JP2007505939A - Vegf受容体阻害剤と他の治療剤の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、冠疾患、高血圧、腎臓疾患、糖尿病、または眼疾患および状態を有する患者の処置のための組み合わせ療法に関する。該患者は:(a)VEGF阻害化合物;および(b)下記群から選択される1種またはそれ以上の第2の治療剤:i.血管新生抑制性ステロイド;ii.光線感作物質;iii.コルチコステロイド含有インプラント;iv.AT1受容体アンタゴニスト;v.ACE阻害剤;vi.シクロオキシゲナーゼ阻害剤;vii.IGF−IR阻害剤;viii.mTORキナーゼ阻害剤;ix.ソマトスタチン受容体アンタゴニスト;x.PI3K阻害剤;xi.Rafキナーゼ阻害剤;xii.PKC阻害剤;xiii.インテグリンアンタゴニスト;xiv.内因性抗血管形成分子;およびxv.PEDFおよび類似体の組み合わせで処置する。
Description
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、冠疾患、高血圧、腎臓疾患、糖尿病、または眼疾患および状態のような疾患を:
(a)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(VEGF阻害剤);および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤
を含む薬剤の組み合わせで予防または処置する方法に関する。
(a)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(VEGF阻害剤);および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤
を含む薬剤の組み合わせで予防または処置する方法に関する。
本発明は、さらに:
(a)VEGF阻害剤;
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤;および
(c)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物に関する。
(a)VEGF阻害剤;
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤;および
(c)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに:
(a)VEGF阻害剤の医薬製剤;および
(b)同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための第2の治療剤の医薬製剤
を含む、商品包装物または製品に関する。
(a)VEGF阻害剤の医薬製剤;および
(b)同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための第2の治療剤の医薬製剤
を含む、商品包装物または製品に関する。
組み合わせパートナー(a)および(b)は、一緒に、交互にまたは別々に、一つの組み合わされた投与単位形でまたは2個の別々の単位投与形で投与できる。単位投与形はまた固定された組み合わせあり得る。
発明の背景
血管系およびその成分の生長および分化を、胚発生および正常な生長ならびに多数の病的異常および疾患の両方において、制御するネットワークの中心に、VEGFまたはVGEFとして既知の血管新生因子(元々、その細胞受容体と一緒に、血管透過性因子(VPF)と呼ばれていた)がある。Breier et al., Trends Cell Biol, Vol. 6, pp. 454-456 (1996)およびその中の引用文献参照。
血管系およびその成分の生長および分化を、胚発生および正常な生長ならびに多数の病的異常および疾患の両方において、制御するネットワークの中心に、VEGFまたはVGEFとして既知の血管新生因子(元々、その細胞受容体と一緒に、血管透過性因子(VPF)と呼ばれていた)がある。Breier et al., Trends Cell Biol, Vol. 6, pp. 454-456 (1996)およびその中の引用文献参照。
VEGFは、正常細胞系および腫瘍細胞系により産生される、二量体の、ジスルフィド結合した46kDa糖タンパク質である。それは内皮細胞特異的マイトジェンであり、インビボ試験系、例えば、ウサギ角膜で血管形成活性を示し、内皮細胞および単球に走化性であり、そして内皮細胞でプラスミノーゲンアクティベーターを誘発し、それは次いで毛細管の形成中の細胞外マトリックスのタンパク質分解的分解に関与する。VEGFの多くのイソ型が既知であり、それは同等な生物学的活性を示すが、それらを分泌する細胞型およびヘパリン結合能が異なる。加えて、胎盤成長因子およびVEGF−CのようなVEGFファミリーの他のメンバーが存在する。
VEGF受容体は、膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。それらは、7個の免疫グロブリン様ドメインの細胞外ドメインと細胞内チロシンキナーゼドメインにより特徴付けられる。様々なタイプのVEGF受容体、例えば、VEGFR−1、VEGFR−2およびVEGFR−3が既知である。
蓄積中の証拠は、VEGF阻害剤が、他の治療剤と組み合わせて使用したとき、より有効であることを示唆する。効果および安全性の両方で、相乗的および相加的利点がある。治療剤とVEGF阻害剤の組み合わせの治療効果は、組み合わせの各成分の安全投与範囲の低下をもたらし得る。
発明の要約
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、冠疾患、高血圧、腎臓疾患、糖尿病、または眼疾患および状態のような疾患を:
(a)VEGF受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(VEGF阻害剤);および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤
を含む薬剤の組み合わせで予防または処置する方法に関する。
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、冠疾患、高血圧、腎臓疾患、糖尿病、または眼疾患および状態のような疾患を:
(a)VEGF受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(VEGF阻害剤);および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤
を含む薬剤の組み合わせで予防または処置する方法に関する。
本発明は、さらに:
(a)VEGF阻害剤;
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤;および
(c)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物に関する。
(a)VEGF阻害剤;
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤;および
(c)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに:
(a)VEGF阻害剤の医薬製剤;および
(b)同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための第2の治療剤の医薬製剤
を含む、商品包装物または製品に関する。
(a)VEGF阻害剤の医薬製剤;および
(b)同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための第2の治療剤の医薬製剤
を含む、商品包装物または製品に関する。
治療剤
“第2の治療剤”なる用語は、異なる作用機構を有する多くの治療剤をカバーする広義のものである。
“第2の治療剤”なる用語は、異なる作用機構を有する多くの治療剤をカバーする広義のものである。
“治療剤”なる用語は、とりわけVEGF阻害剤またはその誘導体以外の全ての治療剤を意味する。それは、
i. 血管新生抑制性(angiostatic)ステロイド;
ii. 光線感作物質;
iii. コルチコステロイド含有インプラント;
iv. AT1受容体アンタゴニスト;
v. ACE阻害剤;
vi. シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
vii. IGF−IR阻害剤;
viii. mTORキナーゼ阻害剤;
ix. ソマトスタチン受容体アンタゴニスト;
x. PI3K阻害剤;
xi. Rafキナーゼ阻害剤;
xii. PKC阻害剤;
xiii. インテグリンアンタゴニスト;
xiv. 内因性抗血管形成分子;および
xv. PEDFおよび類似体
を含むが、これらに限定されない。
i. 血管新生抑制性(angiostatic)ステロイド;
ii. 光線感作物質;
iii. コルチコステロイド含有インプラント;
iv. AT1受容体アンタゴニスト;
v. ACE阻害剤;
vi. シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
vii. IGF−IR阻害剤;
viii. mTORキナーゼ阻害剤;
ix. ソマトスタチン受容体アンタゴニスト;
x. PI3K阻害剤;
xi. Rafキナーゼ阻害剤;
xii. PKC阻害剤;
xiii. インテグリンアンタゴニスト;
xiv. 内因性抗血管形成分子;および
xv. PEDFおよび類似体
を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する血管新生抑制性ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11−α−エピヒドロコルチゾール、コルテクソロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような、血管形成を遮断または阻害する薬剤を意味する。
本明細書で使用する光線感作物質なる用語は、いわゆる光力学的治療(PDT)におけるレーザーにより活性化される分子を意味する。光線感作物質およびレーザー処置プロトコールを有する好ましいPDT処置は、公開されている欧州特許680365B1および国際出願WO97/33619に記載されている。PDTにおいて、光線感作物質は脈絡膜新血管新生(CNV)により影響を受ける眼組織、すなわち、標的眼組織に蓄積され、該光線感作物質が吸収可能な波長を有するレーザーにより活性化される。本発明において、VEGF阻害剤をPDT処置における光線感作物質の前に、後におよび/または同時に投与する。PDTとVEGF阻害剤の組み合わせはまた補助的PDTと呼び得る。
VEGF阻害剤は、また、光線感作物質と連続してまたは同時に投与でき、好ましい方法は同時であり、固定された組み合わせである。
好ましい光線感作物質は塩素、バクテリオクロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシアニン、フェオホルバイドおよびソラレンから成る群から選択される。
非常に好ましい光線感作物質はポルフィリンから選択され、典型的にいわゆるグリーン・ポルフィリン、ベルテポルフィンまたはBPD−MAであり、それは商品名Visudyne(登録商標)で市販されている。
上記の全ての光線感作化合物が、本発明の方法で使用できる。もちろん、2種またはそれ以上の光線感作化合物の混合物も使用できる;しかしながら、処置の効果は光線感作化合物による光の吸収に依存し、従って、混合物を使用するとき、類似の最大吸収を有する成分が好ましい。
コルチコステロイド含有インプラントは、例えば、フルオシノロンおよびデキサメタゾンのような薬剤を包含する。
AT1受容体アンタゴニストは、バルサルタン(DIOVAN)またはカンデサルタンのような薬剤を意味する。
ACE阻害剤は、ベナゼプリル(CIBACEN)、エナゼプリル(LOTENSIN)、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリルおよびトランドラプリルを含む。
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、例えば、Cox−2阻害剤、5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブ(BEXTRA)または5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸(ルミラコキシブ、PREXIGE)を含むが、これらに限定されない。
IGF−IR阻害剤なる用語は、インシュリン様増殖因子I受容体を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、とりわけIGF−IR受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、WO02/092599に記載の化合物、特にtrans−5−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−7−(3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミンおよびcis−7−(3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル)−5−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミンまたはこれらの化合物の薬学的に許容される塩を意味する。
mTorキナーゼ阻害剤なる用語は、セリン/スレオニンmTORキナーゼファミリーの活性/機能を標的とし、減少させまたは阻害する化合物を意味し、とりわけmTORキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、CCI−779、ABT578、SAR543、ラパマイシンおよび誘導体/それらの類似体、AriadのAP23573およびAP23841、エベロリムス(CERTICAN、RAD001)およびシロリムス(RAPAMUNE)を意味する。
本明細書で使用する“ソマトスタチン受容体アンタゴニスト”なる用語は、ソマトスタチン受容体を標的とし、処置しまたは阻害する薬剤、例えばオクトレオチドおよびSOM230を意味する。
タンパク質キナーゼC(PKC)およびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRas/MAPKファミリーメンバーまたはPI3キナーゼ(PI3K)ファミリーのメンバー、またはPI3キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバーおよび/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーを標的とし、減少し、または阻害する化合物は、とりわけ米国特許5,093,330に記載のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンである;さらなる化合物の例は、例えば、UCN−01、サフィンゴル、BAY43−9006、ブリオスタチン1、ペリフォジン;Ilmofosine;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;WO00/09495に記載のもののようなイソキノリン(isochinoline)化合物;FTI;PD184352またはQAN697(PI3K阻害剤)を含む。
本明細書で使用するインテグリンアンタゴニストなる用語は、例えばα5β1アンタゴニスト、ανβ3アンタゴニストおよびανβ5アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
内因性抗血管形成分子は、アンギオスタチンおよびエンドスタチンを含む。
内因性抗血管形成分子は、アンギオスタチンおよびエンドスタチンを含む。
本明細書で使用する“PEDFおよび類似体”なる用語は、色素上皮由来因子(PEDF)、PEDFフラグメントまたはその類似体を意味する。
同様に包含されるのは、本明細書に記載の組み合わせの活性成分の対応する立体異性体、ならびに対応する結晶修飾体、例えば、溶媒和物または多形である。本明細書に記載の組み合わせで活性成分として使用する化合物は、それぞれ、例えば、引用した文献に記載の通り製造でき、投与できる。
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publications、または上記および下記の文献から取り得る。これらの対応する内容は引用により本明細書に包含する。
成分(a)および(b)を言及するとき、全ての活性成分の薬学的に許容される塩を含むことを意味することは理解されるであろう。活性物質が、例えば少なくとも1個の塩基性中心を有する成分(a)および/または(b)から成るとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた所望によりさらなる塩基性中心を有して形成できる。酸性基、例えば、COOHを有する活性物質は、塩基と塩を形成できる。成分(a)および/または(b)に含まれる活性物質もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、また、水和物の形で使用でき、または、結晶化に使用した他の溶媒を含む。
VEGF阻害化合物
VEGF阻害剤は、とりわけ少なくとも1種のVEGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
VEGF阻害剤は、とりわけ少なくとも1種のVEGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
本発明で使用するVEGF阻害剤は、式(I)
〔式中、
nは、1(1を含む)から6(6を含む)までであり;
WはOまたはSであり;
R1およびR3は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり;
R2はシクロアルキル基、アリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)であり;
RおよびR'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり;そして
Xはアリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)である。〕
の化合物、またはそのN−オキシドもしくは可能な互変体;
またはその薬学的に許容される塩を含む。
nは、1(1を含む)から6(6を含む)までであり;
WはOまたはSであり;
R1およびR3は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり;
R2はシクロアルキル基、アリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)であり;
RおよびR'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり;そして
Xはアリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)である。〕
の化合物、またはそのN−オキシドもしくは可能な互変体;
またはその薬学的に許容される塩を含む。
前記および後記で使用する一般的な用語は、好ましくは式(I)の開示の内容において、特記されない限り、下記の意味を有する:
接頭語“低級”は最大7個(7個を含む)、とりわけ最大4個(4個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
接頭語“低級”は最大7個(7個を含む)、とりわけ最大4個(4個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
化合物、塩などに関して複数形を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩などを意味すると取るべきである。
例えば、RまたはR'が低級アルキルである式(I)の化合物における、不斉炭素原子は、いずれも(R)−、(S)−または(R,S)−立体配置、好ましくは(R)−または(S)−立体配置で存在し得る。故に、本化合物は、異性体の混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
本発明はまた式(I)の化合物の可能性のある互変体にも関する。
Xは好ましくはピリジルまたはフェニル、最も好ましくは、それは3−または4−ピリジルである。
本発明の好ましい態様において、Xは低級アルコキシで置換されている。
Xは好ましくはピリジルまたはフェニル、最も好ましくは、それは3−または4−ピリジルである。
本発明の好ましい態様において、Xは低級アルコキシで置換されている。
R2は、好ましくは低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲン、好ましくはフルオロ、およびトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ置換されているフェニル;または低級アルキル、好ましくはtert−ブチルで置換されている、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルである。
R3は好ましくは水素である。Wは好ましくはOである。整数nは好ましくは1または2、非常に好ましくは1である。
低級アルキルは、好ましくは1個(1個を含む)から7個まで(7個を含む)、好ましくは1個(1個を含む)から5個まで(5個を含む)であり、かつ直鎖または分枝鎖のアルキルである;好ましくは、低級アルキルはペンチル、例えばn−ペンチル、ブチル、例えばn−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、プロピル、例えばn−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはtert−ブチルである。
低級アシルは好ましくはホルミルまたはアセチルである。
低級アシルは好ましくはホルミルまたはアセチルである。
“アリール”は、芳香族性ラジカルであり、それは該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子と結合する。好ましい態様において、アリールは6−14個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるか、または、とりわけアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−B(OH)2)、ヘテロシクリル、および環の隣接C原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される、1個またはそれ以上、好ましくは3個まで、とりわけ1個または2個の置換基で置換されている。アリールは、より好ましくはフェニルまたはナフチルであり、いずれの場合も、非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素;ヒドロキシ;低級アルキル、例えば、メチルでまたはハロゲン−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルでエーテル化されたヒドロキシ;低級アルキル、例えば、メチルまたはプロピル;低級アルキニル、例えば1−プロピニル;エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル;N−モノ−置換カルバモイル、特に、低級アルキル、例えば、メチル、n−プロピルまたはイソ−プロピルでモノ置換されているカルバモイル;低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されている、置換アルキル、とりわけ低級アルキル、例えば、メチルまたはエチル;およびハロゲン−低級アルキル、最も好ましくはトリフルオロメチルを含む群から選択される1個または2個の置換基で独立して置換されている。
隣接C原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシで置換されているフェニルの形のアリールは、好ましくは3,4−メチレンジオキシフェニルである。
シクロアルキル基は、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、または、アリールについて上記の置換基から選択される1個またはそれ以上、とりわけ1個または2個の置換基、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシで置換されていてよい。
置換アルキルは、前記で定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり;主に、ハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される、1個またはそれ以上、とりわけ3個までの置換基が存在し得る。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル;フェニル−低級アルキル;低級アルカノイル、例えばアセチル;ベンゾイル;置換ベンゾイル(ここで、フェニルラジカルはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから成る群から選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている);およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニルラジカルは、非置換であるか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから成る群から選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている)から成る群から互いに独立して選択される、1個または2個のラジカルで置換されているアミノであり;そして、好ましくはN−低級アルキルアミノ、例えばN−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば2−ヒドロキシエチルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノであるか、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノから成る群から選択される置換基(いずれの場合も、フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノで、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換されている)である。
ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素である。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけC8−20アルキルオキシ、例えばn−デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはn−ペンチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、またはフェニルオキシ、または前記の群に加えて、またはそれとは別にC8−20アルキルオキシ、例えばn−デシルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメチルオキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエトキシである。
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばtert−ブトキシカルボニルオキシまたはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主にアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
アルカノイルは主にアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイルは、とりわけ末端窒素原子を、低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
アルキルフェニルチオはとりわけ低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルホニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルホニルである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
アルキルフェニルスルホニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルホニルである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)は、ヘテロアリールラジカルを式(I)の分子の残りに結合する環が不飽和であるヘテロ環式部分を意味し、好ましくは、少なくとも結合している環だけでなく、所望により任意の縮環している環で、1個またはそれ以上、好ましくは1−4個、最も好ましくは1個または2個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されている、環であり;ここで、結合している環は、好ましくは5−12個、より好ましくは5−7個の環原子を有し;そして非置換であるか、またはアリールについて上記の置換基から選択される1個またはそれ以上、とりわけ1個または2個の置換基、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシで置換されていてよく;好ましくは単環式もしくは二環式ヘテロアリール基は、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、3H−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニルおよびベンゾ[d]ピラゾールから選択される。より好ましくは単環式もしくは二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば1−ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ5−インダゾリル、ピリジル、とりわけ2−、3−または4−ピリジル、イソキノリニル、とりわけ3−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ4−キノリニル、インドリル、とりわけ3−インドリル、チアゾリルまたはベンゾ[d]ピラゾールから成る群から選択される。本発明の好ましい態様において、ピリジルラジカルは、窒素原子に対してオルト位をヒドロキシで置換されており、故に、少なくとも部分的にピリジン−(1H)2−オンである対応する互変体の形で存在する。
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるかまたは完全もしくは部分的に飽和であり、そして非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチルで置換されている;2−メチルピリミジン−4−イル、オキサゾル−5−イル、2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル、1H−ピラゾル−3−イルおよび1−メチル−ピラゾル−3−イルから選択されるラジカルが好ましい。
塩は、とりわけ式(I)の化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機酸もしくは無機酸と、塩基性窒素原子を有する式(I)の化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、2−、3−または4−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−またはN−プロピル−スルファミン酸または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
下記から成る群から選択される化合物が非常に好ましい:
2−[2−(4−ピリジル)エチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(2−メチル−4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[5−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキサン)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−n−プロピル−フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−n−ブチル−フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−n−ペンチル−フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)−フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(5−インダゾリル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−イソキノリニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−6(1H)−オン−3−イル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;および
それらの薬学的に許容される塩。
2−[2−(4−ピリジル)エチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(2−メチル−4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[5−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキサン)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−n−プロピル−フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−n−ブチル−フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−n−ペンチル−フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)−フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(5−インダゾリル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−イソキノリニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−6(1H)−オン−3−イル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;および
それらの薬学的に許容される塩。
さらに、下記から成る化合物の群から選択される化合物が非常に好ましい:
2−(フェニルメチルアミノ)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジン−カルボキサミド、ヒドロクロライド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−(cis−4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(1−オキシド−4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[3−(N−メチル−カルボキサミド)フェニル]メチルアミノ]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(1−メチル−ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチルアミノ]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジン−カルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[4−プロピニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[4−プロピニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(フェニルメチルアミノ)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジン−カルボキサミド、ヒドロクロライド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド、
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−(cis−4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(1−オキシド−4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[3−(N−メチル−カルボキサミド)フェニル]メチルアミノ]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(1−メチル−ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチルアミノ]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジン−カルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[4−プロピニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[4−プロピニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[4−プロピニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−−5−イル)メチル]アミノ−N−[4−プロピル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[4−プロピル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(n−プロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(5−チアゾリル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジン−カルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(ベンゾ[d]ピラゾル−5−イル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−イソキノリニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]アミノ−N−(ベンゾ[d]ピラゾル−5−イル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−(3−イソキノリニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−(ベンゾ[d]ピラゾル−5−イル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−(cis−4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(1−オキシド−4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[4−プロピル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(1−メチル−ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチルアミノ]−N−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;および
それらの薬学的に許容される塩。
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−−5−イル)メチル]アミノ−N−[4−プロピル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシピリド−3−イル)メチルアミノ]−N−[4−プロピル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(n−プロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(5−チアゾリル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジン−カルボキサミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(ベンゾ[d]ピラゾル−5−イル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−イソキノリニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]アミノ−N−(ベンゾ[d]ピラゾル−5−イル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−(3−イソキノリニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−(ベンゾ[d]ピラゾル−5−イル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−(cis−4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(1−オキシド−4−ピリジル)メチルアミノ]−N−[4−プロピル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[4−エチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチル]アミノ−N−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
2−[(1−メチル−ピリジン−2(1H)−オン−5−イル)メチルアミノ]−N−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;および
それらの薬学的に許容される塩。
最も好ましい式(I)の化合物は、2−[(ピリジン−6(1H)−オン−3−イル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジン−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である。
式(I)のVEGF阻害剤およびそれらの製造法は、2001年8月2日公開のWO01/55114に記載され、それは引用して本明細書に包含する。
他のVEGF阻害剤は、式(II)
〔式中、
WはOまたはSであり;
XはNR8であり;
YはCR9R10−(CH2)nであり、ここで、
R9およびR10は、互いに独立して水素または低級アルキルであり;そして
nは0(0を含む)から3(3を含む)までの整数であるか;または
YはSO2であり;
R1はアリールであり;
R2は1個またはそれ以上の環窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基である。ただし、R2は2−フタルイミジルを意味し得ず、そしてY=SO2であるとき、2,1,3−ベンゾチアジアゾル−4−イルを意味し得ない;
R3、R4、R5およびR6のいずれも、互いに独立して、Hまたは水素以外の置換基であり;そして
R7およびR8は、互いに独立して、Hまたは低級アルキルである。〕
の化合物、またはN−オキシドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
WはOまたはSであり;
XはNR8であり;
YはCR9R10−(CH2)nであり、ここで、
R9およびR10は、互いに独立して水素または低級アルキルであり;そして
nは0(0を含む)から3(3を含む)までの整数であるか;または
YはSO2であり;
R1はアリールであり;
R2は1個またはそれ以上の環窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基である。ただし、R2は2−フタルイミジルを意味し得ず、そしてY=SO2であるとき、2,1,3−ベンゾチアジアゾル−4−イルを意味し得ない;
R3、R4、R5およびR6のいずれも、互いに独立して、Hまたは水素以外の置換基であり;そして
R7およびR8は、互いに独立して、Hまたは低級アルキルである。〕
の化合物、またはN−オキシドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
前記および後記で使用する一般的な用語は、好ましくは式(II)の開示の内容において、特記されない限り、下記の意味を有する。
接頭語“低級”は最大7個(7個を含む)、とりわけ最大4個(4個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
接頭語“低級”は最大7個(7個を含む)、とりわけ最大4個(4個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
化合物、塩などに関して複数形を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩などを意味すると取るべきである。
例えば、R9が低級アルキルである式(II)の化合物における、不斉炭素原子は、いずれも(R)−、(S)−または(R,S)−立体配置、好ましくは(R)−または(S)−立体配置で存在し得る。故に、本化合物は、異性体の混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
本発明はまた式(II)の化合物の可能性のある互変体にも関する。
低級アルキルは、好ましくは1個(1個を含む)から7個まで(7個を含む)、好ましくは1個(1個を含む)から4個まで(4個を含む)であり、かつ直鎖または分枝鎖のアルキルである;好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えばn−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル;プロピル、例えばn−プロピルまたはイソプロピル;エチル;または好ましくはメチルである。
低級アルキルは、好ましくは1個(1個を含む)から7個まで(7個を含む)、好ましくは1個(1個を含む)から4個まで(4個を含む)であり、かつ直鎖または分枝鎖のアルキルである;好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えばn−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル;プロピル、例えばn−プロピルまたはイソプロピル;エチル;または好ましくはメチルである。
指数nは好ましくは0または1、とりわけ0である。
Yは好ましくはメチレン(CH2)またはエチレン(CH2−CH2)、最も好ましくはメチレンである。
Yは好ましくはメチレン(CH2)またはエチレン(CH2−CH2)、最も好ましくはメチレンである。
“アリール”は、芳香族性ラジカルであり、それは該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子と結合する。好ましい態様において、アリールは6−14個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるか、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、低級アルケニル、低級アルカノイル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−B(OH)2)、ヘテロシクリル、および環の隣接C原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される、1個またはそれ以上、好ましくは3個まで、とりわけ1個または2個の置換基で置換されている;アリールは好ましくはフェニルまたはナフチルであり、いずれの場合も、非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素または臭素;ヒドロキシ;低級アルキル、例えば、メチルで、またはハロゲン−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルでエーテル化されたヒドロキシ;エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル;N−モノ−置換カルバモイル、特に、低級アルキル、例えば、メチル、n−プロピルまたはイソ−プロピルでモノ置換されているカルバモイル;低級アルキル、とりわけメチル、エチルまたはプロピル;低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されている、置換アルキル、とりわけ低級アルキル、例えば、メチルまたはエチル;ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル;低級アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル、および低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニルを含む群から選択される1個または2個の置換基で独立して置換されている。アリールは、好ましくは3−または4−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、4−フェノキシフェニル、2、3−または4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−または4−tert−ブチルフェニル、4−n−プロピルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3,4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、3−クロロ−4−メチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、4−メチルスルフィニルフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−ビフェニル、ナフチル、2−ナフチル;テトラヒドロナフチル、特に、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル;ヒドロキシナフチル、特に、7−ヒドロキシナフチル、8−ヒドロキシナフチルまたは8−ヒドロキシ−2−ナフチル;メトキシナフチル、特に、4−メトキシ−2−ナフチル;ハロナフチル、特に、4−クロロナフチルまたは3−ブロモ−2−ナフチルである。
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル;フェニル−低級アルキル;低級アルカノイル、例えばアセチル;ベンゾイル;置換ベンゾイル(ここで、フェニルラジカルは、とりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから成る群から選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている);およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニルラジカルは、非置換であるか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから成る群から選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている)から成る群から互いに独立して選択される、1個または2個のラジカルで置換されているアミノであり;そして好ましくはN−低級アルキルアミノ、例えば−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば2−ヒドロキシエチルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノであるか、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノから成る群から選択される置換基(いずれの場合も、フェニルラジカルは非置換であるか、またはニトロまたはアミノで、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換されている)である。
ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素である。
好ましい態様において、アルキルは最大12個の炭素原子を有し、とりわけ低級アルキル、とりわけメチルであるか、またはエチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルでもある。
置換アルキルは、前段落で定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり;主にハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される、1個またはそれ以上、とりわけ3個までの置換基が存在し得る。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけC8−20アルキルオキシ、例えばn−デシルオキシ;低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはn−ペンチルオキシ;フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ;またはフェニルオキシでもあり、または前記の群に加えて、またはそれとは別にC8−20アルキルオキシ、例えばn−デシルオキシ;ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメチルオキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエトキシである。
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばtert−ブトキシカルボニルオキシ;またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主としてアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えば、アセチルである。
アルカノイルは主としてアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えば、アセチルである。
N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイルは、末端窒素原子を、とりわけ低級アルキル、フェニル−低級アルキル、およびヒドロキシ−低級アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
アルキルフェニルチオはとりわけ低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルホニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルホニルである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
アルキルフェニルスルホニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルホニルである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるかまたは完全もしくは部分的に飽和であり、そして非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチルで置換されている;2−メチルピリミジン−4−イル、オキサゾル−5−イル、2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル、1H−ピラゾル−3−イルおよび1−メチル−ピラゾル−3−イルから選択されるラジカルが好ましい。
隣接C原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシで置換されているフェニルの形のアリールは、好ましくは3,4−メチレンジオキシフェニルである。
ヘテロアリールは、ヘテロアリールラジカルを式(II)の分子の残りに結合する環が不飽和であるヘテロ環式部分を意味し好ましくは単環式、二環式または三環式、好ましくは単環式もしくは二環式であり;ここで、少なくとも結合している環だけでなく、所望により任意の縮環している環で、1個またはそれ以上、好ましくは1−4個、最も好ましくは3個または4個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されている;ここで、結合している環は、好ましくは5−12、より好ましくは5−7環原子;そして非置換であるか、またはアリールについて上記の置換基から選択される1個またはそれ以上、とりわけ1個または2個の置換基、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチルで置換されていてよく;好ましくはヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H−ピロリル、ピロリル、低級−アルキル置換イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾールyl、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニルおよびフラザニルから成る群から選択され;より好ましくはトリアゾリル、とりわけ1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリルまたは1,3,4−トリアゾリル;ピリジル、とりわけ2−、3−または4−ピリジル;インドリル、とりわけ3−インドリル;低級−アルキルチアゾリル、とりわけ2−(4−メチルチアゾリル);ピロリル、とりわけ1−ピロリル;低級アルキルイミダゾリル、とりわけ4−(1メチルイミダゾリル)、4−(2−メチルイミダゾリル)または4−(5−メチルイミダゾリル);ベンゾイミダゾリル、例えば1−ベンゾイミダゾリル;またはテトラゾリル、例えば5−(1,2,3,4−テトラゾリル)から成る群から選択される。
1個またはそれ以上の環窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基は、好ましくはヘテロアリールに関して上記で定義の通りのヘテロアリール基であるが、但し、好ましくは少なくとも1個の窒素が環ヘテロ原子として、結合している環(すなわち、該ヘテロアリール部分を分子の残りに結合させる結合が出発する環)に存在し、そして、R2は2−フタルイミジルを意味し得ず、そしてY=SO2であるとき、R2は2,1,3−ベンゾチアジアゾル−4−イルを意味し得ない。好ましいのはイミダゾリル、とりわけイミダゾル−4−イル;キノリル、とりわけ3−、4−、5−キノリル;ナフチリジニル、とりわけ3−(1,8−ナフチリジニル)または4−(1,8−ナフチリジニル);またはとりわけ式(IIb)または(IIc)
〔式中、
rは0−2であり;
A、B、DおよびEは、互いに独立して、NまたはCHである。ただし、これらのラジカルでNであるものは2個を超えない;好ましくは、A、B、DおよびEの各々がCHであり;そして
Qは低級アルキル、とりわけメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級チオアルキル、とりわけメチルチオ、またはハロゲン、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。〕
の部分である。
rは0−2であり;
A、B、DおよびEは、互いに独立して、NまたはCHである。ただし、これらのラジカルでNであるものは2個を超えない;好ましくは、A、B、DおよびEの各々がCHであり;そして
Qは低級アルキル、とりわけメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級チオアルキル、とりわけメチルチオ、またはハロゲン、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。〕
の部分である。
非常に好ましくは、R2は3−ピリジル、4−ピリジル、4−キノリニルまたは5−キノリニルである。最も好ましくは、R2は4−ピリジルである。
水素以外の置換基は、好ましくはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、低級アルケニル、低級アルカノイル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニルおよびヘテロシクリルから選択される。環の隣接C原子で結合する水素以外の置換基は、低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシエチレンジオキシであり得る。好ましくは、水素以外の置換基は、低級アルキルまたはハロゲン、とりわけメチル、クロロまたはフルオロである。
好ましくは、R7およびR8は水素であり、そしてR3、R4、R5およびR6は各々独立して水素、クロロまたはフッ素である。
塩は、とりわけ式(II)の化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機酸もしくは無機酸と、塩基性窒素原子を有する式(II)の化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸;ホスホン酸;スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸;アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸;マレイン酸;ヒドロキシマレイン酸;メチルマレイン酸;シクロヘキサンカルボン酸;アダマンタンカルボン酸;安息香酸;サリチル酸;4−アミノサリチル酸;フタル酸;フェニル酢酸;マンデル酸;ケイ皮酸;メタン−またはエタン−スルホン酸;2−ヒドロキシエタンスルホン酸;エタン−1,2−ジスルホン酸;ベンゼンスルホン酸;2−ナフタレンスルホン酸;1,5−ナフタレン−ジスルホン酸;2−、3−または4−メチルベンゼンスルホン酸;メチル硫酸;エチル硫酸;ドデシル硫酸;N−シクロヘキシルスルファミン酸;N−メチル−;N−エチル−またはN−プロピル−スルファミン酸;または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
下記から成る群から選択される化合物が非常に好ましい:
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−メチルフェニル)−6−メチルベンズアミド;および
2−[(4−キノリル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
またはその薬学的に許容される塩。
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−メチルフェニル)−6−メチルベンズアミド;および
2−[(4−キノリル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
またはその薬学的に許容される塩。
さらに、下記から成る群から選択される化合物が非常に好ましい:
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−フルオロ−(4−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−フェニルベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3,5−(ビストリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3,4−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−シアノフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[(3−メチルチオ)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−アセチルアミノフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−[(アミノカルボニル)アミノ]フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]ベンズアミド;
5−メトキシ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
3−メチル−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4,5−ジフルオロ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N'−メチル−N'−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[(3−メチルスルホニル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[(3−メチルスルフィニルフェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−ブロモフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−ベンゾイルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(アミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−フルオロ−(4−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−フェニルベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3,5−(ビストリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3,4−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−シアノフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[(3−メチルチオ)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−アセチルアミノフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−[(アミノカルボニル)アミノ]フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]ベンズアミド;
5−メトキシ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
3−メチル−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4,5−ジフルオロ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N'−メチル−N'−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[(3−メチルスルホニル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[(3−メチルスルフィニルフェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−ブロモフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−ベンゾイルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(アミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(3−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−キノリニル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(5−キノリニル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−(2−メチル)ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ)ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド;
2−[(4−キノリニル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(2−イミダゾリル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[2−(4−ピリジル)エチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[2−(3−ピリジル)エチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[1−メチル−2−(3−ピリジル)エチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(1−オキシド−4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;および
2−[(4−ピリジル)メチル]メチルアミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロナフチル)ベンズアミド;
6−メチル−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
6−クロロ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
3,4−メチレンジオキシ−6−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
4,5−ジメチル−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−キノリニル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(5−キノリニル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−(2−メチル)ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ)ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド;
2−[(4−キノリニル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(2−イミダゾリル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[2−(4−ピリジル)エチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[2−(3−ピリジル)エチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[1−メチル−2−(3−ピリジル)エチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(1−オキシド−4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;および
2−[(4−ピリジル)メチル]メチルアミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロナフチル)ベンズアミド;
6−メチル−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
6−クロロ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
3,4−メチレンジオキシ−6−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
4,5−ジメチル−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
5−クロロ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−n−プロピルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−n−プロピルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(7−ヒドロキシナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(8−ヒドロキシ−2−ナフチル)ベンズアミド;
4−クロロ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
5−メチル−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−ビフェニル)ベンズアミド;
5−クロロ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(ナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(2−ナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−メトキシ−2−ナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−ブロモ−2−ナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(イソプロポキシカルボニル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(2−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−フェノキシフェニル)ベンズアミド;
またはその薬学的に許容される塩。
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−n−プロピルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(7−ヒドロキシナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(8−ヒドロキシ−2−ナフチル)ベンズアミド;
4−クロロ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
5−メチル−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−ビフェニル)ベンズアミド;
5−クロロ−2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(ナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(2−ナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−メトキシ−2−ナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−ブロモ−2−ナフチル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(イソプロポキシカルボニル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(2−メチルフェニル)ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド;
2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−(4−フェノキシフェニル)ベンズアミド;
またはその薬学的に許容される塩。
最も好ましい式(II)の化合物は、N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。
式(II)の化合物およびそれらの製造法は、2000年5月18日公開のWO00/27820および米国特許6,448,277に記載され、それらは引用して本明細書に包含する。
本発明の組み合わせで使用するさらなるVEGF阻害剤は、式(III)
〔式中、
rは0〜2であり、
nは0〜2であり、
mは0〜4であり、
R1およびR2は
(i)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III*)
の架橋を形成し、結合は2個の末端炭素原子を介して達成されるか、または
(iii)一体となって下位式(III**)
(ここで、環員T1、T2、T3およびT4の1個または2個は窒素であり、残りはいずれもCHであり、そして架橋はT1およびT4を介して達成される)
の架橋を形成し;
rは0〜2であり、
nは0〜2であり、
mは0〜4であり、
R1およびR2は
(i)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III*)
(iii)一体となって下位式(III**)
の架橋を形成し;
A、B、DおよびEは、互いに独立して、NまたはCHである。ただし、これらのラジカルでNであるものは2個を超えない;
Gは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)、またはイミノ(−NH−)であり;
Qは低級アルキルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサ、またはチアであり;
Yは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、1個以上のラジカルZが存在するとき、互いに同一または異なり;
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物、または定義の化合物のN−オキシドであり、ここで、1個もしくはそれ以上のN−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも1個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩
であるものを含む。
Gは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)、またはイミノ(−NH−)であり;
Qは低級アルキルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサ、またはチアであり;
Yは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、1個以上のラジカルZが存在するとき、互いに同一または異なり;
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物、または定義の化合物のN−オキシドであり、ここで、1個もしくはそれ以上のN−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも1個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩
であるものを含む。
前記および後記で使用する一般的な用語は、好ましくは式(III)の開示の内容において、特記されない限り、下記の意味を有する:
接頭語“低級”は最大7個(7個を含む)、とりわけ最大4個(4個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
接頭語“低級”は最大7個(7個を含む)、とりわけ最大4個(4個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝している。
化合物、塩などに関して複数形を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩などを意味すると取るべきである。
不斉炭素原子(例えばn=1およびRが低級アルキルである式(III)の化合物[またはそのN−オキシド]において)は、いずれも(R)−、(S)−または(R,S)−立体配置、好ましくは(R)−または(S)−立体配置で存在し得る。二重結合または環上の置換基はcis−(=Z−)またはtrans−(=E−)形で存在し得る。本化合物は、異性体の混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
R1およびR2が一体となって下位式(III*)の架橋を形成するとき、関連する式(III)の化合物は、式(IIIA)(この式の化合物は、式(III)の化合物を述べるとき、前記および後記で特に好ましい)
〔式中、ラジカルは、上記で式(III)の化合物について定義の通りである。〕
を有する。
を有する。
R1およびR2が一体となって下位式(III**)の架橋を形成するとき、関連する式(III)の化合物は、式(IIIB)
〔式中、ラジカルは、上記で式(III)の化合物について定義の通りである。〕
を有する。
を有する。
環員T1、T2、T3、およびT4の中で、好ましくは1個のみが窒素であり、残り3個はCHである;好ましくはT3、とりわけT4のみが窒素であり、他の環員T1、T2およびT4またはT1、T2およびT3がCHである。
指数rは好ましくは0または1である。
指数nは好ましくは0または1、とりわけ0である。
指数mは好ましくは0、1、または2、とりわけ0または1でもある。
指数nは好ましくは0または1、とりわけ0である。
指数mは好ましくは0、1、または2、とりわけ0または1でもある。
式(III)中の環員A、B、DおよびEの中で、Nは2個を超えずの、残りのものはCHである。好ましくは、環員A、B、DおよびEの各々がCHである。
Gが2価基−CH2−O−、−CH2−S−または−CH2−NH−であるとき、各場合のメチレン基は、環に環員A、B、DおよびEで結合しており、一方ヘテロ原子(O、S、またはNH)は式(III)のフタラジン環に結合する。
低級アルキレンGは分枝または好ましくは直鎖であってよく、とりわけ分枝または好ましくは直鎖C1−C4アルキレン、とりわけメチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2−CH2−)、トリメチレン(−CH2−CH2−CH2−)またはテトラメチレン(−CH2−CH2−CH2−CH2−)である。Gは、好ましくはメチレンである。
アシルオキシで置換されている低級アルキレンのアシルは、好ましくはアリールカルボニルオキシであり、ここで、アリールは下記で定義の通り、とりわけベンゾイルオキシまたは低級アルカノイルオキシ、とりわけベンゾイルオキシであり;アシルオキシで置換されている低級アルキレンは、とりわけベンゾイルオキシで置換されているメチレンである。
ヒドロキシで置換されている低級アルキレンは、好ましくはヒドロキシメチレン(−CH(OH)−)である。
アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレンとしてのGが好ましく、または、前記および後記で他の意味に定義されているGは、各場合、特に好ましい。
アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレンとしてのGが好ましく、または、前記および後記で他の意味に定義されているGは、各場合、特に好ましい。
Qは、好ましくはAまたはD(r=1)にまたは両方に(r=2)結合しており、ここで、Qの結合の事象において、Aおよび/またはDはC(−Q)である。
低級アルキルは、とりわけC1−C4−アルキル、例えばn−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−プロピル、イソプロピル、またはとりわけメチルまたはエチルでもある。
好ましい態様において、アリールは、6個から14個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、上記のラジカルは、非置換であるか、またはとりわけアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、およびアルキルフェニルスルホニルから成る群から、または(前記置換基の群に加えて、またはそれとは別に)低級アルケニル、例えばエテニル、フェニル、低級アルキルチオ、例えばメチルチオ、低級アルカノイル、例えばアセチル、低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト(−S−CH3)、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、例えばトリフルオロメチルメルカプト(−S−CF3)、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−B(OH)2)、ヘテロシクリル、および環の隣接C原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される、1個またはそれ以上、好ましくは3個まで、とりわけ1個または2個の置換基で置換されている;アリールは、好ましくは非置換であるか、またはアミノ;低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ;ハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素;低級アルキル、とりわけメチルまたはエチルまたはプロピル;ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ;フェニル−低級アルコキシ、とりわけベンジルオキシ;およびシアノ、または(前記置換基の群に加えて、またはそれとは別に)C8−C12アルコキシ、とりわけn−デシルオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、例えばn−メチル−またはn−tert−ブチルカルバモイル、低級アルカノイル、例えばアセチル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、例えばトリフルオロメトキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、例えばトリフルオロメチルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは1−ヒドロキシメチル、低級アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−B(OH)2)、2−メチルピリミジン−4−イル、オキサゾル−5−イル、2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル、1H−ピラゾル−3−イル、1−メチル−ピラゾル−3−イルおよび隣接C原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているフェニルである。
前記および後記で、ラジカルまたは置換基について、ラジカルまたは置換基の“前記の群に加えて、またはそれとは別に”として言及されているとき、これらのラジカルまたは置換基および前記の群を、一体となって各ラジカルを選択し得る置換基の一つの群として、または、とりわけ別々の基として見なすべきである。この表現は、この表現に続くラジカルの一つを前記の群に結合により添加し得ることを意味するものではない。これは、下記の好ましい式(III)の化合物において、本明細書で定義の、ラジカルまたは置換基について、表現“加えて、またはそれとは別に”を繰り返していないときでさえ、当てはまる。
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル;フェニル−低級アルキル;低級アルカノイル、例えばアセチル;ベンゾイル;置換ベンゾイル(ここで、フェニルラジカルは、非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから成る群から選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている);およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニルラジカルは、非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから成る群から選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている)から成る群から互いに独立して選択される、1個または2個のラジカルで置換されているアミノであり;そして好ましくはN−低級アルキルアミノ、例えばN−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば2−ヒドロキシエチルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノから成る群から選択される置換基(いずれの場合も、フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイル、またはラジカルの前記の群に加えて、またはそれとは別にアミノカルボニルアミノで置換されている)である。
ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
好ましい態様において、アルキルは最大12個の炭素原子を有し、とりわけ低級アルキル、とりわけメチルであるか、またはエチル、n−プロピル、イソプロピル、またはtert−ブチルでもある。
置換アルキルは、前段落で定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり;主にハロゲン、とりわけフッ素、およびまたアミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される、1個またはそれ以上、とりわけ3個までの置換基が存在し得る。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけC8−C20アルキルオキシ、例えばn−デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはn−ペンチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、またはフェニルオキシ、または前記の群に加えて、またはそれとは別にC8−C20アルキルオキシ、例えばn−デシルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメチルオキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエトキシである。
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばtert−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主にアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイルは、末端窒素原子を、とりわけ1個または2個の置換基、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、またはヒドロキシ−低級アルキルで置換されている。
N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイルは、末端窒素原子を、とりわけ1個または2個の置換基、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、またはヒドロキシ−低級アルキルで置換されている。
アルキルフェニルチオはとりわけ低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
ピリジルYは好ましくは3−または4−ピリジルである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
ピリジルYは好ましくは3−または4−ピリジルである。
Zは好ましくはアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば2−ヒドロキシエチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、例えば3−ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、例えば4−アミノベンゾイルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、またはハロゲン、例えば臭素であり;好ましくは、とりわけ直前に記載の1個、とりわけハロゲンの1個のみの置換基が存在する(m=1)。Zが存在しない(m=0)、式(III)の化合物(またはそのN−オキシド)が非常にとりわけ好ましい。
非置換または置換シクロアルキルは、好ましくは非置換であるか、またはアリールと同じ方法で、とりわけフェニルに関して定義の通りに置換されているC3−C8シクロアルキルである。シクロヘキシル、またはシクロペンチルまたはシクロプロピルが好ましい。
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、5または6員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるか、または完全にもしくは部分的に飽和されていてよく、そして非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチルで置換されており;2−メチルピリミジン−4−イル、オキサゾル−5−イル、2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル、1H−ピラゾル−3−イル、および1−メチル−ピラゾル−3−イルから成る群から選択されるラジカルが好ましい。
隣接C原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシにより置換されているフェニルの形であるアリールは、好ましくは3,4−メチレンジオキシフェニルである。
波線により特徴付けられる式(III*)および(IIIA)における結合は、一重結合または二重結合として存在する。好ましくは両方とも同時に一重結合または二重結合のいずれかである。
式(III)の化合物のN−オキシドは、好ましくはフタラジン環窒素または環員A、B、DおよびEを有する環の窒素が酸素原子を担持するN−オキシドであるか、または該窒素原子の複数個が酸素原子を担持する。
塩は、式(III)の化合物(またはそのN−オキシド)の薬学的に許容される塩である。
式(III)のVEGF阻害剤およびその製造法は、1998年8月20日公開のWO98/35958に記載され、それは本明細書に包含する。
WO98/35958に記載の特異的実施例から選択される式(III)の化合物が好ましい。
本発明に従う使用のために最も好ましいVEGF阻害剤は、化学名1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン(別名:バタラニブ、PTK787またはZK222584)またはその薬学的に許容される塩、とりわけコハク酸塩である、式(III)の化合物である。
本発明での使用に適したVEGF阻害剤は、WO03/040101、WO03/040102、WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819およびEP0769947に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質または抗体;Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999);Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996);Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998);およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21(1999)に記載のもの;WO00/37502およびWO94/10202に記載のもの;O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)に記載のアンギオスタチン;O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)に記載のエンドスタチン;アントラニル酸アミド;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;SU11248;CEP−7055;CP547,632;GW2286;PD173074;または抗VEGF抗体またはanti−VEGF受容体抗体、例えば、ベバシズマブ(AVASTIN)、HuMV833、IMC−1C11およびラニビズマブ(RhuFab);VEGFアプタマー、例えば、Macugon;およびAngiozyme(RPI 4610)を含む。
組み合わせ
故に、最初の局面において、本発明は、疾患、哺乳動物、好ましくはヒト患者における、炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、冠疾患、高血圧、腎臓疾患、糖尿病、または眼疾患および状態のような疾患を予防または処置する方法であって、該患者を、同時にまたは連続して、薬学的に有効量の:
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物;および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤
の組み合わせで同時にまたは連続して処置することを含む、方法に関する。
故に、最初の局面において、本発明は、疾患、哺乳動物、好ましくはヒト患者における、炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、冠疾患、高血圧、腎臓疾患、糖尿病、または眼疾患および状態のような疾患を予防または処置する方法であって、該患者を、同時にまたは連続して、薬学的に有効量の:
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物;および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤
の組み合わせで同時にまたは連続して処置することを含む、方法に関する。
他の局面において、本発明は:
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物;および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤
の組み合わせを含む、医薬的組み合わせに関する。
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物;および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤
の組み合わせを含む、医薬的組み合わせに関する。
さらに別の局面において、本発明は:
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤を、
薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物および
(b)1種またはそれ以上の第2の治療剤を、
薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
好ましい態様において、本発明は:
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物、および
(b)下記群から選択される1種またはそれ以上の第2の治療剤血管新生抑制性ステロイド、光線感作物質、コルチコステロイド含有インプラント、AT1受容体アンタゴニスト、ACE阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、IGF−IR阻害剤、mTORキナーゼ阻害剤、ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、PI3K阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤、PKC阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、内因性抗血管形成分子およびPEDFおよび類似体
を含む、“本発明の組み合わせ”に関する。
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物、および
(b)下記群から選択される1種またはそれ以上の第2の治療剤血管新生抑制性ステロイド、光線感作物質、コルチコステロイド含有インプラント、AT1受容体アンタゴニスト、ACE阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、IGF−IR阻害剤、mTORキナーゼ阻害剤、ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、PI3K阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤、PKC阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、内因性抗血管形成分子およびPEDFおよび類似体
を含む、“本発明の組み合わせ”に関する。
他の好ましい態様において、本発明は:
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物、および
(b)BPD−MA、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エベロリムス、SOM230、オクトレオチド、QAN697、アネコルタブ、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾン、バルサルタンおよびベナゼプリルから成る群から選択される1種またはそれ以上の第2の治療剤
を含む、“本発明の組み合わせ”に関する。
(a)好ましくは式(I)、(II)または(III)のVEGF阻害化合物、および
(b)BPD−MA、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エベロリムス、SOM230、オクトレオチド、QAN697、アネコルタブ、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾン、バルサルタンおよびベナゼプリルから成る群から選択される1種またはそれ以上の第2の治療剤
を含む、“本発明の組み合わせ”に関する。
全て記載または定義の、成分(a)および(b)の組み合わせの全て、これらの2成分を投与することを含む、温血動物を処置する方法、これら2成分を含む、同時の、別々のまたは連続した使用のための医薬組成物、本明細書に記載の疾患の進行の遅延または処置のための、または、これらの目的で使用するための医薬製剤/組成物の製造のための組み合わせの使用、または、成分(a)および(b)のこのような組み合わせを含む市販製品、もまた“本発明の組み合わせ”と呼ぶ(従って本用語はこれらの態様のいずれかを言い、故に、適当である限り、この用語と置き換えることができる)。
同時の投与は、例えば、2個またはそれ以上の成分の1個の固定された組み合わせの形で、または、個々に製剤された2個またはそれ以上の活性成分の同時の投与により行い得る。連続使用(投与)は、好ましくは、このような組み合わせは1個の化合物を独立して投与したときよりもより有効性を示す(特に相乗効果を示す)、好ましくは一つの時点で1個の(またはそれ以上の)成分を、他の成分は異なる時点で、すなわち、時間的にずらした方法で投与することを意味する。別々の使用(投与)は、好ましくは、組み合わせの成分の互いに独立した時点での投与を意味し、好ましくは、成分(a)および(b)を、両方の成分の重複する測定可能な血中レベルが、重複した方法で(同時に)検出されないように投与することを意味する。
また、好ましくは、組み合わせ成分薬物が、組み合わせ成分薬物を個々に、他の治療効果の相互の影響がないように離れた間隔で投与したときに見られる効果を超える併用治療効果を示すように、2個またはそれ以上の組み合わせの連続した、別々のおよび同時の投与が可能であり、相乗効果がとりわけ好ましい。
“併用治療活性”または“併用治療効果”は、化合物を、好ましくは処置すべき温血動物、とりわけヒトで、まだ(好ましくは相乗的)相互作用(併用治療効果)を示す間隔で、別々に(時間的にずらした方法で、とりわけ順番特異的方法で)投与し得ることを意味する。これを適用できるかは、とりわけ、両方の成分が処置すべきヒトの血中に、少なくとも一定の間隔で存在することを示す、血中レベルの追跡により決定できる。
“薬学的に有効”は、好ましくは疾患の進行に対して治療的に、または、広い意味ではまた予防的に有効な量に関する。
本明細書で使用する“市販包装物”または“製品”なる用語は、上記で定義の成分(a)および(b)を独立して投与でき、または、区別できる量の成分(a)および(b)の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数部分のキット”である。さらに、これらの用語は、活性成分(a)および(b)を、増殖性疾患の進行の遅延または処置においてそれらを同時に、連続して(好ましくは時間的にずれた、時間特異的順番)または別々の(あまり好ましくない)使用するのための指示書と共に含む(とりわけ組み合わされた)市販包装物を含む。次いで、複数部分のキットは、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、複数部分のキットのいずれかのパーツと同じまたは異なる時点で投与できる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用における処置すべき疾患に対する効果が、組み合わせパートナー(a)および(b)のいずれか一方のみの使用で得られるであろう効果よりも大きいように選択する(標準法で測定できるように)。組み合わせ製剤における投与すべき組み合わせパートナー(a)の組み合わせパートナー(b)に対する比率は、例えば、処置すべき患者の亜集団の必要性に合うように、または、患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などのために異なる必要性がある単独の患者の必要性に合うように変化できる。好ましくは、少なくとも1つの有利な効果、例えば、組み合わせパートナー(a)および(b)の相互の増強、特に、相加効果以上の効果があり、これは故に、各組み合わせ薬物の、組み合わせなしの単剤個々での処置の場合に耐容性であるよりも低い用量の組み合わせ剤で達成でき、さらなる有利な効果、例えば、少ない副作用または一方もしくは両方の組み合わせパートナー(成分(a)および(b)の非有効投与量において組み合わせ治療効果を産生し、非常に好ましくは組み合わせパートナー(a)および(b)の強い相乗作用を産生する。
成分(a)および(b)の組み合わせおよび市販包装物を使用する場合の両方とも、同時の、連続したおよび別々の使用のための任意の組み合わせが可能であり、成分(a)および(b)を1つの時点で同時に、低い宿主毒性の一成分のみの投与に続いて、例えば、後の時点で、3−4週間の毎日の投与より大きくずらして、および、他の成分または両方の成分の組み合わせの後にさらに遅い時点で(続く薬剤組み合わせ処置は最適抗腫瘍効果をもたらす)投与し得るなどを意味する。
“本発明の組み合わせ”はまた他の処置、例えば、外科的介入、発熱療法および/または放射線療法と組み合わせて適用し得る。
本発明の医薬組成物は、慣用の手段で製造でき、ヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、および、非経腸投与に適しているものであり、治療的有効呂野VEGF阻害剤と、少なくとも1個の治療剤を、単独で、または1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体、とりわけ経腸または非経腸適用に適したものと組み合わせて含む。
医薬組成物は、約0.00002%から約100%、とりわけ、例えば、直ぐに使用できる輸液希釈剤の場合、0.0001−0.02%、または、例えば、注射または輸液濃縮剤もしくはとりわけ非経腸製剤の場合、約0.1%から約95%、好ましくは約1%から約90%、より好ましくは約20%から約60%の活性成分を含む(いずれの場合も重量/重量)。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えば、アンプル、バイアル、糖衣錠、錠剤、輸液バッグまたはカプセルの形であり得る。
本発明の製剤において用いる各組み合わせパートナーの有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、処置している状態および処置している状態の重症度に依存して、変化し得る。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、状態の予防、処置または進行の阻害に必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定できる。
経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与形、例えば糖コーティング錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルのものである。特記されない限り、これらの製剤は慣用補手段で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段で製造する。各投与形の個々の用量に包含される組み合わせパートナーの単位用量は、複数の投与単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体有効量を構成する必要はない。当業者は、組み合わせ成分の適当な薬理学的有効量を決定する能力を有する。
好ましくは、本化合物またはその薬学的に許容される塩を、錠剤、カプセルまたはシロップの形の経口医薬製剤として;または適当であれば非経腸注射として投与する。
経口投与用組成物の製造において、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤および着色剤のような任意の薬学的に許容される媒体を使用し得る。薬学的に許容される担体は、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤および崩壊剤を含む。
活性成分の溶液およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液が、活性成分の非経腸投与のために有用であり、例えば、活性成分を単独でまたは薬学的に許容される担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような予エクまたは懸濁液を産生することが可能である。本医薬組成物は、滅菌できおよび/または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。本溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。油中懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。
等張剤は、当分野で既知のこのようなもののいずれか、例えば、マンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択できる。輸液製剤は水性媒体で希釈し得る。希釈剤として用いる水性媒体の量は、輸液中の活性成分の所望の濃度に従い選択する。輸液は静脈内投与すべき製剤で一般的に用いられる他の賦形剤、例えば抗酸化剤を含み得る。
本明細書はさらに“組み合わせ製剤”に関し、これは、本明細書で使用する場合、上記で定義の成分(a)および(b)を独立して投与でき、または、区別できる量の成分(a)および(b)の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数部分のキット”と定義される。次いで、複数部分のキットは、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、複数部分のキットのいずれかのパーツと同じまたは異なる時点で投与できる。組み合わせ製剤における投与すべき組み合わせパートナー(a)の組み合わせパートナー(b)に対する比率は、例えば、処置すべき患者の亜集団の必要性に合うように、または、患者が経験するなんらかの副作用の重症度に基づいて単独の患者の必要性に合うように変化できる。
本発明は、とりわけ:
(a)1個またはそれ以上の単位投与形のVEGF阻害剤;および
(b)1個またはそれ以上の単位投与形の第2の治療剤
を含む、組み合わせに関する。
(a)1個またはそれ以上の単位投与形のVEGF阻害剤;および
(b)1個またはそれ以上の単位投与形の第2の治療剤
を含む、組み合わせに関する。
処置すべき疾患
本発明の組み合わせは、哺乳動物における、炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、冠疾患、高血圧、腎臓疾患、糖尿病、または眼疾患および状態の処置または予防に有用である。
本発明の組み合わせは、哺乳動物における、炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、冠疾患、高血圧、腎臓疾患、糖尿病、または眼疾患および状態の処置または予防に有用である。
本発明の組み合わせは、また、持続する血管形成が引き金を引く疾患、例えば乾癬および再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄;子宮内膜症;クローン病;関節炎、例えばリウマチ性関節炎;血管腫;血管線維腫;眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症の浸出型(Wet AMD)、加齢性黄斑変性症(Dry AMD)、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、虚血性網膜症、眼新血管新生、例えば脈絡膜新血管新生、網膜新血管新生、虹彩新血管新生および角膜新血管新生、未熟児網膜症、血管新生緑内障、中心静脈閉塞症、角膜移植後遺症、眼ヒストプラズマ症および病的近視の予防または処置にも使用できる。
本発明の組み合わせはまた腎臓疾患、例えば糸球体腎炎;糖尿病性腎症;悪性腎硬化症;血栓性微小血管症性症候群;移植拒絶反応および糸球体症;繊維形成疾患、例えば肝臓の硬変;メサンギウム細胞増殖性疾患;動脈硬化症;神経組織の傷害の予防または処置におよびバルーンカテーテル処置後の血管の再閉塞の阻害のために;血管補綴にまたは、例えば、ステントのような血管開口のための機械的デバイス挿入後;免疫抑制剤として;瘢痕を残さない創傷治癒の助けとして;ならびに老人斑および接触性皮膚炎の処置に有用である。
本発明の組み合わせは、さらに炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、炎症、リウマチ性関節炎、喘息、慢性気管支炎、動脈硬化症および移植拒絶反応の処置、予防または阻害にも有用である。
本発明の組み合わせはまたVEGFR駆動、とりわけVEGFR−3駆動リンパ管形成が関与する疾患の処置に有用である。
本発明の組み合わせで予防または処置すべきさらなる適応症は冠疾患、例えば、鬱血性心不全を含む心不全を含む。
Claims (14)
- 哺乳動物における、炎症性細胞の細胞増殖および浸潤により特徴付けられる疾患、冠疾患、高血圧、腎臓疾患、糖尿病、または眼疾患および状態のような疾患を処置する方法であって、薬学的に有効量の:
(a)VEGF阻害化合物;および
(b)下記群から選択される1種またはそれ以上の第2の治療剤:
i. 血管新生抑制性(angiostatic)ステロイド;
ii. 光線感作物質;
iii. コルチコステロイド含有インプラント;
iv. AT1受容体アンタゴニスト;
v. ACE阻害剤;
vi. シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
vii. IGF−IR阻害剤;
viii. mTORキナーゼ阻害剤;
ix. ソマトスタチン受容体アンタゴニスト;
x. PI3K阻害剤;
xi. Rafキナーゼ阻害剤;
xii. PKC阻害剤;
xiii. インテグリンアンタゴニスト;
xiv. 内因性抗血管形成分子;および
xv. PEDFおよび類似体
の組み合わせを投与することを含む、方法。 - VEGF阻害化合物が
(i)式(I)
nは、1(1を含む)から6(6を含む)までであり;
WはOまたはSであり;
R1およびR3は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり;
R2はシクロアルキル基、アリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)であり;
RおよびR'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり;そして
Xはアリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)である。〕
の化合物またはそのN−オキシドもしくは可能な互変体;
またはその薬学的に許容される塩であるか;
(ii)式(II)
WはOまたはSであり;
XはNR8であり;
YはCR9R10−(CH2)nであり、
ここで、
R9およびR10は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり;そして
nは0(0を含む)から3(3を含む)までの整数であるか;または
YはSO2であり;
R1はアリールであり;
R2は1個またはそれ以上の環窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基である。ただし、R2は2−フタルイミジルを意味し得ず、そしてY=SO2であるとき、2,1,3−ベンゾチアジアゾル−4−イルを意味し得ない;
R3、R4、R5およびR6のいずれも、互いに独立して、Hまたは水素以外の置換基であり;そして
R7およびR8は、互いに独立して、Hまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩であるか;または
(iii)式(III)
rは0〜2であり、
nは0〜2であり、
mは0〜4であり、
R1およびR2は
(i)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III*)
(iii)一体となって下位式(III**)
の架橋を形成し;
A、B、DおよびEは、互いに独立して、NまたはCHである。ただし、これらのラジカルでNであるものは2個を超えない;
Gは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)、またはイミノ(−NH−)であり;
Qは低級アルキルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサ、またはチアであり;
Yは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、1個以上のラジカルZが存在するとき、互いに同一または異なり;
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または定義の化合物のN−オキシドであり、ここで、1個もしくはそれ以上のN−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも1個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法。 - VEGF阻害化合物が1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法。
- 薬学的に有効量の:
(a)VEGF阻害化合物;および
(b)BPD−MA、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エベロリムス、SOM230、オクトレオチド、QAN697、アネコルタブ、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾン、バルサルタンおよびベナゼプリルから成る群から選択される1種またはそれ以上の第2の治療剤
の組み合わせを投与することを含む、請求項1記載の方法。 - VEGF阻害化合物が
(i)式(I)
nは、1(1を含む)から6(6を含む)までであり;
WはOまたはSであり;
R1およびR3は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり;
R2はシクロアルキル基、アリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)であり;
RおよびR'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり;そして
Xはアリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)である。〕
の化合物、またはそのN−オキシドもしくは可能な互変体;
またはその薬学的に許容される塩であるか;
(ii)式(II)
WはOまたはSであり;
XはNR8であり;
YはCR9R10−(CH2)nであり、
ここで、
R9およびR10は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり;そして
nは0(0を含む)から3(3を含む)までの整数であるか;または
YはSO2であり;
R1はアリールであり;
R2は、1個またはそれ以上の環窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基である。ただし、R2は2−フタルイミジルを意味し得ず、そしてY=SO2であるとき、2,1,3−ベンゾチアジアゾル−4−イルを意味し得ない;
R3、R4、R5およびR6のいずれも、互いに独立して、Hまたは水素以外の置換基であり;そして
R7およびR8は、互いに独立して、Hまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩であるか;または
(iii)式(III)
rは0〜2であり、
nは0〜2であり、
mは0〜4であり、
R1およびR2は
(i)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III*)
(iii)一体となって下位式(III**)
の架橋を形成し;
A、B、DおよびEは、互いに独立して、NまたはCHである。ただし、これらのラジカルでNであるものは2個を超えない;
Gは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)、またはイミノ(−NH−)であり;
Qは低級アルキルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサ、またはチアであり;
Yは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、1個以上のラジカルZが存在するとき、互いに同一または異なり;
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物または定義の化合物のN−オキシドであり、ここで、1個もしくはそれ以上のN−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも1個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩
である、請求項4記載の方法。 - VEGF阻害化合物が1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項4記載の方法。
- (a)VEGF阻害化合物;および
(b)下記群から選択される1種またはそれ以上の第2の治療剤:
i. 血管新生抑制性ステロイド;
ii. 光線感作物質;
iii. コルチコステロイド含有インプラント;
iv. AT1受容体アンタゴニスト;
v. ACE阻害剤;
vi. シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
vii. IGF−IR阻害剤;
viii. mTORキナーゼ阻害剤;
ix. ソマトスタチン受容体アンタゴニスト;
x. PI3K阻害剤;
xi. Rafキナーゼ阻害剤;
xii. PKC阻害剤;
xiii. インテグリンアンタゴニスト;
xiv. 内因性抗血管形成分子;および
xv. PEDFおよび類似体
を含む、医薬組成物。 - VEGF阻害化合物が
(i)式(I)
nは、1(1を含む)から6(6を含む)までであり;
WはOまたはSであり;
R1およびR3は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり;
R2はシクロアルキル基、アリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)であり;
RおよびR'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり;そして
Xはアリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)である。〕
の化合物またはそのN−オキシドもしくは可能な互変体;
またはその薬学的に許容される塩であるか;
(ii)式(II)
WはOまたはSであり;
XはNR8であり;
YはCR9R10−(CH2)nであり、
ここで、
R9およびR10は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり;そして
nは0(0を含む)から3(3を含む)までの整数であるか;または
YはSO2であり;
R1はアリールであり;
R2は1個またはそれ以上の環窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基である。ただし、R2は2−フタルイミジルを意味し得ず、そしてY=SO2であるとき、2,1,3−ベンゾチアジアゾル−4−イルを意味し得ない;
R3、R4、R5およびR6のいずれも、互いに独立して、Hまたは水素以外の置換基であり;そして
R7およびR8は、互いに独立して、Hまたは低級アルキルである。〕
の化合物またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩であるか;または
(iii)式(III)
rは0〜2であり、
nは0〜2であり、
mは0〜4であり、
R1およびR2は
(i)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III*)
(iii)一体となって下位式(III**)
の架橋を形成し;
A、B、DおよびEは、互いに独立して、NまたはCHである。ただし、これらのラジカルでNであるものは2個を超えない;
Gは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)、またはイミノ(−NH−)であり;
Qは低級アルキルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサ、またはチアであり;
Yは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、1個以上のラジカルZが存在するとき、互いに同一または異なり;
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
または定義の化合物のN−オキシドであり、ここで、1個もしくはそれ以上のN−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも1個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩
である、請求項7記載の医薬組成物。 - VEGF阻害化合物が1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項7記載の医薬組成物。
- (a)VEGF阻害化合物;および
(b)BPD−MA、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エベロリムス、SOM230、オクトレオチド、QAN697、アネコルタブ、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾン、バルサルタンおよびベナゼプリルから成る群から選択される1種またはそれ以上の第2の治療剤
を含む、請求項7記載の医薬組成物。 - VEGF阻害化合物が
(i)式(I)
nは、1(1を含む)から6(6を含む)までであり;
WはOまたはSであり;
R1およびR3は、互いに独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり;
R2はシクロアルキル基、アリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)であり;
RおよびR'は、互いに独立して水素または低級アルキルであり;そして
Xはアリール基、または1個またはそれ以上の窒素原子と、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される0個、1個または2個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(これらの基は、いずれの場合も非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されている)である。〕
の化合物またはそのN−オキシドもしくは可能な互変体;
またはその薬学的に許容される塩;
(ii)式(II)
WはOまたはSであり;
XはNR8であり;
YはCR9R10−(CH2)nであり、
ここで、
R9およびR10は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり;そして
nは0(0を含む)から3(3を含む)までの整数であるか;または
YはSO2であり;
R1はアリールであり;
R2は1個またはそれ以上の環窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基である。ただし、R2は2−フタルイミジルを意味し得ず、そしてY=SO2であるとき、2,1,3−ベンゾチアジアゾル−4−イルを意味し得ない;
R3、R4、R5およびR6のいずれも、互いに独立して、Hまたは水素以外の置換基であり;そして
R7およびR8は、互いに独立して、Hまたは低級アルキルである。〕
の化合物、またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩であるか;または
(iii)式(III)
rは0〜2であり、
nは0〜2であり、
mは0〜4であり、
R1およびR2は
(i)低級アルキルであるか、または
(ii)一体となって下位式(III*)
(iii)一体となって下位式(III**)
の架橋を形成し;
A、B、DおよびEは、互いに独立して、NまたはCHである。ただし、これらのラジカルでNであるものは2個を超えない;
Gは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されている低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)、またはイミノ(−NH−)であり;
Qは低級アルキルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサ、またはチアであり;
Yは非置換または置換アリール、ピリジル、または非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、1個以上のラジカルZが存在するとき、互いに同一または異なり;
そして、波線で特徴付けられる結合は、存在するとき、一重結合または二重結合のいずれかである。〕
の化合物、または定義の化合物のN−オキシドであり、ここで、1個もしくはそれ以上のN−原子が酸素原子を担持するか、
または少なくとも1個の塩形成基が存在するこのような化合物の薬学的に許容される塩
である、請求項10記載の医薬組成物。 - VEGF阻害化合物が1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項10記載の医薬組成物。
- 疾患が、乾癬;再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄;子宮内膜症;クローン病;関節炎、例えばリウマチ性関節炎;血管腫;血管線維腫;眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症の浸出型(Wet AMD)、加齢性黄斑変性症(Dry AMD)、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、虚血性網膜症、脈絡膜新血管新生、網膜新血管新生、虹彩新血管新生および角膜新血管新生のような眼新血管新生、未熟児網膜症、血管新生緑内障、中心静脈閉塞症、角膜移植後遺症、眼ヒストプラズマ症および病的近視;腎臓疾患、例えば糸球体腎炎;糖尿病性腎症;悪性腎硬化症;血栓性微小血管症性症候群;移植拒絶反応および糸球体症;繊維形成疾患、例えば肝臓の硬変;メサンギウム細胞増殖性疾患;動脈硬化症;神経組織の傷害およびバルーンカテーテル処置後の血管の再閉塞の阻害のために;血管補綴にまたは、例えば、ステントのような血管開口のための機械的デバイス挿入後;免疫抑制剤として;瘢痕を残さない創傷治癒の助けとして;ならびに老人斑および接触性皮膚炎の処置から選択される、請求項1記載の方法。
- 疾患が炎症、リウマチ性関節炎、喘息、慢性気管支炎、動脈硬化症および移植拒絶反応から成る群から選択される、請求項1記載の方法。
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