CN1538836A - 取代的胺衍生物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

所选择的胺能有效地预防和治疗疾病，例如与血管生成有关的疾病。本发明包含新的化合物、及其类似物、前药和可药用盐，药物组合物以及预防和治疗疾病以及其他与癌症等有关疾病和病症的方法。本发明还涉及该化合物的制备方法以及用于该方法的中间体。

Description

取代的胺衍生物及使用方法
                       发明领域
本发明属于药物制剂领域，特别是涉及化合物、组合物、用途以及治疗癌症和与血管生成有关疾病的方法。
                       发明背景
蛋白激酶代表—大族蛋白，它们在调节各种细胞进程、保持控制细胞功能中起着重要的作用。可以列举的部分该激酶包括ab1、Akt、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。该激酶的抑制已经成为重要的治疗靶向。
已知某些疾病与解除对血管生成的控制有关，例如眼新血管形成如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、与年龄相关的黄斑退行性改变、牛皮癣、成血管细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎性疾病如类风湿或风湿性炎性疾病、特别是关节炎(包括类风湿性关节炎)或其他慢性炎性疾病如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位和肿瘤疾病例如所谓的实体瘤和液体瘤(如白血病)。
在调节血管系统及其成分的生长和分化的网络中心，无论是在初期发育期还是在正常的生长过程中，以及在各种病理学异常和疾病中，存在被称作“血管内皮生长因子”{VEGF；最初被称作“血管渗透因式II”，VPF)的血管生成因子及其细胞受体(参见G.Breier等，Trendsin Cell Biology，6，454-6(1996))。
VEGF是与“血小板产生的生长因子”(PDGF)有关的二聚二硫化物连接的46-kDa糖蛋白；它由正常细胞系和肿瘤细胞系产生；是内皮细胞特异性促细胞分裂剂；在体内试验系统(例如兔子角膜)中显示血管生成活性；对内皮细胞和单核细胞具有趋化性；并且在内皮细胞中诱导纤溶酶原活化剂产生，后者与毛细血管(capillaries)形成过程中的细胞外基质的蛋白水解降解有关。许多VEGF的同工型是已知的，它们具有可比较的生物学活性，但是分泌它们的细胞类型不同，并且其结合肝素的能力不同。此外，还有许多其他的VEGF族，例如“胎盘生长因子”(PlGF)和VEGF-C。
VEGF受体(VEGFR)是跨膜受体酪氨酸激酶。它们的特征在于具有7个免疫球蛋白样区的细胞外区和细胞内酪氨酸激酶区。各种类型的VEGF受体是已知的，例如VEGFR-1(已知还称作flt-1)、VEGFR-2(已知还称作KDR)和VEGFR-3。
许多人的肿瘤、特别是神经胶质瘤和癌表达高水平的VEGF及其受体。这导致如下的猜测，即由肿瘤细胞释放的VEGF刺激毛细血管生长和肿瘤内皮以旁分泌的方式并通过改善血液供给增殖，加速肿瘤的生长。增加VEGF的表达可以解释在神经胶质瘤患者中脑水肿的发生。在表达VEGF或抑制VEGF活性的研究中显示了VEGF在体内担任肿瘤血管生成因子角色的直接证据。这可以由抗VEGF抗体、抑制信号传导的显性-失活VEGFR-2突变体和反义-VEGF RNA技术实现。所有的途径均导致神经胶质瘤细胞系或其他肿瘤细胞系在体内生长的下降，结果是抑制肿瘤血管生成。
血管生成被认为是肿瘤生长超过约1-2mm直径的绝对先决条件；一旦超出该限度，氧和营养成分就可以通过扩散提供给肿瘤细胞。因此，不管其起源还是其起因如何，所有肿瘤在达到一定大小之后，其生长均取决于血管生成。
三种主要的机理在对抗肿瘤的血管生成抑制剂活性中起着重要的作用：1)抑制血管、特别是毛细血管生长成为无血管静止肿瘤，结果是没有肿瘤的净生长，因为在细胞死亡与增殖之间达到了平衡；2)防止肿瘤细胞转移，因为没有血液从肿瘤流出或流向肿瘤；和3)抑制内皮细胞增殖，由此避免通常顺血管排列的内皮细胞的旁分泌生长刺激作用影响到周围组织。参见R.Connell和J.Beebe，Exp.Opin.Ther.Patents，11，77-114(2001)。
VEGF是独特的，它们仅仅是血管生长生长因子，已知使血管渗透性过高并使得水肿形成。事实上，与许多其他生长因子的表达和支配有关的血管渗透性过高和水肿表现为通过VEGF产生介导。
炎性细胞因子刺激VEGF产生。氧不足导致VEGF在各种组织中的明显上调，因此包括梗塞、闭合、局部缺血、贫血或循环减少的情况通常会引起VEGF/VPF-介导的反应。血管的渗透性过高、相关的水肿、改变的跨内皮交换和大分子外渗，通常伴有血细胞渗出，可以导致过多基质沉积、异常基质激增、纤维变性等。因此，VEGF-介导的渗透性过高明显地对具有这些病因学特征的疾病有利。因此，血管生成调节器就成为了重要的治疗靶向。
1965年12月28日授权的Schipper的美国专利US3,226,394描述了作为CNS抑制剂的苯甲酰亚氨酰胺(anthranilamides)。日本专利JP2000256358描述了吡唑衍生物，这些衍生物可以阻断钙释放活化的钙通道。1999年10月6日公布的EP申请9475000描述了作为PGE2拮抗剂的化合物。1996年12月27日公布的PCT公开WO 96/41795描述了作为后叶加压素拮抗剂的苯甲酰胺。WO 01/29009描述了作为KDR抑制剂的氨基吡啶。WO 01/30745描述了作为cGMP磷酸二酯酶抑制剂的邻氨基苯甲酸。2000年1月20日公开的WO 00/02851描述了作为鸟苷酸环化酶活化剂的芳基磺酰氨基芳基(arylsulfonylamnoaryl)酰胺。WO 98/45268描述了作为PDE4抑制剂的烟酰胺衍生物。WO98/24771描述了作为后叶加压素拮抗剂的苯甲酰胺。
1996年7月2日授权的美国专利US 5,532,358描述了作为HIV抑制剂中间体的2-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的制备方法。还描述了三嗪取代的胺的聚集能力(J.Amer.Chem.Soc.，115，905-16(1993))。在Ind.J.Het.Chem.2，129-32(1992)中对照取代的咪唑啉的抗抑制活性进行了试验。在Chem.Abstr.97：109837(1981)中描述了N-(4-吡啶基)邻氨基苯甲酰胺。1999年7月1日公布的PCT公开WO 99/32477描述了作为抗凝结剂的邻氨基苯甲酰胺。US 6,140,351描述了作为抗凝结剂的邻氨基苯甲酰胺。1999年12月9日公布的PCT公开WO 99/62885描述了作为抗炎剂的1-(4-氨基苯基)吡唑。2000年7月20日公布的PCT公开WO 00/39111描述了作为Xa因子抑制剂的酰胺。Xa因子抑制剂的杂芳族酰胺。2000年5月18日公布的PCT公开WO 00/27819描述了作为VECF抑制剂的邻氨基苯甲酰胺。2000年5月18日公布的PCT公开WO 00/27820描述了作为VECF抑制剂的N-芳基邻氨基苯甲酰胺。在FR2168227中描述了作为抗炎剂的7-氯喹啉基酰胺。2001年8月2日公布的PCT公开WO 01/55114描述了用于治疗癌症的烟酰胺。2001年8月2日公布的PCT公开WO 01/55115描述了用于治疗细胞凋亡的。2001年11月15日公布的PCT公开WO 01/85715描述了作为抗血管生成剂的取代的吡啶和嘧啶。2001年11月15日公布的PCT公开WO01/85691描述了作为VEGF抑制剂的邻氨基苯甲酰胺。2001年11月15日公布的PCT公开WO 01/85671描述了作为VEGF抑制剂的苯甲酰亚氨基(anthranyl)酰胺。2001年11月1日公布的PCT公开WO01/81311描述了作为VEGF抑制剂的邻氨基苯甲酰胺。然而，未见有关作为血管生成抑制剂例如用于治疗癌症的本发明化合物的描述。
                       发明描述
用于治疗癌症和血管生成的一类化合物如式I所定义
其中A1和A2彼此独立地为C、CH或N；
其中环A选自
a)5-或6-元部分饱和的杂环基，优选二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、氧代-二氢呋喃基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢异噻唑基、二氢异噁唑基、咪唑啉基和吡唑啉基，
b)5-或6-元杂芳基，优选
I)5-元杂芳基，选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、三唑基和异噻唑基，
更优选选自下列的5-元杂芳基
Figure A0280646700681
和
特别是
A)
和
Figure A0280646700685
Figure A0280646700692
和
Figure A0280646700693
以及
Figure A0280646700694
和 和
II)优选6-元杂芳基，选自吡啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基和三嗪基，
更优选选自下列的6-元杂芳基
Figure A0280646700696
Figure A0280646700697
和
尤其是
或
c)9-、10-或11-元稠合的部分饱和杂环基，
优选四氢喹啉基，
d)9-或10-元稠合杂芳基，
优选
i)稠合的9-元稠合杂芳基，选自苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲唑基和异吲哚基，和
ii)稠合的10-元杂芳基，选自喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉基和喹唑啉基，
e)芳基，和
f)4-、5-或6-元环烯基，
优选5-元环烯基，
更优选环戊二烯基或环戊烯基；
其中X是
Figure A0280646700701
优选地，X选自
和
Figure A0280646700703
更优选地X是
Figure A0280646700704
其中Z是氧或硫；
其中R选自
a)取代或未取代的4-6元杂环基，
优选含有一个或多个氮原子的取代或未取代的5-6元杂芳基，
更优选吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，
甚至更优选4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、三唑基、
4-嘧啶基和4-哒嗪基，
最优选4-吡啶基，
b)取代的芳基，
优选取代的苯基，
更优选任选取代的(杂环基取代的苯基)，和
c)取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基，
优选取代或未取代的9-10元双环或13-14元三环杂环基，
更优选取代或未取代的9-10元稠合杂环基，
甚至更优选吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-二氢喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
甚至更优选5-吲唑基、6-吲唑基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-二氢喹啉基、喹唑啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、萘啶基和6-异喹啉基，
尤其优选的是6-吲唑基；
其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、-NR3C(O)NR3R3、环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、氧代、烷氨基烷氧基烷氧基、氰基、烷氨基烷氧基、被R2取代的低级烷基、被R2取代的低级链烯基、和被R2取代的低级链炔基；
优选卤素、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、氰基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基、被R2取代的C1-4-烷基、被R2取代的C2-3-链烯基、和被R2取代的C2-3-链炔基；
更优选卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-2-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-2-烷氧基、氨基、C1-2-烷氨基、氨基磺酰基、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、C1-2-烷氨基-C1-2-烷氧基-C1-2-烷氧基、氰基、C1-2-烷氨基-C1-2-烷氧基、C1-2-烷氨基-C1-2-烷基、C1-2-烷氨基-C2-3-链炔基、C1-2-羟基烷基、C1-2-氨基烷基、C1-2-卤代烷基、任选取代的4-6元杂环基-C2-3-链烯基和任选取代的4-6元杂环基-C2-3-链炔基，
甚至更优选的是氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、环己基、二甲氨基丙炔基、二甲氨基乙氧基、3-(4-吗啉基)丙炔-1-基、二甲氨基乙氧基乙氧基、任选取代的哌啶基、吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、硝基和三氟甲基；
其中R1选自
a)取代或未取代的6-10元芳基，
优选苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和四氢萘基，
更优选苯基、四氢萘基和萘基，
b)取代或未取代的4-6元杂环基，
优选5-6元杂芳基，
更优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基和吡咯基，
c)取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基，
优选9-10元双环或13-14元三环杂环基，
更优选吲唑基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、异喹啉基、喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、苯并[d]异噻唑基、苯并噻吩基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二噁烷基和喹唑啉基，
d)环烷基，
优选C3-6-环烷基，
更优选环己基，和
e)环烯基，
其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、氧代、-OR3、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4烯基R14)、-SO2R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、-NR3C(O)NR3R3、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、卤代磺酰基、氰基、烷氨基烷氧基、烷氨基烷氧基烷氧基、硝基、被R2取代的低级烷基、被R2取代的低级链烯基、和被R2取代的低级链炔基，
优选卤素、-OR3、氧代、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4烯基R3)、-(C1-C4烯基)NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、卤代磺酰基、任选取代的4-6元杂环基羰基烷基、C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-6-烷基、
任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烯基、4-6元杂环基-C2-6-亚烯基、C1-4-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、硝基和C1-4-卤代烷基，
更优选卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氧代、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1- 3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
和C1-4-烷氧基，并且
甚至更优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、卤素、-OR3、氧代、-SR3、-CO2R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的苯基、低级烷基、氰基、低级羟烷基、低级羧基烷基、硝基、低级烯基、低级炔基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、低级氨基烷基、低级烷氨基烷基和低级卤代烷基，
优选H、卤素、-OR3、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、C1-6-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、C1-4-羧基烷基、硝基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C2-3-烯基、C2-3-炔基和C1-4-卤代烷基，
更优选H、卤素、羟基、C1-2-烷氧基、C1-2-卤代烷氧基、氨基、C1-2-烷氨基、任选取代的4-6元杂环基C1-2-烷氨基、氨基磺酰基、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、C1-4-烷基、氰基、C1-2-羟烷基、C1-3-羧基烷基、硝基、C2-3-烯基、C2-3-炔基和C1-2-卤代烷基，并且
甚至更优选H、氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、二甲氨基、氨基磺酰基、羧甲基、环丙基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、丙炔基和三氟甲基
以及选自下列的未取代或取代的杂芳基
噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
其中R3选自H、低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C3-6-环烷基烷基和低级卤代烷基，
优选H、C1-4-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基和C1-2-卤代烷基，
更优选H、甲基、苯基、环丙基、环己基、苄基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基甲基、4-甲基哌啶基甲基、4-吗啉基甲基、4-吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、1-哌啶基乙基、1-哌啶基丙基、1-吡咯烷基丙基和三氟甲基；
其中R4独立地选自：一个键、C2-4-烯基、C2-4-亚烯基和C2-4-亚炔基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换，其中R4任选地被羟基取代，
优选一个键或R4a；
其中R4a选自：C2-4-烯基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换，
其中R4a任选地被羟基取代；
优选乙基、丁基和
Figure A0280646700761
其中R5选自H、低级烷基、任选取代的苯基和任选取代的低级芳烷基，
优选H、甲基或乙基，
更优选H；
其中R5a选自H、低级烷基、任选取代的苯基和低级芳烷基，
优选H、甲基或乙基，
更优选H；
其中R7选自H、C1-6-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，
优选H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；
其中Rc选自H、甲基和任选取代的苯基；并且
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，优选-CF3；
其中R14选自H、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环基和任选取代的C3-6-环烷基；
条件是：当X是-C(O)NH-并且当R1是4-[3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基、R5是甲基并且R是4-甲基哌啶基时，A不是吡啶基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R5是H、R2是6-甲基并且R是吲唑基时，A不是吡啶基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-，R1是苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基，R5是H并且R是4-吡啶基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-，R1是苯基、R5是H并且R是2-氧代苯并吡喃-4-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-，R1是苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、4-甲氧基苯基，R5是H并且R是4-咪唑啉基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R5是H、R5是取代的苄基并且R是取代的三嗪基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是苯基或2-氯苯基、R5是H并且R是4-喹唑啉基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是苯基、R5是H并且R是异喹啉-1-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是2-氯苯基或4-氯苯基、R5是H并且R是3-氯异喹啉-1-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是1-乙基哌啶-3-基或1-乙基哌啶-4-基、R5是H并且R是8-三氟甲基喹啉-4-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是1-乙基哌啶-3-基、R5是H并且R是8-氯喹啉-4-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-，R1是卤素取代的苯基、1-丁基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-3-基或1-乙基哌啶-4-基，R5是H并且R是7-氯喹啉-4-基时，A不是苯基；
另一条件是：R不是未取代的2-噻吩基、未取代的2-吡啶基或未取代的3-吡啶基。
本发明还涉及式II化合物
Figure A0280646700771
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
优选吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
更优选6-吲唑基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C2-4-炔基和任选取代的杂环烷氧基，
优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
优选苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基和萘基，环烷基，
优选环己基，4-6元杂环基，
优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；
其中取代的R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
Figure A0280646700781
和C1-4-烷氧基，
优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A0280646700801
优选为一个键、乙基、丁基和
Figure A0280646700802
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
优选-CF3；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
本发明还涉及式III化合物
Figure A0280646700811
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
优选吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
更优选5-吲唑基和6-吲唑基，
甚至更优选6-吲唑基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C2-4-炔基和任选取代的杂环烷氧基，
优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
优选苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基和萘基，
环烷基，
优选环己基，
4-6元杂环基，
优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
和C1-4-烷氧基，
优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、吗啉基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
 其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A0280646700841
优选为一个键、乙基、丁基和
Figure A0280646700842
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
优选-CF3；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
本发明还涉及式IV化合物
其中A3选自CR2和N；
其中A4选自CR2和N；条件是A3和A4中的一个不是CR2；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
优选吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
更优选5-吲唑基和6-吲唑基，
甚至更优选6-吲唑基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C2-4-炔基和任选取代的杂环烷氧基，
优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
优选苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基和萘基，环烷基，
优选环己基，
4-6元杂环基，
优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并[d]异噻唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
和C1-4-烷氧基，
优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、吗啉基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A0280646700871
优选为一个键、乙基、丁基和
Figure A0280646700872
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
优选-CF3；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
本发明还涉及式V化合物
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
优选吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
更优选5-吲唑基和6-吲唑基，
甚至更优选6-吲唑基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C2-4-炔基和任选取代的杂环烷氧基，
优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
优选苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基和萘基，
环烷基，
优选环己基，
4-6元杂环基，
优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、苯并[d]异噻唑基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、
任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
和C1-4-烷氧基，
优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、吗啉基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A0280646700901
优选为一个键、乙基、丁基和
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
优选-CF3；
其中R6是H或C1-2-烷基，优选H或甲基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
本发明还涉及式VI化合物
Figure A0280646700911
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
优选吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
更优选5-吲唑基和6-吲唑基，
甚至更优选6-吲唑基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C2-4-炔基和任选取代的杂环烷氧基，
优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
优选苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基和萘基，
环烷基，
优选环己基，
4-6元杂环基，
优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、苯并[d]异噻唑基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
Figure A0280646700921
和C1-4-烷氧基，
优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、吗啉基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
优选为一个键、乙基、丁基和
Figure A0280646700942
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
优选-CF3；
其中R6是H或C1-2-烷基，优选H或甲基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
本发明还涉及式VIIa和VIIb化合物
和
Figure A0280646700944
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
优选吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
更优选5-吲唑基和6-吲唑基，
甚至更优选6-吲唑基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C2-4-炔基和任选取代的杂环烷氧基，
优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
优选苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基和萘基，
环烷基，
优选环己基，
4-6元杂环基，
优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
和C1-4-烷氧基，
优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、吗啉基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A0280646700971
优选为一个键、乙基、丁基和
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
优选-CF3；
其中R6是H或C1-2-烷基，优选H或甲基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
本发明还涉及式VIIIa和VIIIb化合物
Figure A0280646700981
和
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
优选吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
更优选5-吲唑基和6-吲唑基，
甚至更优选6-吲唑基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C2-4-炔基和任选取代的杂环烷氧基，
优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
优选苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基和萘基，
环烷基，
优选环己基，
4-6元杂环基，
优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
Figure A0280646700991
和C1-4-烷氧基，
优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、吗啉基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A0280646701001
优选为一个键、乙基、丁基和
Figure A0280646701011
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
优选-CF3；
其中R6是H或C1-2-烷基，优选H或甲基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
本发明还涉及式IX化合物
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
优选吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
更优选5-吲唑基和6-吲唑基，
甚至更优选6-吲唑基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C2-4-炔基和任选取代的杂环烷氧基，
优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
优选苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基和萘基，
环烷基，
优选环己基，
4-6元杂环基，
优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并[d]异噻唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
Figure A0280646701021
和C1-4-烷氧基，
优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、吗啉基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A0280646701041
优选为一个键、乙基、丁基和
Figure A0280646701042
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
优选-CF3；
其中R6是H或C1-2-烷基，优选H或甲基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
本发明还涉及式X化合物
Figure A0280646701043
其中A5选自S、O和NR6；
其中A6选自N和CR2；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
优选吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基和喹唑啉基，
更优选5-吲唑基和6-吲唑基，
甚至更优选6-吲唑基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C2-4-炔基和任选取代的杂环烷氧基，
优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
优选苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基和萘基，
环烷基，
优选环己基，
4-6元杂环基，
优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并[d]异噻唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；
其中R1是被-个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
和C1-4-烷氧基，
优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、吗啉基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
优选为一个键、乙基、丁基和
Figure A0280646701072
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
优选-CF3；
其中R6是H或C1-2-烷基，优选H或甲基；
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；并且
其中
a)R10是 R11是-NHR，R12是H，并且R13是H；或者
b)R10是-NHR，R11是
Figure A0280646701082
R12是H，并且R13是H；或者
c)R10是H，R11是-NHR，R12是
Figure A0280646701083
并且R13是H；或者
d)R10是H，R11是
Figure A0280646701084
R12是-NHR，并且R13是H；或者
e)R10是H，R11是H，R12是
Figure A0280646701085
并且R13是-NHR；或者
f)R10是H，R11是H，R12是-NHR，并且R13是
Figure A0280646701086
特别令人关注的式I中的一组具体化合物由如下化合物及其可药用衍生物组成：
N-(4-氯苯基)[2-(6-喹啉基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-(4-氯苯基)[2-(5-异喹啉基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-(4-氯苯基)[2-(1H-吲唑-5-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-(4-氯苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-异丙基苯基)烟酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(甲基乙基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基丙基)苯基]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺；
N-[3-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-{2，2，2-三氟-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-三氟甲基-乙基}苯基]烟酰胺三氟乙酸盐；
[2-(苯并三唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(3-苯基吡唑-5-基)甲酰胺；
N-(4-氯-3-氨磺酰基苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)甲酰胺；
N-[4-(甲基乙基)苯基]{2-[(4-甲基-2-氧代-(7-氢醌基))氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)异噁唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)-1-甲基吡唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(1，3-噻唑-2-基)][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-(4-氯苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺盐酸盐；
N-[5-(叔丁基)(1，3，4-噻二唑-2-基)][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯基]甲酰胺；
{2-[(1-甲基(1H-吲唑-6-基))氨基](3-吡啶基)]}-N-[4-(甲基乙基)苯基]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(7-溴(1H-吲唑-6-基))氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-叔丁基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]烟酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺盐酸盐；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{6-[4-(三氟甲基)哌啶基](3-吡啶基)}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(1-氧代(7-2，3，4-三氢异喹啉基))甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基乙氧基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺；
N-(4-{(1S)-1-[(甲基乙基)氨基]乙基}苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(4-甲基哌嗪基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(4-甲基哌嗪基)苯基]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-2-(4-甲基哌嗪基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-5-(叔丁基)苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-4-三氟甲基苯基]烟酰胺盐酸盐；
N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-甲氧基-3-(1-甲基(4-哌啶基)氧)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-2-基)甲酰胺；
[2-({3-[2-(二甲氨基)乙氧基](1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺；
N-[3，3-二甲基-1-(4-哌啶基甲基)二氢吲哚-6-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(3-吗啉-4-基甲基-4-五氟乙基苯基)烟酰胺盐酸盐；
N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-苯氧基苯基)烟酰胺；
[2-(1H-吲唑-5-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-苯氧基苯基)甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-苯基苯基)甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[1-(1-甲基(4-哌啶基)二氢吲哚-6-基]甲酰胺；
N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(1-甲基(4-哌啶基)吲哚-5-基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(三氟甲基)苯基]甲酰胺；
N-{3-[3-(二甲氨基)丙基]-5-(三氟甲基)苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(2-氧代-4-三氟甲基-2H-色烯-7-基)烟酰胺盐酸盐；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[5-(1-甲基(4-1，2，5，6-四氢吡啶基))-3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(1-甲基(4-哌啶基))苯基]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[3-((1E)-4-吡咯烷基丁-1-烯基)-4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(3-吡咯烷基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(3-吗啉-4-基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{3-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{3-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]苯基}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]苯基}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6基]甲酰胺；
N-[4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-{2，2，2-三氟-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-三氟甲基乙基}苯基)烟酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-(2-哌嗪基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)苯基][6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基乙基)苯基]甲酰胺；
[6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺；和
{2-[(1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺。
适应征
本发明化合物适用于、但不限于预防或治疗与血管生成有关的疾病。本发明化合物具有激酶抑制活性，例如VEGFR/KDR抑制活性。本发明化合物适于作为抗肿瘤剂用于治疗或者将VEGF的有害作用最小化。
本发明化合物可用于治疗包括癌和转移的瘤形成，所述瘤形成包括、但不限于：癌，如膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞瘤)；淋巴系统造血肿瘤(hematopoietic tumors of lymphoid lineage)(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞-淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett′s淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(hematopoietic tumors ofmyeloid lineage)(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病(promyelocytic leukemia))；间质源肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤，例如软组织和骨肉瘤)；中枢和外周神经系统肿瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；以及其他肿瘤(包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌(thyroid follicular cancer)和卡波济氏肉瘤)。
优选地，本发明化合物适用于治疗选自肺癌、结肠癌和乳癌的瘤形成。
本发明化合物还适用于治疗眼科疾病例如角膜移植排斥，眼新血管形成，视网膜眼新血管形成包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病例如胃溃疡；病理学而非恶性疾病例如血管瘤，包括婴儿性毛细血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死；以及女性生殖系统疾病例如子宫内膜异位。本发明化合物还适用于治疗水肿和血管渗透性过高疾病。
本发明化合物适用于治疗增殖疾病。这些化合物可用于治疗炎性类风湿或风湿性疾病，特别是运动器官(locomotor apparatus)上的表现，例如各种类风湿病，特别是慢性多关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年型关节炎或牛皮癣关节病；副肿瘤综合征或肿瘤引起的炎性疾病、混浊积液(turbid effusions)、胶原性疾病例如全身性红斑狼疮、多肌炎、皮肤肌炎、全身性硬皮病或混合胶原性疾病；传染病后关节炎(如果在被感染的身体部位不能发现活的致病生物体)、血清反应阴性椎关节炎例如脊椎炎关节强直(spondylitis ankylosans)；结节性脉管炎、肉样瘤病或关节病；或者还可以是上述疾病的组合。与炎性相关疾病的一个实例是(a)滑膜炎，例如包括任何具体形式滑膜炎的滑膜炎，特别是囊滑膜炎和脓性滑膜炎，只要其不是晶体诱导的。所述滑膜炎可以是例如疾病的结果或与疾病有关，所述疾病是例如关节炎，如骨关节炎、类风湿关节炎或变形性关节炎。本发明还适用于炎症、例如在腱附着端和腱鞘区域中的关节或运动器官(locomotorapparatus)的炎性疾病或病症的全身性治疗。所述炎症可以是例如疾病的结果或与疾病有关，或者进一步(从本发明广义地说)与外科手术介入、包括尤其是例如植入内因病、肌筋膜综合征和tendomyosis疾病的结果或与疾病有关。本发明尤其是还适用于治疗炎症，例如结缔组织的炎性疾病或病症，包括皮肌炎和肌炎。
这些化合物可用作对抗如下疾病的活性物质，所述疾病是例如关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状和脑侧突(collaterals)、缺血性四肢血管生成、伤口治疗、消化道溃疡螺杆菌属(Helicobacter)有关的疾病、骨折、猫抓(cat scratch)发热、潮红、出血性青光眼和视网膜病例如与糖尿病性视网膜病或黄斑变性有关的疾病。此外，某些化合物可用作对抗医学疾病的活性物质：实体瘤、恶性腹水、造血癌和过度增殖疾病例如甲状腺增生(特别是格雷夫斯氏病)和囊肿(例如卵巢基质血管过多生成，其特征在于多囊卵巢综合征(Stein-Leventhal综合征))，因为这些疾病需要血管细胞的增殖以生长和/或转移。
此外，这些化合物中的一些可用作对抗如下疾病的活性物质：烧伤、慢性肺病、中风、息肉、过敏反应、慢性和变应性炎症、卵巢过度刺激综合征、与脑瘤有关的脑水肿、高空反应(highaltitude)、外伤或低氧引起的脑或肺水肿、眼和黄斑水肿、腹水、以及其他其中血管渗透性过高、积液、渗出、蛋白外渗的疾病，或者水肿是疾病的表现。本发明化合物还适用于治疗其中蛋白质外渗导致血纤蛋白和细胞外基质沉积、促进基质增殖的疾病(例如纤维变性、硬变和腕管综合征)。
本发明化合物还适用于治疗溃疡，包括细菌性溃疡、真菌性溃疡、莫伦氏溃疡和溃疡性结肠炎。
本发明化合物还适用于治疗其中出现有不希望的血管生成、水肿或基质沉积的病症，包括病毒感染如单纯性疱疹、带状疱疹、AIDS、卡波济氏肉瘤、原生动物感染和弓形体病，外伤、辐射、中风、卵巢过度刺激综合征、全身性红斑狼疮、肉样瘤病、滑膜炎、节段性回肠炎、镰状红细胞贫血、菜姆病、类天疱疮、佩吉特氏病、高粘滞性综合征、Osler-hieber-Rendu病、慢性炎症、慢性闭合性肺病、气喘、和炎性类风湿或风湿病。本发明化合物还适用于减少皮下脂肪并用于预防肥胖。
本发明化合物还适用于治疗眼病例如除视网膜病和黄斑变性之外的眼和黄斑水肿、新生血管性眼病、巩膜炎、放射状角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、眼痘凹(Optic pits)、慢性视网膜脱离、激光术后并发症、青光眼、结膜炎、眼底黄色斑点症和视网膜静脉周围炎。
本发明化合物还适用于治疗心血管病例如动脉粥样硬化、再狭窄、动脉硬化、血管闭合和颈动脉梗阻疾病。
本发明化合物还适用于治疗与癌症有关的适应征，例如实体瘤、肉瘤(特别是尤因肉瘤和骨肉瘤)、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、造血恶性肿瘤包括白血病和淋巴瘤、肿瘤引起的胸膜或心包积液以及恶性腹水。
本发明化合物还适用于治疗与糖尿病有关的适应征例如糖尿病性视网膜病和微血管病。
本发明化合物还可以用作其他蛋白激酶例如p38、EGFR、CDK-2、CDK-5、IKK、JNK3的抑制剂，并且因此可有效地治疗与其他蛋白激酶有关的疾病。
除了适用于人的治疗之外，这些化合物还适用于陪伴动物、外来动物和农场动物的兽医治疗，包括哺乳动物和啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
在本文中，本发明化合物包括其可药用衍生物。
定义
术语“治疗”包括治疗性治疗和预防性治疗(预防疾病的开始以及或者延迟个体病症临床前明显期的开始)。
“可药用衍生物”是指本发明化合物或任何其他一旦给患者施用能够(直接或间接)提供本发明化合物的化合物、或其代谢物或残余物的任何盐、酯，其特征在于能够抑制血管生成。
术语“治疗有效”意在限制每一物质的量，该量能够使得经每一物质本身治疗后达到改善疾病的严重程度和发生频率、同时避免通常与其他治疗有关的不利副作用。例如，有效的肿瘤治疗剂延长患者的存活能力，抑制与肿瘤有关的快速增殖细胞的生成，或者影响肿瘤的消退。
术语“H”是指单一氢原子。该基团可以例如与氧原子连接形成羟基。
如果使用术语“烷基”，不论其单独出现还是出现在其他术语例如“卤代烷基”和“烷氨基”中，该术语包括具有1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有1至约6个碳原子的“低级烷基”。该基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。甚至更优选的是具有1或2个碳原子的低级烷基。术语“烯基”包括桥二价烷基如亚甲基和乙稀基。术语“被R2取代的低级烷基”不包括乙缩醛部分。
术语“烯基”包括具有至少一个碳碳双键的、含2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的是，烯基是具有2至约6个碳原子的“低级烯基”。最优选的是，低级烯基是具有2至约4个碳原子的低级烯基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”包括具有顺式和反式定位、或者“E”和“Z”定位的基团。
术语“炔基”包括具有至少一个碳碳三键的、含2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的是，炔基是具有2至约6个碳原子的“低级烯基”。最优选的是，低级烯基是具有2至约4个碳原子的低级炔基烯基。炔基的实例包括炔丙炔基和丁炔基等。
术语“卤代”是指卤素如氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被如上定义的卤素取代的基团。尤其是包括一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，包括全氟烷基。例如，一卤代烷基可以是在基团中有一个碘、溴、氯或氟。二卤代和多卤代烷基可以具有两个或多个相同的卤原子或者不同卤原子的组合。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全氟烷基”是指所有氢原子被氟原子置换的烷基。其实例包括三氟甲基和五氟乙基。
术语“羟基烷基”包括具有1至约10个碳原子、其中任何一个碳原子可以被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。更优选的羟基烷基是具有1至6个碳原子并具有一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。该基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级羟基烷基。
术语“烷氧基”包括各自具有1至约10个碳原子的烷基部分的含氧直链或支链基团。更优选的烷氧基是具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。该基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷氧基。烷氧基还可以被一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代，得到“卤代烷氧基”。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷氧基。该基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
单独或者组合中出现的术语“芳基”是指含有一或两个环的碳环芳族系统，其中的环可以以稠合的方式相连。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和2，3-二氢化茚基。更优选的芳基是苯基。所述“芳基”可以具有1-3个取代基如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、羟基和低级烷氨基。被-O-CH2-O-取代的苯基形成芳基苯并二氧杂环戊烯基取代基。
术语“杂环基”包括饱和、部分饱和和不饱和的含杂原子环基，其中的杂原子可以选自氮、硫和氧。其中不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”可以具有1-3个取代基，例如羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧基、氨基和低级烷氨基。
饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-6元一杂环基[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基]；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元一杂环基[例如吗啉基]；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元一杂环基[例如噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
不饱和的杂环基、也称作“杂芳基”的实例包括含1-4个氮原子的不饱和5-6元一杂环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；含氧原子的不饱和5-6元一杂环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含硫原子的不饱和5-6元一杂环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元一杂环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基]；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元一杂环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。
该术语还包括其中杂环基是与芳基稠合的、含1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；和饱和、部分饱和与不饱和的含1-2个氧原子或硫原子的稠合杂环基[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基和二氢苯并呋喃基]。优选的杂环基包括5-10元稠合或非稠合基团。更优选的杂芳基的实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。其他优选的杂芳基是含1-2个选自硫、氮和氧杂原子的5或6元杂芳基，选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。
含非氮杂芳基的具体实例包括吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等。
部分饱和与不饱和杂环基的具体实例包括吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]二噁烷基、2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。
术语“磺酰基”无论是单独出现还是与其他术语相连例如烷基磺酰基，相应地是指二价基团-SO2-。
术语“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”和“磺酰氨基”是指磺酰基被氨基取代形成磺酰胺(-SO2NH2)。
术语“烷基氨基磺酰基”包括“N-烷基氨基磺酰基”，其中氨基磺酰基独立地被一个或两个烷基取代。更优选的烷基氨基磺酰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基氨基磺酰基”。更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷基氨基磺酰基。该低级烷基氨基磺酰基的实例包括N-甲氨基磺酰基和N-乙氨基磺酰基。
单独使用或与其他术语例如“羧基烷基”结合使用的术语“羧基”是指-CO2H。
单独使用或与其他术语例如“氨基烷基”结合使用的术语“羰基”是指-(C＝O)-。
术语“氨基羰基”是指式-C(＝O)NH2的酰氨基。
术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”是指分别独立地被一个或两个烷基取代的氨基羰基。更优选的是具有如上所述与氨基羰基相连的低级烷基的“低级烷基氨基羰基”。
术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”是指分别被一个芳基、或者被一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。
术语“杂环基烯基”包括杂环基取代的烷基。更优选的杂环基烯基是具有含1-6个碳原子的烷基部分和5或6元杂芳基的“5-或6-元杂芳基烯基”。甚至更优选的是具有含1-3个碳原子的烷基部分的低级杂芳基烯基。其实例包括例如吡啶基甲基和噻吩基甲基。
术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基。优选的芳烷基是具有与含1-6个碳原子的烷基相连的芳基的“低级芳烷基”。甚至更优选的是与含1-3个碳原子的烷基相连的“苯基烯基”。该基团的实例包括苄基、二苯基甲基和苯乙基。在所述芳烷基中的芳基可以另外被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
术语“烷硫基”包括含1-10个碳原子的直链或支链烷基的、与二价硫原子相连的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷硫基。“烷硫基”的实例是甲硫基(CH3S-)。
术语“卤代烷硫基”包括含1-10个碳原子的、与二价硫原子相连的卤代烷基。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷硫基。“烷硫基”的实例是三氟甲硫基。
术语“烷氨基”包括“N-烷氨基”和“N，N-二烷氨基”，其中的氨基分别独立地被一个烷基和两个烷基取代。更优选的烷氨基是具有1-2个与氮原子相连的、含1-6个碳原子的烷基的“低级烷氨基”。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷氨基。合适的烷氨基可以是一或二烷氨基，例如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基和N，N-二乙氨基等。
术语“芳氨基”是指被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯氨基。芳氨基可以在基团的芳基环部分被进一步取代。
术语“杂芳基氨基”是指被一个或两个杂芳基取代的氨基，例如N-噻吩基氨基。“杂芳氨基”可以在基团的杂芳基环部分被进一步取代。
术语“芳烷基氨基”是指被一个或两个芳烷基取代的氨基。更优选的是苯基-C1-C3-烷氨基，例如N-苄基氨基。芳烷基氨基可以在基团的芳基环部分被进一步取代。
术语“N-烷基-N-芳基氨基”和“N-芳烷基-N-烷基氨基”是指分别独立地被一个芳烷基和一个烷基、或者被一个芳基和一个烷基取代的氨基。
术语“氨基烷基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个烷基可以被一个或多个氨基取代。更优选的氨基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”。该基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨基己基。甚至更优选的是具有1-3个碳原子的低级氨基烷基。
术语“烷基氨基烷基”包括被烷基氨基取代的烷基。更优选的烷基氨基烷基是具有含1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基烷基”。甚至更优选的是具有含1-3个碳原子的烷基的“低级烷基氨基烷基”。合适的烷基氨基烷基可以是一烷基或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基-氨基乙基和N，N-二乙基氨基甲基等。
术语“烷基氨基烷氧基”包括被烷基氨基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基是具有含1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基”。甚至更优选的是具有含1-3个碳原子的烷基的“低级烷基氨基烷氧基”。合适的烷基氨基烷氧基可以是一烷基或二烷基取代的，例如N-甲基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基和N，N-二乙基氨基乙氧基等。
术语“烷基氨基烷氧基烷氧基”包括被烷基氨基烷氧基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基烷氧基是具有含1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基烷氧基”。甚至更优选的是具有含1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基烷氧基。合适的烷基氨基烷氧基烷氧基可以是一烷基或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲氧基乙氧基、N-甲基氨基乙氧基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基乙氧基和N，N-二乙基氨基甲氧基甲氧基等。
术语“羧基烷基”包括具有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个烷基可以被一个或多个羧基取代。更优选的羧基烷基是具有1-6个碳原子和一个羧基的“低级羧基烷基”。该基团的实例包括羧甲基、羧丙基等。甚至更优选的是具有1-3的CH2基团的低级羧基烷基。
术语“卤代磺酰基”包括被卤素基团取代的磺酰基。该卤代磺酰基的实例包括氯磺酰基和氟磺酰基。
术语“芳硫基”包括与二价硫原子相连的具有6-10个碳原子的芳基。“芳硫基”的一个实例是苯硫基。
术语“芳烷硫基”包括与二价硫原子相连的如上所述的芳烷基。更优选的是苯基-C1-C3-烷硫基。“芳烷硫基”的一个实例是苄基硫基。
术语“芳氧基”包括如上所定义的与氧原子相连的任选取代的芳基。该基团的实例包括苯氧基。
术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其他基团相连的含氧芳烷基。更优选的芳烷氧基是具有任选取代的、与如上定义的低级烷氧基相连的“低级芳烷氧基”。
术语“杂芳氧基”包括与氧原子相连的、如上定义的任选取代的杂芳基。
术语“杂芳烷氧基”包括通过氧原子与其他基团相连的含氧杂芳烷基。更优选的杂芳烷氧基是具有任选取代的、与如上定义的低级烷氧基相连的“低级杂芳烷氧基”。
术语“环烷基”包括饱和碳环基。优选的环烷基包括C1-C6环。更优选的环烷基包括环戊基、环丙基和环己基。
术语“环烯基”包括具有一个或多个碳碳双键的碳环基，包括“环二烯基”。优选的环烯基包括C1-C6环。更优选的环烯基包括例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基。
术语“含有”是指开放式的，包括所述成分但不排除其他成分。
术语“式I-X”包括任何次级的结构式。
本发明化合物具有激酶抑制活性，例如KDR抑制活性。
本发明还包括本发明化合物或其可药用盐在制备治疗急性或慢性血管生成介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括上述疾病。本发明化合物适用于治疗制备抗癌药物。本发明化合物还适用于制备通过抑制KDR减少或预防疾病的药物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式I-X化合物与至少一种可药用载体、辅剂或稀释剂。
本发明还包括对易患与血管生成有关疾病的患者进行治疗的方法，该方法包括用治疗有效量的式I化合物及其可药用衍生物治疗患者
Figure A0280646701231
其中每个A1和A2独立地为C、CH或N；
其中环A选自
a)5-或6-元部分饱和的杂环基，
b)5-或6-元杂芳基，
c)9-、10-或11-元稠合的部分饱和杂环基，
d)9-或10-元稠合杂芳基，
e)芳基，和
f)4-、5-或6-元环烯基，
其中X是
其中Z是氧或硫；
其中R选自
a)取代或未取代的4-6元杂环基，
b)取代的芳基，和
c)取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基，
其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、烷氨基烷氧基烷氧基、氰基、烷氨基烷氧基、被R2取代的低级烷基、被R2取代的低级链烯基、和被R2取代的低级链炔基；
其中R1选自
a)取代或未取代的6-10元芳基，
b)取代或未取代的4-6元杂环基，
c)取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基，
d)环烷基，
e)环烯基，
其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4烯基R14)、-SO2R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、卤代磺酰基、氰基、烷氨基烷氧基、烷氨基烷氧基烷氧基、硝基、被R2取代的低级烷基、被R2取代的低级链烯基、和被R2取代的低级链炔基，
其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、卤素、-OR3、氧代、-SR3、-CO2R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的苯基、低级烷基、氰基、低级羟烷基、低级羧基烷基、硝基、低级烯基、低级炔基、低级氨基烷基、低级烷氨基烷基和低级卤代烷基，
其中R3选自H、低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的C3-6-环烷基烷基和低级卤代烷基，
其中R4选自：一个键、C2-4-烯基、C2-4-亚烯基和C2-4-亚炔基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换，其中R4任选地被羟基取代，
其中R5选自H、低级烷基、任选取代的苯基和低级芳烷基，
其中R14选自H、苯基、4-6元杂环基和C3-6-环烷基；
条件是R不是未取代的2-噻吩基、2-吡啶基或3-吡啶基。
组合
尽管本发明化合物可以以单独的活性药物成分给药，但是它们还可以与一种或多种本发明化合物或其他药物组合使用。当联合给药时，可以将治疗活性成分配制成独立的组合物，它们可以同时、相继或者在不同的时间给药，或者可以将治疗剂制成单一的组合物。
在本发明化合物与另一药物成分的用途中，短语“共同治疗”(或者“联合治疗”)是指包括每种成分以提供药物组合有益效果的方案顺序给药，还包括将这些成分基本上同时一起给药，例如将这些活性成分制成固定比例的单一胶囊，或者制成每种成分的多种独立的胶囊。
尤其是，本发明化合物的给药可以与本领域专业人员已知的治疗肿瘤的其他治疗方法联合使用，例如与放疗或者与cytostatic或细胞毒性剂联合使用。
如果以固定剂量进行配制，则组合产品使用可接收剂量范围的本发明化合物。当组合制剂不适合时，式I化合物还可以与已知抗癌或细胞毒性剂顺序给药。本发明不受给药顺序的限制；本发明化合物可以先于、同时或者晚于已知抗癌或细胞毒性剂给药。
目前，原发肿瘤的标准治疗由外科切除、然后放疗或IV给药化疗组成。典型的化疗方案由DNA烷基化剂、DNA插入剂、CDK抑制剂或微管毒药组成。化疗的使用应刚好低于最大耐受剂量，因此不受毒性的限制，所述毒性包括恶心、呕吐、腹泻、脱发和中性白细胞减少。
有大量况肿瘤剂目前用于商业应用、临床评估和临床前开发，它们可供选择用于通过联合药物化疗治疗肿瘤。这些抗肿瘤剂分在几个主要的组中，即抗生素类抗肿瘤剂、烷基化剂、抗代谢物剂、激素类药物、免疫药物、干扰素类药物和各种不同性质的药物。
可以与本发明化合物联合使用的第一组抗肿瘤剂由抗代谢物类/胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂抗肿瘤剂组成。合适的抗代谢物抗肿瘤剂可以选自、但不限于：5-FU-血纤蛋白原，acanthifolic acid、氨基噻二唑、布喹那钠盐(brequinar sodium)、卡莫氟、Ciba-GeigyCGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖孢苷、共轭阿糖孢苷、LillyDATHF、Merre Dow DDFC、地扎呱宁、二去氧胞苷、二去氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck & Co.Ex-015、法扎拉滨、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2′-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi-Seiyaku F0-152、异丙基吡咯烷(pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、氨甲蝶呤、Wellcome MZPES、norspermidine、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克李、普卡霉素、Asahichemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、ErbamontTIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin。
可以与本发明化合物联合使用的第二组抗肿瘤剂由烷基化抗肿瘤剂组成。合适的烷基化抗肿瘤剂可以选自、但不限于：Shionogi254-S、醛-磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer MannheimBBR-2207、bestrabucil、布多替钛、wakunaga CA-102、卡铂、卡莫司汀、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、sanofi CY-233、cyplatate、DegussaD-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀、diplatinumcytostatic、Erba司替霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、UnimedG-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、罗氮芥、马磷酰胺、二溴卫矛醇、Nippon Kayaku NK-121、NCINSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司汀、司莫司汀、SmithKline SK & F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀、Tanabe Seiyaku TA→077、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆(teroxirone)、四铂和trimelamol。
可以与本发明化合物联合使用的第三组抗肿瘤剂由抗生素类抗肿瘤剂组成。合适的抗生素类抗肿瘤剂可以选自、但不限于：Taiho4181-A、阿柔比星、肌动蛋白D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素、蒽环霉素、azino-mycin-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-MyersBMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BWY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博莱霉素、苔藓抑素-1、Taiho C-1027、calichemycin、chromoximycin、放线菌素、柔红霉素、KyowaHakko DC-102、Kyowa Hakko Dc-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa HakkoDC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、ditrisarubicin B、ShionogiDOB-41、阿霉素、阿霉素-血纤蛋白原、elsamicin-A、表阿霉素、癌基因抑活药erbstatin、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-A1b、Erbamon FCE-21954、Fujisawa FK-973、磷曲星、Fujisawa FR-900482、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素、伊达比星、隐杯伞素(illudins)、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49L94、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、Nippon KayakuNK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、oxalysine、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、表阿霉素、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷怕霉素、根霉素、罗多比星、sibanomicin、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、司帕霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SSPharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉索、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、UpjohnU-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、YoshitomiY-25024和佐柔比星。
可以与本发明化合物联合使用的第四组抗肿瘤剂由各种不同性质组的抗肿瘤剂组成，包括微管蛋白交互作用剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素类药物，选自、但不限于：α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维A、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱、氨萘非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗肿瘤肽(anti-neoplaston)A10、抗肿瘤肽A2、抗肿瘤肽A3、抗肿瘤肽A5、抗肿瘤肽AS2-1、Henkle APD、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、Avarol、酒神菊素、batracylin、benfluron、氯苯酰色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群、Bristol-Myers BMY-40481、Vestar boron-10、bromofosfamide、Wellcome BW-502、WellcomeBW-773、卡醋胺、carmethizole hydrochloride、Ajinomoto CDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、Chemes CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-LambertCI-941、Warner-Lambert CI-958、clanfenur、claviridenone、ICN化合物1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、crisnatol、curaderm、细胞松弛素B、阿糖孢苷、cytocytin、MerzD-609、DABIS马来酸盐、达卡巴嗪、datelliptinium、didemnin-B、dihaematoporphyrin ether、dihydrolenperone、地那林、司替霉素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiichi SeiyakuDN-9693、多西他奇、elliprabin、依利醋铵、Tsumura EPMTC、theepothilones、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、芬维A胺、FujisawaFR-57704、硝酸镓、12-苯甲酰瑞香毒素、Chugai GLA-43、GlaxoGR-63178、grifolan NMF-5N、六癸基磷酰胆碱、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、异谷氨酰胺、异维A酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、KurehaChemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、merbarone、龙胆二糖花青甙(merocyanlne)衍生物、甲基苯氨基吖啶、Molecilar Genetics MGI-136、minactivin、米托萘胺、米托喹酮、莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酰)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-乙酰化-去氢丙氨酸、那法扎琼、Taisho NCU-190、诺考达唑衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604 782、NCI NSC-95580、奥曲肽(ocreotide)、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、PierreFabre PE-1001、ICRT肽D、piroxantrone、聚血卟啉、polypreicacid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连接蛋白I、Tohishi RA-700、雷佐生、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、retelliptine、视黄酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKline SK & F-104864、SumitomoSM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、spatol、螺环丙烷衍生物、螺旋锗、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、stypoldione、Suntory SUN 0237、Suntory SUN2071、过氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉酚、TeijinTEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、生育三烯酚、topotecan、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa HakkoUCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Koda kUSB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞宾、长春曲醇、长春利定、醉茄内酯和Yamanouchi YM-534。
或者，本发明化合物还可用于与其他抗肿瘤剂共同治疗，所述抗肿瘤剂是例如：acemannan、阿柔比星、aldesleukin、alemtuzumab、alitretinoin、六甲蜜胺、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、amrubicin、安吖啶、阿那格雷、阿纳托(司)唑、ANCER、ancestim、ARGLABIN、三氧化砷、BAM 002(Novelos)、bexarotene、bicalutamide、溴尿甘、capecitabine、celmoleukin、cetrorelix、cladribine、克霉唑、cytarabine ocfosfate、DA 3030(Dong-A)、daclizumab、denileukindiftitox、deslorelin、地拉佐生、克冠草、多西他奇、dodosanol、doxercalciferol、去氧氟尿苷、阿霉素、溴麦角环肽、卡莫司汀、阿糖孢苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素-α、柔红霉素、阿霉素、维A酸、edelfosine、edrecolomab、依氟鸟氨酸、emtitefur、表阿霉素、红细胞生成素β、磷酸依托泊苷、exemestane、exisulind、fadrozole、filgrastim、非那司提、磷酸氟达拉滨、福麦斯坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、gemtuzumah zogamicin、gimeracil/Oteracil/替加氟组合物、glycopine、戈舍瑞林、heptaplatin、人绒膜促性腺素、人胎儿α-胎球蛋白、伊拜膦酸、伊达比星、咪喹莫特、干扰素-α、干扰素-α、天然干扰素-α-2、干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-N1、干扰素-α-N3、干扰素-alfacon-1、干扰素-α、天然干扰素-β、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-γ、天然干扰素-γ-1a、干扰素-γ-1b、白介素-1β、碘苄胍、依立替康、irsogladine、兰乐肽、LC 9018(Yakult)、来氟米特、来诺拉提、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、liarozoLe、lobaplatin、氯尼达明、洛伐他汀、马索丙考、米拉索普、甲氧氯普胺、米非司酮、miltefosine、mirimostim、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉马提(molgramostim)、那法瑞林、纳洛酮十喷他佐辛、nartograstim、nedaplatin、尼鲁米特、那可丁、新的红细胞生成刺激蛋白、NSC 631570奥曲肽、oprelvekin、osaterone、奥沙利铂、紫杉醇、pamidronic acid、pegaspargase、peginterferonalfa-2b、戊聚糖多硫酸钠、喷司他丁、溶链菌制剂picibanil、表阿霉素、兔抗胸腺细胞单克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟菲尔钠、雷洛昔芬、raltitrexed、rasburicase、羟乙磷酸铼Re 186、RIIretinamide、rituximab、罗莫肽、钐(153Sm)lexidronam、沙莫司亭、西佐喃、sobuzoxane、sonermin、氯化锶-89、苏拉明、tasonermin、他佐罗汀、替加氟、temoporfin、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、沙利度胺、thymalfasin、促甲状腺素α、topotecan、托瑞米芬、tositumomab-碘131、trastuzunab、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林，肿瘤坏死因子α、天然乌苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑素瘤溶解物疫苗、valrubicin、verteporfin、长春瑞宾、VIRULIZIN、净司他丁stimalamer或zoledronicacid；abarelix；AE 941(Aeterna)、ambamustine、反义低聚核苷酸、bc1-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、cetuximab、decitabine、硫酸右旋苯丙氨基格鲁米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、eniluracil、依他硝唑、芬维A胺、非格司亭SD01(Amgen)、fulvestrant、galocitabine、促胃酸激素17免疫原、HLA-B7基因治疗(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐、ibritumomab tiuxetan、ilomastat、IM 862(Cytran)、白介素-2、iproxifene、LDI 200(Milkhaus)、leridistim、lintuzuma b、CA125MAb(Biomira)、癌MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc Mab(Medarex)、独特型105AD7 MAb(CRC Technology)、独特型CEA Mab(Trilex)、LYM-1-碘131 MAb(Techniclone)、多形上皮粘蛋白-钇(Antisoma)、马马司他、美诺立尔、mitumomab、motexafin yadolinium、MX 6(Galderma)、nelarabine、nolatrexed、P30蛋白、pegvisomant、pemetrexed、泊非霉素、prinomastat、RL 0903(Shire)、rubitecan、satraplatin、苯乙酸钠、sparfosic acid、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫钼酸盐、thaliblastine、血小板生成素、tinethyl etiopurpurin、tirapazamine、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan KetteringInstitute)、黑素瘤细胞溶解疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶解疫苗(Royal Newcastle Hospital)或valspodar。
或者，本发明化合物还可用于与其他抗肿瘤剂共同治疗，例如其他激酶抑制剂，包括：p38抑制剂和CDK抑制剂、TNF抑制剂、金属基质蛋白酶抑制剂(MMP)、COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、parecoxib、valdecoxib和etoricoxib、NSAID′s、SOD模拟物或ανβ3抑制剂。
本发明包括式I-X化合物的制备方法。
在式I-X化合物中还包括其可药用盐。术语“可药用盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质不重要，只要其是可药用的。式I-X化合物的合适的可药用酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、芳基脂族、杂环、羧酸和有机酸类磺酸，例如甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、mesylic、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、乙烷二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸(digluconic)、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、palmoic、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、mesylic、十一酸、硬脂酸、algenic、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。式I-X化合物的合适的可药用碱加成盐包括金属盐，如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的盐，或者由有机碱制备的盐，所述有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括环胺，如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、aistidine、葡糖胺、异丙基胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。所有这些盐可以采用常规方法由相应的本发明化合物，通过例如合适的酸或碱与式I-X化合物反应制备。
而且，碱性含氮基团可以用例如下述试剂季铵化，所述试剂是：低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烃硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘、芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴以及其他。因此得到水或油溶性或可分散性产物。
可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括例如无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其他实例包括与碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙或镁的盐，或者与有机碱的盐。优选的盐包括盐酸盐、磷酸盐和edisylate。
盐的其他实例可参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1(1977)。总的合成方法
可以按照下列反应方案1-31的方法合成本发明化合物，除非另外指明，其中取代基如上述对式I-X′所定义。
                     反应方案1
取代的甲酰胺3可以由相应的卤代类似物1按照反应方案1所述方法制备。取代的氨基酸2由相应的氯代化合物1、例如通过在合适的温度如约80℃与胺反应制备。酸2优选在偶合剂如EDC存在下与胺偶合，形成相应的酰胺3。
氨化过程可以如下进行，在合适的碱(例如金属碳酸盐，如K2CO3)存在下(以中和反应中产生的酸)，使用催化剂例如铜[O]或铜[I]化合物例如氧化铜[I]、溴化铜[I]或碘化铜[I]进行Ullmann型反应。
该反应在Houben-weyl“Methoden der Organischen chemie”，Band 11/1，page 32-33，1958，在Organic Reactions，14，page19-24，1965中以及由J.Lindley(1984)在Tetrahedron，40，page1433-1456中有所评述。催化剂的量通常在1-20摩尔％的范围内。该反应在惰性、非质子传递溶剂如醚(例如二甲氧基乙烷或二噁烷)或酰胺(如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中、在惰性气氛下、在60-180℃温度范围内进行。
另一胺化过程包括使用VIII族元素，其中催化剂的金属核应当是零价过渡金属，例如钯或镍，它们能够氧化加成到芳基-卤素键上。金属的零价态可以由M[II]价态就地生成。催化剂配合物可以包螫合剂配合物，例如膦或二膦、亚胺或胂的烷基、芳基或杂芳基衍生物。优选的催化剂含有钯或镍。催化剂的实例包括氯化钯[II]、乙酸钯[II]、四(三苯基膦)钯[O]和乙酰丙酮酸(acetylacetonate)镍。金属催化剂的用量通常为0.1-10摩尔％。螯合剂配合物可以是或者单齿配体，例如在三烷基膦如三丁基膦、三芳基膦如三-2-(邻甲苯基)膦和三杂芳基膦如三-2-呋喃基膦的情况下；或者它们可以是双齿的，例如在2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，1′-二(二苯基膦)二茂铁和1-(N，N-二甲氨基)-1′-(二环己基膦)联苯的情况下。载体配体可以在加入反应混合物中之前与金属中心以金属配合物的形式配合，或者可以以独立的化合物形式加入反应混合物中。载体配体的用量通常为0.01-20摩尔％。通常需要向反应混合物中加入合适的碱，例如三烷基胺(如DIEA或1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一-5-烯)、I族金属醇盐(如叔丁醇钾)或碳酸盐(如碳酸铯)或磷酸钾。该反应通常在惰性非质子传递溶剂如醚(例如二甲氧基乙烷或二噁烷)或酰胺(如DMF或N-甲基吡咯烷酮)中、在惰性气氛下、在60-180℃温度范围内进行。
氨化反应优选在惰性非质子传递、优选无水溶剂或溶剂混合物中，例如在羧酸酰胺如DMF或二甲基乙酰胺、环醚如THF或二噁烷、或者腈如CH3CN、或者它们的混合物中，在合适的温度例如约40℃至约180℃温度范围内，并且根据需要在惰性气氛如氮或氩气氛下进行。
                     反应方案2
Figure A0280646701341
取代的甲酰胺3可以由相应的卤代类似物1A按照反应方案2所述方法制备。氯代酸1(LG是OH)优选在偶合剂如EDC存在下与胺偶合，形成相应的氯代酰胺4。取代的氨基酰胺3由相应的氯代化合物4、例如通过在合适的温度如约80℃与胺反应进行制备。胺化反应可以在合适的催化剂如钯催化剂存在下、在质子惰性碱如叔丁醇钠或碳酸铯或镍催化剂或铜催化剂存在下进行。
或者，甲酰胺3可以由2-氯杂环基酰氯1A(LG是Cl)制备，例如在碱如NaHCO3存在下、在合适的溶剂如CH2Cl2中首先与R1-NH2偶合，形成酰胺1B，然后与伯胺或仲胺偶合，得到取代的甲酰胺3。
此外，如果A是富π电子杂环，则在由1B形成3中可以使用附加的KF如在IpOH中的40％氧化铝载KF和超过约100℃、优选160℃的温度。
                     反应方案3
取代的甲酰胺3可以由相应的溴代/氯代类似物5按照反应方案3所述方法制备。溴代/氯代类似物5优选在偶合剂如EDC存在下与胺偶合，形成相应的溴代酰胺6。溴代酰胺6与合适的硼酸(boronic acid)进行的Suzuki偶合提供了取代的酰胺4。取代的氨基酰胺3由相应的氯代化合物4按照反应方案2所述制备。
                       反应方案4
Figure A0280646701361
取代的吡啶可以按照反应方案4所述方法制备。新鲜配制次溴酸钠溶液，将其加入2-羟基烟酸7中，并优选在约50℃温度加热。需要另外加入次溴酸钠以形成溴代化合物8。优选在大于室温、更优选在约80℃的温度下，将5-溴-2-羟基烟酸8与亚硫酰氯反应，形成2-氯烟酸类似物9。优选在EDC、HOBT和DIEA存在下，将酸与胺偶合，形成相应的取代酰胺10。溴代酰胺与合适的硼酸(boronic acid)进行的Suzuki偶合提供了取代的烟酰胺11。2-氨基烟酰胺12由相应的氯代化合物11，例如通过与取代的胺在合适的温度如约80℃反应进行制备。
                     反应方案5
Figure A0280646701371
烷基化吲唑可以按照反应方案5所述方法制备。在低于室温、优选约0℃温度下，向6-硝基吲唑13在溶剂如THF中的溶液中加入强碱如NaH。加入烷基卤如其中R″是甲基的烷基卤，并在约室温的温度下反应，得到1-烷基-6-硝基-1H-吲唑14。将硝基吲唑14氢化，例如在催化剂如Pd/C存在下使用氢气氛，得到1-取代-6-氨基-1H-吲唑15。
                     反应方案6
溴化吲唑可以按照反应方案6所述方法制备。在约室温，向酸性溶液如TFA∶H2SO4(5∶1)与叔丁基-4-硝基苯16的混合物中缓缓加入NBS，得到溴化化合物17。
                     反应方案7
Figure A0280646701373
取代的苯胺可以按照反应方案7所述方法制备。在有或无溶剂、优选无溶剂条件下，在高于室温、优选高于约100℃、更优选高于约130℃的温度下，将1-(取代的)-2-溴-4-硝基苯18(其中Rx是选自对取代的R2可行的那些取代基)与N-甲基哌嗪混合物加热，得到1-[5-(取代的)-2-硝基苯]-4-甲基哌嗪19。将硝基化合物19氢化，例如在催化剂如Pd/C存在下使用氢气氛，得到4-(取代的)-2-(4-甲基哌嗪基)苯胺20。
                       反应方案8
Figure A0280646701381
三环杂环可以按照反应方案8所述方法制备。在高于室温、优选在足以回流的温度下，将7-硝基-2，3，4-三氢异喹啉-1-酮21在POCl3中加热，形成1-氯-7-硝基-3，4-二氢异喹啉22。将1-氯-7-硝基-3，4-二氢异喹啉22溶解在溶剂如THF中，并加入H2NNH2。该反应在高于室温、优选高于约75℃、更优选在约115℃温度下与HC(OEt)3一起加热，得到硝基取代的三环。例如在催化剂如Pd/C存在下使用氢气氛进行氢化，得到2-氨基-5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉23。
                       反应方案9
Figure A0280646701391
吲唑基醚可以按照反应方案9所述方法制备。在约室温，将6-硝基-1H-2-氢吲唑-3-酮24例如用在CHCl2中的Boc2O和DMAP保护，得到被护的6-硝基-2-氢吲唑-3-酮。将被护的6-硝基-2-氢吲唑-3-酮与醇(其中Rx是选自R1上的可能的取代基的那些取代基)和Ph3P在溶剂例如THF和DEAD中、在约室温反应，得到被护的6-硝基(吲唑-3-基)醚。将硝基中间体氢化，例如在催化剂如Pd/C存在下使用氢气氛，得到被护的6-氨基(吲唑-3-基)醚25。在高于室温、优选在足以回流的温度下，将7-硝基-2，3，4-三氢异喹啉-1-酮21在POCl3中加热，形成1-氯-7-硝基-3，4-二氢异喹啉22。将1-氯-7-硝基-3，4-二氢异喹啉22溶解在溶剂如THF中，并加入H2NNH2。该反应在高于室温、优选高于约75℃、更优选在约130℃温度下，将胺25与2-氯烟酸在溶剂例如醇、优选戊醇中偶合，得到偶合和脱保护的化合物26。
                   反应方案10
Figure A0280646701401
吲哚啉基取代的甲酰胺可以按照反应方案10所述方法、由相应的吲哚啉27制备。例如在NaHB(OAc)3和酸例如冰醋酸和溶剂例如二氯甲烷存在下，在约室温，将3，3-二甲基-6-硝基吲哚啉27用例如N-保护的-4-甲酰基哌啶烷基化，得到烷基化的2，3-二氢化茚28。将烷基化2，3-二氢化茚28氢化，例如在催化剂如Pd/C存在下，在溶剂例如醇、优选甲醇存在下，使用氢气氛，得到氨基中间体29。或者，可以使用其他氢化方法，例如铁粉与氯化铵。在溶剂例如CH2Cl2中、在约室温，将胺29例如与2-氯烟酸和DIEA、HOBt和EDC偶合，得到被保护的甲酰胺30，该产物一旦脱保护和烷基化即分别得到本发明的其他化合物31和32。或者，胺29与2-氟烟酰氯反应，形成2-氟烟酰胺，该产物可以烷基化，例如按照反应方案10的方法。
                     反应方案11
Figure A0280646701411
取代的苯胺可以按照反应方案11所述方法(其中Rx是选自对取代的R1可行的那些取代基，优选卤代烷基和烷基)制备。在低于室温、优选低于约-50℃、更优选在约-78℃的温度下，向强碱如LiHMDS在溶剂如THF中的溶液中加入1-甲基-4-哌啶酮。在约室温，将Tf2NPh与烯醇盐反应，得到1-甲基-4-(1，2，5，6-四氢)吡啶基-(三氟甲基)磺酸盐。将三氟甲基磺酸盐中间体、二(庚二酰(pinacolato))乙硼烷(diboron)、乙酸钾、1，1′-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯和二(二苯基膦)二茂铁在溶剂例如二噁烷中的混合物在高于室温、优选高于约50℃、更优选在约80℃加热，得到4，4，5，5-四甲基-2-(1-甲基(4-1，2，5，6-四氢吡啶基))-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷34。在1，1′-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯和碱例如碳酸钾存在下，在溶剂例如DMF中，在高于室温、优选高于约50℃、更优选高于约80℃的温度下，例如用胺处理1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷34，形成取代的苯胺35。
                      反应方案12
Figure A0280646701421
取代的苯胺可以按照反应方案12所述方法制备。在高于室温、优选高于约100℃、更优选在约160℃的温度下，用碱例如KOH处理4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐36，得到苯基哌啶37。在溶剂例如CH3CN中，例如用甲醛和NaCNBH3将苯基哌啶37烷基化，用足量的酸保持反应pH接近7，得到烷基化的哌啶38。在低于室温、优选在约0℃的温度下，例如用硫酸将烷基化的哌啶38硝化，得到硝基中间体39。例如在催化剂如Pd/C存在下，在溶剂例如醇、优选甲醇存在下，使用氢气氛将硝基中间体39氢化，得到氨基中间体40。
                      反应方案13
取代的酰胺可以按照反应方案13所述方法制备。在EDC和溶剂例如CHCl2存在下，在约室温，将3-硝基肉桂酸41与1-甲基哌嗪偶合，得到甲酰胺42。
                      反应方案14
Figure A0280646701431
1，2，3，6-四氢吡啶基取代的苯胺可以按照反应方案14所述方法制备。将硝基苯43溴化，例如在酸如硫酸存在下与溴反应，或者与NBS反应，得到3-溴衍生物44。溴代衍生物44与取代的吡啶基硼酸(boronic acid)、例如在高于室温、优选高于约50℃、更优选在约80℃进行的Suzuki偶合得到了吡啶基衍生物45。通过用碘甲烷优选在高于约45℃、更优选在约80℃处理硝基苯基吡啶45使其烷基化，得到吡啶翁化合物46，一旦例如用NaBH4还原，即得到四氢吡啶47。
                    反应方案15
例如按照反应方案15所述方法制备一系列取代的苯胺。例如在约室温，将硝基苄基溴48与吗啉偶合，得到杂环基甲基硝基苯衍生物。优选在高于约50℃、更优选在约80℃，例如用铁粉将硝基化合物还原，得到杂环基甲基取代的苯胺49。
被保护的烷基胺取代的苯胺可以由硝基游离的胺50，例如采用本领域已知的标准保护剂和化学方法、如BOC化学进行制备。优选在高于约50℃、更优选在约80℃温度下，例如用铁粉还原被保护的硝基化合物，得到苯胺51。
磺酰胺取代的苯胺可以由硝基苯磺酰氯52制备。在质子溶剂如乙醇中，例如在约室温，将硝基苯磺酰氯52与活性杂环化合物如取代的哌嗪和哌啶等偶合，得到硝基苯磺酰胺52。优选在高于约50℃、更优选在约80℃，例如用铁粉将硝基苯磺酰胺还原，得到苯胺53。
                     反应方案16
Figure A0280646701451
例如按照反应方案16所述方法制备一系列全卤代烷基取代的苯胺56，其中Ry表示全卤代烷基。1-硝基-4-(全氟乙基)苯可以按照参考文献中所述的方法合成[John N.Freskos，SyntheticCommunications，18(9)，965-972(1988)]。或者，1-硝基-4-(全氟乙基)苯可以按照W.A.Gregory等所述方法[J.Med.Chem.，1990，33，2569-2578]，由硝基化合物合成，其中Xa是离去基团例如溴或碘。
在高于约室温、优选在约80℃，例如用铁粉将硝基苯55还原，得到苯胺56。还可以例如在催化剂如10％Pd/C存在下，使用氢气氛氢化。
                      反应方案17
Figure A0280646701452
例如按照反应方案17所述方法制备另一系列取代的苯胺(其中Rx是选自对取代的R1可行的取代基，优选卤代烷基和烷基)。2-烷氧基取代的苯胺59例如通过Mitsunobu反应、由相应的酚化合物57制备，包括用N，N-二烷基乙醇胺和PPh3以及DEAD处理，得到相应的硝基化合物58，然后例如用氢气氢化，得到苯胺59。
或者，可以如下制备哌嗪基取代的苯胺62：在高于约50℃、优选高于约100℃、更优选在约170℃，通过用N-取代的-二(2-氯乙基)胺、碱如碳酸钾和NaI处理苯胺60，得到哌嗪基苯化合物61。在高于0℃、优选在约室温例如用硫酸和硝酸进行硝化，然后例如用氢气氛氢化，得到取代的苯胺62。
或者，通过处理氟-硝基-取代的芳基化合物63，可以制备哌嗪基取代的苯胺65。在高于约50℃、优选在约90℃，将优选纯净的氟-硝基-取代的芳基化合物63和1-取代的哌嗪加热，得到哌嗪基-硝基芳基化合物64。在催化剂例如10％Pd/C存在下，例如用氢气氛氢化，得到取代的苯胺65。
                    反应方案18
Figure A0280646701461
取代的吲哚啉可以按照反应方案18所述方法制备。在NaHB(OAc)3存在下，由硝基吲哚啉66和酮制备取代的氨基吲哚啉68，形成1-取代的吲哚啉67。例如在催化剂如Pd/C存在下，使用氢气氛，将硝基吲哚啉67氢化，得到氨基吲哚啉68。
或者由硝基吲哚啉66制备取代的氨基吲哚啉71。将硝基吲哚啉66与酰氯反应形成酰胺。例如在NaI存在下，在高于约50℃、优选在约70℃的温度下，再用伯胺或仲胺、优选仲胺处理，得到硝基吲哚啉69。例如在催化剂如Pd/C存在下，使用氢气将硝基化合物69氢化，得到氨基吲哚啉70。例如用BH3-THF将羰基还原，得到1-氨基烷基吲哚啉71。
                     反应方案19
Figure A0280646701471
取代的吲哚啉可以按照反应方案19所述方法制备。在标准偶合化学条件下，例如使用DIEA和DMAP，在约室温，在合适的溶剂例如CH2Cl2、DMF和/或DMAC中，由卤代-5-硝基苯胺72(其中LG是溴或氯，优选氯)和酰化剂例如乙酰氯或乙酸酐偶合，制备取代的乙酰胺73。例如，在合适的溶剂如NMP或无水DMF以及3-卤代-2-甲基丙烯如3-溴-2-甲基丙烯或3-氯-2-甲基丙烯中，在约0℃至室温、优选在约室温，通过碱例如NaH处理；或者在高于室温、优选高于约50℃、更优选高于约60℃，用CsCO3处理，可以由乙酰胺73制备N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺74。将N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺74环化，例如在高于约50℃、优选在约80℃进行Heck型反应(在碱例如四乙基氯化铵、甲酸钠和NaOAc存在下用Pd(OAc)2处理)，得到被保护的(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)乙酮75。例如在高于约50℃、优选在约70-80℃，用强碱例如HCl或AcOH脱保护，得到3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-76。或者，可以例如用铁，或者在过量NH4CO2H存在下用10％Pd/C，或者在催化剂存在下用氢气，将被保护的二氢-6-硝基吲哚啉75还原，形成被保护的二氢-6-氨基吲哚啉75a。
                    反应方案20
取代的苯胺例如按照反应方案20所述方法制备。通过用甲醇和酸处理，由酸77形成硝基苯基酯78。例如通过用碱、然后用烷基卤处理，将酯78烷基化，得到支链烷基化合物79。例如用BH3将酯79还原，得到醇80。例如在N-甲基吗啉-N-氧化物存在下，通过用TPAP处理，由醇80制备醛81。然后用甲氧基甲基三苯基氯化膦和KHMDS处理，得到81。例如用NaBH(OAc)3将醛81与吗啉偶合，得到叔胺82。例如用酸如乙酸和锌使硝基化合物还原，得到苯胺83。
                    反应方案21
取代的苯胺化合物例如按照反应方案21所述方法制备(其中Rx是选自对取代的R1可行的那些取代基，优选卤代烷基和烷基)。按照与反应方案22所述类似的方法制备炔基苯胺90，例如在催化剂如Pd(OH)2存在下，用氢气将其氢化，得到取代的烷基化合物91。
                      反应方案22
Figure A0280646701492
取代的溴代苯基化合物例如按照反应方案22所述方法制备。向任选取代的硝基苯92、硫酸银(II)和酸如硫酸中加入溴，得到溴衍生物93。
                      反应方案23
取代的苯胺例如按照反应方案23所述方法制备(其中Rt和Rv是烷基，或者它们与氮原子结合在一起形成4-6元杂环)。例如在约0℃至约室温，将丙烯酰氯94与胺、优选仲胺反应，形成胺95。例如在碱如TEA与Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4存在下，在高于约50℃、优选在约120℃，例如在密封的容器中，将溴代硝基苯93与酰胺95反应，形成取代的烯96。例如在催化剂如Pd/C催化剂存在下，使用氢气将烯96氢化，得到取代的苯胺97。在高于约50℃、优选在约80℃，例如用LiAlH4将酰胺97还原，得到苯胺98。
                     反应方案24
取代的吲哚例如按照反应方案24所述方法制备。在碱例如碳酸钾存在下，将硝基吲哚99与卤代化合物偶合。在高于约50℃、优选在约回流温度下加热，得到取代的硝基-1H-吲哚100。按照与上述类似的条件氢化，得到氨基衍生物101。
                     反应方案25
Figure A0280646701511
取代的氨基甲基化合物例如按照反应方案25所述方法制备。向醇中加入NaH，并在高于约室温、优选在约50℃加热，形成醇钠，将其加入卤代化合物102例如2-氯-4-氰基吡啶中，并在高于约50℃、优选在约70℃加热，形成醚103。氢化，得到氨基甲基衍生物104。
                     反应方案26
Figure A0280646701512
取代的苯胺例如按照反应方案26所述方法制备。例如在DEAD和PPh3存在下，用卤代烷基醇105和醇处理，得到醚107或106。
                     反应方案27
官能化的吡啶例如按照反应方案27所述方法制备。在低于约0℃、优选在约-78℃，用碱例如LDA处理2-氟吡啶108，然后用干燥的CO2气流平息反应，形成烟酸109。或者，可以使用固体CO2(干冰)，优选在使用前用氮气干燥。例如通过用亚硫酰氯处理并在高于约50℃、优选在约回流温度下加热，将酸109转化为酰卤110。
                     反应方案28
氯取代的吡啶113例如按照反应方案28所述方法制备。在碱例如TEA存在下，在约室温，用氯甲酸乙酯将2-氯烟酸112活化。与胺反应产生酰胺113。或者，可以将胺与酰氯111如与聚合物为载体的DIPEA偶合。通过用聚合物为载体的三甲醇氨基甲烷(trisamine)树脂处理反应混合物，除去过量的酰氯，形成酰胺113。
                     反应方案29
Figure A0280646701531
氨基取代的吲哚116例如按照反应方案29所述方法制备。在NaOMe存在下，在高于约50℃、优选在约回流温度下，将硝基吲哚啉114与N-甲基-4-哌啶酮，形成3-取代的吲哚115。如上讨论进行氢化，得到氨基吲哚116。
                     反应方案30
Figure A0280646701532
按照反应方案30所述方法，可以由相应的本发明酚117制备取代的甲酰胺118。在DEAD和三苯基膦存在下，在溶剂如THF中，在约室温，将甲酰胺117与醇例如4-羟基-N-甲基哌啶偶合，得到醚118。
                     反应方案31
2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴-6-基胺可以按照反应方案31所述方法制备。在TBAI和碱存在下，例如用MeI将硝基苄基吡啶119烷基化，形成吡啶翁化合物120。将吡啶翁化合物120卤化、例如用NBS溴化，形成溴化吡啶翁化合物121，例如用NaBH4将其还原、脱卤化并还原，形成六氢芴124。
根据需要，反应方案1-31中所定义的起始化合物还可以存在被保护形式的功能基和/或以盐的形式存在，条件是存在成盐基团并可以以盐的形式反应。如果需要，式I-X化合物中的一个可以转化为式I-X化合物中的另一个或其N-氧化物；式I-X化合物可以转化成盐；式I-X化合物的盐可以转化成为游离化合物或其另一种盐；和/或式I-X异构化合物的混合物可以分离成为单一的异构体。
通过式I-X化合物与过氧化氢或过氧酸例如3-氯过氧苯甲酸，按照已知的方式，在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在约-10℃至35℃、例如约0℃至室温反应，可以获得N-氧化物。
如果式I-X化合物或者在式I-X化合物的制备过程中需要将一个或多个官能团例如羧基、羟基、氨基或巯基保护，因为它们不应参加反应，那么这些基团是通常用于合成多肽化合物、头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖的基团。
这些保护基可以已经存在于前体中，并且应当保护所关心的官能团避免不希望的二次反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。保护基的特征在于它们本身能够易于被除去，即没有不希望的二次反应，通常是通过溶剂分解、还原、光解或者通过酶活性例如在与生理条件类似的条件下，并且它们不存在于最终的产品中。专业人员知晓或者容易确定何种保护基适于上述和下述反应。
用这些保护基保护上述官能团、保护基本身及其去除反应描述在例如标准参考文献中，例如J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，London and New York 1973，T，W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，New York 1981，″The Peptides″；Volume 3(editors：E.Grossand J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，″Methoden der organischen Chemie″，(Methods of organicchemistry)，Houben Weyl，4th edition，Volume 15/1，GeorqThieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H，Jescheit，″Aminosauren，Peptide，Proteine″(Amino acids，peptides，proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，andBasel 1982，和Jochen Lehrnann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and dervatives)，Goerg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
除了根据需要进行附加的方法步骤，不应参与反应的起始化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以例如用一个或多个上述“保护基”下提及的保护基进行保护。然后按照一种所述方法将保护基完全或部分除去。
式I-X化合物与成盐基团的盐可以按照本身已知的方法制备。因此，式I-X化合物的酸加成盐可以通过用酸或用合适的阴离子交换剂处理获得。与两个酸分子的盐(例如式I化合物的二卤化物)还可以转化为每一化合物与一个酸分子的盐(例如一卤化物)；这可以通过加热融化实现，或者例如通过在高真空和升高的温度、例如在130℃以上作为固体进行加热，将每分子式I-X化合物中的一分子酸逐出。
盐通常可以转化为游离化合物，例如用合适的碱性试剂如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物处理，通常用碳酸钾或氢氧化钠处理。
其中Z是氧的式I-X化合物可以转化为相应的其中Z是硫的化合物，例如使用合适的硫化合物，如与Lawesson试剂(2，4-二-(4-甲氧基苯基)2，4-二硫代-1，2，3，4-ithiaphosphetan)，在卤代烃如CHCl2或非质子传递溶剂如甲苯或二甲苯中、在约30℃至回流温度下反应。
上述所有方法步骤均可以在已知反应条件下、优选在具体提及的条件下，在无或者通常有溶剂或稀释剂(优选例如对所用试剂是惰性的并能够溶解它们的溶剂或稀释剂)存在下，在无或有催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂(通常是阳离子交换剂，例如H+型)存在下，根据反应和/或反应物的类型，在降低、正常或者升高的温度(例如约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如约-80℃至约60℃、室温、约-20℃至约40℃或者在所用溶剂的沸点)下，在大气压或密封容器中，如果需要在压力下，和/或在惰性气氛(例如氩或氮气氛)下进行。
如果含有成盐基团，则在所有起始化合物和过渡物质中均可以存在盐。在该化合物的反应过程中还可以存在盐，条件是反应不会受到干扰。
在某些情况下，通常在氢化过程中，可以实现立体有择反应，使得例如更容易回收单一异构体。
除非在方法描述中另外指明，适用于这些反应的可供选择的溶剂包括：例如水，酯、通常是低级烷基低级链烷酸酯如乙酸乙酯，醚，通常是脂族醚如乙醚或环醚如THF，液体芳族烃、通常是苯或甲苯，醇通常是甲醇、乙醇或1-丙醇，IPOH，  腈、通常是已经，卤代烃、通常是二氯甲烷，酰胺、通常是DMF，碱、通常是杂环氮碱如吡啶，羧酸、通常是低级烷羧酸例如乙酸，羧酸酐、通常是低级烷酸酐例如乙酸酐，环状、直链或支链烃、通常是环己烷、己烷或异戊烷，或者这些溶剂的混合物，例如水溶液。这些溶剂混合物还可以用于例如色谱等方法。
本发明还涉及方法的形式，其中一种形式是在任何阶段由可得到的化合物作为过渡物质开始并进行缺少的步骤，或者在任何阶段中断方法，或者在反应条件下形成起始物质，或者以反应性衍生物或盐的形式使用所述原料，或者通过本发明的方法产生可得到的化合物并就地加工所述化合物。在优选的实施方案中，由形成上述化合物的起始物质开始是优选的。
式I-X化合物，包括其盐，还可以以其水合物的形式获得，或者它们的结晶可以包括例如用于结晶的溶剂(存在溶剂化物)。
新的起始物质和/或中间体以及其制备方法也是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用了这些起始物质，并且选择反应条件使得能够获得优选的化合物。
本发明的起始物质是已知的、市售的或者可以按照与本领域已知方法类似的方法合成的。
例如，通过将相应的硝基还原可以制备胺1。该还原反应优选在合适的还原剂如氯化锡[II]存在下进行，或者在合适的催化剂例如阮内镍或PtO2存在下、在合适的溶剂例如醇如甲醇中，用氢进行(然后优选在压力、例如2-20巴压力下使用氢)。反应温度优选为约0℃至约80℃、特别是约15℃至约30℃。
还可以在形成酰胺化合物之后，在与上述硝基化合物还原类似的反应条件下将硝基化合还原。这样就不再需要如反应方案1所述保护游离氨基。
在起始物质的制备过程中，根据需要，应当将不参与反应的所存在的官能团保护起来。优选的保护基、其引入及其去除如上以及如实施例中所述。
所有剩余的起始物质均是已知的，能够按照已知方法制备或者能够购买到；特别是，它们可以采用实施例所述方法制备。
本发明化合物通常可以具有一个或多个不对称碳原子，因此能够以旋光异构体及其外消旋体或非外消旋体混合物的形式存在。通过按照常规方法拆分外消旋混合物可以获得旋光异构体，例如通过形成非对映异构的盐，用旋光活性的酸或碱处理。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶、之后从这些盐中释放出旋光活性碱，分离非对映体混合物。分离旋光异构体的不同方法包括使用最佳选择的手性色谱柱以最大分离对映体。另一种可使用的方法包括通过本发明化合物与活性形式的旋光纯的酸在或旋光纯的异氰酸反应，合成共价非对映异构的分子。合成的非对映异构体可以按照常规方法分离，例如色谱、蒸馏、结晶或升华，然后水解释放出对映体纯的化合物。本发明的旋光活性化合物同样可以使用旋光活性起始物质获得。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
本发明化合物还可以含有一个或多个不对称中心，因此存在外消旋体和外消旋体混合物、scalemic混合物、单一对映体、单一非对映体和非对映体混合物。这些化合物的所有异构形式均清楚地包括在本发明中。
本发明化合物还可以表示为多种互变异构形式，例如如下所述：
本发明清楚地包括本文所述化合物的所有互变异构形式。
这些化合物还以顺式-或反式-或E-或Z-双键异构形式出现。所有这些化合物的这些异构形式均清楚地包括在本发明中。所有本文所述化合物的结晶形式均清楚地包括在本发明中。
在环部分的上的取代基(例如苯基、噻吩基等)可以与特定的原子相连，因此它们被固定在该原子上，或者它们可以被划成不与特定的原子相连，因此它们将与任何可能的、尚未被除H(氢)之外的原子取代的原子相连。
本发明化合物可以含有与另一环系相连的杂环系统。该杂环系统可以通过环碳原子或环杂原子相连。
或者，本发明所述任何结构式的化合物可以按照本发明所述任何方法合成。在本文所述方法中，各步骤以变换的次序进行，并且可以根据需要在其后进行另外的保护/脱保护步骤。所述方法还可以包括使用合适的反应条件，包括惰性溶剂、附加的试剂如碱(例如LDA、DIEA、吡啶和K2CO3等)、催化剂以及上述盐的形式。可以分离中间体或者经纯化或不经纯化就地进行反应。纯化方法是本领域已知的，包括例如结晶、色谱(液相和气相、模拟转动床(simulated movingbed)(“SMB”))、萃取、蒸馏、研制和反相HPLC等。反应条件例如温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、室温)是本领域已知的，并且可以调节以合适反应。
本领域专业人员清楚，上述合成反应方案并非打算包括所有可以合成本申请所述和所要求保护化合物的所有方法的全部目录。气体方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。此外，可以按照变化的顺序或次序进行上述各合成步骤，以得到所需化合物。适用于合成本发明所述抑制剂化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的，包括例如在下列文献中所述的那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd.Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky和A.Pozharski，Handhook of Heterocyclic Chemistry，2ndEd.(2001)；M.Bodanszky，A.Bodanszky：The practice of Peptide SynthesisSpringer-Verlag，Berlin Heidelberg 1984；J.Seyden-Penne：Reductions by the Alumino-and Borohydrides in OrganicSynthesis，2ndEd.，Wiley-VCH，1997；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons[1995]。
本发明化合物可以通过附加上合适的官能度进行改性，以增强选择性生物学性质。所述改性是本领域已知的，包括增加生物学渗透进入指定的生物学隔室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)、、增加口服利用性、增加溶解度以使其能够注射给药、改变代谢和改变排泄速度。
下面的实例包含对式I-X化合物制备方法的详细描述。这些详细描述包括在本发明范围内，并且作为上述总的合成方法构成本发明一部分的例证。这些详细描述仅仅是说明性的，而非打算限制本发明的范围。
除非另外指明，所有物质均得自供货商，并且无需进一步纯化即可使用。无水溶剂例如DMF、THF、CH2Cl2和甲苯得自Aldrich ChemicalCompany。所有涉及空气或湿度敏感化合物的反应均在氮气氛下进行。使用Aldrich Chemical company的硅胶(200-400目，60A)或Bietage预装柱进行闪式色谱。制备HPLC在Beckman或Waters HPLC系统上、使用0.1％TFA/H2O和0.1％TFA/CH3CN作为流动相进行。流速为20毫升/分钟，并采用梯度方法。使用超导FT NMR光谱仪、在400MHz操作或者使用Varian 300MHz仪器测定1H NMR图谱。化学迁移以由内标四甲基硅烷开始的ppm下域(downfield)表示。所有化合物显示其NMR谱与其指定的结构一致。在Perkin Elmar-SCIEX API 165电喷雾质谱仪(正的和/或负的)或者带有电喷雾电离和四极检测仪的HP 1100MSD LC-MS上测定质谱(MS)。除非另外指明，所有份数均以重量计，所有温度均为摄氏度。
使用下列缩写：
AIBN-2，2′-氮杂二异丁基腈
Ar-氩
AgSO4-硫酸银
ATP-三磷酸腺苷
BH3-硼烷
Boc-叔丁氧羰基
Boc2O-Boc酐
BOP-Cl-二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯
Br2-溴
BSA-牛血清白蛋白
t-BuOH-叔丁醇
CAN-硝酸铵铈(IV)
CH3CN，AcCN-乙腈
CH2Cl2-二氯甲烷
CH3I，MeI-碘甲烷，甲基碘
CCl4-四氯化碳
CCl3-氯仿
CO2-二氧化碳
Cs2CO3-碳酸铯
DIEA-二异丙基乙胺
CuI-碘化酮
DCE-1，2-二氯乙烷
DEAD-偶氮二甲酸二乙酯
DIEA-二异丙基乙胺
Dppf-1，1-二苯基膦二茂铁
DMAP-4-(二甲氨基)吡啶
DMAC-N，N-二甲基乙酰胺
DMF-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜
DTT-二硫苏糖醇
EDC，EDAC-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EGTA-乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸
EtOAc-乙酸乙酯
EtOH-乙醇
Et2O-乙醚
Fe-铁
g-克
h-小时
HATU-六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
H2-氢
H2O-水
HCl-盐酸
H2SO4-硫酸
H2NNH2-肼
HC(OEt)3-原甲酸三乙酯
HCHO，H2CO-甲醛
HCO2Na-甲酸钠
HOAc，AcOH-乙酸
HOAt-1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt-羟基苯并三唑
IpOH-异丙醇
K2CO3-碳酸钾
KHMDS-六甲基硅氮烷钾
KNO3-硝酸钾
KOAc-乙酸钾
KOH-氢氧化钾
LAH，LiAlH4-氢化锂铝
LDA-二异丙基氨基锂
LiCl-氯化锂
LiHMDS-六甲基乙硅烷基(hexamethyldisilazide)锂
MeOH-甲醇
MgCl2-氯化镁
MgSO4-硫酸镁
mg-毫克
ml-毫升
MnCl2-氯化镁
NBS-N-溴琥珀酰亚胺
NMO-4-甲基吗啉N-氧化物
NMP-N-甲基吡咯烷酮
Na2SO4-硫酸钠
Na2S2O5-焦亚硫酸钠
NaHCO3-碳酸氢钠
Na2CO3-碳酸钠
NaCl-氯化钠
NaH-氢化钠
NaI-碘化钠
NaOH-氢氧化钠
NaOMe-甲醇钠
NaCNBH3-氰基硼氢化钠
NaBH4-硼氢化钠
NaNO2-硝酸钠
NaBH(OAc)3-三乙酰氧基硼氢化钠
NH4Cl-氯化铵
N2-氮
Pd/C-披钯碳
PdCl2(PPh3)2-氮化钯二(三苯膦)
PdCl2(dppf)-1，1-二(二苯膦)二茂铁氯化钯
Pd(PPh3)4-四三苯膦钯
Pd(OH)2-氢氧化钯
Pd(OAc)2-乙酸钯
PMB-对甲氧基苄基
POCl3-磷酰氯
PPh3-三苯膦
PtO2-氧化铂
RT-室温
SiO2-二氧化硅
SOCl2-亚硫酰氯
TBAI-四丁基碘化铵
TEA-三乙胺
Tf2NPh-N-苯基三氟甲磺酰亚胺
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
TPAP-四丙基过钌酸铵
Tris-HCl-三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐
Zn-锌
制备I-3-硝基-5-三氟甲基酚
将1-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基-苯(10g，Aldrich)和吡啶-HCl(41.8g，Aldrich)混合在一起，并在开口瓶中于210℃单纯加热。2.5小时后，将该混合物冷却至室温，并在1N HCl和EtOAc之间分配。EtOAc馏分用1N HCl(4x)、盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3-硝基-5-三氟甲基酚，为米色固体。
制备II-1-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶
将3-硝基-5-三氟甲基-酚(8.81g)溶解在THF(76ml)中。加入1-Boc-4-羟基-哌啶(8.81g，Aldrich)和Ph3P(11.15g)，并将该溶液冷却至-20℃。滴加DEAD(6.8ml，Aldrich)在THF(36ml)中的溶液，保持温度在-20℃至-10℃。将反应物温热至室温并搅拌过夜。真空浓缩反应物并用己烷研制。过滤除去黄色固体，用乙醚(25ml)洗涤，并用己烷洗涤。白色滤液用1N NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，己烷层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经闪式色谱纯化(SiO2，5-10％EtOAc/己烷)，得到1-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)(S)-1-Boc-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基)-吡咯烷
b)(R)-1-Boc-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基)-吡咯烷
c)(R)-1-Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷
d)4-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶
e)(S)-1-Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷
f)1-Boc-3-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-氮杂环丁烷
g)N-Boc-[2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-乙基]胺
h)(R)-3-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基甲基)-1-Boc-吡咯烷
i)3-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基甲基)-1-Boc-氮杂环丁烷
j)(S)-1-Boc-[2-(5-硝基-2-叔丁基苯氧基甲基]吡咯烷
k)(S)-3-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基甲基)-1-Boc-吡咯烷和
l)(R)-1-Boc-[2-(5-硝基-2-叔丁基苯氧基甲基]吡咯烷。
制备III-1-Boc-4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶
将1-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶(470mg)溶解在甲醇(12ml)中，加入Pd/C(10mg)。用氢气简短地吹扫后，该混合物在氢气氛下搅拌6小时。过滤除去催化剂，并将甲醇溶液真空浓缩，得到1-Boc-4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶，为米色泡沫。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)1-Boc-2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷。
b)2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-1-甲基-吡咯烷。
c)[2-(1-甲基哌啶-4-基氧)-吡啶-4-基]甲胺。ESI(M+H)＝222。
d)[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基]甲胺。
e)[2-(2-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-4-基]甲胺。
f)[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-4-基]甲胺。ESI(M+H)＝222。
g)(4-氨基甲基-吡啶-2-基)-(3-吗啉-4-基-丙基)胺。ESI MS：(M+H)＝251。
h)4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯胺。
i)4-叔丁基-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯胺。
j)3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯胺。
k)3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯胺。
l)(S)3-环氧乙烷基甲氧基-4-五氟乙基-苯胺。
m)3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯胺。
n)3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯胺。
o)(S)3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯胺。
p)(R)3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯胺。
q)(R)3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯胺。
r)(S)3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯胺。
s)(R)3-环氧乙烷基甲氧基-4-五氟乙基-苯胺。
t)(R)2-(5-氨基-2-五氟乙基-苯氧基)-1-吡咯烷-1-基-乙醇。
u)3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯胺。
v)3-(2-(Boc-氨基)乙氧基-4-五氟乙基-苯胺。
w)6-氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。M+H 193.2。计算值192.1。
x)2，2，4-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基胺。
y)1-(6-氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)乙酮。M+H 221.4。计算值220.3。
z)[2-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧)-吡啶-4-基]甲胺
aa)[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲胺。M+H236.3。计算值235.2。
ab)3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺。M+H 360.3。
ac)2-Boc-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-基胺。
ad)3-吗啉-4-基甲基-4-五氟乙基-苯胺。
ae)3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯胺。M+H 410.3。计算值409.4。
af)7-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。M+H 311.1。
ag)7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
ah)(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-Boc-哌嗪-1-基)-甲酮。M+H374.3；计算值373。
ai)3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺。
aj)1-(7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮。M+H219.2。
ak){2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-吡啶-4-基}-甲胺。
al){2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-吡啶-4-基}-甲胺。
am){2-[2-(1-甲基吡咯啉-2-基)乙氧基]-吡啶-4-基}-甲胺。
an)(2-氯-嘧啶-4-基)-甲胺。
ao)3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯胺。
ap)4-叔丁基-3-(1-Boc-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯胺。M+H 385。
aq)4-叔丁基-3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯胺。M+Na 357。
ar)(S)4-叔丁基-3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯胺。M+Na 371。
as)3-叔丁基-4-(4-Boc-哌嗪-1-基)-苯胺。
at)3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯胺。
au)3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基胺。
av)3，9，9-三甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴-6-基胺。
aw)4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-苯胺使用乙醇作为溶剂进行制备。
ax)4-叔丁基-3-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-烯基)-苯胺。
ay)(R)3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯胺。
az)(S)3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯胺。
制备IV-1-Boc-4-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶
将1-Boc-4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶(4.37g)溶解在CH2Cl2(100ml)中并加入NaHCO3(2.4g，Baker)。加入2-氟吡啶-3-羰基氯(2.12g)，并在室温搅拌反应物2.5小时。过滤反应物并真空浓缩，得到黄色泡沫。加入(30％)EtOAc/己烷，1-Boc-4-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶沉淀出来，为米色固体。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)2-氟-N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
b)N-[4-叔丁基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-氟-烟酰胺。
c)N-(3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-氟-烟酰胺。
d)N-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-氟-烟酰胺。
e)N-[3，3-二甲基-1-(2-(Boc-氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-氟-烟酰胺。
f)N-(4-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-氟-烟酰胺。M+H 344.5。计算值343.4。
g)2-氟-N-(2，2，4-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-烟酰胺。M+H 316.2。计算值315.1。
h)N-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-氟-烟酰胺。M+H 316.1。计算值315.10。
i)2-氟-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。M+H 481。计算值480。
j)2-氟-N-(2-Boc-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-烟酰胺。M+H 400。
k)2-氟-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。M+H 447.0。计算值446。
l)2-氟-N-(3-吗啉-4-基甲基-4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺。
m)2-氟-N-[4-碘苯基]-烟酰胺。
n)2-氟-N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-烟酰胺。M+H 314.0，计算值311。
o)2-氟-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。M+H495。
p)2-氟-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。M+H 483.3；计算值482。
q)N-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-氟-烟酰胺。M+H 430.0。
r)N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-氟-烟酰胺。M+H 383.2；计算值382.5。
s)N-(4-叔丁基苯基)-2-氟烟酰胺。
t)N-(4-三氟甲基苯基)-2-氟烟酰胺。
u)2-氟-N-[3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。M-H 468.2；计算值469.16。
v)2-氟-N-[3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]烟酰胺。
w)(S)N-[4-叔丁基-3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-2-氟-烟酰胺。M+Na 494。
x)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-2-氟-烟酰胺用碳酸钾代替碳酸氢钠进行制备。
y)N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-2-氟-烟酰胺。
z)2-氟-N-(3，9，9-三甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴-6-基)-烟酰胺。
aa)2-氟-N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-苯基}-烟酰胺。
ab)N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-氟-烟酰胺。
制备V-1-Boc-4-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶
按照与制备1-Boc-4-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶所述类似的方法，由1-Boc-4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶和2-氯吡啶-3-羰基氯制备1-Boc-4-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)N-(4-叔丁基-3-硝基-苯基)-2-氯-烟酰胺。
b)2-氯-N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
c)2-氯-N-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
d)2-氯-N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
e)2-氯-N-[3-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。
f)2-氯-N-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。
g)(S)2-氯-N-[4-(环氧乙烷基甲氧基)-3-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。
h)2-氯-N-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
i)2-氯-N-[3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。
j)(R)2-氯-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。
k)(S)2-氯-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。
l)(R)2-氯-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
m)(S)2-氯-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
n)(R)2-氯-N-[4-(环氧乙烷基甲氧基)-3-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。
o)(R)乙酸2-{5-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-五氟乙基-苯氧基}-1-吡咯烷-1-基-乙基醚。
p)2-氯-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
q)2-氯-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-烟酰胺。M+H 450.2。计算值449。
r)2-氯-N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-烟酰胺。M+H 330.1，计算值329。
s)2-氯-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
t)2-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯。M+H405。
u)N-{4-叔丁基-3-[2-(1-Boc-哌啶-4-基)-乙基]-苯基}-2-氯-烟酰胺。M+Na 524。计算值501.1。
v)N-[3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]异噻唑-6-基]-2-氯-烟酰胺。
w)N-[1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘-6-基]-2-氯-烟酰胺。
x)2-氯-N-[3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基]-2-氯-烟酰胺。
y)2-氯-N-[3-(1-Boc-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
z)2-氯-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
aa)2-氯-N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
ab)N-[4-叔丁基-3-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-烯基)-苯基]-2-氯-烟酰胺。
ac)(R)2-氯-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
ad)(S)2-氯-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
制备VI-1-Boc-2-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基甲基}-吡咯烷
按照与制备1-Boc-4-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶所述类似的方法，由1-Boc-2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷制备1-Boc-2-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基甲基}-吡咯烷。
制备VII-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷
将1-Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷(2.35g)溶解在CH2Cl2(60ml)中，并加入TFA(20rnl)。在室温搅拌1小时后，将该混合物真空浓缩，得到2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷，为油状，放置即固化。该原料无需进一步纯化即可使用。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)(4-氨基甲基-嘧啶-2-基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺。
b)(4-氨基甲基-嘧啶-2-基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺。
制备VIII-1-甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷
将2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷(6mrnol)溶解在CH3CN(20ml)中，并加入甲醛(2.4ml，37％水溶液)。加入NaBH3CN(607mg)，观察放热曲线。每15分钟监测一次pH，并用AcOH调节至～7。45分钟后，将该混合物真空浓缩，将残余物溶解在EtOAc中，用6N NaOH、1N NaOH和2N HCl(3x)洗涤。合并酸洗涤液，用固体碳酸钠调节至～pH10，并用EtOAc(2x)萃取。合并EtOAc馏分，用硫酸钠干燥，并经闪式色谱纯化(SiO2，95∶5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到1-甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙醇。
b)2-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基甲基}-1-甲基吡咯烷。
制备IX-4-叔丁基-3-硝基-苯胺
将1，3-二硝基-4-叔丁基苯(10.0g)在水(56ml)中的混合物加热回流。用加液漏斗，经1小时加入Na2S(21.42g)和硫(2.85g)在水(34ml)中的混合物。保持反应回流1.5小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。合并有机提取物，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到4-叔丁基-3-硝基-苯胺，该产物无需进一步纯化即可使用。
制备X-N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(5g，Alfa-Aesar)溶解在AcOH(140ml)中，并加入Ac2O(5.9ml，Aldrich)。在室温搅拌反应物过夜。将该混合物缓缓加入水(~700ml)中，形成白色沉淀。过滤分离固体，用水洗涤并真空干燥，得到N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。
制备XI-N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
将烯丙基哌啶(1.96g，Lancaster)真空脱气，溶解在0.5M9-BBN的THF溶液(31.2ml，Aldrich)中，并加热回流1小时，然后冷却至室温。向N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺、K2CO3(9.8g)、DMF(32.1ml)和水(3ml)的脱气混合物中加入PD(dppf)Cl2/CH2Cl2。加入烯丙基哌啶溶液，并在60℃加热3小时。冷却至室温，并在60℃再加热6小时后，将该混合物冷却至室温并倒入水中。该混合物用EtOAc(2x)萃取，EtOAc部分用2N HCl(2x)和盐水洗涤。合并水相，用NaOH(15％)调节pH至～11，形成絮状悬浮液。该絮状悬浮液用EtOAc(2x)萃取，EtOAc部分用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经闪式色谱纯化(SiO2，95∶5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，为棕色油，真空下固化。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)N-(3-吗啉-4-基丙基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，由4-烯丙基-吗啉制备。
b)N-(3-(1-甲基哌啶-4-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，由1-甲基-4-亚甲基-哌啶制备。
制备XII-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯胺
将N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(1.33g)溶解在EtOH(40ml)中，加入12N HCl(40ml)。在70℃和室温搅拌过夜后，将该混合物真空浓缩，得到3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯胺，为棕色油。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚。M+H 193.1，计算值192.2。
b)3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺。
c)3-吗啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯胺。
制备XIII-3，3-二甲基-6-硝基-1-哌啶-4-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
将3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚溶解在HCl/EtOAc中，并搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，在1，2-二氯乙烷和1N NaOH之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。该物质无需进一步纯化即可使用。
制备XIV-N-[3-(3-吗啉-3，4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按照与N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺类似的制备方法，由烯丙基吗啉和N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺制备N-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺。
制备XV-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯胺
按照与3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯胺类似的制备方法，由N-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺制备3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯胺。
制备XVI-1-甲基-4-亚甲基-哌啶
将Ph3PCH3I(50g，Aldrich)悬浮在Et2O(20ml)中，并滴加丁基锂(77.3ml，1.6M，在己烷中，Aldrich)。在室温搅拌反应物2小时，然后缓缓加入1-甲基哌啶酮(12.3ml，Aldrich)。在室温搅拌该混合物过夜。过滤除去固体，使提及减少至～400ml，并经过滤再次除去固体。Et2O用水(2x)和2N HCl(4x)洗涤。用6N NaOH调节水洗液的pH至～11，然后用CH2Cl2(4x)萃取。CH2Cl2洗液用硫酸钠干燥，并真空冷浓缩，得到1-甲基-4-亚甲基-哌啶，该产物直接使用。
制备XVII-N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按照与N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺类似的制备方法，由1-甲基-4-亚甲基-哌啶和N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺制备N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺。
制备XVIII-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯胺
按照与3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯胺类似的制备方法，由N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺制备3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯胺。
制备XIX-2-(1-甲基哌啶-4-基氧)-4-吡啶基甲腈
在100毫升r.b.烧瓶中，将4-羟基-1-甲基哌啶(25.4g)溶解在THF(50mL)中。向该烧瓶中缓缓加入NaH/矿物油混合物(9.58g)，并搅拌20分钟。向该混合物中加入2-氯-4-氰基吡啶，并在室温搅拌至反应完全。用乙酸乙酯稀释该混合物，并加入水以使混合物终止反应，然后将反应物转移至分液漏斗中。收集有机相，水相用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。然后将该混合物再溶解于CH2Cl2中，加入10％HCl(300mL)，并将该混合物转入分液漏斗中。萃取有机物，同时将EtOAc与300mL 5N NaOH一起加入分液漏斗中。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(1-甲基哌啶-4-基氧)-4-吡啶基甲腈，为棕色固体。ESI(M+H)＝218。
按照与上述类似的方法制备下列化合物：
a)2-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-吡啶基甲腈。M+H 232.1，计算值231.1。
b)2-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧)-4-吡啶基甲腈。M+H 342.2，计算值341.2。
c)2-(1-甲基哌啶-4-基乙氧基)-4-吡啶基甲腈。
d)2-(1-吡咯烷基乙氧基)-4-吡啶基甲腈。
e)2-(1-甲基吡咯啉-2-基乙氧基)-4-吡啶基甲腈。
f)2-[2-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-乙氧基]-4-吡啶基甲腈。
制备XX-[2-(1-甲基哌啶-4-基氧)-吡啶-4-基]甲胺二盐酸盐
[2-(1-甲基哌啶-4-基氧)-吡啶-4-基]甲胺用Et2O(50mL)稀释稀释，加入1M HCl/Et2O(47mL)。振摇反应瓶直至形成沉淀。
制备XXI-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-吡啶基甲腈
按照与2-(1-甲基哌啶-4-基氧)-4-吡啶基甲腈类似的制备方法，由2-氯-4-氰基吡啶和2-吗啉-4-基-乙醇制备2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-吡啶基甲腈。按照与[2-(1-甲基哌啶-4-基氧)-吡啶-4-基]甲胺二盐酸盐类似的制备方法，制备盐酸盐。
制备XXII-2-吗啉-4-基-丙醇
在氮气氛下，向烧瓶中加入LAH粉末(1.6g)，然后立即加入THF(50ml)。将该混合物冷却至0℃，向反应混合物中滴加2-吗啉-4-基-丙酸甲酯(5g)，并在0℃搅拌。1小时后，加入H2O(44mL)、2N NaOH(44mL)、然后加入H2O(44mL，3x)处理该混合物。30分钟后，该混合物经硅藻土过滤，真空浓缩有机部分，得到2-吗啉-4-基-丙醇，为无色油。
按照与上述类似的方法制备下列化合物：
a)(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇。M+H 130.2。计算值129.1。
制备XXIII-2-(2-吗啉-4-基-丙基)-4-吡啶基甲腈
按照与2-(1-甲基哌啶-4-基氧)-4-吡啶基甲腈类似的制备方法，由2-氯-4-氰基吡啶和2-吗啉-4-基-丙醇制备2-(2-吗啉-4-基-丙基)-4-吡啶基甲腈。
制备XXIV-2-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-吡啶基甲腈
按照与2-(1-甲基哌啶-4-基氧)-4-吡啶基甲腈类似的制备方法，由2-氯-4-氰基吡啶和1-甲基-吡咯烷-2-基甲醇制备2-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-吡啶基甲腈。ESI MS：(M+H)＝218。
制备XXV-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-4-吡啶基甲腈
向装有2-氯-4-氰基吡啶(2.0g)的烧瓶中加入氨基丙基吗啉(2.11ml)。该混合物在79℃加热5小时并搅拌。5小时后反应不完全。然后在60℃加热该混合物过夜。该粗制化合物经硅胶纯化(1-5％MOH/CH2Cl2梯度)。ESI MS：(M+H)＝247，(M-H)＝245。
制备XXVI-5-硝基-2-五氟乙基酚
在圆底烧瓶中将2-甲氧基-4-硝基-1-五氟乙基苯(9.35g)和吡啶盐酸盐混合，并在210℃加热1小时，然后冷却至室温。该混合物用EtOAc和2N HCl(＞500ml)稀释，直至所有残余物溶解。分离有机层，用2N HCl(2x)洗涤，并真空浓缩。将残余物溶解在己烷和Et2O中，用2N HCl、然后用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并在高真空下干燥，得到5-硝基-2-五氟乙基酚。
制备XXVII-2-叔丁基-5-硝基-苯胺
在500mL 3-颈瓶中，向H2SO4(98％，389mL)中加入2-叔丁基苯胺(40.6mL)。将反应冷却至10℃，每6分钟加入一份KNO3，每份3.89g，总共加入10份。保持温度在-5℃至-10℃。最终加入KNO3之前，搅拌反应物5分钟，然后将其倒入冰(50g)中。黑色混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。水层用固体氢氧化钠缓缓碱化，然后用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用6N NaOH洗涤，然后用6N NaOH与盐水的混合物洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制的2-叔丁基-5-硝基-苯胺，为深黑红色油，在室温放置即固化。粗产物用约130mL己烷研制。弃去己烷后，将所得物质干燥，得到深黑红色固体。
制备XXVIII-2-叔丁基-5-硝基酚
在250ml圆底烧瓶中，向2-叔丁基-5-硝基-苯胺(7.15g)中加入20mL浓硫酸，添加方式为每份酸5毫升，超声处理并偶尔加热，直至原料苯胺全部成为溶液。在搅拌下加入水(84ml)，然后使反应冷却至0℃，形成橙黄色悬浮液。向悬浮液中滴加NaNO2(2.792g)在水(11.2mL)中的溶液，并搅拌5分钟。用脲中和过量的NaNO2，将絮状溶液转入500ml 3-颈圆底烧瓶中，然后加入17mL 1∶2 H2SO4∶H2O溶液，并加热回流。加入另外两份各5mL的1∶2 H2SO4∶H2O溶液、一份7mL的1∶2 H2SO4∶H2O溶液和另一份10rnL的1∶2 H2SO4∶H2O溶液，同时加热回流。将该混合物冷却至室温，形成浮在水层上面的黑色层。该黑色层用EtOAc(300mL)稀释并分离。有机层用水、然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗制的油经硅胶柱纯化，用8％EtOAc/己烷洗脱。经真空干燥，分离得到2-叔丁基-5-硝基酚，为棕色固体。
制备XXIX-1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯
在室温，将哌啶-4-甲酸乙酯(78g)溶解在MeOH(1.2L)中，然后加入甲醛(37％，90ml)和乙酸(42rnl)，并搅拌2小时。将该混合物冷却至0℃，加入NaCNBH3(70g)，并在0℃搅拌该混合物20分钟，然后在室温过夜。将该混合物冷却至0℃，然后用6N NaOH终止反应。真空浓缩该混合物得到水层，该水层用EtOAc(4x)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇。M+H 130.2。计算值129.1。
制备XXX-N-[4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氯-烟酰胺
按照与1-Boc-4-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶类似的制备方法，由4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯胺制备N-[4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氯-烟酰胺。
制备XXXI-1-[2-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基)-乙基]-哌啶
向2-叔丁基-5-硝基酚(1.01g)和K2CO3(1.72g)中加入丙酮(35ml)和水(10.5mL)，然后加入1-(2-氯乙基)哌啶HCl(1.909g)和TBAI(153mg)。将该混合物搅拌回流过夜。再加入K2CO3(850mg)和1-(2-氯乙基)哌啶HCl(950mg)，并将该混合物加热回流6小时。将该混合物真空浓缩得到水层，用2N HCl使其酸化，并用EtOAc萃取。水层用6N NaOH碱化，用CH2Cl2(3x)洗涤。合并的有机层用盐水/1NNaOH洗涤，并用硫酸钠干燥。用2N NaOH/盐水洗涤EtOAc层，用硫酸钠干燥。粗产物经硅胶柱色谱纯化，用15％EtOAc/己烷洗脱，得到1-[2-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基)-乙基]-哌啶，为淡黄褐色固体。(M+1)＝307.3。
制备XXXII-1-Boc-哌啶-4-甲酸乙酯
在0℃和搅拌下向哌啶-4-甲酸乙酯(23.5g)在EtOAc(118ml)中的溶液中滴加在EtOAc中的Boc2O(60ml)。将反应物温热至室温并搅拌过夜。用水、0.1N HCl、水、NaHCO3和盐水洗涤反应物。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。真空干燥液体，得到1-Boc-哌啶-4-甲酸乙酯。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)N-Boc-(2-氯嘧啶-4-基)-甲胺。
b)1-(2-叔丁基-4-硝基苯基)-4-Boc-哌嗪。
c)1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸。
d)1-Boc-4-羟基甲基-哌啶，用TEA制备。
制备XXXIII-1-Boc-4-羟基甲基-哌啶
按照与2-吗啉-4-基-丙醇类似的制备方法，由1-Boc-哌啶-4-甲酸乙酯制备1-Boc-4-羟基甲基-哌啶。
制备XXXIV-1-Boc-4-甲磺酰氧基甲基-哌啶
将1-Boc-4-羟基甲基-哌啶溶解在无水CH2Cl2(50rnl)和TEA(4.5ml)中，并冷却至0℃。加入甲磺酰氯(840μl)，并搅拌该混合物15分钟，然后在室温搅拌45分钟。该混合物用盐水/1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在高真空浓缩，得到1-Boc-4-甲磺酰氧基甲基-哌啶，为橙黄色稠油。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)1-Boc-3-甲磺酰氧基甲基-氮杂环丁烷。
制备XXXV-1-Boc-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶
在室温，向60％NaH在DMF(30mL)中的悬浮液浆中加入5-硝基-2-五氟乙基-酚(3.6g)在5mL DMF中的溶液。在室温将该深红色混合物搅拌10分钟，然后加入1-Boc-4-甲基磺酰基氧甲基-哌啶(3.1g)在5rnL DMF中的溶液。在60℃和95℃搅拌反应物。1小时后，加入2.94g K2CO3，并在105℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应物用己烷和1N NaOH稀释。分离各层，用1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化，用8％EtOAc/己烷洗脱，得到1-Boc-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶。
制备XXXVI-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶
按照与2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷类似的制备方法，由1-Boc-4-(B-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶制备4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶。
制备XXXVII-1-甲基-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶
将4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶(316.5rng)溶解在2.7mL乙腈中，然后加入37％甲醛/水(360ul)，之后加入NaBH3CN(90mg)。一旦加入NaCNBH3，反应略微放热。在室温搅拌反应物，通过滴加冰醋酸保持pH在～7。约1小时后，真空浓缩该混合物，用8mL2N KOH处理，并用各10mL Et2O萃取两次。有机层用0.5N KOH洗涤，合并的有机层用1N HCl萃取两次。水层用固体KOH碱化，并用Et2O萃取两次。然后，有机层用盐水/1N NaOH洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并在高真空下干燥，得到纯的化合物。
制备XXXVIII-1-异丙基-4-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶
将4-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶(646mg)溶解在1，2-二氯乙烷(6.4ml)中，然后加入丙酮(136ul)、NaBH(OAc)3(541mg)，最后加入乙酸(105ul)。在室温和氮气氛下搅拌该絮状黄色溶液过夜。再加入130uL丙酮，并在室温搅拌过周末。用30mL N NaOH/水终止反应并搅拌10分钟。用Et2O萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在高真空下干燥数小时，得到1-异丙基-4-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶，为橙黄色固体。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，用1-甲基-哌啶-4-酮制备。M+H 290；计算值289.4。
b)3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，用1-Boc-4-甲酰基-哌啶制备。
制备XXXIX-3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚
用过量的甲醛和NaBH(OAc)3处理3，3-二甲基-1-哌啶-4-基甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，并在室温甲过夜。用甲醇终止反应并真空浓缩。残余物在EtOAc和1N NaOH之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过量并浓缩，得到该化合物。
制备XL-(S)2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-环氧乙烷
将5-硝基-2-五氟乙基酚(2.69g)、DMF(25ml)、K2CO3(3.03g)和(S)甲苯-4-磺酸环氧乙烷基-5-甲酯(2.27g)混合，并在90℃搅拌该混合物。约4小时后，将该混合物冷却，用EtOAc稀释，用水、1N NaOH(2x)和1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经硅胶柱纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，在高真空下干燥，得到(S)2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-环氧乙烷。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)(R)-2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-环氧乙烷。
制备XLI-(S)2-氯-N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。
在密封管中，向(S)2-氯-N-[4-(2-环氧乙烷基甲氧基-)-3-五氟乙基-苯基]-烟酰胺(1.11g)中加入吡咯烷(285μl)。将管密封后于60℃搅拌。12小时后，将该混合物真空浓缩并在硅胶柱上纯化(5∶95∶0.5 MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH-8∶92∶1，MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH)。真空浓缩并在高真空下干燥，得到纯的化合物。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)(R)1-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇。
制备XLII-5-硝基-2-三氟甲基茴香醚
在大的可密封瓶中，将140mL吡啶冷却至-40℃。从气缸钢瓶中通入三氟甲基碘，并将其保持冷冻过夜。加入ICF320分钟之后，向其中加入2-碘-5-硝基茴香醚(24.63g)和铜粉(67.25g)。密封瓶，并在140℃剧烈搅拌22小时。冷却至-50℃后，小心地打开密封的反冰和Et2O中。用Et2O和水反复洗涤。使冰-Et2O混合物温热至室温。分离各层，有机层用1N HCl(3x)、然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过量并真空浓缩。经硅胶塞洗脱物质(4.5∶1 Hex∶CH2Cl2)，得到5-硝基-2-三氟甲基茴香醚。
制备XLIII-1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷
按照与1-[2-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基)乙基]-哌啶类似的制备方法，由5-硝基-2-三氟甲基-酚和1-(2-氯乙基)吡咯烷制备1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷。
制备XLIV-1-[2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-乙基]-哌啶
按照与1-[2-(2-叔丁基-5-硝基-3-苯氧基)-乙基]-哌啶类似的制备方法，由5-硝基-2-五氟乙基酚和1-(2-氯乙基)哌啶制备1-[2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-乙基]-哌啶。
制备XXXLV-3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯胺
按照与1-Boc-4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶类似的制备方法，由1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基)-甲基]-吡咯烷制备3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯胺。
制备XLVI-2-氯-N-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
按照与1-Boc-4-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶类似的制备方法，由3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯胺和2-氯吡啶-3-羰基氯制备2-氯-N-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。
制备XLVII-(R)乙酸2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-1-吡咯烷-1-基甲氧基-乙酯
将1-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇(3.5g)溶解在CH2Cl2(15ml)中，加入TEA(2.55ml)，并冷却至0℃。滴加乙酰氯(781.3μl)，形成悬浮液。将该混合物温热至室温并搅拌1.5小时。再加入乙酰氯(200μl)，再搅拌该混合物1小时。该混合物用CH2Cl2稀释，并用饱和碳酸氢钠洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，并用CH2Cl2反萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶柱纯化(5∶94.5∶0.5 MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH)，得到乙酸2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-1-吡咯烷-1-基甲氧基-乙酯，为棕黄色油。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)(R)乙酸2-(5-氨基-2-五氟乙基-苯氧基)-1-吡咯烷-1-基-甲基-乙酯。
b)1-(2，2-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙酮。M-NO2 206.4；计算值250.1。
制备XLVIII-(R)2-氯-N-[3-(2-羟基-2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺
将(R)乙酸2-{5-硝基-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-五氟乙基-苯氧基}-1-吡咯烷-1-基-乙酯(408mg)溶解在MeOH(15rnl)中，加入NH4OH(6ml)，并在室温搅拌该混合物6小时。真空浓缩反应物并在高真空下干燥。残余物经硅胶柱纯化(8∶92∶0.6 MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH)。纯化的馏分经真空浓缩并再次干燥，得到(R)2-氯-N-[3-(2-羟基-2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺，为白色泡沫。
制备XLIX-2-二甲氨基-1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮
将3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(5g)溶解在DMF(100ml)中，加入HOAt(3.89g)、二甲氨基-乙酸(5.83g)和EDC(3.89g)。搅拌反应物过夜。该混合物用CH2Cl2(1L)稀释，用饱和NaHCO3(3×200ml)洗涤。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经闪式色谱纯化(SiO2，EtOAc至5％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-(N-Boc-氨基)-乙酮。
制备L-1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-(N-Boc-氨基)-乙酮
将1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-(N-Boc-氨基)-乙酮(3.9g)溶解在EtOH(30ml)中，加入铁粉(3.1g)、NH4Cl(299mg)和水(5ml)。在80℃搅拌反应物过夜。反应物经硅藻土过滤并蒸发掉甲醇。残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经闪式色谱纯化(SiO2，25％EtOAc/己烷)。纯化的馏分经真空浓缩，得到白色粉末状化合物。
按照与上述类似的方法制备了下列化合物：
a)1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-二甲氨基-乙酮。
b)3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺。
c)3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯胺。M+H 324.2。计算值323。
d)3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺。M+H 259.6；计算值259.3。
e)3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-116-苯并[d]异噻唑-6-基胺。
f)1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘-6-基胺。
g)3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺。
制备LI-2-Boc-4，4-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将4，4-二甲基-7-硝基-1，2，34-四氢-异喹啉(150mg)溶解在二氯甲烷(3ml)、DIEA(100ul)、DMAP(208mg)和Boc2O(204mg)中，并在室温搅拌该混合物6小时。反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
按照与上述类似的方法，替换Ac2O，制备了下列化合物：
a)1-(4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮。M+H249.3。
制备LII-2-溴-N-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-苯甲酰胺
向2-溴-5-硝基-苯甲酰氯(10.55g)和NaHCO3(9.6g)中缓缓加入在二氯甲烷(130ml)中的PMB-胺(5.35ml)，并在室温搅拌该混合物1小时。该混合物用二氯甲烷(1L)稀释，过滤，用稀盐酸洗涤，干燥，再过滤，浓缩并真空干燥，得到白色固体化合物。M+H 367。计算值366。
制备LIII-2-溴-N-(4-甲氧基-苄基)-N-(2-甲基-烯丙基)-5-硝基-苯甲酰胺
在-78℃，向NaH(1.22g)在DMF(130ml)中的悬浮液中加入在DMF(60ml)中的2-溴-N-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-苯甲酰胺(6.2g)。使该混合物温热至0℃，加入3-溴-2-甲基-丙烯(4.57g)，并在0℃搅拌该混合物2小时。将反应物倒入冰水中，用EtOAc(2×400ml)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到DMF溶液，该溶液无需进一步纯化即可使用。
制备LIV-2-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将2-溴-N-(4-甲氧基-苄基)-N-(2-甲基-烯丙基)-5-硝基-苯甲酰胺(23.4mmol)溶解在DMF(150ml)，并加入Et4NCl(4.25g)、HCO2Na(1.75g)和NaOAc(4.99g)。向该溶液中通入氮气10分钟，然后加入Pd(OAc)2(490mg)，并在70℃搅拌该混合物过夜。该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，直至化合物以白色固体形式沉淀出来。
按照与上述类似的方法，替换Ac2O，制备下列化合物：
a)3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃，由1-溴-2-(2-甲基-烯丙基氧)-4-硝基-苯制备。
b)3，9，9-三甲基-6-硝基-4，9-二氢-3H-3-氮杂-芴，由4-[1-(2-溴-4-硝基-苯基)-1-甲基-乙基]-1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶制备。
制备LV-4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-乙喹啉-1-酮
将2-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(2.0g)溶解在乙腈(100ml)和水(50mL)中，并冷却至0℃。加入CAN(9.64g)，在0℃搅拌反应物30分钟，然后温热至室温并搅拌6小时。该混合物用二氯甲烷(2×300ml)萃取，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物在CH2Cl2/EtOAc(1∶1)中重结晶，得到4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为白色固体。
制备LVI-4，4-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(230mg)溶解在THF(10rnl)中，加入BH3Me2S(400u1)，并在室温搅拌反应物过夜。用MeOH(10ml)和NaOH(200mg)终止反应，并加热回流20分钟。该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化铵洗涤，用10％HCl(20ml)萃取。酸性溶液用5N NaOH(15ml)处理，用EtOAc(30ml)萃取，干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体化合物。M+H 207.2，计算值206。
按照与上述类似的方法制备下列化合物：
a)4-Boc-2，2-二甲基-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
制备LVII-2-溴甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯
将2-甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯(2.55g)溶解在CCl4(30ml)中，加入AIBN(164mg)和NBS(1.96g)。将反应物加热回流并搅拌24小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到油状化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
制备LVIII-1-甲基-4-(5-硝基-2-五氟乙基-苄基)-哌嗪
将2-溴甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯(2.6g)加入N-甲基哌嗪(5ml)中，并在室温搅拌3.5小时。和该混合物过滤，滤液用1-氯丁烷处理，用2N HCl(100ml)萃取。该酸性溶液用5N NaOH(6ml)处理，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，得到油状化合物。
按照与上述类似的方法制备下列化合物：
a)4-(5-硝基-2-五氟乙基-苄基)-吗啉
制备LIX-1-Boc-4-(5-硝基-2-五氟乙基-苄基)-哌嗪
将2-溴甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯(2.5g)溶解在二氯甲烷中，加至N-Boc-哌嗪(2.5g)和NaHCO3(1g)中，并在室温搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷，CH2Cl2∶己烷2∶8)，得到黄色固体化合物。
制备LX-1-(4-Boc-哌嗪-1-基)-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮
在室温，将3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(4.13g)、4-Boc-哌嗪(2.97g)、EDC(3.88g)、HOBt(2.74g)、DIEA(3.33ml)在CH2Cl2(120ml)中的混合物搅拌3小时。该混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷，CH2Cl2∶己烷1∶2)，得到白色固体化合物。
制备XLI-1-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苄基)-哌嗪
将(4-Boc-哌嗪-1-基)-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮(403mg)溶解在THF(6ml)中，加入BH3Me2S(300μl)，在60℃搅拌3小时，并在室温搅拌2小时。用MeOH(5ml)和NaOH(100mg)终止反应，并在室温搅拌1小时。将该混合物浓缩，溶解在二氯甲烷中，用饱和NH4Cl/NaHCO3洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到油状化合物M+H 390.3。
制备LXII-2-乙基-4-氨基甲基吡啶
向2-乙基-4-硫吡啶基酰胺(10g)在MeOH(250ml)中的溶液中一次性加入Raney 2800镍(5g，Aldrich)。在室温搅拌该混合物2天，然后在60℃搅拌16小时。将该混合物过滤，浓缩，得到所需化合物。
制备LXIII-N-Boc-[2-(4-吗啉-4-基-丁基)-嘧啶-4-基甲基]-胺
将N-Boc-(2-氯嘧啶)-甲胺(663mg)和4-(氨基丙基)吗啉(786mg)溶解在MeOH中，并真空浓缩。残余物在100℃加热15分钟，形成固体，将其溶解在二氯甲烷/甲醇中，再次浓缩并在高真空下干燥。用少量异丙醇研制，并放置过周末。过滤，用少量异丙醇淋洗，得到白色固体化合物。
按照与上述类似的方法制备下列化合物：
a)(4-Boc-氨基甲基-嘧啶-2-基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺。M+H 336.5；计算值335.45。
制备LXIV-2-氟烟酸
在装有滴液漏斗和温度计的火焰干燥的3-颈圆底烧瓶中，在氮气氛下，经套管加入THF(250ml)。经套管加入LDA(2M，在环己烷中，54ml)，并将该烧瓶冷却至-78℃。在-78℃，用10分钟滴加2-氟吡啶(8.87ml)。搅拌反应物3小时。用氮气吹扫冷凝，并将一小块固体CO2加入该混合物中。一旦溶液变成黄色，即将该混合物温热至室温，并将其搅拌过夜。将反应物冷却至0℃，用5N HCl调节pH至～2.5。真空浓缩该混合物并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。所得固体在EtOAc(100ml)中制浆，过滤，用冷的乙酸乙酯洗涤并在50℃干燥1小时，得到2-氟烟酸。M+H142.1；计算值141.0。
制备LXV-4-氰基-2-甲氧基吡啶
在氮气氛和冷却下，将金属钠(2.7g)加入MeOH(36ml)中，反应明显放热。钠溶解后，用10分钟，经滴液漏斗加入2-氯-4-氰基吡啶(15g)在二噁烷∶MeOH(1∶1，110ml)中的溶液。将反应物加热回流3.5小时，然后冷却至～10℃过夜。滤出固体，固体用甲醇洗涤。浓缩滤液至～60ml，并加入水(60ml)使沉淀再溶解。再浓缩后形成沉淀，该沉淀用水洗涤。再浓缩又得到固体。将固体合并，在35℃真空干燥过夜，得到4-氰基-2-甲氧基吡啶，该产物无需纯化即可使用。
制备LXVI-(2-甲基吡啶-4-基)甲胺
将4-氰基-2-甲氧基吡啶(1.7g)溶解在MeOH(50ml)中，加入浓HCl(4.96ml)。加入Pd/C(10％)，加入H2，并放置过夜。固体经硅藻土过滤，滤饼用MeOH(～250ml)洗涤。真空浓缩得到油，将其溶解在MeOH(～20ml)中。加入Et2O(200ml)并搅拌1小时。将所得沉淀过滤并用乙醚洗涤，得到(2-甲基吡啶-4-基)甲胺(盐酸盐)，为米色固体。
制备LXVII-2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
将2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯(2.1g)溶解在THF(70ml)和乙酸(5ml)中，加入Zn(10g)。搅拌该混合物1小时，经硅藻土过滤。滤液用EtOAc淋洗，蒸发有机物得到残余物，该残余物经硅胶色谱纯化(40％EtOAc/己烷)，得到所需化合物，为黄色油。M+H 194。
制备LXVIII-1-(2-叔丁基-苯基)-4-甲基-哌嗪
将2-叔丁基-苯胺和二-(2-氯-乙基)-甲胺与碳酸钾(25g)、NaI(10g)和二甘醇二甲醚(250mL)混合，并在170℃加热8小时。冷却并滤出固体，蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，再用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到深色固体化合物。
按照与上述类似的方法制备下列化合物：
a)1-溴-2-(2-甲基-烯丙氧基)-4-硝基-苯，由甲代烯丙基溴制备。
制备LXIX-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯胺
将3-(5，5-二甲基-[1，3，2]dioxaborinan-2-基)-5-三氟甲基-苯胺(8.8g，0.032mol)加入三氟甲磺酸1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(7.91g，0.032mol)中，并向2N Na2CO3水溶液(25mL)中通入氮气5分钟。加入Pd(PPh3)4(3.7g，3.2mmol)，并将反应物在80℃加热16小时。将反应物冷却至室温，用Et2O(100mL)稀释。该混合物经硅藻土过滤，滤液用碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱分离所需产物(EtOAc，然后是在MeOH/EtOAc中的(2M NH3))，得到黄色油。
制备LXX-3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物
将3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物加入冷却至0℃的在硫酸中的KNO3中，并搅拌15分钟。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将该混合物倒入冰中，用乙酸乙酯(3x)萃取、用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，得到产物，该产物无需进一步纯化即可使用。
按照与上述类似的方法制备下列化合物：
a)1，1，4，4-四甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-萘
制备LXXI-3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯胺
向三氟甲磺酸1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(1.0g)、LiCl(500mg，Aldrich)、PPh3(300mg，Aldrich)和2M碳酸钠水溶液(6ml)中加入3-(5，5-二甲基-[1，3，2]dioxaborinan-2-基)-5-三氟甲基-苯胺(1.2g)，并通入氮气5分钟。加入Pd(PPH3)4(300mg，Aldrich)，并在80℃加热反应物16小时。将反应物冷却至室温，用Et2O(100mL)稀释。该混合物经硅藻土过滤，滤液用碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱分离所需化合物(EtOAc 10％，在MeOH/EtOAc中的(2M NH3))，得到黄色油。M+H 257.2；计算值256.1。
制备LXXII-三氟甲磺酸1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯
向装有温度计和加液漏斗的三颈圆底烧瓶中加入无水THF(200rnL)和2M LDA(82.8mL)。将该溶液冷却至-78℃，滴加1-甲基-哌啶-4-酮(20mL)在无水THF(70mL)中的溶液。用30分钟，将反应物温热至-10℃，并再次冷却至-78℃。用30分钟，经加液漏斗加入在200mL无水THF中的Tf2NPh(54.32g)，并加入无水THF(30mL)淋洗漏斗。将反应物温热至室温，真空浓缩反应溶液。将残余物溶解在Et2O中，经中性Al2O3柱色谱纯化(Et2O作为洗脱剂)。得到橙色油状产物(20g)。
制备LXXIII-3-(5，5-二甲基-[1，3，2]dioxaborinan-2-基)-5-三氟甲基-苯胺
向3-溴-5-三氟甲基-苯胺(2.38g)、5，5，5′，5′-四甲基-[2，2′]二[1，3，2]dioxaborinanyl](2.24g，Frontier Scientific)和KOAc(2.92g)、dppf(165mg，Aldrich)在无水二噁烷(50ml)中的溶液中通入氮气2分钟。加入PdCl2(dppf)(243mg，Aldrich)，并在80℃加入反应物4小时。冷却至室温后，该混合物用50mL乙醚稀释，经硅藻土过滤，真空浓缩滤液。将残余物溶解在乙醚(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、然后用盐水(50mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶解在3∶2 Et2O/Hex(100mL)中，经硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到深棕色半固体。
制备LXXIV-1-Boc-3-羟基甲基-氮杂环丁烷
将1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(1.6g)和Et3N(2ml)在无水THF(60ml)中的溶液冷却至0℃。用注射器缓缓加入氯甲酸异丙酯(1.3g)，几乎立即形成白色沉淀。在0℃搅拌反应物1小时，滤出沉淀。将滤液再冷却至0℃，经移液管加入NaBH4水溶液(900mg，5ml)，并搅拌1小时。用碳酸氢钠溶液(50mL)终止反应，产物用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用盐水(50rnL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并通过短硅胶垫。真空浓缩滤液，得到淡黄色油状化合物。
制备LXXV-1-Boc-3-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-氮杂环丁烷
在80℃，将1-Boc-3-甲磺酰氧甲基-氮杂环丁烷(1.47g)、3-硝基-5-三氟甲基-酚(1.15g)和K2CO3(1.15g)在DMF(20ml)中的混合物搅拌过夜。将反应物冷却至室温并用25mL饱和碳酸氢钠和50mLEtOAc稀释。分离有机相，用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经柱色谱纯化(50％EtOAc/hex)。
制备LXXVI-2，2-二甲基-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
在冰冷却下，和2，2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮加入在THF中的BH3-THF配合物(Aldrich)中。将该混合物加热回流2小时，然后小心地用12mL甲醇稀释，再加热回流1小时。加热浓盐酸(12mL)，并加热回流1小时。将该混合物浓缩，将所得固体悬浮在稀氢氧化钠水溶液(1M)中，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到黄色固体。
制备LXXVII-2，2，4-三甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
将2，2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.1g)与MeI(850mg，Aldrich)、K2CO3(1.38g，Aldrich)和DMF(30ml，Aldrich)在40℃混合48小时。真空除去DMF，残余物用乙酸乙酯(80ml)稀释。有机相用水(50ml)、Na2SO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。所得溶液用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，该化合物直接使用。制备LXXVIII-2-溴-N-(2-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-丙酰胺
将2-氨基-4-硝基-酚(3.08g，Aldrich)与THF(30ml，Aldrich)在冰浴中搅拌。经注射器缓缓加入2-溴-2-甲基-丙酰溴(2.47mL，Aldrich)h Et3N(2.0g，Aldrich)。搅拌该混合物45分钟，然后倒入冰中。水相用乙酸乙酯EtOAc(50rnL×4)萃取。将有机层干燥并浓缩。所需产物从乙酸乙酯中结晶(Chem.Pharm.Bull 1996，44(1)103-114)。
制备LXXIX-2，2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
将2-溴-N-(2-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-丙酰胺与碳酸钾在20mL DMF中混合，并在50℃搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中。过滤收集沉淀，并用水洗涤。粗制的化合物从乙醇中结晶。
制备LXXX-碘化4-[1-(2-溴-4-硝基-苯基)-1-甲基-乙基]-1-甲基-吡啶翁
将1-甲基-4-[1-甲基-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡啶翁(8g)溶剂在冰醋酸(10ml)中，然后用硫酸(50ml)稀释，加入NBS(3.8g)。1小时后，再加入NBS(1.2g)，30分钟后再加入0.5g NBS，15分钟后再加入200mg NBS。1小时后，在冰冷却下，该混合物用浓NH4OH中和。然后将中和的混合物浓缩并直接使用。
制备LXXXI-4-[1-(2-溴-4-硝基-苯基)-1-甲基-乙基]-1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶
将碘化4-[1-(2-溴-4-硝基-苯基)-1-甲基-乙基]-1-甲基-吡啶翁与MeOH(400ml)和CH2Cl2(200ml)混合，然后用NaBH4(2.5g)分批处理。在室温搅拌2小时后，该混合物用二氯甲烷(300mL×3)萃取。二氯甲烷层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩浓缩，得到所需产物。
制备LXXXII-碘化1-甲基-4-[1-甲基-1-(4-硝基-苯基)-乙基]吡啶翁
将4-(4-硝基-苄基)-吡啶(4.3g)与MeI(4ml，9.12g)/NaOH(5N，30ml)、Bu4NI(150mg)和CH2Cl2(50ml)混合，并在室温搅拌过夜。再加入MeI(2mL)和50mL NaOH(5N)。6小时后，再加入MeI(2mL)。在室温搅拌该混合物过周末。该混合物在冰浴中冷却，滴加浓盐酸水溶液将碱中和至pH7。该化合物直接使用。
制备LXXXIII-1-甲基-4-(4-硝基-苄基)-1，2，3，6-四氢-吡啶
将4-(4-硝基苄基)吡啶(64g)和TBAI(6g)溶解在二氯甲烷(500mL)中，并在3L 3-颈圆底烧瓶中将该溶液悬浮在NaOH(水溶液，5N，450mL)中，在剧烈搅拌下，加入碘甲烷(213g)，并在室温剧烈搅拌60小时(或者直至蓝色消失)。用二甲胺(100mL0和MeOH(300rnL)终止反应，搅拌2小时。分小批向该混合物中加入NaBH4(19g)。在室温搅拌反应混合物30分钟，然后在二氯甲烷/水(500mL/500mL)之间分配。收集有机层，水层用二氯甲烷(300mL×3)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，然后真空浓缩。残余物经二氧化硅洗柱纯化(7％TEA，在EtOAc中)。合并所需馏分并真空浓缩，得到深灰色固体所需化合物。(MS：M+1＝261)。
制备LXXXIV-1-Boc-4-甲酰基哌啶
将4A分子筛加入至100℃并加真空。将其冷却至室温并用氮气吹扫。加入二氯甲烷(420ml)和CH3CN(40ml)、NMO(40g)和1-Boc-4-羟基甲基哌啶(50g)，搅拌该混合物5分钟，然后冷却至15℃。加入TPAP(4.1g)，观察到放热反应。通过外部冷却保持在室温进行反应。在室温搅拌反应物3小时，过滤并浓缩，用50％EtOAc/己烷稀释，经硅胶塞纯化(50％EtOAc/己烷)。浓缩洗脱馏分，得到黄色油。
制备LXXXV 2-氯-4-氰基吡啶
按照与Daves等所述(J.Het.Chem.，1，130-32(1964))类似方法，制备2-氯-4-氰基吡啶。
制备LXXXVI 4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯-1-醇
用氮气将1-(叔丁基)-2-溴-4-硝基苯(3.652g)、TEA(5.92ml)、3-丁烯-1-醇(5.48ml)、Pd(OAc)2(32mg)、Pd(PPh3)4(327mg)和甲苯(40ml)的混合物脱气，并在密封瓶中于120℃加热16小时。第二天，将反应混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶柱洗脱，使用15％至2 2％乙酸乙酯/己烷梯度系统，得到棕黄色油。
制备LXXXVII-4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯醛
将4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯-1-醇(1.024g)溶解在10ml二氯甲烷中，用5分钟，滴加中草酰氯(0.645ml)、DMSO(0.583ml)和10ml二氯甲烷的-78℃混合物中。在-78℃搅拌该反应物1小时，然后用TEA(1.52ml)在7ml二氯甲烷中的溶液处理，在-78℃再搅拌25分钟，然后温热至-30℃，保持35分钟。反应物用50ml饱和氯化铵水溶液处理，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油，该油用于LXXXVIII的制备。
制备LXXXVIII-1-[4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯基]-吡咯烷
将4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯醛(895mg)溶解在40mlTHF中，向该溶液中加入吡咯烷(0.317ml)。向该深橙色溶液中加入NaBH(OAc)3(1.151g)和冰醋酸(0.207ml)。在室温搅拌反应物过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙醚和少量1N氢氧化钠稀释。分离各层，有机层用2N盐酸水溶液萃取。酸性水层用6N氢氧化钠碱化至pH＞12，用乙醚萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1-[4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯基]-吡咯烷，为橙棕色油。
制备LXXXVIX N-Boc-(2-氯嘧啶-4-基)-甲胺
在氮气氛下，向在EtOH(250ml)中的2-氯嘧啶-4-甲腈[2.5g，按照Daves等所述方法(J.Het.Chem.，1964，1，130-32)制备]中加入Boc2O(7.3g)。将该混合物简单地置于高真空下，并用氮气冲洗，加入10％Pd/C(219mg)。向该混合物中通入氢气(使用具有针式出口的球压)，同时在室温搅拌4.2小时。经硅藻土过滤后，再加入1.0gBoc2O并浓缩，残余物经硅胶色谱纯化(5∶1→4∶1己烷/EtOAc)，得到N-Boc-(2-氯嘧啶-4-基)-甲胺。
制备XC甲磺酸1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲酯
在0℃，用注射器向(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇(1.06g，5.7mmol)、TEA(1.18mL，8.52mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入MeSO2Cl(0.53mL，6.82mmol)。用2小时将反应物温热至室温，并在室温继续搅拌2小时。过滤分离形成的白色固体，用25mL水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到黄色油。
                      实施例1
Figure A0280646701951
N-(4-氯苯基)[2-(6-喹啉基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A-制备2-(6-喹啉基氨基)吡啶-3-甲酸
将纯净的2-氯烟酸(1.5g)和6-氨基喹啉(1.4g)的混合物在140℃加热2小时。冷却反应物，得到棕色固体，该固体无需进一步纯化即可使用。MS(ES+)：266(M+H)+；(ES-)：264(M-H)-。
步骤B-制备N-(4-氨苯基)[2-(6-喹啉基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺。
向2-(6-喹啉氨基)吡啶-3-甲酸(250mg，由步骤A制得)和4-氯苯胺(120mg)与DIEA(220uL)在DMF(15ml)中的混合物中加入EDC(220mg)和HOBt(130mg)。在50℃搅拌反应物3小时。减压蒸发所得溶液，并与二氯甲烷(50ml)混合。所得溶液用1N HCl、、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发并用二氯甲烷研制。滤出沉淀，用乙醇洗涤，得到标题化合物。
MS(ES+)：375(M+H)+；(ES-)：373(M-H)-。C21H15ClN4O的计算值-374.8。
                   实施例2
N-(4-氯苯基)[2-(5-异喹啉基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照实施例1所述方法，类似地合成标题化合物。MS(ES+)：375(M+H)+。C21H15ClN4O的计算值-374.8。
                   实施例3
N-(4-氯苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A-制备(2-氯(3-吡啶基))-N-(4-氯苯基)甲酰胺
向2-氯烟酸(4g)和4-氯苯胺(3.2g)与DIEA(6ml)在CH2Cl2(200ml)中的混合物中加入EDC(6g)和HOBt(3.3g)。在室温搅拌反应物过夜，并用2N NaOH(100ml)、H2O(150ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干并蒸发，得到(2-氯(3-吡啶基))-N-(4-氯苯基)甲酰胺。
步骤B-制备N-(4-氯苯基)-2-(1H-吲唑-5-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
将纯净的(2-氯(3-吡啶基))-N-(4-氯苯基)甲酰胺(200mg，由步骤A制备)和6-氨基吲唑(150mg)的混合物在150℃加热2小时。将反应物冷却，用甲醇洗涤。滤出所得固体，得到标题产物。MS(ES+)：364(M+H)+；(ES-)：362(M-H)-。C19H14ClN5O的计算值-363.8。
                      实施例4
N-(4-氯苯基)[2-(1H-吲唑-5-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照实施例3所述方法，类似地合成标题化合物。MS(ES+)：364(M+H)+；(ES-)：362(M-H)-。C19H14ClN5O的计算值-363.8。
                      实施例5
2-(1H-吲哚-6-基氨基)-N-(4-异丙基-苯基)烟酰胺
步骤A：制备(2-氯(3-吡啶基))-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺
向2-氯烟酸(6.3g)和4-异丙基苯胺(5.26ml)和DIEA(10ml)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中加入EDC(10g)和HOBt(5.4g)。在室温搅拌反应物过夜，用2N NaOH(100rnl)、H2O(250ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到(2-氯(3-吡啶基))-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺。
步骤B：制备2-(1H-吲哚-6-基氨基)(3-吡啶基))-N-(4-甲基乙基)苯基]甲酰胺盐酸盐
将(2-氯(3-吡啶基))-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺(1.5g，步骤A)和6-氨基吲唑(880mg)在160℃于NMP中加热3小时。将反应物冷却，用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物经柱色谱纯化，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱、然后与甲醇和1N HCl/乙醚(3ml)混合。蒸发溶液，得到标题化合物。MS(ES+)：372(M+H)+；(ES-)：371(M-H)-。C22H21N5O的计算值-371.2。
按照实施例5所述方法，类似地合成下列化合物(实施例6-23)。下面详细描述了中间体的制备。
                      实施例6
[2-(1H-吲哚-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(甲基乙基)苯基]甲酰胺MS(ES+)：372(M+H)+。C22H21N5O的计算值-371.2。
                      实施例7
[2-(1H-吲哚-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基丙基)苯基]甲酰胺MS(ES+)：386(M+H)+；(ES-)：384(M-H)-。C23H23N5O的计算值-385.2。
                        实施例8
N-[4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲哚-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺MS(ES+)：386(M+H)+；(ES-)：384(M-H)-。C23H23N5O的计算值-385.2。
                        实施例9
Figure A0280646701993
[2-(1H-吲哚-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺
MS(ES+)：398(M+H)+；(ES-)：396(M-H)-。C20H14F3N5O的计算值-397.1。
                      实施例10
Figure A0280646702001
N-[3-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲哚-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺MS(ES+)：386(M+H)+；(ES-)：384(M-H)-。C23H23N5O的计算值-385.2。
                      实施例11
Figure A0280646702002
[2-(苯并三唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺MS(ES+)：387(M+H)+；(ES-)：385(M-H)-。C22H22N6O的计算值-386.2。
                      实施例12
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(3-苯基吡唑-5-基)甲酰胺MS：396(M+1)。C22H17N7O的计算值-395.4。
                      实施例13
Figure A0280646702012
N-3-氨基磺酰基(4-氯-苯基)[2-(苯并三唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
MS(ES+)：443(M+H)+；(ES-)：441(M-H)-。C19H15ClN6O3S的计算值-442.1。
                      实施例14
Figure A0280646702013
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)甲酰胺
MS(ES+)：411(M+H)+；(ES-)：409(M-H)-。C23H18N6O2的计算值-410.1。
                      实施例15
N-[4-(甲基乙基)苯基]{2-[(4-甲基-2-氧代(7-氢喹啉基))氨基](3-吡啶基)}甲酰胺
MS(ES+)：413(M+H)+；(ES-)：411(M-H)-。C25H24N4O2的计算值-412.2。
                      实施例16
N-[5-(叔丁基)异噁唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-甲酰胺
MS(ES+)：377(M+H)+；(ES-)：375(M-H)-。C20H20N6O2的计算值-412.2。
                      实施例17
Figure A0280646702031
N-[5-(叔丁基)-1-甲基吡唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
MS(ES+)：390(M+H)+；(ES-)：388(M-H)-。C21H23N7O的计算值-389.2。
                      实施例18
Figure A0280646702032
N-[4-(叔丁基)(1，3-噻二唑-2-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-甲酰胺
MS(ES+)：393(M+H)+；(ES-)：391(M-H)-。C20H20N6OS的计算值-392.5。
                      实施例19
Figure A0280646702041
N-[5-(叔丁基)-(1，3，4-噻二唑-2-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
MS(ES+)：394(M+H)+；(ES-)：392(M-H)-。C19H19N7OS的计算值-393.5。
                       实施例20
Figure A0280646702042
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯基]甲酰胺
步骤A：制备4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯胺
按照Gregory，W.A.等所述方法(J.Med.Chem，1990，33(9))类似地合成标题化合物，得到4-硝基-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯。将上述中间体(1.0mmol)、铁粉(5.0mmol)和NH4Cl(0.7mmol)在EtOH(3rnL)和H2O(3mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。过滤并浓缩，得到粗制标题产物，该产物无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯基]甲酰胺
按照与实施例5所述类似的方法，由4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯胺(步骤A)制备标题化合物。MS(ES+)：548(M+H)+；(ES-)：546(M-H)-。C22H15F9N4O的计算值-522.4。
                         实施例21
{2-[(1-甲基(1H-吲唑-6-基))氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(甲基)苯基]甲酰胺
步骤A：制备1-甲基-6-氨基-1H-吲唑
在0℃，向6-硝基吲唑(8g)在THF(200ml)中的溶液中加入aH(2.5g)。搅拌反应物30分钟，加入MeI(3.7ml)，并在室温搅拌过夜。用水终止反应，并用乙酸乙酯萃取两次，然后经柱色谱纯化，得到1-甲基-6-硝基-1H-吲唑。在Pd/C(400mg)存在下，用氢气使其氢化，得到。
步骤B：制备{2-[(1-甲基(1H-吲唑-6-基))氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(甲基)苯基]甲酰胺
按照与实施例5所述类似的方法，1-甲基-6-氨基-1H-吲唑(步骤A)制备标题化合物。MS(ES+)：386(M+H)+；(ES-)：384(M-H)-。C23H23N5O的计算值-385.2。
                      实施例22
Figure A0280646702061
N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(7-溴(1H-吲唑-6-基))氨基](3-吡啶基)}甲酰胺
将N-[4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺(620mg)(实施例8)和NBS(330mg)在苯(50ml)中的混合物在80℃加热3小时。减压蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物。MS(ES+)：464(M+H)+；(ES-)：462(M-H)-。C23H22BrN5O的计算值-463.1。
                      实施例23
Figure A0280646702062
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-叔丁基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]烟酰胺
步骤A：制备2-溴-1-叔丁基-4-硝基苯
在室温，向TFA∶H2SO4(5∶1，750mL)和叔丁基-4-硝基苯(100.0g，558.0mmol)的溶液中缓缓加入NBS(125.0g，697.5mmol，1.5eq)。搅拌该溶液24小时，倒入5千克冰中。过滤所得悬浮液，用1∶1MeOH∶H2O溶液(200mL)洗涤，并在真空炉中干燥。MS(ES+)：258.1，260.1(M+H)+。C10H12BrNO2的计算值：257.0。
步骤B：制备4-(2-叔丁基-5-硝基苯基)吡啶
向2-溴丁基-4-硝基苯(8.6g，33.3mmol，步骤A)和甲苯(70mL)在150mL圆底烧瓶中的溶液中加入4-吡啶基硼酸(4.5g，36.6mmol，1.1eq)、Pd(PPh3)4(3.8g，3.3mmol，0.1eq)和K2CO3(13.8g，99.9mmol，3eq)。在80℃搅拌该溶液24小时，然后冷却至室温。溶液经硅藻土过滤，经硅胶闪式色谱纯化(30％EtOAc/己烷)。得到所需产物，为黄色固体。MS(ES+)：257.2(M+H)+；(ES-)：255.2(M-H)-。C15H16N2O2的计算值：256.1。
步骤C：制备4-(2叔丁基-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶翁
向圆底烧瓶中加入4-(2-叔丁基-5-硝基苯基)吡啶(2.0g，7.8mmol，步骤B)，并溶解在EtOH(10mL)中。向该烧瓶中加入CH3I(30mL)，将其置于80℃沙浴中并加热回流。6小时后，将该溶液冷却至室温，减压除去过量的CH3I和乙醇，得到所需化合物，为淡棕色固体。MS(ES+)：271.2(M+H)+；(ES-)：269.2(M-H)-。C16H19N2O2的计算值-271.1。
步骤D：制备4-叔丁基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯胺
向100毫升圆底烧瓶中加入4-(2叔丁基-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶翁(2.1g，7.8mmol，步骤C)，溶解在10％水/乙醇混合物中。向该烧瓶中加入铁粉(1.3g，23.4mmol，3eq)和NH4Cl(460mg，8.6mmol，1.1eq)。将烧瓶置于100℃沙浴中并加热回流。2小时后，将该溶液冷却至室温，经硅藻土垫过滤。汽提所得溶液，得到黄色固体，将其再溶解于甲醇(20mL，无水)中。通过将其置于冰浴中将该溶液冷却至0℃，缓缓加入NaBH4(450mg，11.7mmol，1.5eq)。加入NaBH4之后，将该溶液冷却至室温并搅拌30分钟。真空汽提除去溶剂，将固体再溶解于二氯甲烷中并过滤。真空汽提该溶液，得到非晶形透明的黄色固体。MS(ES+)：245.2(M+H)+。C16H24N2的计算值：244.2。
制备E：2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-叔丁基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]烟酰胺
按照与实施例5所述类似的方法，由4-叔丁基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯胺(步骤D)制备标题化合物。MS(ES+)：480.3(M+H)。C29H32N6O的计算值480.6。
                      实施例24
Figure A0280646702081
[2-(1 H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺
步骤1：制备2-(1H-吲唑-6-基氨基)吡啶-3-甲酸
将纯净的6-氨基吲唑(6.7g)和2-氯烟酸(8g)的混合物在150℃加热2小时。将反应物冷却至，用丙酮洗涤，得到2-(1H-吲唑-6-基氨基)吡啶-3-甲酸。
步骤B：[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺
将2-(1H-吲唑-6-基氨基)吡啶-3-甲酸(500mg，步骤A)与在DMF中的4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(340mg)和EDC(500mg)与HOBt(270mg)在室温反应过夜。反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物。MS(ES+)：496(M+H)+；(ES-)：394(M-H)-。C22H15F6N5O2的计算值495.1。
按照与实施例24所述类似的方法合成下列化合物(实施例25-42)。详细描述中间体的制备。
                   实施例25
Figure A0280646702091
N-[5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
MS(ES+)：416(M+H)+；(ES-)：414(M-H)-。C24H25N5O2的计算值415.2。
                   实施例26
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{6-[4-(三氟甲基)哌啶基](3-吡啶基)}甲酰胺
MS(ES+)：482(M+H)+；(ES-)：480(M-H)-。C24H22F3N7O的计算值-481.2。
                   实施例27
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-烟酰胺
MS(ES+)：399(M+H)+；(ES-)：397(M-H)-。C22H18N6O2的计算值-398.1。
                     实施例28
Figure A0280646702102
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基乙氧基)苯基]甲酰胺
MS(ES+)：388(M+H)+；(ES-)：386(M-H)-。C22H21N5O2的计算值-387.2。
                     实施例29
Figure A0280646702103
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺
步骤A：制备[1-(4-氨基-丙基)-乙基]氨基甲酸叔丁酯
将1-(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐(2g)和Boc2O(2.6g)与NaHCO3(3g)在MeOH/H2O(1∶1，200ml)中的混合物在室温搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯萃取两次，用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到被保护的硝基苯基乙胺。在Pd/C(200mg)存在下，在氢气氛中，将Boc-1-(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺(1g)氢化，得到Boc保护的苯胺(0.8g)。中间体用4N HCl/二噁烷脱保护，得到标题化合物，为盐酸盐。
步骤B：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺
按照与实施例24所述类似的方法，由[1-(4-氨基-丙基)-乙基]氨基甲酸叔丁酯(步骤A)制备标题化合物。MS(ES+)：373(M+H)+；(ES-)：371(M-H)-。C21H20N6O的计算值-372.2。
                      实施例30
Figure A0280646702111
N-(4-{(1S)-1-[(甲基乙基)氨基]乙基}苯基)[2-(1H吲唑-6-基氨基)(3-吡啶)]甲酰胺
将[2-(1H吲唑-6-基氨基)(3-吡啶)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)-乙基]苯基}甲酰胺(100mg，实施例29)、NaBH(OAc)3(2eq)、丙酮(5ml)和AcOH(0.2mL)在二氯甲烷中的混合物在室温搅拌4小时。蒸发溶剂，残余物经制备-HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐。MS(ES+)：415(M+H)+；(ES-)：413(M-H)-。C24H26N6O的计算值414.2。
                      实施例31
Figure A0280646702121
N-[4-(叔丁基)-3-(4-甲基哌嗪基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备1-[2-(叔丁基)-5-氨基苯基]-4-甲基哌嗪
将2-叔丁基苯胺(5.4g)和甲基氯乙基胺盐酸盐(7g)和K2CO3(5g)以及NaI(2g)在二甘醇二甲醚(150ml)中的混合物于170℃加热8小时。将该反应过滤，滤液在高真空下蒸发。将残余物与乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)混合，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发，得到1-[2-(叔丁基苯基)]-4-甲基哌嗪粗产物。将1-[2-(叔丁基苯基)]-4-甲基哌嗪粗产物(260mg)与硫酸(3ml)在0℃搅拌，向该反应中缓慢地加入硝酸(1.2ml，70％)。将该反应温热至室温，搅拌30分钟，倒入冰上，用碳酸钾缓慢地碱化。用乙酸乙酯将该溶液萃取3次，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，获得了1-[2-(叔丁基)-5-硝基苯基]-4-甲基哌嗪(260mg)，将其在氢气氛下氢化，得到1-[2-(叔丁基)-5-氨基苯基]-4-甲基哌嗪。
步骤B：制备N-[4-(叔丁基)-3-(4-甲基哌嗪基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照与实施例24所述类似的方法，由1-[2-(叔丁基)-5-氨基苯基]-4-甲基哌嗪(步骤A)制备本标题化合物。MS(ES+)：484(M+H)+；(ES-)：482(M-H)。C28H33N7O的计算值-483.3。
                      实施例32
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(4-甲基哌嗪基)苯基]甲酰胺
步骤A：制备1-(5-氨基苯基)-4-甲基哌嗪
按照类似于实施例31步骤A的方法合成该中间体。
步骤B：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(4-甲基哌嗪基)苯基]甲酰胺
按照类似于实施例24中描述的方法，由1-(5-氨基苯基)-4-甲基哌嗪(步骤A)制备本标题化合物。C24H25N7O的计算值-427.2。
                     实施例33
N-[4-(叔丁基)-2-(4-甲基哌嗪基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备4-(叔丁基)-2-(4-甲基哌嗪基)苯基胺
将仅由1-(1-叔丁基)-2-溴-4-硝基苯(3g)和N-甲基哌嗪(8g)组成的混合物在130℃加热4小时。通过柱色谱法纯化残余物，得到1-[4-溴-5-(叔丁基)-2-硝基苯基]-4-甲基哌嗪，将其氢化，得到4-(叔丁基)-2-(4-甲基哌嗪基)苯基胺。
步骤B：制备N-[4-(叔丁基)-2-(4-甲基哌嗪基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照类似于实施例2 4中描述的方法，由4-(叔丁基)-2-(4-甲基哌嗪基)苯基胺(步骤A)制备本标题化合物。MS(ES+)：484(M+H)+；(ES-)：482(M-H)。C28H33N7O的计算值-483.3。
                      实施例34
Figure A0280646702141
N-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(叔丁基)苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备{2-[4-(叔丁基)-2-氨基苯氧基]乙基}二甲基胺
将DEAD(2.6ml)加到2-硝基-4-叔丁基苯酚(2g)和N，N-二甲基乙醇胺(1.3g)以及Ph3P(4g)在THF(50ml)内的混合物中。将该反应在室温搅拌1小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用1N HCl洗涤2次。用碳酸氢钠将水层碱化，用乙酸乙酯萃取，并用水和盐水洗涤。用硫酸钠将有机层干燥，蒸发，得到{2-[4-(叔丁基)-2-硝基苯氧基]乙基}二甲基胺。将其在氢气氛下氢化，得到{2-[4-(叔丁基)-2-氨基苯氧基]乙基}二甲基胺。
步骤B：制备N-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(叔丁基)苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照类似于实施例24中描述的方法，由{2-[4-(叔丁基)-2-氨基苯氧基]乙基}二甲基胺(步骤A)制备本标题化合物。MS(ES+)：473(M+H)+；(ES-)：471(M-H)。C27H32N6O2的计算值-472.3。
                     实施例35
Figure A0280646702151
N-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备[2-(2-氨基苯氧基)乙基]二甲基胺
按照类似于实施例34步骤A中描述的方法合成了该中间体。
步骤B：制备N-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照类似于实施例24中描述的方法，由[2-(2-氨基苯氧基)乙基]二甲基胺(步骤A)制备本标题化合物。MS(ES+)：417(M+H)+；(ES-)：415(M-H)。C23H24N6O2的计算值-416.2。
                       实施例36
Figure A0280646702152
N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
MS(ES+)：376(M+H)+；(ES-)：374(M-H)。C20H17N6O3的计算值-375.1。
                       实施例37
N-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照类似于实施例34中描述的方法，由N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺(实施例36)制备本标题化合物。MS(ES+)：447(M+H)+；(ES-)：445(M-H)。C24H26N6O3的计算值-446.2。
                       实施例38
Figure A0280646702162
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-甲氧基-3-(1-甲基(4-哌啶基)氧基)苯基]甲酰胺
按照类似于实施例34中描述的方法，使用4-羟基-N-甲基哌啶由N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺(实施例36)制备本标题化合物。MS(ES+)：473(M+H)+；(ES-)：471(M-H)。C26H28N6O3的计算值-472.2。
                        实施例39
Figure A0280646702171
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(5，6，7-三嗪-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-2-基)甲酰胺
步骤A：制备2-氨基-5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉
将7-硝基-2，3，4-异喹啉-1-酮(500mg)在POCl3(10ml)中加热回流8小时。将该混合物蒸发，与甲苯混合，并蒸发。将残余物溶解在THF中，向该反应中缓慢地加入H2NNH2(1ml)，并搅拌2小时。将该反应蒸发，与HC(OEt)3(15ml)在115℃加热2小时，用乙酸乙酯萃取，并氢化，得到2-氨基-5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉。
步骤B：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(5，6，7-三嗪-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-2-基)甲酰胺
按照类似于在实施例2 4中描述的方法，由2-氨基-5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉(步骤A)制备本标题化合物。MS(ES+)：473(M+H)+；(ES-)：471(M-H)。C23H18N8O的计算值-422.2。
                      实施例40
[2-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基](1H-吲唑-6-基)}氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺
步骤A：制备6-硝基-1-Boc-2-氢吲唑-3-酮
将6-硝基-1H-2-氢吲唑-3-酮(1.8g)和Boc2O(3g)与DMAP(300，mg)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温搅拌过夜。反应物用水、然后用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到Boc保护的吲唑。
步骤B：制备[2-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基](1H-吲唑-6-基)}氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺
向6-硝基-1-Boc-2-氢吲唑-3-酮(800mg，步骤A)和N，N-二甲基乙醇胺(400mg)与PPh3(1.1g)在THF(20ml)中的混合物中加入DEAD(0.75ml)。在室温搅拌反应物2小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，残余物经柱色谱纯化，得到二甲基[2-(6-硝基-(1-Boc-吲唑-3-基氧))乙基]胺。在Pd/C(100mg)存在下与氢气氛中使其氢化，得到二甲基[2-(6-氨基-(1-Boc-吲唑-3-基氧))乙基]胺。该化合物(40mg)与2-氯烟酸在130℃于戊醇中加热过夜，同时偶合和脱保护。蒸发溶剂，将残余物用于偶合，得到标题化合物。MS(ES+)：473(M+H)+；(ES-)：471(M-H)。C27H32N6O2的计算值-472.3。
                      实施例41
Figure A0280646702181
N-[3，3-二甲基-1-(4-哌啶基甲基)吲哚-6-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备4-[(6-硝基-3，3-二甲基二氢吲哚基)甲基]哌啶甲酸叔丁酯
将3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚(450mg)溶解在20mL二氯乙烷中。向该混合物中加入N-boc-4-甲酰基哌啶(750mg)，然后加入2gNaHB(OAc)3和1mL冰醋酸。在室温搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，并搅拌反应混合物1小时。经分液漏斗分离所得混合物，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水各萃取一次。所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶闪式色谱纯化，用9∶1己烷∶EtOAc洗脱，得到橙色油。MS：290(M-99)。C21H31N3O4的计算值-389.5。
步骤B：制备3，3-二甲基-1-哌啶-4-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺
将4-[(6-硝基-3，3-二甲基二氢吲哚基)-甲基]哌啶甲酸叔丁酯(步骤A，900mg)溶解在10mL MeOH中，向该混合物中通入氢气10分钟。加入10％Pd/C(30mg)，并在氢气氛下搅拌该混合物过夜。该混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶闪式色谱纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到无色油。MS：360(M+1)。C21H33N3O2的计算值-359.5。
步骤C：N-[3，3-二甲基-1-(4-哌啶基甲基)吲哚-6-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照与实施例24所述类似的方法，由3，3-二甲基-1-哌啶-4-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺(步骤B)制备标题化合物。MS：496(M+1)。C29H33N7O的计算值-495.6。
                       实施例42
N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-甲酰胺
将N-[3，3-二甲基-1-(4-哌啶基甲基)吲哚-6-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺(140mg，实施例41)溶解在10mL EtOH中。加入甲醛(10mL，37％)，然后加入100mg NaCNBH3。在室温搅拌该混合物过夜，真空浓缩。粗产物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配，所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体。该物质经制备HPLC进一步纯化，得到白色固体。MS：510(M+1)。C30H35N7O的计算值-509.6。
                         实施例43
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-苯氧基-苯基)-烟酰胺
步骤A：制备(2-氯-(3-吡啶基)-N-(4-苯氧基苯基)甲酰胺：
在室温和搅拌下，向4-苯氧基苯胺(10.00g，0.054mol)和DIEA(10.00g，0.057mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入2-氯烟酰氯(9.15g，0.052mol)。搅拌该混合物48小时，然后减压除去溶剂。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤数次。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到固体。该物质从Et0Ac/己烷混合物中重结晶，然后过滤并用乙醚淋洗，得到所需化合物，为白色固体。MS m/z：325(M+1)；323(M-1)。
步骤B：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-苯氧基-苯基)-烟酰胺：
按照与实施例5所述类似的方法，由(2-氯-(3-吡啶基)-N-(4-苯氧基苯基)甲酰胺(步骤A)合成标题化合物。MS：(ES+)422(M+1)+；(ES-)：420(M-1)-。C25H19N5O2的计算值：421.1。
按照实施例43所述方法，类似地合成下列化合物(实施例44-63)。详细描述中间体的制备。
                      实施例44
Figure A0280646702211
[2-(1H-吲唑-5-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-苯氧基苯基)甲酰胺MS：(ES+)422(M+1)+；(ES-)：420(M-1)-。C25H19N5O2的计算值-421.1。
                      实施例45
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-苯氧基苯基)甲酰胺MS：(ES+)406(M+1)+；(ES-)：404(M-1)-。C25H19N5O的计算值-405.2。
                        实施例46
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]甲酰胺MS：(ES+)408(M+1)+；(ES-)：406(M-1)-。C20H17N5O3S的计算值-407.1。
                        实施例47
Figure A0280646702231
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[1-(1-甲基-(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基]甲酰胺
步骤A：制备1-(1-甲基-(4-哌啶基))-6-硝基二氢吲哚
将6-硝基二氢吲哚(5g)溶解在200mL二氯乙烷中。向该混合物中加入N-甲基-4-哌啶酮(5g)，然后加入NaHB(OAc)3(12g)和1mL冰醋酸。在室温搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(200mL)溶液，并搅拌1小时。经分液漏斗分离所得混合物。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水各萃取一次。所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶闪式色谱纯化，用2∶1 EtOAc∶MeOH洗脱，得到橙色油。MS：262(M+1)。C14H19N3O2的计算值-261.3。
步骤B：制备1-(1-甲基-4-哌啶基)二氢吲哚-6-基胺
将1-(1-甲基-(4-哌啶基))-6-硝基二氢吲哚(3g，步骤A)溶解在100mL MeOH中，向该混合物中通入氢气10分钟。加入10％Pd/C(200mg)，并在氢气氛下搅拌该混合物过夜。该混合物经硅藻土过滤，真空浓缩，得到淡黄色油。MS：232(M+1)。C14H21N3的计算值：231.3。
步骤C：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[1-(1-甲基-(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基]甲酰胺
按照实施例43所述方法，由1-(1-甲基-4-哌啶基)二氢吲哚-6-基胺(步骤B)类似地合成标题化合物。MS：468(M+1)。C27H29N7O的计算值-467.6。
                       实施例48
Figure A0280646702241
N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺
将2-溴-5-硝基苯胺(10g)溶解在二氯甲烷(500mL)中，向该混合物中加入DIEA(6.6g)，然后加入100mg DMAP。将该混合物在冰浴中冷却至0℃。向反应混合物中滴加乙酰氯(4g，在50mL CH2Cl2中)。在室温搅拌该混合物3小时后，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水各萃取一次。所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶闪式色谱纯化，用1∶1 EtOAc∶己烷至100％EtOAc洗脱，得到白色固体。MS：258(M-1)。C8H7BrN2O3的计算值-259.1。
步骤B：制备N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺
将NaH(2g)(95％粉末)在100mL无水DMF中的悬浮液冷却至-78℃，并在氮气氛下向该混合物中加入在50mL无水DMF中的N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(步骤A，7g)。该混合物温热至0℃后，向该混合物中加入3-溴-2-甲基丙烯(7.3g，在20ml无水DMF中)。该混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入并容器中，并在饱和NaHCO3溶液和EtOAc之间萃取。所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶闪式色谱纯化，用7∶2己烷∶EtOAc洗脱，得到黄色胶。MS：314(M+1)。C12H13BrN2O3的计算值：313.1。
步骤C：制备1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)乙酮
将N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺(4.5g，步骤B)溶解在50mL无水DMF中，加入2.5g氯化四丁基铵、1.2g甲酸钠、3g乙酸钠，向所得混合物中通入氮气10分钟。加入Pd(OAc)2(350mg)，并将该混合物在80℃和氮气氛下加热过夜。真空浓缩该混合物后，将其用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取，所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶闪式色谱纯化，用2∶1己烷∶EtOAc洗脱，得到黄色胶。MS：235(M+1)。C12H14N2O3的计算值-234.2。
步骤D：制备3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚
将1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)乙酮(步骤C，1.8g)溶解在50mL EtOH中，加入50mL 12N HCl，并在70℃加热所得混合物过夜。真空浓缩该混合物后，将其在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间萃取。所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体。MS：193(M+1)。C10H12N2O2的计算值：192.2。
步骤E：制备3，3-二甲基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚
将3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚(0.8g，步骤D)溶解在50mL二氯乙烷中，向该混合物中加入N-甲基-4-哌啶酮(1g)，然后加入2.5gNaHB(OAc)3和1mL冰醋酸。在室温搅拌该混合物过夜。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，并搅拌1小时。经分液漏斗分离所得混合物，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水各萃取一次，所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶闪式色谱纯化，用9∶1EtOAc∶MeOH洗脱，得到橙色油。MS：290(M+1)。C16H23N3O2的计算值：289.4。
步骤F：制备3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基胺
将3，3-二甲基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(步骤E，600mg)溶解在20mL MeOH中，并向该混合物中通入氢气10分钟。加入10％Pd/C(100mg)，并在氢气氛下搅拌该混合物。该混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到油。MS：260(M+1)。C16H25N3的计算值-259.4。
步骤G：制备N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照实施例4 3所述方法，由3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基胺(步骤F)类似地合成标题化合物。MS：496(m+1)。C29H33N7O的计算值-495.6。
                        实施例4 9
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(1-甲基(4-哌啶基))吲哚-5-基]甲酰胺
步骤A：制备3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-哌啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚
将5-硝基吲哚(2.6g)溶解在100mL无水甲醇中，然后加入5g N-甲基-4-哌啶酮和NaOMe(5g)粉末。将该混合物在氮气氛下加热回流过夜。该混合物真空浓缩，并用饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc萃取。所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体。该固体用5mL EtOAc和2mL MeOH洗涤，得到黄色固体。MS：258(M+1)。C14H15N3O2的计算值-257.29。
步骤B：制备3-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-基胺：
将3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-哌啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(2.7g，步骤A)溶解在50mL MeOH中，向该混合物中通入氢气10分钟。加热10％Pd/C(150mg)，并在氮气氛下搅拌该混合物过夜。该混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到黄色油(1.6g)。MS：230(M+1)。C14H19N3的计算值-229.3。
步骤C：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(1-甲基(4-哌啶基))吲哚-5-基]甲酰胺
按照实施例43所述方法，由3-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-基胺(步骤B)类似地合成标题化合物。MS：466(M+1)。C27H27N7O的计算值-465.6。
                          实施例50
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(三氟甲基)苯基]甲酰胺Ms(E s+)：513(M+H)+；(ES-)：511。C29H14F3N5O-397.4。
                          实施例51
Figure A0280646702272
N-{3-[3-(二甲氨基)丙基]-5-(三氟甲基)苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备{3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙炔基}二甲胺
将3-溴-5-三氟甲基苯胺(1.4g，5.9mmol)、1-二甲基氨基-2-丙炔(1.3mL，0.76mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.26g，0.29mmol)和CuI(114mg，0.60mmol)在10mL TEA中的混合物在100℃、于密封管中加热3小时。所得混合物经硅藻土过滤。浓缩滤液，残余物经制备HPLC(反相)纯化，得到苯胺。MS(ES+)：243(M+H)+；(ES-)：241(M-H)-。C12H13F2N2的计算值-242.24。
步骤B：制备{3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-丙基}二甲胺
将{3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙炔基}二甲胺(7g，29mmol，步骤A)和Pd(OH)2(0.5g)在250mL MeOH中的混合物在50psi氢气氛下搅拌。2小时后，所得混合物经硅藻土过滤。浓缩滤液，残余物用1N盐酸水溶液稀释。水层用乙醚洗涤，用5N NaOH水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。有机溶液用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题中间体。MS(ES+)：386(M+H)+；(ES-)：384(M-H)-。C19H19ClF3N3O的计算值-385.8。
步骤C：制备N-{3-[3-(二甲氨基)丙基]-5-(三氟甲基)苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照实施例4 3所述方法，由{3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-丙基}二甲胺(步骤B)类似地合成标题化合物。MS(ES+)：483(M+H)+；(ES-)：481(M-H)-。C25H25F3N6O的计算值-482.5。
                        实施例52
Figure A0280646702291
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[5-(1-甲基(4-1，2，3，6-四氢吡啶基))-3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺
步骤1：制备4，4，5，5-四甲基-2-(1-甲基(4-1，2，5，6-四氢吡啶基))-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在-78℃，向LiHMDS(25mL，25mmol，1.0M在THF中)在35mLTHF中的溶液中加入1-甲基-4-哌啶酮(3.0mL，25mmol)。搅拌所得溶液2小时，然后加入Tf2NPh(8.9g，25mmol)。将所得溶液温热至室温并搅拌2小时。浓缩该混合物，残余物经氧化铝(中性)色谱纯化，得到1-甲基-4-(1，2，3，6-四氢)吡啶基-(三氟甲基)磺酸酯。将上述三氟甲磺酸酯(5.0g，20mmol)、二(频哪醇)乙硼(5.6g，22mmol)、乙酸钾(6.5g，66mmol)、PdCl2dppf(0.44g，0.6mmol)和(dppf)2(0.33g，0.6mmol)在60mL二噁烷中的混合物在80℃加热4小时。所得混合物冷却至室温，用乙醚(150mL)稀释。乙醚溶液用水、然后用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并从己烷-乙醚中重结晶，得到标题中间体。
步骤B：制备5-(1甲基(4-1，2，3，6-四氢吡啶基))-3-(三氟甲基)苯胺
将4，4，5，5-四甲基-2-(1-甲基(4-1，2，56-四氢吡啶基))-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0g，4.4mmol，步骤A)、PdCl2pddf(0.16g，0.2mmol)和K2CO3(1.8g，13.2mmol)和3-氨基-5-溴三氟甲苯(0.8g，3.3mol)在DMF(25mL)中的混合物在80℃加热18小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经SiO2色谱纯化，得到标题中间体。MS(ES+)：257(M+H)+。C13H15F3N2的计算值-256.3。
步骤C：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[5-(1-甲基(4-1，2，3，6-四氢吡啶基))-3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺
按照实施例43所述方法，由5-(1甲基(4-1，2，3，6-四氢吡啶基))-3-(三氟甲基)苯胺(步骤B)类似地合成标题化合物。MS(MS+)：493(M+H)+；(ES-)：491。C26H23F3N6O的计算值-492.5。
                     实施例53
Figure A0280646702301
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(1-甲基(4-哌啶基))苯基]甲酰胺
步骤A：制备4-苯基哌啶酮
4-氰基-4-苯基哌啶酮盐酸盐(10.0g，45.0mmol)与KOH颗粒混合，并在160℃和氩气氛下剧烈搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，溶解在甲苯(100ml)和H2O(100ml)中。分离各层后，水层用甲苯反萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并在高真空下干燥，得到白色固体。
步骤B：制备1-甲基-4-苯基哌啶。
在室温和搅拌下，向4-苯基哌啶酮(5.24g，32.48mmol，步骤A)在CH3CN(95ml)中的混合物中加入37％HCHO在H2O(13ml)中的溶液。向该混合物中加入NaCHBH3(3.27g，51.97mmol)。在一小时中，每10分钟滴加一次AcOH，以保持反应的pH接近7。然后真空减少反应体积。反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N NaOH溶液、然后用盐水洗涤。真空浓缩粗产物，经硅胶柱用10％MeOH/CH2Cl2洗脱。真空浓缩1-甲基-4-苯基哌啶，得到澄清的油。
步骤C：制备4-(1-甲基-4-哌啶基)苯胺
向1-甲基-4-苯基哌啶(2.663g，15.19mmoL，步骤B)中小心地加入硫酸(15.2ml)。在冰浴中冷却反应，用45分钟滴加硫酸(1.66ml)和发烟硝酸(0.67ml，15.95mmol)。该混合物在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌1.5小时，将其倒在约90g冰上，用24g固体NaOH碱化。该混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物在硅胶柱上用MeOH/二氯甲烷洗脱，得到1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶，在氢气氛下使其氢化得到标题化合物。
步骤D：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(1-甲基(4-哌啶基))苯基]甲酰胺
按照实施例43所述方法，由4-(1-甲基-4-哌啶基)苯胺(步骤C)类似地合成标题化合物。MS：427.0(M+1)。C25H26N6O的计算值-426.5。
                           实施例54
N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备1-哌啶基丙-2-烯-1-酮
在0℃，向丙烯酰氯(4.576g，50.558mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中非常小心地滴加哌啶(4.305g，50.558rmnol)。在放热添加过程中使反应瓶放气。添加完成后，在0℃搅拌白色浆状物40分钟，并在室温搅拌1小时。反应物用70ml二氯甲烷稀释，首先用约60ml 2N HCl洗涤，然后用约60ml 2N NaOH和盐水的混合物洗涤。有机层用硫酸钠干燥。在非真空的60℃水浴中加热蒸发溶液。一旦大部分溶剂蒸发掉，则在室温和高真空下干燥澄清的油30分钟。
步骤B：制备1-(叔丁基)-2-溴-4-硝基苯
在室温和搅拌下，用40分钟，向4-叔丁基硝基苯(59.5g，332rnmol)、硫酸银(II)(56.5g，181mmol)、H2SO4(300ml)和水(33ml)的混合物中滴加溴(17.4ml)。再搅拌该混合物3小时，然后倒入0.1M Na2S2O5/H2O(1L)中。滤出固体，用水、乙醚和二氯甲烷洗涤。分离滤液层。有机馏分用乙醚萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。黄色固体与己烷一起研制，得到淡黄色结晶固体。
步骤C：制备(2E)-3-[2-(叔丁基)-5-硝基苯基]-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮
将1-(叔丁基)-2-溴-4-硝基苯(6.885g，26.674mmol，步骤B)、1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(4.827g，34.677mmol，步骤A)和TEA(7.44ml，53.35mmol)溶解在甲苯(70ml)中。向该溶液中加入Pd(OAc)2(60mg，0.267mmol)和Pd(PPH3)4(617mg，0.5335mmol)。该混合物用氮气脱气，并在120℃于密封瓶中加热15小时。使反应混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩。深色粗制的油经硅胶柱用15％至22％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到稠的琥珀色油，为标题化合物。
步骤D：制备3-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-1-哌啶-1-基-丙烯酮
将(2E)-3-[2-(叔丁基)-5-硝基苯基]-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(3.22g，10.177mmol，步骤C)溶解在二噁烷(20ml)和IpOH(40ml)中。向氮气脱气的溶液中加入Pd/C 10％重量催化剂(2g)。将该混合物置于Parr氢化器中，并在60psi氢气氛下搅拌18小时。第二天反应没有完全，因此使用新鲜的催化剂继续反应20小时。该混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到泡沫状油。
步骤E：制备4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯胺
在室温，将3-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-1-哌啶-1-基-丙烯酮(2.312g，7.619mmol，前一步骤)溶解在THF(100ml)中。向该溶液中加入LiAlH4(434mg，11.43mmol)。反应停止放热后，在约80℃将其加热回流4小时。使反应混合物冷却至0℃，并分别滴加0.458ml水、0.730ml 10％NaOH水溶液和1.19ml水进行处理。在室温搅拌该混合物1小时。40分钟后加入约3g Na2SO4。该混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶柱洗脱，使用95∶5至90∶10二氯甲烷、甲醇梯度系统，得到琥珀色稠的油，为标题化合物。
步骤F：制备N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照实施例4 3所述方法，由4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯胺(步骤E)制备标题化合物。MS：511.4(M+1)。C31H38N6O的计算值-510.7。
按照与实施例54类似的方法制备实施例55-57的苯胺。
                     实施例55
Figure A0280646702331
N-[3-((1E)-4-吡咯烷基丁-1-烯基)-4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
MS：509.4(M+1)。C31H36N6O的计算值-508.7。
                     实施例56
N-[4-(叔丁基)-3-(3-吡咯烷基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
MS：497.2(M+1)。C30H36N6O-496.7。
                     实施例57
Figure A0280646702342
N-[4-(叔丁基)-3-(3-吗啉-4-基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
MS：513.5(M+1)。C30H36N6O2的计算值-512.7。
                     实施例58
Figure A0280646702343
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{3-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基}甲酰胺
步骤A：制备3-(3-硝基苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)丙-1-酮
将由二氯甲烷(15ml)、3-硝基肉桂酸(3.154g，16.329mmol)、1-甲基哌嗪(1.487g，14.845mmol)和EDC(3.557g，18.556mmol)组成的浆状物在室温搅拌60小时。反应物用水和乙酸乙酯稀释。有机层用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用2N NaOH、然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗产物经硅胶柱用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到米色固体，主要是反烯烃产物。
步骤B：制备3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)丙-1-酮
向氮气脱气的硝基中间体(3.67g，13.330mmol，步骤A)在MeOH(50ml)中的溶液中加入10％重量的Pd/C(500mg)，在氮气氛下搅拌该混合物18小时，然后经硅藻土过滤并真空浓缩，得到稠的琥珀色油，该油最终固化形成深粉色固体。
步骤C：制备[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{3-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基}甲酰胺
按照实施例54所述方法，由3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)丙-1-酮(步骤B)类似地合成标题化合物。MS：484.4(M+1)。C27H29N7O2的计算值-483.6。
                      实施例59
Figure A0280646702351
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基}甲酰胺
按照实施例58所述方法类似地合成标题化合物。MS：484.4(M+1)。C27H29N7O2的计算值-483.6。
                       实施例60
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{3-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]苯基}甲酰胺
按照实施例58和实施例54步骤E所述方法，类似地合成标题化合物。MS：470(M+1)。C27H31N7O的计算值-469.6。
                       实施例61
Figure A0280646702362
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]苯基}甲酰胺
按照实施例58和实施例54步骤E所述方法，类似地合成标题化合物。MS：470(M+1)。C27H31N7O的计算值-469.6。
                       实施例62
Figure A0280646702371
2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6-基]甲酰胺
步骤A：制备1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6-基胺
向6-硝基吲哚(1.985g，12.242mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(2.278g，12.242mmol)和CH3CN(100ml)的浆状物中加入K2CO3(5.08g，36.726mmol)。将该混合物加热回流18小时，然后冷却至室温，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶柱用3∶97至5∶95并最终用8∶92甲醇/二氯甲烷洗脱，干燥得到所需中间体，在上述调节下将该中间体氢化。
步骤B：制备2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6-基]甲酰胺
按照实施例5 4所述方法，由1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6-基胺(步骤A)类似地合成标题化合物。MS：482.1(M+1)。C27H27N7O2的计算值-481.6。
                         实施例63
Figure A0280646702372
N-[4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯
在搅拌下，向2-(4-硝基苯基)丙酸(9g，46mmol，1eq)在MeOH(300mL)中的溶液中加入HCl(4M二噁烷，11.5mL，46mmol，1eq)。在室温搅拌该混合物过夜并用碳酸氢钠水溶液终止反应。该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，在0℃向在THF(100mL)中的部分残余物(4.34g，20.7mmol，1eq)中加入NaH(1.66g，41.5mmol，2eq)。在室温搅拌该混合物1小时，加入CH3I(2.58g，41.5mmol，2eq)。在室温搅拌反应物过夜，并用水终止反应。该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发，无需进一步纯化即用于下一步反应，得到标题化合物。
步骤B：制备3-甲基-3-(4-硝基苯基)丁-1-酮
在0℃和搅拌下，向2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(5.32g，23.8mrnol，步骤A)在THF(200mL)中的溶液中加入1M BH3在THF中的溶液(25.8mL，45.8mmol)。在室温搅拌反应物过夜，用甲醇终止反应。减压蒸发THF，残余物用乙酸乙酯和盐酸水溶液(1M)稀释。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发经闪式色谱纯化，用40％EtOAc-己烷洗脱，得到黄色固体。在0℃，向在二氯甲烷中的该黄色固体(2.08g，10.8mmol)中加入NMO(1.9g，16.1mmol)、4A分子筛和TPAP(76mg，0.2mmol)。搅拌反应物1小时，并在二氧化硅垫上过滤。减压蒸发溶剂形成粗制的醛，该醛直接使用。向甲氧基甲基三苯基氯化膦(6.4g，18.6mmol)在THF(150mL)中的悬浮液中加入在甲苯中的0.5M KHMDS(37mL，18.5mmol)。搅拌该混合物30分钟，加入粗制的醛。在室温搅拌反应物1小时并用水终止反应。该混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并减压蒸发。加入乙醚，形成沉淀，经二氧化硅垫过滤并用40％EtOAc-己烷淋洗。除去溶剂，将粗制的原料溶解在二氯甲烷中。加入TFA-水溶液(1∶1，10mL)，在室温搅拌反应物2小时。加入碳酸氢钠水溶液至pH7，该混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发。粗制化合物经闪式色谱纯化(40％EtOAc-己烷)，得到标题化合物，为黄色油。
步骤C：制备4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯胺
在搅拌下，向醛(509rng，2.4mmol，步骤B)和吗啉(0.21mL，2.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.73g，3.4mmol)。在室温搅拌该混合物过夜，用HCl(1M)洗涤。加入二氯甲烷，分离各层。有机层用1M NaOH碱化至pH9，并用二氯甲烷萃取。干燥有机层并蒸发硝基化合物。向硝基化合物(0.50g，1.8mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入AcOH(1.97mmol，34.5mnol)，然后加入锌(9.1g，137mmol)。搅拌该混合物1小时，经硅藻土过滤，用水和碳酸氢钠水溶液稀释，蒸发THF层。残余物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，得到标题化合物。
步骤D：制备N-[4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照实施例54所述方法，由4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯胺(步骤C)类似地合成标题化合物。MS：485.5(M+1)。C28H32N6O2的计算值-484.6。
                     实施例64
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-{2，2，2-三氟-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-三氟甲基-乙基}-苯基)-烟酰胺
步骤A：制备4-{2，2，2-三氟-1-[2-(2-甲氧基)乙氧基]-1-(三氟甲基)乙基}苯胺
向2-(4-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(520mg，2mmol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(240mg，2mmol)和PPh3(550mg，2.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(366mg，2.1mmol)。搅拌该混合物2小时，然后在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤。真空浓缩后，有机残余物经硅胶闪式色谱纯化，得到标题化合物。MS：362(M+1)。C14H17F6NO3的计算值-361.29。
步骤B：制备2-氟吡啶-3-羰基氯
在-78℃，向2-氟吡啶(10g，100mmol)在THF(150mL)中的溶液中滴加LDA溶液(2M，在庚烷/THF/乙苯中，60mL)。在-78℃搅拌该混合物3小时，然后用无水CO2气流终止反应。温热至室温后，该混合物在EtOAc(100mL)和H2O(200mL)之间分配。将有机层酸化至pH3-4，用乙酸乙酯萃取。收集有机溶液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，得到2-氟吡啶-3-甲酸，为棕色油。MS：140(M-H)。C6H4FNO2的计算值-141.10。将2-氟吡啶-3-甲酸(7g)悬浮在SOCl2(100mL)中。加热回流2小时后，该混合物变得均匀。真空除去过量SOCl2后，得到所需化合物，为棕色固体。
步骤C：制备2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-{2，2，2-三氟-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-三氟甲基-乙基}-苯基)-烟酰胺
向2-氟吡啶-3-羰基氯(180mg，0.5mmol，步骤B)和NaHCO3(300mg)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中滴加4-{2，2，2-三氟-1-[2-(2-甲氧基)乙氧基]-1-(三氟甲基)乙基}苯胺(95mg)溶液，并在室温搅拌该悬浮液1.5小时。过滤除去固体无机盐。浓缩滤液，得到(2-氟(3-吡啶基))-N-(4-{2，2，2-三氟-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-(三氟甲基)乙基}-苯基)甲酰胺(240mg，0.5mmol)，为棕色固体。将(2-氟(3-吡啶基))-N-(4-{2，2，2-三氟-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-(三氟甲基)乙基}-苯基)甲酰胺(240mg，0.5mmol)和6-氨基-吲唑(133mg，1mmol)溶解在DMSO(2mL)中。将该溶液在120℃加热8小时，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经制备HPLP纯化，得到黄色粉末，为标题化合物的TFA盐。MS：598(M+1)。C27H25F6N5O4的计算值-597.5。
按照实施例64所述方法类似地合成下列化合物(实施例65-68)。详细描述中间体的制备。
                     实施例65
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-(2-哌啶基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-甲酰胺
MS：607(M+1)。C29H28F6N6O2的计算值-606.6。
                     实施例66
N-[4-(叔丁基)苯基][6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
步骤A：制备(2，6-二氟(3-吡啶基))-N-[4-(叔丁基)苯基]-甲酰胺
将2，6-二氟吡啶-3-甲酸(按照对2-氟吡啶-3-甲酸，实施例64)(3.2g，20mmol)、叔丁基苯胺11(3.0g，20moml)、HOBt(2.6g，20mmol)、EDAC(8g，40mmole)和DIEA(8mL)在CH2Cl2(80mL)中的溶液在室温搅拌1小时。该混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经硅胶闪式色谱纯化(Het∶EtOAc＝4∶1)，得到淡黄色薄片状结晶，为所需产物。
步骤B：制备N-[4-(叔丁基)苯基][6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺
按照实施例64所述方法，由(2，6-二氟(3-吡啶基))-N-[4-(叔丁基)苯基]-甲酰胺(步骤A)类似地合成标题化合物。MS：404(M+1)。C23H22FN5O的计算值-403.5。
                    实施例67
Figure A0280646702421
[6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基乙基)苯基]甲酰胺
MS：390(M+1)。C22H20FN5O的计算值-389.4。
                    实施例68
Figure A0280646702431
[6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺
MS：416(M+1)。C20H13F4N5O的计算值-415.3。
                       实施例69
{2-[(1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺
步骤A：制备1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基胺
将仅由2-氟吡啶(2g，0.02mol)和Boc-氨基吡咯烷(3.6g，0.02mol)组成的混合物在120℃加热2小时。将反应物冷却，加入4N HCl/二噁烷(100mg)，并在室温甲反应物4小时。蒸发溶剂，加入2NNaOMe/MeOH调节至碱性pH。将沉淀过滤并蒸发滤液。将残余物溶解在二氯甲烷中，将溶液过滤并蒸发滤液，得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即用于下一步反应。
步骤B：制备{2-[(1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺
将仅由(2-氯(3-吡啶基))-N-(3-三氟甲基苯基)甲酰胺和1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基胺(步骤A)组成的混合物在130℃加热3小时。将反应物冷却，用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯与MeOH和1N HCl/Et2O的混合物(2ml)洗脱。蒸发溶液，得到标题化合物。MS(ES+)：428(M+H)；(ES-)：426(M-H)。C22H20F3N5O的计算值-427.2。
                         实施例70
Figure A0280646702441
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(3-吗啉-4-基丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
将2-氯-N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺(2.95g)溶解在小体积IpOH中。加入6-氨基咪唑(2.75g)和0.53mLTFA。将反应混合物在开口瓶中于155℃加热3.5小时。冷却至室温后，将残余物溶解在2N HCl中。水溶液用二氯甲烷萃取两次，通过加入Na2CO3和1N NaOH碱化至pH12。溶液用二氯甲烷萃取6次以分离产物。用硫酸钠干燥合并的5份提取液，过滤并汽提。粗产物经硅胶色谱纯化，用3-5％甲醇：二氯甲烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物。MS：525(M+1)。C27H27F3N6O2的计算值-524.5。
按照实施例70所述方法合成下列化合物，除非具体描述。
                      实施例71
Figure A0280646702451
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
MS：523.5(M+1)。C28H25F3N6O的计算值-522.6。
                      实施例72
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
MS：509(M+1)。C27H27F3N6O的计算值-508.5。
                      实施例73
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
                     实施例74
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
MS：497(M+1)。C25H23F3N6O的计算值-496.5。
                     实施例75
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(哌啶-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
MS(ES+)：511(M+H)。C26H25F3N6O2的计算值-510.52。
                      实施例76
Figure A0280646702472
N-(3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-116-苯并[d]异噻唑-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
MS(ES+)：449(M+H)+；(ES-)：447(M-H)。C22H20N6O3S的计算值-448。
                      实施例77
Figure A0280646702481
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-烟酰胺
MS(ES+)：440(M+H)+；(ES-)：438(M-H)。C27H29N5O的计算值-439。
                          实施例78
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺
M+H 575；C28H27F5N6O2的计算值-574。
                          实施例79
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺
M+H 603；C30H31F5N6O2的计算值-602。
                        实施例80
N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
M+H 591；C28H27F5N6O3的计算值-590。
                        实施例81
Figure A0280646702501
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-五氟乙基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-烟酰胺
M+H 575；C28H27F5N6O2的计算值-574。
                        实施例82
N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
M+H 591；C28H27F5N6O3的计算值-590。
                        实施例83
Figure A0280646702511
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-五氟乙基-3-(2S-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-烟酰胺
M+H 547；C26H23F5N6O2的计算值-546。
                        实施例84
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-五氟乙基-3-(2R-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-烟酰胺
M+H 547；C26H23F5N6O2的计算值-546。
                        实施例85
Figure A0280646702521
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺
M+H 497；C25H23F3N6O2的计算值-496。
                         实施例86
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺
M+H 511；C26H25F3N6O2的计算值-510。
                         实施例87
N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
M+H 441.3；C25H24N6O2的计算值-440.2。
                        实施例88
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-苯基}-烟酰胺
MS(ES+)：469(M+1)+，C28H32N6O的计算值-468.26。
                        实施例89
Figure A0280646702541
N-(4-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
MS(ES+)：457.5(M+H)+；(ES-)：455.5(M-H)。C25H24N6O3的计算值-456.5。
                         实施例90
Figure A0280646702542
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
MS(ES+)：495.1(M+H)+；(ES-)：493.2(M-H)。C26H25F3N6O的计算值-494.20。
                         实施例91
N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺MS(ES+)：475.9(M+H)+；(ES-)：474.0(M-H)。C20H13BrF3N5O的计算值-475.30。
                      实施例92
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(2，2，2-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-烟酰胺
MS(ES+)：429.2(M+H)+；(ES-)：427.4(M-H)。C24H24N6O2的计算值-428.2。
                      实施例93
Figure A0280646702561
N-[4-叔丁基-3-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
M+H 499：C29H34N6O2的计算值：498。
                       实施例94
N-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
M+H 455.3。C26H26N6O2的计算值-454.2。
                       实施例95
1-Boc-2-(2-叔丁基-5-{[2-(1H-吲唑-6-基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基甲基)-吡咯烷
M+H 585；C33H40N6O4的计算值：584。
                         实施例96
N-[4-叔丁基-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例69步骤a所述类似方法使标题化合物脱保护。M+H：485；C28H32N6O2的计算值：484。
                         实施例97
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(2S-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
按照与实施例69步骤a所述类似方法使标题化合物脱保护。M+H：491(M+1)；C25H23F3N6O2的计算值-496.5。
                       实施例98
N-[4-叔丁基-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例69步骤a所述类似方法使标题化合物脱保护。MS(ES+)：470(M+H)+；(ES-)：468(M-H)。C27H31N7O的计算值-469。
                       实施例99
Figure A0280646702591
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
将N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺(500mg)与12N HCl(3ml)和乙醇(3mL)加热回流1小时使其脱保护。真空干燥并经HPLC纯化。M+H 399.3；C23H22N6O的计算值：398.2。
                      实施例100
N-(3，3-二甲基-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例99所述类似方法使标题化合物脱保护。MS(M+H)＝482.4；C28H31N7O的计算值-481.2。
                      实施例101
Figure A0280646702601
N-(2，2-二甲基-2，3-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例99所述类似方法使标题化合物脱保护。MS(ES+)：415.3(M+H)+；(ES-)：413.2(M-H)。C23H22N6O2的计算值-414.5。
                     实施例102
N-[4-叔丁基-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例63步骤C所述类似的方法，将N-[4-叔丁基-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺烷基化。MS(ES+)：512(M+H)+；(ES-)：510(M-H)。C30H37N7O的计算值-511。
                     实施例103
Figure A0280646702611
N-[4-叔丁基-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例63步骤C所述类似的方法，将N-[4-叔丁基-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺烷基化。MS(ES+)：512(M+H)+；(ES-)：510(M-H)。C30H37N7O的计算值-511。
                     实施例104
Figure A0280646702612
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
按照与实施例70所述类似的方法制备标题化合物。M+H：511.4。C26H25F3N6O2的计算值-510.5。
                     实施例105
N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例70所述类似的方法制备标题化合物。(M+H)427。C24H22N6O2的计算值-426.2。
                        实施例106
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例70所述类似的方法制备标题化合物。M+H：400(M+1)。C23H21N5O2的计算值-399.4。
                        实施例107
Figure A0280646702631
N-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例7 0所述类似的方法制备标题化合物。M+H：484.3；C27H29N7O2的计算值-483.2。
                       实施例108
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺
按照与实施例70所述类似的方法制备标题化合物。M+H：560.4。C27H26F5N7O的计算值：559.2。
                       实施例109
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺
按照与实施例70所述类似的方法制备标题化合物。M+H 646.4。C31H32F5N7O3的计算值：645.2。
                          实施例110
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(3-吗啉-4-基甲基-4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺
按照与实施例70所述类似的方法制备标题化合物。M+H 547.1。C26H23F5N6O2的计算值-546.2。
                          实施例111
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-五氟乙基-3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-烟酰胺
按照与实施例69步骤a所述类似的方法制备标题化合物。M+H546.4。C26H24F5N7O的计算值：545.2。
                      实施例112
N-[4-叔丁基-3-(4-Boc-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例1步骤B所述类似的方法制备标题化合物。(ES+)570(M+1)+；(ES-)：568(M-1)-。C32H39N7O3的计算值-569.7。
                      实施例113
Figure A0280646702661
N-(4-叔丁基-3-硝基-苯基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例70步骤E所述类似的方法，由N-(4-叔丁基-3-硝基-苯基)-2-氯-烟酰胺制备标题化合物。(ES+)410(M+H)，C23H24N6O的计算值-400.5。
                        实施例114
N-(3-氨基-4-叔丁基-3-硝基-苯基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
由N-(4-叔丁基-3-硝基-苯基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺制备标题化合物。将其溶解在EtOH(20ml)中，加入Sn(II)Cl2(12.58g)，在室温搅拌5小时，并在0℃搅拌过夜。将该混合物温热至室温，通过倒入冰中终止反应，用碳酸氢钠中和，并用6N NAOH碱化。一旦加入乙酸乙酯即形成乳液，将其经硅藻土过滤，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，经闪式色谱纯化(3-5％MeOH)，得到橙黄色固体产物。
                       实施例115
N-[4-叔丁基-3-(2-羟基-乙氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例42所述类似的方法，由N-(3-氨基-4-叔丁基-苯基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺制备标题化合物。MS(ES+)：445(M+H)，C25H28N6O2的计算值-444.5。
                        实施例116
N-[4-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
步骤A N-[3-(2-溴-乙氨基)-4-叔丁基-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
由N-[4-叔丁基-3-(2-羟基-乙氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺制备标题化合物。将其溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入CBr4(215mg)和二(二苯基膦)-丙烷(270mg)。在室温搅拌反应物3小时，然后在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷(3x)萃取，合并的有机部分用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物经闪式色谱纯化，得到黄色泡沫状固体。M+H 508。
步骤B N-[4-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
将N-[3-(2-溴-乙氨基)-4-叔丁基-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺溶解在DMF(2ml)中，加入吗啉(.09ml)，并在室温搅拌过夜。该混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物经闪式色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到黄色泡沫状固体。MS(ES+)：514(M+H)。C29H35N7O2的计算值-513.6。
                        实施例117
Figure A0280646702681
N-[4-叔丁基-3-(1-Boc-哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
按照与实施例42所述类似的方法，由N-(3-氨基-4-叔丁基-苯基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺和Boc-哌啶-4-酮制备标题化合物。MS(ES+)：584(M+H)，C33H41N7O3的计算值-583.7。
                        实施例118
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-烟酰胺
498(M+1)；497(M-1)。C28H31N7O2的计算值-497.6。
                       实施例119
Figure A0280646702692
N-[4-叔丁基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
MS(ES+)：484(M+H)+；(ES-)：482(M-H)。C28H33N7O的计算值-483.3。
                       实施例120
Figure A0280646702701
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(2-氧代-4-三氟甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-烟酰胺
M+H 466。C23H14F3N5O3的计算值：465.1。
                         实施例121
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
M+H 493；(M-H)491；C26H23F3N6O的计算值-492。
                         实施例122
Figure A0280646702711
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(1H-吲哚-7-基)-烟酰胺MS：369(M+1)。C21H16N6O3的计算值：368.4。
                       实施例123
Figure A0280646702712
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺M+H 448。C21H14F5N5O的计算值：447。
                       实施例124
Figure A0280646702713
N-[4-叔丁基-3-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
MS(ES+)：484(M+H)，C28H33N7O的计算值：483.6。
                     实施例125
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺
M+H 496.3；C25H24F3N7O的计算值：495.2。
                     实施例126
Figure A0280646702722
N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
M+H 413.4。C24H24N6O的计算值：412.2。
                     实施例127
N-(1-Boc-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
M+H 513；C29H32N6O3的计算值：512.2。
                         实施例128
Figure A0280646702732
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
M+H 596.4；C30H32F3N7O3的计算值：595.2。
                         实施例129
Figure A0280646702741
N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-噁唑-5-基苯氨基)-烟酰胺
M+H 538.2。C28H26F3N5O3的计算值：537.2。
包括在本发明中的其他化合物列在下表1-4中。
                 表1
 #  R1 R2
 130  2-氯苯基 H
 131  4-苯并咪唑基 H
 132  5-苯并咪唑基 H
 133  7-苯并咪唑基 H
 134  2-氯苯基 5-F
 135  3-异喹啉基 5-F
 136  2-喹啉基 5-F
 137  2-苯并噻唑基 5-F
 138  2-苯并咪唑基 5-F
 139  4-苯并咪唑基 5-F
 140  5-苯并咪唑基 5-F
 141  6-苯并咪唑基 5-F
 142  7-苯并咪唑基 5-F
 143  4-氯苯基 3-吡啶基
 144  4-吡啶基 H
 145  4-吡啶基 6-CH3
 146  4-氯苯基- 5-Cl
 147  3，4-二氯苯基- 5-F
 148  4-氟苯基 6-CH3
 149  3-氯苯基 6-F
 150  3-氟苯基 6-F
 151  3-氟-4-甲氧基苯基 6-CH3
 152  3-氟-4-甲基苯基 6-Cl
           表1(续)
  #   R1   R2
  153   4-苯氧基苯基   H
  154   3-苯氧基苯基   H
  155   4-联苯基   H
  156   4-环己基苯基   H
  157   2-喹啉基   H
  158   3-异喹啉基   H
  159   3-喹啉基   H
  160   1-异喹啉基   H
  161   5-喹啉基   H
  162   5-异喹啉基   H
  163   6-喹啉基   H
  164   6-异喹啉基   H
  165   7-喹啉基   H
  166   7-异喹啉基   H
  167   4-喹啉基   H
  168   4-异喹啉基   H
  169   4-吡啶基   H
  170   4-嘧啶基   H
  171   2-嘧啶基   H
  172   6-嘧啶基   H
  173   4-哒嗪基   H
  174   5-哒嗪基   H
  175   4-吲哚基   H
  176   5-异吲哚基   H
  177   5-萘啶基   H
  178   6-喹唑啉   H
              表1(续)
 #  R1 R2
 179  6-异喹啉基 H
 180  4-萘啶基 H
 181  5-喹唑啉基 H
 182  4-萘啶基 H
 183  7-四氢喹啉基 H
 184  6-吲唑基 H
 185  6-异吲哚基 H
 186  5-吲唑基 H
 187  5-异吲哚基 H
 188  6-苯并噻吩基 H
 189  6-苯并呋喃基 H
 190  5-苯并噻吩基 H
 191  5-苯并呋喃基 H
 192  2-苯并咪唑基 H
 193  2-苯并噁唑基 H
 194  2-苯并噻唑基 H
 195  6-苯并咪唑基 H
 196  6-苯并噁唑基 H
 197  6-苯并噻唑基 H
 198  2-喹唑啉基 H
 199  B-(苯氧基)-6-吡啶基 H
 200  4-(苯基羰基)苯基 H
 201  4-(苯基氨基)苯基 H
 202  4-环己氧基苯基 H
                 表1(续)
  #   R1   R2
  203   4-(3-噻吩基)苯基   H
  204   4-(吡唑-3-基)苯基   H
  205   4-氯苯基   6-Cl
  206   4-吡啶基   6-Cl
  207   3-甲氧基苯基   6-Cl
  208   4-羟基苯基   6-Cl
  209   3-羟基苯基   H
  210   2-羟基苯基   H
  211   4-氯苯基   6-苯基
  212   4-苯氧基苯基   6-F
  213   4-联苯基   6-苯基
  214   4-羟基苯基   6-苯基
  215   4-环己基苯基   6-F
  216   3-异喹啉基   6-苯基
  217   4-哌啶基甲基苯基   H
  218   4-吗啉基甲基苯基   H
       表2a
Figure A0280646702791
#  R1
219  4-氯苯基
220  3，4-二氯苯基
221  4-苯氧基苯基
222  4-联苯基
223  4-环己基苯基
224  3-异喹啉基
       表2b
Figure A0280646702792
  #   R1
  225   4-氯苯基
  226   3，4-二氯苯基
  227   4-苯氧基苯基
  228   4-联苯基
  229   4-环己基苯基
  230   3-异喹啉基
            表2c
 #  R1 A5
 231  4-氯苯基 NH
 232  3，4-二氯苯基 NH
 233  4-苯氧基苯基 NH
 234  4-联苯基 NH
 235  4-环己基苯基 NH
 236  B-异喹啉基 NH
 237  4-氯苯基 O
 238  3，4-二氯苯基 O
 239  4-苯氧基苯基 O
 240  4-联苯基 O
 241  4-环己基苯基 O
 242  B-异喹啉基 O
 243  3，4-二氯苯基 S
 244  4-苯氧基苯基 S
 245  4-联苯基 S
 246  4-环己基苯基 S
 247  3-异喹啉基 S
            表2d
Figure A0280646702811
 #  R1 A5
 248  4-氯苯基 NH
 249  3，4-二氯苯基 NH
 250  4-苯氧基苯基 NH
 251  4-联苯基 NH
 252  4-环己基苯基 NH
 253  3-异喹啉基 NH
 254  4-氯苯基 O
 255  3，4-二氯苯基 O
 256  4-苯氧基苯基 O
 257  4-联苯基 O
 258  4-环己基苯基 O
 259  3-异喹啉基 O
 260  3，4-二氯苯基 S
 261  4-苯氧基苯基 S
 262  4-联苯基 S
 263  4-环己基苯基 S
 264  3-异喹啉基 S
           表2e
Figure A0280646702821
 #  R1 A5
 265  4-氯苯基 NH
 266  3，4-二氯苯基 NH
 267  4-苯氧基苯基 NH
 268  4-联苯基 NH
 269  4-环己基苯基 NH
 270  3-异喹啉基 NH
 271  4-氯苯基 O
 272  3，4-二氯苯基 O
 273  4-苯氧基苯基 O
 274  4-联苯基 O
 275  4-环己基苯基 O
 276  3-异喹啉基 O
 277  3，4-二氯苯基 S
 278  4-苯氧基苯基 S
 279  4-联苯基 S
 280  4-环己基苯基 S
 281  3-异喹啉基 S
           表2f
 #  R1 A5
 282  4-氯苯基 NH
 283  3，4-二氯苯基 NH
 284  4-苯氧基苯基 NH
 285  4-联苯基 NH
 286  4-环己基苯基 NH
 287  3-异喹啉基 NH
 288  4-氯苯基 O
 289  3，4-二氯苯基 O
 290  4-苯氧基苯基 O
 291  4-联苯基 O
 292  4-环己基苯基 O
 293  3-异喹啉基 O
 294  3，4-二氯苯基 S
 295  4-苯氧基苯基 S
 296  4-联苯基 S
 297  4-环己基苯基 S
 298  3-异喹啉基 S
             表2g
Figure A0280646702841
 #  R1 A5
 299  4-氯苯基 NH
 300  3，4-二氯苯基 NH
 301  4-苯氧基苯基 NH
 302  4-联苯基 NH
 303  4-环己基苯基 NH
 304  3-异喹啉基 NH
 305  4-氯苯基 O
 306  3，4-二氯苯基 O
 307  4-苯氧基苯基 O
 308  4-联苯基 O
 309  4-环己基苯基 O
 310  3-异喹啉基 O
            表2h
 #  R1 A5
 311  4-氯苯基 NCH3
 312  3，4-二氯苯基 NCH3
 313  4-苯氧基苯基 NH
 314  4-联苯基 NH
 315  4-环己基苯基 NH
 316  4-叔丁基苯基 NCH3
 317  4-氯苯基 O
 318  3，4-二氯苯基 O
 319  4-苯氧基苯基 O
 320  4-联苯基 O
 321  4-环己基苯基 O
 322  3-异喹啉基 O
表3
Figure A0280646702862
           表3(续)
Figure A0280646702871
# R1 R2
  339   3-苯氧基苯基   H
  340   4-环己基苯基   H
  341   2-喹啉基   H
  342   3-喹啉基   H
  343   1-异喹啉基   H
  344   5-喹啉基   H
  345   5-异喹啉基   H
  346   6-喹啉基   H
  347   6-异喹啉基   H
  348   7-喹啉基   H
  349   7-异喹啉基   H
  350   4-喹啉基   H
  351   4-异喹啉基   H
  352   4-吡啶基   H
  353   4-嘧啶基   H
  354   2-嘧啶基   H
  355   6-嘧啶基   H
  356   4-哒嗪基   H
  357   5-哒嗪基   H
  358   4-吲哚基   H
  359   5-异吲哚基   H
  360   5-萘啶基   H
  361   6-喹唑啉基   H
  362   6-异喹啉基   H
  363   4-萘啶基   H
               表3(续)
Figure A0280646702881
  #   R1   R2
  364   5-喹唑啉基   H
  365   4-萘啶基   H
  366   四氢喹啉基   H
  367   6-吲唑基   H
  368   6-异吲哚基   H
  369   5-吲唑基   H
  370   5-异吲哚基   H
  371   6-苯并噻吩基   H
  372   6-苯并呋喃基   H
  373   5-苯并噻吩基   H
  374   5-苯并呋喃基   H
  375   6-苯并噻唑基   H
  376   2-喹唑啉基   H
  377   3-(苯氧基)-6-吡啶基   H
  378   4-(苯基羰基)苯基   H
  379   4-(苯基氨基)苯基   H
  380   环己氧基苯基   H
  381   4-(3-噻吩基)苯基   H
  382   4-(吡唑-3-基)苯基   6-CH3
  383   2-苯并咪唑基   H
  384   2-苯并噁唑基   H
  385   2-苯并噻唑基   H
  386   6-苯并咪唑基   H
  387   6-苯并噁唑基   H
表3(续)
#             R1                                                           R2
Figure A0280646702892
表3(续)
#             R1                                                        R2
表3(续)
Figure A0280646702911
#             R1                                                           R2
Figure A0280646702912
表3(续)
Figure A0280646702921
#              R1                                                           R2
                 表4
 #  R1 R2
 412  4-氯苯基 6-Cl
 413  3，4-二氯苯基 5-Cl
 414  4-氟苯基 H
 415  3-氯苯基 H
 416  3-氟苯基 H
 417  3-氟-4-甲氧基苯基 H
 418  3-氟-4-甲基苯基 H
 419  4-苯氧基苯基 H
 420  3-苯氧基苯基 H
 421  4-联苯基 H
 422  4-环己基苯基 H
 423  2-喹啉基 H
 424  3-异喹啉基 H
 425  3-喹啉基 H
 426  1-异喹啉基 H
 427  5-喹啉基 H
 428  5-异喹啉基 H
 429  6-喹啉基 H
 430  6-异喹啉基 H
 431  7-喹啉基 H
 432  7-异喹啉基 H
 433  4-喹啉基 H
 434  4-异喹啉基 H
 435  4-吡啶基 H
 436  4-嘧啶基 H
          表4(续)
 #  R1 R2
 437  2-嘧啶基 H
 438  6-嘧啶基 H
 439  4-哒嗪基 H
 440  5-哒嗪基 H
 441  4-吲哚基 H
 442  5-异吲哚基 H
 443  5-萘啶基 H
 444  6-喹唑啉基 H
 445  6-异喹啉基 H
 446  4-萘啶基 H
 447  5-喹唑啉基 H
 448  4-萘啶基 H
 449  四氢喹啉基 H
 450  6-吲唑基 H
 451  6-异吲哚基 H
 452  5-吲唑基 H
 453  5-异吲哚基 H
 454  6-苯并噻吩基 H
 455  6-苯并呋喃基 H
 456  5-苯并噻吩基 H
 457  5-苯并呋喃基 H
 458  2-苯并咪唑基 H
 459  2-苯并噁唑基 H
 460  2-苯并噻唑基 H
                   表4(续)
 #  R1 R2
 461  6-苯并咪唑基 H
 462  6-苯并噁唑基 H
 463  6-苯并噻唑基6-苯并噁唑基 H
 464  2-喹唑啉基6-苯并噁唑基 H
 465  3-(苯氧基)-6-吡啶基 H
 466  4-(苯基羰基)苯基 H
 467  4-(苯基氨基)苯基 H
 468  环己氧基苯基 H
 469  4-(3-噻吩基)苯基 H
 470  4-(吡唑-3-基)苯基 H
 471  4-氯苯基 EtO2CCH＝CH-
 472  4-氯苯基 5-Br
               实施例473
Figure A0280646702961
2-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-烟酰胺MS：447.4[M+Na]+，424.9[M+H]+。C22H13F3N4O2的计算值424.4。
               实施例474
N-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺
[M+H]+427.1。C24H22N6O2的计算值：426.2。
               实施例475
2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-N-(4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺
M+H 464。C21H14F5N5O2的计算值：463.1。
尽管式I-X化合物的药理学性质随结构的变化而改变，但是总的来说，式I-X化合物具有的活性可以经体内试验证明。本发明化合物的药理学性质可以通过许多体外药理学分析证实。下面给出了用本发明化合物及其盐进行的药理学分析的示例。本发明化合物在小于50μm的剂量显示出KDR抑制作用。
                    生物学评价
                   HUVEC增殖分析
脐静脉内皮细胞购自Clonetics，Inc.，是由供者库收集的冷藏细胞。将作为第一代的这些细胞融化并在EMB-2完全培养基上展开，直至第二代或第三代。对细胞进行胰蛋白酶作用，在DMEM+10％FBS+抗生素中洗涤，并以1000rpm旋转10分钟。在细胞离心之前，少量收集进行细胞计数。离心后，弃去培养基，将细胞再悬浮于适当体积的DMEM+10％FBS+抗生素中，得到3×105细胞/毫升浓度。进行另一细胞计数以证实细胞浓度。该细胞用DMEM+10％FBS+抗生素稀释至3×104细胞/毫升浓度，并向96孔板中加入100μl细胞。在37℃将细胞培养22小时。
在培养期完成之前，制备化合物的稀释液。在DMSO中以大于最终所需浓度400倍的浓度制备在DMSO中的五点五倍系列稀释液。将2.5μl每种化合物稀释液再于总的DMEM+10％FBS+抗生素溶液中稀释(400×稀释液)。对0μM化合物样品也制备含0.25％DMSO的基质。在22小时时，从细胞中除去培养基，并加入100μl每种化合物稀释液。在37℃培养细胞2-3小时。
在化合物预先培养过程中，将生长因子稀释至适当浓度。制备下列浓度的含VEGF或bFGF的DMEM+10％FBS+抗生素溶液：50、10、2、0.4、0.08和0ng/mL。对于化合物处理的细胞，分别制备550ng/mL的VEGF溶液或220ng/mL的bFGF溶液，式最终浓度达到50ng/mL或20ng/mL，因为将要向细胞中各加入10μl(最终体积为110μL)。在加入化合物后适当的时间，加入生长因子。向一套板中加入VEGF，同时向另一套板中加入bFGF。对于生长因子控制曲线，将板1和2的孔B4-G6的培养基用含不同浓度(50-0ng/mL)VEGF或bFGF的培养基置换。在37℃将细胞再培养72小时。
72小时培养期结束后，除去培养基，细胞用PBS洗涤两次。用PBS洗涤两次后，轻叩板子以除去过量的PBS，在-70℃将细胞放置至少30分钟。使细胞融化并按照生产商的建议，使用CyQuant荧光染色进行分析(分子探针C-7026)。在Victor/Wallac 1420工作站上以485nm/530nm(激发/发射)波长读板。汇集未加工的数据，并在XLFit上用4-参数拟合方程进行分析。然后测定IC50值。
实施例3、5-10、13-14、20、22-25、27-28、31、36-39、40-43、45-46、48、50-51、54-57、61-68、70-83、84-90、92-108、110-111、115-116、118、120-121、123-126和406-411在低于50nm的浓度抑制VVEGF刺激的HUVEC。
                     血管生成模型
为了测定本发明化合物对体内血管生成的作用，在大鼠角膜新血管形成小袋(micropocket)模型中或者采用Passaniti，Lab.Invest.，67，519-29(1992)的血管生成分析法对选择的化合物进行试验。
                大鼠角膜新血管形成小袋模型
In Life Aspects：将重约250g的雌性Sprague Dawley大鼠随机分成5个治疗组，在手术前24小时经口服预先用赋形剂或化合物治疗，并每天一次，持续7天。在手术这一天，在异氟烷气室(以2.5升/分钟的速度释放氧气+5％异氟烷)中使大鼠暂时麻醉。然后将一听诊器置于动物口中以检测声带。将一条端部钝的金属丝预置于声带之间，并用作放置气管内聚四氟乙烯(Teflon)管(Small Parts Inc.TFE-standard Wall R-SWTT-18)的指导。将体积控制的通风机(Harvard Apparatus′Inc.Model 683)与气管内管连接以递送氧气与3％异氟烷的混合物。一旦达到深度麻醉，将腮须切短，眼部区域和眼睛轻轻地用聚烯吡酮碘皂清洗，并用无菌盐水冲洗。角膜用一至两滴盐酸丙美卡因眼局部麻醉溶液(0.5％)  (Bausch and LombPharmaceuticals′Tampa FL)冲洗。然后将大鼠安置在解剖显微镜下并使角膜表面对向聚光点。使用金刚石刀片刀沿角膜中线垂直切口。使用精细剪剪出袋，以分离基质的结缔组织层，朝向眼睛的缘形成隧道效应。袋的尖端与缘之间的距离约为1.5mm。在制成袋之后，将湿透的硝化纤维素片滤器(Gelman Sciences，Ann Arbor MI.)插在袋的口缘下。两只眼睛均进行这样的外科手术。将rHu-hFGF湿透的片置于右眼中，并将rHu-VEGF湿透的片置于左眼中。将赋形剂湿透的片置于两只眼睛中。将该片推入到距缘管所需距离的位置。将眼用抗菌素软膏涂在眼中以防止干燥和感染。7天后，通过用CO2窒息对大鼠实施安死术并摘出眼睛。在眼睛的视网膜半球上开窗口以使其易于固定，并将眼睛置于福尔马林中过夜。
Post Mortem Aspects：固定24小时后，使用精细钳和剃刀刀片将有关的角膜区域从眼睛上切割下来。修剪视网膜半球并提取和弃去晶状体。将角膜圆顶对切，并修剪去多余的角膜。然后小心地拨开虹膜、结膜和相连的缘腺。最后切割成含有片、缘和新血管生成整个区域的3×3mm正方形。
总体影像记录(Gross Image Recording)：使用装有Nikon SMZ-U立体显微镜(A.G.Heinz)的Sony CatsEye DKC5000相机(A.G.Heinz，Irvine CA)对角膜标本进行数字照相。将角膜浸入蒸馏水中并通过反转照明(trans-illumination)以约5.0直径的放大率照相。
影像分析：在修剪后，使用由完整封固的角膜收集的数字显微照片产生数字终末点，并用于在Metamorph影像分析系统(UniversalImaging Corporation，West Chester PA)上进行影像分析。进行三种测量：片距离缘的放置距离、在片放置距离中点处相交2.0mm垂直线的血管的数目、以及通过阈值确定的血管扩散面积百分数。
常规制剂：
在PBS赋形剂中的0.1％BSA：向25.0ml无菌1X磷酸盐缓冲的盐水中加入0.025g BSA，轻轻振摇直至完全溶解，并在0.2μm过滤。将单个1.0ml样品等分在25个一次性使用的小瓶中，使用前在-20℃贮藏。对于rHu-bFGF片，将该0.1％BSA溶液的小瓶在室温融化。一旦融化，即向1ml BSA小瓶中加入10μl 100mM DTT储液，以达到最终的在0.1％BSA中的1mM DTT浓度。
rHu-VEGF稀释液：
在片植入手术之前，向10μg rHu-VEGF冷冻的小瓶中加入23.8μl上述0.1％BSA赋形剂，以达到10μM的最终浓度。
rHu-VEGF：180ng/μl浓度储液：
R&D rHu-VEGF：在25μg冷冻的小瓶中，向13.3μl[180ng/μl]储液小瓶中加入139μl上述适当的赋形剂，并加入26.6μl赋形剂，以达到3.75μM最终浓度。
硝基纤维素片制备：将20量规针的尖切掉正方形，并用砂纸磨成斜面以形成打洞器。然后用该尖将硝基纤维素滤纸片(Gelman Sciences)切出 0.5mm直径的片。然后将制备的片置于Eppendorf microfuge管中，该管中含有在PBS赋形剂中的0.1％BSA、10μM rHu-VEGF(R&D Systems，Minneapolis，MN)或3.75μM rHu-bFGF(R&D Systems，Minneapolis，MN)的溶液，在使用前将其浸泡45-60分钟。每一硝基纤维素滤片吸收约0.1μl溶液。
在大鼠小袋分析中，本发明化合物在低于50mg/kg/天的剂量抑制血管生成。
                        肿瘤模型
将A431细胞(ATCC)涂布在培养物中，收集并给5-8周龄雌性裸鼠(CDl nu/nu，Charles River Labs)(n＝5-15)皮下注射。然后在肿瘤细胞挑战后的0-29天无论何处开始经口管饲实施化合物(10-200mpk/剂)，并且在实验期间逐渐地继续每天一或两次。通过用三维卡钳测量追踪肿瘤生长的进程，并以时间为函数进行记录。通过反复测量分析变异(RMANOVA)、然后进行Scheffe post hoc测试以进行多重比较，进行初始统计分析。单独的赋形剂(Ora-Plus，pH2.0)是阴性对照。本发明化合物在低于150mpk的剂量是有活性的。
                    大鼠佐剂关节炎模型
使用大鼠佐剂关节炎模型(Pearson，Proc.Soc.23 Exp.Biol.91，95-101(1956))检测本发明式I化合物或其盐的抗关节炎活性。可以使用两种不同的剂量方案治疗佐剂关节炎：(i)开始时用佐剂免疫(预防性给药)；或者(ii)当关节炎反应已经确定的15天用佐剂免疫(治疗性给药)。优选采用治疗性给药方案。
                大鼠角叉菜胶引起的痛觉缺失试验
基本上使用Hargreaves等所述的原料、试剂和方法(Pain，32，77(1988))进行大鼠角叉菜胶痛觉缺失试验。如前对角叉菜胶Foot PadBdema试验所述处理雄性Sprague Dawley大鼠。注射角叉菜胶3小时后，将大鼠置于具有透明地板的专门的有机玻璃容器中，其中有高亮度灯作用发光热源，可置于地板下。初始20分钟后，对接受注射的足或者对侧未接受注射的足开始进行热刺激。关闭光电池灯，并在由于爪缩回中断灯光时计时。然后测量直至大鼠缩回其爪的时间。对于对照和药物治疗组测定以秒计的缩回潜伏期，并测定痛觉过敏足缩回的抑制百分数。
制剂
本发明还包括药物组合物，该组合物含有式I-X的活性化合物和一种或多种无毒、可药用载体和/或稀释剂和/或辅剂(本文中统称其为“载体”物质)，以及如果需要，含有其他活性成分。本发明的活性化合物可以以任何合适的途径给药，优选采用适于该途径的药物组合物和对预期治疗有效的剂量。本发明的化合物和组合物可以例如经口、粘膜、局部、直肠、肺例如通过吸入剂喷雾、或者非肠道(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)途径，以含有常规可药用载体、辅剂和赋形剂的剂量单位制剂形式给药。
本发明的药物活性化合物可以按照常规制药方法加工成对患者、包括人和其他哺乳动物给药的药剂。
对于口服给药，该药物组合物可以是例如片剂、胶囊、悬浮液或液体形式。该药物组合物优选制成含有具体量的活性成分的剂量单位形式。该剂量单位的实例是片剂或胶囊。例如，这些剂量单位可以含有约1-2000mg活性成分，优选约1-500mg或5-1000mg。用于人或其他哺乳动物的日剂量可以根据患者的条件或其他因素而广泛地改变，并且可以采用常规方法再一次测定。
本发明化合物的给药量和用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的给药方案取决于多种因素，包括患者的年龄、体重、性别和医疗条件，疾病的类型、疾病的严重程度、给药途径和频率以及所使用的具体化合物。因此，给药方案可以广泛地改变，但是可以采用标准方法进行常规测定。日剂量约0.01-500mg/kg、优选约0.1至约50mg/kg、更优选约0.1至约20mg/kg体重是合适的。日剂量可以每天分一至四次给药。
对于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适于所述给药途径的辅剂组合。如果经口给药，该化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或制成胶囊以便于给药。该胶囊或片剂可以包括控释制剂，因为它们可以提供活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散形式。
对于牛皮癣和其他皮肤病，优选向患病区域每天2-4次施用本发明化合物的局部制剂。
适于局部给药的制剂包括适于经皮肤渗透的液体或半液体制剂(例如搽剂、洗剂、软膏、乳膏或糊剂)以及适于对眼、耳或鼻给药的滴剂。本发明化合物的活性成分的合适局部剂量是0.1mg-150mg，每天给药1-4次、优选1或2次。对于局部给药，活性成分可以包括0.001％-10％w/w、例如1％-2％重量制剂，当然可以含有多达10％w/w、但是优选不超过5％w/w、更优选0.1％-1％的制剂。
如果制成软膏，则可以将活性成分与石蜡或水混溶软膏基质一起使用。或者，可以将活性成分与水包油乳膏基质一起配制成乳膏。如果需要，乳膏的水相可以包括例如至少30％w/w多元醇如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。该局部制剂可以根据需要包括加强活性成分经皮肤或其他患病区域吸收或渗透的化合物。该皮肤渗透增强剂的实例包括DMSO和相关的类似物。
本发明化合物还可以经透皮装置给药。透皮给药优选使用药物储库和多孔膜型贴剂或各种固体基质的贴剂实现。在任何一种情况下，活性成分由药物储库或微囊中经膜连续释放到活性物质可渗透的胶粘剂中，该胶粘剂与患者的皮肤或粘膜接触。如果活性成分经皮肤吸收，则控制的和预定流量的活性物质对患者给药。如果是微囊，则包囊物质也起着膜的功能。
本发明乳液的油相可以由已知成分按照已知方式构成。尽管油相可以仅含有乳化剂，但是它可以含有至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油的混合物。优选地，同时包括亲水乳化剂和作为稳定剂的亲脂乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂一起形成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起形成所谓的乳化软膏基质，该基质形成乳膏制剂的油分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂的包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油一硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油二硬脂酸酯本身或者与蜡或本领域已知的其他物质的混合物。
该制剂的合适的油或脂肪的选择是基于达到所需的美容性质，因为在似乎用于药物乳液制剂中的大多数油中活性化合物的溶解度非常低。因此，乳膏优选是不油腻、不染色并且可洗的产品，该产品具有适当的稠度以避免从管或其他容器中漏出。可以使用直链或支链一-或二烷基酯例如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的混合物。它们可以单独使用或者根据所需的性质组合使用。或者，可以使用高熔点脂例如白软蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适于对眼局部给药的制剂还包括眼用滴剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体、特别是活性成分的含水溶剂中。制剂中活性成分的含量优选为0.5-20％、优选0.5-10％、特别优选约1.5％w/w浓度。
非肠道给药制剂可以是含水或非水等渗无菌注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可以由无菌粉末或颗粒、使用一种或多种在用于口服制剂中提及的载体或稀释剂、或者使用其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。这些化合物可以溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、西黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。其他辅剂和给药方式均是药物领域普遍公知的。活性成分还可以以与合适载体(包括盐水、葡萄糖或水)或者与环糊精(即Captisol)、增溶助溶剂(即丙二醇)或增溶胶束(即Tween 80)的组合物形式经注射给药。
无菌可注射制剂还可以是在无毒非肠道可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌固定油作为溶剂或悬浮基质。为此可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，在可注射制剂中可以使用脂肪酸如油酸。
对于经肺给药，药物组合物可以以气雾剂或者以吸入剂包括干粉气雾剂的形式给药。
通过将药物与合适的非刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇混合，可以制备药物直肠给药用的栓剂，所述可可脂和聚乙二醇在常温为固体，在直肠温度下为液体，因此在直肠中融化并释放出药物。
对药物组合物可以进行常规药物处理，例如灭菌和/或可以含有常规辅剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。另外可以用肠溶衣制备片剂和丸剂。该组合物还可以含有辅剂如润湿剂、甜味剂、矫味剂和香料。
前面仅仅是对本发明进行说明，而非将本发明限制在公开的化合物上。对于本领域专业人员显而易见的改变和变化将包括在所附权利要求定义的本发明的范围和性质内。
通过前面的说明，本领域专业人员可以容易地确定本发明的必要特征，并且在不背离本发明精神和范围的条件下，可以对本发明作出各种改变和改进，以使其适于各种用途和条件。
只要写入本文，所有提及的参考文献、专利、申请和公开均全文结合在本文中作为参考。

Claims (50)

1.式I化合物及其可药用衍生物
Figure A028064670002C1
其中每个A1和A2独立地为C、CH或N；
其中环A选自
a)5-或6-元部分饱和的杂环基，
b)5-或6-元杂芳基，
c)9-、10-或11-元稠合的部分饱和杂环基，
d)9-或10-元稠合杂芳基，
e)芳基，和
f)4-、5-或6-元环烯基，
其中X是
其中Z是氧或硫；
其中R选自
a)取代或未取代的4-6元杂环基，
b)取代的芳基，和
c)取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基，
其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、烷氨基烷氧基烷氧基、氰基、烷氨基烷氧基、被R2取代的低级烷基、被R2取代的低级链烯基、和被R2取代的低级链炔基；
其中R1选自
a)取代或未取代的6-10元芳基，
b)取代或未取代的4-6元杂环基，
c)取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基，
d)环烷基，
e)环烯基，
其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4烯基R14)、-SO2R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、-NR3C(O)NR3R3、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、卤代磺酰基、氰基、烷氨基烷氧基、烷氨基烷氧基烷氧基、硝基、被R2取代的低级烷基、被R2取代的低级链烯基、和被R2取代的低级链炔基，
其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基：H、卤素、-OR3、氧代、-SR3、-CO2R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的苯基、低级烷基、氰基、低级羟烷基、低级羧基烷基、硝基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级氨基烷基、低级烷氨基烷基和低级卤代烷基，
其中R3选自H、低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的3-6元杂环烷基、任选取代的C3-6-环烷基烷基和低级卤代烷基，其中R4选自：一个键、C2-4-烯基、C2-4-亚烯基和C2-4-亚炔基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换，其中R4任选地被羟基取代，其中R5选自H、低级烷基、任选取代的苯基和任选取代的低级芳烷基，其中R14选自H、苯基、4-6元杂环基和C3-6-环烷基；条件是：当X是-C(O)NH-并且当R1是4-[3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基、R5是甲基并且R是4-甲基哌啶基时，A不是吡啶基；另一条件是：当X是-C(O)NH-、R5是H、R2是6-甲基并且R是吲唑基时，A不是吡啶基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-，R1是苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、
4-甲氧基苯基，R5是H并且R是4-吡啶基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-，R1是苯基、R5是H并且R是2-氧代苯并吡喃-4-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-，R1是苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、4-甲氧基苯基，R5是H并且R是4-咪唑啉基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R5是H、R5是取代的苄基并且R是取代的三嗪基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是苯基或2-氯苯基、R5是H并且R是4-喹唑啉基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是苯基、R5是H并且R是异喹啉-1-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是2-氯苯基或4-氯苯基、R5是H并且R是3-氯异喹啉-1-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是1-乙基哌啶-3-基或1-乙基哌啶-4-基、R5是H并且R是8-三氟甲基喹啉-4-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-、R1是1-乙基哌啶-3-基、R5是H并且R是8-氯喹啉-4-基时，A不是苯基；
另一条件是：当X是-C(O)NH-，R1是卤素取代的苯基、1-丁基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-3-基或1-乙基哌啶-4-基，R5是H并且R是7-氯喹啉-4-基时，A不是苯基；
另一条件是：R不是未取代的2-噻吩基、未取代的2-吡啶基或未取代的3-吡啶基。
2.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其中A选自5-或6-元部分饱和的杂环基。
3.权利要求2的化合物及其可药用衍生物，其中A选自二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、氧代-二氢呋喃基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢异噻唑基、二氢异噁唑基、咪唑啉基和吡唑啉基；其中X选自
和
其中R选自含有一个或多个氮原子的取代或未取代的5-6元杂芳基、取代的苯基或取代或未取代的9-10元双环或13-14元三环杂环基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、氰基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基、被R2取代的C1-2-烷基、被R2取代的C2-3-链烯基、和被R2取代的C2-3-链炔基；其中R1选自取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和四氢萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，C3-6-环烷基和取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、氧代、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4烯基R3)、-(C1-C4烯基)NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、卤代磺酰基、任选取代的4-6元杂环基羰基烷基、C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-6-烷基、
任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烯基、4-6元杂环基-C2-6-亚烯基、C1-4-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、硝基和C1-4-卤代烷基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、卤素、-OR3、氧代、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、C1-6-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、C1-4-羧基烷基、硝基、C2-3-烯基、C2-3-炔基和C1-4-卤代烷基；其中R3独立地选自H、C1-4-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基和C1-2-卤代烷基；其中R4a是C2-4-烯基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换；其中R4a任选地被羟基取代；其中R5选自H和C1-2-烷基；其中R5a选自H和C1-2-烷基；其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；并且其中R7选自H、C1-6-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基-C1-6-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基。
4.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其中A选自5-或6-元杂芳基。
5.权利要求4的化合物及其可药用衍生物，其中A选自吡啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、三唑基和异噻唑基；其中X选自
和
Figure A028064670006C2
其中R选自含有一个或多个氮原子的取代或未取代的5-6元杂芳基、取代的苯基或取代或未取代的9-10元双环或13-14元三环杂环基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、氰基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基、被R2取代的C1-2-烷基、被R2取代的C2-3-链烯基、和被R2取代的C2-3-链炔基；其中R1选自取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和四氢萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，C3-6-环烷基和取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、氧代、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4烯基R3)、-(C1-C4烯基)NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、卤代磺酰基、任选取代的4-6元杂环基羰基烷基、C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-6-烷基、
任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烯基、4-6元杂环基-C2-6-亚烯基、C1-4-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、硝基和C1-4-卤代烷基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、卤素、-OR3、氧代、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、C1-6-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、C1-4-羧基烷基、硝基、C2-3-烯基、C2-3-炔基和C1-4-卤代烷基；其中R3独立地选自H、C1-4-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基和C1-2-卤代烷基；其中R4a是C2-4-烯基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换；其中R4a任选地被羟基取代；其中R5选自H和C1-2-烷基；其中R5a选自H和C1-2-烷基；其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；并且其中R7选自H、C1-6-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基。
6.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其中A选自
Figure A028064670008C1
Figure A028064670008C2
和
Figure A028064670008C3
其中Rc选自H、甲基甲基和任选取代的苯基；其中X选自
Figure A028064670008C4
和
Figure A028064670008C5
其中R选自取代或未取代的吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基、取代的苯基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基、萘啶基和喹唑啉基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-2-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-2-烷氧基、氨基、C1-2-烷氨基、氨基磺酰基、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、C1-2-烷氨基-C1-2-烷氧基-C1-2-烷氧基、氰基、C1-2-烷氨基-C1-2-烷氧基、C1-2-烷氨基-C1-2-烷基、C1-2-烷氨基-C2-3-链炔基、C1-2-羟基烷基、C1-2-氨基烷基、C1-2-卤代烷基、任选取代的4-6元杂环基-C2-3-链烯基和任选取代的4-6元杂环基-C2-3-链炔基；
其中R1选自取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和四氢萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，C3-6-环烷基和取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氧代、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
Figure A028064670009C1
和C1-4-烷氧基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、卤素、羟基、C1-2-烷氧基、C1-2-卤代烷氧基、氨基、C1-2-烷氨基、任选取代的4-6元杂环基C1-2-烷氨基、氨基磺酰基、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、C1-4-烷基、氰基、C1-2-羟烷基、C1-3-羧基烷基、硝基、C2-3-烯基、C2-3-炔基和C1-2-卤代烷基；其中R3独立地选自H、C1-4-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基和C1-2-卤代烷基；其中R4a是C2-3-烯基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换；其中R4a任选地被羟基取代；其中R5选自H和C1-2-烷基；其中R5a选自H和C1-2-烷基；其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；并且其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
7.权利要求6的化合物及其可药用衍生物，其中A选自
Figure A028064670010C1
和
Figure A028064670010C2
其中Rc选自H、甲基和任选取代的苯基；其中X是-C(O)-NH-；其中R选自取代或未取代的4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、三唑基、4-嘧啶基、4-哒嗪基、任选取代的(杂环基取代的苯基)、5-吲唑基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基、喹唑啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、萘啶基和6-异喹啉基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、环己基、二甲氨基丙炔基、二甲氨基乙氧基、3-(4-吗啉基)丙炔-1-基、二甲氨基乙氧基乙氧基、任选取代的哌啶基、吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、硝基和三氟甲基；其中R1选自取代或未取代的苯基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、吲唑基、吲哚基、2，1，3-苯并噻二唑基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、苯并二噁烷基和喹唑啉基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氧代、氨基、二甲氨基、氨基磺酰基、羧甲基、环丙基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、丙炔基和三氟甲基以及选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基。
8.权利要求6的化合物及其可药用衍生物，其中A选自
Figure A028064670012C2
和
Figure A028064670012C3
其中Rc选自H、甲基和任选取代的苯基；其中X是-C(O)-NH-；其中R选自取代或未取代的4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、三唑基、4-嘧啶基、4-哒嗪基、任选取代的(杂环基取代的苯基)、5-吲唑基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基、喹唑啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、萘啶基和6-异喹啉基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、环己基、二甲氨基丙炔基、二甲氨基乙氧基、3-(4-吗啉基)丙炔-1-基、二甲氨基乙氧基乙氧基、任选取代的哌啶基、吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、硝基和三氟甲基；其中R1选自取代或未取代的苯基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、吲唑基、吲哚基、2，1，3-苯并噻二唑基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、苯并二噁烷基和喹唑啉基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氧代、氨基、二甲氨基、氨基磺酰基、羧甲基、环丙基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、丙炔基和三氟甲基以及选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基。
9.权利要求6的化合物及其可药用衍生物，其中A选自
Figure A028064670013C1
和
Figure A028064670013C2
其中Rc选自H、甲基和任选取代的苯基；其中X是-C(O)-NH-；其中R选自取代或未取代的4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、三唑基、4-嘧啶基、4-哒嗪基、任选取代的(杂环基取代的苯基)、5-吲唑基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基、喹唑啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、萘啶基和6-异喹啉基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、环己基、二甲氨基丙炔基、二甲氨基乙氧基、3-(4-吗啉基)丙炔-1-基、二甲氨基乙氧基乙氧基、任选取代的哌啶基、吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、硝基和三氟甲基；其中R1选自取代或未取代的苯基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、吲唑基、吲哚基、2，1，3-苯并噻二唑基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、苯并二噁烷基和喹唑啉基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氧代、氨基、二甲氨基、氨基磺酰基、羧甲基、环丙基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、丙炔基和三氟甲基以及选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基。
10.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其中A选自
Figure A028064670015C1
Figure A028064670015C2
和
其中X选自
和
Figure A028064670016C2
其中R选自取代或未取代的吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基、取代的苯基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基、萘啶基和喹唑啉基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-2-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-2-烷氧基、氨基、C1-2-烷氨基、氨基磺酰基、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、C1-2-烷氨基-C1-2-烷氧基-C1-2-烷氧基、氰基、C1-2-烷氨基-C1-2-烷氧基、C1-2-烷氨基-C1-2-烷基、C1-2-烷氨基-C2-3-链炔基、C1-2-羟基烷基、C1-2-氨基烷基、C1-2-卤代烷基、任选取代的4-6元杂环基-C2-3-链烯基和任选取代的4-6元杂环基-C2-3-链炔基；
其中R1选自取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和四氢萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，C3-6-环烷基和取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
和C1-4-烷氧基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、卤素、羟基、C1-2-烷氧基、C1-2-卤代烷氧基、氨基、C1-2-烷氨基、任选取代的4-6元杂环基C1-2-烷氨基、氨基磺酰基、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、C1-4-烷基、氰基、C1-2-羟烷基、C1-3-羧基烷基、硝基、C2-3-烯基、C2-3-炔基和C1-2-卤代烷基；其中R3独立地选自H、C1-4-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基和C1-2-卤代烷基；其中R4a是C2-3-烯基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换；其中R4a任选地被羟基取代；其中R5选自H和C1-2-烷基；其中R5a选自H和C1-2-烷基；其中Rc和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；并且其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
11.权利要求10的化合物及其可药用衍生物，其中A是
Figure A028064670017C1
或
其中X是-C(O)-NH-；其中R选自取代或未取代的4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、三唑基、4-嘧啶基、4-哒嗪基、任选取代的(杂环基取代的苯基)、5-吲唑基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基、喹唑啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、萘啶基和6-异喹啉基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、环己基、二甲氨基丙炔基、二甲氨基乙氧基、3-(4-吗啉基)丙炔-1-基、二甲氨基乙氧基乙氧基、任选取代的哌啶基、吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、硝基和三氟甲基；其中R1选自取代或未取代的苯基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、吲唑基、吲哚基、2，1，3-苯并噻二唑基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、苯并二噁烷基和喹唑啉基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氧代、氨基、二甲氨基、氨基磺酰基、羧甲基、环丙基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、丙炔基和三氟甲基以及选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基。
12.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其中A是9-或10-元稠合的部分饱和杂环基或9-或10-元稠合杂芳基；其中X选自
和
其中R选自含有一个或多个氮原子的取代或未取代的5-6元杂芳基、取代的苯基或取代或未取代的9-10元双环或13-14元三环杂环基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、氰基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基、被R2取代的C1-2-烷基、被R2取代的C2-3-链烯基、和被R2取代的C2-3-链炔基；其中R1选自取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和四氢萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，C3-6-环烷基和取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、氧代、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4烯基R3)、-(C1-C4烯基)NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、卤代磺酰基、任选取代的4-6元杂环基羰基烷基、C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-6-烷基、
任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烯基、4-6元杂环基-C2-6-亚烯基、C1-4-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、硝基和C1-4-卤代烷基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、卤素、-OR3、氧代、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、C1-6-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、C1-4-羧基烷基、硝基、C2-3-烯基、C2-3-炔基和C1-4-卤代烷基；其中R3独立地选自H、C1-4-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基和C1-2-卤代烷基；其中R4a是C2-4-烯基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换；其中R4a任选地被羟基取代；其中R5选自H和C1-2-烷基；其中R5a选自H和C1-2-烷基；其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；并且其中R7选自H、C1-6-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基-C1-6-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基。
13.权利要求12的化合物及其可药用盐，其中A选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
14.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其中A是5-或6-元环烯基；其中X选自
Figure A028064670020C1
和
Figure A028064670020C2
其中R选自含有一个或多个氮原子的取代或未取代的5-6元杂芳基、取代的苯基或取代或未取代的9-10元双环或13-14元三环杂环基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、氰基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基、被R2取代的C1-2-烷基、被R2取代的C2-3-链烯基、和被R2取代的C2-3-链炔基；其中R1选自取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和四氢萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，C3-6-环烷基和取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、氧代、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4烯基R3)、-(C1-C4烯基)NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、卤代磺酰基、任选取代的4-6元杂环基羰基烷基、C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-6-烷基、
任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、
任选取代的苯基-C1-6-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烯基、4-6元杂环基-C2-6-亚烯基、C1-4-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、硝基和C1-4-卤代烷基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、卤素、-OR3、氧代、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、C1-6-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、C1-4-羧基烷基、硝基、C2-3-烯基、C2-3-炔基和C1-4-卤代烷基；其中R3独立地选自H、C1-4-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基和C1-2-卤代烷基；其中R4a是C2-4-烯基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换；其中R4a任选地被羟基取代；其中R5选自H和C1-4-烷基；其中R5a选自H和C1-2-烷基；其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；并且其中R7选自H、C1-6-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基-C1-6-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基。
15.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其中A苯基；其中X选自
和
其中R选自含有一个或多个氮原子的取代或未取代的5-6元杂芳基、取代的苯基或取代或未取代的9-10元双环或13-14元三环杂环基；其中取代的R是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、氰基、C1-4-烷氨基-C1-4-烷氧基、被R2取代的C1-2-烷基、被R2取代的C2-3-链烯基、和被R2取代的C2-3-链炔基；其中R1选自取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基、萘基、二氢化茚基、茚基和四氢萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，C3-6-环烷基和取代或未取代的9-14元双环或三环杂环基；其中取代的R1是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、-OR3、氧代、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4烯基R3)、-(C1-C4烯基)NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、卤代磺酰基、任选取代的4-6元杂环基羰基烷基、C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-6-烷基、
Figure A028064670022C3
任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、
任选取代的苯基-C1-6-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烯基、4-6元杂环基-C2-6-亚烯基、C1-4-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、硝基和C1-4-卤代烷基；其中R2是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：H、卤素、-OR3、氧代、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、C3-6-环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、C1-6-烷基、氰基、C1-4-羟烷基、C1-4-羧基烷基、硝基、C2-3-烯基、C2-3-炔基和C1-4-卤代烷基；其中R3独立地选自H、C1-4-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基和C1-2-卤代烷基；其中R4a是C2-4-烯基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-置换；其中R4a任选地被羟基取代；其中R5选自H和C1-2-烷基；其中R5a选自H和C1-2-烷基；其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；并且其中R7选自H、C1-6-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-6-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基-C1-6-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基。
16.权利要求1的化合物及其可药用盐，选自
N-(4-氯苯基)[2-(6-喹啉基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-(4-氯苯基)[2-(5-异喹啉基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-(4-氯苯基)[2-(1H-吲唑-5-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-(4-氯苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-异丙基苯基)烟酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(甲基乙基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基丙基)苯基]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺；
N-[3-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(苯并三唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(3-苯基吡唑-5-基)甲酰胺；
N-(4-氯-3-氨磺酰基苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)甲酰胺；
N-[4-(甲基乙基)苯基]{2-[(4-甲基-2-氧代-(7-氢醌基))氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)异噁唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)-1-甲基吡唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(1，3-噻唑-2-基)][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)(1，3，4-噻二唑-2-基)][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯基]甲酰胺；
{2-[(1-甲基(1H-吲唑-6-基))氨基](3-吡啶基)]}-N-[4-(甲基乙基)苯基]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(7-溴(1H-吲唑-6-基))氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-叔丁基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]烟酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{6-[4-(三氟甲基)哌啶基](3-吡啶基)}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(1-氧代(7-2，3，4-三氢异喹啉基))甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基乙氧基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺；
N-(4-{(1S)-1-[(甲基乙基)氨基]乙基}苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(4-甲基哌嗪基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(4-甲基哌嗪基)苯基]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-2-(4-甲基哌嗪基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-5-(叔丁基)苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-甲氧基-3-(1-甲基(4-哌啶基)氧)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉-2-基)甲酰胺；
[2-({3-[2-(二甲氨基)乙氧基](1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-
N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺；
N-[3，3-二甲基-1-(4-哌啶基甲基)二氢吲哚-6-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-苯氧基苯基)烟酰胺；
[2-(1H-吲唑-5-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-苯氧基苯基)甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-(4-苯基苯基)甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[1-(1-甲基(4-哌啶基)二氢吲哚-6-基]甲酰胺；
N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(1-甲基(4-哌啶基)吲哚-5-基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(三氟甲基)苯基]甲酰胺；
N-{3-[3-(二甲氨基)丙基]-5-(三氟甲基)苯基}[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[5-(1-甲基(4-1，2，5，6-四氢吡啶基))-3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(1-甲基(4-哌啶基))苯基]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[3-((1E)-4-吡咯烷基丁-1-烯基)-4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(3-吡咯烷基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(3-吗啉-4-基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{3-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{3-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]苯基}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]苯基}甲酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6基]甲酰胺；
N-[4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-{2，2，2-三氟-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-三氟甲基乙基}苯基)烟酰胺；
[2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-(2-哌嗪基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)苯基][6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
[6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[4-(甲基乙基)苯基]甲酰胺；
[6-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺；和
{2-[(1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺。
17.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，具有式II
Figure A028064670027C1
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
其中R被-个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-炔基，
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
环烷基，
5-6元杂芳基，和
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
其中取代的R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-4-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
和C1-4-烷氧基，
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
4-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A028064670029C1
和
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
18.权利要求17的化合物及其可药用衍生物，其中R选自吲唑基，其中R是未取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R1选自苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、萘基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其中R1是未取代的或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2选自H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；并且其中R4选自一个键、乙基、丁基和
19.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，具有式III
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-炔基，
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
环烷基，
5-6元杂芳基，和
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
Figure A028064670031C2
和C1-4-烷氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
20.权利要求19的化合物及其可药用衍生物，其中R选自吲唑基，其中R是未取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R1选自苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、萘基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其中R1是未取代的或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Bo c-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2选自H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；并且其中R4选自一个键、乙基、丁基和
Figure A028064670034C1
21.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，具有式IV
Figure A028064670034C2
其中A3选自CR2和N；
其中A4选自CR2和N；条件是A3和A4中的一个不是CR2；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-炔基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
环烷基，
5-6元杂环基，
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、和C1-4-烷氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基，
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
22.权利要求21的化合物及其可药用衍生物，其中R选自吲唑基，其中R是未取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R1选自苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、萘基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其中R1是未取代的或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2选自H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；并且其中R4选自一个键、乙基、丁基和
23.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，具有式V
Figure A028064670037C2
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-炔基，
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
环烷基，
5-6元杂环基，
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、和C1-4-烷氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；
其中R6是H或C1-2-烷基，优选H或甲基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
24.权利要求23的化合物及其可药用衍生物，其中R选自吲唑基，其中R是未取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R1选自苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、萘基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1 H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其中R1是未取代的或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boe-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2选自H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；并且其中R4选自一个键、乙基、丁基和
并且
其中R6是H或甲基。
25.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，具有式VI
Figure A028064670041C2
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-炔基，
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
环烷基，
5-6元杂环基，
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的苯基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C2-4-烷基羰基、C1-4-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
Figure A028064670042C1
和C1-4-烷氧基，
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-3-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；
其中R6是H或C1-6-烷基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
26.权利要求25的化合物及其可药用衍生物，其中R选自吲唑基，其中R是未取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R1选自苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、萘基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其中R1是未取代的或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2选自H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；并且其中R4选自一个键、乙基、丁基和
Figure A028064670044C1
并且
其中R6是H或甲基。
27.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，具有下式
和
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-炔基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基、
环烷基、
5-6元杂环基，
9-10元双环和13-14元三环杂环基，
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、和C1-4-烷氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基、和
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；
其中R6是H或C1-6-烷基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
28.权利要求27的化合物及其可药用衍生物，其中R选自吲唑基，其中R是未取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R1选自苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、萘基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其中R1是未取代的或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2选自H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；并且其中R4选自一个键、乙基、丁基和并且
其中R6是H或甲基。
29.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其具有下式结构：
Figure A028064670048C1
和
Figure A028064670048C2
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-炔基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
环烷基，
5-6元杂环基，
9-10元双环或13-14元三环杂环基；
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
Figure A028064670049C1
和C1-4-烷氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A028064670049C2
并且
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；
其中R6是H或C1-6-烷基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
30.权利要求29的化合物及其可药用衍生物，其中R选自吲唑基，其中R是未取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R1选自苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、萘基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其中R1是未取代的或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶-4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧羰基、氨基甲基羰基、二甲氨基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2选自H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；并且其中R4选自一个键、乙基、丁基和
Figure A028064670051C1
并且
其中R6是H或甲基。
31.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其具有下式结构：
Figure A028064670051C2
其中A5选自S、O和NR6；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-炔基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
环烷基，
5-6元杂环基，
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、
Figure A028064670052C1
和C1-4-烷氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和并且
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；
其中R6是H或C1-6-烷基；并且
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
32.权利要求31的化合物及其可药用衍生物，其中R选自吲唑基，其中R是未取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R1选自苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、萘基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其中R1是未取代的或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2选自H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；并且其中R4选自一个键、乙基、丁基和
Figure A028064670054C1
并且
其中R6是H或甲基。
33.权利要求1的化合物及其可药用衍生物，其具有下式结构：
Figure A028064670054C2
其中A5选自S、O和NR6；
其中A6选自CR2和N；
其中R选自未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，
其中R被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、C1-6-烷氨基-C2-4-炔基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氨基-C1-6-烷氧基
-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-炔基；
其中R1选自
未取代或取代的芳基，
环烷基，
5-6元杂环基，
9-10元双环或13-14元三环杂环基，
其中R1是被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：卤素、C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-4-烯基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烯基、任选取代的4-6元杂环基-C2-4-亚烯基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环氨基、任选取代的4-6元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、和C1-4-烷氧基；
其中R2是一个或多个独立选自下列基团的取代基
H、
卤素、
羟基、
氨基、
C1-6-烷基、
C1-6-卤代烷基、
C1-6-烷氧基、
C1-2-烷氨基、
氨基磺酰基、
C3-6-环烷基、
氰基、
C1-2-羟烷基、
硝基、
C2-3-烯基、
C2-3-炔基、
C1-6-卤代烷氧基、
C1-6-羧基烷基、
5-6元杂环基-C1-6-烷氨基、
未取代或取代的苯基和未取代或取代的4-6元杂环基；
其中R4选自一个键、C1-4-烷基和
Figure A028064670056C1
和
其中Re和Rf独立地选自H和C1-2-卤代烷基；
其中R6是H或C1-6-烷基；
其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3-烷基、4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；并且
其中
a)R10是
Figure A028064670056C2
R11是-NHR，R12是H，并且R13是H；或者
b)R10是-NHR，R11是 R12是H，并且R13是H；或者
c)R10是H，R11是-NHR，R12是
Figure A028064670057C1
并且R13是H；或者
d)R10是H，R11是 R12是-NHR，并且R13是H；或者
e)R10是H，R11是H，R12是 并且R13是-NHR；或者
f)R10是H，R11是H，R12是-NHR，并且R13是
34.权利要求33的化合物及其可药用衍生物，其中R选自吲唑基，其中R是未取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代的：氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二甲氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲氨基乙氧基乙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R1选自苯基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、萘基、环己基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、喹唑啉基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其中R1是未取代的或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc-氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基丙基、甲基哌啶基甲基、吗啉基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基丙烯基、吡咯烷基丁烯基、氟代磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、哌啶基甲基羰基、甲基哌嗪基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、甲基哌嗪基、甲基哌啶基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟基丁基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲氨基丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟基甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；其中R2选自H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、二甲氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、吗啉基乙氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基和选自下列的未取代或取代的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基；并且其中R4选自一个键、乙基、丁基和并且
其中R6是H或甲基。
35.一种药物组合物，其含有可药用载体和权利要求1-34中任何一项的化合物。
36.治疗患者癌症的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1-34中任何一项的化合物。
37.权利要求36的方法，包括与选自抗生素类药物、烷基化剂、抗代谢物剂、激素类药物、免疫药物、干扰素类药物和各种不同性质药物的化合物组合。
38.治疗患者血管生成的方法，所述方法包括施用有效量的1-34中任何一项的化合物。
39.用于人或动物体治疗性治疗方法的权利要求1-34中任何一项的化合物。
40.治疗哺乳动物与KDR有关疾病的方法，所述方法包括施用有效量的1-34的化合物。
41.治疗哺乳动物与增殖有关疾病的方法，所述方法包括施用有效量的1-34的化合物。
42.权利要求41的方法，其中疾病是炎症或与炎症相关疾病。
43.权利要求1的化合物及其可药用盐，选自
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(哌啶-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-(3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-116-苯并[d]异噻唑-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺；
N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-五氟乙基-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-烟酰胺；
N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-五氟乙基-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[4-五氟乙基-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-4-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-苯基}-烟酰胺；
N-(4-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(2，2，4-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-烟酰胺；
N-[4-叔丁基-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(7-乙酰基-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
1-Boc-2-(2-叔丁基-5-{[2-(1H-吲唑-6-基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯氧基甲基)-吡咯烷；
N-[4-叔丁基-3-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-(4-叔丁基-3-哌嗪-1-基-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(3，3-二甲基-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-[4-叔丁基-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-[4-叔丁基-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(3-吗啉-4-基甲基-4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-五氟乙基-3-哌嗪-1-基甲基)-烟酰胺；
N-[4-叔丁基-3-(4-Boc-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(4-叔丁基-3-硝基-苯基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(3-氨基-4-叔丁基-苯基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-[4-叔丁基-3-(2-羟基-乙基氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-[4-叔丁基-3-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-[4-叔丁基-3-(1-Boc-哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-烟酰胺；
N-[4-叔丁基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(2-氧代-4-三氟甲基-2H-色烯-7-基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(1H-吲哚-7-基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺；
N-[4-叔丁基-3-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(3-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；和
N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺。
44.权利要求1-34中任何一项的化合物在制备治疗癌症药物中的用途。
45.权利要求1-34中任何一项的化合物在制备治疗血管生成药物中的用途。
46.权利要求1-34中任何一项的化合物在制备治疗细胞增殖药物中的用途。
47.用作活性治疗物质的权利要求1-34中任何一项的化合物及其可药用衍生物。
48.权利要求47的化合物，用于抗肿瘤的用途。
49.权利要求47的化合物，用于治疗血管生成的用途。
50.权利要求1的化合物的制备方法，包括在碱和惰性溶剂存在下，用R1R4-NH2处理下式化合物
然后与伯胺或仲胺HNR5R偶合；
其中LG是卤素、Xa是卤素、环A、A1、A2和R2如权利要求1所定义。
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