CN101065016A - 蛋白激酶的抑制剂咪唑并[4,5－b]吡嗪酮 - Google Patents

蛋白激酶的抑制剂咪唑并[4,5－b]吡嗪酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：其中Q、Y、A如说明书中所述，以及其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其抑制蛋白激酶，尤其是Aurora－1、Aurora－2和Aurora－3激酶。

Description

蛋白激酶的抑制剂咪唑并[4，5-b]吡嗪酮
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年9月24日提交的US申请号60/612902和2005年6月20日提交的US申请号60/692122的优先权。这两篇文献的内容在此通过引用被并入本文。
发明领域
本发明涉及具有蛋白激酶抑制剂作用的新的取代的1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。更特别地，本发明涉及1，6-二取代的-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，及其组合物，它们具有Aurora-1、Aurora-2和Aurora-3激酶抑制剂的作用。本发明还涉及治疗方法，作为药物的用途，以及更特别地涉及在治疗癌症中的用途。
发明背景
蛋白激酶是用作信号转导途径的关键组分的酶，它可催化末端的磷酸根基从ATP转移到蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基上。结果，蛋白激酶抑制剂和底物可作为有用的工具，用于评价蛋白激酶激活的生理学后果。正常的或变异的蛋白激酶在哺乳动物中的过度表达或不合适表达已经被证实在许多疾病的发展中起很重要的作用，所述的疾病包括癌症、炎症和糖尿病。
蛋白激酶可以被分成两类：优先磷酸化酪氨酸残基的那些(蛋白酪氨酸激酶)，和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶执行不同的功能，从刺激细胞生长和分化到阻止细胞增殖。它们可以分为受体蛋白酪氨酸激酶或胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶，其具有胞外配体结合结构域和具有内在酪氨酸激酶活性的胞内催化结构域，分为20个亚家族。
表皮生长因子(″EGF″)族的受体酪氨酸激酶，其包括HER-1、HER-2/neu和HER-3受体，含有胞外结合结构域，跨膜结构域和胞内细胞质催化结构域。受体结合导致引发多重酪氨酸激酶依赖性磷酸化过程，其最终导致致癌基因转录。乳腺癌、结肠直肠癌和前列腺癌已经被证实与受体的这一家族有关。
FLT-3(FMS-样的酪氨酸激酶3)是受体酪氨酸激酶家族的一个成员，其包括PDGFR、c-kit和c-fms。FLT-3激酶主要由早期骨髓和淋巴祖细胞表达并与造血细胞的增殖、分化和细胞程序死亡有关。FLT-3激酶通过FLT-3配体激活，当其与受体结合时引起二聚和自磷酸化作用并随后激活激酶结构域，其随后激活磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)、STAT和RAS信号转导途径。
血小板源性生长因子(″PDGF″)受体介导细胞反应，其包括增殖、迁移和存活并包括PDGFR，干细胞生长因子受体(c-kit)和c-fms。这些受体已证实与疾病如动脉粥样硬化、纤维化和增殖性玻璃体视网膜病变有关。
胰岛素受体(″IR″)和胰岛素样生长因子I受体(″IGF-1R″)在结构和功能上是相关的，但是起不同的生物学作用。IGF-1R表达已经表明与乳腺癌有关。
c-Met用作肝细胞生长因子(HGF)的高亲和力受体，信号通过其引起增殖、分散和分枝形态形成。c-Met的过度表达已经证实与许多癌症有关，包括遗传性乳头状肾癌、卵巢癌和头和颈鳞状细胞癌。
成纤维细胞生长因子(″FGR″)受体由负责产生血管、四肢长出以及许多细胞类型的生长和分化的四个受体组成。
血管内皮细胞生长因子(″VEGF″)，内皮细胞的有效促细胞分裂原，由许多肿瘤，包括卵巢癌以增加的数量产生。VEGF、fit和KDR的已知受体，被称为VEGFR-1(FIt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。受体的相关组，tie-1和tie-2激酶，已经在血管内皮和造血细胞中被鉴定。VEGF受体已证实与血管发生和血管生成有关。
胞内蛋白酪氨酸激酶亦称为非受体蛋白酪氨酸激酶。已经鉴定了超过24种这样的激酶并分为11个亚家族。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，如细胞蛋白酪氨酸激酶，主要在胞内。
细胞周期蛋白依赖激酶(″CDK″)是丝氨酸/苏氨酸激酶，其是细胞周期进入和进展的关键性调节组分。每种CDK与调节亚单位(细胞周期蛋白)有关并且与每种络合物一起介导细胞周期的特定阶段。CDKs的抑制剂具有治疗癌症的潜在用途。
促细胞分裂原活化蛋白(″MAP″)激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，其在哺乳动物细胞中可以分成三组：胞外信号调节激酶(ERK)、c-jun N-末端激酶(JNK)和p38MAP激酶。p38MAP激酶在细胞对外部应激信号的反应中起关键性作用，而抑制剂在炎症的关键动物模型中具有抗炎作用。ERK途径在控制细胞生长、细胞分化和细胞存活中是一个重要的决定因素。这种途径在人类肿瘤中是正调节的并代表抗癌治疗的靶标。
Aurora激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，所述的丝氨酸/苏氨酸激酶是有丝分裂的细胞分裂过程中重要的调节剂(Bischoff JR，PlowmanGD：Trends Cell Biol.1999 Nov；9(11)：454-9和Carmena M，EarnshawWC：Nat Rev Mol Cell Biol.2003 Nov；4(11)：842-54)。所有Aurora激酶的表达在细胞周期的G2和M期达到高峰，而在细胞停止时低。激酶的Aurora家族的抑制剂可以阻滞所有类型癌症的生长(Katayama H，Brinkley WR，Sen S：Cancer Metastasis Rev.2003 Dec；22(4)：451-64和Harrington EA，Bebbington D，等人：Nat Med.2004 Mar；10(3)：262-7)。
激酶的Aurora家族的成员[Aurora-1(″A″)、Aurora-2(″B″)和Aurora-3(″C″)]是高度同源的，尤其是在C-末端结构域内，虽然它们在N-末端结构域的长度和顺序方面不同(Bischoff JR，Anderson L，等人：EMBO J.1998 Jun 1；17(11)：3052-65和Giet R，Prigent C：J CellSci.1999 Nov；112(Pt 21)：3591-601)。由于三种Aurora激酶具有几乎相同的ATP结合位点，抑制剂，其在此位置处结合，可以被预期能抑制所有三种Aurora亚型。
Aurora-1定位于中心体和纺锤体中间区和中间体中(Sugimoto K，Urano T，等人：Cell Struct Funct.2002 Dec；27(6)：457-67)。Aurora-1在有丝分裂纺锤体形成和中心体成熟过程中起关键性的作用，其确保染色体精确分离到每个子细胞中(Giet R，McLean D，等人：J Cell Biol.2002 Feb 4；156(3)：437-51)。Aurora-1的过度表达转化成纤维细胞并产生非整倍体细胞，其含有多中心体和多极纺锤体(Giet R，Prigent C：JCell Sci.1999 Nov；112(Pt 21)：3591-601)。Aurora-1在人类的染色体图谱上定位于20q13.2，后者是在某些原发性肿瘤中被扩增的区域(TannerMM，Grenman S，等人：Clin Cancer Res.2000 May；6(5)：1833-9)。Aurora-1激酶的过度表达已经在多种类型的肿瘤中检测到，包括：结肠直肠、胃、卵巢和乳房(Sakakura C，Hagiwara A，等人：Br J Cancer.2001 Mar 23；84(6)：824-31；Takahashi T，Futamura M，等人：Jpn JCancer Res.2000 Oct；91(10)：1007-14；Gritsko TM，Coppola D，等人：Clin Cancer Res.2003 Apr；9(4)：1420-6和Tanaka T，Kimura M，等人：Cancer Res.1999 May 1；59(9)：2041-4)。
Aurora-2激酶是一种与染色体有关的蛋白，它对于有丝分裂纺锤体上的染色体生物定向和在调节着丝粒-微管相互作用方面是重要的(Ditchfield C，Johnson VL，等人：J Cell Biol.2003 Apr 28；161(2)：267-80)。Aurora-2激酶在各种类型的肿瘤细胞中是过度表达的，并且与原发性结肠直肠癌的Duke阶段相一致地增加(Katayama H，Ota T，等人：J Natl Cancer Inst.1999 Jul 7；91(13)：1160-2)。
在正常组织中，Aurora-3激酶并置于睾丸，但在高百分比的结肠直肠癌中已经被证明是过度表达的(Takahashi T，Futamura M，等人：Jpn J Cancer Res.2000 Oct；91(10)：1007-14)。Aurora-3激酶由后期至末期表现出中心体定位。
现有技术中已经描述了Aurora激酶的小分子激酶抑制剂，其中之一可抑制多种肿瘤细胞类型的增殖并抑制体内肿瘤生长(Ditchfield C，Johnson VL，等人：J Cell Biol.2003 Apr 28；161(2)：267-80；HarringtonEA，Bebbington D，等人：Nat Med.2004 Mar；10(3)：262-7和Hauf S，Cole RW，等人：J Cell Biol.2003 Apr 28；161(2)：281-94)。细胞死亡是由于程序性死亡并且与组蛋白H3上的Ser10磷酸化抑制有关，其是Aurora激酶的下游靶标。
相关领域
国际专利申请WO 88/03025，在1988年5月5日公开，描述了具有强心活性的杂环取代的二环脲。
欧洲专利申请EP 0 385 850，在1990年9月5日公开，描述了用于治疗心血管疾病和十二指肠溃疡的苯并咪唑类和氮杂苯并咪唑类的衍生物。
欧洲专利申请EP 0 785 201，1997年7月23日公开，描述了具有抗菌活性的环戊烷并吡啶基-唑烷酮衍生物。
国际专利申请WO 00/50419，2000年8月31日公开，描述了作为凝血酶抑制剂使用的取代双环杂环及其用途。
国际专利申请WO 03/007945，2003年1月30日公开，描述了病毒聚合酶抑制剂。
国际专利申请WO 03/014377，2003年2月20日公开，描述了用于直接结合测定以识别HCV聚合酶抑制剂的探针。
国际专利申请WO 2004/043913，2004年5月27日公开，描述了杂原子取代的苯并咪唑类化合物及其抗病毒用途。
国际专利申请WO/2004/085409，2004年10月7日公开，公开了表现出激酶活性的化合物库。
发明概述
本发明回应了目前对选择性和有效的蛋白激酶抑制剂的需求。本发明的一种实施方案涉及新的式I的化合物：
Figure A20058004031000141
其立体异构或互变异构形式或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，其中
Q是一条直接键或C2-12-烯基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、硫代C1-12烷基(thioC1-12alkyl)、羟基C1-12烷基或羧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基；
Y选自苯基、萘基、茚满基(indanyl)和联苯基，它们各自可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-4烷基、硝基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；两个相邻的取代基还可以合起来形成选自式-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-的二价基团；或
Y是具有一个、两个、三个或四个杂原子的5-至7-元单环芳香杂环，所述的杂原子各自独立地选自N、O和S，该单环杂原子环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、氨基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基，-CN、-CF3、-OCF3、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、NRcSO2Rd、-SO2Rc、-SO3Rc或-SO2NRcRd，其中每个Rc和Rd独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
Y是具有一个、两个、三个或四个杂原子的8-至10-元二环芳香杂环，所述的杂原子选自N、O和S，该二环芳香杂环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-6-烷基、氨基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORe、-COORf、-CONReRf、-NReCORf、NReSO2Rf、-SO2Re、-SO3Re或-SO2NReRf，其中每个Re和Rf独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基；
A是苯基、萘基或联苯基，它们各自可以任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每个Rg和Rh独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
A是具有一个、两个、三个或四个杂原子的5-至6-元单环芳香杂环，所述的杂原子独立地选自N、O和S，该单环芳香杂环可以任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每个Ri和Rj独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
A是具有一个、两个、三个或四个杂原子的8-至10-元二环芳香杂环，所述的杂原子选自N、O和S，并且所述二环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每个Rk和Rl独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基。
式(I)化合物尤其是所述激酶的有效抑制剂，更特别地，是蛋白激酶中Aurora家族的有效抑制剂。因此，本发明还涉及式(I)化合物作为激酶活性调节剂的用途，更特别地，作为Aurora活性调节剂，尤其是作为Aurora抑制剂的用途。
本发明还涉及在哺乳动物中通过给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物来抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物作为药物的用途，以及式(I)化合物在制备用于治疗与激酶活性有关的状况和疾病的药物方面的用途，更特别地，在制备用于治疗与Aurora活性有关的状况和疾病、尤其是癌症的药物方面的用途。
本发明还涉及式(I)化合物作为工具用于评价蛋白激酶活性的用途，更特别地，本发明涉及式(I)化合物用于评价Aurora 1、Aurora 2和/或Aurora 3活性的用途。
发明的详细说明
本发明涉及新的式I化合物：
Figure A20058004031000171
其立体异构或互变异构形式或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，其中
Q是一条直接键或C2-12-烯基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、硫代C1-12烷基、羟基C1-12烷基或羧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基；
Y选自苯基、萘基、茚满基和联苯基，它们各自可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-4烷基、硝基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；两个相邻的取代基还可以合起来形成选自式-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-的二价基团；或
Y是具有一个、两个、三个或四个杂原子的5-至7-元单环芳香杂环，所述的杂原子各自独立地选自N、O和S，该单环杂原子环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、氨基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基，-CN、-CF3、-OCF3、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、NRcSO2Rd、-SO2Rc、-SO3Rc或-SO2NRcRd，其中每个Rc和Rd独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
Y是具有一个、两个、三个或四个杂原子的8-至10-元二环芳香杂环，所述的杂原子选自N、O和S，该二环芳香杂环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-6-烷基、氨基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORe、-COORf、-CONReRf、-NReCORf、NReSO2Rf、-SO2Re、-SO3Re或-SO2NReRf，其中每个Re和Rf独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基；
A是苯基、萘基或联苯基，它们各自可以任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每个Rg和Rh独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
A是具有一个、两个、三个或四个杂原子的5-至6-元单环芳香杂环，所述的杂原子独立地选自N、O和S，该单环芳香杂环可以任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每个Ri和Rj独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
A是具有一个、两个、三个或四个杂原子的8-至10-元二环芳香杂环，所述的杂原子选自N、O和S，并且该二环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每个Rk和Rl独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基。
令人感兴趣的化合物是这样一些化合物，该化合物适用下面限制条件之一：
1)Q是C2-12烯基或C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，更特别是C1-4烷基，优选亚乙基或亚甲基；
2)Y是苯基、萘基、联苯基或茚满基，它们各自可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、硝基、氨基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基、-CF3或C1-6烷氧基；或Y上的两个取代基合起来形成式-O-CH2-O-的二价基团，或Y是具有一个选自N和S的杂原子的5或6元芳香杂环；优选Y是任选取代的苯基；
3)A是苯基、萘基或联苯基，它们各自可以任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、羟基、-CF3、C1-6烷氧基、-CN、-OCF3取代；5-至6-元具有1-4个选自N、O或S的杂原子的单环芳香杂环，其可以任选地被C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基取代；更特别地是异唑基；或8-至10元具有1-4个选自N、O或S的杂原子的双环芳香杂环，并可以任选地被C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基取代。
更令人感兴趣的化合物是那些式(I)化合物，其中Q是亚甲基或亚乙基；其中Y是任选被卤素、氰基或甲氧基取代的苯基；其中A或是任选被多至三个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基；或是在环中具有N和O原子的5元单环芳香杂环，其任选地被多至三个选自C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基的取代基取代；或是在一个环中具有N-原子的9元双环芳香杂环，其任选地被多至三个选自C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基的取代基取代。
优选的化合物是这样的式(I)的化合物，其中Q是亚甲基或亚乙基；其中Y是苯基、茚满基、噻吩基或吡啶；其中A是任选被多至三个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自甲基、氯、氟、羟甲基、羟基、氨基、甲氧基、羧基。
特别优选的式(I)化合物包括，但不局限于，
1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-((R)-(+)-1-苯基-乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
3-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-苄腈，
6-(3-羟甲基-苯基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-吡啶-3-基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(3-乙酰基苯基)-1-苄基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-噻吩-3-基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-噻吩-2-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
3-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸，
1-吡啶-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并-[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-吡啶-3-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，
1-苄基-6-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羟基苯甲酸，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，
1-(3-硝基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(4-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-甲基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氟苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-甲氧基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-茚满-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-噻吩-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(2-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(4-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
它们的溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐。
特别优选的化合物是：
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
3-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-苄腈，
6-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(3-乙酰基苯基)-1-苄基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-噻吩-2-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
3-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸，
1-苄基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，
1-苄基-6-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羟基苯甲酸，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，
1-(3-硝基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-甲基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氟苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-甲氧基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-茚满-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(2-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(4-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮；
它们的溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐。
本发明还涉及在哺乳动物中通过给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物来抑制蛋白激酶活性的方法。
本发明应被认为包括所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体和互变异构形式。这些对映异构体、非对映异构体和互变异构形式可以是纯的形式或基本上纯的形式，以及混合物的形式例如外消旋混合物或它们的其它混合物。
本发明应被认为包括式(I)化合物的溶剂合物、水合物等。当使用术语″式(I)的化合物″时，它可以是指包括与该结构相对应的对映异构体、非对映异构体、互变异构形式。它也可以是指包括这样的对映异构体和非对映异构体以及互变异构体的混合物。它还可以是指包括式(I)化合物的溶剂合物和水合物。
I.定义
术语″C1-12烷基″，不管单独使用或作为取代基团的一部分，除非另有说明，是指最多12个碳原子的线性和支链基团，包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等。
术语″C1-6烷基″，不管单独使用或作为取代基团的一部分，特别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
术语″C1-4烷基″，不管单独使用或作为取代基团的一部分，特别包括甲基、乙基、丙基和丁基。
术语″杂环基″是指由3-7个碳原子和至少一个选自N、O或S的杂原子组成的非芳香族环。烷基取代基可以任选地存在于该环上。实例包括四氢呋喃基、二氢吡喃基、2，5-二甲基哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
术语″杂环基C1-6烷基″是指连接杂环基取代基的C1-6烷基。例子包括二氢吡喃基乙基和2-吗啉基丙基。
术语″C2-12烯基″，不管单独使用或作为取代基团的一部分，是指含有高达12个碳原子并具有至少一个碳碳双键的烯基或烯二基。典型地，存在一个碳-碳双键；在双键(一个或多个)的周围，所述的基团可以是顺式或反式构型。例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基等。
术语″羟烷基″是指至少一个羟基与烷基链的任何碳原子连接。烷基可以是指例如C1-12烷基，所述的C1-12烷基具有上述定义。术语″羟基C1-12烷基″是指如上所定义的C1-12烷基，其具有一个与该烷基链的任何碳原子连接的羟基。
术语″氨基烷基″是指至少有一个伯或仲氨基与烷基链的任何碳原子连接。烷基可以是指例如C1-12烷基，所述的C1-12烷基具有上述定义。术语氨基C1-12烷基是指如上所定义的C1-12烷基，其带有一个与烷基链的任何碳原子连接的氨基。
术语″硫代烷基(thioalkyl)″是指至少一个硫基团(sulfur group)与烷基链的任何碳原子连接。所述的硫基团可以以任何氧化态存在，并且包括亚砜、砜和硫酸酯(sulfates)。烷基可以是指例如C1-12烷基，该C1-12烷基的定义如前面所给出。术语″硫代C1-12烷基″是指如上所定义的C1-12烷基，其带有一个与烷基链的任何碳原子连接的硫基团。
术语″羧基烷基″是指至少一个羧酸基团与烷基链的任何碳原子连接。术语″羧酸基团″包括羧酸和烷基、环烷基、芳基或芳烷基羧酸酯。烷基可以是指例如C1-12烷基，该C1-12烷基具有已给出的定义。术语″羧基C1-12烷基″是指如上所定义的C1-12烷基，其带有一个与烷基链的任何碳原子连接的羧基。
术语″芳香杂环″或″杂芳基″是指5-至7-元单环-或8-至10-元双环芳香族环系，其中任何环可以由1-4个选自N、O或S的杂原子组成，其中所述的氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、噌啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、喹唑啉基、吡咯基等。
术语″芳氧基″是指与氧原子连接的芳基，其又与分子的其余部分相连。
术语″杂芳基C1-6烷基″是指与杂芳基取代基连接的C1-6烷基。实例包括呋喃基乙基和2-喹啉基丙基。
术语″杂原子″是指氮原子、氧原子或硫原子，其中所述的氮和硫原子可以任何允许的氧化态存在。
术语″C1-12烷氧基″，除非另有说明，是指与氧原子连接的最多12个碳原子的直链或支链基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
术语″芳基″是指在环中含有6-12个碳的单环或双环芳香族环系，并且其任选地被1-3个选自烷氧基、烷基、卤素、羟基和杂芳基的取代基取代。实例包括苯、联苯和萘。
术语″芳基C1-6烷基″是指与芳基取代基连接的C1-6烷基。实例包括苄基、苯乙基或2-萘甲基。
术语″酰基″是指基团-C(O)Rx，其中Rx是C1-12烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基。″酰化剂″可将-C(O)Rx基团加到分子上。
术语″磺酰基″是指基团-S(O)2Ry，其中Ry是C1-12烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基。″磺酰化剂″可将-S(O)2Ry基团加到分子上。
术语″C3-6环烷基″，不管单独使用或作为取代基团的一部分，是指饱和的单环烷基环系基团。环烷基环系的实例包括，但不局限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明还考虑化合物的各种异构体及其混合物。术语″异构体″是指具有相同组成和分子量但在物理和/或化学性质方面不同的化合物。这些物质具有相同数目和种类的原子但是在结构上不同。结构差别可以是在构造方面(几何异构体)或旋转平面偏振光能力方面(立体异构体)。
术语″立体异构体″是指相同构造但是在原子空间排列上不同的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体，其中不对称取代的碳原子用作手性中心。术语″手性″是指这样一种分子，其对于它的镜像是不可重叠的，是指不存在对称轴和对称平面或对称中心。术语″对映异构体″是指一对分子物种之一，其彼此是镜像并且是不可重叠的。术语″非对映异构体″是指立体异构体，它们不是镜像关系。符号″R″和″S″表示手性碳原子周围的取代基的构型。符号″R*″和″S*″表示手性碳原子周围的取代基的相对构型。
术语″外消旋体″或″外消旋混合物″是指两种对映异构体物种的等摩尔量的混合物，其中所述的混合物没有旋光活性。术语″旋光活性″是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转平面偏振光的程度。
术语″几何异构体″是指这样的异构体，其相对于碳-碳双键或环烷基环或桥连双环体系的取代基原子的方向不同。在碳-碳双键每侧上的取代基原子(除H以外)可以是E或Z构型。在″E″(相对侧)或″椅″构型中，取代基相对于碳-碳双键位于相反两侧；在″Z″(相同侧)或″船″构型中，取代基相对于碳-碳双键位于相同一侧。连接于碳环的取代基原子(除H以外)可以是顺式或反式构型。在″顺式″构型中，取代基位于环平面的相同一侧；在″反式″构型中，取代基位于环平面的相反两侧。具有″顺式(cis)″和″反式(trans)″物种混合的化合物被称为″顺式/反式″。连接于桥连双环体系的取代基原子(除H以外)可以是″endo″或″exo″构型。在″endo″构型中，连接于桥点(bridge point)(非桥头)的取代基面对两个其余桥的较大一端；在″exo″构型中，连接于桥点的取代基面对两个其余桥的较小一端。
可以理解，用于制备本发明化合物的各种取代基立体异构体、几何异构体及其混合物或者是市场上可买到的，或者可以由市场上可买到的起始物质通过合成制得，或者可以异构体混合物的形式制备，然后使用本领域普通技术人员公知的方法进行拆分以获得拆分后的异构体。
在此所述的异构体描述符″R″、″S″、″S*″、″R*″、″E″、″Z″、″cis″、″trans″、″exo″和″endo″被用于表示相对于核分子的原子构型并如文献中所定义(IUPAC Recommendations for FundamentalStereochemistry(Section E)，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30)。
本发明的化合物可以各别异构体的形式制备，通过异构体-特异的合成或由异构体混合物拆分。常规拆分技术包括形成异构体对的每种异构体的游离碱，使用旋光活性盐(接着进行分步结晶并再生出游离碱)；形成异构体对的每一异构体的酯或酰胺(接着色谱分离并除去手性助剂)或使用制备性TLC(薄层层析法)或手性HPLC柱拆分起始物料或最终产物的异构体混合物。
术语″互变异构体″是指″互变异构现象″，其是指与电子以及一个或多个氢原子的实际运动有关的异构体的快速和可逆的相互转换。每种互变异构体结构能够独立存在并潜在分离。互变异构现象在本领域已知的实例是酮-烯醇互变异构。
此外，本发明的化合物可以具有一种或多种多晶型物或无定形晶体形式，这些也要包括在本发明的范围内。此外，这些化合物中的一些可以与水(即水合物)或与常见的有机溶剂形成溶剂合物，它们同样也要包括在本发明的范围内。
II.治疗应用
式I的化合物代表新的蛋白激酶的有效抑制剂并可用于预防和治疗由这些激酶作用所引起的疾病。
本发明还提供抑制蛋白激酶的方法，包括将蛋白激酶与有效抑制量的至少一种式I化合物接触。所述的可以被抑制的蛋白激酶包括，但不局限于，Aurora-1、Aurora-2和Aurora-3激酶。
在本发明的各种实施方案中，通过式I化合物抑制的蛋白激酶位于哺乳动物的细胞中或在体外。在哺乳动物的情况中，包括人类，给予治疗有效量的药学上可接受形式的至少一种式I化合物。
本发明还提供治疗哺乳动物、包括人类癌症的方法，即给予治疗有效量的药学上可接受的至少一种式I化合物的组合物。示例性的癌症包括，但不局限于，乳腺癌、结肠癌、胃癌、肺癌、白血病和淋巴瘤。在本发明的一种实施方案中，有效量的至少一种式I化合物与有效量的化学治疗剂联合给药。
在上述方法中，本发明的化合物考虑用于治疗、预防或改善疾病或状况，例如，但不限于，骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎中滑液血管翳侵入、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病、糖尿病性血管病或视网膜病、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、移植或骨髓移植排斥、狼疮、慢性胰腺炎、恶病质、脓毒性休克、皮肤疾病或障碍(例如乳头瘤形成、牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢等)、中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、抑郁症等)、癌症(例如神经胶质瘤、表皮样癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌或乳头状癌等以及相关的病理例如未调节的细胞增殖、肿瘤生长或血管形成或转移性癌细胞侵入和转移等或白血病或淋巴瘤)、眼部疾病(例如黄斑变性、角膜疾病、青光眼等)、病毒感染(例如巨细胞病毒)、心脏病(例如动脉粥样硬化、新内膜形成或移植诱发的血管病变(例如再狭窄等)、肺疾病(例如过敏性哮喘、肺部纤维化或由慢性梗阻性肺病引起的并发症等)或肾疾病(例如急性、亚急性或慢性型的肾小球肾炎或膜增生性肾小球肾炎、肾小球硬化症、先天性多囊肾发育异常、肾纤维化等)。
对于本发明的方法，术语“给药(或“给予″)”是指用具体公开的化合物或化合物或其前药治疗、改善或预防在本文中所述的疾病、病症或综合征，其显然包括在本发明的范围内，虽然某些化合物并未具体公开。
这些方法包括在治疗期间的不同时间或同时以组合形式治疗性给予有效量的一种或多种式(I)的化合物或其组合物或药物。这样的方法还包括在治疗期间的不同时间或同时以组合的形式治疗性给予有效量的一种或多种式(I)化合物和一种或多种治疗剂。
在此所使用的术语″受治疗者″是指动物，优选哺乳动物，最优选人类，其是治疗、观察或实验的对象，并且处于(或易于)发展成疾病或病症或具有与未调节的激酶活性有关的疾病或病症的危险中。术语″有效量″是指活性化合物或药物的数量，其在被研究人员、兽医、医生或其它临床医生调查的组织系统、动物或人类中能引起生物或医药反应(例如抑制未调节的激酶活性的激活)，其包括所治疗疾病或障碍的症状的减轻。
术语″联合治疗″是指使用一种或多种式(I)的化合物或其组合物或药物与一种或多种治疗剂的联合(组合)，用于治疗由许多不同激酶介导的病症，结果与治疗特定未调节细胞增殖病症所推荐的有效剂量相比，可以有利地导致使用降低的式(I)化合物和/或治疗剂的有效剂量。因此，在用一种特定治疗剂进行治疗之前、期间或之后，可以考虑使用本发明的化合物。
术语″治疗剂″是指用于治疗激酶介导的癌症的化学治疗剂或用于治疗巨细胞病毒的抗病毒剂。化学治疗剂包括但不局限于抗血管形成剂、抗肿瘤剂、细胞毒性剂、细胞增殖抑制剂、放射治疗等或其混合物。
术语″治疗″或″预防″是指，但不限于，促进恶性肿瘤的根除，抑制恶性肿瘤的发展或促进恶性肿瘤的停滞。术语″放射治疗″是指一种治疗，其包括将有此需要的受治疗者暴露于放射线下。本发明包括这样的方法，其在放射治疗的同时联合给予一种或多种式(I)化合物或其组合物或药物。给予这样治疗的程序是本领域技术人员已知的。放射治疗的合适方案将类似于在临床治疗中已经使用的那些，其中所述的放射治疗可单独使用或与其它化学治疗剂联合使用。
当作为蛋白激酶抑制剂使用时，本发明化合物的有效量可以在约0.5mg-约10g的剂量范围内，优选在约0.5mg-约5g的剂量范围内，每日一次或分几次给药。给药剂量将受一些因素如给药途径、接受者的健康、体重和年龄、治疗频率以及是否存在同时进行的和无关治疗的影响。
式I的化合物可以配制成包含任何已知药学上可接受载体的药物组合物。示例性的载体包括，但不局限于，任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂以及等渗剂。还可以是制剂组分的示例性的赋形剂，包括填料、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
术语″组合物″是指含有本发明化合物的产品(例如包含指定数量的指定成分的产物，以及任何直接或间接来自指定数量的指定成分的组合的产物)。
术语″药物″是指用于治疗或改善激酶介导的疾病或状况的产品。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或季铵盐，其由无机或有机酸类或碱类制备。这样的酸加成盐类的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐类包括铵盐，碱金属盐例如钠和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱形成的盐例如二环己基胺盐以及与氨基酸类如精氨酸形成的盐。此外，含氮碱性基团可以用例如卤代烷季铵化。
本发明的药物组合物可以通过能实现它们指定目的的任何方式给药。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、口腔或眼途径给药。供选择地或同时地，给药可以通过口服途径。合适的肠胃外给药制剂包括活性化合物，以可溶于水的形式存在例如水溶性盐类的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、葡萄糖-水溶液、等渗糖溶液和环糊精包合络合物。
III.制备方法
本发明的代表性化合物可以根据如下所述的通用合成方案合成，更特别地，在下述的具体合成实施例中进行举例说明。通过举例说明的方法提供通用方案和具体实施例；本发明不应该被理解为受在此所述的化学反应和条件的限制。除非另有说明，在方案和实施例中所使用的起始物质和中间体通过本领域普通技术人员公知的方法进行制备。在任何实施例反应中，并没有试图去优化收率。本领域技术人员也应知道如何通过常规改变材料、溶剂、试剂、反应条件等来提高这些收率。所有市场上可买到的化学试剂均从商业供应商那里获得并在没有进一步提纯的情况下使用。在实施例中使用的具体装置部件如反应容器等也是市场上可买到的。
在描述本发明时所使用的术语是本领域技术人员通常使用和已知的术语。当在本文使用时，下列缩写具有所示的含义：
BuOH：丁醇
t-BuOH：叔丁醇
DCM：二氯甲烷
DMSO：二甲亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
MeOH：甲醇
NMR：核磁共振
Pr2NEt：二异丙基乙胺
rt：室温
THF：四氢呋喃
实施例1：1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物1)
Figure A20058004031000311
在室温下，向3，5-二溴吡嗪-2-基胺(1.0g；3.95mmol)在无水二烷(10mL)中的溶液中加入(S)-(-)-1-苯基乙基胺(0.51mL；3.95mmol)。将溶液加热至100℃，并搅拌20h。在减压下浓缩后，所得残余物用快速色谱法提纯[硅胶，己烷/乙酸乙酯(2∶1)]，得到褐色固体形式的5-溴-N3-(1-苯基乙基)吡嗪-2，3-二胺(0.69g；60％)。
                                                        1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.37-7.29(m，5H)，7.14(s，1H)，6.84(d，J＝7.2Hz，1H)，6.29(s，2H)，5.10-5.05(m，1H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H).
在室温下，向5-溴-N3-(1-苯基乙基)吡嗪-2，3-二胺(1.77g，6.04mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入二咪唑-1-基甲酮(1.47g，9.06mmol)。在搅拌20h后，将反应物在减压下浓缩。所得残余物用快速色谱法[硅胶；己烷/乙酸乙酯(2∶1)]提纯，得到棕红色固体形式的6-溴-1-(1-苯基乙基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]]吡嗪-2-酮(1.64g，85％)。
                                                                1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.31(s，1H)，8.04(s，1H)，7.40-7.27(m，5H)，5.61(q，J＝7.2Hz，1H)，1.90(d，J＝7.2Hz，3H).
在氩气氛中，向6-溴-1-(1-苯基乙基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(47.2mg，0.15mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(31.8mg，0.15mmol)和碳酸钾(62.2mg，0.45mmol)在脱气20％含水二烷(5mL)中的溶液中加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(12mg，0.015mmol)。将混合物在95℃下搅拌20h，然后冷却至室温并在减压下浓缩。所得残余物通过快速色谱法[己烷/乙酸乙酯(2∶1)]提纯，得到白色固体形式的1-(1-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(36.6mg，60％)。
                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.10(s，1H)，8.53(s，1H)，7.51(d，J＝5.7Hz，2H)，7.33(dd，J＝5.7，6.0Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.23(s，2H)，5.71(q，J＝5.1Hz，1H)，3.84(s，6H)，3，67(s，3H)，1.97(d，J＝5.1Hz，3H).MS：407.4(M+H).
实施例2：1-((R)-(+)-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物2)
Figure A20058004031000321
根据实施例1所述的方法制备，总收率为30％。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.10(s，1H)，8.53(s，1H)，7.51(d，J＝5.7Hz，2H)，7.33(dd，J＝5.7，6.0Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.23(s，2H)，5.71(q，J＝5.1Hz，1H)，3.84(s，6H)，3.67(s，3H)，1.97(d，J＝5.1Hz，3H).MS：407.4(M+H).
实施例3：1-苄基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物3)
根据实施例1所述的方法制备，总收率为35％。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.10(s，1H)，8.54(s，1H)，7.43(d，J＝5.7Hz，2H)，7.32(dd，J＝5.7，5.7Hz，2H)，7.30-7.20(m，3H)，5.05(s，2H)，3.85(s，6H)，3.68(s，3.68(s，3H).MS：393.3(M+H).
实施例4：6-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物4)
Figure A20058004031000332
根据实施例1所述的方法制备，总收率为29％。
                                                                         1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.00(s，1H)，11.20(s，1H)，8.46(s，1H)，8.17(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.38-7.33(m，3H)，7.28-7.22(m，1H)，6.51(s，1H)，5.74(q，J＝6.9Hz，1H)，2.04(d，J＝7.5Hz，3H).MS：356.3(M+H).
实施例5：6-(3，5-二甲基异唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物5)
Figure A20058004031000341
根据实施例1所述的方法制备，总收率为27％。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ8.01(s，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，2H)，7.31(dd，J＝5.7，5.6Hz，2H)，7.25-7.23(m，1H)，5.67(q，J＝5.1Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.24(s，3H)，1.92(d，J＝5.1Hz，3H).MS：336.0(M+H).
实施例6：3-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]苄腈(化合物6)
Figure A20058004031000342
根据实施例1所述的方法制备，总收率为27％。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.10(s，1H)，8.64(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.5，7.5Hz，2H)，7.29-7.25(m，1H)，5.75(q，J＝7.2Hz，1H)，2.00(d，J＝7.2Hz，3H).MS：342.3(M+H).
实施例7：6-(3-羟基甲基苯基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物7)
Figure A20058004031000351
根据实施例1所述的方法制备，总收率为27％。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.10(s，1H)，8.47(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.26(m，7H)，5.73(q，J＝7.5Hz，1H)，5.28(t，J＝5.7Hz，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，2.01(d，J＝7.2Hz，3H).MS：347.2(M+H).
实施例8：6-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物8)
Figure A20058004031000352
根据实施例1所述的方法制备，总收率为15％。
                                                                       1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.08(s，1H)，11.45(s，1H)，8.55(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.14-7.08(m，3H)，7.03-6.98(m，1H)，5.79(q，J＝7.5Hz，1H)，2.08(d，J＝7.5Hz，3H).MS：356.1(M+H).
实施例9：1-苄基-6-吡啶-3-基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物9)
Figure A20058004031000361
根据实施例1所述的方法制备，总收率为18％。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.25(s，1H)，9.22(d，J＝2.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.59(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.37(td，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.53-7.28(m，6H)，5.09(s，2H).MS：304.1(M+H).
实施例10：1-苄基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物10)
Figure A20058004031000362
根据实施例1所述的方法制备，总收率为35％。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.10(s，1H)，8.49(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.27(m，5H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H).MS：363.2(M+H).
实施例11：1-苄基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物11)
Figure A20058004031000371
根据实施例1所述的方法制备，总收率为12％。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.20(s，1H)，8.59(s，1H)，8.24-8.21(m，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.17(dd，J＝5.4，7.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.97(s，3H).MS：334.1(M+H).
实施例12：1-苄基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物12)
Figure A20058004031000372
根据实施例1所述的方法制备，总收率为29％。
                                                                       1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.20(s，1H)，8.51(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.45-7.27(m，7H)，5.07(s，2H)，4.48(s，2H)，3.32(s，3H).MS：347.1(M+H).
实施例13：6-(3-乙酰基苯基)-1-苄基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物13)
Figure A20058004031000381
根据实施例1所述的方法制备，总收率为21％。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.22(s，1H)，8.63(s，1H)，8.54(t，J＝1.8Hz，1H)，8.27(td，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.97(td，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.28(m，5H)，5.09(s，2H)，2.66(s，3H).MS：345.1(M+H).
实施例14：1-苄基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物14)
Figure A20058004031000382
根据实施例1所述的方法制备，总收率为29％。
                                                                          1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.04(s，1H)，8.38(s，1H)，7.68(d，J＝9.3Hz，1H)，7.40-7.27(m，5H)，6.68-6.65(m，2H)，5.04(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H).MS：363.1(M+H).
实施例15：1-苄基-6-噻吩-3-基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物15)
Figure A20058004031000391
根据实施例1所述的方法制备，总收率为30％。
                                                                       1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.10(s，1H)，8.45(s，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.43-7.27(m，5H)，5.05(s，2H).MS：309.0(M+H).
实施例16：1-苄基-6-噻吩-2-基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物16)
Figure A20058004031000392
根据实施例1所述的方法制备，总收率为27％。
                                                                           1HNMR(400MHz，DMSO)：δ12.11(s，1H)，8.45(s，1H)，7.70(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝0.8，4.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.2，8.4Hz，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.12(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，5.00(s，2H).MS：309.0(M+H).
实施例17：1-苄基-6-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物17)
Figure A20058004031000401
根据实施例1所述的方法制备，总收率为33％。
                                                                       1HNMR(400MHz，DMSO)：δ12.11(s，1H)，8.51(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.42-7.24(m，6H)，6.95(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.81(s，3H).MS：333.0(M+H).
实施例18：3-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸(化合物18)
Figure A20058004031000402
根据实施例1所述的方法制备，总收率为16％。
                                                                        1HNMR(400MHz，DMSO)：δ13.12(s，1H)，12.20(s，1H)，8.58(s，1H)，8.56(t，J＝2.0Hz，1H)，8.25(td，J＝2.9，11.2Hz，1H)，7.96(td，J＝2.9，11.2Hz，1H)，7.61(t，J＝10.4Hz，1H)，7.44-7.25(m，5H)，5.09(s，2H).MS：347.0(M+H).
实施例19：1-吡啶-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并-[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物19)
Figure A20058004031000411
根据实施例1所述的方法制备，总收率为20％。
                                                                          1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.17(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(d，1H)，7.80(t，1H)，7.45(d，1H)，7.30(t，1H)，7.20(s，2H)，5.20(s，2H)，3.80(s，6H)，3.67(s，3H).MS：394.1(M+H).
实施例20：1-吡啶-3-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物20)
Figure A20058004031000412
根据实施例1所述的方法制备，总收率为20％。
                                                                          1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.17(s，1H)，8.87(s，1H)，8.67(d，1H)，8.60(s，1H)，8.17(d，1H)，7.65(t，1H)，7.28(s，2H)，5.20(s，2H)，3.87(s，6H)，3.70(s，3H).MS：394.0(M+H).
实施例21：1-苄基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物21)
Figure A20058004031000421
根据实施例1所述的方法制备，总收率为25％。
                                                                         1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59-7.57(m，2H)，7.39-7.26(m，4H)，7.12(d，J＝2.1Hz，2H)，6.54(t，J＝2.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.89(s，6H).MS：363.3(M+H).
实施例22：5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛(化合物22)
Figure A20058004031000422
根据实施例1所述的方法制备，总收率为40％。
                                                                         1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.44(s，1H)，8.62(s，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.21(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.38-7.27(m，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.02(s，3H).MS：361.0(M+H).
实施例23：5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物23)
Figure A20058004031000431
向5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛(296mg，0.82mmol)在t-BuOH(18.2mL)中的溶液中依次加入饱和NaH2PO4水溶液(4.1mL)、2-甲基-2-丁烯(2M在THF中，3.92mL)和NaClO2(114.8mg)。混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。获得的残余物用柱色谱提纯[硅胶；MeOH/DCM(1∶9)]，得到白色粉末形式的产物(244mg，65％)。
                    1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.44(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40-7.26(m，5H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.84(s，3H).MS：377.0(M+H).
实施例24：1-苄基-6-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物24)
Figure A20058004031000432
向5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛(27.2mg，0.076mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入NaBH4(2.86mg，0.076mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。获得的残余物用柱色谱提纯[硅胶；MeOH/DCM(1∶19)]，得到一种灰白色粉末形式的产物(22mg，80％)。
                   1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.35(s，1H)，8.01(s，1H)，7.84(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.40-7.25(m，5H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.52(d，J＝5.2Hz，2H)，3.81(s，3H).MS：363.0(M+H).
实施例25：5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羟基苯甲酸(化合物25)
Figure A20058004031000441
在-78℃下，向5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(105.9mg，0.282mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中滴加BBr3(1M，在DCM中，0.563mL，0.563mmol)。让混合物温热至室温并剧烈搅拌16小时。减压浓缩后，将由此获得的残余物用柱色谱提纯[硅胶；MeOH/DCM(1∶9)]，得到褐色粉末形式的产物(82mg，80％)。
                                                                      1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.02(s，1H)，8.34-8.33(m，2H)，7.87(dd，J＝3.0，11.6Hz，1H)，7.41-7.27(m，5H)，6.77(d，J＝12.0Hz，1H)，5.07(s，2H).MS：363.1(M+H).
实施例26：5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物26)
Figure A20058004031000451
向5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(78.3mg，0.21mmol)在CHCl3(2mL)中的溶液中加入SOCl2(0.06mL，0.83mmol)。将混合物加热至回流并搅拌3小时。冷却至室温并在减压下除去溶剂后，将残余物用甲苯(2mL)处理并浓缩。将此粗酰氯溶于二烷(0.8mL)中，冷却至0℃并以滴加方式用NH4OH水溶液(29％；0.3mL)处理。在搅拌10分钟后，将混合物在减压下浓缩。将由此获得的残余物用柱色谱提纯[硅胶；MeOH/DCM(1∶9)]，得到黄色粉末形式的产物(39mg，50％2步)。
   1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.44(s，1H)，8.40(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.42-7.22(m，6H)，5.07(s，2H)，3.93(s，3H).MS：376.0(M+H).
实施例27：1-(3-硝基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物27)
Figure A20058004031000461
向3，5-二溴吡嗪-2-基胺(253mg，1.0mmol)、二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)和无水乙醇(2mL)在微波管(Smith process vial，2-5mL)中的溶液中加入间硝基苄基胺(192mg，1.2mmol)。将管密封并在180℃下在微波反应器(Smith Synthesizer)中加热1.5h。然后，将反应混合物在减压下浓缩，所得残余物用快速色谱法提纯[硅胶，己烷/乙酸乙酯(2∶1)]，得到褐色固体形式的5-溴-N3-(3-硝基苄基)吡嗪-2，3-二胺((100mg，31％)。
在室温下，向5-溴-N3-(3-硝基苄基)吡嗪-2，3-二胺(100mg，0.31mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入二咪唑-1-基甲酮(250mg，1.51mmol)。搅拌过夜后，将反应物在减压下浓缩。所得残余物用快速色谱法[硅胶；己烷/乙酸乙酯(2∶1)]提纯，得到棕红色固体形式的6-溴-1-(3-硝基苄基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]]吡嗪-2-酮(95mg，88％)。
在氩气氛中，向6-溴-1-(3-硝基苄基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(95mg，0.27mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(65mg，0.30mmol)和碳酸钾(120mg，0.88mmol)在脱气20％二烷水溶液(2.5mL)中的溶液中加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(24mg，0.029mmol)。将混合物在95℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并在减压下浓缩。所得残余物通过快速色谱法[硅胶；己烷/乙酸乙酯(2∶1)]提纯，得到白色固体形式的1-(3-硝基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(82mg，70％)。
                                                          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.48(t，J＝2.2Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.5和2.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.5和2.2Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(s，2H)，5.30(s，2H)，4.00(s，6H)，3.92(s，3H).MS：438.1(M+H).
实施例28：1-(4-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物28)
根据实施例27所述的方法制备，总收率为40％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.38(br，1H)，8.37(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(s，2H)，5.17(s，2H)，3.98(s，6H)，3.92(s，3H).MS：427.1(M+H).
实施例29：1-(3-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物29)
根据实施例27所述的方法制备，总收率为25％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.38(br，1H)，8.37(s，1H)，7.72-7.43(m，3H)，7.30(s，1H)，7.17(s，2H)，5.17(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H).MS：427.1(M+H).
实施例30：1-(3-甲基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物30)
Figure A20058004031000481
根据实施例27所述的方法制备，总收率为35％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.22(br，1H)，8.36(s，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(s，2H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H)，2.32(s，3H).MS：407.1(M+H).
实施例31：1-(3-氟苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物31)
Figure A20058004031000482
根据实施例27所述的方法制备，总收率为20％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.70(br，1H)，8.36(s，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.16(s，2H)，7.00(m，1H)，5.18(s，2H)，3.98(s，6H)，3.92(s，3H).MS：411.1(M+H).
实施例32：1-(3-甲氧基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物32)
Figure A20058004031000491
根据实施例27所述的方法制备，总收率为15％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.98(br，1H)，8.35(s，1H)，7.25(m，1H)，7.19(s，2H)，7.14(m，2H)，6.83(m，1H)，5.17(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H)，3.77(s，3H).MS：423.1(M+H).
实施例33：1-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物33)
Figure A20058004031000492
根据实施例27所述的方法制备，总收率为21％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.44(br，1H)，8.57(d，J＝8.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.88-7.82(m，3H)，7.61-7.41(m，3H)，7.15(s，2H)，5.66(s，2H)，3.97(s，6H)，3.92(s，3H).MS：443.1(M+H).
实施例34：1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物34)
Figure A20058004031000501
根据实施例27所述的方法制备，总收率为20％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.05(br，1H)，8.33(s，1H)，7.19(s，2H)，7.12(d，J＝1.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.9和1.5Hz，1H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，5.92(s，2H)，5.09(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H).MS：437.0(M+H).
实施例35：1-茚满-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物35)
Figure A20058004031000502
根据实施例27所述的方法制备，总收率为10％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.71(br，1H)，8.31(s，1H)，7.32-7.16(m，4H)，6.92(s，2H)，6.20(m，1H)，3.88(s，9H)，3.53(m，1H)，3.10(m，1H)，2.68(m，2H).MS：419.0(M+H).
实施例36：1-噻吩-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物36)
根据实施例27所述的方法制备，总收率为10％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.20-7.16(m，4H)，6.88(dd，J＝5.1和3.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.92(s，6H)，3.84(s，3H).MS：399.0(M+H).
实施例37：1-(2-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物37)
Figure A20058004031000511
根据实施例27所述的方法制备，总收率为25％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.89(br，1H)，8.36(s，1H)，7.43(m，2H)，7.23(m，2H)，7.15(s，2H)，5.36(s，2H)，3.95(s，6H)，3.89(s，3H).MS：427.0(M+H).
实施例38：1-(4-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物38)
向1-(4-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(19mg，0.04mmol；实施例28)、二苯亚甲基胺(16mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(7mg，0.007mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二[二苯膦]亦称XantPhos(13mg，0.027mmol)在甲苯(0.5mL)中的混合物中加入叔丁醇钠(10mg；0.1mmol)，并将所得混合物加热至95℃过夜。冷却至室温后，用水稀释反应并用EtOAc萃取。有机相在减压下浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶色谱提纯[EtOAc/己烷(3∶2)]，得到黄色油形式的1-[4-(二苯亚甲基-氨基)苄基]-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(14mg)。
将1-[4-(二苯亚甲基氨基)苄基]-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(10mg，0.0175mmol)溶于THF(0.5mL)中并加入4N HCl水溶液(0.3mL)。混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩，所得残余物用硅胶色谱提纯[EtOAc]，得到黄色固体形式的1-(4-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(1.8mg，20％总收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(br，1H)，8.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(s，2H)，6.62(d，J＝8.1Hz，2H)，5.08(s，2H)，3.99(s，6H)，3.92(s，3H).MS：408.1(M+H).
实施例39：1-(3-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(化合物39)
Figure A20058004031000521
由1-(3-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(实施例29)根据实施例38中所述的方法制备，总收率为10％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.4(br，1H)，8.34(s，1H)，7.19(s，2H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.6和2.1Hz，1H)，6.85(t，J＝2.1Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.6和2.1Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.98(s，6H)，3.91(s，3H).MS：408.1(M+H).
IV.药理学实施例
体外试验用于测定式I化合物对Aurora-2激酶的抑制效力。
Aurora-2酶试验。基于酶联免疫吸附测定(ELISA)的酶试验用来测定化合物对Aurora-2的效力。在本试验中，磷酸化的Aurora-2(Pi-Aurora-2)催化ATP-依赖的组蛋白H3的Ser-10的磷酸化。Pi-Aurora-2通过Aurora-2(残基125-391)由1mM ATP在10mM MgCl2存在下的自磷酸化作用产生。所使用的试验缓冲液是100mMHEPES，pH 7.5，1mM DTT，0.01％(v/v)吐温-20。在即将试验前，将化合物稀释在含有4％DMSO的试验缓冲液中。
步骤：高度结合的96-孔酶联免疫吸附测定(ELISA)板(Costar 9018)在4℃下用在PBS(100μl/孔)中的10μg/mL人类组蛋白H3(Upstate)涂敷过夜。次日，将板倒空并用在PBS中的1％BSA(150μl/孔)在37℃下封闭1h。在培养结束时，将板用在PBS中的0.01％吐温-20(300μl/孔)洗涤3次。将50μl化合物分配至每孔中，接着加入20μl的10mM MgCl2和20μl的50μM ATP(Sigma)。通过加入10μl的30nM Pi-Aurora-2引发反应。在每板中进行对照反应：在阳性和阴性对照孔中，用试验缓冲液(在DMSO中制成4％)代替化合物；此外，阳性对照孔不接收Pi-Aurora-2。将板在室温下培养30min。反应用9μl的50mM EDTA淬灭，并将板用在PBS中的0.01％吐温-20(300μl/孔)洗涤5次。然后，磷酸组蛋白H3(Ser10)6G3单克隆抗体(Cell Signaling)用在PBS中的1％BSA稀释2,000倍，并加入到板中(100μl/孔)。在37℃下培养1h后，板如上所述进行洗涤。HRP-缀合的二抗(人类吸收的山羊抗小鼠免疫球蛋白(H+L)-HRP，Southern Biotechnology Associates，Inc.)用PBS中的1％BSA稀释20,000倍，并加入到板(100μl/孔)中。将板在37℃下培养1h，然后用在PBS中的0.01％吐温-20洗涤5次(300μl/孔)。加入100μl/孔TMB，SureBlue Reserve(KPL)。约5-6min后，每孔接受100μl的1M HCl，并用SpectraMax Plus微板读数器(Molecular Devices)测定OD450。在这些条件下，阳性和阴性对照的吸光度值分别约0.1和1.7，并且被用来定义为对Aurora-2反应的100％和0％抑制。所报告的IC50值(表1)是三次独立测量值的平均值。
               表1
  化合物   Aurora-2IC50酶(μM)*
  1   A
  2   C
  3   A
  4   C
  5   C
  6   C
  7   B
  8   C
  9   C
  10   B
  11   C
  12   C
  13   C
  14   C
  15   C
  16   C
  17   C
  18   B
  19   B
  20   A
  21   C
  22   C
  23   A
  24   C
  25   B
  26   C
  27   C
  28   B
  29   A
  30   B
  31   A
  32   B
  33   C
  34   B
  35   A
  36   A
  37   A
  38   A
  39   B
*A：＜500nM；B：＞500nM和＜1μM；C：＞1μM.

Claims (15)

1.式I的化合物：
Figure A2005800403100002C1
其立体异构体或互变异构体形式或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，其中
Q是一条直接键或C2-12-烯基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、硫代C1-12烷基、羟基C1-12烷基或羧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基；
Y选自苯基、萘基、茚满基和联苯基，它们各自可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-4烷基、硝基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；两个相邻的取代基还可以合起来形成选自式-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-的二价基团；或
Y是具有一个、两个、三个或四个杂原子的5-至7-元单环芳香杂环，所述的杂原子各自独立地选自N、O和S，该单环杂原子环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、氨基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基，-CN、-CF3、-OCF3、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、NRcSO2Rd、-SO2Rc、-SO3Rc或-SO2NRcRd，其中每个Rc和Rd独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
Y是具有一个、两个、三个或四个杂原子的8-至10-元二环芳香杂环，所述的杂原子选自N、O和S，该二环芳香杂环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-6-烷基、氨基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORe、-COORf、-CONReRf、-NReCORf、NReSO2Rf、-SO2Re、-SO3Re或-SO2NReRf，其中每个Re和Rf独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基；
A是苯基、萘基或联苯基，它们各自可以任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每个Rg和Rh独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
A是具有一个、两个、三个或四个杂原子的5-至6-元单环芳香杂环，所述的杂原子独立地选自N、O和S，该单环芳香杂环可以任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每个Ri和Rj独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
A是具有一个、两个、三个或四个杂原子的8-至10-元二环芳香杂环，所述的杂原子选自N、O和S，并且所述二环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每个Rk和Rl独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基。
2.式I的化合物：
Figure A2005800403100004C1
其立体异构体或互变异构体形式或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，其中
Q是一条直接键或C2-12-烯基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、硫代C1-12烷基、羟基C1-12烷基或羧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基；
Y是苯基、萘基或联苯基，它们各自可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述的取代基选自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；
具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-至7-元单环芳香杂环，其可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、氨基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基，-CN、-CF3、-OCF3、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、NRcSO2Rd、-SO2Rc、-SO3Rc或-SO2NRcRd，其中每个Rc和Rd独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
具有1-4个选自N、O或S的杂原子的8-至10-元二环芳香杂环，其可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基选自C1-6-烷基、氨基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORe、-COORf、-CONReRf、-NReCORf、NReSO2Rf、-SO2Re、-SO3Re或-SO2NReRf，其中每个Re和Rf独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基；A是苯基、萘基或联苯基，它们各自可以任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每个Rg和Rh独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或
具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-至6-元单环芳香杂环，其可以任选地被取代基取代，所述的取代基是C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每个Ri和Rj独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；
具有1-4个选自N、O或S的杂原子的8-至10元二环芳香杂环，其可以任选地被取代基取代，所述的取代基是C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每个Rk和Rl独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中Q是亚甲基或亚乙基；其中Y是苯基、萘基或茚满基，它们各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基选自C1-4烷基、硝基、氨基、卤素、氰基或甲氧基；两个相邻的取代基合起来形成-O-CH2-O-的二价基团；或Y是具有1个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元单环芳香杂环；和其中A是苯基，其任选地被多至3个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基；或在环中具有N和O原子的5元单环杂芳环，任选被多至3个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基；或在一个环中具有N-原子的9元双环芳香杂环，任选被多至3个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Q是亚甲基或亚乙基；其中Y是苯基、茚满基、噻吩基或吡啶；其中A是任选地被多至三个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立地选自甲基、氯、氟、羟甲基、羟基、氨基、甲氧基、羧基。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是
1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-((R)-(+)-1-苯基乙基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(3，5-二甲基异唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
3-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-苄腈，
6-(3-羟甲基苯基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基乙基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-吡啶-3-基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(3-乙酰基苯基)-1-苄基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-噻吩-3-基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-噻吩-2-基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
3-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸，
1-吡啶-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-吡啶-3-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，
1-苄基-6-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羟基苯甲酸，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，
1-(3-硝基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(4-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-甲基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氟苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-甲氧基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-茚满-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-噻吩-2-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(2-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(4-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
3-[2-氧代-3-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-苄腈，
6-(1H-吲哚-2-基)-1-((S)-(-)-1-苯基-乙基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(3-甲氧基甲基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
6-(3-乙酰基苯基)-1-苄基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苄基-6-噻吩-2-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
3-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-苯甲酸，
1-苄基-6-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧苯甲醛，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，
1-苄基-6-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-羟基苯甲酸，
5-(3-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，
1-(3-硝基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-甲基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氟苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-甲氧基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-萘-1-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-茚满-1-基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(2-氯苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(4-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
1-(3-氨基苄基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，
及其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
8.抑制蛋白激酶活性的方法，包括将所述的激酶与有效抑制数量的至少一种权利要求1的化合物接触。
9.体外抑制蛋白激酶活性的方法，包括将所述的激酶与至少一种权利要求1的化合物接触。
10.在细胞中抑制蛋白激酶活性的方法，包括将所述的激酶与至少一种权利要求1的化合物接触。
11.一种在哺乳动物中抑制蛋白激酶活性的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
12.根据权利要求7-10的任何一项的方法，其中所述的蛋白酪氨酸激酶是Aurora-1、Aurora-2或Aurora-3。
13.治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
14.药物剂型，其包含药学上可接受的载体和约0.5mg-约10g的至少一种权利要求1的化合物。
15.根据权利要求13的剂型，其适合于肠胃外或口服给药。
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