CN1856326A - Vegf受体抑制剂与其它治疗剂的组合 - Google Patents

Vegf受体抑制剂与其它治疗剂的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN1856326A
CN1856326A CNA2004800275352A CN200480027535A CN1856326A CN 1856326 A CN1856326 A CN 1856326A CN A2004800275352 A CNA2004800275352 A CN A2004800275352A CN 200480027535 A CN200480027535 A CN 200480027535A CN 1856326 A CN1856326 A CN 1856326A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl group
amino
low alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800275352A
Other languages
English (en)
Inventor
G·博尔德
J·B·布卢根
J·M－J·黄
F·R·欣德
H·莱恩
E·J·拉图尔
P·W·曼利
J·M·伍德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1856326A publication Critical patent/CN1856326A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Abstract

本发明涉及用于治疗患有以细胞增殖和炎性细胞浸润为特征的疾病、冠心病、高血压、肾病、糖尿病、或眼部疾病和病症患者的组合疗法。所述患者采用下述组合治疗：(a)VEGF抑制剂化合物；和(b)一种或多种第二治疗剂，选自：i.血管抑制性类固醇；ii.光敏剂；iii.含有皮质类固醇的植入剂；iv.AT1受体拮抗剂；v.ACE抑制剂；vi.环加氧酶抑制剂；vii.IGF－IR抑制剂；viii.mTOR激酶抑制剂；ix.抑生长激素受体拮抗剂；x.PI3K抑制剂；xi.Raf激酶抑制剂；xii.PKC抑制剂；xiii.整联蛋白拮抗剂；xiv.内源性抗血管生成分子；和xv.PEDF和类似物。

Description

VEGF受体抑制剂与其它治疗剂的组合
本发明涉及一种使用药剂组合来预防或治疗哺乳动物、特别是人的疾病的方法，所述疾病如以细胞增殖和炎性细胞浸润为特征的疾病、冠心病(coronary diseases)、高血压、肾病、糖尿病或眼部疾病和病症，所述药剂组合包括：
(a)血管内皮生长因子(VEGF)受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂(VEGF抑制剂)；和
(b)一种或多种第二治疗剂。
本发明还涉及药物组合物，包含：
(a)VEGF抑制剂；
(b)一种或多种第二治疗剂；和
(c)可药用载体。
本发明还涉及商业包装或产品，包含：
(a)VEGF抑制剂的药物制剂；和
(b)第二种治疗剂的药物制剂，用于同时、并行(concurrent)、分别或相继使用。
组合伙伴(a)和(b)可以在一个组合的单元剂型中或在两个分开的单元剂型中一起、接连或分别施用。所述单元剂型也可以是固定的组合。
                        发明背景
在调节胚胎分化和正常发育期间血管系统和其组件的生长和分化的网络中枢中，以及在大量病理学异常和疾病中，都存在被称为VEGF或VGEF的血管生成因子(angiogenic factor)和其细胞受体，VEGF或VGEF最初被称为血管通透因子(VPF)。参见Breier等人，Trends Cell Biol，Vol.6，454-456页(1996)，在此引入作为参考。
VEGF是一种二聚的、二硫键-连接的46-kDa糖蛋白，由正常细胞系和肿瘤细胞系产生。其是内皮细胞特异性促细胞分裂剂，在体内测试系统例如兔角质中显示出血管生成活性，其对于内皮细胞和单核细胞是趋化性的，可诱导内皮细胞中纤溶酶原激活剂，然后在微血管形成过程中参与细胞外基质的蛋白质降解。已知大量VEGF同工型，其显示出相当的生物学活性，但分泌它们的细胞类型和它们结合肝素的能力是不同的。此外，还存在VEGF家族的其它成员，例如胎盘生长因子和VEGF-C。
VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。它们的特征在于具有7个免疫球蛋白样结构域的胞外结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。已知多种类型的VEGF受体，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
不断有证据提示：当VEGF抑制剂与其它治疗剂组合使用时，它们会更加有效。对于功效和安全性而言，都存在协同作用和加合的优势。治疗剂与VEGF抑制剂的组合的治疗作用可使得组合中每种组分的安全剂量范围较低。
                        发明概述
本发明涉及一种使用药剂组合来预防或治疗哺乳动物、特别是人的疾病的方法，所述疾病如以细胞增殖和炎性细胞浸润为特征的疾病、冠心病、高血压、肾病、糖尿病或眼部疾病和病症，所述药剂组合包括：
(a)VEGF受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂(VEGF抑制剂)；和
(b)一种或多种第二治疗剂。
本发明还涉及药物组合物，包括：
(a)VEGF抑制剂；
(b)一种或多种第二治疗剂；和
(c)可药用载体。
本发明还涉及商业包装或产品，包括：
(a)VEGF抑制剂的药物制剂；和
(b)第二种治疗剂的药物制剂，用于同时、并行、分别或相继使用。
治疗剂
术语“第二治疗剂”是涵盖具有不同作用机制的许多治疗剂的广义术语。
术语“治疗剂”特别是指除VEGF抑制剂或其衍生物外的任意治疗剂。其包括但不限于
i.血管抑制性(angiostatic)类固醇；
ii.光敏剂；
iii.含有皮质类固醇的植入剂；
iv.AT1受体拮抗剂；
v.ACE抑制剂；
vi.环加氧酶抑制剂；
vii.IGF-IR抑制剂；
viii.mTOR激酶抑制剂；
ix.抑生长激素受体拮抗剂；
x.PI3K抑制剂；
xi.Raf激酶抑制剂；
xii.PKC抑制剂；
xiii.整联蛋白拮抗剂；
xiv.内源性抗血管生成分子；和
xv.PEDF和类似物。
本文使用的血管抑制性类固醇指的是阻断或抑制血管生成的药剂，例如anecortave、去炎松、氢化可的松、11-α-表氢皮质醇(epihydrocotisol)、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
本文使用的光敏剂指的是在所谓的光动力学疗法(PDT)中被激光激活的分子。含有光敏剂和激光治疗方案的优选的PDT疗法公开于已公布的欧洲专利680365B1和国际申请WO 97/33619中。在PDT中，光敏剂在受到脉络膜新生血管形成(CNV)影响的眼部组织即目标眼部组织中聚集，并被具有光敏剂可吸收的波长的激光激活。在本发明中，VEGF-抑制剂在PDT治疗所用的光敏剂之前、之后和/或同时施用。PDT与VEGF-抑制剂的组合也称为辅助PDT。
VEGF-抑制剂可与光敏剂依次或同时施用，优选的方法是以固定的组合同时施用。
优选的光敏剂选自氯、bacteriochlorine、酞菁、卟啉、紫红素、部花青(merocyanine)、脱镁叶绿甲酯酸(pheophorbide)和补骨脂素。
非常优选的光敏剂选自卟啉类，典型地为所谓的绿卟啉、verteporfin或BPD-MA，其以商品名为Visudyne出售。
任意上述光敏性化合物都可用于本发明的方法。当然，也可使用两种或者多种光敏性化合物的混合物；然而，治疗效果取决于光敏性化合物对光的吸收，因此如果使用混合物，优选具有相似的最大吸收的组分。
含有皮质类固醇的植入剂包括药剂，如氟轻松和地塞米松。
AT1受体拮抗剂指药剂，如缬沙坦(DIOVAN)或坎地沙坦。
ACE抑制剂包括贝那普利(CIBACEN)、enazepril(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利和群多普利。
如本文使用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，如塞来昔布(CELEBREX)、洛芬昔布(VIOXX)、艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(BEXTRA)或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸(lumiracoxib，PREXIGE)。
术语IGF-IR抑制剂指的是靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子I受体活性的化合物，特别是抑制IGF-IR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如公开于WO 02/092599的那些化合物，特别是反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺或这些化合物的可药用盐。
术语mTor激酶抑制剂指的是靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶家族的活性/功能的化合物，特别是抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体，例如CCI-779、ABT578、SAR543、雷怕霉素及其衍生物/类似物、来自Ariad的AP23841和AP23573、everolimus(CERTICAN，RAD001)和西罗莫司(RAPAMUNE)。
如本文使用的“抑生长激素受体拮抗剂”指的是靶向、治疗或抑制抑生长激素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)和SOM230。
靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员或PI3激酶(PI3K)家族成员或PI3-激酶-相关的激酶家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物特别地是公开于美国专利No.5,093,330中的那些星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括例如UCN-01、safingol、BAY43-9006、苔藓虫素I、哌立福辛(perifosine)；依莫佛新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉(isochinoline)化合物，如公开于WO 00/09495中的那些；FTIs；PD184352或者QAN697(PI3K抑制剂)。
如本文使用的术语整联蛋白拮抗剂包括但不限于例如α5β1拮抗剂、αvβ3拮抗剂和αvβ5拮抗剂。
内源性抗血管生成分子包括制管张素和内皮抑素(endostatin)。
如本文使用的“PEDF和类似物”指的是色素上皮衍生因子(PEDF)、PEDF片段或其类似物。
另外，也包括本文所公开组合的活性成分的相应的立体异构体以及相应的晶体变型，如溶剂合物和多晶型。在本文公开的组合中用作活性成分的化合物可分别制备和施用，如引用文献中所公开。
以代号、通用名或商品名识别的活性剂的结构可取自现行版的标准纲要“默克索引”或数据库，例如Patent International，例如IMS WorldPublication，或者上下文中提及的出版物。其相应的内容在此引入作为参考。
应当理解，对组分(a)和(b)的指代意味着还包括任意活性物质的可药用盐。如果组分(a)和(b)所包含的活性物质具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。如果需要，也可形成相应的存在另外的碱性中心的酸加成盐。具有酸基例如COOH的活性物质可与碱形成盐。在组分(a)和/或(b)中包含的活性物质或其可药用盐可以以水合物形式使用或包括用于结晶的其它溶剂。
VEGF抑制剂化合物
VEGF抑制剂尤其是抑制至少一种VEGF受体酪氨酸激酶的化合物、蛋白或抗体。
用于本发明的VEGF抑制剂包括式(I)的那些
其中用于式(I)的变量为：
n为1至6，且包括6；
W为O或S；
R1和R3彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；
R2代表环烷基、芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
R和R′彼此独立地为氢或低级烷基；和
X表示芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
或其N-氧化物或可能的互变异构体；
或可药用盐。
除非另有说明，在本发明公开的内容中，对于式(I)化合物而言，上下文中使用的通用术语优选具有下述含义：
前缀“低级”表示具有不超过且包括最多7个碳原子、尤其不超过且包括最多4个碳原子的基团，所述基团是直链或具有单个或多个分支的支链。
当对于化合物、盐等使用复数形式时，也意味着包括单个化合物、盐等。
任意不对称碳原子，例如在其中R或R′为低级烷基的式(I)化合物中的不对称碳原子，可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可以以异构体的混合物或作为纯异构体、优选作为对映体-纯的非对映体存在。
本发明还涉及式(I)化合物可能的互变异构体。
X优选为吡啶基或苯基，最优选其为3-或4-吡啶基。
在本发明优选的实施方案中，X被低级烷氧基取代。
在本发明的另一非常优选的实施方案中，X具有式X′的结构，
其中Rx为氢或低级烷基。
R2优选为被低级烷基、低级炔基、卤素优选氟和三氟甲基单取代或二取代的苯基；或被低级烷基、优选叔-丁基取代的环烷基，优选环己基。
R3优选为氢。W优选为O。整数n优选为1或2，非常优选为1。
低级烷基优选为从1且包括1至7且包括7个碳原子、优选从1且包括1至5且包括5个碳原子的直链或支链烷基；优选的低级烷基为戊基如正戊基、丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基或甲基。优选的低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。
低级酰基优选为甲酰基或乙酰基。
“芳基”为经由位于该基团芳环碳原子的键与分子连接的芳族基团。在优选的实施方案中，芳基为具有6-14个碳原子的芳族基团，特别是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，且是未取代的或被一个或多个、优选不超过三个、尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基尤其选自氨基、单或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基如尤其是三氟甲烷磺酰基、二羟基硼(-B(OH)2)、杂环基和与环的相邻C-原子结合的低级亚烷二氧基如亚甲二氧基。芳基更优选为苯基或萘基，在每种情况下是未取代的或被选自下述的一个或两个取代基独立地取代：卤素，尤其是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基如甲基或被卤素-低级烷基如三氟甲基醚化的羟基；低级烷基，如甲基或丙基；低级炔基，如1-丙炔基；酯化的羧基，尤其是低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨基甲酰基，特别是被低级烷基如甲基、正-丙基或异-丙基单取代的氨基甲酰基；取代的烷基，尤其是低级烷基如甲基或乙基，被低级烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基取代；和卤素-低级烷基，最优选三氟甲基。
被与两个相邻C原子连接的低级亚烷二氧基如亚甲二氧基取代的苯基形式的芳基优选为3，4-亚甲二氧基苯基。
环烷基优选为环戊基、环己基或环庚基，可以是未取代的或被一个或多个、尤其是一个或两个选自上述对芳基取代基所定义的取代基取代，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或羟基取代。
取代的烷基为如后来定义的烷基，尤其是低级烷基，优选甲基；其中可以存在一个或多个、尤其是不超过三个取代基，取代基主要选自卤素尤其是氟、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。尤其优选三氟甲基。
单-或二取代的氨基尤其为被一个或两个彼此独立地选自下述的基团取代的氨基：低级烷基如甲基；羟基-低级烷基如2-羟乙基；苯基-低级烷基；低级烷酰基如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基尤其被一个或多个、优选一个或两个选自下述的取代基取代：硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或尤其被一个或多个、优选一个或两个选自下述的取代基取代：硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；且优选为N-低级烷基氨基如N-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基如2-羟乙基氨基、苯基-低级烷基氨基如苄基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基如乙酰基氨基，或选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基在每种情况下是未取代的或尤其被硝基或氨基取代，或也被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。
卤素尤其为氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
醚化的羟基尤其为C8-20烷氧基如正癸氧基、低级烷氧基(优选)如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正戊氧基、苯基-低级烷氧基如苄氧基，或苯氧基，或作为替代或除了前述基团C8-20烷氧基如正癸氧基之外的基团卤素-低级烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羟基尤其为低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧基羰基氧基如叔丁氧基羰基氧基或苯基-低级烷氧基羰基氧基如苄氧基羰基氧基。
酯化的羧基尤其为低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷酰基主要为烷基羰基，尤其为低级烷酰基例如乙酰基。
N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其为在末端氮原子上被一个或两个独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基取代的氨基甲酰基。
烷基苯硫基尤其为低级烷基苯硫基。
烷基苯基磺酰基尤其为低级烷基苯基磺酰基。
烷基苯基亚磺酰基尤其为低级烷基苯基亚磺酰基。
包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧或硫的杂原子、在每种情况下是未取代的或是单或多取代的单或二环杂芳基指的是其中将该杂环基结合至式(I)分子其余部分的环是不饱和的杂环部分，且优选是这样一种环，其中至少在结合环中但也任选在任意稠合环中，一个或多个、优选1-4个、最优选1或2个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子分别替代；其中结合环优选具有5-12、更优选5-7个环原子；且可以是未取代的或被一个或多个、尤其是一个或两个选自上述对芳基取代基所定义的基团的取代基取代，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或羟基取代；优选所述单或二环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、quinnolinyl、蝶啶基、中氮茚基(indolizinyl)、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基和苯并[d]吡唑基。更优选的单或二环杂芳基选自吡咯基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吲唑基尤其是5-吲唑基、吡啶基尤其是2-、3-或4-吡啶基、异喹啉基尤其是3-异喹啉基、喹啉基尤其是4-喹啉基、吲哚基尤其是3-吲哚基、噻唑基或苯并[d]吡唑。在本发明的一个优选实施方案中，吡啶基在氮原子邻位被羟基取代，因此至少部分以相应的互变异构体吡啶-(1H)2-酮的形式存在。
杂环基尤其为具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂环系统，其可以是不饱和的或完全或部分饱和的，且为未取代的或尤其被低级烷基如甲基取代；优选选自2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基的基团。
盐尤其为式(I)化合物的可药用盐。
这类盐由具有碱性氮原子的式(I)化合物形成，例如酸加成盐，优选与有机或无机酸形成，特别是可药用盐。适宜的无机酸为例如卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸如抗坏血酸。
非常优选选自下列的化合物：
2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[5-氟-3-三氟甲基-苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(反式-4-叔丁基-环己烷)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基-苯基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丁基-苯基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正戊基-苯基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；和其可药用盐。
而且，非常优选选自下列的化合物：
2-(苯基甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺盐酸盐，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(顺式-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(1-氧化(oxido)-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[3-(N-甲基-甲酰胺基)苯基]甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(3-羟苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮--5-基)甲基]氨基-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(正-丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-噻唑基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-羟苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(顺式-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(反式-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-乙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3，4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3，4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺；和
其可药用盐。
最优选的式(I)化合物是2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其可药用盐。
式(I)的VEGF抑制剂及其制备方法公开于2001年8月2日公布的WO 01/55114中，在此将其引入。
其它的VEGF抑制剂包括式(II)的化合物：
其中式(II)化合物的取代基为：
W为O或S；
X为NR8；
Y为CR9R10-(CH2)n，其中
R9和R10彼此独立地为氢或低级烷基；和
n为从0且包括0至3且包括3的整数；或
Y为SO2；
R1为芳基；
R2为包含一个或多个环氮原子的单或二环杂芳基，条件是R2不能表示2-苯邻二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；
R3、R4、R5和R6中任一个彼此独立地为H或非氢取代基；和
R7和R8彼此独立地为H或低级烷基；或其N-氧化物或可药用盐。
除非另有说明，对于式(II)化合物而言，上下文使用的通用术语具有下述含义：
前缀“低级”表示具有不超过且包括最多7个碳原子、尤其是不超过且包括最多4个碳原子的基团，所述基团是直链或具有单个或多个分支的支链。
当对于化合物、盐等使用复数形式时，也意味着包括单个化合物、盐等。
任意不对称的碳原子，例如在其中R9为烷基的式(II)化合物中的不对称碳原子，可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可以作为异构体的混合物或作为纯异构体、优选作为对映体-纯的非对映体存在。
本发明还涉及式(II)化合物可能的互变异构体。
低级烷基优选为具有1且包括1至7且包括7个碳原子、优选1且包括1至4且包括4个的碳原子的烷基，并且是直链或支链的；优选地，低级烷基为丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基如正-丙基或异丙基；乙基；或者优选甲基。
标记n优选为0或1，尤其是0。
Y优选为亚甲基(CH2)或亚乙基(CH2-CH2)，最优选亚甲基。
“芳基”为经由位于该基团芳环碳原子的键与分子连接的芳族基团。在优选的实施方案中，芳基为具有6-14个碳原子的芳族基团，特别是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，且是未取代的或被一个或多个、优选不超过三个、尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基尤其选自氨基、单或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、低级链烯基、低级烷酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基如尤其是三氟甲烷磺酰基、二羟基硼(-B(OH)2)、杂环基和与环的相邻C-原子结合的低级亚烷二氧基如亚甲二氧基；芳基优选为苯基或萘基，在每种情况下是未取代的或被选自下述的一个或两个取代基独立地取代：卤素，尤其是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基如甲基或被卤素-低级烷基如三氟甲基醚化的羟基；酯化的羧基，尤其是低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨基甲酰基，特别是被低级烷基如甲基、正-丙基或异-丙基单取代的氨基甲酰基；低级烷基，尤其是甲基、乙基或丙基；取代的烷基，尤其是低级烷基如甲基或乙基，被低级烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基取代；卤素-低级烷基，尤其是三氟甲基；低级烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基，和低级烷基磺酰基如甲磺酰基。芳基优选为3-或4-氯苯基、3-溴苯基、4-苯氧基苯基、2，3-或4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-或4-叔丁基苯基、4-正丙基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3，4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-联苯基、萘基、2-萘基；四氢萘基，特别是5，6，7，8-四氢萘基；羟基萘基，特别是7-羟基萘基、8-羟基萘基或8-羟基-2-萘基；甲氧基萘基，特别是4-甲氧基-2-萘基；卤代萘基，特别是4-氯萘基或3-溴-2-萘基。
单-或二取代的氨基尤其为被一个或两个彼此独立地选自下述的基团取代的氨基：低级烷基如甲基；羟基-低级烷基如2-羟乙基；苯基-低级烷基；低级烷酰基如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基尤其被一个或多个、优选一个或两个选自下述的取代基取代：硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或尤其被一个或多个、优选一个或两个选自下述的取代基取代：硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；且优选为N-低级烷基氨基如N-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基如2-羟乙基氨基、苯基-低级烷基氨基如苄基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基如乙酰基氨基，或选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基在每种情况下是未取代的或尤其被硝基或氨基取代，或也被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。
卤素尤其为氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
在优选的实施方案中，烷基具有不超过最多12个碳原子，尤其为低级烷基，尤其是甲基，或者是乙基、正-丙基、异丙基或叔丁基。
取代的烷基为如后来定义的烷基，尤其是低级烷基，优选甲基；其中可以存在一个或多个、尤其是不超过三个取代基，取代基主要选自卤素尤其是氟、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。尤其优选三氟甲基。
醚化的羟基尤其为C8-20烷氧基如正癸氧基；低级烷氧基(优选)如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正戊氧基；苯基-低级烷氧基如苄氧基；或苯氧基，或作为替代或除了前述基团C8-20烷氧基如正癸氧基之外的基团；卤素-低级烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羟基尤其为低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧基羰基氧基如叔丁氧基羰基氧基；或苯基-低级烷氧基羰基氧基如苄氧基羰基氧基。
酯化的羧基尤其为低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷酰基主要为烷基羰基，尤其为低级烷酰基，例如乙酰基。
N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其在末端氮原子上被一个或两个独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基的取代基取代。
烷基苯硫基尤其为低级烷基苯硫基。
烷基苯基磺酰基尤其为低级烷基苯基磺酰基。
烷基苯基亚磺酰基优选为低级烷基苯基亚磺酰基。
杂环基尤其为具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂环系统，其可以是不饱和的或完全或部分饱和的，且为未取代的或尤其被低级烷基如甲基取代；优选选自2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基的基团。
被与两个相邻C原子连接的低级亚烷二氧基如亚甲二氧基取代的苯基形式的芳基优选为3，4-亚甲二氧基苯基。
杂芳基指的是其中将该杂环基结合至式(II)分子其余部分的环是不饱和的杂环部分，且优选是单、二或三环、优选单或双环；其中至少在结合环中但也任选在任意稠合环中，一个或多个、优选1-4个、最优选3或4个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子分别替代；其中结合环优选具有5-12、更优选5-7个环原子；且可以是未取代的或被一个或多个、尤其是一个或两个选自上述对芳基取代基所定义基团的取代基取代，最优选被低级烷基如甲基取代；优选杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、低级烷基取代的咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基和呋咱基；更优选选自三唑基，尤其是1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基或1，3，4-三唑基；吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基；吲哚基，尤其是3-吲哚基；低级-烷基噻唑基，尤其是2-(4-甲基噻唑基)；吡咯基，尤其是1-吡咯基；低级烷基咪唑基，尤其是4-(1-甲基咪唑基)、4-(2-甲基咪唑基)或4-(5-甲基咪唑基)；苯并咪唑基如1-苯并咪唑基；或四唑基如5-(1，2，3，4-四唑基)。
包含一个或多个环氮原子的单或二环杂芳基优选如上对杂芳基所定义的杂芳基，条件是优选至少一个氮存在于结合环(即将杂芳基连接到其余分子的键开始的环)中作为环杂原子，并且前提是R2不能表示2-苯邻二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时，R2不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基。优选为咪唑基，尤其是咪唑-4-基；喹啉基，尤其是3-、4-、5-喹啉基；萘啶基，尤其是3-(1，8-萘啶基)或4-(1，8-萘啶基)；或尤其是式(IIb)或(IIc)的部分：
其中
r为0-2；
A、B、D和E彼此独立地为N或CH，前提是这些基团中不能超过2个为N；优选地，每个A、B、D和E为CH；和
Q为低级烷基，尤其是甲基、羟基、低级烷氧基尤其是甲氧基、低级烷硫基尤其是甲硫基，或卤素尤其是氟、氯或溴。
更优选R2为3-吡啶基、4-吡啶基、4-喹啉基或5-喹啉基。最优选地，R2为4-吡啶基。
非氢取代基优选选自氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、低级链烯基、低级烷酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基如尤其是三氟甲烷磺酰基和杂环基。连接于环上相邻C-原子的两个非氢取代基也可以表示低级亚烷二氧基如亚甲二氧基、亚乙二氧基。优选地，非氢取代基为低级烷基或卤素，尤其是甲基、氯或氟。
优选地，R7和R8为氢，且每个R3、R4、R5和R6独立地为氢、氯或氟。
盐尤其是式(II)化合物的可药用盐。
这类盐由具有碱性氮原子的式(II)化合物形成，例如酸加成盐，优选与有机或无机酸形成，尤其是可药用盐。适宜的无机酸为例如卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸如谷氨酸或天门冬氨酸；马来酸；羟基马来酸；甲基马来酸；环己烷羧酸；金刚烷羧酸；苯甲酸；水杨酸；4-氨基水杨酸；邻苯二甲酸；苯乙酸；苦杏仁酸；肉桂酸；甲磺酸或乙磺酸；2-羟基乙磺酸；乙烷-1，2-二磺酸；苯磺酸；2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸；2-、3-或4-甲基苯磺酸；甲基硫酸；乙基硫酸；十二烷基硫酸；N-环己基氨基磺酸；N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸如抗坏血酸。
非常优选选自下列的化合物：
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)-6-甲基苯甲酰胺；和
2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；或其可药用盐。
而且，最优选选自下列的化合物：
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-(4-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-苯基苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，5-(二三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-二-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲硫基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-乙酰基氨基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(二甲基氨基)苯基]苯甲酰胺；
5-甲氧基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
3-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
4，5-二氟-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N′-甲基-N′-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基磺酰基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基亚磺酰基苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-苯甲酰基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(氨基羰基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(5-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-(2-甲基)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-(1，2-二氢-2-氧代)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺；
2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
2-[(2-咪唑基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[1-甲基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；和
2-[(4-吡啶基)甲基]甲基氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯萘基)苯甲酰胺；
6-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
6-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
3，4-亚甲二氧基-6-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
4，5-二甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正-丙基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(7-羟基萘基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(8-羟基-2-萘基)苯甲酰胺；
4-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
5-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5，6，7，8-四氢萘基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-联苯基)苯甲酰胺；
5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(萘基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-萘基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基-2-萘基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴代-2-萘基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(异丙基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-4-甲基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(甲氧基羰基甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-苯氧基苯基)苯甲酰胺；或其可药用盐。
最优选的式(II)化合物为N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[(1-氧-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺或其可药用盐。
式(II)的化合物及其制备方法公开于2000年5月18日公布的WO00/27820和美国专利No.6,448,277中，在此将其引入。
用于本发明的组合的其他VEGF抑制剂包括式(III)的那些：
Figure A20048002753500381
其中
r为0至2，
n为0至2，
m为0至4，
R1和R2(i)为低级烷基或
(ii)一起形成子式(III*)的桥
Figure A20048002753500382
结合经由两个末端碳原子实现，或
(iii)一起形成子式(III**)的桥
Figure A20048002753500383
其中一个或两个环成员T1、T2、T3和T4为氮，其它的在每种情况下为CH，结合经T1和T4实现；
A、B、D和E彼此独立地为N或CH，前提是这些基团中不能多于2个是N；
G为低级亚烷基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚胺基(-NH-)；
Q为低级烷基；
R为H或低级烷基；
X为亚胺基、氧杂或硫杂；
Y为未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的环烷基；和
Z为氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，如果存在多于1个基团Z，则取代基Z相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪线表征的键，则该键是单键或双键；或所定义化合物的N-氧化物，其中1或多个N原子载有氧原子，或具有至少一个成盐基团的这种化合物的可药用盐。
除非另有说明，在本发明公开的内容中，对于式(III)化合物而言，上下文中使用的通用术语优选具有下述含义：
前缀“低级”表示具有不超过且包括最多7个碳原子、尤其不超过且包括最多4个碳原子的基团，所述基团是直链或具有单个或多个分支的支链。
当对于化合物、盐等使用复数形式时，也意味着包括单个化合物、盐等。
任意不对称的碳原子(例如在式(III)化合物中[或其N-氧化物]，其中n＝1和R为低级烷基)，可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选(R)-或(S)-构型存在。双键上或环上的取代基可以是顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式。因此，化合物可以作为异构体的混合物或作为纯异构体、优选作为对映体-纯的非对映体存在。
如果R1和R2一起形成子式(III*)的桥，相关的式(III)化合物具有式(IIIA)(当提及式(III)化合物时，该通式化合物是上下文种特别优选的)，
Figure A20048002753500401
其中基团如上述对式(III)化合物所定义。
如果R1和R2一起形成子式(III**)的桥，相关的式(III)化合物具有式(IIIB)：
Figure A20048002753500402
其中基团如上述对式(III)化合物所定义。
环成员T1、T2、T3和T4中，优选只有一个为氮，其余的三个为CH；优选只有T3、尤其是T4为氮，而其它成员T1、T2和T4或T1、T2和T3为CH。
标记r优选为0或1。
标记n优选为0或1，尤其为0。
标记m优选为0、1或2，尤其为0或1。
在式(III)的环成员A、B、D和E中，不多于2个为N，，其余的均为CH。优选地，每个环成员A、B、D和E均为CH。
如果G是二价基团-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-，每种情形下的亚甲基与具有环成员A、B、D和E的环连接，而杂原子(O、S或NH)与式(III)中的酞嗪环连接。
低级亚烷基G可以是支链或优选是直链的，尤其是支链的或优选直链的C1-C4亚烷基，尤其是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)或四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。G优选为亚甲基。
被酰氧基取代的低级亚烷基中的酰基优选为芳基羰基氧基，其中芳基如下所定义，尤其是苯甲酰氧基或低级烷酰氧基，尤其苯甲酰氧基；被酰氧基取代的低级亚烷基尤其为被苯甲酰氧基取代的亚甲基。
被羟基取代的低级亚烷基优选为羟基亚甲基(-CH(OH)-)。
G优选为被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基，或者在每种情况下优选G如上下文以其他方式所定义。
Q优选连接于A或D(r＝1)或者二者(r＝2)，其中如连接果Q，A和/或D则为C(-Q)。
低级烷基优选为C1-C4-烷基，例如正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基，或者尤其为甲基或乙基。
在优选的实施方案中，芳基为具有6至14个碳原子的芳族基团，尤其是苯基、萘基、芴基或菲基，上述定义的基团是未取代的或被一个或多个、优选不超过三个、尤其一个或两个选自下述的取代基取代：氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基和烷基苯基磺酰基，或(作为替代或除了上述取代基之外)选自低级链烯基如乙烯基、苯基、低级烷硫基如甲硫基、低级烷酰基如乙酰基、低级烷基巯基如甲巯基(-S-CH3)、卤素-低级烷基巯基如三氟甲巯基(-S-CF3)、低级烷基磺酰基、卤素-低级烷基磺酰基如尤其是三氟甲烷磺酰基、二羟基硼(-B(OH)2)、杂环基和与环上相邻C-原子连接的低级亚烷二氧基如亚甲二氧基；芳基优选为未取代的或被一个或两个选自下述的取代基独立地取代的苯基：氨基；低级烷酰基氨基，尤其是乙酰基氨基；卤素，尤其是氟、氯或溴；低级烷基，尤其是甲基或乙基或丙基；卤素-低级烷基，尤其是三氟甲基；羟基；低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；苯基-低级烷氧基，尤其是苄氧基；和氰基，或(作为替代或除了上述取代基之外)C8-C12烷氧基，尤其是正癸氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基如正甲基-或正叔丁基氨基甲酰基、低级烷酰基如乙酰基、苯氧基、卤素-低级烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基、低级烷氧基羰基如乙氧基羰基、低级烷基巯基如甲基巯基、卤素-低级烷基巯基如三氟甲基巯基、羟基-低级烷基如羟基甲基或1-羟基甲基、低级烷基磺酰基如甲磺酰基、卤素-低级烷基磺酰基如三氟甲烷磺酰基、苯基磺酰基、二羟基硼(-B(OH)2)、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基和与两个相邻C-原子连接的低级亚烷二氧基如亚甲二氧基。
当上文下文提到基团或取代基作为前述基团或取代基“替代的或除此之外”，这些基团或取代基和那些前述的基团应一起视为各个基团可从中选择的一组取代基，或者尤其作为分开的基团。该表述并不意味着该表述后的任一基团可通过结合加入到前述基团成员中。即使不再提及表述“作为替代的或除此之外”，在下述定义的优选式(III)化合物中，该表述适用于如本文定义的基团或取代基。
单-或二取代的氨基尤其为被一个或两个彼此独立地选自下述的基团取代的氨基：低级烷基如甲基；羟基-低级烷基如2-羟乙基；苯基-低级烷基；低级烷酰基如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基是未取代的或尤其被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自硝基或氨基，或也选自卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或尤其被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自硝基或氨基，或也选自卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；且优选为N-低级烷基氨基如N-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基如2-羟乙基氨基、苯基-低级烷基氨基如苄基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基如乙酰基氨基，或选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基在每种情况下是未取代的或尤其被硝基或氨基取代，或也被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基或氨基甲酰基取代，或作为替代或除前述基团之外被氨基羰基氨基取代。
卤素优选为氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
在优选的实施方案中，芳基具有不超过最多12个碳原子，尤其低级烷基，尤其是甲基，或乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
取代的烷基为下述定义的烷基，尤其是低级烷基，优选甲基；其中可以存在一个或多个、优选不超过3个取代基，主要选自卤素，尤其是氟，且还选自氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。尤其优选三氟甲基。
醚化的羟基尤其为C8-C20烷氧基如正癸氧基、低级烷氧基(优选)如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正戊氧基、苯基-低级烷氧基如苄氧基，或还有苯氧基，或作为替代或除前述基团C8-C20烷氧基如正癸氧基之外的卤素-低级烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羟基尤其为低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧基羰基氧基如叔丁氧基羰基氧基或苯基-低级烷氧基羰基氧基如苄氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其为低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷酰基主要为烷基羰基，尤其是低级烷酰基，例如乙酰基。
N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其为在末端氮原子上被一个或两个取代基低级烷基、苯基-低级烷基或羟基-低级烷基取代。
烷基苯硫基尤其为低级烷基苯硫基。
烷基苯基亚磺酰基尤其为低级烷基苯基亚磺酰基。
吡啶基Y优选为3-或4-吡啶基。
Z优选为氨基、羟基-低级烷基氨基如2-羟乙基氨基、低级烷酰基氨基如乙酰基氨基、硝基苯甲酰基氨基如3-硝基苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基如4-氨基苯甲酰基氨基、苯基-低级烷氧基羰基氨基如苄氧基羰基氨基，或卤素如溴；优选仅仅存在一个取代基(m＝1)，尤其是最后提及的那个，尤其是卤素。特别尤其优选其中Z不存在(m＝0)的式(III)化合物(或其N-氧化物)。
未取代的或取代的环烷基优选为C3-C8环烷基，其是未取代的或以如芳基、尤其是如对苯基所定义的相同的方式被取代，优选环己基或环戊基或环丙基。
杂环基尤其是具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂环系统，其可以是不饱和的或完全或部分饱和，并且是未取代的或尤其被低级烷基如甲基取代；优选选自2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑3-基的基团。
被连接到两个相邻C-原子的低级亚烷二氧基如亚甲二氧基取代的苯基形式的芳基，优选为3，4-亚甲二氧基苯基。
式(III*)和(IIIA)中以波浪线表征的键以单键或双键存在。优选二者同时为单键或双键。
式(III)化合物的N-氧化物优选这样的N-氧化物，其中酞嗪环氮原子或具有环成员A、B、D和E的环的氮原子上载有氧原子，或者若干所述氮原子上载有氧原子。
盐尤其是式(III)化合物(或其N-氧化物)的可药用盐。
式(III)的VEGF抑制剂及其制备方法公开于1998年8月20日公布的WO 98/35958，在此将其引入。
优选的式(III)的化合物选自公开于WO 98/35958中的具体实施例。
根据本发明使用的最优选的VEGF抑制剂是化学名为1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(其它名称：Vatalanib、PTK787或ZK 222584)的式(III)化合物或其可药用盐，尤其是琥珀酸盐。
适合用于本发明的其它VEGF抑制剂包括一般性或具体公开于WO03/040101、WO 03/040102、WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947中的化合物、蛋白质或抗体；以下所述的那些：Prewett等人，Cancer Res，Vol.59，5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA，Vol.93，14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，Vol.58，3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，Vol.27，No.1，14-21页(1999)；及WO 00/37502和WO 94/10202；ANGIOSTATIN，O’Reilly等人，Cell Vol.79，315-328页(1994)所述；ENDOSTATIN，O’Reilly等人，Cell，Vol.88，277-285页(1997)所述；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；SU11248；CEP-7055；CP-547,632；GW2286；PD173074；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如bevacizumab(AVASTIN)、HuMV833、IMC-1C11和ranibizumab(RhuFab)；VEGF aptamer，例如Macugon；和Angiozyme(RPI4610)。
组合
因而，在第一方面，本发明涉及预防或治疗哺乳动物、优选人类患者疾病的方法，如以细胞增殖和炎性细胞浸润为特征的疾病、冠心病、高血压、肾病、糖尿病或眼部疾病和病症，其包括并行或相继使用药学有效量的下述组合治疗患者：
(a)VEGF抑制剂化合物，优选式(I)、(II)或(III)的化合物；和
(b)一种或多种第二治疗剂。
在另一方面，本发明涉及包含下述组合的药物组合物：
(a)VEGF抑制剂化合物，优选式(I)、(II)或(III)的化合物；和
(b)一种或多种第二治疗剂。
再一方面，本发明提供了包含下述的药物组合物：
(a)VEGF抑制剂化合物，优选式(I)、(II)或(III)的化合物；和
(b)一种或多种第二治疗剂，以及可药用载体。
在优选的实施方案中，本发明涉及本发明的组合，包含：
(a)VEGF抑制剂化合物，优选式(I)、(II)或(III)的化合物；和
(b)一种或多种第二治疗剂，选自血管抑制性类固醇、光敏剂、含有皮质类固醇的植入剂、AT1受体拮抗剂、ACE抑制剂、环加氧酶抑制剂、IGF-IR抑制剂、mTOR激酶抑制剂、抑生长激素受体拮抗剂、PI3K抑制剂、Raf激酶抑制剂、PKC抑制剂、整联蛋白拮抗剂、内源性抗血管生成分子和PEDF和类似物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明的组合，包含：
(a)VEGF抑制剂化合物，优选式(I)、(II)或(III)的化合物；和
(b)一种或多种第二治疗剂，选自BPD-MA、lumiracoxib、塞来昔布、洛芬昔布、everolimus、SOM230、奥曲肽、QAN697、anecortave、去炎松、氟轻松、地塞米松、缬沙坦和贝那普利。
所有在此提及和定义的组分(a)和(b)的任意组合、包括施用这两种组分治疗温血动物的方法、包含这两种组分、用于同时、分别或相继使用的药物组合物、该组合用于延迟进展或治疗本文提及疾病的用途或制备用于这些目的的药物制剂/组合物的用途或包含该组分(a)和(b)的组合的商业产品，在此均称为“本发明的组合”(因而该术语指的是这些实施方案中的每一个，因此在合适时可替换该术语)。
同时施用可以以例如以两种或多种活性成分的一个固定组合的形式进行，或者同时施用独立配制的两种或多种活性成分。相继使用(施用)优选指的是在一个时间点施用组合中的一种(或多种)组分，在不同时间点施用其它组分，即以在时间上错开的方式，优选地，如此组合显示出较独立施用的单个化合物更有效(尤其显示协同效果)。分别使用(施用)优选指的是在不同的时间点彼此独立地施用组合中的各组分，优选指的是，组分(a)和(b)的施用使得不存在重叠方式(同时)的可测量血液水平的这两种化合物的重叠。
两种或多种的相继、分别和同时施用的组合也是可能的，优选组合组分-药物显示出联合治疗效果，该效果超出以一定的时间间隔独立地使用组合组分-药物时所发现的效果，尤其优选协同效果，所述时间间隔足够大，使得不能发现治疗功效的相互作用。
“联合治疗活性”或“联合治疗效果”指的是化合物可以以这样一种时间间隔分别给予(以时间上交错的方式，尤其顺序特定方式)，即它们优选在待治疗温血动物、尤其是人中仍旧显示出(优选协同的)相互作用(联合的治疗效果)。无论情况如何，可尤其通过跟踪血液水平来确定，显示两种化合物至少在某时间间隔期间存在于待治疗人的血液中。
“药学有效量”优选涉及对疾病的进展在治疗上有效或在广义上预防有效的量。
本文使用的术语“商业包装”或“产品”尤其定义了“组分盒(kit ofparts)”，意即如上定义的组分(a)和(b)可独立给药，通过使用具有不同量组分(a)和(b)的不同固定组合，即同时或在不同的时间点给药。而且，这些术语包括商业包装，包含(尤其是联合)作为活性成分的组分(a)和(b)，以及用于同时、相继(在时间上交错，优选以特定时间顺序)或(较不优选)分别使用以延缓进展或治疗增殖疾病的使用说明书。组分盒的各部分则可以例如同时或在时间上交错施用，即在不同的时间点和相同或不同的时间间隔施用组分盒的任一部分。非常优选地，所选择的时间间隔使得联合使用各部分对所治疗疾病的效果大于仅使用组合伙伴(a)和(b)中任一种可获得的效果(可根据标准方法确定)。在组合制剂中待施用的组合伙伴(a)与组合伙伴(b)的总量比率可改变，例如以满足待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要，不同的需要可归因于患者的具体疾病、年龄、性别、体重等。优选地，存在至少一种有益效果，例如组合伙伴(a)和(b)的效果互相增强，特别是超过加合的效果，因此该效果可用较低剂量的每种所联合的药物获得，所述剂量低于仅用单个药物而非联合治疗时可耐受的剂量，产生另外的有益效果，例如较少的副作用或非有效剂量的一种或两种组合伙伴(组分)(a)和(b)的联合治疗效果，非常优选组合伙伴(a)和(b)的强协同效果。
在使用组分(a)和(b)的组合和使用商业包装的情况下，同时、相继和分别使用的任何组合也是可能的，意思是，组分(a)和(b)可在同一时间点同时施用，然后在稍晚的时间点长期例如每日给药超过3-4周仅施用低宿主毒性的一种组分，随后在更晚的时间点(在随后药物组合治疗过程中取得最优的抗肿瘤效果)施用其它组分或两种组分的组合等。
本发明的组合也可与其它治疗、例如外科介入、高温和/或放射疗法联合使用。
根据本发明的药物组合物可通过常规方法制备，并且是适于肠道如口服或直肠和胃肠外施用于哺乳动物、包括人的那些，其包含治疗有效量的VEGF抑制剂和至少一种治疗剂，单独或与一种或多种可药用载体联合，尤其是适于肠道和胃肠外应用的那些。
药物组合物包含约0.00002％至约100％、尤其对于即用输注稀释液包含0.0001-0.02％、或例如在注射液或输注浓缩液或尤其是胃肠外制剂时包含约0.1％至约95％、优选约1％至约90％、更优选约20％至约60％的活性成分(在每种情形下采用重量百分比)。根据本发明的药物组合物可以是例如单元剂量形式，例如安瓿、小瓶、糖衣丸、片剂、输液袋或胶囊形式。
本发明制剂中应用的每种组合伙伴的有效剂量可依赖于所应用的具体化合物或药用组合物、施用方式、所治疗的病症和所治疗病症的严重程度而异。本领域普通医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症发展必需的每种活性成分的有效量。
用于肠道或胃肠外施用的组合治疗的药物制剂为例如单元剂型，如糖衣片、胶囊或栓剂及安瓿剂。如果没有另外说明，这些制剂通过常规方法制备，例如借助常规混合、制粒、糖包衣、溶解或冻干方法。应当理解，每个剂型的独立剂量中含有的组合伙伴的单元剂量本身不需要构成其有效量，因为必需的有效量可通过施用多个剂量单元达到。本领域技术人员有能力确定组合伙伴的适合药学有效量。
优选地，化合物或其可药用盐以口服药物制剂、以片剂、胶囊或糖浆剂或者如果合适作为胃肠外注射剂形式施用。
在制备口服施用的组合物中，可应用任意可药用介质，如水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂和着色剂。可药用载体包括淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
活性成分的溶液、或者混悬液以及尤其是等渗水溶液或混悬液，可用于胃肠外施用活性成分，例如在包含单独或与可药用载体例如甘露醇一起的活性成分的冻干组合物的情况下，可以在使用前将配制这种溶液或混悬液。药物组合物可以是灭菌的和/或可包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并以本身已知的方法制备，例如借助常规溶解或冻干法。所述溶液或混悬液可包含增加粘性的物质如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。油中的混悬液包含通常用于注射目的的植物油、合成或半合成油作为油组分。
等渗剂可选自任意本领域已知的那些，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠。输液剂可用水性介质稀释。用作稀释剂的水性介质的量根据所需的活性成分在输液中的浓度而定。输注溶液可包含通常应用于静脉内施用制剂中的其它赋形剂，例如抗氧剂。
本发明还涉及“组合的制剂”，本文使用的该术语尤其定义了“组分盒”，意即如上定义的组合伙伴(a)和(b)可独立施用，或通过使用具有不同组合伙伴(a)和(b)的不同固定组合施用，即同时或在不同的时间点施用。因而，组分盒的各部分可例如同时施用或在时间上交错施用，既在不同的时间点和相等或不同的时间间隔施用组分盒的任一部分。在组合制剂中待施用的组合伙伴(a)与组合伙伴(b)的总量比率可改变，例如以满足待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要，该需要基于患者经受的的任意副作用的严重性。
本发明尤其涉及组合制剂，其包含：
(a)一种或多种单元剂型的VEGF抑制剂；和
(b)一种或多种单元剂型的第二治疗剂。
治疗的疾病
本发明的组合用于治疗或预防哺乳动物中以细胞增殖和炎性细胞浸润为特征的疾病、冠心病、高血压、肾病、糖尿病或眼部疾病或病症。
本发明的组合也可用于预防或治疗由持久性血管生成触发的疾病，如牛皮癣和再狭窄，例如支架诱导性再狭窄；子宫内膜异位；局限性回肠炎；关节炎例如类风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼部疾病例如渗出性形式的年龄相关性黄斑变性(湿型AMD)、年龄相关性黄斑变性(干型AMD)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)、囊样黄斑水肿(CME)、糖尿病性视网膜病、增殖性糖尿病性视网膜病(PDR)、缺血性视网膜病、眼部新生血管生成例如脉络膜新生血管生成、视网膜新生血管生成、虹膜新生血管生成和角膜新生血管生成、早产儿视网膜病(retinopathy ofprematurity)、新生血管性青光眼、中心静脉阻塞、角膜移植后效应(aftereffect)、眼组织胞浆菌病和病理性近视。
本发明的组合也可用于预防或治疗肾病例如肾小球肾炎；糖尿病性肾病变；恶性肾硬化；血栓性微血管病综合征；移植排斥和肾小球病；纤维变性疾病例如肝硬化；肾小球系膜的细胞增殖疾病；动脉硬化；神经组织损伤和用于抑制在球囊导管治疗后的血管的再闭塞；用于血管修复或在插入为保持血管开放的机械装置例如支架后；作为免疫抑制剂；作为无疤痕伤口治愈的助剂；和用于治疗老年斑(age spot)和接触性皮炎。
本发明的组合也可用于治疗、预防或抑制以细胞增殖和炎性细胞浸润为特征的疾病，如炎症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性支气管炎、动脉硬化和移植排斥。
本发明的组合也可用于治疗涉及VEGFR驱动的、尤其是VEGFR-3驱动的淋巴管生成(lymphangiogenesis)的疾病。
用本发明的组合预防或治疗的另外的适应症包括冠心病，例如包括充血性心衰的心力衰竭。

Claims (14)

1.预防或治疗哺乳动物疾病如以细胞增殖和炎性细胞浸润为特征的疾病、冠心病、高血压、肾病、糖尿病或眼部疾病和病症的方法，包括施用药学有效量的以下组合：
(a)VEGF抑制剂化合物；和
(b)一种或多种选自下述的第二治疗剂：
i.血管抑制性类固醇；
ii.光敏剂；
iii.含有皮质类固醇的植入剂；
iv.AT1受体拮抗剂；
v.ACE抑制剂；
vi.环加氧酶抑制剂；
vii.IGF-IR抑制剂；
viii.mTOR激酶抑制剂；
ix.抑生长激素受体拮抗剂；
x.PI3K抑制剂；
xi.Raf激酶抑制剂；
xii.PKC抑制剂；
xiii.整联蛋白拮抗剂；
xiv.内源性抗血管生成分子；和
xv.PEDF和类似物。
2.根据权利要求1的方法，其中VEGF抑制剂化合物为
(i)式(I)的化合物
其中
n为1至6，且包括6；
W为O或S；
R1和R3彼此独立地代表氢、低级烷基或低级酰基；
R2代表环烷基、芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
R和R′彼此独立地为氢或低级烷基；和
X表示芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
或其N-氧化物或可能的互变异构体；
或可药用盐；
(ii)式(II)的化合物
Figure A2004800275350003C1
其中
W为O或S；
X为NR8；
Y为CR9R10-(CH2)n，其中
R9和R10彼此独立地为氢或低级烷基；和
n为从0至3的整数，且包括0和3；或
Y为SO2；
R1为芳基；
R2为包含一个或多个环氮原子的单或二环杂芳基，条件是R2不能表示2-苯邻二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；
R3、R4、R5和R6中任一个彼此独立地为H或非氢的取代基；和
R7和R8彼此独立地为H或低级烷基；
或其N-氧化物或其可药用盐；或
(iii)式(III)的化合物
Figure A2004800275350004C1
其中
r为0至2，
n为0至2，
m为0至4，
R1和R2(i)为低级烷基或
(ii)一起形成子式(III*)的桥
Figure A2004800275350004C2
结合经由两个末端碳原子实现，或
(iii)一起形成子式(III**)的桥
其中一个或两个环成员T1、T2、T3和T4为氮，其它的在每种情况下为CH，结合经由T1和T4实现；
A、B、D和E彼此独立地为N或CH，前提是这些基团中不能多于2个是N；
G为低级亚烷基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚胺基(-NH-)；
Q为低级烷基；
R为H或低级烷基；
X为亚胺基、氧杂或硫杂；
Y为未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的环烷基；和
Z为氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，如果存在多于1个基团Z，则取代基Z可相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪线表征的键，则该键是单键或双键；或所定义化合物的N-氧化物，其中1或多个N原子载有氧原子，或具有至少一个成盐基团的这类化合物的可药用盐。
3.根据权利要求1的方法，其中VEGF抑制剂化合物为1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。
4.根据权利要求1的方法，其包括施用药学有效量的下述组合：(a)VEGF抑制剂化合物；和
(b)一种或多种选自下述的第二治疗剂：BPD-MA、lumiracoxib、塞来昔布、洛芬昔布、everolimus、SOM230、奥曲肽、QAN697、anecortave、去炎松、氟轻松、地塞米松、缬沙坦和贝那普利。
5.根据权利要求4的方法，其中VEGF抑制剂化合物为
(i)式(I)的化合物
Figure A2004800275350005C1
其中
n为1至6，且包括6；
W为O或S；
R1和R3彼此独立地代表氢、低级烷基或低级酰基；
R2代表环烷基、芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
R和R′彼此独立地为氢或低级烷基；和
X表示芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
或其N-氧化物或可能的互变异构体；
或可药用盐；
(ii)式(II)的化合物
其中
W为O或S；
X为NR8；
Y为CR9R10-(CH2)n，其中
R9和R10彼此独立地为氢或低级烷基；和
n为从0至3的整数，且包括0和3；或
Y为SO2；
R1为芳基；
R2为包含一个或多个环氮原子的单或二环杂芳基，条件是R2不能表示2-苯邻二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；
R3、R4、R5和R6中任一个彼此独立地为H或非氢的取代基；和
R7和R8彼此独立地为H或低级烷基；
或其N-氧化物或其可药用盐；或
(iii)式(III)的化合物
Figure A2004800275350007C1
其中
r为0至2，
n为0至2，
m为0至4，
R1和R2(i)为低级烷基或
(ii)一起形成子式(III*)的桥
Figure A2004800275350007C2
结合经由两个末端碳原子实现，或
(iii)一起形成子式(III**)的桥
Figure A2004800275350007C3
其中一个或两个环成员T1、T2、T3和T4为氮，其它的在每种情况下为CH，结合经由T1和T4实现；
A、B、D和E彼此独立地为N或CH，前提是这些基团中不能多于2个是N；
G为低级亚烷基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚胺基(-NH-)；
Q为低级烷基；
R为H或低级烷基；
X为亚胺基、氧杂或硫杂；
Y为未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的环烷基；和
Z为氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，如果存在多于1个基团Z，则取代基Z可相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪线表征的键，则该键是单键或双键；或所定义化合物的N-氧化物，其中1或多个N原子载有氧原子，
或具有至少一个成盐基团的这类化合物的可药用盐。
6.根据权利要求4的方法，其中VEGF抑制剂化合物是1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。
7.药物组合物，包括；
(a)VEGF抑制剂化合物；和
(b)一种或多种选自下述的第二治疗剂：
i.血管抑制性固醇；
ii.光敏剂；
iii.含有皮质类固醇的植入剂；
iv.AT1受体拮抗剂；
v.ACE抑制剂；
vi.环加氧酶抑制剂；
vii.IGF-IR抑制剂；
viii.mTOR激酶抑制剂；
ix.抑生长激素受体拮抗剂；
x.PI3K抑制剂；
xi.Raf激酶抑制剂；
xii.PKC抑制剂；
xiii.整联蛋白拮抗剂；
xiv.内源性抗血管生成分子；和
xv.PEDF和类似物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中VEGF抑制剂化合物为：
(i)式(I)的化合物
其中
n为1至6，且包括6；
W为O或S；
R1和R3彼此独立地代表氢、低级烷基或低级酰基；
R2代表环烷基、芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
R和R′彼此独立地为氢或低级烷基；和
X表示芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
或其N-氧化物或可能的互变异构体；
或可药用盐；
(ii)式(II)的化合物
Figure A2004800275350010C1
其中
W为O或S；
X为NR8；
Y为CR9R10-(CH2)n，其中
R9和R10彼此独立地为氢或低级烷基；和
n为从0至3的整数，且包括0和3；或
Y为SO2；
R1为芳基；
R2为包含一个或多个环氮原子的单或二环杂芳基，条件是R2不能表示2-苯邻二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；
R3、R4、R5和R6中任一个彼此独立地为H或非氢的取代基；和
R7和R8彼此独立地为H或低级烷基；
或其N-氧化物或其可药用盐；或
(iii)式(III)的化合物
Figure A2004800275350010C2
其中
r为0至2，
n为0至2，
m为0至4，
R1和R2(i)为低级烷基或
(ii)一起形成子式(III*)的桥
结合经由两个末端碳原子实现，或
(iii)一起形成子式(III**)的桥
Figure A2004800275350011C2
其中一个或两个环成员T1、T2、T3和T4为氮，其它的在每种情况下为CH，结合经由T1和T4实现；
A、B、D和E彼此独立地为N或CH，前提是这些基团中不能多于2个是N；
G为低级亚烷基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚胺基(-NH-)；
Q为低级烷基；
R为H或低级烷基；
X为亚胺基、氧杂或硫杂；
Y为未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的环烷基；和
Z为氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，如果存在多于1个基团Z，则取代基Z可相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪线表征的键，则该键是单键或双键；或所定义化合物的N-氧化物，其中1或多个N原子载有氧原子，
或具有至少一个成盐基团的这类化合物的可药用盐。
9.根据权利要求7的药物组合物，其中VEGF抑制剂化合物是1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。
10.根据权利要求7的药物组合物，包括：
(a)VEGF抑制剂化合物；和
(b)一种或多种选自下述的第二治疗剂：BPD-MA、lumiracoxib、塞来昔布、洛芬昔布、everolimus、SOM230、奥曲肽、QAN697、anecortave、去炎松、氟轻松、地塞米松、缬沙坦和贝那普利。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中VEGF抑制剂化合物为
(i)式(I)的化合物
其中
n为1至6，且包括6；
W为O或S；
R1和R3彼此独立地代表氢、低级烷基或低级酰基；
R2代表环烷基、芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
R和R′彼此独立地为氢或低级烷基；和
X表示芳基或单或二环杂芳基，该杂芳基包含一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子，在每种情况下的基团是未取代的或是单或多取代的；
或其N-氧化物或可能的互变异构体；
或可药用盐；
(ii)式(II)的化合物
Figure A2004800275350013C1
其中
W为O或S；
X为NR8；
Y为CR9R10-(CH2)n，其中
R9和R10彼此独立地为氢或低级烷基；和
n为从0至3的整数，且包括0和3；或
Y为SO2；
R1为芳基；
R2为包含一个或多个环氮原子的单或二环杂芳基，条件是R2不能表示2-苯邻二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；
R3、R4、R5和R6中任一个彼此独立地为H或非氢的取代基；和
R7和R8彼此独立地为H或低级烷基；
或其N-氧化物或其可药用盐；或
(iii)式(III)的化合物
Figure A2004800275350013C2
其中
r为0至2，
n为0至2，
m为0至4，
R1和R2(i)为低级烷基或
(ii)一起形成子式(III*)的桥
结合经由两个末端碳原子实现，或
(iii)一起形成子式(III**)的桥
Figure A2004800275350014C2
其中一个或两个环成员T1、T2、T3和T4为氮，其它的在每种情况下为CH，结合经由T1和T4实现；
A、B、D和E彼此独立地为N或CH，前提是这些基团中不能多于2个是N；
G为低级亚烷基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚胺基(-NH-)；
Q为低级烷基；
R为H或低级烷基；
X为亚胺基、氧杂或硫杂；
Y为未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的环烷基；和
Z为氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，如果存在多于1个基团Z，则取代基Z可相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪线表征的键，则该键是单键或双键；或所定义化合物的N-氧化物，其中1或多个N原子载有氧原子，
或具有至少一个成盐基团的这类化合物的可药用盐。
12.根据权利要求10的药物组合物，其中VEGF抑制剂化合物是1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。
13.权利要求1的方法，其中所述疾病选自：银屑病；再狭窄，例如支架诱导性再狭窄；子宫内膜异位；局限性回肠炎；关节炎，如类风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼部疾病，如渗出性形式的年龄相关性黄斑变性(湿型AMD)、年龄相关性黄斑变性(干型AMD)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)、囊样黄斑水肿(CME)、糖尿病性视网膜病、增殖性糖尿病性视网膜病(PDR)、缺血性视网膜病、眼部新生血管形成如脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、虹膜新生血管形成和角膜新生血管形成、早产儿视网膜病、新生血管性青光眼、中心静脉阻塞、角膜移植后效应、眼组织胞浆菌病和病理性近视；肾病，如肾小球肾炎；糖尿病性肾病变；恶性肾硬化；血栓性微血管病综合征；移植排斥和肾小球病；纤维变性疾病，如肝硬化；肾小球系膜细胞增殖疾病；动脉硬化；神经组织损伤；以及用于抑制在球囊导管治疗后的血管再闭塞；用于血管修复或在插入为保持血管开放的机械装置例如支架后；作为免疫抑制剂；作为无疤痕伤口治愈的助剂；和用于治疗老年斑和接触性皮炎。
14.根据权利要求1的方法，其中所述疾病选自炎症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性支气管炎、动脉硬化和移植排斥。
CNA2004800275352A 2003-09-23 2004-09-23 Vegf受体抑制剂与其它治疗剂的组合 Pending CN1856326A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50525503P 2003-09-23 2003-09-23
US60/505255 2003-09-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1856326A true CN1856326A (zh) 2006-11-01

Family

ID=34375570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800275352A Pending CN1856326A (zh) 2003-09-23 2004-09-23 Vegf受体抑制剂与其它治疗剂的组合

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1667721A2 (zh)
JP (1) JP2007505939A (zh)
CN (1) CN1856326A (zh)
AU (1) AU2004273619A1 (zh)
BR (1) BRPI0414604A (zh)
CA (1) CA2539230A1 (zh)
MX (1) MXPA06003164A (zh)
WO (1) WO2005027973A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106581666A (zh) * 2016-11-23 2017-04-26 新乡医学院 Pedf在制备治疗糖尿病骨组织并发症药物中的应用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US7696320B2 (en) 2004-08-24 2010-04-13 Domantis Limited Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor
JP2007530633A (ja) * 2004-04-02 2007-11-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤被覆ステント
CA2601687A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Novartis Ag Pharmaceutical combination of bcr-abl and raf inhibitors
WO2007087575A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 University Of Chicago Compositions and methods for treating pulmonary hypertension
WO2007120897A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and intraluminal devices for inhibiting vascular stenosis
CA2651194A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Fondation Ophthalmologique Aldolphe De Rothschild Methods for treating neovascular diseases
WO2007139943A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Ico Therapeutics Inc. Therapeutic drug combinations and delivery systems comprising c-raf kinase antisense polynucleotides for treating ocular diseases and disorders
WO2008008215A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Health Research, Inc. Method for enhancing pdt efficacy using a tyrosine kinase inhibitor
AU2009225434B2 (en) * 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
EP2156834A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-24 S.I.F.I - Società Industria Farmaceutica Italiana - S.P.A. Ophthalmic pharmaceutical compositions comprising Sorafenib for the treatment of neoangiogenic pathologies of the eye
EP2498806B1 (en) * 2009-11-12 2014-12-31 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Compositions comprising pedf and uses of same in the treatment and prevention of ovary-related syndromes
DK2524693T3 (da) 2010-01-14 2014-08-25 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Lægemiddel til forebyggelse eller behandling af lidelser ledsaget af okulær angiogenese og / eller forøget okulær vaskulær permeabilitet
EP2671589A4 (en) 2011-02-02 2014-11-19 Public Univ Corp Nagoya City Univ MEDICINAL AGENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH INTRAOCULAR NEOVASCULARIZATION AND / OR INTRAOCULAR VASCULAR HYPERPERMABILITY

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001509176A (ja) * 1997-01-17 2001-07-10 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インテグリンアンタゴニスト
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6313138B1 (en) * 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2002102783A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003015778A1 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE60224299T2 (de) * 2001-10-25 2008-12-11 Novartis Ag Kombinationsmedikationen mit einem selektiven cyclooxygenase-2-inhibitor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106581666A (zh) * 2016-11-23 2017-04-26 新乡医学院 Pedf在制备治疗糖尿病骨组织并发症药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007505939A (ja) 2007-03-15
WO2005027973A2 (en) 2005-03-31
CA2539230A1 (en) 2005-03-31
EP1667721A2 (en) 2006-06-14
BRPI0414604A (pt) 2006-11-07
AU2004273619A1 (en) 2005-03-31
WO2005027973A3 (en) 2005-09-09
MXPA06003164A (es) 2006-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1856327A (zh) Vegf受体抑制剂与化疗剂的组合
CN1856326A (zh) Vegf受体抑制剂与其它治疗剂的组合
CN1229142C (zh) 用于治疗或抑制结肠息肉和结肠直肠癌的含有nsaid和efgr激酶抑制剂的组合物
CN1216867C (zh) 2－氨基－烟酰胺衍生物及其作为vegf－受体酪氨酸激酶抑制剂的用途
CN100346789C (zh) 治疗脑、脊柱或神经损伤的nk－1受体拮抗剂的用途
CN1165536C (zh) 与六元杂环稠合的取代的吡唑衍生物
CN1503684A (zh) Nk-1受体拮抗剂对抗良性前列腺增生的用途
CN1368883A (zh) 用吲哚链烷酸降低血清葡糖和甘油三酯水平及抑制血管生成的方法
CN1109022C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物以及应用
CN1826106A (zh) 皮肤色素沉着的治疗剂
CN1659151A (zh) 用于治疗糖尿病、肥胖和异常脂血症的11－β－羟甾醇脱氢酶1抑制剂
CN1630532A (zh) 预防和治疗胃肠疾病的方法
CN1745077A (zh) 促旋酶抑制剂及其用途
CN1617715A (zh) 用雄激素受体选择性调节剂治疗肌消耗
CN1917882A (zh) 非典型抗精神病药物与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的治疗剂组合
CN1575191A (zh) 用pde9抑制剂治疗胰岛素耐受性综合征和ⅱ型糖尿病
CN1909908A (zh) 用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基－胺衍生物
CN1501813A (zh) 视觉功能障碍改善剂
CN1812784A (zh) 新用途i
CN1511151A (zh) 3-喹啉-2(1h)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物
CN1901917A (zh) 作为糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗糖尿病和肥胖症的(3－氧代－3，4－二氢－喹喔啉－2－基－氨基)－苯甲酰胺衍生物和相关化合物
CN1426303A (zh) 噻唑、咪唑和噁唑化合物以及与蛋白老化相关疾病的治疗
CN1638768A (zh) 调节ppar活性的噻唑和噁唑衍生物
CN101035537A (zh) 治疗眼部疾病的组合物和方法
CN1856474A (zh) 异喹啉钾通道抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication