-метил-4-метилен-пиперидин и И-(3-бромо-5-трифлуороометилфенилУацетамид по начин, подобен на описания за получаването на N-[3-(3пипд)вдин4-ил-1фОпил)-5-трифлуороометил-фенил]-ацетамид.
Получаване XVIII - 3 - ( 1 - метилпиперидин - 4- ил)-51риф^^прооиепътн|юмтаммн
ЗХ-Мегилпиперидин4-ил)-5-щифлуороометил-фениламин се приготвя от М-[Зф1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифлуороометил-фенил]-ацегамид по начин, подобен на описания за получаването на 3-(3-пиперидин-1-ил-пропил)-5трифпуороомегтег-фениламин
Получаване XIX -2-(1- мегалпиперздцн - 4 - илокси ) - 4 пирцдилкарбонитрил
4-Хидрокси-1-метилпиперидин (254 g) се разтваря в THF (50 ml) в 100 ml-ова колба с кръгло дъно. В колбата бавно се добавя NaH/смес от минерално масло (9.58 g) и се бърка в продължение на 20 min, след което към сместа се добавя 2-Хлоро-4-цианопиридин и се бърка при стайна темггерагура докато се добави изцяло. Сместа се разрежда с EtOAc, към която е добавено ЕЬО за да се утаи, след което сместа, се премества в разделителна фуния. Органичната фаза се събира, докато водната фаза се измива два пъти с EtOAc. Събраните органични вещества се изсушават над ЖБОд, филтрират се и се концентрират във вакуум, след което отново се добавя разтворена смес в CH2CI2,10% НС1 (300 ml) и сместа се премества в разделителна фуния. Органичното вещество се извлича, докато EtOAc, заедно с 300 ml 5N NaOH, се добавя към разделителната фуния. Органичните фази се
145 събират; изсушават се над ИагБОд, филтрират се и се концентрират във вакуум, произвеждайки 2-(1-метилпиперижн4-илокси)-4-тшридилкарбонитрил като кафяво твърдо вещество. ESI (М+Н)=218.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) 2-(1-меп1лпипе{ждан4-иимсгокси)4пиридилкдоб»ти1ри]т М+Н 232.1. Изчислено 231.1.
б) 2- (кБекзхвдрил-азепдагнЗ-ило^ М+Н 3422.
Изчислено 3412.
в) 2-(1-ме1илпиперидщт4-илетокш^
г) 2-(1 ятирспидинилето^
д) 2-{кктитш1фаиин-2'Илетс№и)4чвф^
е) 2-[24БВос-азепдаъЗ-ил)<то^
Получаване XX -(2-(1 -метлоптерадзд - 4 - ило<ам)4Вфад)№4ил]мешламиндаухидрохлор(щд
2-(кМешл1ЩГфдаН^ се разрежда с ЩЗ (50 ml) и се добавя IMHCl/Et^ (47 ml).
Съдът се разклаща, докато не се образува преципитат .
Получаване XXI - 2 - ( 2 - морфолин - 4 - ил - етокси ) - 4 пиридилкарбонитрил
2-(2-Морфолин-4-ил-етокси)-4-пиридалкарбсмигри;1 се пригогая от 2хлоро-4-пианопиридин и 2-морфолин4-ил-етанол по процедура, подобна на описаната при подготовката на 2-(1-ме1илпиперидан4-ило№и)4пиридилкарбонитрил. Хвдрохлороидните соли се изготвят по начин подобен на този, описан за [2-(1-метилпиперидан4-илокси)-1щридин4-ил]метилаинин двоен хидрохлороид.
146
Получаване XXII 2 - морфолин - 4 - ил - пропанол
LAH на прах (1.6 g) се добавя към колба, докато е под N2 газова среда, незабавно последвано от THF (50 ml).
Сместа се охлажда до 0°С, и към нея се добавя на капки метил 2морфолин-4-ил-пропионат (5 g), след което сместа на реакцията се разбърква при 0°С. След 1 час, приготвянето на сместа се завършва, като се добавят Н2О (44 ml) и 2N NaOH (44 ml), а след тях и Н2О (44 ml, Зх). След 30 минутно разбъркване, сместа се филтрира със Celite® и органичната част се концентрира във вакуум до получаване на 2-морфолин-4-ил-пропанол, под формата на безцветно масло.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) (1-Метил-пиперидин-4-ил)-метанол. М+Н 130.2. Изчислено 129.1.
Получаване ХХШ -2-(2- морфолин - 4 - ил-пропокси)-4пиридилкарбонитрил
2-(2-Морфолин-4-ил-пропокси)4-пирижлкарбонитрил се приготвя от 2-хлоро-4-цианопиридин и 2-морфолин-4-ил-пропанол чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 2-(1-метилпиперидин4-шюкси)-4-пиридилкарбонигрил.
Получаване XXIV - 2-(1-Метил-пиролидин-2-илметокси)-4пиридилкарбонитрил
2-0-Ме1ВД1-пирслидан-2-ш1мегокси) Агтдоидалкарбоншрил се приготвя от 2-хлоро4-цианопиридин и 1-метж-пиролидин-2-илметанол чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 2-0-метилпиперидин-4-илокси)-4пиридилкарбонитрил. ESIMS: (М+Н)=218.
147
Получаване XXV - 2-(3-морфолин-4-ил~пропиламино)-4пиридилкарбонитрил
Към колба, заредена с 2-хлоро-4-цианопиридин (2.0 g), се добавя аминопропшг морфолин (2.11 ml). Сместа се загрява до 79°С за 5 часа и се разбърква. След 5 часа реакцията все още не е завършена, след което сместа се загрява до 60°С в продължение на 12 часа. Суровото съединение се пречиства със силика гея 1-5% МеОН/СВД, градиента). ESIMS: (М+Н>247, (М-Н>245.
Получаване XXVI - 5 - Нитро -2-пентафлуорооетилфенол
Комбиниран 2-метокси4-ни1ро-1-пенгафлуорооетилбензин (9.35 g) и пирцдцн хцдрохлороид в колба с кръгло дано се загрява до 210°С в продължение на 1 час, след което се охлажда до стайна температура Сместа се разрежда с EtOAc и 2N HCI (>500 ml) докато всички остатъци се разтворят. Органичният пласт се премахва, измива се с 2N НС1 (2х) и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в хексан и Е1гО, измива се с 2N HQ, а, след което в саламура. Изсушеният над N^SQf органичен пласт се филтрира, концентрира се във вакуум и се изсушава във висок вакуум до получаване на 5-ни1ро-2-пенгафлуороометилфенод.
ПолучаванеXXVII- 2- терт- Бутил-5- нитро- анилин
Към H2SO4 (98%, 389 ml) в 500 милилитрова колба с три гърла се добавя 2- терг-бутил анилин (40.6 πύ). Реакцията се охлажда до минус 10°С и ΚΝΟ3 по 3.89 g алкивотни части се добавя на всеки 6 мин до добавяне на общо 10 алкивотни части. Опитайте се да поддържате температура от минус 5°С до минус 10°С. След посоченото добавяне на KNO3, разбъркайте реакцията за пет минути, след което я излейте върху лед (50 g). Черната смес се разрежда с Н2О и се екстрахира с EtOAc. Водният пласт се алкализира бавно с твърда NaOH, след което се екстрахира с EtOAc (2х). Комбинираните органични пластове се измиват с 6N NaOH, а после и със смес от 6N NaOH и солен разтвор, изсушават се над N^SO4, филтрират се и се концентрират във вакуум до получаване на суров 2- тсрг-бутил-5-нигро-анилин под форматан на тъмно червено - черно
148 масло, което се втвърдява, когато стои на стайна температура. Суровеят материал се пулверизира с около 130 ml хексан. След декантиране на хексан, материалът се изсушава до получаване на тьмно-червено-черно твърдо вещество.
Получаване XXVIII-2 - терт - Бутил - 5 - нитрофенол
В 250 милилитрова колба с кръгло дъно, 20 ml концентрирана H2SO4 се добавя към 2- терт-бутил-5-нитро-анилин (7,15 g) като се добавят алкивотни части от по 5 ml киселина, след което смеела се подлага на ирадиация (с улгра звук) и за случая се загрява до пълното разтваряне на изходния анилин. Н2О (84 ml) се добавя с разбърквне, след което реакцията се охлажда до 0°С, образувайки жълто-оранжева суспензия. Към суспензията се добавя на капки разтвор на NaNCh (2.792 g) във Н2О (11.2 ml), след което се разбърква в продължение на 5 min Излишъкът от NaNi^ се неутрализира с уреа, след което мътния разтвор се прехвърля в 500 ml 3-гьрлена колба с кръгло дано, след което се добавя 17 ml разтвор на 1:2 H2SO4:H2O и се загрява до кондензация. Две допълнителни алкивотни част от по 5 ml разтвор на 1:2 H2SO4:H2O, една 7 милилитрова аликвотна част разтвор на 1:2 H2SO4:H2O и друга 10 милилитрова аликвотна част разтвор на 1:2 H2SO4: Н2О се добавят по време на загряването до кондензиране. Сместа се охлажда до стайна температура, образувайки черен пласт, който плава по повърхността на водния слой. Черният пласт се разрежда с EtOAc (300 ml) и се разделя. Органичният пласт се измива с Н2О, а след това със солен разтвор, изсушава се над N%SO4 и се концентрира във вакуум. Суровото масло се пречиства на колона силика тел с 8% EtOAc/Хексан. При изсушаване във вакуум се изолира 2- терт-бугил-5-нитрофенол под формата на кафяво твърдо вещество.
Получаване XXIX етил естер на 1 - метиллиперидин - 4 карбоксилна киселина
Етил естер на пипфидин-4-карбоксилна киселина (78 g) се разтваря в МеОН (1.2 L) при стайна температура, след което се добавят формалхидрид
149 (37% 90 ml) и оцетна киселина (42 ml) и се разбъркват за 2 часа. Сместа се охлажда до 0°С, добавя се NaCNBH3 (70 g) и сместа се разбърква за 20 мин при 0°С, след което се оставя да престои в продължение на 12 часа при стайна температура Сместа се охлажда до 0°С, след което се закалява с 6N NaOH Сместа се концентрира във вакуум до получаване на воден пласт, който се екстрахира с EtOAc (4х), измива се със солен разтвор изсушава се над Ж80ди се концентрира във вакуум до получаване на етил естер на 1-метилпиперидин-4карбоксилна киселина.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) (1-Мегил-пиперидин4-ил)-меганол. М+Н 1302, Изчислено 129.1.
Получаване XXX-N- [ 4-терт-Бутил-З - (1 - метилч1иперцдин-4илметпкот)-фенилр2-хлоро-н^
N-[4- тфг-Бу1нл-3-(1-ме1ил-11ИПфидин-4--и;1мето10т)-фенил]-2-хт1ороникотинамид се приготвя от 4- 1^Л’-бутил-3-(1-метил-1типеридин-4-и1тмегокси)фениламин чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 1-Вос4-{3-[(2хлороч1И|дадин-3-кфбстт}-аминор5-1рифлусросмепъъфет1оксиУпипфидан.
Получаване XXXI - 1-(2-(2- терт-Бутил-5-нигр<>-ф«токси)-етп11]пиперидин
Към 2- терт-бутил-5-нитрофенол (1.01 g) и К2СО3 (1.72 g) се добавя ацетон (35 ml) и Н2О (10.5 ml), след което 1-(2-хлороетшт)пиперидин HCI (1,909/г) и TBAI (153 mg). Сместа се разбърква до кондензация в продължение на 12 часа. Допълнително се добавят КзССЬ 850 mg) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин НС1 (950 mg) и сместа се загрява до кондензация за 6 часа. Сместа се концентрира във вакуум до воден пласт, който се оки селява с 2N НС1 и се екстрахира с ЕЮАс. Водният пласт се алкализира с 6N NaOH и се измива с СН2С12 (Зх). Комбинираните органични пластове се измиват със солен разтвор/ΙΝ NaOH и се
150 изсушават над Na2SC>4. Пластът EtOAc се измива с 2N NaOH/солен разтвор и се изсушава над Na2SO4. Суровият материал се пречиства посредством хромагография с колона силика гел от 15% ЕЮАс/Хексан до произвеждане на 1[2-(2- 1ерг-6упщ-5-ни1ро-фенокси)-ети,д]-пиперидан под формата на светъл твърд дъбилен екстракт. МН)=307.3.
Получаване XXXII - етил естер на 1-Вос-Пиперидин-4карбоксилна киселина
Към разбъркан разтвор на етил естер на гшперидин4-карбоксилна киселина (23.5 g) в ЕЮАс (118 ml) при О°С се добавя на капки BocjO в EtOAc (60 ml). Реакцията се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 12 часа. Реакцията се измива с Н2О, 0.1 NHC1, Н2О, NaHCO? и солен разтвор. Органичният пласт се изсушава над Na2SO4, филтрира се и се концентрира във вакуум.
Течността се изсушава във вакуум, за да се получи етил етер на 1-Воспиперидин-4-карбоксилната киселина.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) М-13ос-(2-хлсропиримидан-4-ил)-метиламин;
б) 1-(2-терт-Бутил-4-нитрофенил)4-Воопипд)азин;
в) 1-Вос-азе1идин-3-карбоксилнакисе11ина;
г) ЕВос-ГХидроксимелтегчгигкридигг, използвайки ΊΕΑ.
Получаване XXXIII - 1-Вос-4-хидроксиметил-пиперидин
1-Вос-4-Хщгроксимсгиг1-пиперидин се приготвя от стил естер на 1-Воспиперидин-4-карбоксилна киселина чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 2-морфолин-4-ил-пропанол.
151
Получаване XXXIV -1-Вос-4-Метилсулфонилоксиметилпиперидин
Разтворен 1-Вос-4-хидр()ксиметил-г1И11еридин в безводен CH2CI2 (50 ml) и TEA (4.5 ml) е охладен до 0°С. Добавя се мезил хлороид (840 μΐ) и сместа се разбърква за 15 min, след което се оставя на стайна температура в продължение на 45 min. Сместа се измива със солен разтвор/ΙΝ НС1 и след това се изсушава над N^SOzt, концентрира се във вакуум и се суши във висок вакуум, за да се получи 1Вос-Еметилсулфонилодеиметил-пиперидин под формата на жълто-оранжево мътно масло.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) 1-Вос-3-метшсулфодил(ЖСимегил-азетидин.
Получаване XXXV - 1-Вос-4-(3-нитро-6-пентафлуорооетилфеноксиметил)-пиперидин
Към разредена, полутечна суспензия на 60% NaH в DMF (30 ml) при стайна температура се добавя разтвор на 5-нитро-2-пентафлуорооетил-фенсл (3.6 g) в 5 ml DMF. Тъмночервената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути, след което се добавя разтвор от 1-Вос-4ме1жеулфонилоксимети1М1иг1еридин (3.1 g) в 5 ml DMF. Реакцията се разбърква при 60°С и 95°С. След 1 час, се добавя 2.94 g К2ОО3 и се разбърква в продължение на 12 часа при 105°С. След охлаждане при стайна температура, реакцията се разрежда с хексан и IN NaOH Пластовете се разделят, органичният пласт се измива с IN NaOH и със солен разтвор, изсушава се над Na^SQi, филтрира се и се концентрира във вакуум. Прочиства се с хроматография с колона силика гел с 8% EtOAc/Хексан и се произвежда ЕВоо4{Зчзи1ро^пентаф1Туорооеп1л4)едокедметил)ч1И]^идин под формата на леко жълто мътно масло.
152
Получаване XXXVI - 4-(3-нитро-6-пентафлуорооетилфеноксиметилфпиперидин
4-{3-Ншро-6-пед1а(^шусрсюет^ се приготвя от 1Воо4{3-ни1ро6-п0Н1афлусроое1илч^нокс^етвд)-пипфидин чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 2-(3-ншрх>5-лрйфлуорооме1ипфенжсшепш}пцролвдиа
Получаване XXXVII - 1 - метил -4-(3- нитро - 6 пентафлуорооетил-феноксиметилфпиперидин
4-(3-Нитро-6-пентафлуорооетил-феноксиметил)-пиперидин (316.5 mg) се разтваря в 2.7 ml ацетонитрил, след което се добавят 37% формалхидрид/Н2О (360 ul) и NaBH3CN (90 mg). При добавянето на NaCNBH3 реакцията екзотермира леко. Тогава, реакцията се разбърква при стайна температура като се поддържа pH около ~7 чрез добавяне на капки кристална оцетна киселина. След около 1 час, сместа се концентрира във вакуум, третира се с 8 ml 2N КОН и два пъти се екстрахира с 10 ml Et2O. Органичните пластове се измиват с 0.5N КОН и след това комбинираните органични пластове се екстрахират два пъти с IN НС1. Водният пласт се алкализира с твърда КОН и се екстрахира два пъти с Et20. Този органичен пласт след това се измива със солен разтвор/ΙΝ NaOH, изсушава се над Na2SO4, филтрира се, концентрира се във вакуум и се изсушава във висок вакуум за да се получи чисто съединение.
Получаване XXXVIII - I - Изопропил -4-(5- нитро - 2 пенгафлуорооетил-феноксиметилУ-иперидин
Към разтворен 4-{5-№!ро-2чгегпафусрооешл-фен(жсиметии1)ч1Иперидан (646 mg) в 1 Д-дахлороеган (6.4 ml), се добавя ацетон (136 ul), ИаВН(ОАс)з (541 mg) и накрая оцетна киселина (105 ul). Разбърквайте мътния жълтеникав разтвор под N2
153 разбърквайте и оставете да престои 48 часа при стайна температура Закалете реакцията с 30 ml N NaOH/HkO и разбърквайте в продължение на 10 min Екстрахира се с Et2O и органичният пласт се измива в солен разтвор, изсушава се над филтрира се и се концентрира във вакуум. Изсушава се във висок вакуум за няколко часа до получаване на 1-Изопропил -4-(5-нитро-2-тюнгафлуороое1тен1)еноксимегш1)пиперидин под формата на жълто-оранжево твърдо вещество.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) 33-Диметил-1-(1-меги11-пиперида1-4'Ш1)6-ни1ро-2,3-дихидро-1Ниндолсезгогвен using 1-метил-пиперидин-4-едно. М+Н 290; Изчислено289.4;
б) 3, 3-Дамеп®И<ИЗооч1ипер^^ 3-дихидро-1Ницдол using l-Boc-4-ффмил-пиперцдин
Получаване XXXIX - 3, 3 - Диметил - 1 - ( I - инетил пиперидин-илметал)-6-нитро-2,3-дихидро-1Н-индтет
3, 3-Димегил-1-пипфВДИ11-4-цг1ме1Ил-6-нифо-2, 3-дихцдро4Н-индал се третира с излишъка от формалхидрид и ИаВН(ОАсф и се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакцията се закалява с МеОН и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между EtOAc и IN NaOH. Органичният пласт се отстранява, измива се със солен разтвор, изсушава се с филфира се и се конценфира за да се получи съединението.
Получаване XL - (8)2-(5 - Нитро - 2 - пентафлуорооепт феноксиметил)-оксиран
Комбиниран 5-ни1ро-2-пеигафлуор(Х)метилфенол (2.69 g), DMF (25 ml) К2СО3 (3.03 g) и (S) толуол-4-сулфонова киселина оксиранил-метл естер (2.27 g) се разбъркват при 90°С. След около 4 часа, сместа се охлажда, разрежда се с EtOAc, измива се с Н2О, IN NaOH (2х), IN НС1, след което и със солен разтвор. Суши се над N%SO4, филфира се и се концентрира във вакуум. Суровината се прочиства с колона силика гел с 5% EtOAc/хексан и се изсушава
154 във висок вакуум до получаване на (8)-2’(5-нитро-2-пе1пж|1туорооетилфеноксимсгил)-оксиран.
По-долу изброените съединения се приготвят по процедура, подобна на изложената тук, по-горе:
a) R) -2-(5-Ни1ро-2-пен1афлуорооегил-феноксимегил)к)кс1фан.
Получаване XLI - ( S ) 2 - Хлоро -N-[3-(2- хидрокси - 3 пиролвдин-1-ил-пропоксиХ4-пшгафлуорооеп1л-фенил|-никотанамид
Към (S) 2-Хлоро>Щ4-(2юксщ)анилметокж-)-3-пж1афлу(^оое1илфенил]-никотинамид (1,11 g) в пломбиран съд е добавен пиролидин (285 μΐ). Разбарква се след пломбирането на съда при температура 60°С. След 12 часа, сместа се концентрира във вакуум и се прочиства с колона силика гел (5:95:0.5 МеОН: СН2С12: ΝΗ4ΟΗ - 8:92:1, МеОН: СН2С12: ΝΗ4ΟΗ). Концентрира се във вакуум и се изсушава във висок вакуум до получаване на чисто съединение.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
a) (R) 1- (5-Нитро-2-пенга(]г1уорооетил-фенокси)-3-пиролидин-1-и)1пропан-2-ол.
Получаване XLII -5-нитро-2-трифлуороометиланисол β 140 ml пиридин се охлажда до минус 40°С в голям съд, който може fc' да се запечатва Кипи в трифлуороометил йодид от газов цилиндър, който е бил държан във фризер в продължение на 12 часа. След добавяне на ICF3 за 20 мин, се добавя 2-йодо-5-нитроанизол (24.63 g) и мед на прах (67.25 g). Съдът се запечатва и се разбърква силно в продължение на 22 часа при 140°С След охлаждане до минус 50°С, внимателно се разпечатва и реакцията се излива върху лед и Et2O. Измива се няколко пъти с Et2O и Н2О, Дава се възможност на леда - Et2O сместа да се затопли до стайна температура. Пластовете се разделят, органичният пласт се измива с IN НС1 (Зх), след което и със солен разтвор, изсушава се над Na2SO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Материалът
155 се елуира със пробка от силика гел (4.5:1 Нех:СН2С12) за да се получи 5-нитро-2трифтуороометиланисол.
Получаване XLIII -1-(2-(5- нитро - 2 трифлуороометилфенокси) етил]пиролвдин
1-[2-(5-Нитро-2-трифлуороометилфенокси)егил]-пиролидин се приготвя от 5-ншро-2-трифлуороометил-фенол и 1-(2-хлороетил) пиролидин чрез процедура, подобна на тази описана за 1-(2-(2- терт-бутил-5-нитрофенокси)-етил]-пипфидин.
Получаване XLIV - 1 - | 2 - (5-Нитро-2-пентафлуорооетилфенокси)-етил]-пиперидин
1- (2-(5- Нитро - 2 - пентафлуорооегил - фенокси ) - етил ] -пиперид ин се приготвя от 5-нигро-2-пентафлусрооегилфено1Л и 1-(2-хлороетил)пиперидин чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 1-(2-(2- терт-бутил-5нитро-фенокси)те[и1]-пит1фидин.
Получаване XLV - 3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-4пентафлуорооетил-фениламин
3- (2 - Пиролидин -1 - ил - метокси) - 4 - трифлуороометил фениламин се приготвя от 1-(2-(5 - нитро - 2 трифлуороометилфенокси)метил]-пиролидин чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 1-Вос-4-(3-амино-5-трифлуороометилфенокси) -пиперидин.
Получаване XLVI - 2 - Хлоро - N - | 3 -(2-пиролидин-1-илетокси)- 4-трифлуороометил-фенил]-никотинамид
2- Хлоро-К-[3-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-4-трифлуороометилфенил]-никотинамид се приготвя от 3-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-4трифлуороометил-фениламин и 2-хлоропиридин-З-карбонил хлороид чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 1-Вос-4- (3-((2-хлоропиридин-3-карбонил) -амино]-5-трифлуороометил-фенокси} -пиперидин.
156
Получаване XLVII - (R) Оцетна киселина 2-(5-нитро-2пентафлуорооетил-фенокси)-1-пиролидин-1-илметил-етил естер
Към разтворен 1-(5-нитро-2-пентафлуорооетил-фенокси)-3пиролидин-1-ил-пропан-2-о1 (3.5 g) в CH2CI2 (15 ml), се добавя TEA (2.55 ml) и се охлажда до 0°С. На капки се добавя ацетил хлороид (781.3 μΐ), образувайки суспензия. Сместа се загрява до стайна температура и се разбърква за 1.5 часа. Допълнително се добавя ацетил хлороид (200 μΐ) и сместа се разбърква в продължение на още един час, след което сместа се разрежда с CH2CI2 и се измива с наситен NaHCOj. Органичният пласт се отстранява, измива се със солен разтвор и обратно се екстрахира с CH2CI2. Комбинираните органични пластове се изсушават над Na2SO4, филтрират се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се прочиства над колона силика гел (5:94.5:0.5 МеОН: СНгС^ИНдОН) за да се получи оцетна киселина 2- (5-нитро-2-пентафлуорооетил-фенокси) -1-пиролидин-1илметил-етил естер под формата на жълто-кафяво масло.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) R) Оцетна киселина 2-(5-амин(>2-пен1афлуцхюегил-фенокси)-1пиролцдин-Ьил-мегилетил естер;
б) 1 - (2,2 - Диметил - 6 - нитро - 2,3 - дихидро - бензо[ 1,4] оксажн-4-ил)eraHOH.M-NOi 206.4; Изчислено 250.1.
Получаване XLVIII - (R) 2 - Хлоро - N - [ 3 -(2-хидрокси-2пиролшшн-1-ил-пропо1ГСи)-4-пентафлуорооетил-фенил] -никотинамид
R) Оцетна киселина 2-{5-[(2-хлороширцдин-3-карбонил}амино]-2пентаф’порооептт-фенокси)-1-пиролидин-1-ил-етш1 естер (408 mg) се разтваря в МеОН (15 ml) и се добавя NH4OH (6 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. Реакцията се концентрира във вакуум и се суши във висок вакуум. Остатъкът се пречиства над колона силика гел (8:92:0.6
157
МеОН: CH2CI2.NH4OH). Пречистените фракции се концентрират във вакуум и се изсушават отново за да се получи (R)-2-xnopo - N - [ 3 - ( 2 -хидрокси -2пиролидин-1-ил-етокси)-4-пенгафиуорооетил-фенил]-никотинамид под формата на бяла пяна.
Получаване XLIX - 2-Диметиламиноо-1-(3,3-диниетил-6-нитро-2, 3 -дихвдрол1цдол-1чш1у€танон
3,3-Диметил-6-ни1ро-2,3-дихи1фо-1Н-ивдол (5 g) се разтваря в DMF (100 ml) и към него се добавят НОПри (3.89 g) диметиламиноо-оцетна киселина (5.83 g) и EDC (3.89 g). Реакцията се разбърква в продължение на 12 часа. Сместа се разрежда с CH2CI2 (1L) и се измива с наситен NaHCO? (3x200 ml). Органичният пласт се измива се със солен разтвор, изсушава се над NazSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (SiCh, EtOAc до 5%MeOH/EtOAc) до произвеждане на посоченото съединение.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) 1- (3, 3-Димеш1ъ6-ни1ро-2, З-дихцдаозивдолПи) -2- (N-Вооамино)етанон.
Получаване L -1 - (6 -Амино -3,3-диметил-2,3-дихидро-индол-1ил)-2-(Х- Вос-амшю)- еганон
1- (3, 3-Диметитъ6ши1ро-2, 3-дцхидроивдол4ил) -2- (Л-Вооамино)-етанон (3.9 g) се разтваря в ЕЮН (30 ml) и Fe на прах (3.1 g) NH4CI (299 mg) и Н2О (5 ml) се добавят. Реакцията се разбърква при 80°С в продължение на 12 часа Реакцията се филтрира със Celite® и МеОН се изпарява Остатъкът се разделя межцу CH2CI? и наситен NaHCOj. Органичният пласт се отстранява, измива се със солен разтвор, изсушава се над N^SQi, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства от флаш хроматография (S1O2,25% EtOAc/хексан). Прочистените фракции се концентрират във вакуум за да се произведе съединението под формата на бял прах.
158
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе :
а) 1-(6-Амино-3, З-диметил-2, 3-дихидро-ивдол-1-ил)-2диметаламиноо-етанон;
б) 3, З-ДимемнЦктисттенмперцц^ -23-дихидро-1Ниндол-6-иламин;
в) 3-(4-Меткъпит1фазин-1-илметил)-4-пента(|]1}1уороое™1фениламин М+Н 324.2. Изчислено 323;
г) 3,З-Диметигй-Д-мсшл^^ 3-дихидро-П4-и1тцо1т-6-иламиг1
М+Н259.6; 259.3;
д) 3, З-ДиметилД кдаоксо-2, 3-дихвдро4Н-116бензффосяиазалбнлшин;
е) 1,1,4,4-Те1рамешп-(2,3,4-тетрахидро-нафг-6-и:имин;
ж) 3,3-Диметил-1-(1-Вос-пшеридин4-илметил)-2,3-дихидро-1Ниндол-6-иамин
Получаване LI - 2 - Вос - 4, 4 - димегал - 7 -нитро -1, 2, 3,4тетрахидро-изохинолин
4,4-Диметил-7-нитро4,2,3,4-тетрахидро-изохинолин (150 mg) се разтваря с СН2С12 (3 ml) DIEA (100 ul) DMAP (208 mg и Boc2O (204 mg). Сместа се разбърква в продължение на 6 часа при стайна температура . Реакцията се разрежда с СНДЬ, измива се с наситен ИаНСОз и се изсушават над MgSO4, филтрира се и се концентрира, за да се получи съединението, което се използва без по-натагьшно пречистване.
Долуизброените съединения са изготвени по процедура, подобно на процедурата изложена по-горе за сабституираните Ас2О:
а) 1- (4,4-Димегил-7-ни1ро-3,4-дихидро-1Н-изогинолин-2-ил)-етанон.
М+Н 249.3.
159
Получаване LII - 2-Бромо-№(4-метокси-бензил)-5-нитробензамид
РМВ-амин (5.35 ml) в CH2CI2 (130 ml) бавно се добавя към 2-бромо-5нигро-бензоил хлороид (10.55 g) и NaHCO3 (9.6 g). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След това се разрежда с СН2С12 (1 L), филтрира се, измива се е разреден НС1, изсушава се, филтрира се отново, концентрира се и се изсушава във вакуум за да се получи съединението под формата на бяло твърдо вещество. М+Н 367. Изчислено 366.
Получаване L1II - 2-BpoMo-N -(4- метокси-бензил) - Х-(2-метилалил) -5-нитро-бензамид
Към суспензия на NaH (1.22 g) в DMF (130 ml) се добавя 2-6pOMO-N(4-метокси-бензил)-5-нитро-бензамид (6.2 g) в DMF (60 ml) при минус 78°С. Сместа се загрява до 0°С и се добавя З-бромо-2-метил-пропин (4.57 g). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 0°С. Реакцията се излива в ледена вода, екстрахира се с EtOAc (2x400 ml), изсушава се над MgSO4, филтрира се и се концентрира до DMF разтвор, който се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване LIV 2-(4-Метокси-бтзил)-4,4-димепъъ7-нитро-3,4дихидро-2Н-изохинолин-1-едно
2-Бромо-Хф4-мегокси-бензил)-Нф2“метил-алилУ5-ни1ро-бензамид (23.4 mmol) се разтваря в DMF (150 ml) и EpNCl (4.25 g). Добавят се HCO^Na (1.75 g) и NaOAc (4.99 g). N2 се барбогира през разтвора за 10 min, след което се добавя Pd(OAc)2 (490 mg). Сместа се разбърква в продължение на 12 часа при 70°С. Сместа се екстрахира с EtOAc, измива се с наситен NH4CI, изсушава се над mgS04; филтрира се и се концентрира, докато съединението не се утаи под формата на бяло т върло вещество.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе :
160
а) 3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-бензофуран се приготвя от 1фомо-2-(2-мепФг-алитокси)-4-нитро-бензин;
б) 3, 9, 9-Тримешд6-1®1ро4^дихидро-ЗН-3-азаф^ороин & приготвя от 4-[1-{2-бр0М(>-4-ни1р(н])енил^^ 2, 3, 6-теграхидропиридин.
Получаване ЕУ-4,4-Димегил-7-нитро-3,4-дихидро-2Н-изохинолин1-едно
2-(4-Метокси-бензил)4,4-диметшъ7-нитро-3,4-дихидро-2Н-изохинолин1-едно (2.0 g) се разтваря в CH3CN (100 ml) и Н2О (50 ml), и се охлажда до 0°С. Добавя се CAN (9.64 g) и реакцията се разбърква при 0°С в продължение на 30 min, след което се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 6 часа. Сместа се екстрахира със СН2С12 (2x300 ml), измива се с наситен NH4CI, изсушава се над MgSC>4, филтрира се и се концентрира. Суровият материал се рекристализира в CH2Cb/EtOAc(l.l) до получаване на 4,4-диметил-7-нитро-3,4дихидро-2Н-изохинслин-1-едно под формата на бяло твърдо вещество.
Получаване LVI -4,4-Диметил-7-нитро-ЦД,4-тетрахидроизохинолин
4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дихидро-2Н-изохинолин-1-едно (230 mg) се разтваря в THF (10 ml) и се добавя BlRMe^S (400 ul). Реакцията се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакцията се закалява с МеОН (10 ml) и NaOH (200 mg) и се загрява до кондензация за 20 min Сместа се екстрахира с EtOAc, измива се с наситен NH4CI, и се екстрахира с 10% НС1 (20 ml). Киселинният разтвор се третира с 5N NaOH (15 ml), екстрахира се с EtOAc (30 ml), изсушава се, филтрира се и се изпарява до получаване на съединението под формата на жълто твърдо вещество. М+Н 2072, Изчислено206.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) 4-Вос-22-ДИмешл^нигротЗ,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин
161
Получаване LVH - 2-Бромометил-4-нитро<-1-пентафлуорооетилбензин
2-Метил-4-нитро-1-пентафлуорооетил-бензин (2.55 g) се разтваря в СС1д (30 ml). Добавят се AIBN (164 mg) и NBS (1.96 g). Реакцията се загрява до кондензация и се разбърква в продължение на 24 часа. Сместа се разрежда с CH2CI2, измива се с наситен NaHCO3, изсушава се над MgSO4 и се концентрира до получаване на съединението под формата на масло, което се използва без понататъшно пречистване.
Получаване LVHI - 1-Метил-4- (5-нитро-2-пентафлуорооетнлбензил)-штеразин
2-Бромометил-4-нитро-1-пенгафлуорооетал-бензин (2.6 g) се добавя към N-мегилпиперазин (5 ml) и разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Сместа се филтрира и филтратът се третира с 1хлоробутан, екстрахира се с 2N НС1 (100 ml). Киселинният разтвор се третира с 5N NaOH (6 ml), след което се екстрахира с ЕЮАс. Органичният пласт се отстранява, изсушава се над MgSO4 и се концентрира до получаване на съединението под формата на масло.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) 4-(5-Нитро-2-пентафлуорооетил-бензил)-морфолин.
Получаване LIX - |-Вос-4-(5-нитро-2-пентафлуорооетилбензилфпиперазин
2-Бромометил-4-нитро-1-пентафлуорооетил-бензин (2.5 g) се разтваря в CH2CI2 и се добавя към N-Вос-пиперазин (2.5 g) и NaHCO3 (1 g) и разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Сместа се разрежда с CH2CI2 (100ml), измива се с наситен NH4CI, изсушава се над MgSO4, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография от силика гел (хексан,
162
СНгСЬхексан 2:8) до получаване на съединението под формата на жълто твърдо вещество.
Получаване LX -(4-Вос-пиперазин-1-ил)-(3-нитро-5трифлуороометил-фенил}-меганон
Смес на З-нигро-5-трифлуороомсгил-бензоена киселина (4.13 g), 4Вос-пиперазин (2.97 g), EDC (3.88. g), HOBt (2.74 g), DIEA (3.33 ml) се разбъркват в CH2C12 (120 ml) при стайна темперагура в продължение на 3 часа Сместа се разрежда с CH2CI2 (100 ml), измива се с наситен NH4CI, изсушава се над MgSO4, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография от силика гел (хексан, СН2С12:хексан 1:2) до получаване на съединението под формата на бяло твърдо вещество.
Получаване LXI - 1-Вос-4-(3-нигро-5-трифлуороометил-бензил)пиперазин (4-Вос-пиперазин-1-илХЗ-ни1ро-5-трифлуороомегил-фенш1}-ме1анон(403 mg) се разтваря в THF (6 ml). Добавя се ВНзМегБ (300 ml). Реакцията се бърка до 3 часа при 60°С и 2 часа при стайна температура, след което се закалява с МеОН (5 ml) и NaOH (100 mg), и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След това сместа се концентрира и се разтваря в СН2С12, измива се с наситен NHiCl/NaHCCh, изсушава се с (MgSO4), филтрира се и се изпарява до получаване на съед инението под формата на масло. М+Н390.3.
Получаване LXII - 2-Егил-4-аминометил пиридин
Към разтвор на 2-етил-4-тиопиридиламид (10 g) в МеОН (250 ml) се добавя Raney 2800 Nickel (5 g, Aldrich) на една порция. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 д ни, а след това при 60°С в продължение на 16 часа Сместа се фшприра и се концентрира до получаване на желаното съединение.
163
Получаване LXIII -N-Boc-J2- (4-морфолин-4-ил-бутил)пиримидин-4-илметил]-амин
ШЗ(х:Д2-х;1(фО11иримидинеУметипал1иг1 (663 mg) и 4-(аминопролил) морфолин (786 mg) се разтварят в МеОН и се концентрират във вакуум. Остатъкът се загрява при 100°С в продължение на 15 min, образувайки твърдо вещество, което се разтваря в СЦСД/МеОН, а след това се концентрира отново и се загрява 15 min повече. После се концентрира във вакуум и се изсушава във висок вакуум. Пулверизира се с малко количество IpOH и се оставя да престои 48 часа Филтрира се, изплаква се с а малко количество 1рОН за да се получи съед инението под формата на бяло твърдо вещество.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе:
аХ4-Восаминомешл-пиримидан-2-илН2-{1-метил-пиралидин-2-ил)етил]-аминМ+Н 336.5; Изчислено 335.45.
Получаване LXIV - 2-флуороошсойшс киселина
Изсушена на пламък 3-гьрлена колба с кръгло дъно, оборудвана с капещо фуниевцдно удължение и термометър, под N2 се добавя IHF (250 ml) с помощта на тръбичка. Добавя се LDA (2М в циклохексан, 54 ml) с помощта на тръбичка като колбата се охлажда до минус 78°С. При минус 78°С се добавя на капки 2-флуороопиридин (8.87 ml) през 10 min Реакцията се бърка до 3 часа. При кондензацията се отделят (с N2) няколко тубчега твърд ССГ и те се добавят към сместа. Сместа се загрява до стайна температура до превръщането й в жълта, и се разбърква в продължение на 12 часа. Реакцията се охлажда до 0°С като pH се регулира до минус 2.5 с 5N НС1. Сместа се конценгрира във вакуум и се екстрахира с EtOAc. EtOAc пласт се измива със солен разтвор, изсушава се над MgSOt, филтрира се и се концентрира до сухота. Полученото в резултат твърдо вещество се слърира в EtOAc (100 ml), филтрира се, измива се със студена EtOAc
164 и се изсушава при 50°С в продължение на 1 час до произвеждане на 2флуороониктинова киселина. М+Н 142.1; Изчислено 141.0.
Получаване LXV - 4-циано-2-метоксипиридин
Под струя от N2 и като се охлажда, Na метал (2.7 g) се добавя към МеОН (36 ml) със значителен екзогерм. След като металът Na е разтворен, се добавя се разтвор на 2-хлоро-^циадопирцдин (15 g) в диоксанМеОН (1:1,110 ml) посредством капкомер през 10 минути. Реакцията се загрява до кондензация за 3.5 часа, след което се охлажда при минус 10°С в продължение на 12 часа Твърдото вещество се филтрира и твърдото вещество се измива с МеОН. Филтратът се концентрира до минус 60 ml и се добавя Н2О (60 ml) за да се разтвора синово преципитагьт. При понататъшна концентрация се отделя утайка, която се измива се с Н2О. При понататъшна концентрация твърдото вещество се комбинира и изсушава във вакуум в продължение на 12 часа при 35°С, за да се получи 4-циано-2-метоксипирвдин, който се използва в този си вид.
Получаване LXVI - (2-метнксипиридин-4-ил)металамин
4-Циано-2-метоксипЕ5вдин (1.7 g) се разтваря в МеОН (50 ml) и се добавя концентриран HCI (4.96 ml). След това се добавят Pd/C (10%) и Н2 и се оставя да престои в продължение на 12 часа. Твърдите вещества се филтрират със Celite® и утайката върху филтъра се измива с МеОН (-250 ml). Концентрацията във вакуум произвежда масло, което се разтваря в МеОН (-20 ml). Et2O (200 ml) се добавя и се разбърква в продължение на 1 час. Остатъчната утайка се филтрира и се измива с EfeO) до произвеждането на (2-метоксипирида-4-илметиламин (хидрохлороид соли) под формата на леко кремаво твърдо вещество.
Получаване LXVII - метилов естер на 2-(4-Амино-фенил)-2метил-пропионова киселина
Метилов естер на 2-Метил-2-(4-нитрсъфенил)-пропионовага киселина (2.1 g) се разтваря в IHF (70 ml). Добавят се оцетна киселина (5 ml) и Si (10 g). Сместа се разбърква в продължение на 1 час и се филтрира със Celite® Филтратът
165 се изплаква с EtOAc и органичните вещества се изпаряват до остатък, който се прочиства посредством хроматография със силикагел (40%ЕЮАс/хексан), за да се получи желаното съединение под формата на жълто масло. М+Н 194.
Получаване LXVIII - 1-(2- терт-Бутил-фенил)-4-метилпиперазин
2- тфг-Буптгъфениламин и дау-(2-хжро<тил)мептмин се смесват заедно с К/Хф (25 g), Nal (10 g) и диглим (250 ml) и се загряват при 170°С в продължение на 8 часа Твърдото вещество се охлажда, а разтворителят се изпарява. Разрежда се с EtOAc, измива се с разтвор на NaHCO3, екстрахиран още два пъти с EtOAc, измива се със солен разтвор, изсушава се над N32SO4 и се изпарява до получаване на съединението под формата на тъмно твърдо вещество.
По-долу посочените съединения се получават по процедура, подобна на описаната по-горе:
а) 1-Бромо-2-(2-метил-алилокси)-4-нитро-бензин се изготвя от металил бромоид.
Получаване ΙΛΙΧ 3 -0 -Метил -1, 2,3, 6-тетрахидро-пиридин4-ил)-5-трифлуороометил-фениламин
3- (5, 5-Диметил-[1,3,2] даоксаборинан-2-ил)-5-трифлуороометилфениламин (8.8 g, 0.032 mol) се добавя към 1-метил-1, 2, 3, 6-тетрахидропиридин-4-илестер на трифлуороо-метансулфонова киселина (7.91g, 0.032 mol) и се добавя 2N Na2CO3 воден разтвор (25 ml) барбогиран с N2 в продължение на 5 min. След това се добавя Pd(PPh3)4 (3.7g, 3.2 mmol) и реакцията се загрява до 80°C в продължение на 16 часа. Реакцията се охлажда до стайна температура и се разрежда с Et20(100 ml). Сместа се филтрира със Celite® и филтратът се измива с воден разтвор на NaHCO3 (25 ml), а след това и със солен разтвор (25 ml). Органичната фаза се изсушава над Na2SO4 и се концентрира във вакуум. Желаният продукт се изолира чрез преминаване през хроматография с колона силикагел
166
[EtOAc и след това (2М NH3) в MeOH/EtOAc] до получаване на жълто масло.
Получаване LXX - 3,3-Димегил-6-нитро-2, 3-дихидробензо|д)изотиазол 1,1-диоксид
3, З-Диметил-2, 3-дихидро-бензо[д]изотиазол 1,1-диоксид се добавя към KNO3 във H2SO4. Охлажда се до 0°С и се разбърква в продължение на 15 min. Реакцията, се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 12 часа. Сместа се излива върху лед и се екстрахира с EtOAc (Зх), измива се с Н2О и със солен разтвор, изсушава се и се изпарява до получаване на продукт, който се използва без понататъшно пречистване.
По-долу изброените съединения са получени по процедура, подобна на описаната по-горе.
а) 1, ζ 4,4 - Теграметил - 6 - нитро -1,2,3,4 - тетрахидро -нафталин
Получаване LXXI - 3 -{1 - Метил -1,2,3,4 -тетрахвдро-пирвдин-4ил)-5-трифлуороомегил-фшиламин
- (5,5 - Димегил -[1,3,2) даоксаборинан - 2 -ил) - 5 -трифлуороомсшлфениламин (1.2 g) се добавя към трифлуороо-метансулфонова киселина 1-метил -1,2,3,6-тиграхидро-пиридин-4-ип естер (1.0 g), LiCl (500 mg Aldrich), PPh3 (300 mg Aldrich) и 2M Na£Q3 воден разтвор (6 ml) и се барбогира с N2 в продължение на 5 min. Рб(РРНз) (300 mg, Aldrich) се добавя и реакцията се загрява до 80°С в продължение на 16 часа. Реакцията се охлажда до стайна температура и се разрежд а с Е120 (100 ml). Сместа се филтрира със Celite® и филтратът се измива с воден разтвор на NaHC03 (25 ml), а след това и със солен разтвор (25 ml). Органичната фаза се изсушава над N^S04 и се концентрира във вакуум. Желаното съединение се изолира посредством хроматография с колона силика гел [EtOAc 10% (2М NH3) в MeOH/EtOAc], за да се получи жълто масло. М+Н 257.2; Изчислено 256.1.
167
Чий»·
Получаване LXXII - Естер на трифлуороометилсулфонова киселина 1-метил -1,2,3,6-тетрахвдро - пиридин - 4 - ил
В колба с три гърла и кръгло дъно, оборудвана с термометър и догпднителен фуниеввден изход се поставя анхидриран THF (200 ml) и 2М LDA (82.8 ml). Разтворът се охлажда до минус 78°С. Добавя се на капки разгвор на 1метил-пиперидин-4-едно (20 ml) в анхидриран THF (70 ml). Реакцията се загрява до минус 10°С за над 30 мин и след това се охлажда отново до минус 78°С. Добавя се Tf2NPh (54.32 g) в 200 ml анхидриран THF чрез допълнителния фуниевиден отвор на колбата за над 30 мин и се добавя анхидриран THF (30 ml) за изплакване на фуниенвидния отвор. Реакцията се загрява до стайна температура, след което разтворът на реакцията се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в В2О, прочиства се посредством хроматография с неутрална колона А12Оз (EfeO като отмиващ агеиг). Продуктът се получава под формата на оранжево масло. (20 g)
Получаване LXXJH - 3-{5,5-Димегил-[1,3,2}диоксаборинан-2-ил)-5 -гриф^гуороометил-фегшламин
N2 се барботира с разтвор на З-бромо-б-трифтуороомегил-фениламин (2.38 g), 5,5,5', 5-теграме1ил-[2Д’ Jbi [ [1,3,2.]диоксаборинани1] (224 g) и КОАс (2.92 g), dppf (165 mg, Aldrich) в безводен диоксан (50 ml) за 2 min PdCl2 (dppf) (243 mg, Aldrich) се добавя и реакцията се загрява до 80°С в продължение на 4 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се разрежда с 50 ml на Et2O, филтрира се със Celite®, и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в Et20 (100. ml), измива се с воден разтвор на наситен ИаНСОз (50 ml), последвано от измиване със солен разтвор (50 ml). Органичната фаза се изсушава над Na2S04 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в 3:2 Et20/Hex (100 ml), филтрира се със Celite* и филтратът се концентрира във вакуум до произвеждането на тъмно кафяво полу-твърдо вещество.
168
Получаване LXXIV - 1-Вос-З-Хидроксиметил-азетидин
Разтвор на 1-Вос-азетидин-З-карбоксилна киселина (1.6 g) и EtsN (2 ml) в безводен THE (60 ml) се охлажда до 0°С. Бавно се добавя изопропил хлороформат (1.3 g) с помощта на спринцовка; образувайки почни незабавно бяла утайка. Реакцията се бърка в продължение на 1 час при 0°С и утайката се филтрира. Филтратът се охлажда до 0°С отново и се добавя воден разтвор на NaBHi (900 mg, 5 ml) с помощта на пипета и се разбърква в продължение на 1 час. Реакцията се закалява с NaHC03 разтвор (50 ml) и продуктът се екстрахира с EtOAc(200mI). Органичната фаза се измива се със солен разтвор (50 ml), изсушава се над N%SO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в EtOAc и се прокарва през къса подложка от силикагел. Концентрирайки филтратът във вакуум, получаваме съединението под формата на леко жьгпо масло.
Получаване ЕХХУ-ЕВос-3-(3-нитро-5-трифлуорооме1илфокжшме1кт)^ещдан
Смес на Е1кк>3-мегилсулфони;1оксимети;1-азетидин (1.47 g), З-ттитро-5трифлусроометж-фенсл (1.15 g) иКз<ОСЬ(1.15 g) bDMF(20 ml) при 80°С се разбъркват в продължение на 12 часа. Реакцията се охлажда до стайна температура и се разрежда с 25 ml наситен NaHCChH50 ml EtOAc. Органичната фаза се отделя и се измива със солен разтвор (25 ml), изсушава се над N%SO4 и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства посредством колонна хроматография (50%ЕЮАсЪех).
Получаване LXXVI -2,2-Д|шегил-6-нитро-3|4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин в^-Диметнгъб-ншрсМН-беттзо]!, 4]оксазин-3-едцо се добавя към BHy-THF комплекс (Aldrich) в THF с ледено охлаждане. Сместа се загрява до кондензация в гфодьлжение на 2 часа, след което внимателно се разрежда с 12 ml МеОН и се загрява до кондензация допълнително в продължение на 1 час. Добавя се концентриран НС1 (12 ml) и се загрява до кондензация в продължение на 1 час.
169
Сместа се концентрира и полученото в резултат твърдо вещество се суспендира в разреден воден разтвор на NaOH (1 М) и се екстрахира с EtOAc (100 ml х 4). Органичните пластове се измиват с H2D и се изсушават над MgSO|. След изпарението на разтворителя се получава жълто твърдо вещество.
Получаване LXXVH -2, 2, 4 - Триметил - 6 - нитро -4Нбензо|1,4]оксази»-3-едно
2,2-Димегш1Ани1ро4Н-бшзо[1,4] оксазин-3гедао(1.1 g)cecMecBacMel (850 mg, Aldrich), КзССЬ (138 g, Aldrich) и DMF (30 ml, Aldrich) при 40°C в продължение на 48 часа. DMF се премахва във вакуум и остатъка се разрежда с EtOAc (80 ml). Органичата фаза се измива с Н2О (50 ml), воден N%SO2 (50 ml) и със солен разтвор (50 ml). Полученият в резултат разтвор се изсушава (MgSOO и се концентрира, за да се получи съединението, което се използва във вада, в който е.
Получаване LXXVIII- 2 - Бромо - N - ( 2 - хидрокси- 5 -нитрофенил)-2-метил-пропиоамид
2-Амино-4-нитро-фенол (3.08 g, Aldrich) се разбърква с THF (30 ml, Aldrich) в ледена баня, 2-Бромо-2-метал-пропионил бромовд (2.47 ml, Aldrich) и EtgN (2.0 g, Aldrich) бавно се добавят с помощта на спринцовка (шприц). Сместа се разбърква в продължение на 45 минути, след което се излива върху лед. Водната фаза се екстрахира с помоща на EtOAc (50 ml х 4). Органичният пласт се изсушава и се концентрира. Желаният продукт се кристализира от EtOAc. (Chem. Pharm. Bull 1996,44(1) 103-114).
Получаване LXXIX - 2, 2 - Диметил - 6 - нитро - 4Н бензо[1,4|оксазин-3-едно
2-Бромо-К-(2-хидрокси-5-нитро-фенил)-2-метал - пропиоамид се смесва с К2СОз в 20 ml DMF и разбърква в продължение на 12 часа при 50°С. Сместа на реакцията се излива върху ледена вода. Утайката се събира чрез филтрация и се измива с Н2О. Суровото съединение се рекристализира от EtOH.
170
Получаване LXXX -4 -[ 1 - (2 - Бромо - 4 -нитро -фенил)-1метил-егнл]4-етил-пиридиниум йодид
-Метил -4 -[1 -метил -4 -( 4 ππιρο - фенил) -етил] -пириданиум (8g) се разтваря в кристален НОАс (10 ml), след което се разрежда с H2SO4 (50 ml) и се добавя NBS (3.8 g). След 1 час допълнително се добавя NBS (1.2 g), а след още 30 минути - 0.5 g MBS, 15 min по-късно се добавят още 200 mg NBS. След 1 час, сместа се неугрализира с NH4OH (концентрирана), съпроводено с охлаждане чрез ледена баня. След това неутрализираната смес се концентрира. Полученият продукт се използва във вид а, в който е.
Получаване LXXXI - 4-11- (24>ромо-Фнигро-фенил) -1-метил-етил] -
1-метил-1,2Д6-тетрахидр(Н1иридин
4-[1-(2-Бр(мо4-ни1ро-фенил)-1-ме1Ил-етал]-1-метил-п1фидинщтийодид се смесва с МеОН (400 ml) и СН2С12 (200 ml). След това се обработва с NaBHj (2.5 g) на части. След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа, сместа се екстрахира с СНС12 (300 ml х 3). Пластът се измива със солен разтвор, изсушава се над NazSO4 и се концентрира във вакуум, за да се получи желания продукт.
Получаване БХХХП - 1-Метал-4-[1-метил-1-(4-иитро-фенил) егил]-пиридиниумйодид
4-(4-Нитро-бензил)-пиридан (4.3 g) се смесва с Mel (4 ml, 9.12 g)NaOH (5N, 30 ml), ВщМ (150 mg) и CH2C12 (50 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Допълнително се добавя Mel (2 ml) заедно с 50 ml NaOH (5N). 6 часа по-късно, се добавя още Mel (2 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. След това сместа се охлажда чрез ледена баня и основата се неутрализира посредством добавяне на капки на концентриран НС1 (воден) до pH 7. Съединението се използва във вида, в който е.
171
Получаване LXXXIII 4-Метшъ4Д4-нитро-бй<зил) -1,2Д 6тетрахидро-пиридин
4-(4-Нитробензил)пиридин (64 g) и TBAI (6 g) се разтварят в CH2CI2 (500 ml). Разтворът се суспендира с NaOH (воден 5N, 450 ml) в една 3L-колба с три гърла и кръгло дъно чрез силно разбъркване, добавя се йодометан (213 g) и се разбърква силно при стайна температура в продължение на 60 часа (или докато синия цвят не изчезне). Реакцията се закалява с диметиламино (100 ml) и МеОН (300 ml) и се разбърква в продължение на 2 часа. Добавя се NaBH4 (19g) към сместа, на малки части. Сместа на реакцията се разбърква в продьлжине на 30 мин при стайна температура, след което се разделя между CH2CI2/H2O (500 ml/500 ml). Органичният пласт се събира и водният пласт се измива с CH2CI2 (300 ml х 3). Комбинираните органични пластове се измиват със солен разтвор, след което се концентрират във вакуум. Остатъкът се прочиства посредством миеща колона от силициев двуокис (7% TEA в ЕЮАс). Желаните фракции се събират и се концентрират във вакуум до получаване на желаното съед инение под формата на тъмносиво твърдо вещество. (MS: М+1=261).
Получаване LXXXIV - 1-Вос-4-формилпиперидин
4А Зеолит се загрява до 100°С и се прилага вакуум, след което се охлаждат до стайна температура и прочистват с N2. Добавят се СН2С12 (420 ml), CH3CN (40 ml), NMO (40 g) и 1-Вос-4-хидроксиметилпиперидин (50 g) и сместа се разбърква в продължение на 5 мин, след което се охлажда се до 15°С. Добавя се ТРАР (4.1 g), при което се наблюдава екзотермична реакция. Реакцията се поддържа на стайна температура посредством външно охлаждане. Реакцията се разбърква при стайна температура в продьлжине на 3 часа, филтрира се, концентрира се и се разрежда с 50% ЕЮАс/хексан. Прочиства се посредством пробка на силикагел (50%ЕЮАс/хексан). Елуирашата (отмиващата) фракция се концентрира до произвеждднего на жълто масло.
172
Получаване LXXXV 2-Хлоро-4-цианопиридин
2-Хлоро4-цианопиридин се изготвя по метод, подобен на описания от Дейвс и др., J. Het Chem., 1,130-32 (1964).
Получаване LXXXV! 4-(2- терт-Бутал-5-н1Г1ро-фетмл)-бут-3-ен-1ол
Смес на 1-( терг-бу1Пл}-2-бромс4-нигробензин (3.652 g), TEA (5.92 ml),
З-бутен-1-απ (5.48 ml), РфОАс)? (32 mg), ΡάζΡΡΙίβ)} (327 mg) и топуол (40 ml) се детвзира посредством азот и се загрява в запечатан съд в продължение на 16 часа при 120°С.
ТТ w
На следващия ден сместа на реакцията се охлажда до стайна температура, филтрира се и се концентрира във вакуум. Суровото вещество се отмива посредством колона силикагел с 15% до 22% EtOAc/хексан градиентна система до произвеждането на жълто-кафяво масло.
Получаване LXXXVII 4-(2- терт-Бутил-5-нитро-фенил)-бут-3енал
4-(2- терт-Бутил-5-ншро-фенил)-бут-3-ен-1-ол (1.024g) се разтваря в 10 ml CH2CI2. На капки се добавя през 5 минути смес от оксалил хлороид (0.645 ml), DMSO (0.583 ml), и 10 ml CH2CI2 до минус 78°С. Реакцията се разбърква при минус 78°С в продължине на 1 час, след което се третира с разтвор на TEA (1.52 ml) в 7 ml CH2CI2 и се разбърква при минус 78°С в продължение на допълнителни 25 минути, след което се затопля до минус 30°С в продължине на 35 минути. Реакцията се третира с 50 ml наситен воден NH4CI, разреден с Н2О и се екстрахира с EtOAc. Органичният пласт се измива със солен разтвор, изсушава се над Na2SO4, филтрира се и се концентрира във вакуум, за да се произведе жълто масло, което се използва във вада, в който е.
173
Получаване LXXXVIII 1-(4-(2- герт-Буднл-5-нитро-фенил }-бут-3енил|-ниролидин
4- (2- терт-Бупш-5-ницх>фенил) -бут-3-енал (895 mg) се разтваря в 40 ml THF. Към разтвора се добавя пиролидин (0.317 ml). Към тьмнооранжевия разтвор се добавя NaBH(OAc)3 (1.151 g) и АсОН (0.207 ml) на кристали. Реакцията се разбърква при стайна температура в продължине на 12 часа, след което се третира с наситен воден NaHCCh и се разрежда с Et2O и малко 1N NaOH. Пластовете се отделят, като органичният пласт се екстрахира с воден 2N НС1. Киселинният воден пласт се алкализира до рН>12 с 6 N NaOH, екстрахира се с Et2O, измива се със солен разтвор, изсушава се над NasSO^ филтрира се и се концентрира във вакуум за да се получи 1-(4-(2- терт-бутил-5-нитро-фенил)-бут3-енил]-пиролидин под формата на оранжево-кафяво масло.
Получаване LXXXIX N - Вос - ( 2 - хлоропиримидин - 4 -ил)мегиламин
Към 2-хлоропиримидине4-карбонигрил [2.5 g, изготвен по метода ви Дейвсидр. [J.HetChem. 1964,1,13О-132)]вЕЮН (250 ml) подлее добавяВосЮ (73 g), след което сместа за кратко се поставя във висок вакуум и се барбутира cN2, добавя се 10% Pd/C (219 mg). Н2 се барбогира през сместа (като се използва балонно налягане с иглен отдушник) като се разбърква 4.2 часа при стайна температура. След филтриране през Сейе®, се добавя допълнително 1.0 g Вос?О и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хромаплрафия със силика гел (5:1 -> 4:1 хексан /ЕЮАс) до получаване на М-Вос-(2-хлс)ро11иримидин-4-ил)-мети11ах1ин
Получаване ХС - Естер на 1 - Вос - азетидин - 3 - илметил метансулфонова киселина
Към разтвор на (1-Вос-азегвдин-3-ил)-метанс1Т (1.06 g, 5.7 mmol), TEA (1.18 ml, 8.52mmol) в СЩ312 при 0°С се добавя MeS0°Cl (0.53 ml, 6.82 mmol) с помощта на спринцовка Реакц ията се загрява до стайна температура в продатжение на 2 часа и продължава да се разбърква при стайна температура 2 часа Бялото твърдо
174 формирование се отстранява чрез филтрация и фигпрагьт се измива с 25 ml Н2О. Органичната фаза се изсушава над N%SO4 и се концешрира и във вакуум до произвеждането на жълто масло.
Пример 1
N- (4-Хлорофенил) [2- (6-хинолиламино) (3-пирцдил)] карбоксамид
Стъпка А: Приготовление на 2 - (6 - хинолиламино1 пиридин - 3 - карбоксилна киселина
Смес на 2-хлороникотинична киселина (1.5 g) и 6-аминохинолин (1.4 g) се загрява чисто при 140°С в продьлжине на 2 часа. Реакцията се охлажда до получаване на кафяво твърдо вещество, което се използва в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване. MS (ES+): 266 (М+Н)+ (ES-): 264 (М-Н).
Стъпка Б; Изготвяне на Ш4-ХлороФенил)12-(6-хинолиламино) (3-пиридил)1 карбоксамид
Към смес на 2-(6-хинолиламино) пиридин-3-карбоксилна киселина (250 mg, от Стъпка А) и 4-хлороанилин (120 mg) и D1EA (220 ul) в DMF (15 ml) се добавят EDC (220 mg) и HOBt (130 mg). Реакцията се разбърква при 50°С в продължине на 3 часа Разтворът се изпарява под разредено налягане и се смесва с CH2CI2 (50 ml). Полученият в резултат разтвор се измива с НС1, наситен NaHCCb, Н2О и със солен разтвор. Органичният пласт се изсушава над N^SO^
175 изпарява се под разредено налягане и се пулверизира с CH2CI2. Утайката се филтрира и се измива с ЕЮН до получаване на посоченото съединение.
MS(ES+): 375 (М+Н)+; (ES-): 373 (М-Н)'. Изчислено за C2iH15C1N4O-374.8.
Пример 2
N- (4-Хлорофенил) [2- (5-изохинолиламино) (3пиридил)]карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира по начин, аналогичен на посочения в Пример 1. MS (ES+): 375 (М+Н)+. Изчислено за C2iHi5ClN40 -
176
Х-(4-Хлорофенил)[2-(Ш-индазол-6-иламино) (3 пиридил)) карбоксамид
Стъпка А: Изготвяне на (2-хлоро(3-пипидил)) -N- (4хлопоФенил)капбоксамид
Към смес на 2-хлороникогинова киселина (4 g) и 4-хлороаналин (3.2 g) и DEA (6 ml) в CH2CI2 (200 ml) се добавя EDC (6 g) и HOBt (3.3 g). Реакцията се разбърква при стайна температура в продължине на 12 часа и се измива с 2 N NaOH (100 ml), Н2О (150 ml) и солен разтвор (100 ml). Органичният пласт се изсушава над
NazSQi и се изпарява до получаване на хлорофенил)карбокеамид
Стъпка Б: - Изготвяне на N- (4-хлоооФенил) 12- (Ш-индазол-5иламиноУЗ-пиридилИкарбоксамид
Смес на (2-хлоро(Зчтирида1))-Н-(4-хлорофенил) карбоксамид (200 mg, от Стъпка А) и 6-аминоиндазол (150 mg) се загрява чисто при 150°С в продължине на 2 часа Реакцията се охлажда и се измива с МеОН. Полученото в резултат твърдо вещество се филтрира до получаване на посочения продукт. MS (ES+): 364 (М+Н)4; (ES-): 362(М-Н).Иж1енозаС1Д^
Пример 4 >С1
NH
N
-NH I
177
N- (4-Хлорофенил) |2-(1Н-индазад-5-иламино) (3-пиридил)] карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира по начин, аналогичен на посочения в Пример 3. MS (ES+) : 364 (М+Н) + ; (ES-) : 362 (М-Н)'. Изчислено заC19H14CIN5O -363.8.
Пример 5
2-(П1-Индазол4-иламино)-\-(4-Изопропил-фенил)ш1кодмнамид
Стъпка А; Изготвяне на (2-хлоро(3-пиридил)РХ-(4-Изопропил Фенил)карбоксамид
Към смес на 2-хлороникотинова киселина (6.3 g) и 4 изопропил анилин (5.26 ml) и DIEA (10 ml) в СН2С12 (200 ml) се добавя EDC (10 g) и HOBt (5.4 g). Реакцията се разбърква при стайна температура в продьлжине на 12 часа, след което се измива с 2N NaOH (100 ml), Н2О (250 ml) и солен разтвор (100 ml). Органичният пласт се изсушава над N%SO>4 и се изпарява до получаване на (2хлоро(3-пиридал))-П-(4-Изопропил фенил)карбоксамид.
Стъпка Б: Изготвяне на 12- (1Н-индазол-6ниламино) (З-п п+ш адН-N14(метилешл) Фенил] карбоксамид хидрохлороид
178
Смес на (2-х1юро(3-пиридил))-Н-(4чгюпропи11 фенил)карбоксамид (1.5 g, Стъпка А) и 6-аминоиндазол (880 mg) се загрява при 160°С в NMP в продължине на 3 часа. Реакцията се охлажда, разрежда се с СН2С12 и се измива с два пъти с вода, последвано от измиване със солен разтвор. Органичният пласт се изсушава с Na2SO4 и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства посредством колонна хромагография с 35% EtOAc/Хексан и по-нататък се смесва с МеОН и IN HCl/Et2O (3 ml). Разтворът се изпарява до получаването на посоченото съединение. MS (ES+): 372 (М+Н)+; (ES-): 371 (М-Н). Изчислено, за СдаЖ)-3712
Долуизброените съединения (Примери 6-23) се синтезират по начин, аналогичен на посочения в Пример 5. Дадено е детайлно описание за изготвянето на междинните съединения.
Пример 6 [2- (1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) J -N- |3-(метилетил) фенил ] карбоксамид
MS(ES+):372 (М+Н)+ .Изчислено, за C22H21N5O - 371.2.
Пример 7
179
2-(1Н-Индазол-6-иламино)(3-пиридил)]-Х-|4-(метилпропил) фешш]карбоксамид
MS(ES+):386 (М+Н)+; (ES-): 384 (М-Н). Изчислено, за
C23H23N5O-385.2.
Поимер 8
N-[4-( терт-Бутил)фенил] [2-(1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)] карбоксамид
MS(ES+):386 (М+Н)+; (ES-): 384 (М-Н). Изчислено, за
C23H23N5O-385.2.
|2-(1Н-Индазол-6-иламино)(3-пиридил)1^-|3(трифлуороометил)фенил] карбоксамид
180
MS (ES+): 398(M+H)+; (ES-) :396 (М-Н). Изчислено, за
C2oH14F3N5O-397.1.
Пример 10
N- [3- (терт-Бутил)фенил] [2- (1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил) ] карбоксамид
MS (ES+):386 (М+Н)+; (ES-): 384 (М-Н). Изчислено, за C23H23N5O-385.2.
| 2 -(Бензотриазол - 6 - иламино ) ( 3 - пиридил )] -N -| 4 -( терт-бутил) фенил] карбоксамид
MS (ES+):387 (М+Н)+; (ES-) : 385 (М-Н). Изчислено, за QftNeO-386.2.
181
Пример 12
[2-(1Н-Индазол-6-иламино)(3-пиридил)]-Х-(3-фенилпиразол
5-ил)карбоксамид
MS: 396 (М+1). Изчислено, заC22H17N7O -395.4.
Пример 13
N-3-аминосулфонил (4-хлоро-рЬепу!) [2-(1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил)] карбоксамид
MS ( ES+ ) : 443 (M-t-H); (ES-):441 (М-Н). Изчислено, за
Ci9Hi5C1N603S- 442.1.
182
Пример 14
’’•ЙНвЙ*· |2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил) | -N- (4-метил-2оксо-1,2-дихидрохинол-7 -ил) карбоксамид
MS (ES+) : 411 (М+Н); (Е8-):409(М-Н).Изчислено, за QsHisW-
410.1.
N- |4- (Метилетил)фенил} {2- [ (4-метил-2-оксо(7хидрохинолил)) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
MS(ES+):413 (М+Н); (ES-): 411 (М-Н).Изчислено, за C25H24N4O2-
412.2.
183
Пример 16
N-[5-( терт-Бутил)изоксазол-3-ил] |2-(1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)]карбоксамид
MS (ES+) : 377(М + Н); (ES-):375 (М-Н). Изчислено, заСюВДбОг
412.2.
N- [S-( терт-Бутил) 4-метилпиразол-З-ил] |2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил) ] карбоксароид
MS(ES+):390(M+H);(ES-):388(M-H).Calc'd. заС21Н2зКД)-389.2.
184
Пример 18
N-{4-( терт-БутилХ1,3-тиазол-2-ил)| [2-(1Н-индазол-6иламино)(3-пиридил}]карбоксамид
MS (ES-f): 393 (М+Н); (ES-): 391 (М-Н). Изчислено, за QОД - 392.5.
Пример 19 hnXS<
185
N-15-( терт-Бугил) (1,3,4-тиадиазол-2-ил)| [2- (1Н-индазол-6иламино)(3-пиридил)|карбоксамид
MS(ES+):394(M+H);(ES-):392 (М-Н).Изчислено, 3aCt9H19N7OS-393.5.
Пример 20 |2- 0Н-Ицдазал6иламино) (3-пирвдил) ] -N- [4(1,1,2,2,3,3,4,4,4 ноиафтюуоробугил) фенил ] карбоксамид
Стьгжа А; Изготвяне на 441 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4 - нонафлоуоробугил) Фениламин
Посоченото съединение се синтезира по начин, аналогичен на описания от Gnegery, WA et al., J. Med. Chem, 1990,33(9)до получаване на4-нигро(1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-нонафлуорообутил)бензин. Сместа на горепосоченото междинно съединение (1.0 mmol), желязо на прах (5.0 mmol) и NH4CI (0.7 mmol) в EtOH (3 ml) и Н20 (3 ml) се разбърква в продължение на 4 часа при 80°С. Филтрира се и се концентрира до получаване на посочения продукт в суров вид, в който се използва в след ващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
186
Посоченото съединение се приготвя от 4-(1,1, 2, 2, 3, 3,4, 4, 4нонас|пуорообутил)фениламин (Стъпка А) по метод подобен на описания в Пример 5. MS(ES+): 548фШ^;(^):546(М^.1Ьч№тх заСЩЕМО-522.4.
Пример 21
{2- [ (кМепи^Н-ищизшъб-ид) )амино] (3-пиридал)}-Х- |4-(мегилетмл) фешзд J карбоксамид
Стъпка А: Изготвяне на 1-метил-6-амино-Ш-индазол
Към разтвор на 6-нитроиндазол (8 g) в THF (200 ml) се добавя NaH (2.5 g) при 0°С. Реакцията се бърка в продължение на 30 минути, добавя Mel (3.7 ml), след което се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа Реакцията се охлажда бързо с вода и се екстрахира с EtOAc два пъти, а после се прочиства посредством колонна хроматография до получаване на Рмегил-б-нитро-Н-индазол, който се хидрогенира с Н2 въздушна среда в присъствието на Pd/C (400 mg) до получаване на 1-мспзд-6-амино4Н-индазол.
Стъпка Б; Изготвяне на 12[(1-ме1ил(1Н-индазол-6-ид)1 амино! (3шрвдидН -N-14-(магилешл^фенш! I -карбоксамид
Посоченото съединение се приготвя от 1 -метил-6-амино-Шиндазол (Стъпка А) по метод подобен наописания вПример 5. MS (ES+) :386 (М+Н)+; (ES-): 384 (М-Н). Изчислено, за C23H23N5O - 3852
187
Пример 22
N- [4- (терг-Бутил)фенил] {2- [ (7-бромо(111-ивдазол-6-ил)) амино] (3пиридил)} карбоксамид
Смес на N- [4- (терг-бушл) фенил] [2- 0Н-индазал-6-иламино) (3пиридил)]карбоксамид (620 mg). (Пример 8) и NBS (330 mg) в бензин (50 ml) се загрява при 80°С в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява под редуцирано налягане и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на посоченото съединение. MS (ES+):464 (М+Н)+; (ES-): 462 (М-Н). -Изчислено, saC^BrNsO - 463.1.
Пример 23
188
Хйн»·'
2- (1Н-Индазол-6-иламино) -Ν- {4- терт-бутил-3- (1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил)фенил|никотинамид
Стъпка А: Изготвяне на 2-бромо-1- терт-бутил-4-нитробензин
NBS (125.0 g, 697.5 mmol, 1.5 eq) бавно се добавя към разтвор на TFA:H2SO4 (5:1, 750 ml) и терт-бутил-4-нитробензин (100.0 g, 558.0 mmol) при стайна температура. Разтворът се разбърква в продължение на 24 часа и се излива върху 5 kg лед. Получената в резултат суспензия се филтрира и се измива с 1:1 МеОН:Н20 разтвор (200 ml) и се изсушава във вакуумна пещ. MS (ES+) : 258.1, 260.1 (М+Н) + . Изчислено за CioHi2BrN02:257.0.
Стъпка Б: Изготвяне на 442- тепт-бутил-5-нитроФенил) пиридин
Към разтвор на 2-бромо-1-терт-бугил-4-нитробензин (8.6 g, 33.3 mmol, Стъпка А) и талуол (70 ml) в 150 ml-ова колба с кръгло дъно, се добавят 4-пиридилборонична киселина (4.5 g, 36.6 mmol, 1.1 eq), РЦ(РР11з)4 (3.8 g, 3.3 mmol, 0.1 eq) и К2С03 (13.8 g, 99.9 mmol, 3 eq). Разтворът се разбърква в продължение на 24 часа при 80°С преди да се охлади до стайна температура. Разтворът се филтрира чрез подложка на Celite® и се прочиства посредством силикаа флаш хроматография (30% EtOAc/Хексан). Така желания продукт се произвежда под формата на жълто твърдо вещество. MS (ES+) :257.2 (М+Н) + ; (ES-): 255.2 (М-Н)'. Изчислено за C15H16N2O2:256.1.
Стъпка В: Изготвяне на 442-терт-бутил-5-нитроФенил)-1 метнлпири ли
4Д2- терт-Бутил-5-ни1рофенил)пиридин (2.0 g, 7.8 mmol, стъпка
Б) се поставя в колба с кръгло дъно и се разтваря с EtOH (10 ml). Добавя се CH3I (30 ml) в колбата, на която се прави 80°С пясъчна баня и се загрява до кондензация. След 6 часа, разтворът се охлажда до стайна
189 температура и излишъкът от СН31 и EtOH се отделя при редуцирано налягане, в резултат на което получаваме желаното съединение под формата на кафяво твърдо вещество. MS (ES+): 271.2 (М+Н)+; (ES-): 269.2 (М-Н)'. Изчислено за CI6H19N202 +: 271.1.
Стъпка Г: Изготвяне на 4-терт-бутнл-3-(1-метил-12Л6тетоахидпопипидин-4-ил)анилин
4- (2- терг-Бугил-5-нитрофенил) -1-мегилпириданиум (2.1 g, 7.8 mmol, Стъпка В) се добавя към 100 милилитрова колба с кръгло-дьно и се разтваря в 10% Н20/ЕЮН смес. В колбата се добавя желязо на прах (1.31 g, 23.4 mmol, 3 eq) и NH4CI (460 mg, 8.6 mmol, 1.1 eq). Колбата се поставя в 100°С пясъчна баня и се загрява до кондензация. След 2 час разтворът се охлажда до стайна температура и се филтрира посредством Celite®. Полученият в резултат разтвор се изчиства във вакуум до получаване на жълто твърдо вещество и отново се разтваря в МеОН (20 ml, безводен). После разтворът се охлажда до О С като се поставя в ледена баня и бавно се добавя NaBHi (450 mg, 11.7 mmol, 1.5 eq). След добавяне на NaBHj, разтворът се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 30 минути. Разтворът се пречиства във вакуум и твърдото вещество се разт варя отново в СН2СЬ и се филтрира. Разтворът се пречиства във вакуум до произвеждането на аморфно чисто жълто твърдо вещество. MS (ES+):
245.2 (М+Н)*. Изчислено за - 2442.
Стъпка Д: Изготвяне на 2-(1Н-индазол-6-иламино>-Х-|4- гепт-бутил341Λ3,6-тец
ΙΗΜΑΙΙΗΙΙΠΗΠΙΙΒΤ и№Фил)Фенил1никотмнамид
Посоченото съединение се пригот вя от 4- терт-бутил-3-(1-ме1ил-1,2,3,
6-тетрахидропиридин-4-ил)анилин (Стъпка Г) по метод подобен на описания в Пример 5. MS: (ES+) 480.3 (М+Н). Изчислено за СУН^НО - 480.6.
190
Π]
|2-0Н-Инддзол-6чшамигю) (Зчгаиридал) ] -Х-{4-|22,2-трифлуороо-1хидрокси-1-(триф1гуороо.метил)стил} фенил} карбоксамид
Стъпка А: Изготвяне на 2-0Н-индазол-6-ила1пню)ииридшьЗкарбоксилна киселина
Смес на 6-Амишиндазол (6.7 g) и 2-х1юроникодинова киселина (8 g) се загрява чисто при 150°С в продължение на 2 часа. Реакцията се охлаждай се измива с ацетон до получаване на 241Ь1-инддюл-6-илаА1ино)1тиридин-3-карбокси)тна киселина
Стъпка Б: Изготвяне на 124П4-индазол-6-иламиноХЗ-пиридил)1’Ш-еN-I442X2-T /ОРОО-1-ХИДРОКСИ-1is
UDiSr /ороометил) стил ] фенил}
2-(1Н-Индазол-6-иламино)пиридан-3-карбоксилна киселина (500 mg Стъпка А) реагира с 4- [2, 2, 2-трифщзроо-1-ждао10[4Дтрфщороамет) епш]фениламин (340 mg) и EDC (500 mg) и HOBt (270 mg) в DMF, при стайна температура в продължение на 12 часа Реакцията се разрежда сСН2С12 и се измива с 1ЬО, последвано от измиване в солен разтвор. Органичният пласт се изсушава с N%SO>4 и се изпарява под редуцирано налягане. Остатъкът се пречиства посредством колонна хромагография до получаване на посоченото съединение. MS (ES+) :496 ( М+Н)*; (ES-): 394(М-Н). Изчислено, за CWW>2 -495.1.
191
Следните съединения (Примери 25-42) се синтезират тю метод подобен на описания в Пример 24. Детайлно описание за изготвянето на междинните продукти е дадено.
Пример 25
N-[5- (терт-Бутил)-2-метоксифенилИ2-(1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил) ] карбоксамид
MS(ES+) :416(М+Н) +;(ES-) :414(М-Н). Изчислено, за C24H25N5O2-415.2.
Пример 26
192 (2-(ьН-ИндАзол-6-иламино)(3-пиридил)]-М-{6-(4(ТРИФЛУОРООМЕТИЛ) PIPER Iyl| (3-пиридил) жарбоксамид
MS (ES+) :482(М+Н)+; (ES-) :480(М-Н). Изчислено, за
C24H22F3N7O-48I.2.
Пример 27
2-(1Н-Индазол-8-иламино)-^(1-оксо-1,23,4-тетрахидро·· изохинолин-7-ил)-никотинамид
MS (ES+) :399(М+Н)*; (ES-)’: 397 (М-Н) . Изчислено.
C22H18N602 -398.1.
Пример 28
[2- (1Н-Индазол-6-иламино) (З-нирвдил) J -N- (4-(метал етокси) фенил ] карбоксамид
193
MS (ES+):388(M+H)+; (ES-):386(M-H). Изчислено за C22H21N5O2-387.2.2
Пример 29
[2-( 1 Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)] -N- {4 - [2,2,2 -трифлуоро-1 -хидрокси-1(грифлуорометил) етил] фенил} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на [1-(4-амино-фенил)-етил] карбаминова киселина тертрутил естер
Смес от 1-(8)-1-(4-нитрофенил) етиламин хидрохлорид (2 g), ВосгО (2.6 g) и NaHCO3 (3 g) се разбърква в МеОН/НгО (1:1, 200 ml) в продължение на 12 часа при стайна температура. Полученото вещество се екстрахира два пъти с EtOAc, след което се измива с вода, а след това и със солена вода. Органичният пласт се изсушава с Na2SO4 и се изпарява под редуцирано налягане за да се получи защитения нитрофенил етиламин. Boc-1-(S )-1-(4 нитрофенил) етиламин (1 g) се хидрогенира в Н2 газова среда, при наличието на Pd/C (200 mg) до получаване на Вос защитен анилин (0.8 g). Междинното съединение се депротектира с 4N HCl/диоксан до получаване на посоченото съединение под формата на НС1 соли.
Стъпка Б: Получаване на |2-(1Н-индазол-6-иламино) (З-пиридилй-N-14-12,2,2трифлуоро-1-хидрокси-1-(трифлуороме1ил) етил] фенил) карбоксамид
Съединението се приготвя от [1-(4-амино-фенил)етил] карбаминова киселина терт-бутил естер (Стъпка А) по метод, подобен на описания в Пример 24. MS (ES+): 373 (М+Н)+; (ES-):371(M-H). Изчислено за СУВДЧР - 3722.
Пример 30
194 ''few'
N-(4-{(lS)-l- [ (Метилетил)амино]етил}фенил)[2-(1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)]карбоксамид
Смес от [2-(1Н-индазал-6-иламино) (3-пфидил)]-К-{4-[2Д, 2-лрифтуоро-1хвдрокси-1<трифлуорометил)те1ил]фенил}карбоксамид (100 mg, Пример 29), NaBH(OAc)3 (2 eq), ацетон (5 ml) и АсОН (0.2 ml) се разбърква в CH2CI2 при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез подготвителна течна хроматография под високо налягане до получаване на посоченото съединението под формата на сол на TFA. MS (ES+):415(М+Н)+; (ES-):413(M-H). Изчислено за QftghfeO - 4142.
Щ4-(терт-Бутил)-3-(4-метилпиперази11ил)фенил] [2-(1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)] карбоксамид
Стъпка А: Приготвяне на 1-124терт-бутил>^аминофенил}-4-меттошипеоазин
Смес от 2-т-бугиланилин (5.4 g), мегилхлорелиламин хидрохлорид (7 g) и К2СО3 (5 g) в Nal (2 g) в д иглим (150 ш) се загрява при 170°С в продължение на 8 часа. Полученото вещество се филтрира и филтратът се изпарява във висок вакуум. Остатъкът се смесва с ЕЮАс (200 ml) и Н2О (200 ml) и се екстрахира два пъти с ЕЮАс. Комбинираният органичен пласт се измива със солена вода, изсушава над Na>SO4 и изпарява до получаване на необработен ЦЗЧ^г^Уг^^^З^м^п+^пиперазин. Необработеният 1-[24терг-бупттфенил]-4-мети1тпиперазин (260 mg) се разбърква с H2SO4 (3 ml) при 0°С, след което към полученото вещество бавно се добавя HNQ? (12 ml,
195
70%). Реакцията се загрява до стайна температура, разбърква се в продължение на 30 мин, изсипва се върху лед и алкалира бавно с К2СОз. Разтворът се екстрахира три пъти с EtOAc, измива се с Н2О, след което и със солена вода; изсушава се над Na^O.i и се изпарява под редуцирано налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография до получаване на 1-[2-(терт-бутил)-5-ни1рофенил]-4мегилпиперазин(260 mg), който се хидрогенира във Н2 газова среда до получаване на 1-[2 - (терт-бутил)-5-аминофенил]-4-метилпиперазин.
Стъпка Б: Получаване на Х-{4-(терт-бутил)-3-(4-метилпипеоазинил) фенил] 12-(1Н-индазол-6-иламино) (3- пиридил)! карбоксамид
Посоченото съединение се получава от 1-[2-(терт-бутил)-5аминофенил]-4-метилпиперазин (Стъпка А) по метод, подобен на описания в Пример 24. MS (ES+): 484(М+Н)+; (ES-):482(M-H). Изчислено C28H33N7O- 483.3.
Пример 32 [2-(1Н-индазол-6-иламиноХЗ-пиридил)]-М-[3-(4-мегилпиперазинил)фенил]карбоксамвд
Стъпка А: Получаване на 1-(5-аминофенилУ4-метилпиперазин
Междинното съединение се синтезира по аналогичен начин от 3нитроанилин по метода, описан в Пример 31, Стъпка А
Стъпка Б: Получаване на [24М-ицдазол-6-иламино)(3-пиридил)]-^[3-(4· метилпиперазинил) Фенил]карбоксамид
Посоченото съединение се получава от Ц5-аминоч|юнил)4-метилпиперазин (Стъпка А) по метод подобен на описания в Пример 24. MS (ES+): 428(М+Н)+;
(ES-):426(M-H). Изчислено C24H25N7O-427.2.
Пример 33
196
И-[4-(терт-Бугил)-2- {4-метилпиперазинил) фенил] (2-(Ш-индазол-6-иламино) (3пиридил)] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4-(терт-бутнл)-2-(4-метт1лпипеоазинил) фениламин
Смес от 1-(терт-бу1илУ2-брс^о4-ни1робйвин (3 g) и N-метил пиперазин (8 g) се загрява приблизително до 130X2 в продължение на 4 часа Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография до получаване на 1-[4-бромо-5-(терт-бугил)-2нтрофенил]-4-мелилпипфазин, който се хидрогенира до получаване на 4-(терт-бутил )-2-(4-метилшперазин^
Стъпка Б: Получаване на Х-14-(терт-бугш1Е2-(4-металпиперазинил) фенил] ^2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)1карбоксамид
Посоченото съединение се получава от 4-(терт-бутил)-2-(4метилпиперазинил)фениламин (Стъпка А) по метод, подобен на описания в Пример 24, MS (ES+): 484(М+Н)+; (ES-):482(M-H). Изчислено СЩаТО -4833.
Н-{2-[2-(Диметиламино)етокси]-5-(1фг-буги)1)фет1иг1} [2-(Ш-индазол-6-иламино) (3пиридил)]карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2-|4-(терт-бугил)-2-аминоФенокси1 етил! диметиламин
Добавя се DEAD (2.6 ml) към сместа от 2-ни1ро4-терт-бутилфенол (2 g) и
N, N-димелилетаналамин (1.3 g) и ИцР (4 g) в THF (50 ml). Реакцията се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, разрежда се с EtOAc (50 ml) и се измива два пъти с 1 N НС1. Водният пласт се алкалира с NaHCU, екстрахира се два пъти с
197
EtOAc и се измва с Н20 и със солен разтвор. Органичният пласт се изсушава над N^SQi и се изпарява за да се получи {2-[4фпрт-бутатф2-11И1рофенокси] стил}дамстиламин, който се хидрогенира във Н2 газова среда до получаване на {2-[4-(тергбугшл)-2-амин(х})енокси] стил}-димстиламин.
Стъпка Б: Получаване на Х-|2-|2-(диметиламино) етокси]-5-(тертбутил)Фенил! |2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиоидил)]каобоксамид
Посоченото съединение се получава от {2ф4фтерт-бутил)-2-амин()фенокси] стил} днметиламин (Стъпка А) по метод подобен на списания в Пример 24. MS (ES+): 473(М+Н)+; (&)471(М-Щ.Изчис1т)заС27Нз2Ш4723.
N-{3-(2-(Диметиламино) етокси] фенил} (2-(1Н-индазол-6-иламино) (3 пиридил)] карбоксамид
Стъпка А; Получаване на |2-(2-аминофенокси) етилПдиметиламин
Междинното съединение се синтезира от 2-нитрофенол по метод, подобен на описания в Пример 34, Стъпка А.
Стъпка Б; Получаване на N-13-|2-(дим етил амино) етокси] фенил] 12(Ш-индазол-6-иламино) (3-пиридил) 3 карбоксамид
Посоченото съединение се получава от [2-(2-аминофенокси) етил] диметиламин (Стъпка А) по метод, подобен на описания в Пример 24. MS (ES+): 417(М+Н)+; (ES-): 415 (М-Н). Изчислено за СгзВДШ 416.2.
198
1Ч-(3-Хидрокси-4-метоксифенил) [2-(1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)]карбоксамид
MS (ES+):376(M+H)+; (ES-):374(M-H). Изчислено за C20H17N5O3-375.1.
Пример 37
Х-{3-[2-(Диметиламино) етокси]-4-метоксифенил} [2-(1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил)]карбоксамид
Посоченото съединение се получава от И-(3-хидрокси-4метоксифенил)[2-(1Н-индазол-6-иламино)(3 -пиридил)] -карбоксамид (Пример 36) по метод, подобен на описания в Пример 34. MS (ES+):447 (М+Н)+; (ES): 445 (М-Н). Изчислено за -446.2.
Пример 38
2-(1Н-Индазач-6-иламино) (3-пирвдил)]-Щ4чиегокси-3-(1-мепш (4 -пипервдил) окси) фенил] карбоксамид
Посоченото съединение се получава от ЩЗ-хидрокси-Д-метоксифенил) [2(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-карбоксамид (Пример 36) чрез метод подобен на този описан в Пример 34 използвайки 4-хидрокси-Ь1-метилпиперидин. MS (ES+): 473 (М+Н)+; (ES-):471(M-H). Изчислено за СхН2Ж)з -4722
199
Пример 39
[2-(Н-йадазол-6-иламино) (3-пиридцл)]-М-(5,6,7-1рихидро-1 Д,4-триазоло[3,4а]изохинолин-2-ил)карбоксамид
Стъпка А: Получаване иа 2-амино-5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло 13,4-а| изохинолин
7-Ни1ро-2,3,4-трихидроизохинолин-1-едно (500 mg) се загрява в РОС13 (10 ml) до кондензация в продължение на 8 часа. Сместа се изпарявал, смесва с толуол и се изпарява отново. Остатъкът се разтваря в ΊΉΕ, добавя се бавно H2NNH2 (1 ml) към реакцията и се разбърква в продължение на 2 часа. Реакцията продължава с изпаряване, след загряване с HC(OEt)3 (15 ml) при 115 С в продължение на 2 часа, екстрахира се с EtOAc и се хидрогенира до получаване на 2-амино-5,6,7-трихидро12,4-триазоло[3,4-а]изохинолин.
Стъпка Б: Получаване на 1241Н-индазол-6-иламино) (3-ниридил)1-Х-(5,6,7н!Д4-триазоло 13,4-а| изохинолин-2-ил) карбоксамид
Посоченото съединение се приготвя от 2-амино-5,6,7-трихидро-1,2,4триазоло[3,4-а]изохинолин (Стъпка А) по метод, подобен на описания в Пример
24. MS (ES+): 473(MhH)+;(ES-):471^^
Пример 40
Г (2-({3-[2-(диметиламино) етокси] (1Н-индазол-6-ил)} амино) (3-пиридил)]-М[4-(терт-бутил) фенил] карбоксамид
Стъпка А; Получаване на 6-нитрО“1-Вос-2-хидроиндазол-3-едно
200
Смес от 6-нитро-1Н-2-хидроиндазол-3-едно (1.8 g) и Вос2О (3 g) и DMAP (300 mg) се разбърква в CH2CI2 (30 ml) при стайна температура, в продължение на 12 часа. Полученото се промива с вода, а след това и със солен разтвор. Органичният пласт се изсушава с Na2SO4 и се изпарява под редуцирано налягане до получаване на Вос-защитен индазол.
Стъпка Б; Получаване на [2-( !3-!2-(диметиламино) етокси! (1Н-индазол-6ил)} амино) (3-пиридил)1-Х-!4-(тепт-бутил) Фенил! карбоксамид
Към смес от 6-нитро-1-Вос-2-хидроиндазол-3-едно (800 mg Стъпка А) и N, N-диметилетаноламин (400 mg) и PPh3 (1.1 g) в THF (20 ml) се добавя DEAD (0.75 ml). Реакцията се разбърква при стайна температура, в продължение на 2 часа, разрежда се с EtOAc (50 ml) и се промива с Н2О и със солен разтвор. Органичният пласт се изсушава над Na^SO^ изпарява се, а остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на диметил [2-(6-нитро(1-Вос-индазол-3илокси))етил]амин, който се хидрогенира във Н2 атмосфера при наличието на Pd/C (100 mg) до получаване на диметил[2-(6-амино-(1-Вос-индазол-3-илокси))етил] амин. 40 mg от това съединение, заедно с 2-хлороникогинова киселина се загрява при 130°С, в пентанол, в продължение на 12 часа, съединението се свързва и депротекгира едновременно. Разтворителят се изпарява, а остатъкът се използва за свързване до получаване на посоченото съединение. MS (ES+): 473(М+НУ; (ES)471(М-Н). 1ЬшслжозаСЛт-472.3.
N-C3,3-Диметил-Ц4-11ипериди.1мет1ът)индолин-6-ил| [2-(1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил)|карбоксами,д
Стъпка А; Получаване на терт-бутил 4-И6-нитро-3,З-диметилиндолинил) метил! пиперидинкарбоксилат
201
3,3-диметил-6-нитроиндапин (450 mg) се разтваря в 20 ml дихлоретан, Nboc-4-формилпиперидин (750 mg) се добавя към сместа, последвано от 2 g NaHB(OAc)3 и 1 ml кристализирана АсОН. Сместа се разбърква при стайна температура, в продължение на 12 часа. Към сместа се добавя наситен разтвор на ИаНСОз (20 ml) и се разбърква в продължение на 1 час. Полученото се разделя посредством разделителна фуния, органичният пласт се екстрахира веднъж с наситен NaHCCh разтвор и веднъж със солена вода. Полученият в резултат органичен пласт се изсушава над MgSQt, филтрира се и се концентрира във вакуум. Необработеният материал се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел в съотношение Хексан към EtOAc 9:1, до получаване на масло с оранжев цвят. MS: 290 (М-99). Изчислено зазаС21Нз1Щ>4 -389.5.
Стъпка Б; Получаване на 3/3-диметал-1ч1ипепидин4-илмешл-2,3-дихидпо-1Н·· индол-6-иламин терг-бутил 4-[(6-нитро-3,3-диметилиндатиншт)меттстпиперидинкарбоксилат (Стъпка А, 900 mg) се разтваря в 10 ml МеОН, сместа се балбутира с Н2 в продължение на 10 мин. Добавя се 10% Pd/C (30 mg) и сместа се разбърква във Н2 в продължение на 12 часа Сместа се филтрира през Сей:® и се концентрира във вакуум. Необработеният материал се пречиства посредством силикагел флаш хроматография в съотношение на Хексана към EtOAc 1:1 за да се получи безцветно масло. MS: 360(М+1). йчисленозаСаНззЬЮг-359.5.
Стъпка В; Получаване на Х-133-диме1ТОъН4-пипе] •ЦИЩ лмегил!
лин-б-ил!
|241Н-индазол-6-иламино) (3-пипидил)1карбоксамид
Посоченото съединение се получава от 3,3-диметил-1-пиперидин-4илметил-2, 3-дихидро-1Н-индол-6-иламин (Стъпка Б) по метод, подобен на описания в Пример 24. MS: 496 (М+1). Изчислено за C29H33N7O-495.6.
202
Пример 42
^[3,3-Диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол6-ил]-2-(1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид
П-[3,3-диметил-1-(4-пиперидилметил)индолин-6-ил] [2-(1Н-индазол6-иламиноХЗ-пиридил)]карбоксамид (140 mg, Пример 41) се разтваря в 10 ml EtOH. Добавя се формалдехид (10 ml, 37%), последвано от 100 mg NaCNBH3. Сместа се разбърква при стайна температура, в продължение на 12 часа и се концентрира във вакуум. Необработеното вещество се извлича от наситен разтвор на NaHCO3 и EtOAc. Полученият в резултат органичен пласт се изсушава над MgSO^ филтрира се и се концентрира във вакуум за да се получи жълто твърдо вещество, което по-нататък се пречиства с prep-HPLC, за да се получи бяло вещество. MS: 510 (М+1). Изчислено за C3oH35NtO 509.6.
Пример 43
2-(1Н-Ивдаза1-6-иламино)-Х-(4-фенокси-фенил)-ника1инамид
Стъпка А: Получаване на (2-хлор43-ниридил))-Х-(4-<Ьсноксифенил) карбоксамид;
2-Хлороникопшоил хлорид (9.15 g, 0.052 mol) се добавя към разбъркан разтвор от 4-феноксианипин (10.00 g, 0.054 mol) и DIEA (10.00 ml, 0.057 mol) в CH2CI2 (100 ml) при стайна температура. Сместа се разбърква в продължение на 48 часа преди отстраняване на разтворителя под редуцирано налягане. Получената утайка се разтваря в EtOAc и се промива няколко пъти с воден разтвор на наситен
203
NaHCO3 и със солена вода. Органичният пласт се изсушава над Na2SO4 и се изпарява, за да остане твърдото вещество. Този материал се ре-кристализира със смес EtOAc/Хексан, след което се филтрира и изплаква с Et2O до получаване на желаното съединение под формата на бяло твърдо вещество. MS m/z: 325 (M+l); 323 (М-1)
Стъпка Б: Получаване на [241Н-ИндазоЛ“6-иламино1 (3-зшридал)НХИ4<Ьсн(жакЬени.т)1тарб(жсами11:
Посоченото съединение се синтезирано аналогично на метода, описан в Пример 5, от (2-хлор-(3-пиридил))-К-(4-феноксифенил)карбоксамид (Стъпка А). MS: (ES+) 422 (М+1)+; (ES-): 420 (М-1>. Изчислено за СгзВДфОг-421.1. Следните съединения (Примери 44-63) се синтезират аналогично на метода, описан в Пример 43. Междинните приготовления са описани детайлно.
|2-(1Н-Индазол-5-иламино) (3-пиридил)|-Х-(4-феноксифенил) карбоксамид
MS: (ES+) 422 (М + 1)+; (ES-): 420 (М - 1>. Изчислено за C25Hi9N5O2 421.1.
|2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-Х-(4-фенилфенил) карбоксамид
204
MS:(ES+)406 (M + l)+;(ES-):404(M-1)-. Изчислено за C25H19N4O-405.2.
Пример 46
[2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-Х-[4-(мстилсулфонил} фенил] карбоксамид
MS: (ES+) 408 (М + 1)+; (ES-): 406 (Μ-1)-. Изчислено за CxjHnNsOgS407.1.
Пример 47
[2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]^-[1-(1-метил(4-пиперидил)) индолин-6-ил] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-(1-метил (4-пиперидил) j-6-нитроиндолин
6-Нитроиндолин (5 g) се разтваря в 200 ml дихлоретан.Към сместа се добавя И-метил-4-пиперидон (5 g), последвано orNaHB(OAc)3 (12 g) и 1 ml АсОН на кристали. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Добавя се наситен разтвор на NaHCO3 (200 ml) към сместа в реакция и се разбърква в продължение на 1 час. Получената, в резултат, смес се отделя чрез филтрираща фуния. Органичният пласт се екстрахира веднъж с наситен NaHCO3 разтвор и веднъж със солена вода. Органичният пласт, получен в резултат, се изсушава над MgSOzi, филтрира се и се концентрира във вакуум. Необработеният материал се пречиства посредством силикагел флаш хроматография в съотношение на EtOAc към МеОН 2:1 до получаване на оранжево масло. MS: 262 (М+1). Изчислено за
205
СЛЖЬ-ЗбГЗ.
Стъпка Б: Получаване на 1-(1-метил-4-пиперидил) индолине-6-иламин
-(1 -Метил(4-пиперидил))4-нитроиндалин (3 g, Стъпка А) се разтваря в 100 ml МеОН и сместа се балбугира с Н2 в продължение на 10 мин. Добавя се 10% Pd/C (200 mg) и сместа се разбърква във Н2 в продължение на 12 часа, след което се филтрира през Celit® и се концентрира във вакуум до получаване на бледо жълто масло. MS: 232 (М+1). Изчислено за Q4H21N3 - 231.3.
Стъпка В: Получаване на |2-(1Н-Индазол-8-иламино)(3-пиридил)|-Х-П-(1мегил(4-пиперидил))индолин-6-ил|каобоксамид
Посоченото съединение се синтезира по аналогичен начин по метода, описан в Пример 43, от 1-(1-мелил4-пиперидил) индолине-6-иламин (Стъпка Б). MS: 468 (М+1). Изчислено за C27H29N7O - 467.6.
Пример 48
Х-[3,3-Диметил-Ц1-метил(4-пш1еридил))ивдолин-6-ил] [2-0Н-индазол-6иламино)(3-пиридил)] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на Х-(2-бромо-5-нитрофенил)ацетамид
2-Бромо-5-нитроанилин (10 g) се разтваря в CH2CI2 (500 ml), към сместа се добавя DIEA (6.6 g), последвано от 100 mg DMAP. Сместа се охлажда до 0°С във водна баня. Към реагиращата смес се, на капки се добавя ацетил хлорид (4 g в 50 ml CH2CI2), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа и се екстрахира веднъж с наситен NaHCCX разтвор и веднъж със солена вода. Органичният пласт, получен в резултат, се изсушава над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Необработеният материал се пречиства посредством силикагел флаш хроматография в съотношение на EtOAc към Хексан 1:1 до 100% EtOAc за да се получи бяло вещество. MS: 258 (М-1). Изчислено за СкН7ВгМ20з - 259.1.
206
Стъпка Б: Получаване на ХЧ2-бромо-5-нитроФенилЕМ42-метилп1)оп-2-енил) ацетамид
Суспенсия на NaH (2 g) (95% на прах) в 100 ml безводен DMF се охлажда до -78°С. Към сместа под N2 се добавя К-(2-бромо-5-нитрофенил) ацетамид (Стъпка А, 7 g) в 50 ml сух DMF, след което тя се загрява до 0°С, добавя се 3-бромо-2-метилпропин (7.3 g в 20 сух DMF). Сместа се разбърква при стайна температура, в продължение на 12 часа, след което се излива в контейнер с лед и се екстрахира от наситен NaHCCh разтвор и EtOAc. Органичният пласт, получен в резултат, се изсушава над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Необработеният материал се пречиства посредством силикагел флаш хроматография в съотношение на Хексана към EtOAc 7:2 до получаване на жълто смолисто вещество. MS: 314 (М+1). Изчислено за СцНцВгЬЬОз-313.1.
Стъпка В; Получаване на 1-(ЗД-диметил-6-нитоо-23-дихидпо-и№Ж№1-пл) еталон
И-(2-Бромо-5-ни1рофенил}-М-(2-метилпроп-2-енил) ацетамид (4.5 g, Стъпка Б) се разтваря в 50 ml безводен DMF, добавят се 2.5 g тетраетил-амониев хлорид, 1.2 g натриева сол и 3 g натриев ацетат. Получената, в резултат, смес се балбугира с азотен газ в продължение на 10 минути. Добавя се РфОАс^ (350 mg) и сместа се загрява до 80°С под N2 в продължение на 12 часа, след което се концентрира във вакуум и се извлича от наситения NaHCCh разтвор и EtOAc. Органичният пласт, получен в резултат, се изсушава над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Необработеният материал се пречиства посредством силикагел флаш хроматография в съотношение на Хексана към EtOAc 2:1 до получаване на жълто смолесто вещество. MS: 235 (М+1). Изчислено за Ci2H]4N2O3-234.2.
Стъпка Г: Получаване на 3/3-диметил-б-нитроиндолин
1-(3,3-Диметил-6-нитро-2, 3-дихидро-индол-1-ил)еганон (Стъпка В, 1.8 g) се разтваря в 50 ml EtOH, добавя се 50 ml 12N НС1. Получената, в резултат, смес се загрява при 70°С в продължение на 12 часа, след което се концентрира във вакуум и се екстрахира от наситения NaI ICO3 разтвор и EtOAc. Органичният пласт, получен в
207 резултат, се изсушава над MgSQt, филтрира се и се концентрира във вакуум за да се получи жълто твърдо вещество. MS: 193 (М+1). Изчистено заСкНрХЛЗг -192.2
Стъпка Д: Получаване на 33—диметт№1-(4-метто1-пиперазин-1-ил)-6-1штро2,3= lH-ивдол
3,3-Диметил-6-нитроиндолин (0.8 g Стъпка Г) се разтваря в 50 ml дихлоретан, след което последователно се добавят И-метилН-пиперидон (1 g) и 2.5 g NaHB(OAc)3 и 1 ml АсОН на кристали. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Наситен NaHCCh разтвор (50 ml) се добавя към сместа и се разбърква в продължение на 1 час. Полученото вещество се отделя чрез филтрираща фуния и органичният пласт се екстрахира веднъж с наситен NallCOi разтвор и веднъж със солена вода.
Органичният пласт, получен в резултат, се изсушава над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Необработеният материал се пречиства посредством силикагел флаш хроматография в съотношение на EtOAc към МеОН 9:1 до получаване на оранжево масло. MS: 290 (М+1). Изчислено за 01^302-289.4.
Стъпка Е; Получаване на 33-диметил-1-0-метил(4-пиперидил)) индолине-6иламин
3,3-Диметтс14{4-метин1ипераз»ь1тс1)-6т1И1ро-2,3-дахидро-1Н-индат (Стъпка Д 600 mg) се разтваря в 20 ml МеОН, сместа се балбутира с Н2 в продължение на 10 мин. Добавят се 10% Pd/C (100 mg) към сместа и тя се разбърква във 1¾. Сместа ое филтрира през Сей® и се концешрира във вакуум за да се получи масло. MS: 260 (М+1). Изчислено заСДтУЧз -259.4.
Стъпка Ж: Получаване на Х-13,3-димегил-М1-метил (4-пиперидил)) индолин-6-ил] [2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)]карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира аналогично на метода, описан в Пример 43, от ЗД-димегил-1-(1 -метил (4л1ипфвдил))ицдспи1тАит^шн(Сш1каЕ). MS: 496(ΜΗ). Изчислено заСДЬЩ) -495.6.
Пример 49
208
|2-ф1-Ивдазол4-ижмино) (3-пиридил)|-Х-[3-(1-меттеХ4ч1иперидш1)} индол-5ил]карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 3 -Н-мегил-123,6-тетрахидпо-пиридин-4-илЕ5нитро-Ш-индол 5-Нипюиндол (2.6 g) се разтваря в 100 ml безводен МеОН, последвано от 5 g П-метцл-4-пипфидон и NaOMe (5 g) на прах. Сместа се загрява до флегма под N2 в продължение на 12 часа, след което се концешрира във вакуум и се екстрахира от наситения NaHCO? разтвор и EtOAc.
Органичният пласт, получен в резултат, се изсушава над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум до получаване на жълто твърдо вещество. Това твърдо вещество се промива с 5 ml EtOAc и 2 ml МеОН до получаване на светло жълто твърдо вещество. MS: 258 (М+1). Изчислено за C14H15N3O2 -25729.
Стъпка Б: Получаване на 3-П-инетил-пиперидиМиндол-8-иламин:
3-(1-метил-1,2,3,6-ъетрахидро-пиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (2.7 g Стъпка А) се разтваря в 50 ml МеОН, сместа се балбутира с Н2 в продължение на 10 мин. Добавя се 10% Pd/C (150 mg) и сместа се разбърква във Н2 в продължение на 12 часа, след което се филтрира през Celit® и се концентрира във вакуум до получаване на жълто масло (1.6 g). MS: 230 (М+1). Изчислено за C14H19N3 - 229.3. Стъпка В; Получаване на 12-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)1-Х-[3-(1мегил (4-пиперидил)) индол-5-ил I карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира аналогично на метода, описан в Пример 43, от 3-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-иламин (Стъпка В). MS: 466 (М+1). Изчислено за 0^7^0-465.6.
Пример 50
209 ‘ο
(2-(1Н-Индазол-6-илапбпо) (3-пиридил)(-Х-(4-(трифлуоромегил) фенил] карбоксамид
MS(ES+): 513(М+Н)+; (ES-): 511. Изчислено за C20H14F3N5O-397.4.
N- {3- (З-(диметиламино)пропил | -5-(трифлу орометил)фенил} [2-(1Н индазол-6-иламино) (3-пиридил) (карбоксамид
Стъпка А; Получаване на (3-(3-амино-54п дтромегил) фенил! пропинил!
диметиламин
Смес от З-бромо-5-трифлуорометиланилин (1.4 g, 5.9 mmol), 1диметиламино-2-пропин (1.3 ml, 0.76 mmol), PdCbfPPhsb (0.26 g, 0.29 mmol) и Cui (114 mg, 0.60 mmol) в 10 ml TEA се нагрява при 100°C в запечатана туба в продължение на 3 часа. Получената, в резултат, смес се филтрира през Celit®. Филтратът се концентрира, а остатъкът се пречиства чрез prep-HPLC (обратна фаза) до получаване на анилин. MS (ES+): 243 (М+Н)+; (ES-): 241 (М-Н)-. Изчислено за С12Н1зВД-24224.
Стъпка Б: Получаване на {3-|3-амино-5-Сп
ШОК дтромстил) фенил! пропил] димегиламино
Смес от {3-(3-амино-5-(трифлуорометил)-фенил]пропил}димегиламин(7 g, 29 mmol, Стъпка А) и Pd(OH)2 (0.5 g) в 250 ml МеОН се разбърква под 50 psi Н2. След 2 часа получената, в резултат, смес се филтрира през Celit®. Филтратът се концентрира, а остатъкът се разрежда с воден 1N
210
НС1. Водният пласт се промива с Et2O, алалиран с воден 5N NaOH и се екстрахира с СНгСЪ· Органичният разтвор се изсушава над NazSCOt и се концентрира до получаване на посоченото междинно вещество. MS (ES+): 386 (М+Н)+;(ES-): 384 (М-Н)-. Изчислено за СДДОзВДО-385.8.
Стъпка В: Получаване на Л-13-!3-(Диметиламино)пропил 1-S (трифлуоромегил) Фенил) 12-ЛН-индазо;ъ6-иламино) (Зчтиридил)!
карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира по аналогичен начин, по метода, описан в Пример 43, от {3-[3-амино-5-(трифлуорометил)фенил] пропил} димегиламин (Стъпка Б). MS (ES+): 483(М+Н)+; (ES-): 481(М-Нк Ияислено за C2H25F3NX)-482.5.
р-(Н-ивдазсл-6чиламино) (Зчтдоц^)Ж-[5-(1ние1И1Х4-
1,2,5,6-тетрахидропиридил))-34щи[|шуорсме1ил) фенил] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4,4,5,5-теграмеп№241- инетил(4-1,2,5,6тегра дил))-1,3,2-диоксаборолан
Към разтвор от LiHMDS (25 ml, 25 mmol, 1.0 М в THF) в 35 ml of
THF се добавя 1-метил-4-пиперидинон (3.0 ml, 25 mmol) при минус 78°C.
Полученият разтвор се разбърква в продължение на 2 часа, след което се добавя Tf2 NPh (8.9 g, 25 mmol). Полученият разтвор се затопля при стайна
211 температура и се разбърква в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира, а остатъкът се пречиства чрез алумина (неутрален) хромагография до получаване на!мешл4{1,2,5,6-тетрахидро)пиридил-<^грифлуорометил) сулфонат. Смес от горния трифилат (5.0 g 20 mmol), дву (пинаколато)диборон (5.6 g 22 mmol), калиев ацетат (6.5 g 66 mmol), PdCl2dppf (0.44 g 0.6 mmol) и (dppf)2 (0.33 g 0.6 mmol) в 60 ml диоксан се загрява при 80°С в продължение на 4 часа. Получената смес се охлажда при стайна температура и се разрежда с Et2O (150 ml). Етерният разтвор се промива с Н2О, след което и със солен разтвор. Органичният пласт се изсушава над Na2SO4, концентрира се и рекристализира в хексан-Е12О до получаване на посоченото междинно съединение.
Стъпка Б; Получаване на 5-(1-метил(4-1,2,5,6-тетрахидпопиоидил) )З-(триФлуоро-метил) Фениламин
Към смес от 4, 4, 5, 5-тетраметил-2-(1-метил (4-1,2, 5, 6тетрахидропиридил))-1,3,2-диоксаборолан (1.0 g, 4.4 mmol, Стъпка А), PdCl2pddf (0.16 g, 0.2 mmol) и К2СОз (1.8 g, 13.2 mmol) и З-амино-5бромобензотрифлуорид (0.8 g, 3.3 mmol) в DMF (25 ml) се загрява при 80°C в продължение на 16 часа. Сместа, получена в резултат, се разрежда с EtOAc, промива с Н2О, изсушава над Na2SO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез SiO2 хромагография до получаване на посоченото междинно съединение. MS (ES+): 257 (М+Н)+. Изчислено за CpH^fe- 256.3.
Стъпка В: Получаване на |2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)1И-|5-(1-метил (4-1,2,5,6-тетрахидоопиридил))-3-(трифлуорометил) фенил! карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира аналогично на метода, описан в Пример 43, от 5-(1-метил (4-1, 2, 5,6-тетрахидропиридил)) -3(трифлуоро-метил)фениламин (Стъпка В), MS (ES+): 493 (M-t-H)+; (ES-): 491, Изчислено за С2бН2зЕз15Г(£) -492.5.
212
(2-(1Н-Индазал-6-иламино) (3-пирвдип)]-И-[4-(1 -метал (4-пиперидил)) фенил] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4-фенилпиперидин
4-1Диано-4-фенилпиперидин хидрохлорид (10.0 g, 45.0 mmol) се комбинира с КОН тромбоцили и се разбърква енергично в Ат при 160°С в продължение на 4 часа Сместа ог реагиращи вещества се охлажда при стайна температура и се разтваря в толуол (100 ml) и Ц£) (100 ml). След разделяне на пластовете, водният пласт се екстрахира обратно два пъти с толуол. Комбинираният органичен пласт се суши над NazSO^, концешрира се във вакуум и се изсушава във висок вакуум, което довежда до получаване на бяло, твърдо вещество.
Стъпка Б: Получаване на 1-метил-4-фенилпиперидин
Към разбъркваща се смес при същата температурна среда, както на 4фенилпиперидин (5.24 g, 32.48 mmol, Стъпка А) в CH3CN (95 ml) се добавя 37% разтвор на НСНО в Н2О (13 ml). Към тази смес се добавя NaCNBHs (3.27 g, 51.97 mmol). Добавя се АсОН на капки на всеки 10 мин през следващия един час за да се поддържа pH на реакцията около 7, след което обемът на реагиращите вещества се редуцира във вакуум. Сместа на реагиращите вещества се разрежда с СН2С12 и се промива с 2N NaOH, след което и със солена вода. Необработената част се концентрира във вакуум и се промива посредством колона силикагел с 10% МеОН/СН2С12. 1-метил-4-фенилпиперидин се концентрира във
213
вакуум, при което се получава бистро масло.
Стъпка В: Получаване на 4-(1-метил-4-пиперидил)Фениламин
Към 1-метал-4-фенилпиперидин (2.663 g, 15,19 mmol, Стъпка Б) внимателно се добавя H2SO4 (152 ml). Реакцията се охлажда в ледна баня, а разтворът от H2SO4 (1.66 пй) и димящ HNO3 (0.67 ml, 15.95 mmol) се добавя, на капки, в продължение на 45 мин. Сместа се разбърква при 0°С, в продължение на 3 часа, а след това и при стайна температура, в продължение на 1 и ч. и 30 мин., преди да бъде изсипана върху около 90 g лед и алкалпрана с 24 g втвърдена NaOH Сместа се екстрахира с CH2CI2. Органичният пласт се промива с Н2О, изсушава се над N%SO4 и се концентрира във вакуум. Необработеното вещество се промива посредством колона силикати с МеОН/СНгСЬ деления до получаване на 1метил-4-(4-нитрофенил)пиперидин, който се хидрогенира във Н2 за да се получи посоченото съединение.
Стъпка Г: Получаване на 12- (1 Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)1-№[4-П-метил(4-пиперидил)) фенил! карбоксамид
Посоченото съединение се синтезиран аналогично на метода, описан в Пример 43, от 4-(1-метил-4-пиперидил)фениламин (Стъпка В). MS: 427.0 (М+1). Изчислено за С25Н2(Ж)-426.5.
Пример 54
№[4-(терт-бугнд)3-(Зч1И11^^ [2-(1Н-ицдазосъ6-шймино) (3пирцдил)) карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1- пипери π-2-ен-1-едно
Към 0° С разтвор на акрилоил хлорвд(4.576 g, 50.558 mmol) в СН2С12
214 (50 ml) се добавя, на капки, много внимателно, пиперидин (4.305 g 50.558 mmol). Колбата с реагиращите вещества се вентилира по време на екзотермичината реакция на добавеното вещество. След завършване на добавянето, белият разтвор се разбърква при 0° С, в продължение на 40 мин., след което и на стайна температура, в продължение на 1 час. Реагиращите вещества се разреждат със 70 ml CH2CI2 и се промиват първо с около 60 ml 2N HQ, а след това и с около 60 ml смес на 2N NaOH със солена вода Органичният пласт се изсушава над N%SO4 Разтворът се изпарява като се загрява във водна баня при 60° С, в не-вакуумна среда След като по-голямата част от разтворителя се е изпарила, изсушете бистрото масло във висок вакуум, при стайна температура, в продължение на 30 мин
Стъпка Б: Получаване на 1-(терт-бутил)-2-бромо-—4-нитробензин
Към разбъркана смес от 4-терт-бутилнитробензин (59.5 g, 332 mmol), сребърен(П)сулфат (56.5 g, 181 mmol), H2SO4 (300 ml) и H2O (33 ml) се добавя бромин (17.4 ml), на капки, в продължение на 40 мин при стайна температура. Сместа се разбърква още 3 часа, след което се изсипва в 0.1 М Na2S2C>5/H2O (1L). Твърдото вещество се филтрира, промива с Н2О, Et2O, и CH2CI2. Пластовете на филтрата се разделят. Водната фракция се екстрахира с Et20. Комбинираният органичен пласт се събира, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум. Жълтото твърдо вещество се пулверизира с хексани до получаване на бледожълто кристално твърдо вещество.
Стъпка В: Получаване на (2Е)-3-|2-(теот-бутил)-5-нитро(Ьенил1-1 пипери п-2-ен-1-едно
1-(терт-Бу1ил)-2-фзмо4-ни1робензин (6.885 g 26.674 mmol, Стъпка Б),
1шипериди1Шроп-2-ен-1-едао (4.827 g 34.677 mmol, Стъпка А), и TEA (7.44 ml,
53.35 mmol) се разтварят в толуол (70 ml). Към този разтвор се добавя Рб(ОАс)г(60 mg 0267 mmol) и Р0(РРНз)} (617 mg 0.5335 mmol). Сместа се дегазира с N2 и се загрява в запечатан съд при 120°С, в продължение на 15 часа Сместа на реакцията
215 се охлажда при стайна температура, филтрира се и се концентрира във вакуум. Тъмното необработено масло се промива посредством колона силикагел с 15% до 22% EtOAc/хексани ι радиенгна система до получаване на посоченото съединение под формата на плътно кехлибарено масло.
Стъпка Г: Получаване на 3-(5-амино-2-теот-бутилФенил)-1-пиперилин1-ил- пропенон.
(2Е>3-{2- (тфг-Бугж)-5-ни]рофенил}+пип^^ (3.22 g,
10.177 mmol. Стъпка В) се разтваря в диоксан (20 ml) и IpOH (40 ml). Към обезгазения с N2 разтвор се добавя PdC 10% катализатор (2 g). Сместа се поставя в Ралг хидрогенератор и се разбърква в продължение на 18 часа в 60 psi Н2. Реакцията все още не е завършила на другия ден, тя продължава и през след ващите 20 часа с добавяне на нов катализатор. Сместа се филтрира през Celite® и се конценрира във вакуум до получаване на пенесто масло.
Стъпка Д; Получаване на ФЧтерт-бутилУЗ- (З-пипери >пил фениламин
3- (5 - Амино-2-терт-бутилфенил) -1- пиперидин-1 -ил-пропенон (2.312 g, 7.619 mmol, от Стъпка В) се разтварят в THF (100 ml) при стайна температура. След спиране на екзотермичния процес, реагиращите вещества се загряват до флегма при 80°С, в продължение на 4 часа. Сместа, намираща се в процес на реакция, се охлажда до 0°С и се третира като се добавя на капки 0.458 ml Н20,0.730 ml 10% безводна NaOH и 1.19 ml Н2О, съответно. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След 40 мин. Се добавят около 3 g Na2SO4- Сместа се филтрира през Celite® и се концентрира във вакуум. Суровото вещество се пречиства през колона силикагел с градиенти от 95:5 до 90:10 CH2CL2/MeOH до получаване на посоченото съединение под формата на кехлибарено плътно масло.
Стъпка Е: Получаване на Х-14-(терт-бутил)-3-(3-пипепи
1ПИЛ) фенил] 1241Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)1 карбоксамид
216
Посоченото съединение се синтезира по аналогичен на описания в Пример 43 метод от 4-(терт-бутал)-3-(3-пиперидилпропил)фениламин (Стъпка Д). MS:511.4 (М+1). Изчислено за C3iH3gN6O - 510.7.
Получаването на анилин за следващите Примери 55-57 е подобно на Пример 54.
К-[3-((1Е)-4-Пиролидину1бут-1-енил)-4-(терт-бутил) фенил] [2-(1Ниндазол-6-иламино) (3-пиридил)] карбоксамид
MS: 509.4 (М+1). Изчислено за С31НзбИ6О-508.7.
Пример 56
И-[4-(терт-Бутил)-3-(3-пиролидинилпропил) фенил] [2-(1Н-индазол-6 иламино) (3-пиридил)] карбоксамид
MS: 497.2 (М+1). Изчислено за 0^^60-496.7.
217
Пример 57
N-[4-{терт-Бутил)-3-(3-морфолин-4>илпропил)фенил] [2-(1Н-индазол6-иламино) (3-пиридил)]карбоксамид
MS: 513.5 (М+1). Изчислено за СзоНзбИбСЬ - 512.7.
Пример 58
[2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-И- {3-[3-(4-мешлпиперазинил)-
3-охопропил] фенил} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 3-(3-нитроФенил)-1-(4метилпиперазинил) пропан-1-едно
Разтвор, състоящ се от CH2CI2 (15 ml), 3-нитроцинамична киселина (3.154 g, 16.329 mmol), 1-метилпиперазин (1.487 g, 14.845 mmol) и EDC (3.557 g, 18.556 mmol) се разбърква при стайна температура, в продължение на 60 часа. Реагиращите вещества се разреждат с Н2О и EtOAc. Водният пласт се екстрахира обратно с EtOAc. Комбинираните органични пластове се измиват с 2N NaOH, след което и със солена вода. Изсушават се над Na^SO^ и се концентрира във вакуум. Необработеното вещество се промива посредством колона силикагел с 5% МеОНСН2СЬ ДО
218 к, W’ получаване на мръсно твърдо вещество, в повечего случаи транс-олефинов продукт.
Стъпка Б; Получаване на 343-аминофенил)-Ч4-метилпиперазинил) пропан-1-едно
Към разтвор в МеОН (50 ml) на нитро междинен продукт, в който азотът е дегазиран (3.67 g, 13.330 mmol, Стъпка А) се добавя 10% Pd/C (500 mg). Сместа се разбърква във Н2 газова среда, в продължение на 18 часа, след което се фитрира през Celite® и се концентрира във вакуум до получаване на плътно кехлибарено масло, което в последствие се втвърдява до получаване на тъмно розово твърдо вещество.
Стъпка В: Получаване на 1241Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-1\-|313-(4-метилпиперазинил1-3-оксопоопил1 Фенил! карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира аналогично на метода, описан в Пример 54, от 3-(3-аминофенил)-1-(4-мегилпипфазинил)пропан4-едно (СгьпкаБ). MS: 484.4 (М+1). Изчислено за C^NtO, -483.6.
Пример 59
[2-(1Н-Индазол-6-иламино)(3-пиридил)]-П-{4-[3-(4-ме1илпиперазинил)“3 охопропил] фенил}карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира аналогично на метода, описан в Пример 58. MS: 484.4 (М+1). Изчислено за Q7H29NA -483.6.
219
Пример 60
[2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-К-{3-[3-(4-метиллиперазинил) пропил] фенил} карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира аналогично на метода, описан в Пример 58 и Стъпка Е, описана в Пример 54. MS: 470 (М+1). Изчислено за C27H31N7O-469.6
Пример 61
12-(1Н-Индазол-6-иламино) (3 -пиридил)] -N- {4-[3 -(4-метилпиперазинил) пропил] фенил} карбоксамид
Посоченото съединение се синтезиран аналогично на метода, описан в Пример 58, и Стъпка Е, описана в Пример 54. MS: 470 (М+1). Изчислено за C27H31N7O -469.6.
220
Пример 62
* f
V=5N [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-N-[ 1 -(2-морфолин-4-ил етил) индол-6-ил] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-(2-морфолин-4-илетил) индол-6иламин
К2СО3 (5.08 g, 36.726 mmol) се добавя към разтвор на 6нитроиндол (1.985 g, 12.242 mmol), 4-(2-хлороетил) морфолин хцдрохлорид (2.278 g, 12.242 mmol) и CH3CN (100 ml). Сместа се загрява до флегма в продължение на 18 часа, след което се охлажда до стайна температура, филтрира се и се концентрира във вакуум. Необработеното вещество се промива посредством колона силикагел с градиенти от 3:97 до 5:95 и накрая с 8:92 МеОН/СН2С12, до получаване, след изсушаване, на желания междинен продукт, който се хидрогенира при условията, описани по-горе.
Стъпка Б: Получаване на 12-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)1N-11-(2-морфолин-4-илетил) индол-6-ил ^карбоксамид
Посоченото съединение се синтезиран аналогично на метода, описан в Пример 54, от 1-(2-морфолин-4-илетил)индол-6-иламин (Стъпка A). MS: 482.1 (М+1). Изчислено за C^HrN-jC^-481.6.
221
Пример 63
N-[4-(l, 1-Диметил-3-морфолин-4-илпропил)фенил] [2-(1Н-ицдазсл-6иламино) (3 -пиридал)] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на метил 2-метил-2-(4-нитроФенил) пропаноат
Към разбъркан разтвор на 2-(4-нитрофенил)пропионова киселина (9 g, 46 mmol, 1 eq) в МеОН (300 ml) се добавя HCI (4М в Диоксан, 115 пй, 46 mmol, 1 eq). Сместа се разбърква при стайна температура, в продължение на 12 часа и се закалява с воден NaHCO^. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният пласт се изсушава над MgSO4 и изпарява под редуцирано налягане и към частичната утайка (4.34 g 20.7 mmol, leq) при 0°С в IHF (100 ml) се добавя NaH (1.66 g, 41.5 mmol, 2 eq). Сместа се разбърква при стайна температура, в продължение на 1 час и се добавя СНД (2.58 g, 41.5 mmol, 2 eq). Веществата, намиращи се в еакция, се разбъркват при стайна температура, в продължение на 12 часа и се закаляват с вода. Сместа се екстрахира сЕЮАс. Органичният пласт се изсушава над MgSO4 и изпарява под редуцирано налягане, и се използва за следващата стъпка без да бъде по нататък пречистван, до получаване на посоченото съединение.
Стъпка Б: Получаване на 3-метил-3-(4-нитроФенил) бутан-1-едно
Към разбъркания разтвор от метил 2-метил-2-(4нитрофенил)пропионат (5.32 g, 23.8 mmol, Стъпка А) в THF (200 ml) при 0°С се добавя разтвор на 1М ВНз в THF (25.8 ml, 45.8 mmol). Реакцията се разбърква при стайна температура, в продължение на 12 часа и се закалява с МеОН. THF се изпарява под редуцирано налягане, а остатъкът се разрежда в EtOAc и се добавя воден HCI (1М). Сместа се екстрахира с EtOAc, органичният пласт се изсушава
222
над MgSO4 и се изпарява под редуцирано налягане. Пречистването чрез флаш хроматография при използване на 40% EtOAc-хексан довежда до получаване на жълто твърдо вещество. Към жълтото твърдо вещество (2.08 g, 10.8 mmol) при 0°С в CH2CI2 се добавя NMO (1.9 g 16.1 тто1),зеолиг 4А и ТРАР (76 mg, 0.2 mmol). Веществата, ъимиращи се в реакция, се разбъркват в продължение на 1 час и се филтрират на подложка от силициев двуокис. Разтворът се изпарява под редуцирано налягане, образувайки необработения алдехид, които се използва във вида, в който е. Към суспензия на метхжсиметитгрифенилфосфониев хлорид (6.4 g, 18.6 mmol) в THF (150 ml) се добавя разтвор на KHMDS 0.5 М в толуод (37 ml, 18.5 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути и се добавя необработен алдехид Намиращите се в реакция вещества се разбъркват при стайна температура, в продължение на 1 час и се закаляват с Н2О. Сместа се екстрахира с EtOAc, изсушава се и се изпарява под редуцирано налягане. Добавя се Et2O, образува утайка, която се филтрира на подложка ог силициев двуокис и се изплаква с 40% EtOAc-хексан. Разтворителят се отстранява и необработеният материал се разтваря в СН2С12. Разтвор на TFA-вода (1:1, 10 ml) се добавя и намиращите се в реакция вещества се разбъркват в продължение на 2 часа при стайна температура. Добавя се воден NaHCO? докато се достигне pH 7 и сместа се екстрахира с CH2CI2. Органичният пласт се изсушава, филтрира се и изпарява. Необработеното съединение се пречиства чрез флаш хроматография (40% EtOAcхексан) до получаване на посоченото съединение под фермата на жълто масло.
Стъпка В: Получаване на 44/, 1-диметил-3-мопФолин-4-илпропил) фениламин
Към разбъркания разтвор ог алдехид (509 mg, 2.4 mmol, Стъпка Б) и морфолин (0.21 ml, 2.4 mmol) в IHF (30 ml) се добавя NaBHiOAc^ (0.73 g, 3.4 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура, в продължение на 12 часа и се промива с HCI (1М). Добавя се СНзСЪи пластовете се разделят. Водният пласт се алкалира до pH 9 като се използва NaOH 1М, след което се екстрахира с СН2С12. Органичният пласт се изсушава и се изпарява до нитро съединение. Към разтвор
223 на шпро съединението (0.50 g 1.8 mmol) в THF (40 ml) се добавя AcOH (1.97 mmol, 34.5 mmol), последвано or цинк (9.1 g, 137 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 1 час, филтрира се през Celite®, разрежда се с вода и воден NaHCO?, a THF пластът се изпарява. Остатъкът се екстрахира с EtOAc, изсушава
'W' се и се изпарява до получаване на посоченото съединение.
Стъпка Г; Получаване на Х-]441Л-диметгът-^-морфоли№4-илпрог1ил) фенил! |2-Ш-индазат-6-ила!Ушно)(3-1^^
Посоченото съединение се синтезира аналогично на метода, описан в
Пример 54, от 4Д1,1-димети1-Знчсрфа1ин4-ш1гршил)фенишмин (Стъпка В). MS:
485.5 (М+1). ИзчисшюзаСжЩ^С^ -484.6.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-ПД4-{2ДД-1рифлуоро-1-[2Д2-мепжсикяхжси)етокси}- Плрифпуоромегил-елил} -фенил)-никотинамид
Стъпка А: Получаване на 4-(2Λ2-ΊΊ щ»х>1-1242-мегокси)епмк!Си]-1(тцифлуоромегил) егил1Фениламин
Диетил азодикарбоксилат (366 mg 2.1 mmol) се добавя на капки към разтвор на 2-(4-аминофенил}-1 ,1ДЗ,3,3-хексафлуоропропан-2-ол (520 mg, 2 mmol), 2-(2-метоксиетокси) етан-1-ал (240 mg 2 mmol) и РИц (550 mg 2.1 mmol) в THF (10 ml). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа, след което се разделя на EtOAc и воден NaHCCh разтвор.
(Не се чете) фаза се промива със солена веда. След кшдонтриране във вакуум,
224 органичният остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис до получаване на съединението. MS: 362 (М+1). Изчислено за СиНдаК^ 36129.
Стъпка Б: Получаване на 2-Флуоропиридин-З-карбонил хлорид
Към разтвор на 2-флуоропиридин (10 g, 100 mmol) в THF (150 ml) при минус 78°С се добавя LDA разтвор (2М в хетан/ГНР/етилбензин, 60 ml) на капки. Сместа се разбърква при минус 78°С в продължение на 3 часа, след което се закалява с поток сух СОг. След затопляне при стайна температура, сместа се разделя между EtOAc (100 ml) и Н2О (200 ml). Вод ният пласт се гюдкиселява с pH ** между 34 и се екстрахира с EtOAc. Органичният разтвор се събира, промива се със солена вода и се изсушава над N%SO4. След отстраняване на разтворителя във вакуум се получава 2-флуоропиридин-З-карбоксилина киселина под формата на кафяво масла MS: 140 (М-Н). Изчислено за QEUFNCh -141.10.2-Флуоропиридин-
3-карбоксилна киселина (7 g) се суспендира в SOC12 (100 ml). След загряване до флегма в продължение на 2 часа, сместа става хомогенна Излишният SOC12 се отстранява във ваккум до получаване на желаното съединение под формата на кафяво, твърдо вещество.
Стъпка В: Получаване на 12-(1Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)1-Х-(4Ц^^-трифлуопо-ТЦ^метоюмепжсиктокси) -1 -(трифлуорометил) етил! Фенил) карбоксамид
Към суспензия на 2-флуоропиридин-З-карбонил хлорид (180 mg, 0.5 mmol, Стъпка В) и NaHCO3 (300 mg) в CH2CI2 (5 ml), се добавя, на капки, разтвор на 4-(2,2,2-трифлуоро-1-[2-(2-метокси) етокси]-!(трифлуоромегил)етил}фенил амин (95 mg) и суспензията се разбърква при стайна температура, в продължение на 1 час и 30 минути. Твърдите неорганични соли се отстраняват чрез филтрация. Филтратът се концентрира до получаване на (2-флуоро(3-пиридил))-Ц-(4-(2,2,2трифлуоро-1-[2-(2-метоксиетокси) етокси]-!-(трифлуорометил) етил}фенил)карбоксамид под формата на кафяво, твърдо вещество. (2-Флуоро(3225 пиридил))-И-(4- {2,2, 2-трифлугоро-1-[2-(2-мегоксиетокси) етокси]-1(трифлуорометил) етил}-фенил) карбоксамид (240 mg, 0.5 mmol) и 6амино-индазол (133 mg, 1 mmol) се разтваря в DMSO (2 ml). Разтворът се загрява до 120°С в продължение на 8 часа, след което се раздела между СН2С12 и воден NaHCO3 (нас.). Органичният пласт се промива със солена вода, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез подготвителен HPLC до получаване на жълт прах като TFA-соли на посоченото съединение. MS: 598 (М+1). Изчислено за СгВДбМ5О4-597.5.
Следните съединения (Примери 65-68) се синтезират аналогично на метод, описан в Пример 64. Детайлно са описани междинните приготовления.
(2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-И-{4-[2,2,2-трифлуоро-1-(2пиперидилетокси)-1-(трифлуорометил) етил] фенил} карбоксамид
MS: 607 (М+1). Изчислено за606.6.
226
Пример 66
П-[4-(терт-Бутил)фенил] [6-флуоро-2-(1Н-индазол-6-иламино) (3 пиридил)] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2,6/ороСЗ-пиридил) УЖ44терт-бутил)
Фенил|-карбоксамид
Разтвор от 2,6-дифлуоропиридин-З-карбоксилна киселина (приготвена по начин, подобен на описания за 2-флуоропиридин-Зкарбоксилна киселина, Пример 64) (3.2 g, 20 mmol), т-бутиланилин 11 (3.0 g, 20 mmol), HOBt (2.6 g, 20 mmol), EDAC (8 g, 40 mmol) и DIEA (8 ml) в CH2C12 (80 ml) се разбърква при стайна температура, в продължение на 1 час. Сместа се промива с воден. NaHCO3 и солена вода, след което се изсушава над Na2SO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис {Hex:EtOAc = 4:1) до получаване на желания продукт под формата на светло жълт слоест кристал.
Стъпка Б: Получаване на Х-|4-(теот-бутил)Фенил116-флуоро-2-(1Ниндазол-6-иламиноХЗ-пиоидил)]карбоксамид
Посоченото съединение се синтезира аналогично на метода, описан в
Пример 64, от (2,6-дафлуоро(3-1щрида))^4^^ (Стъпка A). MS: 404 (М+1). Изчислено за C24H22FN5O -403.5.
227
Пример 67
[6-Флуоро-2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-П-[4-(метилетил) фенил] карбоксамид tQ. MS: 390 (М+1). Изчислено за C22H2FN5O - 3 89.4.
Пример 68
6-Флуоро-2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-К-[3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид
MS: 416 (М+1). Изчислено за - 415.3.
{2-[(1-(2-Пиридил)пиролидин-3-ил)амино] (3-пиридил)}-N-[3(трифлуоромегил) фенил] карбоксамид
228
Стъпка А; Получаване на 1-(2-пиридил)пиролидине-3-иламин
2-Флуоропиридин (2 g, 0.02 mol) и Вос-аминопиролидин (3.6 g, 0.02 mol) се загряват приблизително до 120 С, в продължение на 2 часа. Намиращите се в реакция вещества се охлаждат, 4N НО/Диоксан (100 mg) се добавя и полученото се разбърква при стайна температура, в продължение на 4 часа Разтворителят се изпарява, добавя се 2 N NaOMe/MeOH за да се регулира основната pH. Утайката се филтрира, а филтратът се изпарява Остатъкът се разтваря в CH2CI2, разтворът се филтрира и филтратът се изпарява до получаване на необработения материал, който се използва в следващата стъпка, без по нататъшно пречистване.
Стъпка Б: Получаване на 12-И142-пиридал)пиролидин-3-иламмно] (3пиридил) НХ-|34тщтй^одометил)Фенил1-капбоксамид
Смес от (2-хлор(3-пиридил))-К-(3-трифлуорометилфенил) карбоксамид и 1-(2-пиридил)пиролидин-3-иламин (Стъпка А) се загрява при 130°С, в продължение на 3 часа. Намиращите се в реакция вещества се охлаждат и се разреждат с CH2CI2, след което се промиват с Н2О два пъти, а след това и със солен разтвор. Органичният пласт се изсушава с Na2SO4 и се изпарява под редуцирано налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография с EtOAc и по-нататък се смесва с МеОН и 1 N НСЬВДЗ (2 ml). Разтворът се изпарява до получаване на посоченото съединение. MS (ES+): 428 (М+Н); (ES-): 426 (М-Н). Изчислено за C22H20F3N5O - 427.2.
229
Пример 70
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-П-[3-(3-морфолин-4-ил-пропил)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид 2-Хлоро-И-[3-(3-морфолин-4-ил-пропил)-5-трифлуорометилфенил]-никагинамид {2.95 g) се разтваря в малко количество IpOH. Добавя се 6-амино индазол (2.75 g) и 0.53 ml TFA. Сместа се загрява при 155°С в отворена колба, в продължение на 3 ч и 30 мин. След охлаждане при стайна температура, остатъкът се разтваря в 2 N НС1. Водният разтвор се екстрахира 2 пъти с СН2С12и се алкалира до pH 12 чрез добавяне на На2СОз и 1N NaOH. Разтворът се екстрахира 6 пъти с СН2С12. за да се отдели продукта. Събраното от 5-те екстракции се изсушава над Na2SO4, филтрира се и покритието се маха. Необработеният продукт се пречиства чрез силикагел хромагография, със степенен градиент 3-5% МеОН:СН2С12 до получаване на посоченото съединение. MS: 525 (М+1). Изчислено за -524.5.
Следните съединения (Примери 71-95) се синтезират по метода, описан в Пример 70, освен ако не са конкретно описани.
230
2-(Ш-Индазол-6-иламино)-И-[3-(3-пиперидин-1-ил-пропил)- 5 трифлуорометил-фенил]-никотинамид
MS: 523.5 (М+1). Изчислено за С28(не се чете) ЩО- 522.6.
Пример 72
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-М-[3-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид
MS: 509 (М+1). Изчислено за Q7H27F3N6O-508.5.
231
Пример 73
F
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-М-[3-(1 -метил-пиролидин-2-илметокси)-5 трифлуорометил-фенил]-никотинамид
2-(1Н-Ивдазод-6-иламино)-ЩЗ-{пиперидин-4-илокси)-5-1рифлуорометилфенил]-никотинамид
MS: 497 (М+1). Изчислено за C25H23F3N6O - 496.5
212
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-К’[3-(пиперидин-4-илметокси)-5 трифлуорометил -фенил]-никотинамид
MS (ES+): 511 (М+Н), Изчислено за C26H25F3N6O2 - 510.52.
И-(33-диме1ил-1, кдиоксо-2,3-дихцдро-1Н-116-бензо[с1]изо1иазол-6-ил)-2-(1Ниндазол-6-иламино)-нико1инамвд
MS (ES+): 449 (М+Н)+; (ES-): 447 (М-Н). Изчислено за C22H20N6O3S 448.
Пример 77
233
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-И-( 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8 -тетрахидронафтален-2-ил)-никотинамид
MS (ES+): 440 (М+Н)+; (ES-): 438 (М-Н). Изчислено за C27H29N5O 439.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-Х-|3-(1-метил-пипервдин-4-илметокси)-4пешафлуороегил-фенил|-никотинамвд
М+Н 575; Изчислено за C28H27F5N6O2 - 574.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-Н- [3 -(1-изопропил-пиперидин-4 илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид М+Н603; Изчислено за C30H31F5N6O2 - 602.
234
Пример 80
М-[3-(2-Хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропокси)-4-пентафлуороетил фенил]-2-(1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид
М+Н 591; Изчислен за C28H27F5N6O3- 590.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-М-[4-пенгафлуороетал-3-(2-пиперидин-1ил-етокси)-фенил] -никотинамид
М+Н 575; Изчислен, за C28H27F5N6O2- 574.
235
И-[3-(2-Хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропокси)-4-пентафлуороетилфенил]-2-(1Н-индазол-6-иламино)-Никотинамид
М+Н 591; Изчислен, за C28H27F5N6O3- 590.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-Х-[4-пентафлуороетил-3-(28-пиролидин-2илметокси)-фенил]-никотинамид
М+Н 547; Изчислен за C^FsNeOr 546.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-К-[4-пентафлуороетил-3-(2Н-пиролидин-2илметокси)-фенил]-никотинамид
М+Н 547; Изчислено за C26H23F5N6O2- 546.
236 a
24М-Иц1ШМ^4Г1ахш№)-№[Хпирс1^Щн2-иже1ао1)4-1рифпуороме1ИГ1-фени!1] никотинамид
M+H 497; Изчислен, за C25H23F3N6O2- 496.
2-{Н-Индазси-б4®вмиж}№фХ2-1^ никотинамид М+Н 511; Изчислен, за C26H25F3N6O2- 510.
237
Пример 87
К-(1-Ацетил-3,3-деметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)-2-(1Н-индазол-6иламино)-никотинамид
М+Н 441.3; Изчислен за C25H24N6O2:440.2.
Пример 88
2-(Щ-Индазол-6-иламино)-Ь1- {4-[ 1 -метил-1 -(1 -метил-пиперидин-4-ил)етил]-фенил} -никотинамид
MS (ES+):469 (М+1)+, Изчислен за C^NeO-468.26
238
Пример 89
М-(4-Ацетил-2,2-деметил-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4] оксазин-6-ил)-2(1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид
IB*’*****· щ, MS (ES+):457.5 (М+Н)+; (ES-) 455.5 (М-Н). Изчислен за
C25H24N6O3-456.5
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-Н-[3-( 1 -метил-пиперидин-4-ил)-5дрифлуорометил-фенил]-никотинамид
MS(ES+):495.1 (М+Н)+; (ES-) 493.2 (М-Н). Изчислен за :494.20.
239
Н-(3-Бромо-5-трифлуорометил-фенил)-2-(1 Н-индазол-е-ил амнистии коти памид
MS (ES+):475.9 (М+Н)+; (ES-) 474.0 (М-Н). Изчислен за
СШзВгБзИзО: 475.30.
Пример 92
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-Н-(2,2,4-триметил-3,4-дихидро-2Нбензо [1,4] оксазин-6-ил)-никотинамид
MS (ES+):429.2 (М+Н)+; (ES-) 427.4 (М-Н). Изчислен за C24H24N6Q2:
428.2.
240
К-[4-терт-бутил-3-(пиперидин-4-илметокси)-фенил]-2-(1Н-индазол-6иламино)-никотинамид
М+Н 499:Изчислен за C29H34N6O2:498.
К-(2-Ацетил-4,4-деметил-1,2,3,4-те1рахидро-изохинолин-7-ил)-2-(1Ниндазол-6-иламино)-никотинамид
М+Н 455.3. Изчислен за С2бН2бНбО2:454.2.
1-Вос-2-(2-терт-бутил-5-{ [2-(1Н-индазол-6-иламино)-пиридин-3карбонил]-амино) -феноксиметил)-пиролидин
М+Н 585; Изчислен за СззНщМбОд: 584.
241
Н-[4-терг45у1И1ьЗ-(пиралида-2-ишегокс^^ никошнамвд
Ш*-*'
На посоченото съединение защитата се маха по метод, аналогичен на описания в Пример 69, Стъпка А М+Н 485; Изчислен о за484.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-К-[3- [28-пиролидин-2-илметокси)-5 трифлуорометил-фенил]-никотинамид
Посоченото съединение се депротектира чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 69, Стъпка A MS:497 (М+1). Изчислен за C25H23F3N6O2-496.5.
242
Пример 98
М-(4-1едг-бу1тил-3-пиперагжн-]-ш1-фени1)-2-(1Ь1-индазаг[-6иламино)-никогинамид
На посоченото съединение защитата се маха чрез метод, аналогичен на този, описан в Пример 69, Стъпка A MS (ES+): 470 (М+Нф-; (ES-):468 (М-Н). Изчислен 3aC27H3iN7O-469.
Пример 99
И-(3,3-деме1ил-23-Дихидро-1Н-индал-6-ил)-2-(]Н-индазал-6иламинофникошнамид
И-(1-Ацетил-3,3-деме1ил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)-2-(1Н-индазол6-иламино)-нико1инамид (500 мг) се депрогектира, загрява се с 12 N НС1 (3 мл) и EtOH (3 мл) до флегма в прод ължение на 1 час. Изсушава се във вакуум и се пречиства чрез HPLC. М+Н 399.3; Изчислен за CzJ’ENP: 3982.
243
Пример 100
НДЗД-Деметто14-1шпфидин4-од-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)-2-(1Н-индазсл-6иламино)-нико1инамид
На посоченото съединение защитата се маха чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 99. MS (М+Н) = 482.4; Изчислен за C28H31N7O: 481.2.
Пример 101
Н-(2,2-Деметил-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-(1Н-индазол6-иламино)-никотинамид
Посоченото съединение се депротектира чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 99. MS (ES+) :415.3 (М+Н)+; (ES-) 413.2 (М-Н). Изчислен за СгзНЛОг 414.5.
244
Пример 102
М-[4-терт-бутил-3-(4-пропил-пиперазин-1-ил)-фенил]-2-( 1 Н-индазол-6иламино)-никотинамид
И-[4-1ерт-Бучил-3-(4-про11илч1И1кразин-1-ил}фенил]-2-(1Н-индазол-6иламино)-никотинамид бе алкелира чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 63, Стъпка В. MS (ES+):512 (М+Н)+; (ES-):510 (М-Н). Изчислен, за ΟΛΝΑδΙΙ.
М-[4-терт-бугил-3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-фенил]-2-(1Н-индазол-6иламино)-никотинамид
К-[4-терг-бу1иьЗ-(4-пропкн^ иламино)-никотинамид се алкелира чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 63, Стъпка В. MS (ES+):512 (М+Н)+-; (ES-):510 (М-Н); Изчислен. за C30H37N7O-5II.
245
2-(1 Н-Индазол-6-иламино)^-[3-(1-метилпиролидин-2-илметокси)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид
Посоченото съединение се приготвя чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 70. М+Н 511.4. Изчислен за
И-(4,4-Деме1ил4-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохиг1алин-7-ил)-2-{1Ниндазал-6-иламино)-никогинамид
Посоченото съединение се изготвя чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 70. (М+Н) 427, Calc, за 0^2^^:426.2.
246
Пример 106
И-(3,3-Деметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил)-2-(1Н-индазол6-иламино)-никотинамид
Посоченото съед инение се изготвя чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 70. MS:400 (М+1). Изчислен за С2зН21НОу-399.4.
Н-[1-(2-Диметиламино-ацегил)-3,3-деметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2(1Н-ит1дазол-6-иламино)-никошнамид
Посоченото съединение се изготвя по метод аналогичен на този, описан в Пример 70. М+Н 484.3; Изчислен за ОЦдМтСЬ: 4832.
247
Пример 108
2-( 1 Н-Индазол-6-иламино)-И-[3 -(4-метил-пиперазин-1 -илметил)-4пентафлуороетил-фенил]-никотинамид
Посоченото съединение се приготвя чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 70. М+Н 560.4. Изчислен за C27H26F5N7O:559.2.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-И-[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-4пентафлуороетил-фенил ]-никотинамид
Посоченото съединение се изготвя чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 70. М+Н 646.4. Изчислен за C31H32F5N7O3: 645.2.
248
Пример 110
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-И-(3-морфолин-4-илпЬетил-4пентафлуороетил-фенил)-никотинамид
Посоченото съединение се изготвя чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 70. М+Н 547.1. Изчислен за C35H23F5N6Q2: 546.2.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-И-(4-пентафлуороетил-3-пиперазин-1илметил-фенил)-никотинамид
Посоченото съединение се изготвя чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 69, Стъпка А. М+Н 546.4. Изчислен за C^IW): 545.2. Пример 112
249
Н-[4-терт-бутил-3-(4-Вос-пиперазин-1-ил)-фенил]-2-(]Н-индазол-6иламино)-никотинамид
Посоченото съединение се изготвя чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 1, Стъпка Б. (ES+) 570 (М + 1)+; (ES):568 (ΜΙ)'. Изчислен. C32H39N7O3-569.7.
Ж4-терг-бутил-3-нигро-фенилХ2-(Н-индазал-6-иламино)-нико1инамид
Посоченото съединение се изготвя от И-(4-терт-бутил-3нитро-фенил)-2-хлоро-никотинамид чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 70, Стъпка Д. MS (ES+):401 (M-t-H), Изчислен за С2зШЖ>-400.5.
ПДЗ-Амино-4-терг-бутил-фенил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамид
Посоченото съединение се изготвя от И-(4-терт-бутил-3нитро-фенил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид чрез разтваряне в EtOH (20 мл) и добавяне на Sn(II)Cl2 (12.58 г) и разбъркване при
250 стайна температура, в продължение на 5 часа и при 0°С, в продължение на 12 ч.. Сместа се загрява при стайна температура и се закалява чрез изливане върху лед; неутрализира се с NaHCO3 и се алкалираа с 6N NAOH. Образува се емулсия след добавянето на EtOAc, който е филтриран съпрез Celite® , а водният пласт е извлечен с EtOAc. Събраните органични пластове се измиват с Н2О, солен разтвор и се изсушават над MgSO4, след което се пречистват чрез флаш хроматография (3-5% МеОН) за да се получи продукта под формата на оранжево-жълто твърдо вещество.
Н-[4-терт-бутил-3-(2-хидрокси-етиламино)-фенил]-2-(1Н-индазол-6иламино)-никотинамид
Посоченото съединение се изготвя от И-(3-амино-4-тертбутил-фенил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 42. MS (ES+):445 (М+Н), Изчислен за C25H28N6O2 444.5.
251
К-Н-терг-бутил-З^-морфолинЛ-ил-еппаминоУфеншД^ДШ-индазол-биламино)-никотинамид
Стъпка а М-[3-(2-Бром(>^таламино)4-тфг^у1шг^енил]-2-(1Н-индазол6-иламино)-никотинамид
Посоченото съединение се изготвя от Ν-[4-τβρτ-6γτΗΠ-3-(2хидрокси-етиламино)-фенил]-2-(1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид чрез разтваряне в СН2С12 (5 мл) и добавяне на СВг4 (215 мг) и дву(дифенилфосфино)- пропан (270 мг). Реакцията бе разбъркана при стайна температура в продължение на 3 часа и след това завършва с разделяне между Н2О и CH2CI2. Водният пласт се извлича с CH2CI2 (Зх) и събраните органични фракции се измиват с Н2О, солен разтвор и се изсушават с (MgSO4). Необработеният материал се прочиства чрез флаш хроматография до получаване на жълто пенесто твърдо вещество. М+Н 508.
Стъпка В Н-[4-терт-бутил-3-(2-морфолин-4-ил-етиламино}-фенил]-2(1Н-индазол- 6 - иламино)-никотинамид
М-[ЗД2-Бромо-етилймино)4-тфт-бутил+]юнил]-2ДШ-индазол-6иламинофникогинамид се разтваря в DMF (2 мл), добавя се морфолин (09 мл) и полученото се разбърква в продължение на 12 часа, при стайна температура. Сместа се разделена между наситен NaHCO3 и EtOAc. Водният пласт се извлича с EtOAc, а органичните пластове се измиват с Н2О, солен разтвор и се изсушават (MgSO4). Необработеният материал се пречиств чрез флаш хроматография (5% МеОН/ СН2С12) до получаване на жълто пенесто твърдо вещество. MS (ES+):514 (М+Н), Изчислен за C29H3SN7O2- 513.6.
252
Щ4-терт-бутил-3-(1-Вос-пиперидин-4-иламино)-фенил]-2-(1Н-индазолW 6-иламино)-никотинамид
Посоченото съединение се изготвя от Т4-(3-амино-4-тертбутил-фенил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид и Воспиперидин-4-едно чрез метод аналогичен на този, описан в Пример 42. MS (ES+):584 (М+Н), Изчислен за C33H41NA- 583.7.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-П-[2-(2-морфолин-4-ил-етил )-1,2,3,4тетрахидро-изохинолин-7-ил]-никотинамид
498 (М+1); 497 (М-1). Изчислено за QsHsiNtQt497.6.
253
М-[4-терт-бутил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-2-(1Н-индазол-6иламино)-никотинамид
MS (ES+):484(M+H)+; (ES-):482 (М-Н). Изчислено за C28H33N7O483.3.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-К-(2-оксо-4-трифлуорометил-2Н-с11готеп·
-ил)-никотинамид
М+Н 466. Изчислен за C23H14F3N5O3: 465.1.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-Н-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4ил)-5 -трифлуорометил-фенил] -никотинамид
М+Н, 493; М-Н, 491; Изчислен за С2бН2зГ3КбО: 492.
254
Пример 122
2-(1 Н-Индазол-6-иламино) -N- (1 Н-индол-7-ил)-никотинамид
MS:369 (М+1). Изчислено за C2iHi6N6O-368.4.
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-1Ч-(4-пентафлуороетил-фенил)никотинамид
М+Н448. Изчислен за C21H14F5N5O:447.
И-[4-терт-бутил-3-(пиперидин-4-иламино)-фенил]-2-( 1 Н-индазол-6иламино)-никотинамид
MS (ES+):484 (М+Н), Изчислен за Ο^ΝγΟ- 483.6.
255
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-М-(3-пиперазин-1-илметил-5трифгуорометил-фенил)-никотинамид
М+Н 496.3; Изчислен за C25H24F3N70:495.2.
М-(4,4-Деметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2-(1Н-индазол-6иламино)-ника1инамид
М+Н413.4. Изчислен за СгДЕЖ): 412.2.
И-(1-Вос-4,4-Деметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2-(1Ниндазол-6-иламино)-никотинамид
М+Н 513. Изчислен за QcfeFW 512.2.
256
Пример 128
2-(1Н-Индазол-6-иламино)-М-[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид
М+Н 596.4; Изчислен за C30H32F3N7O3: 595.2.
Пример 129
М-[3-(1-Метил-пиролидин-2-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-2 (4-оксазол-5-ил-фениламин)-никотинамвд
М+Н 538.2. Изчислен за QgH^NA: 537.2.
Други съединения, включени в това изобретение, са изложени в Таблици 1-4 по долу.
130. 2-хлорофенилН
131. 4-бензимидазолилН
132. 5-бензимидазолилН
257
133. 7-бензимидазолил Н
134. 2- хлорофенил 5-F
135. 3-изохинолил 5-F
136. 2-хинолинил
5-F
137. 2-бензтиазолил
5-F
138. 2-бензимидазолил
5-F
139. 4-бензимидазолил 5-F
140. 5-бензимидазолил 5-F
141. 6-бензимидазолил 5-F
142. 7-бензимидазолил 5-F
143. 4-хлорофенил 3-пиридил
144. 4-пиридил Н
145. 4-пиридил 6-СНз
146. 4-хлорофенил- 5-С1
147. 3,4-дихлорофенил- 5-F
148. 4-флуорофенил 6-СНз
149. 3-хлорофенил 6-F
150. 3-флуорофенил 6-F
151. З-флуоро-4-метоксифенил 6-СНз
152. З-флуоро-4-метилфенил 6-С1
Таблица 1. (продълж.)
№ R1 R2
153. 4-феноксифенил Н
154. 3-феноксифенил Н
155. 4-бифенил н
156. 4-циклоксилфенил н
157. 2-хинолил н
158. 3-изохинолил н
258
159. 3-хинолил Н
160. 1-изохинолил Н
161. 5-хинолил Н
162. 5-изохинолил Н
163. 6-хинолил Н
164. 6-изохинолил Н
165. 7-хинолил н
166. 7-изохинолил н
167. 4-хинолил н
168. 4-изохинолил н
169. 4-пиридил н
170. 4-пиримидинил н
171. 2-пиримидинил н
172. 6-пиримидинил н
173. 4-пиридазинил н
174. 5-пиридазинил н
175. 4-индолил н
176. 5-изоиндолил н
177. 5-нафтиридинил н
178. 6-хинозалинил н
Таблица 1. (продълж.)
Че* о
№ R1 R2
179. 6- изохинолил Н
180. 4-нафтиридинил Н
181. 5-хинозалинил н
182. 4-нафтиридинил н
183. 7 -тетрахидрохинолинил н
184. 6-индазолил н
259
185. 6-изоиндолил
186. 5-индазолил
187. 5-изоиндолил
188. 6-бензотиенил
189. 6-бензофурил
190. 5-бензотиенил
191. 5-бензофурилΗ
192. 2-бензимидазолилΗ
193. 2-бензоксазолилΗ
194. 2-бензтиазолилΗ
195. 6-бензимидазолилΗ
196. 6-бензоксазолилΗ
197. 6-бензтиазолил
198. 2-хинозолинил
199. 3-(фенокси)-6-пиридил Η
200. 4-(фенилкарбонил) фенилН
201. 4-(фениламино)фенилН
202. 4- циклохексилоксифенилН
Таблица 1. (продълж.) о
№ R1 R2
203. 4-(3 -тиенил)фенил Н
204. 4-(пиразол-3 -ил)фенил Н
205. 4-хлорофенил 6-С1
206. 4-пиридил 6-С1
207. 3-метоксифенил 6-С1
208. 4-хидроксифенил 6-С1
209. 3-хидроксифенил н
210. 2-хидроксифенил н
260
211. 4-хлорофенил 6-фенил
212. 4-феноксифенил 6-F
213. 4-бифенил 6-фенил
214. 4-хидроксифенил 6-фенил
215. 4- циклохексилфенил 6-F
216. 3-изохинолил 6-фенил
217. 4-пиперидинилметилфенил Н
218. 4-морфолинилметилфенил Н
№ R1__________
219. 4-хлорофенил
220. 3,4-дихлорофенил
221. 4-феноксифенил
222. 4-бифенил
223. 4-циклоксилфенил
224. 3-изохинолил
Таблица 26.
Xs R*
225. 4-хлорофенил
226. 3,4-дихлорофенил
227. 4-феноксифенил
261
228. 4-бифенил
229. 4-циклоксилфенил
230. 3-изохинолил
Таблица 2в.
№ R1 А5
231. 4- хлорофенил NH
232. 3,4-дихлорофенил NH
233. 4-феноксифенил NH
234. 4-бифенил NH
235. 4-циклоксилфенил NH
236. 3-изохинолил NH
237. 4-хлорофенил 0
238. 3,4-дихлорофенил 0
239. 4-феноксифенил 0
240. 4-бифенил 0
241. 4-циклоксилфенил 0
242. 3-изохинолил 0
243. 3,4-дихлорофенил S
244. 4-феноксифенил S
245. 4-бифенил S
246. 4-циклоксилфенил S
247. 3-изохинолил S
262
Таблица 2г.
№ R1
A5NH
249. 3 ,4-дихлорофенил NH
250. 4-феноксифенил ΝΉ
251. 4-бифенил NH
252. 4-циклоксилфенил NH
253. 3-изохинолил NH
254. 4-хлорофенил 0
255. 3,4-дихлорофенил 0
256. 4-феноксифенил 0
257. 4-бифенил 0
258. 4-циклоксилфенил 0
259. 3-изохинолил 0
260. 3,4-дихлорофенил S
261. 4-феноксифенил S
262. 4-бифенил S
263. 4-циклоксилфенил S
264. 3-изохинолил S
№ R1
265. 4-хлорофенил
266. 3,4-дихлорофенил
267. 4-феноксифенил
Таблица 2д.
NH
NH
NH
263
268. 4-бифенил NH
269. 4- циклохексилфенил NH
270. 3- изохинолил NH
271. 4-хлорофенил 0
272. 3,4-дихлорофенил 0
273. 4-феноксифенил 0
274. 4-бифенил 0
275. 4-циклохексилфенил 0
276. 3-изохинолил
277. 3,4-дихлорофенилS
278. 4-феноксифенилS
279. 4-бифенилS
280. 4-циклохексилфенил S
281. 3-изохинолилS
Таблица 2е.
№ R1 А5
282. 4-хлорофеяил NH
283. 3,4-дихлорофеяйп NH
284. 4фежнзфни1 NH
285. 4-бифенил NH
286. 4-циклоксилфенил NH
287. Здсохинопил NH
288. 4-хпорофенил 0
289. 3,4-дахжрофевил 0
290. 4ф№коафеяи1 0
291. 4-бифенил 0
292. 4-циклоксилфенил 0
264
3- ИЗОХИНСЛИЛ0
3,4-дихлорсфенилS
4- федскмфенидS
4-бифенилS
4-циклоксилфенилS
ЗчссхиношлS
Таблица 2ж.
4-хжрофенил NH
3,4-дахзкрофеяиг1 NH
4-фенжсифеяип NH
4-бифенил NH
4-циклоксилфенил NH
3-ИЗОХИНОЛИЛ NH
4-хлорофенил 0
3,4-дахпорофенил 0
4-факюфенип 0
4-бифенил 0
4-циклюкасилфашл 0
3-изохинолил 0
Таблица 2з.
265
№ R1 А5
311. 4-хлорофенил NCH3
312. 3,4дахлорофенш1 NCH3
313. 4факжсифенип NH
314. 4-бифенил NH
315. 4-никлоксилфенил NH
316. 4-тергбугилфенил NCH3
317. 4-хлорофенил 0
318. 3,4-дахжрофенил 0
319. 4-фзкюфенил 0
320. 4-бифенил 0
321. 4-циклоксилфенил 0
322. 3-изохинолил 0
Таблица 3.
№ R1 R2
323. 4-хлорофенил 5-Br
324. 3-хлорофенил Η
325. 3-хлорофенил 5-Br
326. Зчсохиналил Η
327. З-изохиналил SBr
328. 4фзк№йфащл 5-Br
329. V» 5-ВГ
330. ην-ν H
331. 5-Br
266
332. Н3С сн я 5-Вг
333. 4-хлорофенил 6-С1
334. 3,4-дихлорофенил Н
335. 4- флуорофенил Н
336. 3-флуорофенил Н
337. 3 -флуоро-4-метоксифенил Н
338. 3-флу оро-4-метилфенил Н
Таблица 3. (продълж.)
№ R1
339. 3-феноксифенил
340. 4-циклоксилфенил
341. 2-хинолил
342. 3-хинолил
343. 1-изохинолил
344. 5-хинолил
345. 5-изохинолил
346. 6-хинолил
347. 6-изохинолил
348. 7-хинолил
349. 7-изохинолил
350. 4-хинолил
351. 4- изохинолил
352. 4-пиридил
353. 4-пириндолинил
354. 2-пиримидинил
267
355. 6-пиримидинил
356. 4-пиридазинил
357. 5-пиридазинил
358. 4-индолил
359. 5-изоиндолил
360. 5-нафтиридинил
361. 6-хинозалинил
362. 6-изохинолил
363. 4-нафпфидинил
Таблица 3. (продълж.)
№ R1 R2
364. 5-хинозалинил н
365. 4-жфпфвдин®! н
366. теграхидрохинолинил н
367. 6-ицдазалил н
368. 6-изоиндалил н
369, 5-индазолил н
370. 5-изоивдапил н
371. б-бензотиенил н
372. 6-бензофурил н
373. 5-бензотиенил н
374. ^бензофурил н
375, ббеняиазалил н
376. 2-хинозолинил н
377. З^фенжзгубцгфвдщ н
378. 4{фенилкарбонил)фенил н
379. 4-(фазиламин)феяил н
чяп н
268
381. 4-(3-тиенил)фенил
382. 4{пираз№3ч1п)фенип
383. 2-бензимщио1ил
Н
6-СН3
Н
384. 2-беязокЕазатип
385. 2-бензтиазалип
386. б-бавимцдазалил
387. ббензоксазали!
Таблица 3. (продълж.)
393.
5-Вг
269
394.
395.
Таблица 3. (продълж.)
№ R1 R2
396. хе 0, Η
397. Хцт“ Η
398. Η
399. ₽з8 Λ 5-Br
400. Η
270
401.
Таблица 3. (продълж.)
5-Br
5-Br
5-Br
Η
271 г3
Таблица 3. (продълж.)
в
272 ο
411.
№ R1 R2
412. 4-хлорофенил 6-С1
413. 3,4даоюрофенил 5-С1
414. 4-фпуорофеяил Н
415. 3-хлорофенил Н
416. 3-флуцюфеяил Н
417. З-фпуоро-4-метокиифенил Н
418. 3-фпуоро4-метипфенил Н
419. 4-феноксифенил Н
420. 3-февсксифенил Н
421. 4-бифенил Н
422. 4-циклоксилфенил Н
423. 2-хинолил Н
424. Зтоскинопил Н
425. 3-хинолит Н
426. 1-изохинспил Н
427. 5-хинолил Н
428. 5-изохинолил Н
429. 6-хинолил Н
430. 6-ИЗОХИНОЛИЛ Н
431. 7-хинолил Н
432. 7-изсхижлил Н
273
433. 4-хинолил Н
434. 4-ИЗОХИНОЛИЛ Н
435. 4-пиридил Н
436. 4-пиримидинил Н
Таблица 4. (продълж.) tgr·····''}
№ R1
437. 2-Лфимвднип
438. 6-пиримидинил
439. 4-пиридаинил
440. Знпирдаинип
441. 4-ивдзлип
442. 5-изоиндолил
443. 5-нас}лнрвдинил
444. 6-хинозалинил
445. 6-изохинопил
446. 4-пафпфипцнил
447. 5-хинозалинил
448. 4-наф1ирцдинии
449. теграхидрохинолинил
450. 6-индазолил
451. 6-изоиндолил
452. 5-индазолил
453. 5-изоиндолил
454. 6-беяюпкнил
455. бХензофурил
456. 5-бензсииенил
457. 5-бавофурип
R2
274
458. 2-бенздмвдазснил
459. 2-бавжазолил
460. 2-бйвпйзапил
Таблица 4. (продълж.)
№ R1
461. ббзшмидазслип
462. б-бензоксазалмл
463. б^еялиазолипб^ензсксаза^
464. 2-хинозопинил6бжюмш1пил
465. Хфенсштубчмридил
466. 4-(фаги11кдаб»1ил)фенил
467. 4-(фени1Имин)фенил
468. 11цклюхй<тпс1О|фенил
469. 4-(3-тиении)фенил
470. 4-(пирйЗДтЗнил)фени11
471. 4-хлсрофенил
472. 4-хжрофенил
ЕЮгССНО
5-Вг
275
2-(3-Оксазол-5-ил-фениламин)-И-(3-трифлуорометил-фенил)никотинамид ms:447.4 [M+Na]+, 424.9 [М+Н]+. Изчислен за C22H15F3N4O2424.4.
N- {4,4-деметил-2-оксо-1,2Д4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-2-(1Н-индазол-
6-иламино)-никотинамид [М+Н]+ на427.1. Изчислен заСз^ЖМгб^.
Пример 475
2- (2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензоимидазач-5-иламино)-К-(4-пентафлуороетилфенил)-никотинамид
М+Н464. Изчислено за С21I44F5N5Q2:463.1.
276
Въпреки, че фармацевтичните характеристики на съединенията от Формули I-Х се променят със структурните промени, като цяло, действието, притежавано от съединенията от Формули I-Х може да бъде демонстрирано в живо тяло. Фармацевтичните характеристики на съединенията на настоящото изобретение могат да се потвърдят от редица фармакологични опити in vitro. Посочените за пример фармакологични опити, които следват, са направени със съединенията, съгласно изобретението и с техни соли. Съединения на настоящото изобретение показаха задържане на KDR при дози по-малки от 50 pm.
БИОЛОГИЧНА ОЦЕНКА
Анализ на пролиферацията на човешки клетки от евдотела на пъпната вена
Човешки клетки от ендотела на пъпната вена са закупени от Clonetics, Inc., като дьлбокозомразени клетки, събрани от групата на донорите. Тези клетки, при преход 1, загубват хладината си и се разширяват в ЕВМ-2 завършена среда, до преминаване през преход 2 или 3. Клетките се обработват с трипсин, измиват в DMEM + 10% FBS + антибиотици и завъртат при 1000 ipm в продължение на 10 min. Преди центруфугирането, едно малко количество клетки се събира за преброяване. След ценгруфугирането, средата се изхвърля и клетките се суспендира! обратно в подходящ обем DMEM +10% FBS + антибиотици за да се постигне концентрация от 3 х 1 05 клетки/mL. Провежда се друго преброяване на клетките за да се потвърди клетъчната концентрация. Клетките се разреждат до 3 х 1 (/ клетки/mL в DMEM +10% FBS + антибиотици, а 100 pL клетки се поставят в 96клетьчна форма Клетките се инкубирагпри 37 ° С в продължение на 22 часа.
Преди завършване на инкубационния период се приготвят разтвори на съединенията Пет, пег-пьти серийни разтвори се приготвят в DMSO, при концентрации 400-пъти по-галеми от крайните желани концентрации. 2.5 μΕ от
277 всеки един разтвор на съединение се разрежда по-натагьк до съвкупност от 1 mL DMEM + 10% FBS + антибиотици (400х разтвор). Също така, под готвя се среда, съдържаща 025% DMSO за мостра на 0 μΜ съединение. След 22 часа, средата се отстранява от клетките и се добавя 100 pL разтвор от всяко едно съединение. Клетките се инкубират при 37°С в продължение на 2-3 часа
През пред-инкубационния период факторите на растежа се разреждат до подходящите концентрации. Приготвят се разтвори на DMEM +10% FBS + антибиотици, съдържащи или VEGF или bFGF при следните конценграции: 50,10, 2, 0.4, 0.08 и 0 ng/mL. За клетките, обработени със съединението, се приготвят *** разтвори на VEGF при 550 ng/mL или bFGF при 220 ng/mL за 50 ng/mL или 20 ng/mL крайни концентрации, съответно, тъй като 10 pL от всеки един разтвор ще се добави към клетките (110 pL краен обем). В подходящо време, след добавяне на съединенията, се добавят и факторите на растежа VEGF се добавя към един комплект форми, докато bFGF се добавя към друг комплект форми. За контрола на кривата на фактора на растежа, средата на клетките B4-G6 на форми 1 и 2 се замества със среда, съдържаща VEGF или bFGF при променящи се концентрации (50 - 0 ng/mL). Клетките се инкубират при 37°С в продължение на допълнителни 72 часа
При завършването на 72-часовия инкубационен период, средата се отстранява, а клетките се измиват два пъти с PBS. След второто измиване с PBS, платформата се пробива внимателно за да се отстрани излишъкът от PBS и клетките се поставят при - 70°С, в продължение на поне 30 min. Клетките загубват хладината си и се анализират, използвайки CyQuant флуоресцентна боя (молекулна проба C-702S), следвайки препоръките на производителя. Формите се четат на Victor/Wallac 1420 при 485 nm/530 nm (еликгризация/шисия). Необработените данни се събират и анализират, като се използва 4-параметрово уравнение в XLFit. Определят се ICso стойностите.
278
Съединенията от примери 3,5-10,13-14,20,22-25,27-28,31,36-39,4043,45-46,48,50-51,54-57,61-68,70-83,84-90,92-108,110-111,115-116,118,120121, 123-126 и 406-411 забавят VEGF-стимулиранага пролиферацията на човешки клетки от ецдотела на пъпната вена на ниво по-ниско от 50 пит
Модел на ангиогенеза
За да се определят ефектите на настоящите съединения върху ангиогенезата в живо тяло, под брани съединения са тествани в микропокет модел на неоваскуларизация на роговица на плъх или при количествен анализ на ангиогенеза HaPassaniti,Lab. Invest, 67,519-28 (1992).
w Микропокет модел на неоваскуларизация на роговица на плъх
Аспекти на живо: Женски Sprague Dawley плъхове, тежащи приблизително 250 g се разпределят по един в пет лечебни групи. Предварително лечение с разтвор или съединение е давано устно 24 часа преди операцията и е продължило по един път дневно седем дни допълнително. В деня на операцията, плъховете времено са анестетизирани в изофпуоранова газова камера (изпускаща 2.5 liters/min кислород + 5% Изофлуоран}. Тогава се поставя отоскоп вътре в устата на животите за да се васкуларизират гласовите струни. Жица със затънен връх се вкарва между гласните струни и се използва като гид за поставянето на ендограхейна тефпонова тръба (Small Parts Inc. TFE-standand Wall R-SWTT-18). Контролиран or обема вентилатор (Harvard Apparatus, Inc. Модел 683) се свързва към ендограхейнага туба за да достави смес от кислород и 3% изофлуоран. При достигане на дълбока анестезия, мусгачките се отрязват късо и очите и областите около тях внимателно се измиват с Бетадинов сапун и се изплакват със стерилен физиологичен разтвор. Роговиците се напояват с една до две капки Пропарацин НС1 офталмов анаесгетичен разтвор, направен на място (0.5%) (Bausch и Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). Тогава, плъхът се поставя под дисекционен микроскоп и повърхността на роговицата се фокусира. Прави се вертикален разрез по средната линия на роговицата като се използва скалпел с диамантено ножче. Прави се джоб като се използват финни ножици за да
279 се разделят пластовете на съединителната тъкан на стромата, проправяйки тунел към ръбовете на очите. Разстоянието между връхната точка на джоба и крайните части на очите е приблизително 1.5 mm. След като е направен джоба, напоения нитроцелулозен дисков филтър (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) се вкарва под устните на джоба. Тази хирургическа процедура се извършва и на двете очи Напоени с rHu-bFGF дискове се поставят в дясното око и напоените с rHu-VEGF дискове се поставят в лявото око. Напоени с разтворител джкове се поставят в д вете очи. Дисковете се позиционират на желаното разстояние от главните кръвоносни съдове. Прелата се очен антибиотичен мехлем към очите за да ги предпази от ** изсъхване и инфекция. След седем дай, плъховете се еутанизираг като се задушавате
СОг, а очите се изваждат от местата им напълно. Ретинните полукълба на очите се прорязват за да улеснят фиксацията на очите и се поставят във формалин в продължение на 12 часа.
Аспекти след смъртта: След двадесет и четири часа във фиксаж, районът на роговицата, обект на нашия интерес, се изрязва от окото, използвайки финни форцепси и скаппели. Полукълбото на ретината се почиства, лептите се изваждат и се почистват. Купола на роговицата се разрязва на две чаеш и излишната роговица се почиства. Ирисът, конюнкгива и свързаните окончания на желези внимателно се * разнищват. Правят се последни разрези за да се получи квадрат 3x3mm, съдържаща диска, окончанията и цялата зона на неоваскуларизация.
Отчитане на имиджа като цяло: образци от роговицата се фотографират дигитално като се използва Sony CatsEye DKC5000 камера (AG. Heinz, Irvine СА) монтирана на Nikon SMZ-U стерео микроскоп (AG. Heinz). Роговиците се потопяват в дестилирана вода и се фотографират чрез лрансилуминация с приблизително увеличение 5.0 диамелра
Анализ на имидж: Цифрови крайни точки са генерирани, използвайки дигитални микроснимки, събрани от цялото рогово възвишение, след очистване и са използвани за имидж анализ със системата за преобразуване и анализ на имидж
280
(Universal Imaging Captation, West Chester PA). Взела са три измервания: растоянието между мястото, където е поставен диска и краищата, брой на кръвоносните съдове, пресичащи 2.0 mm пенпендикулярна линия по средата на разстоянието от мястото, където е поставен диска и процента на площта с дифузия на кръвоносни съдове, определен чрез праг.
Общи формули:
0.1 % BSA в PBS разтворител: 0.025 g на BSA се добавя към 25.0 ml стерилен IX фосфатен, с добавка на буфер, физиологичен разтвор, внимателно се разклаща, докаго не се разтвори напълно и се филтрира при 0.2 pm. Индивидуални 1.0 ml образци се разпределят в 25 шешенца за еднократна употреба и се съхраняват 20Ό до употребата им. За iHu-bFGF дисковете, шишенца от този 0.1% BSA разтвор е затоплен при стайна температура. След като веднъж е загубил хладината си, 10р1ш 100 mM съхраняван разтвор на DTT се добавен към шишенце с 1 ml BSA за да се получи крайна концентрация на 1 mMDTT вО.1%В8А rHu-VEGF разтвори:
Преди опрерацията за имплантиране на диск, 23.8 pl от 0.1% BSA разгвор, който е посочен по-горе, се добавят към 10 pg rHu-VEGF, лиофилизирано шишенце, получавайки крайна концентрация от 10 pm.
iHu-bFGF: Концентрация на запаса от 180 ng/pl:
R&D iHu- bFGF: 139 pl от подходящ разгвор, по-горе, се добавят към 25 pg лиофилизирано шишенце. 13.3 pl НА [180 ng/pl] шишенце от съхраненото се добавя към 26.6 pl разгвор за да се получи крайната концентрация на 3.75 рМ концентрация. Приготвяне на нитро-целулозен диск: върхът на 20-gauge игла е отрязан квадратно и се пробива дупка. Този връх по-нататък се използва за рязане на дискове = 0.5 mm от а нитроцелулозна филтърна хартия (Gelman Sciences). Приготвените дискове се поставят в туба (Eppendorf microfuge tube), съдържаща разтвори на етер 0.1% BSA в PBS разтвор, 10 рМ rHuVEGF (R&D Systems, Minneapolis, ММ), или 3.75 pm rHu-bFGF (R&D
281
Systems, Minneapolis, MN) и дава възможност да се изцежда продължение на 45-60 мин. преди употреба. Всеки един нитроцелулозен филтърен диск абсорбира приблизително 0.1 μΐ разтвор.
При микропокетния анализ на плъх, съединенията на настоящото изобретение задържат ангиогенеза при дози не по-малки от 50 т^к^дневно.
Туморен модел
А431 клетки (АТСС) се разширяват в култура, събират и инжектират подкожно в 5-8 седмична женска гола мишка (GDI nu/nu, V Charles River Labs) (n=5-15). В последствие се предписва прием на съединението през устата 10-200 mpk/dose), който започва някъде от 0 до 29 ден, след туморно предизивикване на клетката и като цяло продължава или веднъж или два пъти дневно през времето, докато трае експеримента. Развитието на туморния растеж се следва от тримерни дебеломерни измервания, които се отчитат като функция на времето. Начален статистически анализ е направен чрез повтарящи се анализи на изменението на размерите (RMANOVA), следвано от пост-хок теста на Scheffe за многобройни сравнения. Само разтвор е негативен контрол (Ora-Plus, pH 2.0). Съединения на настоящото изобретение действат при дози по-малки от 150 mpk.
Тест на Carrageenan-induced Analgesia при плъхове
Тест на причинена от Carrageenan аналгезия при плъхове се извършва с материали, реагент и процедури, описани по същество от Hargreaves, et al, (Pain, 32, 77 (1988)). Мъжки Sprague-Dawley' плъховете се третират по начина, описан преди за Carrageenan Foot Pad Edema test Три часа след инжектирането с карагинан, плъховете се поставят в специални плексигласови контейнери с прозрачен под с високо интензитета лампа като лъчев източник на топлина, поставен под пода. След начален двадесет минутен период, започва термично стимулиране или на
282 инжектирания крак или на противоположния неинжектиран крак. Фогоелектрична клетка изключва лампата и механизма, отчитащ времето, когато светлината се нарушава ог отдръпването на лапата Времето до момента, когато плъхът си отдръпва лапата се отчита Лагентноспа на отдръпване се определя в секунди за контролните и лекуваните с лекарствата групи и процентът на задържане на хипералгестичного отдръпване на лапата се определя.
Формулирания
Настоящото изобретение обхваща, също така, един клас фармацевтични композиции, съдържащи акшвните съединения на Формули I-Х във връзка с един W или повече не-токсични, фармацевтично-приемливи носители и/или разтворители и/или синтетични добавки (колективно, наричани тук като носители на материали) и, по желание, други активни съставки Активните съединения на настоящото изобретение могат да бъдат администрирани по всякакъв поджодящ начин, за предпочитане е под формата на фармацевтични композиции, адаптирани към такива начини и в дози, ефективни за лечението, което се възнамерява Съединенията и композициите на настоящото изобретение могат например, да се приемат устно, мускулно, традиционно, ректално, пулмонарно, като например посредством инхалиращ спрей, или парентално, включително интраваскуларно, интравенозно, интраперитонално, подкожно, вътремускулно, интрастернално и с техники за инфузия, в дози, съдържащи конвенционални фармацевтично приети носители, разредители и разтвори.
Фармацевтично активните съединения на настоящото изобретение могат да се обработват в съответствие с конвенционалните формацевтични методи за производство на медицински агенти за прием от пациенти, включително хора и други бозайници.
За администриране през устата, фармацевтичните композиции могат да бъдат под формата например на таблетки, капсули, суспензии или течности. Фармацевтичните композиции за предпочитане се прави във формата на
283 дозиращи единици, съдържащи конкретно количество на акгивнната съставка. Примери на такива дозиращи единици са таблетките или капсулите. Например, те могат да съдържат количество от активната съставка от около 1 до 2000 mg, за предпочитане от акала 1 до 500 mg или 5 до 1000 mg. Подходящата дневна доза за хора или други бозайници може да се променя широко, в зависимост от условията на пациента и други фактори, но може да бъде определена и като се използват рутинни методи.
Количеството на съединенията, които са ад министрерани и дозиращия режим за лечение на болестни условия с съединенията и/или композиции на W настоящото изобретение зависи от многообразни фактори, включително възраст, тегло, пол и медицински условия на обекта, вида на болеста, силата на проявление на болеста, начина и честотата на прием и конкретно ангажираното съединение. Така, режима на дозата може да варира широко, но може и да се определя рутинно като се използват стандартни методи. Дневна доза от около 0.01 до 500 mgfcg, за предпочитане между около 0.1 и около 50 mg/kg и още по за предпочитане около 0.1 и около 20 mg на kg телестно тегло може да бъде подходяща. Д невната доза може да бъде приемана от един до четири дози дневно.
За терапевтични цели, активните съединения на настоящото изобретение обикновено се комбинират с един или повече разтворители, подходящи за указания начин на прием. Ако са администрирани per os, съединенията могат да се добавят/примесяг с катоза, сакроза, нишесте, целулозни естери на алканови киселини, целулозни алкил естери, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеараг, магнезиев оксид, натриеви и калциеви соли на фосфорната и сярна киселина, желатин, акациева тим, натриеви алугинаг, поливинилпиролвдон, и/или поливинил алкохол и след това лаблетирани или капсулирани за удобство на приема Такива капсули или таблетки могат да съдържат формулирано кошрслнсносвобождаване като дисперсия на активното съединение в хидроксипропилметил целулоза
284
В случаи на псориазис и други кожни заболявания, може да се предпочете прилагане на приготвено конкретно за случая съединения на настоящото изобретение към засегнатата област от два до четири пъти дневно.
Формулировки, подход ящи за прилагане на определени места, включват течни или полу-течни приготовления, подходащи за проникване през кожата /напр, линименш, лусиони, мехлеми, кремове или пасти) и капки, подходящие за прием през очите, ушите или носа Подходяща доза, която се прилага за определено място от активната съставка на съединение на изобретението е 0.1 mg до 150 mg администрирана един до четири, за предпочитане е един или две пъти дневно. За ν местно администриране, активните съставки могат да съдържат от 0.001% до 10% wAv, напр., от 1% до 2% на тегло формулировки, въпреки, че могат да съдържат и 10% w/w, но за предпочитане е да не е повече от 5% wAv и още по за предпочитане е от 0.1% до 1% на формулиране.
Когато са формулирани като мехлем, активните съставки могат да бъдат ангажирани с етер парафинов или водна лесно приспособима крем основа. Алтернативно, активните съставки могат да бъдат формулирани в крем с масло-във-вода крем основа. По желание, водната фаза на крем основата може да включва, например поне 30% w/w полихидриден алкохол, като пропилея гликол, бутан-1, 3-диол, манитол, сорбитол, глицерол, полиетилен гликол и техни смеси. Формулировки за прилагане на определили места могат по желание да включват съединение, което обхваща абсорбция или проникване на активните съставки през кожата или друга засегната област. Примери на такива дермални прониквалия включват DMSO и свързаните аналози.
Съединенията на настоящото изобретение могат също така да се приемат чрез трансдермални средства. Предпочитан трансдермален прием може да бъде завършен като се използва патч-резервоар и порестомембранен тип или от видовете твърди матрици. В който и да е от тези
285 случаи, активните агенти се доставят постоянно от резервоар или микрокапсули през мембрана в активния агент, който е в контакт с кожата или микоза на приемника. Ако активният агент се абсорбира през кожата, предписва се контролиран и предварително определен поток на активния агент. В случаи на микро капсули, инкапсулирания агент може също така да функционира като мембрана.
Маслената фаза на емулсиите на настоящото изобретение могат да бъдат конституирани по познат начинг. Докато фазата може да съдържа просто емулсагор, може да съдържа смес от поне един емулсатор с мазнини w или масло или и с двете мазнини и масло. За предпочитане е хидрофилен емулсатор, включен заедно с липофилен емулсатор, който действа като стабилизатора Предпочита се също така да се включат и двата мастен и маслен. Заедно с емулсатора(ите), с или без стабилизатор (и) правят така напечения емулсен восък, който заедно с маслото и базнините правят така наречената основа на емулсен мехлем, която образува маслено дисперсната фаза на крем формулировките. Стабилизаторите на емулсатори и емулсии, подходящи за използване при формулиране на настоящото изобретение, включват Tween 60, Span 80, цетостерил алкохол, мирисгил alcohol, глицерин моностеарат, натриев лурил сулфата, глицерин самостоятелно или с восък или други материали добре познати в бранша.
Изборът на подходящи масла или мазнини за формулировките се основава на постигането на желаните козметични свойства, тъй като разтворимостта на активните съединения при повечето масла, обичайно използвани във формулирането на фармацевтичните емулсиито^ е много ниска. Така, кремовете не трябва да бъдат мазни, да не правят петна, да са миещ се продукт с подходяща консистенция за да се избегне изливане от тубите или други контейнери. Прави или разклонени вериги, моно- или с двойна база алкидни естери, като например ди-изоадипаг, изоцелил стеарат, пропилен гликол диестер на кокосови
286 мазни киселини, изопропил миристат, децил олеат, изопропил палмитат, бугил стеарат, 2-етилхексил палмитат или може да се използва смес на разклонена верига естери. Тези могат да се използват самостоятелно или в комбинация, в зависимост от изискваните свойства. Алтернативно, липиди с висока точка на топене като бял мек парафин и/или течен парафин или други материални масла могат да бъдат използвани.
Формулировки, за администриране в очите също включват капки, в които активните съставки се разреждат или суспендират в подходящ носител, особено воден разтворител за активните съставки. В такива формулировки активните съставки за предпочитане присъстват в концентрация ог 0.5 до 20%, с предимство 0.5 до 10% и особено около 1.5% w/w.
Формулировки за пдоентален прием могат да се предписват под формата на водни или неводни изотопни стериллни разтвори за инжектиране или суспензии. Тези разтвори и суспензии могат да бъдат приготвени от стерилни прахове или гранули като се се използва един или повече на носителя или разтворители, споменати за употреба в формулировките за орален прием или чрез употреба на други подходящи дисперсирагци или овлажняващи агенти и суспендиращи агенти. Съединенията могат да се разтварят във вода, полиетилен пгикол, пропилен гликол, етанол, царевично масло, масло ог семе на памук, фъстъчено маслов, сусамено масло, бензил алкохол, натриев хлорид, траганг гума, и/или различни буфери. Други разтворители и методи на администриране са добре и широко познала във фармацевтичната наука Активната съставка също така може да бъде давана чрез инжекция като композиция с подходящ носител включително физиологичен разтвор, декстроза, или вода, или с циююдекстрин (т.е. Captizol), коваленгнна разтворимост (т.е. пропилен гликол) или който лесно се свързва с разтворимост (т.е. Tween 80).
Приготвянето на стерилното вещество за инжектиране може да бъде също така стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално
287 приемлив раздеригел или разтворител, например като разтвор в 1,3-буганедиол. Сред приемливите носители и разтворители, които могат да използват вода, Ringer's разтвор, и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение стерилни фиксирани масла конвенционално се ангажират като разтворители или суспендираща среда. За тази цел всяко фиксирано масло може да бъде ангажирано, включително синтетични моно- или диглицериди. В допълнение мастни киселини като олеинова киселина намират приложение в приготовлението на веществата за инжектиране.
За пулмонарен прием фармацевтичната композиция може да бъде предписана под формата на аерозол или с инхалатор, включително сух аерозол на прах
Саппозитори за ректален прием на лекарството може да бъде приготвено чрез смесване на лекарството чрез подходящи недразнещи ексципиенти, като кокосово масло и полиетилен гликоли, които са твърди при обикновена температура, но течни при ректална температура и следователно ще се стопят в ректума и ще освободят лекарството.
Фармацевтичните композиции могат да бъдат обект на конвенционални фармацевтични операции, като стерилизация и/или могат да съдържат традиционни синтетични добавки, като консерванти, стабилизатори, овлажняващи агенти, емулгатори, буфери и т.н. Таблетки и хапчета могат допълнително да бъдат приготвени с етерично покритие. Такива композиции могат също така да съдържат синтетични добавки като овлажнители, подсладители, ароматизатори и парфюмиращи агенти. Горепосоченото е просто илюстрация на изобретението и няма намерение да ограничава изобретението до разкритите съединения. Вариации и промени, които са очевидни на професионалистите в областта са в обхвата и характера на изобретението, и са определени в приложените претенции. От горепосочените описания професионалистите в тази област, могат лесно да се уверят в същностните характеристики на това изобретение и
288 без да се отделят от неговия дух и обхват, могат да направят различни промени и модификации на изобретението за да го пригодят към различни употреби и условия.
Всички споменати препратки, патенти, приложения и публикации се инкорпорират в тяхната цялост чрез препратки все едно като написани тук.

Claims (50)

  1. ПРЕТЕНЦИИ:
    1 2 където всяка една от А и А е независимо С, СН или N; където пръстена А се избира от
    a) 5- или 6-членен частично наситен хетероциклил,
    b) 5- или 6-членен хетероарил,
    c) 9-, 10- или 11-членен смесен частично наситен хетероциклил,
    d) 9-, 10- или 11-членен смесен хетероарил,
    e) доил, и
    f) 4-, 5- или 6-членен циклоалкенил;
    където Хе където Z е кислород или сяря;
    където R се избира от
    a) заместен или незаместен 4-6 членен хетероциклил,
    b) заместен доил, и
    c) заместен или незаместен смесен 9-14-членен двуцикличен или трицикличен хетероциклил;
    където заместен R е заместен с един или повече заместители, независимо
    290 избрани от хало, - или3, -SR3, -SO2R3, -COR3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, SC^NR^R3, -NR3C(OX)R3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор, заместен 3-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, алкиламиноалкоксиалкокси, циано, оксо, алкиламиноалкокси, по-ниско въглероден алкил, заместен с R2, по-ниско въглероден алкенил, заместен с R2 и по-ниско въглероден алкинил, заместен с R2; където R1 се избира от
    a) заместен или незаместен 6-10 членен арил,
    b) заместен или незаместен 4-6 членен хетероциклил,
    c) заместен или незаместен 9-14 членен двуцикличен или трицикличен хетероциклил,
    d) циклоалкил, и
    e) циклоалкенил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хало, - OR3, -SR3, -COR3, -CONR^3, -COR3, -NR^3, -ЩСЛалкилени^14), -SOR3, SCWr3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, -NR'CONRV, по избор, заместен циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, халосулфонил, циано, алкиламиноалкокси, алкиламиноалкоксиалкокси, нитро, пониско въглероден алкил заместен с R2, по-ниско въглероден алкенил, заместен с R2 и по-ниско въглероден алкинил, заместен с R2;
    където R2 е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, - OR3, оксо, -SR3, -COR3, -COR3, -CONR^3, -NRR3, -SQzNRV, -NR3qO)CR3 -NR3QO)R3 циклоалкил, по избор, заместен фенилалкиленил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен хетероарилалкиленил, по избор, заместен фенил, по-ниско въглероден алкил, циано, по-ниско въглероден хидроксиалкил, по-ниско въглероден карбоксиалкил, нитро, С^-алкоксиСигалкокш, Сигалкокси-С]-калкокси-С1_ б-алкокси, по-ниско въглероден алкенил, по-ниско въглероден алкинил, по-ниско въглероден аминоалкил, по-ниско въглероден алкиламиноалкил и по-ниско въглероден халоалкил;
    291 където R е независимо избран от Н, по-ниско въглероден алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен 3-6 членен хетероциклил, по избор, заместен С3-Сб-циклоалкил, по избор, заместен фенилалкил, по избор, заместен 3-6 членен хетероциклилалкил, по избор, заместен С3-Сб циклоалкилалкил, и по-ниско въглероден халоалкил;
    където R4 е избран от пряка връзка, С2-4-алкиленил, С^алкенил, енил и С2_4алкинил, енил, където един от СН2 групите може да се замести с кислороден атом или -NH-, където R4 е по избор, заместен с хидрокси; където R5 е избран от Н, по-ниско въглероден алкил, по избор, заместен фенил и по избор, заместен по-ниско въглероден аралкил;
    където R14 е избран от Н, по избор, заместен фенил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил и по избор, заместен С3-Сб циклоалкил;
    и фармацевтично приети техни производни;
    при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NH- и когато R1 е 4- [3,
    5-дву (трифлуороетил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил Когато R5 е метил и когато R е 4-метилпиперидил;
    по-нататък при условие, че А не е пиридил когато X е -C(O)NH-, когато R5 е Н, когато R2 е 6-метил и когато R е индазолил;
    по-нататък при условие, че А не е фенил когато X е -C(O)NH-, когато R1 е фенил, 4-бромофенил, 2-метилфенил, 4-метоксифенил, когато R5 е Н и когато R е 4-пиридил;
    по-нататък при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 е фенил, когато R5 е Н и когато R е 2-оксобензопиран-4-ил;
    по-нататък при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 е фенил,
    4-хлорофенил, 3-нитрофенил, 4-метоксифенил, когато R5 е Н и когато R е 4имидазолинил;
    292 по-нататък при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R5 е Н, когато R5a е заместен бензил и, когато R е заместен триазинил; по-нататък, при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 е фенил или 2-хлорофенил, когато R5 е Н и, когато R е
    4-хинозалинил; по-нататък при условие, че А не е фенил, когато X е C(O)NH-, когато R1 е фенил, когато R5 е Н и, когато R е изохинолин-1-ил; по-нататък при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 е 2-хлорофенил или 4-хлорофенил, когато R5 е Н и, когато R е З-хлороизохинолин-1-ил; по-нататък при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 е 1-етилпиперид-З-ил или 1-етилпиперид-4-ил, когато R5 е Н и, когато R е 8трифлуороетилхинолин-4-ил; по-нататък при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 е 1-етилпиперид-З-ил, когато Rs е Н и, когато R е
    8-хлорохинолин-4-ил; по-нататък при условие, че А не е фенил, когато X е -C(O)NH-, когато R1 е хало заместен фенил, 1-бутилпиперид-4-ил, 1етилпиперид-3-ил или 1-етилпиперид-4-ил, когато R5 е Н и, когато R е 7-хлорохинолин-4-ил; и по-нататък при условие, че R не е незаместен 2-тиенил, незаместен 2-пиридил или незаместен 3-пиридил.
  2. 2. Съединение на Претенция 1, и фармацевтично приети техни производни, където А е избран от 5- или 6- членен частично наситен хетероциклил.
  3. 3. Съединение на Претенция 2, където А е избран от дихидропиран, дихидротиенил, дихидрофурил, оксо-дихидрофурил, пиролинил, дихидротиазолил, дихидро-оксазолил, дихидро-изотиазолил, дихидроизоксазолил,
    293 имидазолинил и пиразолинил; където X се избира от
    0 д I 3 I R5* и 5 където R е избран от заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми,
    заместен фенил и заместен или незаместен 9-10-членен двуцикличен или 13-14 членен трицикличенн хетероциклил; където заместен R е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хало, - OR3, -SR3, -SObR3, -CO^R3, CONR’R3, -COR3, -NR^3, -SOjNR’R3 -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, Сз^циклоалкил, no избор, заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, С14алкиламинг^м-алкотеи-См-алкокси, циано, См-алкиламино- См-алкокси, Сьг-алкил заместен с R, С^уалкенил, заместен с R и Сг-уалкинил, заместен с R; където R е избран от заместен или незаместен арил избран от фенил, нафтил, инданил, инденил и тетрахидронафгил, заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, Са-е-циклоалкил и заместен или незаместен 9-14 членен двуцикличен или трицикличен хетероциклил; където заместен R1 е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хало, -OR3, оксо, -SR3, -SO^R3, -CO>R3, CONR’R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci-C4 алкиленшЛ3), -(C1-C4 алкиленил)ЬЖ^3 SOzNR’R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, С1-Суалкиламино<1-Оалкжси, Ci-QалкиламиноС1_Сб-алк(жси-С1-Сб-алкокси, халосулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонилалкил, Сц-алкоксикарбониламино-С^-алкил, по избор, заместен Су-циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С^,-алкиленил, по избор,
    294 заместен 4-6 членен хетероциклил-С1_С6-алкиленил, 4-6 членен хетероциклил-С2-Сб-алкенил, енил, См-алкил, циано, См-хидроксиалкил, нитро и См-халоалкил; където R2 е един или повече заместители независимо избран от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, С3.6-циклоалкил, no избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, Сладкия, циано, Сргхидроксиалкил, См-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, Сг-г алкинил, и Ci^-халоалкил; където R3 е независимо избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Сн-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С14-алкил, по избор, заместен С3-С6 циклоалкил и С^халоалкил; където R4a е С2_4-алкиленил, където една от СН2 групи могат да бъдат заместени с кислороден атом или -NH-; където R4a е по избор, заместен с хидрокси; където R5 е избран от Н и Сцгалкил; където R5a е избран от Н и С].2-алкил; където Re и Rf са независимо избран от Н и Сихалоалкил, и където R е избран от Н, Ci^-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Си-алкил, по избор, заместен циклоалкил, по избор, заместен циклоалкил-С^-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С^-О-алкил, Смалкокси-См-алкил и См-апкокси-См-алкокси-С14-алкил, и фармацевтично приети техни производни.
  4. 4. Съединение на Претенция 1, и фармацевтично приети техни производни, където А е избран от 5- или 6- членен хетероарил.
  5. 5. Съединение на Претенция 4, където А е избран от пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фуранил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, триазолил и изотиазолил; където X е избран от
    295 и
    избран от заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, заместен фенил и заместен или незаместен 9-10 членен двуцикличен или 13-14 членен трицикличенн хетероциклил; където заместен R е заместен с един или повече заместители независимо избран от хало, - OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C^циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, См-алкиламино-См-алкокси-См-алкокси, циано, Смалкиламино-См-алкокси, Сь2-алкил заместен с R , С2-з-алкенил, заместен с R , и С2.з-алкинил, заместен с R;
    където R1 е избран от заместен или незаместен арил избран от фенил, нафтил, инданил, инденил и тетрахидронафтил, заместен или незаместен
    5-6 членен хетероарил, С3/, -циклоалкил, и заместен or незаместен
    9-14 членен двуцикличен или трицикличенн хетероциклил;
    където заместен R1 е заместен с един или повече заместители независимо избран от хало, - или3, оксо, -SR3, SO2R3, -CChR3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(CrC4 алкиленилЕ3), -(Ci-C4 ajiKWieHwi)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, Q-Qалкиламино-С] -Q-алкокси, Q -Сб-алкиламино-С1-Сб-алкокси-С1 -Сб-алкокси, халосулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонилалкил, См-алкоксикарбониламино-См-алкил,
    296 по избор, заместен Сз_б-циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен заместен 4-6 членен избор,
    4-6
    См“ повече избор,
    СмСми фенил-См-алкиленил, по хетероциклил-С]-Сб-алкиленил, членен хегероциклил-Сг-Сб-аженил, енил, См-алкил, циано, хидроксиалкил, нитро и См-халоалкил; където R2 е един или заместители независимо избран от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3.6циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по Ci ^-хидроксиалкил, Сг-з-алкинил, заместен фенил, См-алкил, циано, карбоксиалкил, нитро, Сг-з-алкенил,
    халоалкил; където R3 е независимо избран от Н, См- алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-См-алкил, по избор, заместен С3-С6
    е Сг^-алкиленил, циклоалкил и С м-хал оалкил;
    г»4а където R където една от СН2 групи могат да бъдат заместени с кислороден атом или -NH-; където R4a е по избор, заместен с хидрокси; където R5 е избран от Н и См-алкил;
    където R5a е избран от Н и См-алкил; където Re и Rf са независимо избрани от Н и См-халоалкил; и където R7 е избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор,
    297 заместен 4-6 членен хетероциклил-С1-С6-алкил, См-алкокси- См*алкил и Смалкокси-См-ажокси-См-алкил, и фармацевтично приети техни производни.
  6. 6. Съединение на Претенция 1, където А е избран от където Rc е избран от Н, метил и по избор, заместен фенил; където X е избран от
    5* 1$а
    И R където R е избран от заместен или незаместен пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, и пиридазинил, заместен фенил, иидазолил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, бензотриазолил, 2, 3дихидробензофурил, 2-оксо-1, 2-дихидрохинол-7-ил, нафтиридинил и
    298 хиназолинил; където заместен R е заместен с един или повече заместители независимо избран от хало, хидрокси, См-алкил, С1.2-алкокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С1.2-алкокси, амино, С1.2-алкиламино, аминосулфонил, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, С^-циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, С1.2алкиламино-С1_2-алкокси-С1.2-ажокси, циано, Сьг-алкиламино-СъгНЛкокси, С1.2ажиламино-С1.2-алкил, СъгалкиламиноА^.з-алкинил, Ci-2-хидроксиалкил, Ci.2аминоалкил, С1.2-халоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Сгз-алкенил, и по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Сг.з-алкинил; където R1 е избран от заместен или незаместен арил избран от фенил, нафтил, инданил, инденил и тетрахидронафтил, заместен или незаместен 56 членен хетероарил, Сз^-циклоалкил, и заместен или незаместен 9-10 членен двуцикличен или 13-14 членен трицикличенн хетероциклил; където заместен R1 е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хало, Ci^-алкил, по избор, заместен Сз-6циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-СрСдалкиленил, С1.2-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С1-С4-алкиленил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С2-С4-алкенил, енил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Смалкилкарбонил, С1_2-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, оксо, циано, аминосулфонил, Съг-алкилсулфонил, халосулфонил, Смалкилкарбонил, Сиз-алкиламино-С 1.3-алкил, Сиз-алкиламино-Сьз-алкокси, С1.3алкиламино^ъз-алаюкси-Съз-алкокси, См-алкоксикарбонил, Смалкоксикарбониламино-См-алкил, См-хидроксиалкил,
    299 и См-алкокси; където R е един или повече заместители независимо избран от Н, хало, хидрокси, С1.2-алкокси, С1.2-халоалкокси, амино, С].2-алкиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С].2-алкиламино, аминосулфонил, С3^-циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, См-алкил, циано, Ci_2хидроксиалкил, См-карбоксиалкил, нитро, С2_3-алкенил, (ф.з-алкинил, и Ci_2халоалкил; където R е независимо избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 46 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетеро циклил-Смалкил, по избор, заместен С3-Сб циклоалкил и С1.2-халоалкил; където R43 е С2_ з-алкиленил, където една от СН2 групи могат да бъдат заместени с кислороден атом или -NH-, където R4a е по избор, заместен с хидрокси; където R5 е избран от Н и С1_2-алкил; където R5a е избран от Н и С1.2-алкил; където Re и Rf са независимо избран от Н и С1_2-халоалкил; и, където R7 е избран от Н, Ci-з-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С].Сз-алкил, Сьз-алкокси-См-алкил и Сьзажокси-Сьз-алкокси-Сьз-алкил, и фармацевтично приети техни производни.
  7. 7. Съединение на Претенция 6, където А е избран от
    300 където Rc е избран от Н, метил и по избор, заместен фенил; където X е -С(О)NH-; където R е избран от заместен или незаместен 4-пиридил, 3пиридил, 2-пиридил, триазолил, 4-пиримидинип, 4-пиридазинил, по избор, заместен (хетероцикпил-заместен фенил), 5-индазолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хиналил, индолил, изоиндолил, бензотриазалил, 2, 3-дихидробензофурил, 2-оксо-1, 2дихидрохинол-7-ил, хинозалинил, 4-изохинолил, 5-изохиналил, нафтиридинил и 6изохинолил; където заместен R е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хлоро, флуоро, бромо, хидрокси, метокси, етокси, амино, диметиламино, диетиламино, 1-метилпиперидинилметокси, аминосулфонил, циклохексил, диметиламинопропинил, даметиламиноетокси, 3-(4-морфолинил) пропин-1-ил, диметиламиноетоксиетокси, по избор, заместен пиперидинил, морфолинил, по избор, заместен пиперазинил, по избор, заместен фенил, метил, етил, пропил, пиано, хидроксиметип, аминометил, нитро и трифлуороетил; където R1 е избран от заместен или незаместен фенил, инданил, тетрахидронафтил, нафтил, индазолил, индолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2дихидрохинспил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изоиндолил, 2, 3-дахидро-1Ниндслил, нафтиридинил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дихидробензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, изохинолил, хинолил, тетрахидрохиналил, бензо [d] изогиазолил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9а-хексахидро-1Н-3-азафлуореннл, 5, 6, 7-дрихидро-1, 2, 4-триазоло[3, 4-а]изохинолил, бензодиоксанил и хиназолинил; където заместен R1 е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вооаминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-мсгилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилмелил, 1-метилпиперазин-4илмегил, 1-метшшиперазин-4~илпропил, морфслинилпропил, пиперидин-I -илмелил, 1-метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2ф1-метилпиперидин-4-ил) етил, морфалинилетил, 1-(4-морфолинил)-2, 2-димелилпропил, пиперидинЛ-илетил, 1301
    Вос-пиперидин-4-илетил, пигеридин-1-илетал, 1-Вос-пипфидин-4-илетил, пиперидин-Фитметил, ФВос-пипфидин-Филметал, пиперидин-4-илпропил, 1-Воспиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиралидин-2-илпропил, 1-Вос-пиралцдин-2-илпропил, пиралидин-Филмечкл, пирсдидан-2-илметил, 1-В<ю-пиролидин-2-илмелил, пирапидинилпропенил, пирсмидинилбутенил, флуоросулфонил, металсулфонил, мешлкарбонил, Вос, пипфидин-Филметилкарбонип, 4-металпиперазин-1-илкарбонилетал, мечоксикарбонил, аминомешл карбонил, диметитаминометилкдобснил, 3етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 4-металпиперазин-1-ил, 4-мсгил-1-пиперидил, 1Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-мегилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1, 2, 3, 6тетрахидропиридил), имидазапил, морфалинил, 4-трифлуорометил-Ьпиперидинил, хидроксибутил, метал, етап, пропил, изопропил, бутал, терт-бугил, сек-бутал, трифлуороетил, пенгафлуороетал, нонафлуоробутил, диметаламинопропил, 1,1-ди (триф1у(^етат)-1-хидроксиме1и:1, 1, 1-ди(1рифтуороетил)-Цпиперидинилегокси) метил, 1, 1-ди (Ίpиφлy'φceшJlУЦмeΊΌICиeтоIтеиeтоκcи)иeтал, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетал, 2-аминоетал, 1-(Nизопропиламино)етал, 2-(Н-изопропиламино)етал, диметапаминоетокси, 4хлорофенокси, фенилокси, азетидин-З-итмегокси, 1-Вос-азетадин-З-илметокси, пирал-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2илметокси, 1чвопропил-пирал-2талмегокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-металпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; и, където R2 е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, хидрокси, метокси, етокси, трифчуорометокси, оксо, амино, диметиламино, аминосулфонил, карбоксиметил, циклопропил, по избор, заместен фенил, метил, етил, пропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, пропинил и трифлуороетил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил, и пиразолил; и фармацевтично приети техни производни.
    302
  8. 8. Съединение на Претенция 6, където А е избран от където Rc е избран от Н, метил и по избор, заместен фенил; където X е -С(О)NH-; където R е избран от заместен или незаместен 4-пиридил, 3пиридил, 2-пиридил, триазолил, 4-пиримидинил, 4-пиридазинил, по избор, заместен (хетероциклил-заместен фенил), 5-индазолил, 4-хинолил, 5хинолил, 6-хинолил, индолил, изоиндолил, бензотриазолил, 2, 3дихидробензофурил, 2-оксо-1, 2-дихидрохинол-7-ил, хинозалинил, 4изохинолил, 5-изохинолил, нафтиридинил и 6-изохинолил; където заместен R е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хлоро, флуоро, бромо, хидрокси, метокси, етокси, амино, диметиламино, диетиламино, 1-метилпиперидинилметокси, аминосулфонил, циклохексил, диметиламинопропинил, диметиламиноетокси, 3-(4-морфолинил)пропин-1-ил, диметиламиноетоксиетокси, по избор, заместен пиперидинил, морфолинил, по избор, заместен пиперазинил, по избор, заместен фенил, метил, етил, пропил, циано, хидроксиметил, аминометил, нитро и трифлуороетил; където R1 е избран от заместен или незаместен фенил, инданил, тетрахидронафгил, нафтил, индазолил, ивдолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, циклохексил, изоксазалил, пиразалил, тиазалил, лидлиазалил, тиеяил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изоиндолил, 2, З-дихидро-Ниндолил, нафгиридинил, бензотиенил, бензофурил, бензимвдазолил, дихидробензимидазолил, бензоксазслил, бензтиазолил, изохинолил, хинолил, теграхидрохинолил, бензо[физогиазолил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9а-хексахидро-1Н-3-аза303 флуоренип, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазопо[3, 4-а]изохиналил, бензодиоксанил и хиназолинип; където заместен R1 е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, пиано, аминоегил, Вооаминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-мешлпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилмегил, 1-метилпиперазин4-илметил, 1-ме1кз11И1еразин-4-ш1Г1ро11ил, морфсиинилпропил, пиперидин-1-илметил, 1мешлпипервдин-4-илметил, 2-мети11-2-(кмстте1пипфидан4-ш1)етил, морфолинил етил, 1-(4-морфслинип)-2,2-диметилпрси1Ш1, пиперидин-4-илетал, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илепш, пипфидин-4-илмегил, 1w Вос-пипервдин- 4-илмегил, ииперидин-4-илпропил, 1-Вос-пиперидин4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпрсн1ил, 1-Воспирош4Дин-2-и;111рог1ил, пиралидин-1-ил метил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илмешл, пиролидинилпропенил, пиролидинилбугенил, флуоросулфонил, мегилсулфонил, мешлкарбонил, Вос, пиперидин-1илмегилкарбонил, 4-меп®1пиперазин-1-илкфбониле1Ил, метоксикарбонил, аминометил карбонил, диметиламинометил карбонил, З-етоксикарбонил-2метил-фур-5-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, 1-Вос-4пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил- (1, 2, 3, 6тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороетал-1ч«..· пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутал, тертбутил, сек-бутал, трифлуороетил, пентафлуороетил, нонафлуоробутал, диметиламинопропил, 1, 1-ди (трифлуороетил)- 1-хидроксиметил, 1, 1-ди (трифлуороетил) -1- (пиперидинилетокси)метил, 1, 1-ди (трифлуороетал)-1(метоксиетоксиетокси)метал, 1-хидроксиетал, 2-хидроксиетал, трифлуорометокси, 1-аминоегил, 2-аминоетал, НЯ-изопропиламино) етил, 2-(Nизопропиламино) етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Воспирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метал-пирол-2-илметокси, 1
    304 изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин4-илметокси, пиперидин-4илметокси, 1-метшшипфидин4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; и, където R е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, хидрокси, метокси, етокси, трифлуорометокси, оксо, амино, диметиламино, аминосулфонил, карбоксиметил, циклопропил, по избор, заместен фенил, метил, етил, пропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, пропинил и трифлуороетил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил, и пиразолил; и фармацевтично приетите техни производни.
  9. 9. Съединение на Претенция 6, където А е избран от квдего Rc е избран от Н, метил и по избор, заместен фенил; където X е -C(O)-NH-; където R е избран ог заместен или незаместен 4-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридил, триазслил, 4-пиримидинил, 4-пиридазинил, по избор, заместен (хетероциклилзаместен фенил), 5-индазолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, индолил, изоиндолил, бензогриазолил, 2,3-дихидробензофурил, 2-оксо-1,2-дихидрохинол-7ил, хинозалинил, 4-изохинолил, 5-изохинолип, нафтиридинил и 6-изохиъюлил; където заместен R е заместен с един или повече заместители, независимо избрани ог хлоро, флуоро, бромо, хидрокси, метокси, етокси, амино, диметиламино, диетиламино, 1-мепшпиперидинилмегокси, аминосулфонил, циклохексил, димегиламинопропинил, дамегиламиноетокси, 3-(4-морфслинил)пропин-1-ил, димешламиноетоксиегокси, по избор, заместен пиперидинил, морфолинил, по избор, заместен пиперазинил, по избор, заместен фенил, метил, етил, пропил, циано, хидроксиметил, аминометил, нитро и трифлуороетил; където R1 е избран ог заместен или незаместен фенил, инданип, тетрахидронафгил, нафтил, индазолил, ивдолил, 2,1,
    3-бензогиадиазслил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазслил, таадиазолил,
    305 тиенил, пиридип, пиримидинил, пдовдавинил, 1,2-дихилрохиюлид 1,2,3, 4-тетрахвдроизохинолил, изоиндолил, 2, З-дахидро-Н-индолил, нафшридинил, бензотиенил, бензофурил, бенздмидазслил, дихидро-бензимиддаалил, бензоксазолил, бензтиазолил, изохинолил, хинолил, теграхидрохинслил, бензо[физотиазатил, 2,3,4, 4а, 9, 9а-хексахидро-1Н-3-аза-флусренш1, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло[3, 4а]изохиналил, бензодиоксанил и хиназолинищ където заместен R1 е заместен с един или повече заместители, независимо избрани ог бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1 -метилпиперазин-4-илметил, 1-метилпиперазин-4илпропил, морфолинилпропил, пиперидин- 1-илметил, 1-метилпиперидин-4илметил, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-Воспиперидин-4-илпропил, пиперидин- 1-илпропил, пиролидин- 1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2-илпропил, пиролидин-1илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометил карбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 4метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин-
    4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил- (1, 2, 3, 6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуоро&етил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, терт-бутил, секбутил, трифлуороетил, пентафлуороетил, нонафлуоробугил, диметиламинопропил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1-хидроксиметил, 1, 1-ди
    306 (трифлуороетил)-1- (пиперидинилетокси) метил, 1,1 -ди (трифлуороетил)-1(метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1- (N-изопропиламино) етил, 2(N-изопропил амино) етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Воспирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илмепжси, пиперидин-4илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, июпропокси, метокси и етокси; и, където R2 е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, w хидрокси, метокси, етокси, трифлуорометокси, оксо, амино, диметиламино, аминосулфонил, карбоксиметил, циклопропил, по избор, заместен фенил, метил, етил, пропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, пропинил и грифлуороегил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолищ и фармацевтично приети техни производни
  10. 10. Съединение на Претенция 1, където А се избира от където X се избира от
    307 където R е избран от заместен или незаместен пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, заместен фенил, индазолил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, бензотриазолил, 2, 3-дихццробензофурил, 2-оксо-1, 2дихидрохинол-7-ил, нафтиридинил и хиназолинил; където заместен R е заместен с един или повече заместители, независимо избран от хало, хидрокси, См-алкил, См алкокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Сгу-алкокси, амино, См алкиламино, аминосулфонил, -NR3C(OX)R3, -NR3C(O)R3, Cv-циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, СмалкиламиноС1_2-алкокси-С1_2-алкокси, циано, СмалкидаминоД-гнапкоко], Сь^алкиламиноСм j****·
    W алкил, СмалкиламиноСг-з-алкинил, Смхидроксиалкил, Ci^-аминоалкил, С^халоалкип, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Оуалкенил, и по избор, заместен 4-6 членен хелероциклил-Стз-алкинил; където R1 е избран от заместен или незаместен арил избран от фенил, нафтил, инданил, инденил и тетрахидронафтил, заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, Cv-циклоалкил и заместен или незаместен 9-10 членен двуцикличен или 13-14 членен трицикличенн хетероциклил; където заместен R1 е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хало, С ν,-аткил, по избор, заместен Cv-циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С|-С4-алкш1енил, Смхалоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С^д-алкипенил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Сг-Сгалкенил, енил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6 членен хегероцикпилЮм-алкипкарбснил, С^г-халоалкил, См-аминоаткил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, С].2-аткикулфонил, халосугафонил, Смалкилкарбонил, С1уНлкиламиноС1.уалкил, ОуЯлкиламиноС^з-алкокси, СкуалкиламинюСьгалкокси-Сьгалкокш, ^^-алкоксикарбонил, С].4-алкоксикарбониламино-С14-алкил, Си-хидроксиалкил,
    308
    Шит /S и Си-алкокси, където R е един или повече заместители, независимо избрани от Н, хало, хидрокси, С1.2-алкокси, С^хапоапкокси, амино, Сьг-алкил амино, по избор, заместен 4-6 членен хегерониклил-С1^алкиламино, аминосулфонил, С^-пиклоаикип, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, См-адкид пиано, Q.r хидроксиалкил, С.з-кфбоксиапкил, нитро, С^тапкенид С^далкиния, и С^халоалкил; където R3 е независимо избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциюзил-См-алкил, по избор, заместен CrQ циклоалкил и Q. 2-халоалкил; където R43 е Оз-алкипенил, където една от Оф групите може да бъде заместена с кислороден атом или -NH-, където R41 е по избор, заместен с хидрокси; където R5 е избран от Н и Ci-2-алкил; където RSl е избран от Н и Ц^алкил; където Re и Rf независимо избрани от Н и Ci^-халоалкил; и, където R е избран от Н, Скз-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Скз-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хстероникпгаъС4<з-алкц% Q-t апкокси-С^алкил и Сьуалкжи^з-алюжси-Скталкил и левтично приети техни производни.
  11. 11. Съединение на Претенция 10, квдего А е където X е -C(O>-NH-; където R е избран от заместен или незаместен 4-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридил, триазолил, 4-пиримидинил, 4-пиридазинил, по избор, заместен (хетероциклил-заместен фенил), 5-индазолил, 4-хинолил,
    5-хинолил, 6-хинолил, индолил, изоиндолил, бензотриазолил, 2, 3дихидробензофурил, 2-оксо-1, 2-дихидрохинол-7-ил, хинозалинил, 4309 изохинолил, 5-изохинолил, нафтиридинил и 6-изохинолил; където заместен R е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хлоро, флуоро, бромо, хидрокси, мегокси, етокси, амино, диметиламино, диетиламино, 1мегилпиперидинилметокси, аминосулфонил, циклохексил, димегиламинопропинил, диметиламиноетокси, 3-(4-морфолинил)пропин-1-ил, диметиламиноетоксиетокси, по избор, заместен пиперидинил, морфолинил, по избор, заместен пиперазинил, по избор, заместен фенил, метил, етил, пропил, циано, хидроксимегил, аминометил, нитро и трифлуороетил; където R1 е избран от заместен или незаместен фенил, инданил, тетрахидронафгил, w нафтил, индазолил, индолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 2-оксо-1, 2-дихидрохинол-7-ил, 1, 2, 3, 4тетрахидро-изохинолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дихидробензимидазолил, бензоксазолил, бензгиазолил, изохинолил, хинолил, тезрахидрохинолил,бензо[б]изотиазопил,2, 3, 4, 4а,9,9а-хексахидро-1Н-3-азафлуоренил, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло[3, 4-а] изохинолил, бензодиоксанил и хиназолинил; където заместен R1 е заместен с един или повече заместители независимо избран от бромо, хлоро, флуоро, иодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропип, пиперидин-1-илметил, 1-ме1илпиперидин-4-илметил, 2-метил2-(1-метилпиперидин4-ил)еп1Л, морфолинилетил, 1-(4-мсрфопинил)-2, 2диметилпропил, пигкфцдин-4-илегил, 1-Вос-пиперидин-4-илегил, пиперидин-1илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илегил, пиперидин-4-ипметил, 1-Вос-пиперидин-4илметил, пиперидин4-илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-шитропвд, пиперидин-1илпропил, пирслщиш-1-илпропип, пиролидин-2-шшропил, 1-Вос-пиролвдин-2
    310 илпропил, пиралидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиралидин-2илметил, пиролвдинилпропенил, пиролвдинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пипервдин-1-илмелилкарбонил, 4металпиперазин-Ьилкарбонилетш!, метоксикарбонил, аминометил карбонил, даметипаминомеъилкарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 4мегилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил l-Boc-4-пиперидал, пиперидан-4-ил, 1мепгшиперидщйтал, 1-мешл(1,2,3, б-тетрахидош^вди), имидазолил, морфолинил,
    4-1риф71уороетиз1-1-пиперидини11, хидроксибугил, метил, етил, пропил, изопропил, бугип, терт-бугил, сек-бутил, трифлуороетил, пенгафлуороетил, нонафлуоробугил, Ч» диметиламинопропил, 1/1-ди (трфгуороетилН-хщрокедметил, 1, 1-ди (трифлуороетал)-!- (ггиперидантегетхжси^легил, 1, 1-да (грифлуороетил)-1(метоксиетокшетокси)иетип, 1-хидроксиетмл, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(М-изопрог1иламино)егил, 2^-изопропипамино) етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азепздин-3-илметокси, 1-Восазетвдин-3-илметокси, пирал-2-илметокси, 1-Вос-пирод-2-илметокси, пирал-1илметокси, 1-метил-шфал-2-ипметокси, 1-изопропил-пирал-2-илметокси, 1-Воспиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; и, където R2 е един или повече заместители независимо избрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, хидрокси, метокси, етокси, трифлуорометокси, оксо, амино, диметиламино, аминосулфонил, карбоксиметил, циклопропил, по избор, заместен фенил, метил, етил, пропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, пропинил, трифлуороетил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и фармацевтично приети техни производни.
  12. 12. Съединение на Претенция 1, където А е 9- или 10-членен смесен частично наситен хетероциклил или 9- или 10-членен смесен хетероарил; където X се избира от
    311 ο
    където R е избран от заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, заместен фенил и заместен или незаместен 9-10 членен двуцикличен или 13-14 членен трицикличенн хетероциклил; където заместен R е заместен с един или повече заместители, независимо избрани от хало, - OR3, -SR3, -SQ2R3, -CQ2R3, CONR’R3, -COR3, -NR’R3, -SO2NR’R3, -NR3C(O)OR3, -NR’C(O)R’, C34y циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, См-алкиламино-С^алкокси-См^алкокси, циано, Си-алкиламиноСи-алкокси, Ci-z-алкил заместен с R, Сг-з-алкенил, заместен с R и С2-3алкинил, заместен с R2; където R1 е избран от заместен или незаместен арил избран от фенил, нафтил, инданил, инденил и тетрахидронафгил, заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, С3^-циклоалкил и заместен или незаместен 9-14 членен двуцикличен или трицикличен хетероциклил; където заместен R1 е заместен с един или повече заместители независимо избран от хало, - OR3, оксо, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR’R3, -COR3, NR’R3, -NH(Ci-C4 алкиленюЛ3), -(Ca-C4 ajiKHneHHji)NR3R3,
    -SO2NR3R3, -NR’C(O)OR’, -NR3C(O)R3, С1-Сб-алкиламино-СрСб-алкокси,С1Св-алкиламинотС1-Сб-алко1оси-С1-Сб-алкокси, халосулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонилалкил, Смажоксикарбониламино-С^алкил,
    312 по избор, заместен CU-циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Смалкил енил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- СрСф-апкиленил,
    4-6 членен хетероциклил-С2.Сб-алкенил, енил, См-алкил, циано, Смхидроксиалкил, нитро и См-халоалкил; където R2 е един или повече заместители независимо избран от Н, хало, - OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3tциклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, Си,-алкил, циано, Си-хидроксиалкил, См-карбоксиалкил, нитро, Сг-з- алкенил, С2_з-алкинил, и Сргхалоалкил; където R3 е независимо избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-См-алкил, по избор, заместен Сз-Ц, циклоалкил и Сь^халоалкил; където R43 е С2_4-алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или -NH-; където R4a е по избор, заместен с хидрокси; където R5 е избран от Н и Ci-2-алкил; където R5a е избран от Н и С^алкил; където Re и Rf са независимо избрани от Н и Сьг-халоалкил; и, където R е избран от Н, Cwалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С]-Сб-алкил, См-алкокси-См-алкил и См-алкокси-См-алкокси-Смалкил, и фармацевтично приети техни производни.
  13. 13. Съединение на Претенция 12, където А е избран от бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил, тетрахидрохинолил, хиноксалинил и хиназолинил; и фармацевтично приети техни соли.
    313
  14. 14. Съединение на Претенция 1, където А е 5- или 6-членен циклоалкенил; където X е избран от и
    където R е избран от заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, заместен фенил и заместен или незаместен 9-10 членен двуцикличен или 13-14 членен трицикличенн хетероциклил; където заместен R е заместен с един или повече заместители независимо избран от хало, - OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, С3.б-циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, См-алкиламино- Q-
    4-алкокси- См-алкокси, циано, См-алкиламино-См-алкокси, С^-алкил заместен с R2, С2-з-алкенил, заместен с R2, и Сг-з-алкинил, заместен с R2; където R1 е избран от заместен или незаместен арил избран от фенил, нафтил, инданил, инденил и тетрахидронафтил, заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, С3.б-циклоалкил, и заместен или незаместен 9-14 членен двуцикличен или трицикличенн хетероциклил; където заместен R1 е заместен с един или повече заместители независимо избран от хало,
    - OR3, оксо, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(CrC4 алкиленилИ3), - (C1-C4 алкиленил) NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, С1-Сб-алкиламино-С1.Сб-алкокси, СКъ-алкиламино-САиалкокси-С]-Сб-алкокси, халосулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонилалкил, См-алкоксикарбониламино-С1^-алкил,
    314 по избор, заместен См-циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Смалкиленил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-СрСб-алкиленил,
    4-6 членен хетероциклил-Сг-Св-алкенил, енил, См-алкил, циано, Смхидроксиаикил, нитро и См-халоалкил; където R е един или повече заместители независимо избран от Н, хало, - OR, оксо, -SR, -CO2R, CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C34)циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, См-алкил, циано, Сн-хидроксиапкил, С^карбоксиалкил, нитро, Сг-з-алкенил, С2.3-алкинил, и См-халоалкил; където R е независимо избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-См-алкил, по избор, заместен С3-Сб циклоалкил и Сихалоалкил; където R4a е С2л-алкиленил, където една от СН2 групи могат да бъдат заместени с кислороден атом или -NH-; където R4a е по избор, заместен с хидрокси; където R5 е избран от Н и Ci-2-алкил; където R5a е избран от Н и Смалкил; където Re и Rf са независимо избрани от Н и С]. 2-халоалкил; и, където R е избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-СгСб-алкил, Смалкокси-См-алкил и См-алкокси-См-алкокси-См-алкил, и фармацевтично приети техни производни.
  15. 15. Съединение на Претенция 1, където А е фенил; където X е избран от
    315 където R е избран от заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, заместен фенил и заместен или незаместен 9-10 членен двуцикличен или 13-14 членен трицикличенн хетероциклил; където заместен R е заместен с един или повече заместители независимо избрани от хало, - OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, Сз-6-циклоалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, нитро, Смалкиламино-С]4-алкокси-С14-апкокси, циано, С^алкиламино-См-алкокси, Ci_2алкил заместен с R , С2_3-алкенил, заместен с R, и С2 3-алкинил, заместен с R2; където R1 е избран от заместен или незаместен арил избран от фенил, нафтил, инданил, инденил и тетрахидронафтил, заместен или незаместен 5-6 членен хетероарил, С3_б-циклоалкил, и заместен или незаместен 9-14 членен двуцикличен или трицикличенн хетероциклил; където заместен R1 е заместен с един или повече заместители независимо избрани от хало,
    - OR3, оксо, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci-C4 алкиленилК3), - (CrC4 алкиленил)Ш3И3, -SOzNR^R3, -NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, С1^б-алкиламино-С1£б-апкжси, С^тачкишино-С^^когои-Сг От-апкокси, халосулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонилалкил, Q4-алгоксикарбонила\1ино-Сн,-алкил.
    316 по избор, заместен С%-циююалкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С и,-аткиленил, по избор, заместен 46 членен хегероциклил-С[-С)-алкилени'1, 4-6 членен хегероциклил-Сг-С^алденил, енил, С 1^алкил, пиано, См-хцдроксиалкил, нитро и Сц-халоалкил; където R2 е един или повече заместители, независимо избрагш от Н, хало, - OR3, оксо, -SR3, -OQ2R3, -CONR’R3, OOR3, -NR3R3, -SQNRR3, -NR3C(OPR3, -NR3QO)R3 С^-Циютоалкит, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен фенил, С^лкит, циано, Смхидроксиалкил, См-карбоксиалкид ншро, Сгз-алкЕнил, СХтйлкинил, и Сихалоалкил; където R3 е независимо избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, w по избор, заместен фенил-См-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-См-аткил, по избор, заместен CrQ, циклоалкил и С^халоалкил; където Rb е Од-алкиленил, където една от СН2 групи могат да бъдат заместени с кислород атом или -NH-; където Rfel е по избор, заместен с хидрокси, където R5 е избран от Н и С^-алкил; където R53 е избран от Н и Сьз-алкил; където Re и Rf са независимо избрани от Н и С^ халоалкил; и квдего R7 е избран от Н, Ci^-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С^-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-СьО-алкил, Сиалкокси-С)д-алкит1 и С14-алкокси-С14-а1кокси-С]4-а1ки1, и фармацевтично приети техни производни.
  16. 16. Съединение на Претенция 1 и фармацевтично приети техни соли избрани от
    И-(4-Хлорофенил) [2-(6-хинопитамино) (3-пиридил)]карбоксамид;
    N- (4-Хлсрофенил) [2- (5-изохинолиламино) (3-пиридил)]карбоксамид;
    N- (4-Хжрофенил) [2- (Ичицдазсп-б-иламино) (3-пиридит)]карбоксамид;
    Н-(4-Хлорофенил) [2-(1Н-индазал-6-и1амино) (3-пиридил )]карбоксамид;
    2-(]Н-Индазал-6-итамино)-М- (4-изо1фопит-фенил)ниютинамид;
    |2-0Н-ИЕдасд6ч1ламию)(Зч1фц^)] -Ν- [Хмегигклил)фозил] карбоксамид;
    [2- 0Н-Инлазат-6нттамино) (3-пиридил) J-N- [4-(мешлпропил) фенил ] карбоксамид;
    317
    М-[44терг-Бу1ип)фенил] РХН-ицдазол-б-иимино) (З-ιтирцдил)]карбоксамид; РХН-Индазагьб®амино) (3-пиридил) фКфЗХтрифиудооешл) фенил ] карбоксамид;
    N-[3- (терг-Бугил) фенил] РХНшщщш-бщдамино) (Знпфидил)]кдобоксамцд [2-(Бе1тзофиао1-6-ишино)(Зширидип)] -Ν- [4(лди-бу1ил)фенил]к^б(1(самед [2- (1Н-Инддод-6-цодмиго)(3-пирцлип)] -МХЗ-фати1Пираза1ь5-т)карбоксамид
    Ш4-Х'юро-3-сулфамоилфенил) [2-(1Н-инда»п-6-иламино) (3-пирцдип)] карбоксамид [2- (ΙΗ-Ивдазол-б-ипамино) (3-пиридил) J-Ν- (4-мешд-2-оксо-1, 2-дихидрохинсл-7-ил) карбоксамид
    N{4- (Меяилеяил)фенил] {2ф (4-метил-2-оксо (7-хидроксинолил)) амино] (3-пирвдил) (карбоксамид
    Ν- [5- (терг-Бушл) изоксазсвьЗшл] [2- 0Н-ищ0зол-6-диатино) (Знтиридил)]карбоксамид Ν- [5- (терт-Б\ти1тХ1-мепип1ира?оп-3-ил] [2- (1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)] карбоксамид
    N-[4-(iqji’-Bymn) (1, З-тиазол-2-ил)] [2-(1Н-индазал-6-иламиноХЗ-пиридил)] карбоксамид;
    М-Щтерт-Бугил) (1, 3, 4-тиадиазол-2-ип)] [2-(1Н-индазол-6-иламино) (3-пирцдал) ] карбоксамид [2-(Н-Инддзол-6-иламиноХЗ-пиридил)]-Н-[4-(1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4нонафлуоробутил)фенил] карбоксамид {2-[(1-Метил (Ш-ицддзал+н-ш) ) амино] (3-пиридил) }-Щ4-(мелилешл) фенил ] карбоксамид
    N- [4- (терг-Бушл)фенил] {2- [ (7-бромо(111-индазол-6-ш1) ) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
    2- (Н-Ицдазод-6-иламино)-К- [4-терг-бушл-З- (1, 2, 3, б-тетрахидрогшридинМдл) фенил] никотинамид [2-(11БИндазол-6-иламино)(3-пиридил)]-Х-{4-[2, 2, 2-трифлуоро-1-хидрокси-1(фифпуррое1ил)ешл ] фенил} карбоксамид
    Щ5Хтфг-Бушл)-2-меттжайфенил] [2-(1Г1-итщазан-6-цламиноХЗн1иридат)| карбоксамид
    318 [2-0Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридал)]-Х-{6-[4-(лриф1уорос1Ил) пипериднч] (3пиридил)} карбоксамид;
    [2-(1Н-Ин;1аз(11-6-иламино) (Зчлиридил) ]-N-(1-okco (7-2, 3, 4-трихидроизохино1ил)) карбоксамид;
    [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (З-ι гиридил )]-Ν-[4-(μοιηι етокси) фенил] карбоксамид; [2-(1Н-йдаал-6-иламино) (3-пиридил) ]-N-{4- [2, 2, 2-трифлуоро4-хидрокси-1(трифпуороегил) етил]фенил} карбоксамид;
    N-(4-{ (1 S)-l-[ (Метилсгил) амино] елил}фенил) РфИ-индазоп-б-иламино) (3-пиридил)] карбоксамид;
    N- [4- (лфг-БутилфЗ- (4-метилпиперазинил) фенил] [2-(1Н-индазал-6-иламино) (3пиридил) ] карбоксамид;
    [2-(Ш-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)] -N- [3-(4-метилпиперазинил) фенил] карбоксамид;
    И-[4-(1Ерт-Бу1ил)-2-(4-ме1илпиперазинил)фенил] [2-(1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)] карбоксамид;
    N-{2- [2- (Димелиламино) елокси]-5- (терг-бугил) фенил) [2-(1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)] карбоксамид;
    N- {3- [2-(Диметиламино)етокси] фенил} [2- (1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил)] карбоксамид;
    И-(3-ХидроксиЛ-мсгоксифенил) [2- (1Н-инлазсл-6-иламино) (3-пиридил)] карбоксамид;
    Я-{3-[2-(Димегиламино)егокси]-4-мегоксифенил}[2-(1Н-индазол-6-иламиноХЗпиридил)] карбоксамид;
    Р(Н-Ин л-6-иламино) (3-пиридил)] -Н-[4-метокси-3-(1н\1етил(4-пи11еридил)окси) фенил] карбоксамид;
    [2- (1Н-Индаол-6-иламино) (3-пиридил) ]-N- (5, 6, 7-трихцдро-1, 2, 4-лриазсло[3, 4-а] изохинолин-2-ил) карбоксамид;
    [2< {3- [2- (Димелиламино) етокси] (1Н-индазаъ6-ил)} амино) (3-пиридил)] -N- [4- (терг
    319 бутил)фенил] карбоксамид;
    N-[3,3-Диметил-1Д4-пипервдилметил) индолин-6-ил] [2- (1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)]карбоксамид;
    N-[3,3-Димеп1л-141-метте1-г1инервди11-4-ипмети;1Х2,3-дихвдро-1Н-ивдол-6-ил]-2-(1Нигдаюл-6-ича\1иг1о)-никотинамид;
    2- (1Н-Индазоп-6-иламино)-и- (4-фегкжсиД)ении1)-нико1инами;]; [2-(1Н-Индазол-5-иламино) (3-пиридил)]-Щ4-феноксифенил) карбоксамид;
    [2ДН-Индазс1Л-6-иламиноХЗл1иридил)]-Н-(4-(})ши)1фени1)карбоксамцд; [2ДН-индазал-6-цтаминоХЗ-пиридил)]-Н-[4Хмеги1кддфонн1)(})енил]кдобсйсамид [2ф1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-Н-[1Х1 -метил (4-пиперидил))индалин-6-ил] карбоксамид;
    N- [3,3-Диметигй- (1-метил (4-пиперидил)) ивдолин-6-ил] [2-(111-индазач-6-иламино) (3пиридил)] карбоксамид;
    [2- (Н-йздштбщламино) (3-пиридил) ] -N- [3- (1-метил (4-пиперидил)) индал-5-ил] карбоксамид;
    [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (З-пиридилД-N- [4-(трифлуороетил) фенил] карбоксамид;
    N- {3- [3- (Диметиламино) пропил] -5- (трифлуороетил) фенил} [2-(1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил)] карбоксамид;
    [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)] -N- [5-(1 -метил (4-1, 2, 5, 6тетрахидропиридил))-3-(трифлуороетил)фенил] карбоксамид;
    [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]-N-[4-( 1-метил (4-пиперидил))фенил] карбоксамид;
    N- [4- (терт-Бугил)-З- (3-пиперидилпропил)фенил] [2- (1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил)] карбоксамид;
    N- [3- ((1Е)-4-Пиролидинилбут-1-енил)-4- (терт-бутил) фенил ] [2- (1Ниндазол-6-иламино) (3 -пиридил) ] карбоксамид;
    N- [4- (терт-Бутил)-3- (3-пиролидинилпропил) фенил] [2-(1Н-индазол-6
    320 иламино) (3-пиридил) ] карбоксамид;
    М-[4-(терт-Бутил)-3-(3-морфолин-4-илпропил)фенил] [2-(1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил)] карбоксамид;
    [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)] -N-{3-[3- (4-метилпиперазинил)-3 оксопропил] фенил) карбоксамид;
    [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]-К-{4-[3-(4-метилпиперазинил)-3оксопропил] фенил] карбоксамид;
    [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)] -N- {3- [3- (4-метилпиперазинил) пропил] фенил] карбоксамид;
    [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-N-{4-[3-(4метилпиперазинил) пропил] фенил] карбоксамид;
    [2- (М-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)]-N- [1-(2-морфолин-4-илетил) индол-
    6-ил] карбоксамид;
    N- [4-(1, 1-Диметил-3-морфолин-4-илпропил) фенил] [2-(1Н-индазол-6иламино) (3-пиридил)] карбоксамид;
    2- (1Н-Индазол-6-иламино)-1М- (4- {2, 2, 2-1рифлуоро-1- [2- (2-метокси-етокси)етокси] -1-трифлуорометил-етил)-фенил{-никотинамид;
    [2-(1Н-Индазол-6-иламино) (3-пиридил)] -N- {4- [2, 2, 2-трифлуоро-1-(2пиперидилетокси)-1-(трифлуорометил) етил] фенил] карбоксамид;
    Ь!-[4-(терт-Бутил)фенил] [6-флуоро-2- (1Н-индазол-6-иламино) (3пиридил)] карбоксамид;
    [6-Флуоро-2- (1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]-14-[4-(метил етил) фенил] карбоксамид;
    [6-Флуоро-2- (1Н-индазол-6-иламино) (3-пиридил) ]-N-[3-(трифлуорометил) фенил ] карбоксамид; и {2- [ (1- (2-Пиридил)пиролидин-3-ил) амино] (3-пиридил)] -N- [3(трифлуороетил) фенил ] карбоксамид.
    321
  17. 17. Съединение на Претенция 1 от Формула II н
    където R е избран от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен, съдържащ азот хетероарил, където R е заместен с един или повече заместители избран от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, Ci^-халоалкил, Си-алкокси, по избор, заместен хетероциклипалкокси, С^-алкиламино-Огалкинил, Си,-алкиламино421/алкокси, С1^цлкипамин(>С1^-ажокси-С1^-алкокси и по избор, заместен хегероцикпил-С24-алкинип;
    където R1 е избран от незаместен или заместен арил, циклоалкил, 5-6 членен хетероарил и 9-10 членен двуцикличен и 13-14 членен трицикличенн хетероциклил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители избран от хало, Смалкил, по избор, заместен С^б-цикгюалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-СгСгалкиленип, С^халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С^-алкил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциктил-Сг-Сд-алкентъп, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хегеропиклил-С^ажокси, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциктиламино, по избор, заместен 4-6 членен хсгероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6 членен хетерсщиклил-См-алкилкадбшил, Ci^-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, С^алкилсулфонип, халосулфонил, Смалкил карбонил, С1-з-алкиламино-С1.з-алкил, Скз-алкипамино- Ci-з-алкокси, Скз-алкиламиноО-залкогои-С1.талкокси, См-алкоксикарбонил, См-алкоксикарбонилах№ См, хидроксиалкил,
    322 и Сц-апнжси; където R е един или повече заместители, независимо избрани от
    Цхало, хидрокси, амино, С^-аикид См-халоалкил, См-алкокси, С^алкиламино, аминосулфонил, Cv-циклоалкил, пиано, Ci-2-хидроксиалкил, нитро, С2.залкенил, С2-з-алкинил, С^халоалкжси, Смгкарбоксиалкил, 4-6-членен хетероциклил-Сι^-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил; където R4 е избран от пряка връзка, См-алкил, и
    НО където Re и Rf са независимо избран от Н и С^-халоалкил; и където R е избран от Н, С^алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Сьз-алкил, 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С1.Сз-алкил, См-алкокси-Сьгалкил и Ci_y алкокси-С1.з-ажокси-С].уалкил;
    и фармацевтично приети техни производни.
  18. 18. Съединение на Претенция 17, където R е избран от индазолил, където R е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуороетил, диметиламинопропинил, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси; където R1 е избран от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил,
    323 тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо [d] изотиазолил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9а-хексахидро-1Н-3-азафлуоренил, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло [3, 4-а] изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2, 1, З-бензотаадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дахидро-бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, w- циано, аминоегил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилмегил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-ил метил, 1-метилпиперазин-4илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1-илметил, 1-метилпиперидин-4илметил, 2-метил-2- (1-метилпиперидин-4-ил) етил, морфолинилетал, 1-(4морфолинил)-2, 2-диметилпропил, ниперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин- 1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-Воспиперидин-4-илпропил, пиперидин- 1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2-илпропил, пиролидин-1илметил, пиролцдин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пипфидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, димепшаминомешлкарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 4металпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин4-ил, 1-мегилпиперидин-4-ил, 1-метил- (1, 2, 3, 6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороетил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метал, етил, пропил, изопропил, бутал, терт-бушл, сек-бушл, трифлуороегал,
    324 пенгафлуороетал, нонафлуоробутил, диметаламинопропил, 1, 1да(трифлуорое1ил)-1-хидроксиметал, 1, 1-ди(трифлуороетал}-1(пиперидинилетокси)ме1ил, 1, 1-ди (трифлуорое1ил)-1- (метоксиетоксиетокси)ме1ил,
    1- хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетал, 2-аминоетил, 1(Н-изопропиламино)етал, 2-(Н-изопропиламино)етал, диметапаминоетокси, 4хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетадин-З-илмегокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метал-пирол-
    2- илметокси, 1-изопропнт-пирол-2-илмето1теи, 1-Вос-пиперидин4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-металпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; където R2 е избран от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метал, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороетил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметал, морфолинилеталамино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и, където R4 е избран от пряка връзка, е1йл,буп1л,и и фармацевтично приети техни производни.
  19. 19. Съединение на Претенция 1 от Формула III
    325 където R е избран от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен, съдържащ азот хетероарил, където R е заместен с един или повече заместители избран от хало, амино, хидрокси, Смалкил, С14-халоалкил, CQалкокси, по избор, заместен хетероциклилалкокси, С^алкиламино-Сгчалкинил, С1^апкиламино-С1^-алкокси, С^-алкиламино-С^алкокси-С^алкокси, и по избор, заместен хетероциклил-Сгд-алкинил;
    където R1 е избран от незаместен или заместен арил, циклоалкил, 5-6 членен хетероарил и 9-10 членен двуцикличен и 13-14 членен трицикличенн хетероциклил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители избран от хало, Си-алкил, по избор, заместен Сз_бциклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-СрСдалкиленил, СХ-хачоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 46 членен хетероциклил-С]-С4 алкиленил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С2-С4-алкенил, енил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-См-алкокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-См-ачкилкарбонил, С^-халоалкил, Сн-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, С^алкилсулфонил, халосулфонил, С^алкипкарбонил, Ст.талкиламино-Сьгалкил, С].з-алкиламиноCi-з-алкокси, Cj-аакиламино-С^ачкокси-С^-аакокси, Си-ачкоксикарбонил, С14ажоксикарбониламино-С14-алкил, Сн-хидроксиачкил,
    326
    С| |-апкокси; където R е един или повече заместители независимо избран от Н, хало, хидрокси, амино, См-алкил, См-халоалкил, См-алкокси, Ci-2-алкиламино, аминосулфонил, Сзм-циклоалкил, циано, Смхидроксиалкил, нитро, См-алкенил, С2,з-алкинил, См-халоалкокси, Смкарбоксиалкил, 4-6-членен хетероциклил-Смгалкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил; където R4 е избран от пряка връзка, См-алкил, и и където Re и Rf са независимо избран от Н и С^халоалкил; и където R7 е избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С]-Сз-алкил, Cj-залкокси-С1_2-алкил и См--алкокси-См-алкокси-См-алкил; и фармацевтично приети техни производни.
  20. 20. Съединение на Претенция 19, където R е избран от индазолил, където R е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуороетил, диметиламинопропинил, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси; където R1 е избран от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[с!]изотиазолил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9ахексахидро-1Н-3-аза-фпуоренил, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло [3, 4-а] изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил,
    327 бензодиоксанил, бензотаенил, бензофурил, дихидро-бензимидазолил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтаазолил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, пиано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1металпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1-илметил, 1метилпиперидин -4-илметил, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил) етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидин-4илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин -1-илетил, 1-Вос-пиперидин4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1 -илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометил карбонил, диметаламишметалкарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 4метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил- (1, 2, 3, 6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороетил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутал, терг-бугил, сек-бутил, трифлуороетил, пентафлуороетил, нонафлуоробугил, диметаламинопропил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1 -хидроксиметил, 1, 1-ди (трифлуороетил) -1(пиперидинилетокси)метил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1- (метоксиетоксиетокси) метал, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2аминоетал, 1-(М-изопропиламино) етил, 2-(ЪГ-йзоцропиламино) етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос328 азегидин-3-илмегокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1илметокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Воспиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илмегокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; където R2 е избран or Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, димегиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороетил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметип, морфслинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразслил; и, където R4 е избран от пряка връзка, етил, бутил, и и фармацевтично приети техни производни.
  21. 21. Съединение на Претенция 1 от Формула IV където А3 е избран от CR2 и N;
    където А4 е избран от CR2 и N; при условие, че един на А3 и
    А4нееСЯ2; юздего Re избран от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен, съдържащ азот хетероарил, където R е заместен с един или повече заместители избран от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, Ci^-халоалкил, С^-алкокси, по избор, заместен хетеропикпилалкокси, Об-алкиламиноС^лкинил, С^-алкиламиноС]^
    329 алкокси, С1^-алкиламин>С1^алкокси-С1^-алкокси и по избор, заместен хегерониклил-О-га’лсинил; където R1 е избран ог незаместен или заместен арил, циклоалкил, 5-6 членен хетероарил и 9-10 членен двуцикличен и 13-14 членен трицикличенн хетероциклил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители избран ог хало, С^-алкил, по избор, заместен С^циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С]-Сгалкиленил, С^халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хеперошюгил-С^гапкилегтст, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклкт-Сз-Сд-алкент, енил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-См-алкокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкдрбонил, по избор, заместен 4-6 членен хе1фсциклил-С1^лкилкарбжил, С^халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Ci^-алкилсулфонип, халосулфонил, Смалкилкарбонил, Стз-алкиламино-Сьз-алкил, С^з-алкипаминоСиз-алкокж, Q.r алкиламино- Сьз-алкокси- Сьз-алкокси, См-алкоксикарбонил, Смалк£жсикарбониламино4314-алкил, Си-хцдроксиалкил, и См-алкокси; където R2 е един или повече заместители, независимо избран or Н, хало, хидрокси, амино, С^-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси, Ci-2-алкиламино, аминосулфонил, Сз^-циклоалкил, циано, Си-хцдрокшалкип, ншро, Сигалкенил, Сг-з-алкинип, Ci^-халоалкокси, Си-карбоксиалкил, 5-6-членен хегероциклил-Сц-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил; където R4 е избран от пряка връзка, С^алкил, и
    330 но и, където Re и Rf са независимо избран от Н и Ci-2-халоалкил; и, където R е избран от Н, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-См-алкил, 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С]-Суалкил, Смалкокси-С]_2-алкил и С^уалкокси-См-алкокси-См-алкил; и фармацевтично приети техни производни.
  22. 22. Съединение на Претенция 21, където R е избран от индазолил, където R е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуороетил, диметиламинопропинил, 1-метилпиперидинилметокси, димегиламиноетоксиегокси, метокси и етокси; където R1 е избран от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[с1]изотиазолил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9ахексахидро-1Н-3-аза-флуоренил, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло [3, 4-а] изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дихидробензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинипметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин- 1-илметил, 1331 метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил) етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидин-4илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, мегилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометил карбонил, диметаламинометалкарбонил, З-етоксикарбонил-2-метилфур-5-ил, 4-мегилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-мепипи11еридин4-и11 1 чистил- (1, 2, 3, (>тстрахидхх1иридил), имидазолил, морфалинип, 4-трифлуороетил-1-пиперидинил, хидроксибугил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, терт-бугил, сек-бутил, трифпуороетил, пенгафуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1, 1-ди(трифпуорое1ил}· 1-хидроксиметил, 1, 1-ди(трифлуороет’Ш1)-1-(пи11еридинипегокси)мели11, 1, 1да(трифпуороетил)-1-(метоксиегоксиетокси)метил, 1-хидроксиегил, 2хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетип, 2-аминоегил, 1-(Nизопропиламино)етил, 2-(М-изоцропиламино)етил, димегиламиноегокси, 4хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Востазетидин-З-ипметокси, пирол-2-илмегокси, 1-Вос-пирол-2-илмсгокси, пиред-1-илметокси, 1-метил-пирол-2илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидинП-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; където R2 е избран στ Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксимегил, нитро, пропенил, трифпуороетил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметмл, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил
    332 и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил, - и, където R4 е избран от пряка връзка, етил, бугип, и и фармацевтично приети техни производни.
  23. 23. Съединение на Претенция 1 от Формула V н
    където А5 е избран от S, О и NR6;
    където R е избран от незаместен или заместен 9-или 10-членен смесен, съдържащ азот хетероарил, където R е заместен с един или повече заместители избран от хало, амино, хидрокси, Си-алкил, Ci^-халоалкил, С^алкокси, по избор, заместен хетероциклилалкокси, См-алкиламино-Сглалкинил, СА-алкиламино-См-алкокси, Си-алкиламиъю-Си-алкокси-Смалкокси и по избор, заместен хетероциклил-Сгд-алкинил;
    където R1 е избран от незаместен или заместен арил, циклоалкил, 5-6 членен хетероарил и 9-10 членен двуцикличен и 13-14 членен трицикличенн хетероциклил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители избран от хало, Си,-алкил, по избор, заместен Съг циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-СрСдалкиленил, С^халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-СрСд-алкиленил, по избор, заместен 46 членен хетероциклил-Сг-Сд-алкенил, енил, по избор, заместен 4-6
    333 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-д-4-алкокси, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетеропиклилкарбонил, по избор, заместен 4-6 членен 5одюциклилС1<алкилкарбжил, Ц^-халоалкил, См-аминоалкил, шпро, амино, хидрокси, пиано, аминосулфонил, С12-ачкилсулфонип, хажсулфснил, См-аткилкарбонил, СьгалкиламиноСкз-алкил, С1-талкиламино-С1.з-ачкокси, Скуажиламино^куалмждаСьзалкокси, См-алкоксикарбонип, С14^лкошжарб(жиламмно^14^лкид Сн-хидроксиажил, иСм-алкокои;
    където R2 е един или повече заместители, независимо избран от Н, хало, хидрокси, амино, Си,-алкил, Сигхалоалкил,
    Ci-6-алшмз^
    Ci-2-алкиламино, аминосулфонил,
    СзбЧшклоалкил, циано,
    Сьгхцлроксдажил, нитро,
    Сг-уалкЕнцп, С^уалкинил, Си-халоачкокси, G-e-карбоксиалкил,
    5-6-членен хетерониклил-Ci-G,-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил; където R4 е избран от пряка връзка, См-алкил, и
    334 където Re и Rf са независимо избрани от Н и С1_2-халоалкил;
    където R6 е Н или С д-алкил; и където R7 е избран от Н, Ci-з-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С1_г алкил, 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С1-С3-алкил, С1.3ажокси-С].2~алкил и Скз-апкоттеи-Срз-алкокси-Скгалкил;
    и фармацевтично приетите техни производни.
  24. 24. Съединение на Претенция 23, където R е избран от индазолил, където R е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуороетил, диметиламинопропинил, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноетоксиегокси, метокси и етокси; където R1 е избран от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[с!]изотиазолил, 2, 3, 4, 4 а, 9, 9ахексахидро-1Н-3-аза-флуоренил, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло[3, 4а] изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дихидробензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазилсупфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1-метилпиперазин4-илпропил,
    335 морфолинилпропип, пиперидин-1-илметил, 1-ме1илпиперцдин-4-илме1ил, 2-мешл-2 (1-метилпипе{ждин-4-ил) етил, морфопинипетил, 1-(4-мсрфопинил)-2,2-диметилпропи.1 пипфедин4-илегил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Воспиперидин-4-илетил.
    пиперидин-4-илметииЧ, 1-Вос-пиперидин4-илметил, пиперидин-4-илгфопил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пирапидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2-илпропип, пиролидин-1-илмегил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пирс1Чидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, фчуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-I-илметилкарбонил, 4-метилпиперазин-1илкарбонилегил, метоксикарбонил, аминометилкдрбонил, димешламиномешлкдобонил, 3-егоксикдобонил-2-метил-фур-5-ил, 4мепипиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, 1-Воо4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-, мешлг1И1терщ1ин-4д1п, 1-метал- (1,2,3, б-тетрахидропирвдил), имидазолил, морфолинил, 4-трифпуоромегил-1-пипфидинил, хидроксибутал, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, терт-бутил, сек-бушл, лрифлуороетил, пентафлуороетил, нонафлуоробусил, диметиламинопропил, 1, 1-ди(1рифтуорое1илУ1-хидроксиметил, 1, 1-ди (триф^ороепшУКпипфидинилетокси) метил, 1, 1-ди(трифчуороетмл)-1(мегоксиетоксиегокси)метил, 1-хидроксиепш, 2-хидроксиетил, трифлуоромегокси, 1-аминоегил, 2-аминоегил, 1-(№изопропиламино)е1ил, 2-(М-изопропиламино) етил, димегиламиноетокси, 4-хлсрофенокси, фенилокси, азегидин-З-илмегокси, 1-Вооазетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирсш-1ипмегокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Воспиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4илокси, изопропокси, метокси и етокси; където R2 е избран от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороетил, метокси, етокси, трифлуоромегокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и
    336 незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; където R4 е избран от пряка връзка, етил, бутил, и и, където R6 е Н или метил; и фармацевтично приети техни производни.
  25. 25. Съединение на Претенция 1 от Формула където А5 е избран от S, О hNR6;
    където R е избран от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен, съдържащ азот хетероарил, където R е заместен с един или повече заместители избран от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, Срухалоалкил, Ci^-алкокси, по избор, заместен хетероииклилалкокси, С1^-алкиламино-С2-4-алкинил, С]4-аткиламино</игатюкси, Q4аткнта\шноС1/,-аткоксиСи,-алкокси и по избор, заместен хетероциклил-Огалкинил; където R1 е избран от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
    5-6 членен хетероарил и
    9-10 членен двуцикличен и 13-14 членен трицикличенн хетероциклил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители избран от хало, С^алкил, по избор, заместен С%-пиклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор,
    337 заместен фенил-С]-С4-алкиленил, С^-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклил-С1-С4-алкиленил, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклил-Сг-Сгалкенил, енил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероцикпил-См-ачкокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил сулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил карбонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С14-а1ткилкарбонил, Сф-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Ci-2-алкилсулфонил, халосулфонил, CUалкилкарбонил, С^з-алкиламиноЗЗьз-алкил, С^з-алкиламино- Сфталкокеи, Q.r алкиламино^.з-алкокси^!-;^^ С14-алкоксикарбонил, Срг алкоксикарбониламино^м-алкил, С^хидроксиачкил, и См-алкокси; където R е един или повече заместители, независимо избран от Н,хало, хидрокси, амино, Сф-алкил, Сф-халоачкил, Сргалкокси, Ci_ 2-алкиламино, аминосулфонил, Сз^-циклоалкил, циано, С^хидроксиалкил, нитро, Сг-з-алкенил, Сз-з-алкинил, СК)-хачоа1кокси, (Де- карбоксиажил, 5-6членен хетероциклил-С^алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил; където R4 е избран от пряка връзка, С^аткил, и и, където Re и Rf са независимо избран от Н и Сф-халоачкил, където R6 е Н или Сф-аткил; и
    338 където R е избран от Н, Смалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-СХз-алкил, 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Q-Смалкил, С].у алкокси-С1.2-алкил и Скз-алкокси-Скгажокси-Скз-алкил; и фармацевтично приети техни производни.
  26. 26. Съединение на Претенция 25, където R е избран от индазолил, където R е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуороетил, диметиламинопропинил, 1-метилпиперидинил метокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси; където R1 е избран от фенил, тетрахидронафтил, ицданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[б]изотиазолил, 2,3,4,4а, 9,9а-хексахидро1Н-3-аза-флуоренил, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло[3, 4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дихидро-бензимидазолил, бензоксазолил и бензгиазолил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетал, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4металпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1-метилпиперазин-4илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1-илметил, 1-метилпиперидин-4илметил, 2-метил-2- (1-метилпиперидин-4-ил) етил, морфолинилетил, 1-(4морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-Вос339 пиперидин-4-илιтропил, пиперидин-1 -илпропил, пиролидин-1 - илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2-илпропил, пиролидин-1илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминомегилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метал-фур-5-ил, 4метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил- (1, 2, 3, 6тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороетил-1пиперидинил, хидроксибутал, метил, етил, пропил, изопропил, бутал, тертбутил, сек-бутил, трифлуороетил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1-хидроксиметил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1- (пиперидинилетокси) метил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1(метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(№-изопропиламино) етил, 2-(Nизопропиламино) етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азегидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Воспирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4илметокси, 1-металпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; където R е избран от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циктопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороетил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил, и пиразолил; където R4 е избран от пряка връзка, етил, бутал, и
    340 където R6 е Н или метил; и фармацевтично приети техни производни.
  27. 27. Съед инение на Претенция 1 от Формула
    Чййм»* където А5 е избран от S, О и NR6;
    където R е избран от незаместен или заместен 9или 10-членен смесен, съдържащ азот хетероарил, където R е заместен с един или повече заместители избран от хало, амино, хидрокси, Си,-алкил, С^халоалкил, Си,-алкокси, по избор, заместен хетероциклилалкокси, Сизалкиламино-С^-алкинил, Ci^-алкил амино-С^-алкокси, Си-алкиламиноСи>алкокси-С^-алкокси и по избор, заместен хетероциклил-Сги-алкинил,;
    където R1 е избран от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
    5-6 членен хетероарил и 9-10 членен двуцикличен и 13-14 членен трицикличенн хетероциклил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители избран от хало, Си,-алкил, по избор, заместен Ci^-циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-ССд-алкиленил, С]2-халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил -С1С4алкиленил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Сг-Сд-алкенил, енил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен
    341 хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Смалкокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил карбонил, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклил-Срг алкилкарбонил, Сфг-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Ci-2-алкилсулфонил, халосулфонил, Смалкилкарбонил, С^-алкиламино-Скгалкил, Скгалкиламино-Скз-агакокси, Cj.r алкиламинотСкгажокси-Скз-алкокси, Си-алкоксикарбонил, Смалкоксикарбониламино-См-алкил, См-хидроксиалкил, и См-алкокси;
    където R2 е един или повече заместители независимо избран от
    Н, хало, хидрокси, амино,
    Сф-алкил,
    С14-халоалкил,
    Ci^-алкокси,
    С].2-алкиламино, аминосулфонил, Сзб-циклоалкил, циано,
    С ι-2-хидроксиалкил, нитро,
    342
    Сг-з-алкенил,
    Сг-з-алкинил,
    Cu-халоалкокси,
    С μ,-карбоксиал кил,
    5-6-членен хетероциклил-Сн,-алкил ами но, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил; където R4 е избран от пряка връзка, С н-алкил, и
    и.
    където Re и Rf са независимо избран от Н и Сфг-халоалкил;
    където R6 е Н или С^-алкил; и където R7 е избран от Н, Ci-з-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Сфз-алкил, 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-СуСз-алкил, С]_залкокси-С^-алкил и Сиз-алкокси-Сьз-ажокси-Сьз-алкил;
    и фармацевтично приети техни производни.
  28. 28. Съединение на Претенция 27, където R е избран от индазолил, където R е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуороетил, диметиламинопропинил, 1-метилпиперидинилмегокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси; където R1 е избран от фенил, тетрахидронафгил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[с!]изотиазолил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9а343 хексахцдро-1Н-3-аза-флуоренил, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло[3, 4а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дихидробензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1-илметил, 1* метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2- (1-метилпиперидин-4-ил) етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидин-4илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин- 1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин- 1-илметилкарбонил, 4- метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 4метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин4-ил; 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил- (1, 2, 3, 6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороетил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, терт-бутил, сек-бутил, трифлуороетил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметилалшнопропил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1-хидроксиметил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1 (пиперидинилетокси) метил, 1-1-ди (трифлуороетил)-!-(метоксиетоксиетокси) метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоелил, 2344 аминоетил, 1-(М-изопропиламино) етил, 2-(К-изопропиламино) етил, диметаламиноегокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Восазетидин-3-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1илметокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Воспиперидин-4-илмегокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; където R е избран от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метал, етил, пропил, оксо, диметипамино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хцдроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороетил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметал, морфолмнилешламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; където R4 е избран от пряка връзка, етил, бутал, и където R6 е Н или метил, фармацевтично приета техни производни.
  29. 29. Съединение на Претенция 1 на Формулите
    Vina където А5 е избран от S, О и NR6; където R се избира от незаместен или заместен 9или 10-членен смесен съдържащ азот хетероарил, където R е заместен с един или повече заместители избран от хало, амино, хидрокси, См-алкил, См-халоалкил, См-алкокси, по избор, заместен хетеропиклилалкжси, Смалкиламино</м-алкинил, Смгалкиламино-См-алкокси, См-алкиламино-См345 алкокси-См-алкокси и по избор, заместен хетероциклил-Сгл-алкинил; където R1 е избран от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
    5-6 членен хетероарил и
    9-10 членен двуцикличен и 13-14 членен трицикличенн хетероциклил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители избран от хало, См-алкил, по избор, заместен Сзз-циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С[-С4-алкиленил, См -халоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетфоциклил-С1-С4-алкиленил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-Сг-С^алкенил, енил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-См-алкокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетсроциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- Смалкилкарбонил, См-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, См-алкилсулфонил, халосулфонил, Смалкилкарбонил, С1.галкиламино-С1.з-алкил, Сьз-алкиламино-Сьз-алкокси, Смзалкиламино-С1.з-ажокси-С1.галкокси, См-алкоксикарбонил, Смалкоксикарбониламино-См-алкил, См-хидроксиалкил, и См-алкокси, където R2 е един или повече заместители независимо избран от
    346
    Η, хало, хидрокси, амино,
    Си-апкил,
    Скгхалоалкил,
    СД-алкокси,
    Сладкияамино, аминосулфонил, ** Сз-б-циклоалкил, циано,
    Скгхидроксиалкил, нитро,
    Сгл-алкенил,
    С2~алкинил,
    Си-халоалкокси,
    Ci^-карбоксиалкил,
    5-6-членен хетероциклил- С^-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил; където R4 е избран от пряка връзка, См-алкил, и където Re и Rf са независимо избран от Н и Ci-2-халоалкил;
    където R6 е Н или Cps-алкил; и, където R7 е избран от Н, Скз-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Скз-алкил, 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-СрСз-алкил, Ci-r алкокси-С^алкил и С1_з-алкокси-С1.галкокси-С1.з-алкил; и фармацевтично приети техни производни.
    347
  30. 30. Съединение на Претенция 29, където R е избран от индазолил, където R е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуороетил, диметиламинопропинил, 1-метиппиперидинилмегокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси; където R1 е избран от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[б]изотиазолил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9ахексахидро-М-З-аза-фпуоренид 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло [3, 4-а] изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дихидробензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил, където R1 е незаместен или заместен с един.или повече заместители избран от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин4-илметил, 1метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин- 1-илметил, 1метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил) етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илмегил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4348 'Ши*'’ метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламиномегилкарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 4метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин4-ил, 1-мегилпинеридин.-4-ил, 1-метил- (1, 2, 3, 6-тетрахидропцридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороетал-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутал, терт-бутал, сек-бутал, трифлуороетал, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1, 1-ди(трифлуороетил)-1-хидроксиметил, 1, 1-ди(трифлуороетил)-1(пиперидинилетокси) метил, 1, 1-ди (трифлуороетал)-!- (метоксиетоксиегокси) метал, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетал, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2аминоетил, 1-(В1-изопропиламино) етил, 2-0Ч-изопропиламино) етил, диметаламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1-изопропил-пирол-2илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; където R е избран от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метал, етил, пропил, оксо, диметаламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороетал, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилеталамино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избран от таенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; където R4 е избран от пряка връзка, етил, бутал, и
    349 където R6 е Н или метил;
    и фдомацевтично приети техни производни.
  31. 31. Съединение на Претенция 1 на Формула където А5 е избран от S, 0 и NR6; където R е избран от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен, съдържащ азот хетероарил, където R е заместен с един или повече заместители избран от хало, амино, хидрокси, Ci^-алкил, С^-халоалкил, Ci^-алкокси, по избор, заместен хетероциклилалкокси, С^-алкиламино^^-алкинил, С^-алкиламино- Сн, алкокси, Сн-алкиламино- Си-алкокси- Cu-алкокси, и по избор, заместен хетероциклил-Сгл-алкинил;
    където R1 е избран от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
    5-6 членен хетероарил и 9-10 членен двуцикличен и 13-14 членен трицикличенн хетероциклил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители избран от хало, С^-алкил, по избор, заместен С3^циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-Ц-Ср алкиленил, С1_2-халоажокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- С1-С4-алкиленил, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклил-^-Сд-аженил, енил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- См-алкокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклиламино, по
    350 избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- См-алкилкарбонил, См-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, См-алкилсулфонил, халосулфонит, Смалкилкарбонил, Сьз-алкиламино- См-алкил, См-алкиламино- См-алкокси, Смалкиламино- Сьз-алкокси- См-алкокси, См-алкоксикарбонил, Смалкоксикарбониламино- См-алкил, См-хидроксиалкил, и См-алкокси; където R2 е един или повече заместители, независимо избран от Н, хало, хидрокси, амино, См-алкил, См-халоалкил, См-алкокси, Смалкиламино, аминосулфонил, Смшнююалкии, пиано,
    С1.2-хидроксиалкил, нитро,
    Оз -алкенил, С2_з-алкинил, См-хапоалкокси,
    См+арбоксиалкип,
    5-6-членен хетероциклил- См-илкиламяно, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил; където R4 е избран от пряка връзка, См-алкил, и където Re и Rf са независимо избран отНи С1.2-халоалкил;
    където R6 е Н или См-алкил, и, където R7 е избран от I I, См-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил- См-алкил, 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил-С]- Сз-алкил, См-алкокси- Ci-2-алкип и Q- залкокси· См-алкокси· См-алкил; и фармацевтично приети техни производни.
  32. 32. Съединение на Претенция 31, където R е избран от индазолил, където R е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от хлоро, флуоро,
    351 амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуороетил, диметиламинопропинил, 1мегилпиперидинилметокси, диметиламиноегоксиетокси, метокси и етокси; където R1 е избран от фенил, тетрахидронафгил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2-дихидрохинслил, 1, 2, 3, 4-леграхидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, З-дихидро-Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[физотиазолил, бензо[физотиазолил, 2,3,4,4а, 9,9а-хексахидроlH-3-аза-флуоренил, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло[3, 4-а]изохинслил, леграхидрохинолинил, индазолил, 2, 1, З-бензошадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазалил, дихидро-бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, аминосулфонил, 4метилпилеразинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперазинилметил, метилпиперазинилпропил, морфолинилпропил, метилпиперидинилметил, морфолинилетил, 1- (4морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидинилетил, пиперидинилметил, пиперидинилпропил, пиролидинилпропил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, пиперидинилметил карбонил, метилпиперазинилкарбонилетил, мегоксикарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, метилпиперазинил, метилпиперидил, 1-метил-(1, 2, 3, 6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороетил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бугил, терт-бугил, сек-бутил, трифлуороетил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1, 1ди(трифлуороетил)-1-хидроксиметил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1(пиперидинилетокси) метил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1(метоксиетоксиетокси) метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил,
    352 трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(М-изопропиламино)стл, 2-(Nизопропиламино) етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, 1метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; където R2 е избран от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороетил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил, и пиразолил; където R4 е избран от пряка връзка, етил, бутил, и където R6 е Н или метил; и фармацевтично приети техни производни
  33. 33. Съединение наПретенция 1 на Формула където А5 е избран от S, О hNR6; където А6 е избран от CR2 и N; където R се избира от незаместен или заместен 9- или 10-членен смесен, съд ържащ азот хетероарил, където R е заместен с един или повече заместители избран от хало, амино, хидрокси, Ci-6-алкил, С^халоалкил, Ci^-алкокси, по избор, заместен хелсроццклилалкокси, С^алкиламино-С24-алкинил, С^талкиламиноС^-алксшъ, С^-алкиламино- С^-алюкси- С^353 алкокси и по избор, заместен хегерсидиклил-Сгл-алкинил; където R1 е избран от незаместен или заместен арил, циклоалкил, 5-6 членен хетероарил и 9-10 членен двуцикличен и 13-14 членен трицикличенн хетероциклил, където заместен R1 е заместен с един или повече заместители избран от хало, См-алкил, по избор, заместен Сзе-циклоалкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил-С1-Сгалкиленил, Сргхалоалкокси, по избор, заместен фенилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- О-Сралкиленил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- СгСфалкениленил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хегероциклилокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- См-алкокси, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилсулфонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклиламино, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклилкарбонил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- Смалкилкарбонил, Cj^-халоалкил, Ц^таминоапкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, С^у-алкилсулфонил, халосулфонил, Смалкилкарбонил, Сьз-алкиламино- См-алкил, Ci-галкиламино- Срз-алкокси, Ci. з-алкиламино- Сьз-алкокси-Сьз-алкокси, См-аткоксикарбонил, Смалкоксикарбониламино- См-алкил, См-хидроксиалкил, и Си-алкокси; където R2 е един или повече заместители независимо избран от
    Н, хало, хидрокси, амино,
    См-алкил,
    354
    Ci^-халоалкил,
    Cu-алкокси,
    Ci-2-алкиламино, аминосулфонил,
    Сз^-циклоалкил, циано,
    Ci-2-хвдроксиачкил, нитро,
    Сг-з-алкенил,
    Оз-алкинил,
    Си-халоалкокси,
    Ск-карбоксиаткил,
    5-6-членен хетероциклил- Си-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 4-6 членен хетероциклил; където R4 е избран от пряка връзка, См-алкил, и където Re и R£ са независимо избран от Н и Ог-халоалкил;
    където R6 е Н или С^-ал кил;
    където R е избран от Н, Скз-алкил, по избор, заместен фенил, по избор, заместен фенил- СХз-алкил, 4-6 членен хетероциклил, по избор, заместен 4-6 членен хетероциклил- Q-Сз-алкил, Сфзалкокси- С].2-алкил и Сгз-алкокси- Скз-алкокси- С^з-алкил; и където
    355
    a) R10 e й , R11 e-NHR, R12 е H, и R13e H; или
    b) R10 e-NHR, R11 e
    R,2eH,HR'3eH;niH
    c) R10eH,R11e-NHR,R12e И » и R13 е H; или
    e) R10eH,RneH,R12e
    Η , и R13 e -NHR; или
    356
    f) R10 е H, R11 е H, R12 e -NHR, и R13 e •^Xs'n'x'R'X'r1
    H wи фармацевтично приети техни производни.
  34. 34. Съединение на Претенция 33, където R е избран от индазолил, където R е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуороетил, димешламинопропинил, 1-метилпиперидинилметокси, димегиламиноегоксиегокси, метокси и етокси; където R1 е избран от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1, 2-дихидрохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2, 3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо [d] изотиазолил, 2, 3, 4, 4а, 9, 9ахексахидро-Н-З-аза-фпуоренил, 5, 6, 7-трихидро-1, 2, 4-триазоло [3, 4-а] изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2, 1, 3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дихидробензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазалил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители избран от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоегил, хидрокси, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфалинилметил, метилпиперазинилмегил, метилпиперазинилпропил, морфолинилпропил, мелилвиперидинилметил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-2, 2-диметилпропил, пиперидинилетил, пиперидинилметил, пиперидинилпропил, пиролидинилпропил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, мегилсулфонил, метилкарбонил, пиперидинилмегилкарбонил,
    357 металпиперазинилкарбонилетил, метоксикарбонил, З-етоксикарбонил-2метил-фур-5-ил, метилпиперазинил, метилпиперидил, 1-метил- (1, 2, 3, 6тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуороетил-1пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутал, тертбутил, сек-бутил, трифлуороетил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1, 1-ди (трифлуороетил)- 1-хидроксиметил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-1- (пиперидинилетокси)метил, 1, 1-ди (трифлуороетил)-
    1- (метоксиетоксиетокси) метил, 1-хидроксиетал, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1- (N-изопропиламино) етил,
    2- (М-изопропиламино)етил, диметаламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси; където R е избран от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуороетил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметал, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; където R4 е избран от пряка връзка, етил, бутил/и и фармацевтично приета техни производни.
  35. 35. Фармацевтични композиции, съдържащи фармацевтично-приет носител и съединение, както във всяко от Претенции 1-34.
  36. 36. Метод за лечение на рак в обект, посочения метод съдържа предписване на ефективно количество на съединение на всяка ог Претенциии1-34.
  37. 37. Методът на Претенция 36, съдържащ комбинация със съединение,
    358 избрано от антибиотичен тип агенти, алкилиращи агенти, антиметаболитни агенти, хормонални агенти, имунологични агенти, интерферонов тип агенти и други агенти.
  38. 38. Методът на лечение на ангиогенеза в обект, този метод съдържа администриране на ефективно количество на съединение, както във всяко от съединенията в Претенции 1-34.
  39. 39. Съединение, като във всяка от Претенции 1-34 за употреба в метод в терапевтично лечение за хора или животни.
  40. 40. Метод на лечение на заболявания свързани с KDR в бозайници, посочения метод съдържа предписване на количество на съединение на всяка от Претенциии1-34.
  41. 41. Метод на лечение на заболявания свързани с пролиферация при бозайници, посочения метод съдържа предписване на ефективно количество на съединение на всяка от Претенциии1-34.
  42. 42. Метод на Претенция 41, в която заоболяването е възпаление или свързано с възпаление.
  43. 43. Съединение на Претенция 1 и фармацевтично приемливи техни соли, избрани от:
    2- 0Н-И1ълазат-6-ипамино)-М- [3- (Зчиорфслин4«лч1р(жшт)-5-трифлуороетил-фенил]никошнамид;
    2-(1Н-Ивдазол-6-иламино)-Х-[3-(3-пиперидин-1-ил-1фопил)-5-триф]туороетил^енил] -никотинамид;
    2-(]Н-Индазат-6-иламино)-Х-[3-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-5-трифлуорсе1ТС1фенилрникотинамид;
    2-(1Н-Инддзол-6-иламино}-К-[3-(1-метил-пиролцдиН2-илметокси)-5-трифлуороешл -фенил] -никотинамид;
    2-{1Н-Инддзол-6-Ш1ал1И1ю)-П-[3-(пиперидин4-илокси)-5-гриф1фороегил-фенил]никотинамид;
    359
    2- (1Н-Индазап-6-иламино)-Н- [3- (11И11фидин-4-ге1мегокси)-5-1рифтусрометил-с|)ениД никотинамид
    N(3, З-Диметил-1, 1-диоксо-2, 3-дихидро-1Н-116-бензо[с1]из(лиазол-6-ил)-2-(1Ниндазол-6-иламино)-никотинамид;
    2-(1Н-Индазол-6-иламино)-Х-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2илфникотинамид;
    2- (Н-Индазсо1-б44ламино)-П- [3- (1^1епи1-пиперадин-4-ш1метокси)-4-пеъгга(]111уороетилфенил]-никотинамид;
    2-(1Н-Индазсш-6-ила1ммно)-К-[3-(1-изо]ДООпил-пипфщц1н-4-илметокси)4пентафлуороетал-фенилфникошнамид;
    N- [3- (2-Хидрсжси-3-пирслидан-1-цч-про1Юкси)4-пентафлуороети11-фенил]-2-0Нипдазсл-б-иламиноУникотинамид;
    2- (1Н-Индазол-6-иламино)-М- [4-пентафлуороетил-З- (2-пиперидин-1-илетокси)-фенил] -никотинамид;
    N- [3- (2-Хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропокси)-4-пентафлуоро-фенил] -2(1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид;
    2-(1Н-Индазол-6-иламино)-М-[4-пентафлуороетил-3-(пиролидин-2илметокси)-фенил]-никотинамид;
    2-(1Н-Индазол-6-иламино)-М-[4-пентафлуороетил-3-(пиролидин-2илметокси)-фенил] -никотинамид;
    2-(1Н-Индазол-6-иламино)-К-[3- (пиролидин-2-илметокси)-4-трифлуорометилфенил] -никотинамид;
    2-(1Н-Индазол-6-иламино)-К-[3-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-4трифлуорометил-фенил]-никогинамид;
    N- (1-ацетил-З, З-диметил-2, 3-дихидро-1Н-индол-6-ил)-2- (1Н-индазол-6иламино)-никотинамид;
    2-(1Н-Индазол-6-иламино)-П - {4- [1-метил-1-(1-метил-пипсридин-4-ил)-етил] -фенил} -никотинамид;
    360
    N- (4-ацетил-2,2-диметил-З,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2- (1Ниндазол-6-иламино)-никотинамид;
    2- (1Н-Индазол-6-иламино)-Л- [3- (1-метил-пиперидин-4-ил)-5трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
    Ν- (3-Бромо-5-трифлуорометил-фенил)-2- (1Н-индазол-6-иламино)никотинамид;
    2-(1Н-Индазол-6-иламино)-К-(2,2,4-триметил-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4] оксазин-6-ил)-никотинамид;
    1Ч-[4-терт-Бутил-3- (пиролидин-2-илметокси)-фенил]-2- (1Н-индазол-6иламино)-никотинамид;
    N-(7-AcetHH-5,5-диметил-5,6, 7, 8-тетрахидро-нафтален-2-ил)-2-(1Ниндазол-6-иламино)-никотинамид;
    1- Вос-2- (2-терт-Бутил-5-{[2-(1Н-индазол-6-иламино)-пиридин-3-карбонил] амино}-феноксиметил)-пиролидине;
    М-[4-терт-Бутил-3-(пиперидин-4-илметокси)-фенил]-2-(1Н-индазол-6иламино)-никотинамид;
    2- (1Н-Индазол-6-иламино)-?4- [3- (пиролидин-2-илметокси)-5трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
    N- (4-терт-Бутил-3-пиперазин-1-ил-фенил)-2- (1Н-индазол-6-иламино)никотинамид;
    N-(3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамид;
    N-(3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)-2- (1Ниндазол-6-иламино)-никотинамид;
    N- (2,2-Диметил-3,4-дихидро-2Н-бен’зо [1,4] оксазин-6-ил)-2- (1Ниндазол-6-иламино)-никотинамид;
    N- [4-терт-Бутил-З- (4-пропил-пиперазин-1-ил)-фенил] -2- (1Н-индазол-6иламино)-никотинамид;
    361
    N- {4-терт-Бутил-З- (4-изопропил-пиперазин-1-ил)-фенил]-2-(1Н-индазол-6иламино)-никотинамид;
    2- (1Н-Индазол-6-иламино)-К- [3- (1-металпиролидин-2-илметокси)-5трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
    N- (4, 4-Диметил-1-оксо-1, 2, 3, 4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2- (1Ниндазол-6-иламино)-никотинамид;
    N- (3, З-Диметил-2, 3-дихидро-бензофуран-6-ил)-2- (Ш-индазол-6-иламино)никотинамид;
    N- [1- (2-Диметаламино-ацетил)-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н** индол-6-ил] -2- (1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид;
    2- (1Н-Индазол-6-иламино)-М- [3- (4-метил-пиперазин-1-илметил)-4пентафлуороетил-фенил] -никотинамид;
    2- (1Н-Индазол-6-иламино)-М- [3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил)-4пентафлуороетил-фенил] -никотинамид;
    2-(Н-Индазол-6-иламино)-К-(3-морфолин-4-илметил-4-пенгафлуороетилфенил)-никотинамид;
    2- (1Н-Индазол-6-иламино)-К- (4- пентафлуороетил -З-пиперазин-1-илметилфенил)-никотинамид;
    N- [4-терт-Бутил-З- (4-Вос-пиперазин-1-ил)-фенил] -2- (1Н-индазол-6иламино)-никотинамид;
    N- (4-терт-Бутил-3-нитро-фенил)-2- (1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид; N- (3-ΑΝΐΗΗ€ΗυΐφΓ-6γικτ4]ραΰτι)-2- (111-индазаъбчсимино)нико1инамид;
    Ν- [4-1фг-Б}ти1ьЗ-(2-хцдрс№и-е1Игамино}фенил] -2-(1Н-индоол-б-иламшю)никотинамид;
    Ν- [4нфг-БугиъЗ-(2-мсрфц]^^ -2-(1Н-индазаз-6-иламино)никотинамид;
    Ν- [4-1фг-Бупи-3- (БВ(1ст1Ш1фвдин4чадаииж}федип] -2- (1Н-индазадб-атамино}никотинамцц;
    362
    2- 0Н-Щдазедб4®шидо)-К-|2- (2-мср(|х1шн-4-илте1И1)-1,2,3,4-теграхидроизахинолин-7-ил] -никотинамид;
    N- [4-1фг-Буп®ь2- (Фмешл-пикразетйчш^фени!!] -2- {1Н-индазсл-6-даамино)никотинамид;
    2-0Н-Индазсьъ6-циминоуП-(2юксо-4-трифлуороме1и;ъ2Н-сНго^
    2- (ПЗ-Итдаал-бтетаминоУП- [3- (1-мегил-ζ 2,3,6-ле1рахилрсжи1жлит1-4-ип)-5трф^фсмешлнфенил] -никотинамид;
    2- (1Н-Р1ндазо1ъ^ижминоУН-(1Н-индо1ь7-ил)-никотинамид;
    2-(НИндаю1ъб4тламию)^-(4щентафлуороетил-фенил
    N- [4-терг-Бушл-3- (пипфвдин-4тевмитю)-фенил]-2- (Ш-индазалнб-иламино)никотинамид;
    2- (111-Инда»л-6-иламино)-К- (3-г1и1фазин-котмешт5-щи(]г1усромегил-фенил)никотинамид;
    и N-(4,4-Димешл4, 2,3,4-те1рахидро-изохи^ (1Н-индаат6теламино}· никотинамид.
  44. 44. Употреба на съединение ви някоя от Претенции мед икамент за лечение на рак.
  45. 45. Употреба на съединение на някоя от Претенции медикамент за лечение на ангиогенеза
  46. 46. Употреба на съединение на някоя от Претенции
    1-34 за приготовление на
    1-34 за приготовление на
    1-34 за приготовление на медикамент за лечение на клетъчна пролиферация..
  47. 47. Употреба на съединение на някоя от Претенции 1-34 и фармацевтично приет техни производни, за употреба като активни терапевтични вещества
  48. 48. Съед инение на Претенция 47 за неговата употреба против неогшазия.
  49. 49. Съединение на Претенция 47 за неговата употреба ври лечение на ангиогенеза.
  50. 50. Процес за приготовление на съединения на Претенция 1, съдържащ обработка на съединение на формулата
BG108013A 2001-01-12 2003-07-21 Заместени аминопроизводни и методи за използването им BG108013A (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26188201P 2001-01-12 2001-01-12
US32380801P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,622 US7105682B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted amine derivatives and methods of use
PCT/US2002/003064 WO2002068406A2 (en) 2001-01-12 2002-01-11 Substituted amine derivatives and their use for the treatment of angiogenesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108013A true BG108013A (bg) 2004-04-30

Family

ID=27366941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108013A BG108013A (bg) 2001-01-12 2003-07-21 Заместени аминопроизводни и методи за използването им

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7105682B2 (bg)
EP (1) EP1467721A2 (bg)
JP (1) JP4338974B2 (bg)
KR (1) KR20030078068A (bg)
CN (1) CN1538836A (bg)
AU (1) AU2002253890B2 (bg)
BG (1) BG108013A (bg)
CA (1) CA2434178C (bg)
CZ (1) CZ20031883A3 (bg)
EE (1) EE200300325A (bg)
HU (1) HUP0302719A3 (bg)
IL (1) IL156737A0 (bg)
MX (1) MXPA03006260A (bg)
PL (1) PL366834A1 (bg)
SK (1) SK8742003A3 (bg)
WO (1) WO2002068406A2 (bg)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
MXPA05009459A (es) 2003-03-03 2006-05-17 Array Biopharma Inc Inhibidores de p38 y sus metodos de uso.
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2012247083B2 (en) * 2003-03-03 2015-09-24 Array Biopharma, Inc P38 inhibitors and methods of use thereof
CN1777584A (zh) * 2003-04-18 2006-05-24 伊莱利利公司 作为5－ht1f激动剂的(哌啶氧基)苯基、(哌啶氧基)吡啶基、(哌啶硫基)苯基和(哌啶硫基)吡啶基化合物
EP1631560A2 (en) 2003-04-25 2006-03-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
EP1628661A2 (en) * 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
MEP31408A (en) 2003-07-18 2010-10-10 Abgenix Inc Specific binding agents to hepatocyte growth factor
KR101204247B1 (ko) * 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005027973A2 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combinations of a vegf receptor inhibitor with other therapeutic agents
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
DE60319240D1 (de) * 2003-12-19 2008-04-03 Charite Universitaetsmedizin Verwendung von Liganden von CD52 Antigen zur Behandlung von soliden Tumoren und von Knochenkrebserkrankungen
US20080167309A1 (en) * 2004-07-22 2008-07-10 Astex Therapeutics, Ltd. Pharmaceutical Compounds
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
JP5008569B2 (ja) * 2004-10-22 2012-08-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとしての芳香族アミド
PL1807077T3 (pl) * 2004-10-22 2017-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitory kinazy c-fms
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
WO2006074884A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
WO2006077424A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5475235B2 (ja) * 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
CN101415685B (zh) * 2006-01-31 2011-08-24 阿雷生物药品公司 激酶抑制剂及其使用方法
CA2641713C (en) 2006-02-10 2011-11-22 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
MX2008013194A (es) 2006-04-11 2008-12-01 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.
KR101367645B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
NZ572201A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
US8859602B2 (en) 2006-04-20 2014-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
PL2041093T3 (pl) * 2006-06-28 2010-09-30 Glaxo Group Ltd Pochodne piperazynylowe użyteczne w leczeniu zaburzeń, którym pośredniczy receptor GPR38
GB0612844D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
MX2009004785A (es) * 2006-10-31 2009-06-05 Schering Corp Amidas 2-aminotiazol-4-carboxilicas como inhibidores de proteina quinasa.
WO2008076415A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
TWI595005B (zh) 2007-08-21 2017-08-11 安健股份有限公司 人類ｃ－ｆｍｓ抗原結合蛋白質
US8389734B2 (en) 2007-10-11 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2701946A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2702101A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2202223B1 (en) * 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
ES2445517T3 (es) 2008-08-27 2014-03-03 Leo Pharma A/S Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa
BRPI1013763A2 (pt) * 2009-04-16 2015-08-25 Takeda Pharmaceutical Composto ou sal do mesmo, prodroga, composição farmacêutica, agente diminuidor da proteína de ligação de retinol 4, agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, e, uso de um composto
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US9029553B2 (en) * 2011-02-14 2015-05-12 Council Of Scientific & Industrial Research 2-anilino nicotinyl linked 2-amino benzothiazole conjugates and process for the preparation thereof
US8865741B2 (en) 2011-02-18 2014-10-21 Asana Biosciences, Llc Aminoindane compounds and use thereof in treating pain
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
CN102718702B (zh) * 2011-03-31 2015-01-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氨基吡啶类衍生物及其用途
CN104370885B (zh) * 2011-03-31 2017-10-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氨基吡啶类衍生物及其用途
US9309212B2 (en) * 2011-05-24 2016-04-12 The Wistar Institute Compositions and methods for modulating the activity of Epstein-Barr nuclear antigen 1
KR101412794B1 (ko) 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US20150057452A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
BR112015008113B1 (pt) 2012-10-12 2022-05-24 Exelixis, Inc. Novo processo para preparar compostos para uso no tratamento de câncer
CN103012428A (zh) 2013-01-08 2013-04-03 中国药科大学 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途
JP2016506921A (ja) * 2013-01-30 2016-03-07 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アミノ置換イソチアゾール
EP2980088A1 (en) 2014-07-28 2016-02-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
EA028614B1 (ru) 2014-05-22 2017-12-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Русские Фармацевтические Технологии" Селективные ингибиторы, нарушающие взаимодействие рецептора фактора роста фибробластов и frs2, для профилактики и лечения рака
EP2977375A1 (en) 2014-07-25 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isoxazoles
EP2977376A1 (en) 2014-07-25 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isoxazoles
EP2977377A1 (en) 2014-07-25 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isoxazoles
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
ES2872553T3 (es) 2015-03-06 2021-11-02 Pharmakea Inc Inhibidores de lisil oxidasa tipo-2 y usos de los mismos
CA2977947A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
EP4052707A1 (en) 2016-09-07 2022-09-07 Pharmakea, Inc. Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor
BR112019004517A2 (pt) 2016-09-07 2019-08-13 Pharmakea Inc formas cristalinas de um inibidor lisil-oxidase-semelhante 2 e métodos de preparação
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021007477A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 E-Scape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
US20210139517A1 (en) 2019-11-08 2021-05-13 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
JP2024529298A (ja) 2021-07-09 2024-08-06 プレキシウム インコーポレイテッド Ｉｋｚｆ２を調節するアリール化合物及び医薬組成物
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
ES462495A1 (es) * 1977-09-20 1978-07-16 Antibioticos Sa Procedimiento de preparacion de amidas y esteres.
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
US5366972A (en) * 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
EP0393529B1 (en) 1989-04-20 1993-06-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of AIDS
ATE103918T1 (de) 1989-06-28 1994-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung.
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5532358A (en) 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
TW321649B (bg) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
NZ337698A (en) 1997-04-04 2001-07-27 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives for selective inhibition of phosphodiesterase type 4 (PDE4) and the production of tumour necrosis factor (TNF) useful for the treatment of respiratory, rheumatoid and allergic diseases
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
CA2295153A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Gerald Floyd Smith Antithrombotic agents
WO1999000121A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
WO1999000128A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ATE239000T1 (de) * 1997-10-28 2003-05-15 Warner Lambert Co 7-substituierte chinazolin-2,4-dionen verwendbar als antibakterielle mittel
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
US6506747B1 (en) 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
BR9911914B1 (pt) 1998-07-08 2010-10-19 n-arilamidas do ácido sulfonilaminocarboxìlico substituìdas por enxofre, processo para sua preparação, bem como preparações farmacêuticas que compreendem as mesmas.
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
WO2000039111A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
US6635657B1 (en) 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
WO2000039117A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
HN2000000051A (es) 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ365299A0 (en) 1999-10-25 1999-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
US6325123B1 (en) * 1999-12-23 2001-12-04 Dana Corporation Tire inflation system for a steering knuckle wheel end
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
CA2397493A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2001078648A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7241785B2 (en) 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
US7459470B2 (en) 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
DE50213703D1 (de) 2001-05-08 2009-09-03 Bayer Schering Pharma Ag Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
RS70104A (en) 2002-02-11 2007-02-05 Pfizer Limited, Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002253890B2 (en) 2005-06-02
CZ20031883A3 (cs) 2004-07-14
IL156737A0 (en) 2004-02-08
WO2002068406A2 (en) 2002-09-06
EE200300325A (et) 2003-12-15
MXPA03006260A (es) 2003-09-22
CA2434178A1 (en) 2002-09-06
CA2434178C (en) 2010-09-21
HUP0302719A3 (en) 2007-08-28
US7105682B2 (en) 2006-09-12
US20030195230A1 (en) 2003-10-16
SK8742003A3 (en) 2004-03-02
WO2002068406A3 (en) 2003-04-24
JP2004527499A (ja) 2004-09-09
EP1467721A2 (en) 2004-10-20
CN1538836A (zh) 2004-10-20
US20060194848A1 (en) 2006-08-31
HUP0302719A2 (hu) 2003-11-28
KR20030078068A (ko) 2003-10-04
JP4338974B2 (ja) 2009-10-07
PL366834A1 (en) 2005-02-07
US7514564B2 (en) 2009-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108013A (bg) Заместени аминопроизводни и методи за използването им
KR100848429B1 (ko) 치환된 알킬아민 유도체 및 그의 사용 방법
JP4413138B2 (ja) 置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体およびそれの使用
US7102009B2 (en) Substituted amine derivatives and methods of use
AU2003256481B2 (en) Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
AU2002253890A1 (en) Substituted Amine Derivatives and Methods of Use
MXPA05000651A (es) Derivados de bencilamina substituida y metodos de uso.
JP2004531473A (ja) Ｎ−ピリジルカルボキサミド誘導体及びそれらを含有する医薬組成物
TWI335325B (en) Substituted alkylamine derivatives and methods of use
TWI297010B (en) Substituted 2-amino-3-nicotin amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same