CN1216867C - 2－氨基－烟酰胺衍生物及其作为vegf－受体酪氨酸激酶抑制剂的用途 - Google Patents

2－氨基－烟酰胺衍生物及其作为vegf－受体酪氨酸激酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的2-氨基-烟酰胺衍生物、其N-氧化物或可能的互变异构体或该化合物的可药用盐单独或与一种或多种其它药物活性化合物联合在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中n是从1到6，包括6；W是O或S；R1和R3彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；R2表示环烷基、芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的；R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；X表示芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的；本发明还涉及新的式(I)的2-氨基-烟酰胺衍生物及其制备方法。

Description

2-氨基-烟酰胺衍生物及其作为VEGF-受体酪氨酸激酶抑制剂的用途
本发明涉及2-氨基-烟酰胺衍生物本身或其与一种或多种其它药物活性化合物联合在制备用于治疗对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病、特别是肿瘤疾病、视网膜病或与衰老有关的黄斑变性的药物组合物中的用途；在动物、特别是人中治疗所述疾病的方法；新的2-氨基-烟酰胺衍生物及其制备方法。
已知某些疾病与血管生成的失调有关，例如由于眼新血管生成引起的疾病如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、与衰老有关的黄斑变性、牛皮癣、成血管细胞瘤、血管瘤、子宫内膜异位、特别是肿瘤疾病，例如所谓的实体瘤和液体肿瘤(例如白血病)。
根据最近的发现，在胚胎发育和正常生长以及各种病理学异常和疾病的过程中，在调节血管系统及其成分的生长和分化的网络中心存在着称为“血管内皮生长因子”(＝VGEF；最初称为“血管渗透性因子”，＝VPF)的血管生成因子及其细胞受体(参见Breier，G.等，Trends in Cell Biology  6，454-6[1996]和其中引用的参考文献)。
VEGF是一种二聚的、二硫键连接的46-kDa的糖蛋白，由正常细胞系和肿瘤细胞系产生。它是一种内皮细胞特异性的促细胞分裂剂，在体内试验系统(例如兔角膜)中显示血管生成活性，是内皮细胞和单核细胞的趋化因子并诱导内皮细胞中的纤溶酶原激活物，然后，所述纤溶酶原激活物在毛细血管形成过程中参与细胞外基质的蛋白分解。已知有多种VEGF的同种型，它们的生物学活性相当，但在分泌细胞的种类以及对肝素的结合能力上有差异。此外，还有其它VEGF家族的成员，例如“胎盘生长因子”(PLGF)和VEGF-C。
VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。其特征在于一个具有七个免疫球蛋白样结构域的细胞外结构域和一个细胞内的酪氨酸激酶结构域。已知有多种VEGF受体类型，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
大量的人类肿瘤、特别是神经胶质瘤和癌，均表达高水平的VEGF及其受体。因此有人推测由肿瘤细胞释放的VEGF可以以旁分泌的方式刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮的增殖，从而通过增加血液供给量加速肿瘤的生长。VEGF表达的增加可以解释在患有神经胶质瘤的患者中出现脑水肿的原因。VEGF作为肿瘤血管生成因子在体内作用的直接证据来自VEGF表达或VEGF活性受到抑制的研究。这可以用抑制VEGF活性的抗体、抑制信号传导的显性失活的VEGFR-2突变体或反义-VEGF RNA技术来实现。所有途径均由于对肿瘤血管生成的抑制作用而导致神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系在体内的生长减少。
血管生成被认为是其生长超过了约1-2mm的最大直径的肿瘤的绝对必要条件；在到达该极限后，可以通过扩散向肿瘤细胞提供氧气和营养。各种肿瘤，无论其起因如何，在达到一定尺寸后均依赖于血管生成来进行生长。
在血管生成抑制剂的抗肿瘤活性中，有三种起重要作用的主要机制：1)抑制血管、特别是毛细血管向无血管的休眠肿瘤内的生长，其结果是，由于达到了细胞凋亡和增殖之间的平衡而没有净的肿瘤生长；2)由于缺乏流向以及来自肿瘤的血流而防止肿瘤细胞的转移；3)抑制内皮细胞的增殖，从而避免了通常存在于血管中的内皮细胞对周围组织所产生的旁分泌生长刺激作用。
令人惊奇的是，现已发现以下描述的式I的烟酰胺衍生物是一种具有有利的药理学性质的新化合物，并且能够抑制例如VEGF受体酪氨酸激酶的活性、肿瘤的生长和VEGF-依赖性的细胞增殖，以及以上或下文中提到的其它疾病。
式I化合物对于抑制血管生成和/或VEGF受体酪氨酸激酶对其治疗以及预防显示有益效果的疾病开辟了一条意想不到的新治疗途径。
本发明涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途
Figure C0180423300101
其中n是从1到6，包括6；
W是O或S；
R1和R3彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；
R2表示环烷基、芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的；
R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；
X表示芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的。
若无另外说明，文中所用的一般术语优选在本公开的内容中具有如下含义：
前缀“低级”是指一个基团含有最多7个(包括7个)、特别是最多4个(包括4个)碳原子，所述基团可以是直链的或带有一个或多个支链。
对于化合物、盐等所用的复数形式同样指单一的化合物、盐等。
任何不对称的碳原子(例如在式I化合物中，当R或R′是低级烷基时)均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可以以异构体混合物或纯净异构体的形式存在，优选以对映体纯的非对映体的形式存在。
本发明还涉及式I化合物的可能的非对映体。
X优选吡啶基或苯基，最优选3-或4-吡啶基。
在本发明的一个优选的实施方案中，X被低级烷氧基取代。
在本发明的另一个非常优选的实施方案中，X具有X′的子结构
其中Rx是氢或低级烷基。
R2优选被低级烷基、低级链炔基、卤素(优选氟)和三氟甲基单取代或二取代的苯基；或被低级烷基、优选叔丁基取代的环烷基、优选环己基。
R3优选是氢。
W优选是0。
整数n优选1或2，特别优选1。
低级烷基优选含有1至7个(包括7个)、优选1至5个(包括5个)碳原子的直链或支链烷基；优选的低级烷基是戊基，例如正戊基；丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙基或甲基。优选低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。
低级酰基优选甲酰基或乙酰基。
“芳基”是通过位于基团的芳环碳原子上的键与分子结合的芳香族基团。在优选的实施方案中，芳基是含有6至14个碳原子的芳基，特别是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或被一个或多个、优选最多3个、特别是1或2个取代基所取代，所述取代基选自氨基、单-或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链烷酰基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯磺酰基、卤代-低级烷基巯基、卤代-低级烷基磺酰基、特别是三氟甲磺酰基、二羟基硼杂(-B(OH)2)、杂环和结合在环的相邻碳原子上的低级亚烷基二氧基，例如亚甲二氧基。芳基优选是苯基或萘基，所述苯基和萘基均可以是未取代的或彼此独立地被1或2个取代基所取代，所述取代基选自卤素，特别是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基例如甲基或被卤代-低级烷基例如三氟甲基醚化的羟基；低级烷基，例如甲基或丙基；低级链炔基，例如1-丙炔基；酯化的羧基，特别是低级烷氧羰基，例如甲氧羰基、正丙氧羰基或异丙氧羰基；N-单取代的氨基甲酰基，特别是被低级烷基例如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲酰基；取代的烷基，特别是被低级烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基取代的低级烷基，例如甲基或乙基；卤代-低级烷基，最优选三氟甲基。
被结合在两个相邻碳原子上的低级亚烷基二氧基例如亚甲二氧基所取代的苯基形式的芳基优选是3，4-亚甲二氧基苯基。
环烷基优选环戊基、环已基或环庚基，并且可以是未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个取代基所取代，所述取代基选自以上作为芳基取代基所定义的基团，最优选低级烷基例如甲基、低级烷氧基例如甲氧基或乙氧基或羟基。
取代的烷基是最后所定义的烷基，特别是低级烷基、优选甲基；其中可以存在一个或多个、特别是最多3个取代基，所述取代基选自卤素、特别是氟、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基。特别优选三氟甲基。
单-或二取代的氨基是被1或2个基团所取代的氨基，所述基团彼此独立地选自低级烷基例如甲基；羟基-低级烷基例如2-羟基乙基；苯基-低级烷基；低级链烷酰基例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中的苯基被一个或多个，优选1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基所取代；和苯基-低级烷氧羰基，其中苯基是未取代的或被一个或多个，优选1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基所取代；优选N-低级烷基氨基例如N-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基例如2-羟基乙基氨基、苯基-低级烷基氨基例如苄基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基苯基氨基、低级链烷酰基氨基例如乙酰基氨基或选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧羰基氨基的取代基，其中的苯基是未取代的或被硝基或氨基所取代，也可以被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基所取代。
卤素特别是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
醚化的羟基尤其是指C8-C20烷氧基，例如正癸氧基；低级烷氧基(优选的)，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正戊氧基；苯基-低级烷氧基，例如苄氧基；或苯氧基；或作为对前述基团C8-C20烷氧基例如正癸氧基的替换或补充，卤代-低级烷氧基，例如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羟基尤其是指低级链烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧羰基氧基，例如叔丁氧羰基氧基，或苯基-低级烷氧羰基氧基，例如苄氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其是指低级烷氧羰基，例如叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基、苯基-低级烷氧羰基或苯氧羰基。
链烷酰基主要是指烷基羰基，特别是低级链烷酰基，例如乙酰基。
N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其是指在末端氮原子上被一个或两个彼此独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基的取代基所取代。
烷基苯硫基尤其是指低级烷基苯硫基。
烷基苯磺酰基尤其是指低级烷基苯磺酰基。
烷基苯基亚磺酰基尤其是指低级烷基苯基亚磺酰基。
未取代的或单取代或多取代的、含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基是指将杂芳基与式I分子中的其它部分相连接的环是不饱和的杂环部分，并且优选是这样的环，其中，至少在连接环中、但也可以选择性地在任何其它的环中，有一个或多个、优选1至4个、最优选1或2个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替；其中，连接环优选含有5至12个、更优选5至7个环原子；并且可以是未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个取代基所取代，所述取代基选自以上作为芳基取代基所定义的基团，特别优选低级烷基例如甲基、低级烷氧基例如甲氧基或乙氧基或羟基；优选单或二环的杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基(quinnolinyl)、蝶啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基和苯并[d]吡唑。更优选单环或二环杂芳基选自吡咯基；苯并咪唑基，例如1-苯并咪唑基；吲唑基、特别是5-吲唑基；吡啶基、特别是2-、3-或4-吡啶基；异喹啉基、特别是3-异喹啉基；喹啉基、特别是4-喹啉基；吲哚基、特别是3-吲哚基；噻唑基或苯并[d]吡唑。在本发明的一个优选的实施方案中，吡啶基在氮原子的邻位被羟基取代，因此至少部分以相应的互变异构体的形式吡啶-(1H)2-酮存在。
杂环基尤其是指含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环环系，其可以是不饱和的或完全或部分饱和的，并且是未取代的或被尤其是低级烷基例如甲基所取代；优选2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基。
盐优选是式I化合物的可药用盐。
所述盐以例如酸加成盐的形式从带有碱性氮原子的式I化合物形成，优选与有机或无机酸形成，特别是可药用盐。适宜的无机酸是，例如，氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸是，例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二碳酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸如抗坏血酸。
在带负电荷的基团例如羧基或磺基的存在下，还可以与碱形成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或适宜的有机胺例如叔单胺例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺或杂环碱例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪形成的铵盐。
当在一个分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，式I的化合物还可形成内盐。
为了分离和纯化的目的，还可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，只有可药用盐或游离化合物是可以使用的(可以药物制剂的形式使用)，因此它们是优选的。
鉴于游离形式的新化合物和其盐形式、包括那些可以在例如纯化或鉴定新化合物时用作中间体的盐之间的密切关系，如果适当的话，本文中所有关于游离化合物的内容均应理解为同样涉及相应的盐。
正如本文中所描述的，式I化合物和其N-氧化物具有有用的药理学性质。
本发明化合物作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的效力可以通过下述方法证实：
抗VEGF-受体酪氨酸激酶活性的试验。该试验用Flt-1 VEGF-受体酪氨酸激酶进行。详细的方法如下：将30μl激酶(10ng Flt-1的激酶结构域，Shibuya等，Oncogene  5，519-24[1990])在20mM Tris·HCl pH7.5，3mM二氯化锰(MnCl2)，3mM氯化镁(MgCl2)，10μM钒酸钠，0.25mg/ml聚乙二醇(PEG)20000，1mM二硫苏糖醇和3μg/μl聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，瑞士)中的溶液、8μM[33P]-ATP(0.2μCi)、1％二甲亚砜和0至100μM待测试的化合物一起在室温下保温10分钟。然后通过加入10μl 0.25M乙二胺四乙酸(EDTA)pH7终止反应。用多通道分配器(LAB SYSTEMS，USA)将20μl等分试样加到PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)上，所述膜通过微孔微量滴定滤膜歧管与真空连接。完全除去液体后，将膜在含有0.5％磷酸(H3PO4)的水浴中洗涤4次，然后用乙醇洗涤一次，每次均振荡保温10分钟，然后固定到Hewlett Packard TopCount Manifold上并在加入10μl Microscint(β-闪烁计数液体)后测定放射性。通过对各化合物在三种浓度(通常为0.01、0.1和1μmol)下的抑制百分比的线性回归分析测定IC50值。可以发现，式I化合物的IC50值在1至1000nM的范围内，优选在1至100nM的范围内。
本发明化合物的抗肿瘤效力可以按照如下描述在体内证实：
在裸鼠异种移植模型中的体内活性：将雌性BALB/c裸鼠(8-12周大，Novartis Animal Farm，Sisseln，瑞士)在无菌条件下饲养，水和食物可以自由获取。通过向小鼠皮下注射肿瘤细胞系(例如，Du 145前列腺癌细胞系(ATCC No.HTB 81；参见Cancer Research  37，4049-58(1978))或用13号套针在Forene麻醉(Abbott，瑞士)下在小鼠的左胁皮下植入肿瘤碎片(约25mg)诱发肿瘤。当肿瘤的平均体积达到100mm3时立即开始用试验化合物进行治疗。每周2到3次以及在最后一次治疗24小时后通过测量两个垂直轴线的长度来测定肿瘤的生长。按照公知的方法计算肿瘤的体积(参见Evans等，Brit.J.Cancer  45，466-8[1982])。通过将治疗动物肿瘤体积的平均增加值除以未治疗动物(对照)肿瘤体积的平均增加值然后乘以100来测定抗肿瘤效力，以T/C％表示。肿瘤缩小(以％给出)用最小的平均肿瘤体积和治疗开始时的平均肿瘤体积的比表示。试验化合物通过管饲法每天给药。
也可以用同样的方式使用其它细胞系，例如：
-MCF-7乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 22；参见J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda) 51，1409-16[1973])；
-MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；参见In Vitro  14，911-15[1978])；
-MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 26；参见J.Natl.CancerInst.(Bethesda) 53，661-74[1974])；
-Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；参见Cancer Res. 38，1345-55[1978])；
-HCT 116结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 247；参见Cancer Res. 41，1751-6[1981])；
-DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；参见Cancer Res. 37，4049-58[1978])；和
-PC-3前列腺癌细胞系PC-3(ATCC No.CRL 1435；参见Cancer Res. 40，524-34[1980])。
对VEGF-诱导的KDR-受体自身磷酸化的抑制作用可以通过体外细胞实验证实：将永久表达人VEGF受体(KDR)的转染的CHO细胞接种到6孔培养板中的完全培养基(含10％胎牛血清＝FCS)中，然后于37℃及5％CO2下保温直至其显示约80％的融合。然后将待测试的化合物在培养液(无FCS，含0.1％牛血清白蛋白)中稀释并加入到细胞中。(对照含有无试验化合物的培养液)。于37℃保温2小时后，加入重组VEGF；最终的VEGF浓度为20ng/ml。于37℃继续保温5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次然后立即在每孔100μl的溶解缓冲液中溶解。然后将溶解产物离心除去细胞核，用市售的蛋白检测(BIORAD)测定上清液的蛋白质浓度。然后可将溶解产物立即使用，或者，如果需要的话，于-20℃保存。
进行夹心ELISA以测定KDR-受体磷酸化：将KDR的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin制备)固定在黑的ELISA板(OptiPlateTMHTRF-96，来自Packard)上。然后洗涤平板并将剩余的游离蛋白结合位点用1％BSA的PBS溶液饱和。然后将细胞溶解产物(20μg蛋白/孔)在这些平板中于4℃下和与碱性磷酸酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20:AP，来自Transduction实验室)一起保温过夜。将平板再次洗涤，然后用发光的AP底物(CDP-Star，即可使用的，含Emerald II；TROPIX)测定抗磷酸酪氨酸抗体与捕获的磷酸化受体的结合。在Packard Top Count MicroplateScintillation Counter(Top Count)中测定发光。阳性对照(用VEGF刺激)和阴性对照(不用VEGF刺激)信号之间的差异对应于VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化(＝100％)。试验物质的活性以VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化的抑制％进行计算，其中，将诱导最大抑制的一半的物质浓度定义为ED50(50％抑制的有效剂量)。式I化合物优选显示0.25nM至1000nM、优选0.25至250nM的ED50值。
式I化合物或其N-氧化物还可以不同程度地抑制由营养因子介导的涉及信号传导的其它酪氨酸激酶，例如Abl激酶、Src家族的激酶，特别是c-Src激酶、Lck和Fyn；EGF家族的激酶，例如，c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；胰岛素样生长因子受体激酶(IGF-1激酶)，特别是PDGF-受体酪氨酸激酶家族的成员，例如PDGF-受体激酶、CSF-1-受体激酶、Kit-受体激酶和VEGF-受体激酶；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，所有这些激酶均在哺乳动物细胞、包括人的细胞的生长调节和转化中起重要作用。
c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制作用可以通过与抑制EGF-R蛋白激酶相同的方式(参见House等，Europ.J.Biochem. 140，363-7[1984])测定。可以用已知方法分离erbB2激酶并测定其活性(参见T.Akiyama等，Science  232，1644[1986])。
在这些研究的基础上，本发明的式I化合物尤其是对依赖于蛋白激酶的疾病、特别是增殖性疾病显示治疗作用。
式I化合物抵抗疼痛的活性可以在如下伤害感受(疼痛)模型中证实。在该模型中，通过向足部施加不断增加的压力直至动物发出叫声或从施加压力的垫中抽回其爪子来测定由于足底内注射酵母所引起的痛觉过敏。该模型对COX抑制剂敏感，用3mg/kg的双氯芬酸作为阳性对照。
方法：测定引起雄性Spargue Dawley大鼠(休重约180g，由Iffa Credo提供，法国)发出叫声或抽回爪子所需的基础压力(在治疗前2小时开始)，然后在后爪足底内注射100μl 20％酵母的水悬浮液。2小时后(时间点0小时)，将大鼠用试验化合物(3、10或30mg/kg)、双氯芬酸(3mg/kg)或载体(盐水)进行口服给药，在给药后1和2小时重复进行压力测试。采用由UgoBasile(意大利)提供的常规仪器，将这些时间点引起化合物处理的大鼠发出叫声或抽回爪子所需的压力与载体处理的动物进行比较。
根据这些研究，式I化合物出人意料地适于治疗疼痛。本发明的式I化合物或其N-氧化物还对依赖于蛋白激酶的其它疾病、特别是增殖性疾病显示治疗作用。
在其作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂效力的基础上，式I化合物可以抑制血管的生长，因此，可有效地治疗多种与血管生成失调有关的疾病，特别是由眼新血管生成所引起的疾病，特别是视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或与衰老有关的黄斑变性、牛皮癣、成血管细胞瘤如血管瘤、肾小球膜细胞增殖性疾病如慢性或急性炎性肾疾病，例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征或移植物排斥反应，特别是炎性肾疾病，例如肾小球性肾炎，特别是肾小球膜增殖性肾小球性肾炎、溶血-尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、糖尿病、子宫内膜异位、慢性哮喘、肿瘤疾病(实体瘤，但也包括白血病和其它“液体肿瘤”，特别是表达c-kit、KDR、flt-1或flt-3的那些)，例如乳腺癌、结肠癌、肺癌(特别是小细胞肺癌)或前列腺癌或卡波济氏肉瘤。式I化合物(或其N-氧化物)可以抑制肿瘤的生长，尤其适于预防肿瘤的转移扩散和小转移灶的生长。
式I化合物可以单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药，可能的联合治疗采用固定的联合形式或将本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂交错给药或彼此独立地给药，或将固定的联合形式和一种或多种其它治疗剂联合给药。此外，式I化合物还可与化疗、放疗、免疫疗法、手术或这些疗法的组合联用来治疗肿瘤。作为上述其它治疗方案的辅助疗法进行长期治疗同样是可行的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后保持患者状态的疗法或者在有患病危险的患者中的化学预防疗法。
可联用的治疗剂是一种或多种细胞抑制剂或细胞毒性化合物，例如化疗剂或多种选自多元胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂，特别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(例如蛋白激酶C)或酪氨酸蛋白激酶(例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶)的抑制剂、细胞因子、负生长调节剂，例如TGF-β或IFN-β、aromatase抑制剂，经典的的细胞抑制剂和SH2结构域与磷酸化的蛋白相互作用的抑制剂的物质。
本发明的化合物不仅可用于对人进行预防和治疗，而且还可用于对其它温血动物例如有商业用途的动物如啮齿动物例如小鼠、兔子或大鼠或豚鼠进行治疗。所述化合物还可在上述试验系统中用作参照标准来与其它化合物进行比较。
总之，本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物用于在体外或体内抑制VEGF-受体酪氨酸活性的用途。
式I化合物或其N-氧化物还可与来自温血动物“宿主”、特别是人并且植入到小鼠体内的肿瘤一起用于诊断的目的，以测试所述肿瘤在用所述化合物治疗后生长的减少，以研究所述肿瘤对所述化合物的敏感性，从而改善对于在原宿主中治疗肿瘤疾病的可能的治疗方法的检测和判断。
对于下述各组优选的式I化合物及其N-氧化物，上述总的定义中的取代基定义可以适当地使用，例如，用更具体的定义或优选的定义代替更广义的定义。
具体地讲，本发明涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中
n是从1到6，包括6；
W是O或S；
R1和R3彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；
R2表示环烷基、芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或被最多3个取代基取代，所述取代基选自氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链烷酰基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基巯基、卤代-低级烷基磺酰基、二羟基硼杂(-B(OH)2)、杂环基和结合在环的相邻碳原子上的低级亚烷基二氧基；
R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；
X表示芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或被最多3个取代基取代，所述取代基选自氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链烷酰基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基巯基、卤代-低级烷基磺酰基、二羟基硼杂(-B(OH)2)、杂环基和结合在环的相邻碳原子上的低级亚烷基二氧基。
更具体地说，本发明涉及式I化合物、或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中
n是从1到6，包括6；
W是O或S；
R、R′、R1和R3表示氢；
R2表示环己基、苯基、吲唑基、异喹啉基、噻唑基或苯并[d]吡唑基，这些基团均是未取代的或被C1-C7烷基、卤素、卤代C1-C7烷基或C1-C7炔基单取代或二取代；
X表示苯基或吡啶基，这些基团均是未取代的或被羟基、氧代、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或N-C1-C7烷基-甲酰氨基单取代。
更优选地，本发明涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中
n是从1到3，包括3；
W是O或S；
R1和R3彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；
R2表示环己基、苯基、吲唑基、噻唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]吡唑基或异喹啉基，这些基团均可以是未取代的或被低级烷基、低级链烯基或低级链炔基单取代或二取代；并且
其中的各基团R2可以是未取代的或被卤素单取代或多取代；
R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；
X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，这些基团均可以是未取代的或被氧代、羟基、低级烷基或低级烷氧基单取代或多取代。
本发明的一个优选的实施方案涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐用于制备治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应之疾病的药物组合物，其中
n是1或2；
W是O；
R1和R3表示氢；
R2表示环己基、苯基、吲唑基、噻唑基或异喹啉基，这些基团均可以是未取代的或被低级烷基或低级链炔基单取代或二取代；并且
其中的各基团R2可以所是未取代的或被卤素单取代或多取代；
R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；
X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，这些基团均可以是未取代的或被氧代、羟基、低级烷基或低级烷氧基单取代或多取代。
本发明尤其涉及式I化合物或其N-氧化物或可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中所述的疾病是肿瘤疾病。
在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物或其N-氧化物或可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中所述的疾病是视网膜病或与衰老有关的黄斑变性。
此外，本发明提供了治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应之疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的温血动物施用对抗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中的基团和符号具有以上定义的含义。
此外，本发明涉及式I化合物、其N-氧化物及其可能的互变异构体以及该化合物的可药用盐，其中
n是从1到6，包括6；
W是O或S；
R1和R3彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；
R2表示环烷基、芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的；
R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；
X表示芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的；
但其中n是1，W是O，R1、R3、R、R′是氢，X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
更优选地，本发明涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐，其中
n是从1到6，包括6；
W是O或S；
R1和R3彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；
R2表示环烷基、芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或被最多3个取代基取代，所述取代基选自氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链烷酰基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基巯基、卤代-低级烷基磺酰基、二羟基硼杂(-B(OH)2)、杂环基和结合在环的相邻碳原子上的低级亚烷基二氧基；
R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；
X表示芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或被最多3个取代基取代，所述取代基选自氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链烷酰基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基巯基、卤代-低级烷基磺酰基、二羟基硼杂(-B(OH)2)、杂环基和结合在环的相邻碳原子上的低级亚烷基二氧基；但其中n是1，W是O，R1、R3、R、R′是氢，X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
优选如下式I化合物、其N-氧化物或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐，其中
n是从1到3，包括3；
W是O或S；
R1和R3彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；
R2表示环己基、苯基、吲唑基、噻唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]吡唑基或异喹啉基，这些基团均可以是未取代的或被低级烷基、低级链烯基或低级链炔基单取代或二取代；并且
其中的各基团R2可以是未取代的或被卤素单取代或多取代；
R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；
X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，这些基团均可以是未取代的或被氧代、羟基、低级烷基或低级烷氧基单取代或多取代；
但其中n是1，W是O，R1、R3、R、R′是氢，X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
特别优选如下式I化合物、其N-氧化物或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐，其中
n是1或2；
W是O；
R1和R3表示氢；
R2表示环己基、苯基、吲唑基、噻唑基或异喹啉基，这些基团均可以是未取代的或被低级烷基或低级链炔基单取代或二取代；并且
其中的各基团R2可以是未取代的或被卤素单取代或多取代；
R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；
X表示苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，这些基团均可以是未取代的或被氧代、羟基、低级烷基或低级烷氧基单取代或多取代；
但其中n是1，R、R′是氢，X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
在以上R2的定义中，措词“其中的各基团R2可以是取代的或被卤素单取代或多取代”是指这样的基团R2，其中所述基团(环己基、苯基、吲唑基等)上的取代基低级烷基、低级链烯基或低级链炔基本身也选择性地被卤素取代。因此，该定义包括三氟甲基苯基或二(三氟甲基)-苯基等R2基团。
极为优选选自下列的化合物：
2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[5-氟-3-三氟甲基-苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(反-4-叔丁基-环己烷)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基-苯基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丁基-苯基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正戊基-苯基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，以及它们的可药用盐。
此外，还特别优选选自下列的化合物：
2-(苯基甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺，盐酸盐，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(顺-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[3-(N-甲基-甲酰氨基)苯基]甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(3-羟基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(正丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-噻唑基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-羟基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2-(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(顺-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(反-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶-甲酰胺，
2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-乙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3，4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3，4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺，
以及它们的可药用盐。
本发明的化合物可以通过虽然以前从未用于本发明的新化合物但其本身却是已知的方法来制备，特别是如下用于合成式I化合物的方法，其中的符号R1、R2、R3、R、R′、X、W和n如式I化合物中所定义，其特征在于，将式II的吡啶衍生物
其中W、R1和R2如式I化合物中所定义并且Y是离去基团例如卤素、优选氯，与式III的胺选择性地在碱和适宜的催化剂例如铜(I)化合物的存在下并且选择性地在惰性溶剂的存在下进行反应
                R3-NH-(CRR′)n-X         (III)
其中n、R、R′、R3和X如式I化合物中所定义；
其中，如需要，上述的原料化合物II和III还可以以功能基被保护了的形式存在和/或以盐的形式存在，条件是存在成盐基团并且以盐的形式进行反应是可行的；
除去式I化合物的保护的衍生物中的所有保护基；
然后，如需要，将制得的式I化合物转变成另一种式I化合物或其N-氧化物，将游离的式I化合物转变成盐，将制得的式I化合物的盐转变成游离化合物或另一种盐，和/或将异构体形式的式I化合物的混合物拆分成单个的异构体。
或者，其中连接在与桥连基团中的氮原子结合的碳原子上的R′是氢的本发明化合物可以通过如下方法制备，其中，将式IV的氨基吡啶
其中R1和R2如式I化合物中所定义，与式V的羰基化合物在还原剂的存在下反应
                   X-C(RR′)n-1-CR＝O    (V)
其中X、n、R和R′如式I化合物中所定义。式V的羰基化合物还可以以活泼衍生物的形式存在；但是，优选游离的醛或酮。式V化合物的活泼衍生物是，例如，相应的亚硫酸氢盐加合物或是式V化合物与醇例如低级醇的半缩醛、缩醛、半缩酮或缩酮；或式V化合物与硫醇例如低级烷基硫化物的硫缩醛或酮缩硫醇。
还原烷基化优选通过在催化剂、特别是贵金属催化剂例如铂或钯(优选结合在载体材料例如碳上)或重金属催化剂例如阮内镍的存在下在常压或0.1至10兆帕(MPa)的压力下氢化来完成；或者通过用复合氢化物例如硼氢化物、特别是碱金属氰基硼氢化物例如氰基硼氢化钠在适宜的酸、优选相对较弱的酸例如低级链烷酸特别是乙酸或磺酸例如对甲苯磺酸的存在下、在常规溶剂例如醇如甲醇或乙醇、醚例如环醚如四氢呋喃中、在含或不含水的条件下还原来完成。
方法的详细描述：
在以下对方法的更详细的描述中，若无另外说明，R1、R2、R3、R、R′、X、W和n如式I化合物所定义。
式II和式III化合物的反应优选在极性溶剂例如醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、3-乙基-3-戊醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中并且优选在惰性气氛、例如氮气或氩气氛下进行。反应中所用的碱可以选自常用的碱，例如碳酸钾、碳酸铯或有机碱例如叔胺，例如乙基二异丙基胺或芳香族胺例如吡啶，或在过量的式III反应物的存在下进行。用碳酸钾可以得到良好的结果。反应可用铜离子催化剂或镍盐催化。优选使用氧化亚铜(I)或碘化亚铜(I)作为催化剂。优选将化合物在室温至溶剂的回流温度之间反应0.5至24小时，例如120分钟。如果选择二甲基甲酰胺作为反应溶剂，温度优选在80℃至溶剂的回流温度之间。
保护基
如果式II、III和/或IV化合物中的一个或多个其它功能基例如羧基、羟基、氨基或巯基是保护了的或者需要进行保护(因为它们不应当参与反应)，则这些基团可以是肽化合物以及头孢菌素和青霉素、核酸衍生物和糖合成中的常用基团。
保护基应当存在于前体化合物中并防止所涉及的功能基发生不希望的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解以及类似的反应。保护基的特点是它们易于脱除而不会发生不利的副反应，并且不会存在于最终的产物中，其通常通过溶剂解、还原、光解或通过酶活性(例如在与生理条件类似的条件下)来脱除。专业人员知道、或者可以很容易地确定哪些保护基适于本文所述的反应。
用所述保护基对功能基进行保护、保护基本身及其脱除反应记载于，例如常规的参考文献中，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press，伦敦和纽约1973；T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York 1981；“ThePeptides”；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981；“Methoden der organischen Chemie”(《有机化学方法》)，Houben Weyl，第4版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(《氨基酸、肽、蛋白质》)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate”(《糖化学：单糖及衍生物》)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
在本发明的一个实施方案中，将含有2-甲氧基吡啶基的式I化合物通过用三甲基碘硅烷在约45℃至70℃的温度下、在适宜的溶剂例如卤代烷烃例如氯仿中处理约20至35小时，然后选择性地用甲醇处理转化成含有2-羟基吡啶基的式I化合物
其它方法步骤
在根据需要所进行的其它方法步骤中，不应参与反应的原料化合物的功能基可以以未保护的形式存在或通过例如一种或多种以上“保护基”部分中所提到的保护基进行保护。然后根据所描述的方法之一完全或部分脱除保护基。
带有成盐基团的式I化合物的盐可以通过已知的方法制备。因此，式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理制得。与两种酸分子的盐(例如式I化合物的二卤化物)还可以转变成每种化合物与一种酸分子形成的盐(例如单卤化物)；这可以通过加热至熔融或者通过将固体在升高的温度例如130至170℃下高真空加热，从每分子式I化合物中排出一分子酸来完成。
盐通常可以通过例如用适宜的碱性试剂例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常是碳酸钾或氢氧化钠处理转变成游离化合物。
立体异构体混合物，例如非对映体混合物，可以按照已知的方式通过适当的分离方法分离成相应的异构体。例如，非对映体混合物可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分配以及类似的方法分离成其单个的非对映体。分离可以在原料化合物的阶段进行，也可以对式I化合物本身进行。对映体可以通过形成非对映体的盐(例如，通过与对映体纯的手性酸成盐)来分离，或通过色谱法，例如通过HPLC用带有手性配体的色谱底物进行分离。
其中W是O的式I化合物可以用适宜的硫化合物转变成其中W是S的化合物，例如，与Lawesson′s试剂(2，4-二-(4-甲氧基苯基)2，4-二硫羰基-1，2，3，4-二硫杂phosphetan)在卤代烃例如二氯甲烷或非质子溶剂例如甲苯或二甲苯中、在约30℃至回流的温度下反应。
其中R1是氢的式I化合物可以通过与例如重氮低级烷基化合物、特别是重氮甲烷在惰性溶剂、优选在特别是分散形式的贵金属催化剂例如铜或贵金属盐例如氯化亚铜(I)或硫酸铜(II)的存在下反应转变成其中R1是低级烷基的化合物。也可以与其它低级烷基卤化物反应，或与其它带有离去基团的低级烷烃反应，例如用强的有机磺酸例如低级烷基磺酸(选择性地被卤素例如氟取代)、芳族磺酸例如未取代的或取代的苯磺酸(取代基优选选自低级烷基例如甲基、卤素例如溴和/或硝基)酯化的低级烷基醇，例如用甲磺酸、三甲基磺酸或对甲苯磺酸酯化的低级烷基醇。烷基化在含水溶液和/或在极性溶剂，通常是醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇)、醚(例如二氧六环)、酰胺化合物(例如二甲基甲酰胺)或酚(例如苯酚)的存在下进行，或者在非水条件下在非极性溶剂、通常是苯和甲苯中进行，或在苯/水乳液中进行，该反应在酸性或碱性催化剂例如碱质、通常是氢氧化钠溶液的存在下进行，或在固相催化剂、通常是掺入了肼的氧化铝的存在下在醚例如乙醚中进行，反应通常在相应的反应混合物的沸点温度、优选20℃至回流温度下进行，如需要，可在升高的压力下进行，例如在密封的管中进行，在该情况下，可以达到超过沸点的温度，和/或在惰性气氛下、通常是氮气或氩气氛下进行。
应当强调的是，与该章节中所描述的转化反应类似的反应也可以在适宜的中间体阶段进行。
一般的工艺条件
本文所描述的所有方法步骤均可以在已知的反应条件下进行，优选在那些具体描述的条件下、在不含或通常是在存在溶剂或稀释剂、优选对所用反应物呈惰性并且可以溶解反应物的溶剂或稀释剂的条件下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂、通常是例如H+型的阳离子交换剂的存在下进行，并根据反应和/或反应物的类型在低温、常温或升高的温度下，例如-100℃至约190℃、优选约-80℃至约150℃例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或所用溶剂的沸点下、在常压或在密封的容器中进行，如果适当的话，在压力下进行，和/或在惰性气氛例如在氩气氛或氮气氛下进行。
盐可以存在于所有原料化合物和中间体中，如果它们含有成盐基团的话。盐还可以在所述化合物的反应过程中存在，条件是不会因此而干扰反应。
在所有反应阶段，所出现的异构体混合物均可以被分离成单个的异构体，例如非对映体或对映体，或分离成各种异构体的混合物，例如外消旋体或非对映体混合物，参见“其它方法步骤”下的描述。
在某些情况下，特别是在氢化方法中，可以完成立体选择性的反应，从而可以更容易地回收单个异构体。
若在方法中没有另外说明，适用于所述反应的溶剂可以选自，例如水；酯，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚例如乙醚，或环状的醚例如四氢呋喃；液态的芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷；酰胺化合物，例如二甲基甲酰胺；碱，例如含氮杂环碱，例如吡啶；羧酸，例如低级链烷酸，例如乙酸；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链的烃，例如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，例如含水溶液。所述溶剂混合物还可用于例如色谱或分配的过程。
本发明还涉及如下形式的方法，其中，使用可以在任何阶段以中间体的形式得到的化合物作为原料并进行缺省的步骤，或在任何阶段中断方法，或在反应条件下形成原料，或以活泼衍生物的形式使用所述原料，或产生可以通过本发明方法制得的化合物并将所述化合物就地进行反应。在优选的实施方案中，从可以生成上述的优选化合物、尤其是特别优选的、最优选的和/或极为优选的化合物的原料开始。
在一个优选的实施方案中，式I化合物按照与实施例中定义的方法或与其类似的方法进行制备。
式I化合物，包括其盐，还可以以水合物的形式制得，或者其结晶中可以含有例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物的形式存在)。
药物制剂、方法和应用
本发明还涉及治疗对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶活性有反应的肿瘤疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的温血动物施用对抗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中的基团和符号具有以上式I化合物所定义的含义。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗视网膜病或与衰老有关的黄斑变性的方法，该方法包括，向需要所述治疗的温血动物施用对抗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中的基团和符号具有以上式I化合物所定义的含义。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有式I化合物或其N-氧化物作为活性成分，并且可用于治疗本文开始处提及的疾病。特别优选的是用于对温血动物、特别是人施用的肠道给药组合物例如经鼻、颊、直肠或者特别是口服给药的组合物，以及胃肠外给药的组合物例如静脉内、肌内或皮下给药的组合物。该组合物仅含有活性成分，或者优选还含有可药用载体。活性成分的剂量取决于所治疗的疾病和治疗对象的种类、其年龄、体重和个体的状况、个体的药物动力学数据和给药方式。
本发明尤其涉及含有式I化合物、其互变异构体、N-氧化物或其可药用水合物或溶剂化物和至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及用于预防性或特别是治疗性控制人或动物体的方法中的药物组合物，其制备方法(特别是治疗肿瘤的组合物形式)和治疗肿瘤疾病、特别是上文中提及的那些肿瘤疾病的方法。
本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物在制备药物制剂中的应用，该药物制剂含有式I化合物或其N-氧化物作为活性成分。
在一个优选的实施方案中，药物制剂适用于对患有对抑制血管生成或VEGF-受体酪氨酸激酶有反应的疾病、例如牛皮癣或特别是肿瘤疾病的温血动物、特别是人或商业用哺乳动物给药，并且包含抑制血管生成或VEGF-受体酪氨酸激酶有效量的式I化合物或其N-氧化物或其可药用盐(如果存在成盐基团的话)以及至少一种可药用载体。
同样优选预防性或特别是治疗性控制温血动物、特别是需要该治疗、尤其是患有该疾病的人或商业用哺乳动物肿瘤和其它增殖疾病的药物组合物，该组合物含有对抗所述疾病的预防或特别是治疗活性量的式I化合物或其N-氧化物作为活性成分。
该药物组合物含有约1％至约95％活性成分，在优选的实施方案中，单剂量给药形式含有约20％至约90％活性成分，并且在优选的实施方案中，非单一剂量类型的给药形式含有约5％至约20％活性成分。单位剂型是例如包衣片或非包衣片、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。其它剂型是例如软膏、霜剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散液等。例如胶囊含有约0.05g至约1.0g活性成分。
本发明的药物组合物按照本身已知的方式制备，例如经常规的混合、造粒、包衣、溶解或冻干的过程进行制备。
优选使用活性成分的溶液、以及悬浮液或分散液，特别是等渗水溶液、分散液或混悬液，如果是冻干组合物，则仅含活性成分或者还含有载体例如甘露糖醇，并且可在临用前配制。可以将该药物组合物灭菌和/或该药物组合物可以含有赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按照本身已知的方式进行制备，例如进行常规的溶解和冻干。所述溶液或混悬液可以含有增粘剂，通常为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，或者还含有增溶剂例如Tween 80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯；ICI Americas，Inc的商标，USA]。
油悬浮液含有常规用于注射的植物油、合成油或半合成油作为油组分。为此，可以具体提及的是液体脂肪酸酯，该脂肪酸酯含有具有8-22个、特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如需要还可加入抗氧化剂例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是一元醇或多元醇，例如一-、二-或三元醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，特别是乙二醇和甘油。因此，可以提及的脂肪酸酯如下：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯，“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，购自Gattefossé，巴黎)、“Labrafil M 1944 CS”(不饱和聚乙二醇化甘油酯，由杏仁油醇解制备，并且由甘油酯和聚氧乙二醇酯组成；Gattefosse，法国)、“Labrasol”(饱和聚乙二醇化的甘油酯，由TCM醇解制备，并且由甘油酯和聚氧乙二醇酯组成；Gattefossé，符号)和/或“Miglyol 812”(链长C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酸酯，购自Hüls AG，德国)，特别是植物油例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，特别是花生油。
通常在无菌条件下制备可注射制剂，将其充填到安瓿或小瓶中，并将容器密封。
通过如下方法可以制得口服药物组合物：将活性成分与一种或多种固体载体混合，根据需要将所得混合物造粒，并且根据需要或者如果必需的话，通过加入其它赋形剂将该混合物或颗粒加工形成片剂或片芯。
合适的载体特别是填充剂例如糖(如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制剂和/或磷酸钙类(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)，还包括粘合剂例如淀粉(如玉米、小麦、水稻或土豆淀粉)、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或根据需要含有崩解剂例如上面提到的淀粉、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐例如藻酸钠。其它赋形剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇或其衍生物。
通过使用下列物质可以任选地将片芯包上适当的肠溶包衣：可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或者在合适的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，对于肠溶包衣的制备，合适的纤维素制品例如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素的溶液。可以向片剂或片剂包衣中加入染料或色素以用于识别或者用于区分不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊和由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇组成的软的密封胶囊。硬胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂例如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂例如滑石或硬脂酸镁以及选择性的稳定剂的混合物。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或悬浮在适宜的液体赋形剂例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，并且还可以向其中加入稳定剂和例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型的洗涤剂。
适于直肠给药的药物组合物是，例如由活性成分和栓剂基质的混合物组成的栓剂。适宜的栓剂基质是，例如天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
对于胃肠外给药，特别优选水溶性形成的活性成分例如水溶性盐的水溶液，或含有增稠剂例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖以及稳定剂(如果需要的话)的含水注射混悬液。活性成分，选择性的与赋形剂一起，还可以是冷冻干燥物的形式，并可以在胃肠外给药之前通过加入适宜的溶剂制成溶液。
用于胃肠外给药的溶液还可以用作输注液。
优选的防腐剂是，例如抗氧剂如抗坏血酸，或杀微生物剂，例如山梨酸或苯甲酸。
本发明还涉及治疗上述病症之一的方法，特别是对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶或抑制血管生成有反应的疾病，特别是肿瘤疾病或牛皮癣。式I化合物或其N-氧化物可以直接或优选以药物组合物的形式向需要所述治疗的温血动物例如人进行预防性或治疗性给药，优选以可以有效对抗所述疾病的量给药。对于体重大约70kg的个体，每日剂量为约0.05g至约5g、优选约0.25g至约1.5g本发明的化合物。
本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物或可药用盐、特别是那些优选的式I化合物或其可药用盐直接或以含有至少一种可药用载体的药物制剂的形式用于治疗和预防一种或多种上述疾病、优选对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶或抑制血管生成有反应的疾病、特别是肿瘤疾病或牛皮癣(尤其是如果所述疾病对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶或血管生成有反应时)的用途。
优选的剂量、组合物以及在各种情况下所用的药物制剂(药品)的制备如上所述。
原料
本发明还涉及新的原料和/或中间体及其制备方法。在优选的实施方案中，采用能够制得优选化合物的原料和反应条件。
式II和III的原料是已知的，可以购买到或者可以按照本领域已知的方法或与其类似的方法合成。
例如，式II的吡啶衍生物可以通过将式VI化合物，
Figure C0180423300381
其中W具有式I中给出的含义，Y是卤素、优选氯，Y′是离去基团，例如烷硫基、叠氮化物或者优选是卤素、例如氯，与式VII化合物反应制得，
                      R1-NH-R2     (VII)
其中的基团R1和R2具有以上式I中给出的含义。
优选在反应过程中通过冷却或稀释反应混合物小心地将温度控制在0℃和室温之间。可以选择性地加入含水的碱以结合质子化的离去基团例如HCl。该反应可以通过例如下述方法进行：将式VII的胺在惰性溶剂例如乙酸乙酯、乙醇、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的溶液加入到碱的水溶液例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钾溶液和选择性的催化量的4-(二甲基氨基)吡啶中，然后向胺VII的碱性溶液中滴加式VI化合物在相同或另一种惰性溶剂中的溶液。
其余的所有原料均是已知的，可以按照已知方法进行制备或者可以购买到；具体地讲，它们可以用实施例中描述的方法制备。
在原料的制备中，如需要，已经存在但不参与反应的功能基应进行保护。优选的保护基及其引入和脱除的方法如“保护基”部分或实施例中所述。
以下实施例用来举例说明本发明，但并不限定本发明的范围。
温度以摄氏度(℃)测定。若无另外说明，反应在室温下进行。
A)中间体的制备：
中间体1a：2-氯-N-(3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
将3-氨基三氟甲苯(Fluka，Buchs，瑞士；2.5ml，2.90g，18mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液于室温下加入到搅拌的氢氧化钠水溶液(40ml，1M)中。然后向该搅拌的溶液中于30分钟内滴加2-氯烟酰氯(Lancaster Synthesis，Lancashire，England；3.52g，20mmol)的干燥乙酸乙酯(25ml)溶液。将形成的混合物室温搅拌2小时。然后将混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取并将合并的萃取液依次用水(2×100ml)、盐酸(2×100ml，2M)、水(2×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其用乙酸乙酯-己烷重结晶进行纯化得到标题化合物，为无色结晶状的固体，m.p.117-118℃。
以下化合物按照类似的方法用适宜的胺(其供应商为例如Fluka或Aldrich(均在Buchs，瑞士)或括号内所提到的)制备：
中间体1b：2-氯-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.173-174℃，使用4-溴-3-三氟甲基苯胺
中间体1c：2-氯-N-[3，4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.167-169℃，使用3，4-二(三氟甲基)苯胺(Fluorochem，Derbyshire，England)
中间体1d：2-氯-N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺，使用3-氟-5-三氟甲基苯胺(Fluorochem，Derbyshire，England)
中间体1e：2-氯-N-(反-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.135-136℃，使用反-4-叔丁基-环己基胺(Lancaster Synthesis，Lancashire，England)
中间体1f：2-氯-N-(顺-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.171-173℃，使用顺-4-叔丁基-环己基胺(Lancaster Synthesis，Lancashire，England)
中间体1g：2-氯-N-(4-丙基苯基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.107-110℃，使用4-正丙基苯胺
中间体1h：2-氯-N-(4-丁基苯基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.96-98℃，使用4-正丁基苯胺
中间体1i：2-氯-N-(4-戊基苯基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.94-96℃，使用4-正戊基苯胺
中间体1j：2-氯-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.233-255℃，使用5-氨基吲唑
中间体1k：2-氯-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.180℃，使用3-氨基异喹啉(Maybridge Chemical Co.Ltd.，England)
中间体1l：2-氯-N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.140-141℃，使用4-氟-3-三氟甲基苯胺
中间体1m：2-氯-N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.74-76℃，使用4-叔丁基苯胺
中间体1n：2-氯-N-[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，使用3-叔丁基苯胺(Maybridge Chemical Co.Ltd.，England)
中间体1o：2-氯-N-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.104-105℃，使用2-氟-3-三氟甲基苯胺
中间体1p：2-氯-N-(2-甲基-3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.142-143℃，使用2-甲基-3-三氟甲基苯胺(Fluorochem，Derbyshire，England)
中间体1q：2-氯-N-(2-甲基-5-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.182-183℃，使用2-甲基-5-三氟甲基苯胺(Fluorochem，Derbyshire，England)
中间体2：2-氯-N-[4-(1-丙炔基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
将搅拌中的4-溴苯胺(0.86g，5.0mmol)的干燥甲苯(50ml)溶液用氩气净化10分钟。然后加入三丁基-1-丙炔基锡烷(2.5g，6.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.15g)并将形成的混合物在氩气氛下于100℃加热10小时。将混合物冷却，过滤然后减压蒸除溶剂得到油状的4-(1-丙炔基)苯胺粗品。将该油溶于乙酸乙酯(15ml)，于室温下加入到搅拌的氢氧化钠水溶液(12ml，1M)中。然后在30分钟内向该搅拌的溶液中滴加2-氯烟酰氯(Lancaster Synthesis，Lancashire，英格兰；1.06g，6mmol)的干燥乙酸乙酯(20ml)溶液。将形成的混合物室温搅拌2小时。然后将混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取并将合并的萃取液依次用水(2×40ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×40ml)和饱和氯化钠水溶液(1×40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱然后用乙醚-己烷重结晶得到标题化合物，为淡棕色结晶状固体，m.p.136-138℃。
B)实施例
实施例1：2-[[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺将4-吡啶乙胺(Maybridge Chemical Co，Cornwall，英格兰；0.31g，2.5mmol)加入到搅拌的2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(中间体1a；0.90g，3mmol)、碳酸钾粉末(0.35g，2.5mmol)和碘化亚铜(1)(0.48g，2.5mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中。将形成的混合物用氩气净化，然后在氩气氛下于100℃加热2小时。将混合物冷却，用水(100ml)处理并用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。将合并的萃取液用氨水溶液(2×50ml，10％)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱然后用乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物，为无色结晶状的固体，m.p.128-138℃。
实施例2：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
将中间体1a(6.00g，20mmol)和4-吡啶甲胺(30ml)的混合物在氩气氛下于150℃加热16小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)萃取，然后用水(4×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)萃取。将乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱并用2-丙醇-二异丙基醚重结晶得到标题化合物，为无色结晶状的固体，m.p.152-153℃。
实施例3-16的化合物通过与实施例1和2所述类似的方法，通过使用适宜的胺和选择性的其它常规制备方法(例如用三甲基碘硅烷去甲基化)制得：
实施例3：2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.144-142℃
实施例4：(a)2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]3-吡啶甲酰胺；m.p.89-90℃。
(b)2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺二盐酸盐；m.p.185℃
实施例5：2-[(3-甲氧基苯基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺
实施例6：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3，4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.194-196℃
实施例7：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.195-196℃
实施例8：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(反-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.165-167℃
实施例9：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(正丙基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.147-149℃
实施例10：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(正丁基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.107-108℃
实施例11：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(正戊基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.106-107℃
实施例12：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(1-丙炔基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.216-221℃
实施例13：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.225-230℃
实施例14：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.191-195℃
实施例15：2-(苯基甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，盐酸盐，m.p.203-207℃
实施例16：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.172-173℃
实施例17：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(叔丁基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.186-187℃
实施例18：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(叔丁基乙基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.162-163℃
实施例19：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺，m.p.137-140℃
实施例20：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.164-165℃
实施例21：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.146-147℃
实施例22：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.155-156℃
实施例23：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(顺-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺，m.p.103-106℃
实施例24：2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.123-125℃
实施例25：2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.107-108℃
实施例26：2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.144-146℃
实施例27：2-[(1-氧代-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.169-171℃
实施例28：2-[3-(N-甲基-甲酰氨基)苯基]甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
将2-氨基-N-(3-三氟甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺(0.56g，2.0mmol)、3-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(0.50g，2.4mmol)和乙酸(0.5ml)在甲醇(50ml)中的混合物在氩气氛下于25℃搅拌12小时。在30分钟内分批加入氰基硼氢化钠(0.40g，90％，5.75mmol)并将混合物搅拌8小时，然后用二氯甲烷(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)处理。将混合物继续搅拌5分钟然后过滤得到粗产物，将其用异丙醇结晶进行纯化得到标题化合物，为无色结晶状的固体，m.p.208-210℃
实施例29：2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
将2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺于140℃加热18小时得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱并用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物，为淡棕色结晶状固体，m.p.224-225℃。
实施例30：2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
将搅拌中的2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例24；0.96g，2.0mmol)的干燥甲苯(50ml)溶液于40℃下用氩气净化20分钟。然后加入三丁基-1-丙炔基锡烷(1.0g，2.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(60mg)并将形成的混合物在氩气氛下于100℃加热30小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液(20ml，0.1M)处理然后用空气净化2小时。然后将形成的混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释。将有机相依次用水(2×40ml)和饱和氯化钠水溶液(1×40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱然后用乙醚-己烷重结晶得到标题化合物，为浅黄色结晶状固体，m.p.109-111。
实施例31-32的化合物按照与实施例30所述类似的方法用适宜的芳基溴化物制得：
实施例31：2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.213-217℃，使用2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例20)。
实施例32：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.211-218℃，使用2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例35)。
实施例33：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
将2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺(实施例4；1.4g，3.5mmol)和三甲基碘硅烷(Fluka，Buchs，瑞士；1.4ml，10.3mmol)在氯仿(30ml)中的混合物于60℃加热28小时。然后将冷却的混合物用甲醇(2ml)处理并在室温下搅拌10分钟。减压蒸除溶剂，将残余物用氨水(100ml，10％)处理然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其用热的乙酸乙酯重结晶得到标题化合物，为无色结晶状的固体，m.p.200-202℃。
实施例34-38的化合物按照与实施例33所述类似的方法用适宜的甲氧基吡啶制得：
实施例34：2-[(3-羟基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.143-146℃，使用2-[(3-甲氧基苯基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例5)
实施例35：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.202-205℃，使用2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例24)
实施例36：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.219-222℃，使用2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例25)
实施例37：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.196-201℃，使用2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例26)
实施例38：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.220-224℃，使用2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例39)
实施例39：2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
将2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例30；1.87g，4.25mmol)的甲醇(100ml)溶液用5％的铂碳(0.4g)于22℃下常压氢化。在13小时内吸收了计算量的氢气。将混合物过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其用二氯甲烷-己烷重结晶进行纯化得到标题化合物，为无色结晶状的固体，m.p.51-61℃。
实施例40：2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(正丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；m.p.147-149℃，按照与实施例39类似的方式用2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(实施例31)制得。
实施例41：以下化合物可以按照上述方法制得：
实施例41a：2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-噻唑基)-3-吡啶甲酰胺
实施例41b：2-[(4-羟基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺
实施例41c：2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺
实施例41d：2-[(6-甲氧-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺
实施例41e：2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺
实施例41f：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺
实施例41g：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺
实施例41h：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(顺-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺
实施例41i：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(反-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺
实施例41j：2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
实施例41k：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-乙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
实施例41l：2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3，4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺
实施例41m：2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3，4-二(三氟甲基)苯基]3-吡啶甲酰胺
实施例42：软胶囊
按照如下描述制备5000粒软明胶胶囊，每粒胶囊含有0.05g前述实施例中所提到的式I化合物之一作为活性成分：
组成
活性成分       250g
Lauroglycol    2升
制备方法：将粉碎的活性成分悬浮在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法国)中然后在湿粉磨机中研磨达到约1至3μm的粒度。然后用胶囊填充机将每份0.419g混合物加入到软明胶胶囊中。

Claims (13)

1.式I化合物、或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途
其中n是从1到6，包括6；
W是O或S；
R、R′、R1和R3表示氢；
R2表示环己基、苯基、吲唑基、异喹啉基、噻唑基或苯并[d]吡唑基，这些基团均是未取代的或被C1-C7烷基、卤素、卤代C1-C7烷基或C1-C7炔基单取代或二取代；
X表示苯基或吡啶基，这些基团均是未取代的或被羟基、氧代、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或N-C1-C7烷基-甲酰氨基单取代。
2.权利要求1所述的式I化合物、或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中
n是从1到3，包括3；
X表示苯基或吡啶基，这些基团均是未取代的或被氧代、羟基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基单取代。
3.权利要求1所述的式I化合物、或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中
n是1或2；
W是O；
R2表示环己基、苯基、吲唑基、异喹啉基或噻唑基，这些基团均是未取代的或被C1-C7烷基、卤素、卤代C1-C7烷基或C1-C7炔基单取代或二取代；
X表示苯基或吡啶基，这些基团均是未取代的或被羟基、氧代、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基单取代。
4.权利要求1所述的式I化合物或可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中所述的疾病是肿瘤疾病。
5.权利要求1所述的式I化合物或可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中所述的疾病是视网膜病或与衰老有关的黄斑变性。
6.式I化合物、或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐，其中
n是从1到6，包括6；
W是O或S；
R、R′、R1和R3表示氢；
R2表示环己基、苯基、吲唑基、异喹啉基、噻唑基或苯并[d]吡唑基，这些基团均是未取代的或被C1-C7烷基、卤素、卤代C1-C7烷基或C1-C7炔基单取代或二取代；
X表示苯基或吡啶基，这些基团均是未取代的或被羟基、氧代、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或N-C1-C7烷基-甲酰氨基单取代；
但其中n是1，W是O，X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
7.根据权利要求6的式I化合物、或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐，其中，
n是从1到3，包括3；
但其中n是1，W是O，X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
8.权利要求6所述的式I化合物、或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐，其中
n是1或2；
W是O；
R2表示环己基、苯基、吲唑基、异喹啉基或噻唑基，这些基团均是未取代的或被C1-C7烷基、卤素、卤代C1-C7烷基或C1-C7炔基单取代或二取代；
但其中n是1、X是苯基并且R2是3-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基的式I化合物除外。
9.权利要求6所述的式I化合物，所述化合物选自：
2-[[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3，4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[5-氟-3-三氟甲基-苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(反-4-叔丁基-环己烷)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(4-正丙基-苯基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(4-正丁基-苯基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(4-正戊基-苯基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-(1-丙炔基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(3-异喹啉基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，以及它们的可药用盐。
10.权利要求6所述的式I化合物，所述化合物选自：
2-(苯基甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺，盐酸盐，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(顺-4-叔丁基-环己基)-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[3-(N-甲基-甲酰氨基)苯基]甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(3-羟基苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(正丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，以及它们的可药用盐。
11.根据权利要求6的式I化合物，它是2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其可药用盐。
12.药物制剂，其含有权利要求6至11中任意一项所述的式I化合物、其互变异构体或其可药用盐，以及至少一种可药用载体。
13.制备权利要求6所述的式I化合物或其可药用盐的方法，其特征在于，将式II的吡啶衍生物
其中W、R1和R2如式I化合物中所定义并且Y是卤素，与式III的胺在碱和铜(I)化合物的存在下、选择性地在惰性溶剂的存在下进行反应
             R3-NH-(CRR′)n-X       (III)
其中n、R、R′、R3和X如式I化合物中所定义；
其中，如需要，上述的原料化合物II和III还可以以功能基被保护了的形式存在和/或以盐的形式存在，条件是存在成盐基团并且以盐的形式进行反应是可行的；
除去式I化合物的保护的衍生物中的所有保护基；然后，如需要，将制得的式I化合物转变成另一种式I化合物，将游离的式I化合物转变成盐，将制得的式I化合物的盐转变成游离化合物或另一种盐，和/或将异构体形式的式I化合物的混合物拆分成单个的异构体。
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090098065A1 (en) * 2000-01-11 2009-04-16 Avikam Harel Composition and methods for the treatment of skin disorders
US7419428B2 (en) * 2000-04-28 2008-09-02 Igt Cashless transaction clearinghouse
DE10023492A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
DE50213703D1 (de) * 2001-05-08 2009-09-03 Bayer Schering Pharma Ag Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20030195192A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
BR0313122A (pt) * 2002-07-31 2005-07-05 Schering Ag Antranilamidopiridinas inibidoras de vegfr-2 e vegfr-3
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
US20040067985A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
TWI422583B (zh) 2003-03-07 2014-01-11 參天製藥股份有限公司 具有以４-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
WO2005027973A2 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combinations of a vegf receptor inhibitor with other therapeutic agents
US20080085902A1 (en) * 2003-09-23 2008-04-10 Guido Bold Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
KR101167573B1 (ko) 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
WO2005085201A1 (ja) 2004-02-17 2005-09-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 置換又は無置換アミノ基を導入した４－ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
WO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. カルボン酸誘導体またはその塩
US8597947B2 (en) 2004-12-29 2013-12-03 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Undifferentiated stem cell culture systems
ES2525684T3 (es) 2004-12-29 2014-12-29 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Sistemas de cultivo de células madre
ES2351613T3 (es) 2005-03-03 2011-02-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene un grupo quinolilalquiltio.
EP1864977B1 (en) 2005-03-31 2015-07-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
JP5545925B2 (ja) 2005-05-17 2014-07-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環化合物の合成方法
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
PT1957074E (pt) 2005-11-29 2014-06-25 Novartis Ag Formulações de quinolinonas
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2008093677A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
CN101688178B (zh) 2007-04-18 2013-12-04 哈达锡特医学研究服务及发展有限公司 干细胞衍生的视网膜色素上皮细胞
EP2238448B1 (en) * 2008-01-07 2016-04-06 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Calibrator/control for simultaneous assay of proteins capable of complexing with one another
CN101980708B (zh) * 2008-03-26 2013-03-13 诺瓦提斯公司 作为vegf驱动的血管生成过程的有效调节剂的咪唑并喹啉类及嘧啶衍生物
ES2445517T3 (es) 2008-08-27 2014-03-03 Leo Pharma A/S Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa
CN101676267B (zh) * 2008-09-16 2012-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
JP2013504543A (ja) 2009-09-10 2013-02-07 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
ES2586856T3 (es) 2009-10-06 2016-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de PDK1
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2846803B1 (en) * 2012-05-08 2017-06-21 Alpharmagen, LLC Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
CN105873608A (zh) 2013-11-28 2016-08-17 杰特有限公司 治疗肾病的方法
RU2713179C2 (ru) * 2014-02-21 2020-02-04 Фрост Биолоджик, Инк. Антимитотические амиды для лечения рака и пролиферативных заболеваний
IL305070A (en) 2014-12-30 2023-10-01 Cell Cure Neurosciences Ltd RPE cell populations and methods for their production
EP3916085A1 (en) 2014-12-30 2021-12-01 Cell Cure Neurosciences Ltd. Assessing retinal pigment epithelial cell populations
US11230696B2 (en) 2015-07-29 2022-01-25 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Large scale production of retinal pigment epithelial cells
EP3331994B1 (en) 2015-08-05 2022-09-14 Cell Cure Neurosciences Ltd. Preparation of retinal pigment epithelium cells
JP6868608B2 (ja) 2015-08-05 2021-05-12 セル キュア ニューロサイエンシズ リミテッド 網膜疾患の処置のための光受容体の調製
PE20181017A1 (es) 2015-08-31 2018-06-26 Dong A Socio Holdings Co Ltd Compuestos heteroarilo y su uso como farmacos terapeuticos
AU2016347652A1 (en) 2015-10-26 2018-05-24 Cell Cure Neurosciences Ltd. Preparation of retinal pigment epithelium cells
CN118021843A (zh) 2017-03-16 2024-05-14 谱系细胞疗法公司 用于测量视网膜疾病疗法的疗效的方法
CA3079076A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
CN113038951B (zh) 2018-09-20 2024-04-30 耶达研究及发展有限公司 治疗肌萎缩侧索硬化的方法
EP3754014A1 (en) 2019-06-21 2020-12-23 Centre d'Etude des Cellules Souches (CECS) Automated method for preparing retinal pigment epithelium cells
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
EP4351334A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating retinal diseases and conditions
KR20240038013A (ko) 2021-07-28 2024-03-22 리니지 셀 테라퓨틱스, 인크. 망막 색소 상피 세포의 확장
WO2023211857A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating vision loss

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0393529B1 (en) * 1989-04-20 1993-06-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of AIDS
EP0938486B1 (en) * 1996-08-23 2008-01-16 Novartis AG Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
NZ337698A (en) 1997-04-04 2001-07-27 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives for selective inhibition of phosphodiesterase type 4 (PDE4) and the production of tumour necrosis factor (TNF) useful for the treatment of respiratory, rheumatoid and allergic diseases
AU8033598A (en) 1997-06-18 1999-01-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridine compounds and herbicides
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
US6506747B1 (en) * 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
WO2000039111A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
PT1169038E (pt) * 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
CA2397493A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2396590A1 (en) 2001-08-02
JP2003520853A (ja) 2003-07-08
HUP0204083A3 (en) 2005-03-29
MXPA02007319A (es) 2002-11-29
GB0001930D0 (en) 2000-03-22
PT1259487E (pt) 2010-03-26
JP3894793B2 (ja) 2007-03-22
EP1259487A1 (en) 2002-11-27
IL150481A0 (en) 2002-12-01
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