CN1993360A - 作为激酶抑制剂的缩合的吡啶类 - Google Patents

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CN1993360A CNA2005800261015A CN200580026101A CN1993360A CN 1993360 A CN1993360 A CN 1993360A CN A2005800261015 A CNA2005800261015 A CN A2005800261015A CN 200580026101 A CN200580026101 A CN 200580026101A CN 1993360 A CN1993360 A CN 1993360A
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M·弗吉里贝尔纳多
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Abstract

式I的新化合物，其中多个取代基的含义如在说明书中所公开。这些化合物可用作p38激酶抑制剂。

Description

作为激酶抑制剂的缩合的吡啶类
                      技术领域
本发明涉及一种新系列的杂环化合物，以及制备它们的方法，包含这些化合物的药物组合物及其在治疗的应用。
                      发明背景
激酶是一种在不同细胞响应外部信号中涉及的蛋白质。在90年代，发现了一种新的激酶家族称为MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)。通过丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化，MAPK激活它们的底物。
MAPK被响应宽范围信号包括生长因子、促炎细胞因子、紫外线辐射、内毒素和渗透性应激的其它激酶激活。一旦它们被激活，MAPK通过磷酸化活化其它激酶或蛋白质，如转录因子，其最终诱导特定基因或基因组的表达的增加或减少。
MAPK家族包括激酶如p38、ERK(细胞外调节的蛋白质激酶)和JNK(C-JunN末端激酶)。
p38激酶在对应激的细胞响应和合成多种细胞因子、特别是肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)的激活途径中起着重要的作用。
IL-1和TNF-α是由巨噬细胞和单核细胞产生的，而且与免疫调节过程和其它生理病理学病症的调节有关。例如，TNF-α水平的提高是与炎性和自身免疫性疾病相关的，而且与触发结缔组织和骨组织的降解的病变如风湿性关节炎、骨性关节炎、糖尿病、炎性肠病和脓毒症有关。
因此，据认为p38激酶抑制剂可以用于治疗或预防由细胞因子如IL-1和TNF-α介导的疾病，如上述提及的。
在另一个方面，还已经发现p38抑制剂抑制其它促炎蛋白如IL-6、IL-8、干扰素-γ和GM-CSF(粒-巨噬细胞集落刺激因子)。而且，在最近的研究中已经发现p38抑制剂不但阻碍细胞因子合成而且阻碍这些诱导、如环氧合酶-2酶(COX-2)诱导的信号的级联。
因此，需要提供能够抑制p38激酶的新的化合物。
                        发明概述
本发明的一个方面是涉及通式I的新化合物：
其中：
A表示C或N；
B、D和E独立地表示CR4、NR5、N、O或S；
具有以下附带条件：
a)当B、D或E之一表示O或S时，其它两个不能表示O或S；
b)当A表示N时，B、D、E都不表示O或S；和
c)当A表示C时，B表示CR4，且D或E之一表示N或NR5时，那么其它的D或E不表示NR5或N；
G表示N或C；
R1表示一个或多个选自H、Ra、卤素、-CN、-OH和-ORa的取代基；
R2表示一个或多个选自H、卤素和C1-6烷基的取代基，另外一个取代基R2还可以表示-ORb’、-NO2、-CN、-CORb’、-CO2Rb’、-CONRb’Rb’、-NRb’Rb’、-NRb’CORb’、-NRb’CONRbRb’、-NRb’CO2Rb、-NRb’SO2Rb、-SRb’、-SORb、-SO2Rb、-SO2NRb’Rb’或者任选被一个或多个取代基Rc取代的C1-6烷基；
R3表示：
H、
任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代的C1-6烷基，或
任选被一个或多个选自Rc、Rd和C1-6烷基的取代基取代的Cy，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代；
各个R4独立地表示H、Re、卤素、-ORe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re或-SO2NRe’Re’；
R5独立地表示H、Re、-CORe、-CONReRe、-SORe或-SO2Re；
各个Ra独立地表示C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
各个Rb独立地表示C1-6烷基或Cy，其中两者可以任选被一个或多个选自Rd和Rf的取代基取代；
各个Rb’独立地表示H或Rb；
各个Rc独立地表示卤素、-ORg’、-NO2、-CN、-CORg’、-CO2Rg’、-CONRg’Rg’、-NRg’Rg’、-NRg’CORg’、-NRg’CONRg’Rg’、-NRg’CO2Rg、-NRg’SO2Rg、-SRg’、-SORg、-SO2Rg或-SO2NRg’Rg’；
Rd表示任选被一个或多个取代基Rf取代的Cy；
各个Re独立地表示任选被一个或多个选自Rc和Cy*的取代基取代的C1-6烷基，或者Re表示Cy，其中基团Cy或Cy*中任一个可以任选被一个或多个选自Rc和Rg的取代基取代；
各个Re’独立地表示H或Re；
各个Rf独立地表示卤素、Rh、-ORh’、-NO2、-CN、-CORh’、-CO2Rh’、-CONRh’Rh’、-NRh’Rh’、-NRh’CORh’、-NRh’CONRh’Rh’、-NRh’CO2Rh、-NRh’SO2Rh、-SRh’、-SORh、-SO2Rh或-SO2NRh’Rh’；
各个Rg独立地表示Rd或者任选被一个或多个选自Rd和Rf的取代基取代的C1-6烷基；
各个Rg’独立地表示H或Rg；
各个Rh独立地表示C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
各个Rh’独立地表示H或Rh；和
在以上定义中的Cy或Cy*表示一个部分不饱和的、饱和的或芳香的3-至7-元单环或8-至12-元双环的碳环，其任选地含有1-4个选自N、S和O的杂原子，其中一个或多个C、N或S原子可以任选地分别氧化形成CO、N+O-、SO或SO2，且其中所述环或多环可以通过碳或氮原子结合分子的其余部分。
本发明还涉及式I化合物的盐和溶剂化物。
一些式I的化合物可具有能够产生多种立体异构体的手性中心。本发明涉及这些立体异构体中每一个，还涉及其混合物。
式I的化合物是p38激酶抑制剂并且还抑制细胞因子如TNF-α的产生。
因此，本发明的另一个方面涉及通式I的化合物：
Figure A20058002610100131
其中：
A表示C或N；
B、D和E独立地表示CR4、NR5、N、O或S；
具有以下附带条件：
a)当B、D或E之一表示O或S时，其它两个不能表示O或S；
b)当A表示N时，B、D、E都不表示O或S；和
c)当A表示C时，B表示CR4，且D或E之一表示N或NR5时，那么其它的D或E不能表示NR5或N；
G表示N或C；
R1表示一个或多个选自H、Ra、卤素、-CN、-OH和-ORa的取代基；
R2表示一个或多个选自H、卤素和C1-6烷基的取代基，另外一个取代基R2还可以表示-ORb、-NO2、-CN、-CORb’、-CO2Rb’、-CONRb’Rb’、-NRb’Rb’、-NRb’CORb’、-NRb’CONRb’Rb’、-NRb’CO2Rb、-NRb’SO2Rb、-SRb’、-SORb、-SO2Rb、-SO2NRb’Rb’或者任选被一个或多个取代基Rc取代的C1-6烷基；
R3表示：
H、
任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代的C1-6烷基，或
任选被一个或多个选自Rc、Rd和C1-6烷基的取代基取代的Cy，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代；
各个R4独立地表示H、Re、卤素、-ORe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re或-SO2NRe’Re’；
R5独立地表示H、Re、-CORe、-CONReRe、-SORe或-SO2Re；
各个Ra独立地表示C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
各个Rb独立地表示C1-6烷基或Cy，其中两者可以任选被一个或多个选自Rd和Rf的取代基取代；
各个Rb’独立地表示H或Rb；
各个Rc独立地表示卤素、-ORg’、-NO2、-CN、-CORg’、-CO2Rg’、-CONRg’Rg’、-NRg’Rg’、-NRg’CORg、-NRg’CONRg’Rg、-NRg’CO2Rg、-NRg’SO2Rg、-SRg’、-SORg、-SO2Rg或-SO2NRg’Rg’；
Rd表示任选被一个或多个取代基Rf取代的Cy；
各个Re独立地表示任选被一个或多个选自Rc和Cy*的取代基取代的C1-6烷基，或者Re表示Cy，其中基团Cy或Cy*中任一个可以任选被一个或多个选自Re和Rg的取代基取代；
各个Re’独立地表示H或Re；
各个Rf独立地表示卤素、Rh、-ORh’、-NO2、-CN、-CORh’、-CO2Rh’、-CONRh’Rh’、-NRh’Rh’、-NRh’CORh’、-NRh’CONRh’Rh’、-NRh’CO2Rh、-NRh’SO2Rh、-SRh、-SORh、-SO2Rh或-SO2NRh’Rh’；
各个Rg独立地表示Rd或者任选被一个或多个选自Rd和Rf的取代基取代的C1-6烷基；
各个Rg’独立地表示H或Rg；
各个Rh独立地表示C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
各个Rh’独立地表示H或Rh；和
在以上定义中的Cy或Cy*表示一个部分不饱和的、饱和的或芳香的3-至7-元单环或8-至12-元双环的碳环，其任选地含有1-4个选自N、S和O的杂原子，其中一个或多个C、N或S原子可以任选地分别氧化形成CO、N+O-、SO或SO2，且其中所述单环或多环可以通过碳或氮原子结合分子的其余部分，在治疗中的应用。
本发明的另一个方面涉及一种含有式I的化合物或其药物上可接受的盐以及一种或多种药物上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药物上可接受的盐在制备治疗或预防p38介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药物上可接受的盐在制备治疗或预防细胞因子介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药物上可接受的盐在制备治疗或预防TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药物上可接受的盐在制备治疗或预防选自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、传染性疾病、骨吸收障碍、神经变性疾病、增生性疾病以及与环氧合酶-2的诱导有关的病变的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药物上可接受的盐治疗或预防p38介导的疾病的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药物上可接受的盐治疗或预防细胞因子介导的疾病的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药物上可接受的盐治疗或预防TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药物上可接受的盐治疗或预防选自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、传染性疾病、骨吸收障碍、神经变性疾病、增生性疾病以及与环氧化酶-2的诱导有关的进程的疾病的用途。
本发明的另一个方面涉及一种在需要其的患者特别是人类中治疗或预防p38介导的疾病的方法，包括向该患者给药治疗有效量的式I的化合物或其药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及一种在需要其的患者特别是人类中治疗或预防细胞活素介导的疾病的方法，包括向该患者给药治疗有效量的式I的化合物或其药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及一种在需要其的患者特别是人类中治疗或预防TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的方法，包括向该患者给药治疗有效量的式I的化合物或其药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及一种在需要其的患者特别是人类中治疗或预防选自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、传染性疾病、骨吸收障碍、神经变性疾病、增生性疾病以及与环氧合酶-2的诱导有关的进程的疾病的方法，包括向该患者给药治疗有效量的式I的化合物或其药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及制备式I的化合物的方法，包括：
(a)当在式I的化合物中A表示C时，式IV的酮
其中G、R1和R2具有通式I中描述的含义，与式III的杂环胺和式II的醛反应，
Figure A20058002610100171
其中B、D、E和R3具有通式I中描述的含义；或
(b)当在式I的化合物中A表示N且R3表示与被位于中心双环部分的6-元环的N原子的邻位的R1取代的苯基相同的基团时，使式XXII的化合物
其中G、R1和R2具有通式I中描述的含义，与式XXIII的杂环胺反应
其中B、D和E具有通式I中描述的含义；或
(c)在一个或多个步骤中，将式I的化合物转化成另一个式I的化合物；且
(d)如果需要，以上a、b或c任一步骤之后，使式I的化合物与碱或酸反应得到相应的盐。
本发明的另一个方面涉及制备下式的化合物的方法
Figure A20058002610100181
其包含下式的丙烯酮
其中G、R1和R2具有先前指明的含义，
与下式的杂环胺反应
Figure A20058002610100183
其中B、D和E独立地表示CR4、NR5、N、O或S；具有的附带条件是当B、D或E中之一表示O或S时，其它两个不表示O或S；且R4和R5具有先前指出的含义。
在本发明的定义中，术语C1-6烷基，作为基团或基团的部分，是指直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基链。其中，实例包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基等。
卤代烷基C1-6烷基是指由一个或多个可以相同或不同的卤素原子(即，氟、氯、溴或碘)取代C1-6烷基上的一个或多个氢原子得到的基团。其中，实例包括基团三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴甲基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基、九氟丁基、5-氟乙基和6-氟己基。
羟基C1-6烷基是指用一个或多个-OH基团取代C1-6烷基上的一个或多个氢原子得到的基团。其中，实例包括基团羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基和6-羟基己基。
卤素基团指的是氟、氯、溴或碘。
术语Cy或Cy*，作为基团或基团的部分，涉及一个3-至7-元的单环或8-至12-元的双环的碳环基团，其是部分不饱和的、饱和的或芳香族的，任选地含有1-4个选自N、S和O的杂原子，其中该单环或多环可以通过碳或氮原子结合分子的其余部分。当Cy或Cy*基团是饱和的或部分不饱和的时，一个或多个C或S原子可以任选地被氧化，形成CO、SO或SO2基团。当Cy或Cy*基团是芳香族时，一个或多个N原子可以被任选地氧化，形成N+O-基团。Cy或Cy*环可以如通式I公开的被取代；如果被取代，取代基可以是相同或不同的，且可位于任何有效的位置。Cy或Cy*基团可以通过任何有效的碳原子或氮原子结合分子的其余部分。优选地，基团Cy或Cy*是一个3-至7-元的单环。Cy或Cy*基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、噻唑烷基、二氧杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂基、嗪基、唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、异唑啉基、异噻唑啉基、苯基、萘基、1，2，4-二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-二唑基，1，3，4-噻二唑基、呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(thiophenyl)、异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、四氢异喹啉基、萘啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、环丁酮基(cyclobutanonyl)、环戊酮基、环己酮基、环庚酮基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2(1H)-吡啶酮基、2(1H)-吡嗪酮基、2(1H)-嘧啶酮基、2(1H)-哒嗪酮基和邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)等。
术语杂芳基意思是芳香族的5-或6-元的单环或8-至12-元的双环，含有1-4个选自N、S和O的杂原子。环上的N原子可以任选地氧化形成N+O-。杂芳基可以通过任何有效的碳原子或氮原子连接分子的其余部分。当使用这个术语时，杂芳基可以任选地如公开的被取代；如果被取代，取代基可以相同或不同，且可以位于环上任何可利用的位置。优选地，杂芳基是一个5-或6-元的单环。其中，杂芳基的实例包括1，2，4-二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基(naphthiridinyl)、吡唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基和喹喔啉基。
在杂芳基的定义中，Cy和Cy*，当具体的实施例在一般意义上涉及双环时，包括原子所有可能的排列。因此，例如术语吡唑并吡啶基可以包括基团如1H-吡唑并[3，4-b吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基；术语咪唑并吡嗪基可包括基团如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基和咪唑并[1，5-a]吡嗪基以及术语吡唑并嘧啶基可包括基团如1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基和吡唑并[1，5-c]嘧啶基。
表述“任选被一个或多个取代”的意思是，倘若这个基团具有1、2、3或4个容许被取代的位置，基团可以用一个或多个，优选用1、2、3或4取代基取代。
在式I的化合物的定义中，中心的双环
Figure A20058002610100211
表示一个芳香环。
在式I的化合物中，R1表示一个或多个、优选一个或两个独立选自H、Ra、卤素、-CN、-OH和-ORa的基团。当这里存在一个以上的R1基团时，一个或多个基团R1可以位于苯环任何可利用位置，它们可以相同或不同。
在式I的化合物中，R2表示一个或多个、优选一个或两个独立选自H、卤素和C1-6烷基的基团，另外一个取代基R2还可以表示-ORb’、-NO2、-CN、-CORb’、-CO2Rb’、-CONRb’Rb’、-NRb’Rb’、-NRb’CORb’、-NRb’CONRb’Rb’、-NRb’CO2Rb、-NRb’SO2Rb、-SRb’、-SORb、-SO2Rb、-SO2NRb’Rb’或任选被一个或多个取代基Rc取代的C1-6烷基。一个或多个基团R2可以位于吡啶或嘧啶环的任何可利用碳原子上，当G表示C时候包括G。
因此，本发明涉及如本文以上定义的式I的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示一个或多个选自H、Ra、卤素和-ORa的取代基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示一个或多个选自H、卤素、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示一个或两个选自卤素、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示一个或多个选自H、卤素和卤代C1-6烷基的取代基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示一个或多个选自卤素(优选是氟)和卤代C1-6烷基(优选是CF3)的取代基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示一个或多个卤素原子。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示一个选自H、卤素、C1-6烷基、-ORb’、-NRb’CORb’和-NRb’Rb’的取代基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示一个选自H、卤素、C1-6烷基、-ORb’和-NRb’Rb’的取代基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示一个选自H和-NRb’Rc’的取代基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中G表示C且R2表示H。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中G表示N，并且R2表示-NRb’Rb’并位于嘧啶环2-位。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中G表示N，R2表示-NHRb并位于嘧啶环2-位，且Rb表示被一个选自Cy和-ORh’的取代基取代的C1-6烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3表示H或任选被一个或多个选自Rc、Rd和C1-6烷基的取代基取代的Cy，所述C1-6烷基任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基地取代。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3表示H、杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个选自Rc、Rd和C1-6烷基的取代基取代，所述C1-6烷基任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3表示H、杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个卤素原子取代。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3表示H或任选被一个或多个卤素原子取代的苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3表示H。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3表示任选被一个或多个选自Rc、Rd和C1-6烷基的取代基取代的Cy，所述C1-6烷基任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3表示杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个选自Rc、Rd和C1-6烷基的取代基取代，所述的C1-6烷基任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3表示杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个卤素原子取代。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3表示任选被一个或多个卤素原子取代的苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中G表示C，R2表示H且R3表示杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个选自Rc、Rd和C1-6烷基的取代基取代，所述的C1-6烷基任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中G表示C，R2表示H且R3表示杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个卤素原子取代。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中G表示C，R2表示H且R3表示任选被一个或多个卤素原子取代的苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中G表示N，R2表示-NRb’Rb’并位于嘧啶环的2-位上，且R3表示H。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中G表示N，R2表示-NHRb并位于嘧啶环的2-位上，Rb表示被一个选自Cy和-ORh’的取代基取代的C1-6烷基，且R3表示H。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4独立地表示H、Re、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’或-NRe’Re’。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4独立地表示H、-CORe’、-CONRe’Re’或任选被一个或多个选自Rc的取代基取代的C1-6烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4独立地表示H、-CORe’、-CONRe’Re’、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或-CH2NRg’Rg’。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5表示H或Re。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5表示H或C1-6烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5表示C1-6烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A表示C。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A表示N。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
Figure A20058002610100241
表示选自(a)-(h)的基团
Figure A20058002610100251
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
Figure A20058002610100252
表示选自(a)-(d)的基团
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
表示选自(a)-(c)的基团
Figure A20058002610100271
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A表示C；B和D表示CR4且E表示O。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A表示C；D和E表示CR4且B表示NR5。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A表示C；D表示CR4且B和E之一表示N，B和E的另外一个表示NR5。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A表示C；D表示CR4，E表示N且B表示NR5。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A表示C；E表示CR4，D表示N且B表示NR5。
在所有上述的实施方案中，在此没有给予特别说明的所有基团具有先前指出的关于式I的化合物的含义。
此外，本发明包括上文描述的特定和优选的基团的所有可能的组合。
在进一步的实施方案中，本发明涉及上式I的化合物，在如实施例57所述的p38测定中，其在10μM、更优选在1μM、进一步更优选0.1μM时，抑制p38活性超过50％。
本发明的化合物含有一个或多个碱氮，因此可以与有机酸或无机酸形成盐。这些盐的实例包括：与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸形成的盐；与有机酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、羟乙酸、琥珀酸和丙酸形成的盐，其中。本发明的一些化合物可以含有一个或多个酸性质子，因此它们还可以与碱形成盐。这些盐的实例包括：与无机阳离子如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等形成的盐；以及与药物上可接受的胺类如铵、烷基胺、羟基烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡萄糖胺、普鲁卡因等形成的盐。
倘若这些盐用于治疗目的时它们是药物上可接受的，对于可使用的盐的类型是没有限制的。术语药物上可接受的盐表示的是根据医生的判断，适于用于接触人或其它哺乳动物的组织而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等的那些盐。药物上可接受的盐是现有技术已知的。
式I的化合物的盐可以是在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中获得的，或者可以是以常规方法用足量的期望的酸或碱处理式I的化合物得到盐制得。式I的化合物的盐可以通过使用离子交换树脂的离子交换转化成式I化合物的其它盐。
式I的化合物及其盐在物理性质上可能不同，但是它们对于本发明的目的是等效的。式I的化合物的所有盐都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可与溶剂形成复合物(complexe)，它们在溶剂中反应或在溶剂中沉淀或结晶。这些复合物已知为溶剂化物。如本文所用，术语溶剂化物涉及由溶质(a式I的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括药物上可接受的溶剂如水、乙醇等。与水的复合物已知为水合物。本发明的化合物(或其盐)的溶剂化物、包括水合物包含于本发明的范围之内。
本发明的一些化合物以多种非对映异构体和/或多种光学异构体存在。非对映异构体可以通过常规技术如色谱法或分步结晶分离。光学异构体可以通过光学拆分的常规技术拆分得到光学纯的异构体。可对任何手性合成的中间体或通式I的产品进行这种拆分。光学纯的异构体还可以使用立体特异性合成逐个获得。本发明包括所有单个的异构体以及其混合物(例如外消旋混合物或非对映异构体的混合物)，不论是通过合成或物理混合它们获得。
式I的化合物可以通过下面描述的方法获得。用于制备给定的化合物的确切方法可随其化学结构而变化，这对于本领域技术人员来讲是显而易见的。而且，在下述的某些方法中，用常规的保护基团来保护反应基团或不稳定基团是必需的或可取的。这些保护基团的性质及其引入或除去的方法是本领域熟知的(参见例如Greene T.W.和WutsP.G.M，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley& Sons，第三版，1999年)。作为实施例，叔丁氧基羰基(Boc)或苄基(Bn)可用作氨基官能团的保护基团。例如，羧基可以以C1-6烷基酯或芳基烷基酯的形式被保护，如苄基，而例如羟基可以用四氢吡喃基(THP)保护。不论保护基何时存在，随后的脱保护步骤将是需要的，脱保护可以在有机合成的标准条件下进行，如在以上提及的参考文献中描述的那些。
除非另外规定，在下述的方法中不同的取代基的含义是关于式I的化合物的上述含义。
A表示C的式I的化合物(即，化合物Ia)一般可以由式II的醛与式III杂环胺和式IV的化合物反应获得，如以下的流程图所示：
Figure A20058002610100291
其中，G、B、D、E、R1、R2和R3具有上述的关于通式I的化合物的含义。反应可优选在酸如无机酸例如盐酸的存在下，在适合的极性溶剂如2-甲氧基乙醇或乙醇中，于加热、优选回流下完成。在某些例子中，可以获得二氢吡啶中间体，通过用适合的氧化剂如硝酸铈(IV)铵氧化，其可以容易地转化成化合物Ia。
化合物II和III是商购可得的或可以用文献中广泛描述的方法制得。
式IV的化合物可以是由式V的化合物与式VI的化合物，在Lewis酸如AlCl3的存在下，在适合卤代溶剂如二氯甲烷中反应制得
Figure A20058002610100301
其中G、R1和R2具有以上描述的含义。
可选地，式IV的化合物可以通过式VII的化合物与式VIII的化合物，在碱如六甲基二硅叠氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)的存在下，在非质子极性溶剂如四氢呋喃中，在适合的温度优选室温下反应而方便地制备，
其中G、R1和R2具有上述的含义，R6表示C1-6烷基。
可选地，式IV的化合物可以通过式VII的化合物与式IX的化合物，在碱如由丁基锂和N，N’-二异丙胺获得的二异丙基氨化锂(lithium diisopropylamidure)的存在下，在非质子极性溶剂如四氢呋喃中反应，并优选在-78℃下冷却而方便地制得，
Figure A20058002610100303
其中R1具有上述的含义。
可选地，式IV的化合物可以通过式VII的化合物与式X的化合物在与上述的式VII的化合物与式IX的化合物反应的相同条件下反应而方便地制得。
Figure A20058002610100311
式VI的化合物是商购可得的或者可以由相应的甲酸通过常规方法容易地制得。
化合物V、VII、VIII和IX是商购可得的或者可以是通过文献中广泛描述的方法制得。
式X的化合物可以通过式XI的化合物与N，O-二甲基羟基胺盐酸化物，在碱如三乙胺的存在下，在适合的卤代溶剂如二氯甲烷中反应、并优选在0℃下冷却而方便制得，
其中R1具有上述的含义且Y表示卤素，优选Cl。
可选地，式X的化合物可以通过式XII的化合物与N，O-二甲基羟基盐酸化合物，在适合的缩合剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺的存在下，任选在有1-羟基苯并三唑或适合的碱如吡啶存在下，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中反应方便地制得，
其中R1具有上述的含义。
式XI的化合物是商购可得的或者可以是通过从相应的式XII的甲酸起始的标准反应制得。
式XII的酸是商购可得的或者可以是通过文献中广泛描述的方法制得的，并且其可以方便地被保护。
可选地，R3＝H的式Ia的化合物(即式Ia’的化合物)可以通过式XIII的丙烯酮与式III的杂环胺反应制得，如下面的流程图所示：
其中G、B、D、E、R1和R2具有上述的含义。所述反应可以在适合的极性溶剂中，在介于室温和溶剂的沸点的适宜温度并有酸存在下进行。根据取代的方式，可能需要额外的原位氧化的步骤；这个步骤可以在室温下的相同的溶剂中使用合适的氧化剂进行。XIII与III的反应优选使用乙醇作为溶剂，在室温下，在盐酸存在下使并用原地加入的硝酸铈(IV)铵作为氧化剂进行。
式XIII的化合物可以由式IV的化合物制得，如以下的流程图所示：
Figure A20058002610100331
可选地，式Ia’的化合物可以通过从式IV的化合物与适合的醛XIV缩合形成中间体XV，接着脱氨基保护和环闭合的两步方法获得，如以下流程图所示：
其中G、B、D、E、R1和R2具有上述的含义，P是氨基保护基团如叔丁氧基羰基。这个反应优选在有酸存在下、于适合极性溶剂如乙醇中加热、优选于回流下进行。
式XIV的化合物可以通过不同于文献中描述的方法来制得。例如，它们可以由式III的化合物通过用适合的氨基保护基团P保护氨基，例如用Boc2O来处理，形成中间体XVI，且随后选择性锂化(lithiation)接着用二甲基甲酰胺处理来获得，如以下的流程图所示：
Figure A20058002610100341
可选地，B＝N和D＝CR4的某些式Ia’的化合物可以由式XVII的化合物在适合的条件下缩合得到，如以下的流程图中所示：
Figure A20058002610100342
其中G、E、R1、R2和R4具有上述的含义。
式XVII的化合物可以通过在标准条件下酰化式XVIII的胺得到。而式XVIII的胺而可以由式XIX的酸在标准条件下经过库尔修斯(Curtius)重排得到，如在以下的流程图中所示：
Figure A20058002610100343
其中G、R1、R2和R4具有上述的含义。
式XIX的酸可以由中间体XX与氯化剂如POCl3或PCl3在无溶剂或有适合的溶剂如二甲基甲酰胺中同时氯化和腈水解，并加热、优选回流接着用水处理而获得。
式XX的化合物通常由式XXI的化合物与2-氰乙酰胺反应获得，如在以下的流程图中所示：
其中G、R1和R2具有上述的含义。这个反应在有碱如甲醇钠存在下、于适合的溶剂如二甲基甲酰胺中加热、优选于回流下进行。
式XXI的化合物可以由式IV的化合物与N-(二甲氧基甲基)-N，N-二甲胺，在适合的溶剂如四氢呋喃中反应方便地制得。
A表示N且R3表示与被位于中心双环部分的6-元环的N原子的邻位的R1取代的苯基相同的基团的式I的化合物(即是化合物Ib)通常还可以由式XXII的化合物与式XXIII的杂环胺的反应制得，如在以下的流程图中所示：
其中G、R1、R2、D和E具有上述的含义。这个反应可以优选在有无机酸如盐酸存在下、于适合的极性溶剂如2-甲氧乙醇或乙醇中并加热、优选回流下进行。
式XXIII的胺是商购可得的，或者可以用文献中广泛描述的方法制得，且可以便利地加以保护。
式XXII的烯醇醚可以由式IV的酮与Y表示卤素、优选Cl的式XI的化合物，在有碱如NaH存在下、于适合的极性溶剂如二甲基甲酰胺中反应制得。
此外，本发明的一些化合物还可以使用标准实验条件下有机化学中熟知的反应，由式I的其它化合物通过一步或多步的官能团的适宜转化反应获得。
因此，例如，R4基团可以转化成其它的R4基团，得到新的式I的化合物。例如，通过与适合的溴化剂如Br2，在适合的溶剂如氯仿中，在介于室温和溶剂沸点之间的适合温度下反应，R4＝H可以转化成R4＝Br；
或者通过与适合的氯化剂如N-氯代琥珀酰亚胺在适合的溶剂如二甲基甲酰胺中且在介于室温和溶剂的沸点的适合温度下反应，R4＝H可以转化成R4＝Cl；
或者通过与NaNO2形成重氮盐，接着与卤化铜如CuBr或CuCl，在酸如HBr或HCl的存在下反应，R4＝NH2可以转化成R4＝卤素；
或者通过与NaNO2形成重氮盐，接着与H3PO2在适合的溶剂如水中反应，R4＝NH2可以转化成R4＝H；
或者通过与格氏试剂如甲基氯化镁在适合的溶剂如四氢呋喃中反应，R4＝酯可以转化成R4＝二烷基羟基甲基或烷酰基；
或者通过与氰化物如CuCN在适合的溶剂如N-甲基吡咯烷酮中反应并加热、优选于回流下加热，R4＝卤素可以转化成R4＝CN。
关于R4的其它转化，还可以应用于R2、R3和/或R5以产生式I的其它化合物，包括例如：
通过用碱如KOH在适合的溶剂如叔丁醇中水解并加热、优选回流下加热，将CN转化成CONH2；
通过与还原剂如LiAlH4在适合的溶剂如二乙醚中反应，将CN转化成CH2NH2；
通过分别与醇或胺在活化剂如N，N′-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑存在下、于适合的溶剂如二甲基甲酰胺中反应，将甲酸转化酯或酰胺；或者可选地，在有机合成的标准条件下将甲酸转化成酰氯，随后在有碱如三乙胺存在下、于适合的溶剂如二氯甲烷或乙醇中与醇或胺分别反应，并冷却、优选在0℃下冷却，使后者随后转化成酯或酰胺；
通过在有碱如KOH存在下、于适合的溶剂如乙醇中的水解，将酯基转化成甲酸；
通过在高温下且优选无任何溶剂下加热，使羧酸脱羧；
在有碱如三乙胺存在下、于适合溶剂如二甲基甲酰胺中和适合的温度、优选室温下，通过与二苯基磷酰基叠氮化物反应，接着在适合温度、优选100℃下含水处理，将羧酸基团转化成氨基；
在有碱如三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠存在下、于适合的溶剂如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或甲苯中和在介于室温和溶剂的沸点的温度下，通过与烷化剂R-X反应，将OH、SH或NH2分别转化成OR、SR和NHR或NRR，其中R表示Ra、Rb、Rd、Re、Rg或Rh、Ra、Rb、Rd、Re、Rg和Rh具有通式I中描述的含义，且X表示卤素、优选为氯或溴；
可选地，通过在酸性介质如甲酸中与甲醛反应且优选加热，NHR可以转化成NCH3R，其中R表示Ra、Rb、Rd、Re、Rg或Rh和Ra、Rb、Rd、Re、Rg和Rh具有通式I中描述的含义；
通过与甲酸在有适合的缩合剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺存在下，任选在有1-羟基苯并三唑，或在有适合的碱如吡啶存在下、于适合的溶剂如二甲基甲酰胺中反应，将胺转化成酰胺基团；或者可选地，通过与酰氯在有碱如三乙胺存在下、于适合的溶剂如二氯甲烷中反应，而且优选在0℃下冷却，可以将胺转化成酰胺基团；
通过以下两个步骤顺序完成：包括胺与活性剂如三光气在有碱如二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉存在下、于适合的溶剂如乙腈或卤代烃如氯仿或二氯甲烷中反应，然后在脲的情况下使得到的化合物与第二种胺，或者在氨基甲酸酯的情况下使得到的化合物与醇，在适合的溶剂如在第一步所用的溶剂中反应；或者可选地，在适合的溶剂如二甲基甲酰胺和适合的温度、优选室温下，通过分别与异氰酸酯或氯甲酸酯反应，可以使胺转化成脲或氨基甲酸酯；
在适合的溶剂如二烷、氯仿、二氯甲烷或吡啶中，任选在碱如二甲基氨基吡啶存在下，使胺与磺酰卤化物如磺酰氯反应，转化成磺酰胺基团；
在先前提及的标准条件下，羟基通过与甲酸反应转化成酯基团；
在适合的溶剂例如二氯甲烷中，硫烷基基团通过分别与1或2当量的适合的氧化剂如间氯代过苯甲酸反应转化成亚磺酰基或磺酰基团；
可选地，在有NaWO4存在下和H2O2的水-乙酸混合物中，优选于加热下，使硫烷基基团转化成亚磺酰基或磺酰基团；
在有碱如吡啶或三乙胺存在下、于适合的溶剂例如二氯甲烷或氯仿中，通过与磺酰卤化物如甲磺酰氯反应，或者在适合的溶剂如四氢呋喃中，与卤化剂如SOCl2反应，使伯羟基或仲羟基转化为离去基团，例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素如Cl、Br或I；然后，在适合的溶剂如二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或乙腈中，任选在碱如K2CO3存在下，通过与醇、胺或硫醇反应，所述离去基团可以被取代；
在有强碱如氢化钠存在下、于适合的溶剂和介于室温与溶剂沸点之间的温度下，通过与烷化剂反应，使伯酰胺转化成仲酰胺；
在有还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下、于适合的溶剂如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中，通过与胺反应，使CHO基团转化成胺基团；
通过于酸性介质如HCl中，在适合的温度、优选回流下反应，使缩醛转化成醛基团；
在适合的溶剂如四氢呋喃中，通过与还原剂如LiAlH4反应，使缩醛化成醇基团；
在适合的溶剂中或无需任何溶剂并优选在介于室温和100℃的温度下加热，通过用胺取代，结合芳香族环的磺酰基转化得到相应的氨基衍生物，或者用醇取代，结合芳香族环的磺酰基转化得到相应的烷氧基衍生物；
通过与式H2NR的胺反应并优选加热，卤素转化成NHR基团，其中R表示Ra、Rb、Rd、Re、Rg或Rh且其中Ra、Rb、Rd、Re、Rg和Rh具有通式I中描述的含义；
可选地，在有碱如Cs2CO3或叔丁醇钠和钯催化剂如醋酸钯(II)和膦如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二联萘的溶剂如甲苯中，优选加热，通过与式H2NR的胺的反应，卤素基团可以转化成NHR基团，其中R表示Ra、Rb、Rd、Re、Rg或Rh且其中Ra、Rb、Rd、Re、Rg和Rh具有通式I中描述的含义；和
在有催化剂例如钯催化剂如醋酸钯(II)或Pd(PPh3)4和碱如Na2CO3、K2CO3或CsF存在下、于适合的极性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或甲苯-水混合物中，优选加热，通过用苯基-或杂芳基硼酸处理，卤素基团转化成苯基或杂芳基。
同样地，本发明化合物的任何芳香族环可以经历广泛地描述于文献中的亲电芳香族取代反应。
这些转化反应中的某些在实施例中更详细地解释。
这些相互转化的反应可以在式I的化合物以及其任何适合的合成中间体上进行，这对于本领域技术人员来讲是显而易见的。
如先前提及的，本发明的化合物用作p38激酶抑制剂，包括降低促炎细胞因子。因此，预期本发明的化合物可用于治疗或预防哺乳动物包括人类中p38起作用的疾病。其包括由于细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6或IL-8过度产生引起的疾病。这些疾病包括但不限于免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、传染性疾病、骨吸收障碍、神经变性疾病、增生性疾病以及与环氧合酶-2诱导有关的病变。
作为实例，可用本发明的化合物治疗或预防的免疫、自身免疫和炎性疾病包括风湿性疾病(例如，风湿性关节炎、银屑病性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、骨性关节炎、外伤性关节炎、痛风关节炎、莱特尔(氏)综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎)、肾小球肾炎(有或无肾病综合征)、自身免疫血液失调(例如溶血性贫血、aplasic贫血、特发性血小板减少和嗜中性白血球减少症)、自身免疫性胃炎和自身免疫性炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克隆(氏)病)、宿主抗移植物疾病、同种异体移植物排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、schleroderma、糖尿病(I型和II型)、活动性肝炎(急性和慢性)、原发性胆汁性肝硬变、重症肌无力、多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、史-约综合征、特发性炎性腹泻、结节病、吉兰-巴雷综合征、眼色素层炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、鼻窦炎、尘肺、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化、矽肺、慢性炎症性肺病(例如，肺慢性阻塞性疾病)和气道的其它炎症性或阻塞性疾病。
可以治疗或预防的心血管疾病包括心肌梗死、心脏肥大、心功能不全、缺血再灌注障碍、血栓症、凝血酶诱导的血小板聚集、急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化和脑血管意外等。
可治疗或预防的传染性疾病包括败血病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性菌引起的败血病、志贺(氏)菌病、脑膜炎、脑型疟、肺炎、结核病、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(甲肝、乙肝和丙肝)、HIV感染、巨细胞病毒引起的视网膜炎、流行性感冒、疱疹、重度烧伤有关的感染的治疗、感染引起的肌痛、继发于感染的恶病质以及兽病毒感染如慢病毒属、羊关节炎病毒、维斯那-梅迪病毒、猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒。
可治疗或预防的骨吸收障碍包括骨质疏松症、骨性关节炎、外伤性关节炎和痛风性关节炎，以及与多发性骨髓瘤有关的骨障碍、骨折和骨移植术以及，一般地，其中诱发成骨细胞活性和增加骨量是必需的所有这些病变。
可治疗或预防的神经变性疾病包括阿耳茨海默(氏)病、帕金森病、脑缺血和创伤性神经变性疾病等。
可治疗或预防的增生性疾病包括子宫内膜异位症、实体瘤、急性或慢性髓细胞性白血病、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、转移性黑素瘤和血管原性失调如眼新血管生成(ocular neovascularisation)和婴儿期血管瘤。
p38激酶抑制剂还抑制促炎蛋白如负责前列腺素产生的酶-环氧合酶-2(COX-2)的表达。因此，本发明的化合物还可以用于治疗或预防COX-2介导的疾病，且特别是用于治疗带有水肿、发烧的病变，和神经肌肉疼痛如头痛，癌症引起的疼痛，牙疼、关节疼、痛觉过敏和异常性疼痛，
体外和体内测定某些化合物抑制p38活性的能力是本领域熟知的。例如，待测的化合物可以接触纯化的p38酶来确定是否产生抑制p38活性。可选地，基于细胞的测定可以用于测定化合物抑制细胞因子如TNFα产生的能力，例如在刺激的外周血单核细胞(PBMCs)或其它细胞类型中。可用于测试本发明化合物作为p38抑制剂的生物活性的测定的详细公开可在以下找到(参见实施例57)。
为了选择活性化合物，在实施例57提供的试验中，在10μM下的测试必须产生超过50％抑制的活性。更优选地，化合物应当在1μM下表现出超过50％的抑制，并且更优选地，其在0.1μM下应当表现出超过50％的抑制。
本发明的化合物还涉及含有本发明的化合物(或其药物上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种药物上可接受的赋形剂的药物组合物。在与组合物的其它成分相容并对接受者无害的意义上，赋形剂必需是“可接受的”。
本发明的组合物可以任何药物制剂给药，正如熟知的，药物制剂的性质将取决于活性化合物的性质和其给药途径。可以使用任何给药途径，例如，口服、胃肠外、鼻、眼、直肠和局部给药。
口服给药的固体组合物包括片剂、颗粒和胶囊。在任何情况下，制备方法是以活性化合物与赋形剂的简单的混合、干法制粒或湿法制粒为基础的。这些赋形剂可以是，例如稀释剂如乳糖、微晶纤维素、甘露醇或磷酸氢钙；粘合剂例如淀粉、明胶或聚维酮；崩解剂如羧甲基淀粉钠或交联羧甲纤维素钠；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。通过使用已知的技术，片剂可以另外用适合的赋形剂包衣，目的在于延迟它们在胃肠道的崩解和吸收，并因此提供了长时间内的持续作用，或者是简单地改善它们的感官特性或它们的稳定性。活性化合物还可以通过使用天然或合成的膜包衣剂在惰性小丸上包衣掺入。软明胶胶囊也是可能的，在其中活性成分与水或油状介质如椰子油、矿物油或橄榄油混合。
用于加水制得口服混悬剂的粉剂或颗粒可以通过混合活性化合物与分散剂或润湿剂；助悬剂和防腐剂获得。还可以加入其它赋形剂，例如甜味剂、芳香剂和着色剂。
口服给药的液体形式包括乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂，其中含有常规使用的惰性稀释剂如纯水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(macrogols)和丙二醇。该组合物还可以含有辅剂如润湿剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂和缓冲剂。
本发明的用于胃肠外给药的可注射的制剂包含无菌溶液、混悬液或乳液，其为水性或非水性溶剂如丙二醇、聚乙二醇或植物油形式。这些组合物还可以含辅剂如润湿剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。它们可以是通过任何已知方法灭菌的或者制备成使用前即刻溶解于水或任何其它无菌的可注射介质的无菌固体组合物。还有可能的是，从无菌原料开始，并保持它们在所有制备过程中处于这种状态。
就直肠给药而言，活性化合物可以优选地配制为油性基质如植物油或固体半合成甘油酯的栓剂，或亲水性基质如聚乙二醇(macrogol)的栓剂。
本发明的化合物还可以配制成用于局部施用以用于治疗通过这个途径能到达的部位或器官中存在的病理状况，如眼、皮肤和肠道。制剂包括霜剂、洗液、凝胶、粉末、溶液和贴剂，其中化合物分散或溶解于适合赋形剂中。
就鼻部给药或吸入而言，本发明化合物可以配制为气雾剂，其可以使用适合的抛射剂方便地释放。
剂量和用药的频率将取决于待治疗患者的疾病性质和严重性、年龄、一般状态和体重，以及给药的具体化合物和给药的途径等因素。适合剂量范围的代表性实例是每日约0.01mg/Kg至约100mg/KG，其可以单剂量或分开的剂量给药。
本发明通过以下的实施例说明。
实施例
已使用以下缩写：
ACN：乙腈
BuLi：正丁基锂
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
KOtBu：叔丁醇钾
LC-MS：液相色谱-质谱
MeOH：甲醇
NaOMe：甲醇钠
NH4OAc：醋酸铵
NMM：N-甲基吗啉
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TEA：三乙胺
TFA：四氟乙酸
THF：四氢呋喃
tR：保留时间
以下色谱法已用于进行LC-MS光谱：
方法1：柱示踪剂Excel 120，ODSB 5μm(10mm×0.21mm)，柱温：30℃，流速：0.35mL/min，洗脱剂：A＝ACN，B＝0.1％的HCOOH，梯度：0min 10％ A-10min 90％ A。
方法2：柱X-Terra MS C18 5μm(150mm×2.1mm)，柱温：30℃，流速：0.35mL/min，洗脱剂：A＝ACN，B＝10mM的NH4OAc(pH＝6.80)，梯度：0min 10％ A-10min 90％ A。
方法3：柱3.5μm X-Terra MS C18 20×4.6mm；流速：1mL/min；检测：210nm；柱温：40℃；溶剂A：含0.05％ TFA的ACN/H2O＝9/1(v/v)；溶剂B：含0.0 5％ TFA的H2O；梯度：5分钟内的溶剂A/B＝0/100至100/0(v/v)。
以下分析的HPLC方法用于测定保留时间：
方法4：柱5μm Luna C-18(2) 150×4.6mm；流速：1mL/min；检测：210nm；柱温：40℃；溶剂A：ACN/H2O＝1/9(v/v)；溶剂B：ACN；溶剂C：0.1M的水性TFA；梯度：30分钟内溶剂A/B/C＝77/20/3至15/82/3(v/v/v)，然后另外10分钟A/B/C＝15/82/3(v/v/v)。
方法5：柱5μm Luna C-18(2) 150×4.6mm；流速：1mL/min；检测：210nm；柱温：40℃；溶剂A：含0.1％ TFA的ACN/H2O＝1/9(v/v)；溶剂B：含0.1％ TFA的ACN；梯度：30分钟内溶剂A/B＝100/0至0/100(v/v)。
方法6：柱5μm Atlantis dC 18 150×4.6mm；流速：1mL/min；检测：210nm；柱温：40℃；溶剂A：含0.1％ TFA的ACN/H2O＝1/9(v/v)；溶剂：含0.1％ TFA的ACN；梯度：30分钟内溶剂A/B＝100/0至0/100(v/v)。
制备HPLC使用以下色谱条件完成：
Luna柱10m C18(2)[250×50mm]；洗脱剂：含0.1％ TFA的降低极性的ACN/水混合物溶液。
在微波辐射下完成的反应在Biotage引发剂微波合成器中进行。反应混合物置于封闭的管中并在介于0-75W的微波辐射下恒温(如各个实施例指出的)加热。此后，将反应混合物冷却至室温。
                    参考实施例1
         1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮
a)4-氟苯甲酸乙酯
向冷却至0℃并处于氩气氛下的TEA(28.4mL，211mmol)的EtOH(143mL)溶液中缓慢加入4-氟苯甲酰氯(33.50g，25mL)并在室温下搅拌所得的混合物7小时。将其浓缩，向残留物中加入EtOAc和水。进行相分离，水相用EtOAc再萃取。合并的有机萃取物用10％NaHCO3水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩至干，获得35.00g的所需化合物(收率98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.36(c，J＝7.2Hz，2H)，7.12(m，2H)，8.05(m，2H)。
b)标题化合物
在氩气下，向冷却至10℃的4-甲基吡啶(33.60g，356.0mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(60.53g，356.0mmol，在a部分获得)在THF(350mL)的混合物中加入2N的六甲基二硅叠氮化钠(SodiumhexamethyldisILazide)(281mL)，以便温度不超过10℃。一旦完成加入，所得的混合物在室温下搅拌18小时。将其冷却至5-10℃，加入水(200mL)。分离水相，用EtOAc(分别是200和100mmL)萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤并浓缩。获得的粗制产物从EtOAc(40mL)和环己烷(200mL)中重结晶纯化，获得38.79g的标题化合物。母液用柱色谱法提纯，得到10.24g的标题化合物(总收率：6 4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：4.29(s，2H)，7.14-7.23(配合物信号，4H)，8.05(m，2H)，8.59(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)。
                  参考实施例2
            1-苯基-2-(4-吡啶基)乙酮
在氩气氛下，将二异丙胺(22mL，15.03mmol)的THF(200mL)溶液冷却至-78℃。然后，滴加BuLi(96mL的1.6M己烷溶液，153.0mmol)。1小时后，加入4-甲基吡啶(15.00g，161.1mmol)的THF(75mL)溶液，使得到的混合物加热至0℃。在此温度下搅拌30分钟。然后冷却至-78℃，加入苄腈(18.27g，177.2mmol)的THF(75mL)溶液，所得的混合物在-78℃下搅拌2小时。混合物在室温下搅拌过夜。加入水(225mL)，混合物用冰水浴冷却并用48％HBr调至pH1。分离有机相。水相加热回流2小时，使其冷却并用乙醚萃取。用1N NaOH使水相成为中性pH，并用EtOAc萃取。有机相通过Na2SO4干燥，浓缩至干，获得28.53g的标题化合物(收率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：4.29(s，2H)，7.20(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.58(m，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，8.56(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)。
                  参考实施例3
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯
在氩气氛下，向冷却至0℃的NaH(0.81g，18.6mmol)的DMF(30mL)混悬液中加入1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(2.00g，9.3mmol，参考实施例1中得到的)的DMF(15mL)溶液，得到的混合物在室温下搅拌30min。然后，其冷却至0℃，加入4-氟苯甲酰氯(2.95g，1.9mmol)的DMF(10mL)溶液。在室温下搅拌过夜。加入水，蒸发溶剂。残留物溶解于CHCl3-水混合物中，进行相分离。水相用CHCl3(x3)萃取。有机相用水洗涤二次，通过Na2SO4干燥，并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，获得0.98的所需化合物，为黄色固体(收率31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：6.68(s，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，2H)，7.29(t，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝6.0Hz，2H)，7.60(dd，Jo＝5.2Hz，Jm＝8.8Hz，2H)，8.27(dd，Jo＝5.4Hz，Jm＝8.8Hz，2H)，8.58(d，J＝6.0Hz，2H)。
                        参考实施例4
             1-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基苯甲酸酯
根据与参考实施例3中描述的方法相似的方法，但是使用1-苯基-2-(4-吡啶基)乙酮(在参考实施例2中获得)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮和使用苯甲酰氯代替4-氟苯甲酰氯，得到标题化合物(收率62％)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.05min；m/z＝302.1[M+H]+。
                        参考实施例5
1-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-丙烯酮(propenone)
a)4-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶
在氩气氛下，向NaOH(7.46g，186.4mmol)的水(120mL)溶液中加入4-甲基嘧啶-2-硫醇盐酸化物(13.78g，84.7mmol)，随后滴加入碘甲烷(13.23g，93.2mmol)。在室温下搅拌2小时，再用CH2Cl2(2x)萃取。有机相通过Na2SO4干燥并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，获得10.26g的所需化合物(收率：86％)。
b)1-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酮
在氩气氛下，向4-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(21.00g，150.0mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(25.14g，150.0mmol)的THF(300mL)中滴加六甲基二硅叠氮化钠(150mL的2M THF溶液，300mmol)的THF(150mL)溶液，同时用冰浴冷却。在室温下搅拌2小时。加入饱和的NH4Cl溶液，蒸发溶剂。残留物用EtOAc和水的混合物处理，进行相分离。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩至干，获得36.36g的标题化合物(收率：93％)。
c)1-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-丙烯酮
在-15℃下，向N，N，N′，N′-四甲基-甲烷二胺(0.421mL，3.05mmol)的干燥CH2Cl2(2.5mL)溶液中滴加1-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酮(0.5g，1.91mmol)和醋酐(0.397mL，4.20mmol)的干燥CH2Cl2(5mL)溶液。反应在氮气氛的此温度下搅拌10分钟。然后，加入二乙醚/水(1∶1)的混合物。有机相用水(2x)和盐水(2x)洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩至干，获得483mg的标题产物，为无色的油(收率：92％)。
MS：m/z＝275[M+H]+。
                   参考实施例6
1-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-丙烯酮
a)1-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酮
根据与参考实施例5b中描述的相似的方法，但是使用4-甲氧基苯甲酸乙酯代替4-氟苯甲酸乙酯，获得标题化合物(7.2g，收率：87％)。
HPLC(方法6)：tR＝20.45min；MS：mz＝275[M+H]+。
b)1-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-丙烯酮
根据与参考实施例5c中描述的相似的方法，但是使用1-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酮代替1-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酮，获得标题化合物(320mg，收率：80％)。
HPLC(方法6)：tR＝21.14min；MS：m/z＝287[M+H]+。
                   参考实施例7
          4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.3g，7.6mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入甲酸铵(3.35g，53.2mmol)和5％碳载钯(225mg)。在氮气氛下，反应在室温下搅拌17小时。过滤除去催化剂，接着蒸发溶剂获得粗的标题化合物，为褐色固体(收率：95％)。
                   参考实施例8
   (4-甲酰基-5-甲基-异唑-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯
a)(5-甲基-异唑-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向3-氨基-5-甲基异唑(5g，51mmol)的吡啶(80mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(11.1g，51mmol)。反应搅拌过夜。加入含适量NaOH的MeOH，在室温下搅拌3小时。加入EtOAc和水，进行相分离。水相用EtOAc萃取。合并的有机相通过Na2SO4干燥并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的庚烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，获得6.44g的标题化合物(收率：63％)。
b)(4-甲酰基-5-甲基-异唑-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃和氮气氛下，向(5-甲基-异唑-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(2g，10.1mmol，在参考实施例8a中获得)的THF(50mL)溶液中加入BuLi(1.6M的己烷溶液，14.5mL，23.2mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。在冷却至-78℃之后，加入DMF(2mL，24.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时。加入EtOAc和水，进行相分离。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩至干。粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的庚烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，获得498mg的期望的化合物(收率：22％)。
                参考实施例9
    2-嘧啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮
a)N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃的氮气氛下，向容量瓶中引入N，O-二甲基羟胺盐酸化物(7.62g，70mmol)和CH2Cl2(135mL)。加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(14.81g，71mmol)，接着缓慢加入TEA(15.81g，156.2mmol)。反应在5℃下搅拌30分钟，使其达到室温。用5％柠檬酸水溶液(60mL)和5％NaHCO3水溶液(60mL)洗涤。水相用CH2Cl2萃取。有机相通过Na2SO4干燥并浓缩至干，获得16.8g的所需化合物(收率：100％)。
b)2-嘧啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮
在氮气氛下，向冷却至-78℃的二异丙胺(15.3mL，108mmol)的THF(170mL)溶液中滴加BuLi(68mL的1.6M的己烷溶液，108mmol)。5分钟后，使反应温度达到-30℃，再在此温度下搅拌30分钟。在此温度下，在20分钟内加入4-甲基吡啶(7.07mL，72.1mmol)的THF(57mL)溶液。混合物在0℃下搅拌15分钟，在30分钟内加入N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(在a部分获得)的THF(57mL)溶液。使反应温度达到室温。加入水(100mL)和EtOAc(100mL)，混合物搅拌30分钟。分离有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩至干，获得16.2g的所需化合物(收率：76％)。
                    参考实施例10
N-[2-氯-6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
a)3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮
在氮气氛下，向1-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-乙酮(37.8g，144mmol，在参考实施例5b中获得)的无水THF(500mL)溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(27.7g，328mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂获得49.14g的标题化合物(收率：定量)。
b)6-(4-氟苯基)-2-(羟基)-5-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈
在氮气氛下，向3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(4.68g，14.7mmol，在参考实施例10a中得到)的DMF(60mL)溶液中加入2-氰乙酰胺(1.42g，16.9mmol)。然后，加入NaOMe(1.75g，32.4mmol)，混合物加热回流1小时。使其冷却，浓缩并用水稀释。用1N HCl调节pH至4。粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的庚烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，获得2.95g的期望的化合物(收率：59％)。
c)2-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-烟酸
在氮气氛和室温下，向6-(4-氟苯基)-2-(羟基)-5-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈(1.10g，3.25mmol，在参考实施例10b中获得)的DMF(2.5mL)溶液中加入磷酰氯(4mL)。混合物加热回流并搅拌4小时。使混合物再冷却至室温，倾入冰水中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机相用0.2M NaOH溶液洗，层分离。水相用2M HCl溶液酸化，随后用EtOAc(2x)萃取。合并的有机相用盐水(1x)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩至干，获得0.91g的标题化合物(收率：75％)。MS：m/z＝376[M+H]+.
d)2-氯-6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-嘧啶-3-基胺
在氮气氛和室温下，向2-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-烟酸(0.91g，2.42mmol，在参考实施例10c中获得)的NMP(12mL)溶液中依次加入TEA(0.43mL，3.15mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.57mL，2.66 mmol)。混合物加热至90℃且搅拌2小时。再冷却至室温，加入NaHCO3溶液，其用EtOAc(2x)萃取。合并的有机相用NaHCO3溶液(1x)和盐水(1x)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩至干，获得0.75g的标题化合物(收率：89％)。
MS：m/z＝347[M+H]+.
e)N-[2-氯-6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
在0℃下，向2-氯-6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基胺(0.19g，0.55mmol，在参考实施例10d中获得)的二氯甲烷(6mL)溶液中依次加入吡啶(0.22mL，2.74 mmol)和乙酰氯(0.078mL，1.10mmol)。混合物搅拌1小时。加入NaHCO3溶液并用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机相用NaHCO3溶液(2x)、2M HCl溶液(2x)和盐水(1x)洗，通过Na2SO4干燥并浓缩至干，获得0.20g的标题化合物(收率：94％)。
MS：m/z＝389[M+H]+.
                         实施例1
5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在氩气氛下，向1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(0.30g，1.4mmol，在参考实施例1中获得)的2-甲氧基乙醇(2mL)溶液中加入4-氟苯甲醛(170mg，1.4mmol)、4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(240mg，1.5mmol)、2-甲氧基乙醇(2mL)和HCl(37％，40mg，0.4mmol)。所得的混合物加热回流过夜。使其冷却，并加入CHCl3、MeOH(1滴)和1NNaOH溶液。水相用CHCl3(x3)萃取。合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥，蒸发溶剂。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到0.52g的所需化合物(收率：83％)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.66分；m/z＝459.1[M+H]+。
根据与实施1中描述的相似的方法，但是使用各个情况下适合的起始化合物，获得下表所示的产物。
 实施例     化合物名称   起始化合物                 LC-MS
方法     tR(min)     m/z[M+H]+
2     4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯   参考实施例1，5-氨基呋喃-2-甲酸甲酯和4-氟苯甲醛 1 8.75 443.0
3     5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯 参考实施例1，4-氨基-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯和4-氟苯甲醛 1 7.83 456.1
4     4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)异唑并[5，4-b]吡啶   参考实施例1，5-氨基-3-(甲基)异唑和4-氟苯甲醛 1 8.36 400.1
5     5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酸乙酯   参考实施例1，4-氨基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯和4-氟苯甲醛 1 7.01 471.2
                         实施例6
[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲醇
在氩气氛下，将CaCl2(73mg，0.7mmol)和NaBH4(50mg，1.3mmol)的THF(16mL)的混悬液加热回流4小时。其冷却至30℃，并滴加5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.2mmol，在实施例3中得到)的THF(24mL)溶液。所得的混合物加热回流6小时。使其冷却，将其倾入冰中，蒸发THF。残留物用CH2Cl2萃取两次。合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥，蒸发溶剂。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到25mg的所需化合物(收率26％)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.41min；m/z＝428.1[M+H]+。
                        实施例7
[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲醇
根据与实施例6中描述的相似的方法，但是从5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(在实施例5中得到)开始反应，获得标题化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝5.00min；m/z＝429.1[M+H]+。
                        实施例8
5，7-双(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
在氩气氛下，向1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯(0.22g，65.0mmol，在参考实施例3中得到)中加入3-氨基-5-甲基-2H-吡唑(70mg，0.7mmol)的EtOH(2mL)溶液和37％HCl(1滴)。所得的混合物加热回流过夜。使其冷却，蒸发溶剂。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，获得9mg的标题化合物(收率3％)。
LC-MS(方法1，流速0.30mL/min)：tR＝8.04min；m/z＝399.1[M+H]+。
                     实施例9
2-甲基-5，7-二苯基-6-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
根据与实施例8中描述的相似的方法，但是使用1-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基苯甲酸酯(在参考实施例4获得)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯，获得标题化合物。
LC-MS(方法1，流速：0.30mL/min)：tR＝6.72min；m/z＝363.2[M+H]+。
                        实施例10
5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶
a)5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酸
向5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.29g，0.6mmol，在实施例5中获得)的EtOH(13mL)溶液中加入KOH(0.42g，6.3mmol)的水(2.5mL)溶液，所得的混合物加热回流2小时。使其冷却，蒸发溶剂。加入水，再用1N HCl使混合物至pH 6-7。用EtOAc萃取，有机相通过Na2SO4干燥，蒸发溶剂。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的EtOAc-MeOH-NH3混合物作为洗脱剂，获得253mg的期望的化合物(定量的收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝5.16min；m/z＝399.2[M-CO2+H]+。
b)标题化合物
5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酸(50mg，0.1mmol，在a部分获得)在200℃下加热过夜。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到39mg的标题化合物(收率89％)。
LC-MS(方法1)：  tR＝5.37min；m/z＝399.1[M+H]+。
                        实施例11
5，7-双(4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
a)5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酸
根据与实施例10的a部分描述的相似的方法，但是使用5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯作为起始化合物(在实施例1中获得)，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝8.22min；m/z＝445.1[M+H]+。
b)标题化合物
向5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(100mg，0.2mmol，在a部分获得)的DMF(1.5mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(31mg，0.2mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(53mg，0.3mmol)和NMM(35mg，0.3mmol)，且所得的混合物在室温下搅拌1小时。加入2-氨基乙醇(14mg，0.2mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。将其倾入水中，并用CHCl3萃取。有机相通过Na2SO4干燥并浓缩。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到41mg的标题化合物(收率40％)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.74min；m/z＝488.1[M+H]+。
                        实施例12
5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
a)5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
根据与实施例10的a部分描述的相似的方法，但是使用5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(在实施例3中得到)作为起始化合物，得到标题化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝5.32min；m/z＝442.1[M+H]+。
b)标题化合物
根据与实施例11的b部分中描述的相似的方法，但是使用5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(在a部分获得)和氨水作为起始化合物，获得标题化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝5.12min；m/z＝441.1[M+H]+。
根据与实施例12的b部分中描述的相似的方法，但是在各个情况下使用适合的起始化合物，获得如下表所示的化合物：
 实施例    化合物名称  起始化合物               LC-MS
方法     tR(min)      m/z[M+H]+
13    5，7-双(4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺  实施例12的a部分和2-氨基乙醇 1 4.86 485.1
14    [5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]吗啉-4-基甲酮  实施例12的a部分和吗啉 1 5.44 511.1
                         实施例15
3-氨基-5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶
在氩气氛下，向5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(100mg，0.2mmol，在实施例11的a部分获得)的DMF(0.13mL)溶液中加入TEA(35mg，0.3mmol)的DMF(0.33mL)的溶液，再滴加二苯基磷酰基叠氮化物(95mg，0.3mmol)的DMF(0.33mL)溶液。所得的混合物在室温下搅拌3小时。缓慢加入水(2mL)，混合物在100℃下加热1小时。使其冷却至室温，蒸发溶剂。残留物用CHCl3稀释，并用饱和的NaHCO3溶液(x3)洗。有机相通过Na2SO4干燥并浓缩。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到21mg的标题化合物(收率23％)。
LC-MS(方法2)：tR＝9.46min；m/z＝416.1[M+H]+。
                        实施例16
2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基]丙-2-醇
在氩气氛下，向冷却至0℃的4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，0.4mmol，在实施例2中获得)的THF(0.7mL)溶液中加入3M的甲基氯化镁的THF(0.60mL，1.8mmol)溶液。所得的混合物在室温下搅拌2小时。加入EtOAc和饱和的NH4Cl溶液，进行相分离。有机相通过Na2SO4干燥并浓缩。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，得到152mg的标题化合物(收率76％)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.04min；m/z＝443.2[M+H]+.
根据与实施例16中描述的相似的方法，但是在各个情况下使用适合的起始化合物，获得如下表所示的化合物：
  实施例 化合物名称 起始化合物                   LC-MS
方法  tR(min) m/z[M+H]+
17 2-[5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]嘧啶-3-基]丙-2-醇 实施例1     1  8.82  459.1
  18 2-[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]丙-2-醇 实施例5     1  5.32  457.2
19 1-[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙酮 实施例5 1 6.66 441.1
20 2-[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]丙-2-醇 实施例3 1 5.17 456.2
  21 1-[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]乙酮 实施例3     1  7.08  440.1
                         实施例22
[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基]甲醇
根据与实施例6中描述的相似的方法，但是使用4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(在实施例2中获得)作为起始化合物，获得标题化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝6.26min；m/z＝415.0[M+H]+。
                         实施例23
4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
a)4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸
根据与实施例10a中描述的相似的方法，但是从4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(在实施例2中获得)开始反应，获得标题化合物(收率：95％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.6min；m/z＝429[M+H]+.
b)4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-碳酰氯
在氮气氛下，向4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(0.20g，0.47mmol，在实施例23a中得到)的1，2-二氯丙烷(4mL)的溶液中滴加亚硫酰二氯(0.068mL，0.94mmol)。混合物在氮气氛下加热回流1小时。使其冷却，再浓缩。残留物溶解于甲苯并浓缩至干，获得标题化合物(收率：95％)。
c)4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
向4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-碳酰氯(0.05g，0.11mmol，在实施例23b中获得)的CH2Cl2(1mL)的溶液中加入2-甲氧基乙胺(0.05g，0.68mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。加入CH2Cl2，并用3％柠檬酸水溶液(3x)和饱和的NaHCO3(2x)洗。水相用CH2Cl2(2x)萃取。有机相通过MgSO4干燥并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的庚烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，获得47mg的期望的产物，为白色固体(收率：88％)。LC-MS(方法3)：tR＝2.47min；m/z＝486[M+H]+。
                     实施例24-26
根据与实施例23c中描述的相似的方法，但是在各个情况下使用适合的起始化合物，获得如下表的化合物：
  实施例      化合物名称     胺               LC-MS
方法 tR(min) m/z[M+H]+
24      4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸丙酰胺 1-丙胺 3 2.63 470
  25      4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺     2-吗啉-4-基乙胺 3 2.31 541
26      4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺     2-哌啶-1-基乙胺 3 2.41 539
                        实施例27
4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
向4，6-双-(4-氟-苯基)-5-嘧啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(0.058g，0.14mmol，在实施例23a中获得)和TEA(0.077mL，0.56mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入2-氨基乙醇(41mg，0.68mmol)和六氟磷酸1，3-二甲基咪唑(163mg，0.68mmol)。混合物在微波辐射下于110℃加热20分钟。冷却后，加入CH2Cl2，混合物用0.5N HCl水溶液(3x)洗涤。水相用CH2Cl2(2x)萃取。有机相通过MgSO4干燥并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱剂，获得5mg的所需产物，为白色固体(收率：8％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.57min；m/z＝472[M+H]+.
                      实施例28-31
根据与实施例23中描述的相似的方法，但是从实施例3而不是从实施例2开始反应，在各个情况的步骤c)中使用适合的胺，获得如下表的化合物：
  实施例     化合物名称     胺         HPLC     MSm/z[M+H]+
方法    tR(min)
28     5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺 2-甲氧基乙胺 5 10.76 499
29     5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸丙酰胺 1-丙胺 5 12.3 483
30     5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺 2-吗啉-4-基乙胺 5 8.29 554
31     5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺 2-哌啶-1-基乙胺 5 9.38 552
                           实施例32
[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
                  -2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺
a)5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲醛
在氮气氛下，向[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲醇(0.445g，1.04mmol，在实施例6中获得)和TEA(0.725mL，5.2mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入吡啶-SO3复合物(0.496g，3.12mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。把其倾入冰中，并加入EtOAc。有机相用水(2x)洗涤。水相用EtOAc(2x)萃取。有机相通过MgSO4干燥并浓缩至干，获得395mg的所需产物，为白色固体(收率：90％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.63min；m/z＝426[M+H]+.
b)[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺
在室温下，向5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲醛(0.099g，0.23mmol，在实施例32a中获得)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入2-甲氧基乙胺(0.10mL，1.15mmol)。用乙酸调节混合物的pH至6，将其在室温下搅拌2小时。然后，加入Na(OAc)3BH(0.244g，1.15mmol)，反应在室温下搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc。有机相用饱和的Na2CO3水溶液(2x)洗涤。水相用EtOAc(2x)萃取。有机相通过MgSO4干燥并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱剂，获得49mg的所需产物，为白色固体(收率：44％)。
LC-MS(方法)：tR＝2.41min；m/z＝485[M+H]+。
                           实施例33
[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
                 -2-基甲基]-环丙基甲基-胺
根据与实施例32b中描述的相似的方法，但是使用c-环丙基-甲胺代替2-甲氧基乙胺，获得标题化合物，为白色固体(58mg，收率：52％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.40min；m/z＝481[M+H]+。
                       实施例34和35
{[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯(34)
{[5，7-二-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-N-乙基-氨基}-乙酸甲酯(35)
根据与实施例32b中描述的相似的方法，但是使用氨基-乙酸甲酯代替2-甲氧基乙胺，获得标题化合物，为白色固体。
实施例34：9mg，收率：8％
LC-MS(方法3)：tR＝2.39min；m/z＝499[M+H]+。
实施例35：8mg，收率：7％。
LC-MS(方法3)：tR＝2.45min；m/z＝527[M+H]+。
                      实施例36
[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-丙基-胺
根据与实施例32b中描述的相似的方法，但是使用1-丙胺代替2-甲氧基乙胺，获得标题化合物，为白色固体(6mg，收率：29％)。LC-MS(方法3)：tR＝2.41min；m/z＝469[M+H]+。
                      实施例37
5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲醇(0.05g，0.11mmol，在实施例6中获得)的二烷(1mL)溶液中加入KOtBu(0.025g，0.22mmol)和盐酸4-(2-氯-乙基)-吗啉(0.020mg，0.11mmol)，反应在室温下搅拌过夜。用HCl水溶液酸化至pH＝7，再加入EtOAc。有机相用饱和的Na2CO3水溶液(3x)洗涤。水相用EtOAc(2x)萃取。有机相通过MgSO4干燥并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱剂，获得8mg的所需产物，为白色固体(收率：19％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.29min；m/z＝398[M+H]+。
                           实施例38
[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
向5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(60mg，0.13mmol，在实施例5中获得)的EtOH(2mL)溶液中加入吗啉(330μL，3.83mmol)。所得的混合物使用微波辐射加热至150℃，持续20分钟。蒸发溶剂后，通过制备HPLC纯化粗制产物并冻干，获得标题化合物，为白色固体(收率：20％)。
HPLC(方法6)：tR＝10.87min.MS：m/z＝512[M+H]+。
                          实施例39
5，7-双-(4-氟-苯基)-6-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酸
                            甲酯
根据与实施例1中描述的相似方法，但是使用4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(在参考实施例7中获得)代替4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯，并且使用乙醇作为溶剂，获得5 mg的标题化合物，为白色固体(收率：5％)。
HPLC(方法4)：tR＝6.17min.MS：m/z＝443[M+H]+。
                         实施例40
环丙基甲基-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-胺
a)6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-异唑并[5，4-b]吡啶
向1-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-丙烯酮(1.08g，3.93mmol，在参考实施例5c中获得)和3-甲基-异唑-5-基胺(0.42g，4.32mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入37％HCl水溶液(0.113mL，1.18mmol)。反应在室温下搅拌2天。接着，加入硝酸铈(IV)铵(cerium(IV)ammonium nitrate)以便完成反应。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(3x)洗涤。水相用EtOAc萃取。有机相通过MgSO4干燥并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的庚烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，获得523 mg的期望产物，为白色固体(收率：38％)。
LC-MS(方法3)：tR＝3.03min；m/z＝353[M+H]+。
b)6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶
向6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-异唑并[5，4-b]吡啶(0.1g，0.28mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Oxone(0.87g，1.42mmol)的水(5mL)溶液。混合物在室温下搅拌1小时。蒸发甲醇后，加入EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液。有机相用饱和的NaHCO3水溶液(2x)洗涤。水相用EtOAc(2x)萃取。有机相通过MgSO4干燥并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱剂，获得47mg的期望产物，为白色固体(收率：56％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.82min；m/z＝385[M+H]+。
c)环丙基甲基-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-胺
向6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶(0.045g，0.12mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入C-环丙基-甲胺(0.052mL，0.60mmol)。反应混合物在50℃下加热2.5小时。有机相用水和盐水(2x)洗。水相用EtOAc萃取。有机相通过MgSO4干燥并浓缩至干。获得的粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的庚烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，获得41mg的期望产物，为白色固体(收率：91％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.82min；m/z＝376[M+H]+。
                     实施例41-42
根据与实施例40c中描述的相似的方法，但是在各个情况下使用适合的胺，获得如下表的化合物：
  实施例     化合物名称  胺                LC-MS
方法     tR(min)     m/z[M+H]+
41     {4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-丙基)-胺 3-甲氧基-丙胺 3 2.72 394
42     (S)-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺 (S)-1苯基-乙胺 3 3.01 426
                     实施例43
环丙基甲基-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-胺
a)6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-异噻唑并[5，4-b]吡啶
根据与实施例40a中描述的相似的方法，但是使用3-甲基-异噻唑-5-基胺代替3-甲基-异唑-5-基胺，获得标题化合物，为白色固体(202mg，收率：31％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.96min；m/z＝369[M+H]+。
b)6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-3-甲基-异噻唑并[5，4-b]吡啶
根据与实施例40b中描述的相似的方法，但是使用6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-异噻唑并[5，4-b]吡啶代替6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-异唑并[5，4-b]吡啶，获得标题化合物，为白色固体(204mg，收率：93％)。
MS：m/z＝401[M+H]+。
c)环丙基甲基-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-胺
根据与实施例40c中描述的相似的方法，但是使用6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-3-甲基-异噻唑并[5，4-b]吡啶代替6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶，获得标题化合物，为白色固体(44mg，收率：66％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.90min；m/z＝392[M+H]+。
                     实施例44-45
根据与实施例43中描述的相似的方法，但是在各个情况的步骤c)中使用适合的胺，获得如下表的化合物：
实施例     化合物名称     胺             LC-MS
方法     tR(min)     m/z[M+H]+
44     {4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-丙基)-胺 3-甲氧基-丙胺 3 2.79 410
45     (S)-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺 (S)-1-苯基-乙胺 3 3.11 442
                     实施例46
环丙基甲基-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-胺
a)5-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
根据与实施例40a中描述的相似的方法，但是使用1H-吡咯-3-基胺代替3-甲基-异唑-5-基胺，且使用参考实施例6代替参考实施例5，获得标题化合物，为白色固体(581mg，收率：86％)。
MS：m/z＝385.2[M+H]+.
b)6-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
根据与实施例40b中描述的相似的方法，但是使用5-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶代替6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-异唑并[5，4-b]吡啶，获得标题化合物，为白色固体(154mg，收率：49％)。
MS：m/z＝417.2[M+H]+.
c)环丙基甲基-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-胺
根据与实施例40c中描述的相似的方法，但是使用6-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶代替6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶，获得标题化合物，为白色固体(4.5mg，收率：25％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.37min；m/z＝372[M+H]+.
                     实施例47
(S)-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺
根据与实施例46中描述的相似的方法，但是使用(S)-1-苯基-乙胺代替C-环丙基甲胺，获得标题化合物，为白色固体(2mg，收率：12％)。
LC-MS(方法3)：tR＝2.56min；m/z＝422.2[M+H]+。
                     实施例48
6-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-3-甲基-5-嘧啶-4-基-异唑并[5，4-b]吡啶
将1-(4-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮(250mg，1.16mmol)、2-氟苯甲醛(125μL，1.16mmol)和3-甲基异唑-5-胺(125mg，1.28mmol)的EtOH溶液在45℃下搅拌65小时。在冷却至室温之后，加入水和硝酸铈(IV)铵(636mg，1.16mmol)，反应混合物进一步搅拌1小时。用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机溶剂在真空下除去，残留物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的庚烷/EtOAc混合物为洗脱剂，获得264mg的所需产物，为黄色固体(收率：57％)。
HPLC(方法5)：tR＝15.81min.MS：m/z＝400[M+H]+。
                     实施例49
4，6-双-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-异噻唑并[5，4-b]吡啶
根据与实施例48中描述的相似的方法，但是使用4-氟苯甲醛代替2-氟苯甲醛，并使用5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸化物代替3-甲基异唑-5-胺，获得139mg的标题化合物，为灰黄色固体(收率：29％)。
HPLC(方法5)：tR＝16.34min.MS：m/z＝416[M+H]+。
                     实施例50
4-(2-氟-苯基)-6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-异噻唑并[5，4-b]吡啶
根据与实施例48中描述的相似的方法，但是使用5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸化物代替3-甲基异唑-5-胺，获得57mg的标题化合物，为灰黄色固体(收率：12％)。
HPLC(方法5)：tR＝16.81min.MS：m/z＝416[M+H]+。
                     实施例51
3-甲基-5-吡啶-4-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-异唑并[3，4-b]吡啶
向2-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(50mg，0.2mmol，在参考实施例9b中获得)和(4-甲酰基-5-甲基-异唑-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(106mg，0.47mmol，在参考实施例8b中获得)的EtOH(1mL)溶液中加入哌啶(5μL)和乙酸(5μL)。反应混合物微波辐射下于155℃加热30分钟。进一步加入哌啶(10μL)和乙酸(10μL)，反应再在155℃加热30分钟。然后将其倾入水和EtOAc中。有机层通过Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的庚烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，获得4mg的所需化合物(收率：6％)。
HPLC(方法5)：tR＝13.37min.MS：m/z＝356[M+H]+。
                     实施例52
环丙基甲基-(4-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-胺
a)5-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶
在室温和氮气氛下，向N-[2-氯-6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-嘧啶-3-基]-乙酰胺(0.15g，0.38mmol，在参考实施例10e中获得)的吡啶(1.5mL)溶液中加入五硫化二磷(phosphoruspentasulfide)(0.22g，0.99mmol)。混合物加热至120℃并搅拌2小时。然后冷却至室温，加入水。水相用二氯甲烷(2x)萃取，合并的有机相用2M HCl溶液(2x)和盐水(1x)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩至干。粗制产物通过硅胶色谱法纯化，使用增加极性的庚烷/EtOAc混合物作为洗脱剂，获得64mg的标题化合物(收率：45％)。
MS：m/z＝369[M+H]+.
b)5-(4-氟-苯基)-6-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶
根据与实施例40b中描述的相似的方法，但是使用5-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶代替6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-异唑并[5，4-b]吡啶，获得标题化合物，为白色固体(52mg，收率：75％)。
MS：m/z＝401[M+H]+.
c)环丙基甲基-(4-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑并[5，4-b]嘧啶-6-基]-嘧啶-2-基}-胺
根据与实施例40c中描述的相似的方法，但是使用5-(4-氟-苯基)-6-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶代替6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶，获得白色固体形式的标题化合物(10mg，收率：20％)。
HPLC(方法5)：tR＝17.41min.MS：m/z＝392[M+H]+。
                     实施例53
5，7-双-(4-氟-苯基)-6-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶
向5，7-双-(4-氟-苯基)-6-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.23mmol，在实施例39中获得)的NMP(1mL)溶液中加入2N HCl(50μl)。在微波辐射下，将所得的混合物在225℃下加热20分钟。反应物倾入水中，并用EtOAc萃取。有机层通过Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化，获得16mg的标题化合物，为灰白色固体(收率：18％)。
HPLC(方法5)：tR＝11.25min.MS：m/z＝385[M+H]+。
                     实施例54
5，7-双-(4-氟-苯基)-6-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
在微波辐射下，将5，7-双-(4-氟-苯基)-6-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.23mmol，在实施例39中获得)的2-氨基乙醇(1mL)溶液在150℃下加热30分钟。将反应物倾入水中并用EtOAc萃取。有机层通过Na2SO4干燥并真空下浓缩。残留物通过制备HPLC纯化，获得42mg的标题化合物，为灰白色固体(收率：40％)。
HPLC(方法5)：tR＝9.30min.MS：m/z＝472[M+H]+。
                     实施例55
6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-异唑并[3，4-b]吡啶
根据与实施例51中描述的相似的方法，但是使用1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(在参考实施例1中获得)代替2-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(在参考实施例9b中获得)，得到标题化合物，为白色固体(11mg，收率：5％)。
HPLC(方法5)：tR＝9.91min.MS：m/z＝306[M+H]+。
                     实施例56
 (S)-(4-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺
根据与实施例52c中描述的相似的方法，但是使用(S)-1-苯基-乙胺代替C-环丙基甲胺，得到标题化合物，为白色固体(3mg，收率：6％)。
HPLC(方法5)：tR＝20.46min.MS：m/z＝442[M+H]+。
                     实施例57
                     生物测定
p38α酶活性的抑制：
处于100％DMSO中的化合物原液首先用DMSO稀释至1×10-3至3.2×10-8M的浓度，再用激酶测定缓冲剂(10mM的Tris-HCl，pH7.2，10mM的MgCl2，0.01％吐温20，0.05％NaN3，1mM的二硫苏糖醇)进一步稀释至4×10-5至1.3×10-9M的浓度范围。将5μL的各个化合物的溶液转移至384-孔的黑色Optiplate(Packard，6007279)中，接着加入5μL的ATP(Boehringer，519987)、5μL的荧光标记的EGFR(表皮生长因子受体)肽底物和5μL的活性p38α激酶(相应于全长人p38α的GST-标记的融合蛋白；在大肠杆菌中由Upstate表达，14-251)，均在激酶测定缓冲液中稀释(参见表1中的最终浓度)。混合物在室温(RT)下孵育2小时。加入60μL的IMAP结合试剂来终止反应，所述IMAP结合试剂已经在IMAP结合缓冲液中(原液浓度在Milli Q中稀释5倍)稀释了400倍。在室温下RT孵育30分钟之后，在485nm的激发波长和530nm的发射波长下用AnalystTM多模式荧光板计数器(分子装置)测量FP(1秒/孔)。
表1：分析条件
  激酶(来自Upstate)   最终浓度 底物   最终浓度   ATP最后浓度
  p38α/SAPK2a，激活   0.30U/mL LVEPLTPSGEAPNQK-(F1)   240nM   20μM
按照以下进行数据处理：以无-p38-酶-添加作为最大的抑制效应和含p38酶添加为最小的抑制效应为基础计算百分比效应。在各个实验中，一式两份检测各个化合物浓度，并计算每个浓度的百分比效应。
上述测定中，所有实施例化合物在10μM时显示了超过50％的抑制。上述测定中，实施例1、2、3、5、6、7、10、12、13、14、16、18、19、20、21、22、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、39、40、41、42、43、44、45、46、47、52、53、54和56的化合物在1μM时显示了超过50％的抑制。

Claims (17)

1、通式I的化合物或其盐：
Figure A2005800261010002C1
其中：
A表示C或N；
B、D和E独立地表示CR4、NR5、N、O或S；
具有以下附带条件：
a)当B、D或E之一表示O或S时，其它两个不能表示O或S；
b)当A表示N时，B、D、E都不表示O或S；和
c)当A表示C时，B表示CR4，且D或E之一表示N或NR5时，那么其它的D或E不能表示NR5或N；
G表示N或C；
R1表示一个或多个选自H、Ra卤素、-CN、-OH和-ORa的取代基；
R2表示一个或多个选自H、卤素和C1-6烷基的取代基，另外一个取代基R2还可以表示-ORb’、-NO2、-CN、-CORb’、-CO2Rb’、-CONRb’Rb’、-NRb’Rb’、-NRb’CORb’、-NRb’CONRb’Rb’、-NRb’CO2Rb、-NRb’SO2Rb、-SRb’、-SORb、-SO2Rb、-SO2NRb’Rb’或者任选被一个或多个取代基Rc取代的C1-6烷基；
R3表示：
H，
任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代的C1-6烷基，或
任选被一个或多个选自Rc、Rd和C1-6烷基的取代基取代的Cy，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代；
各个R4独立地表示H、Re、卤素、-ORe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re或-SO2NRe’Re’；
R5独立地表示H、Re、-CORe、-CONReRe、-SORe或-SO2Re；
各个Ra独立地表示C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
各个Rb独立地表示C1-6烷基或Cy，其中两者可以任选被一个或多个选自Rd和Rf的取代基取代；
各个Rb’独立地表示H或Rb；
各个Rc独立地表示卤素、-ORg’、-NO2、-CN、-CORg’、-CO2Rg’、-CONRg’Rg’、-NRg’Rg’、-NRg’CORg’、-NRg’CONRg’Rg’、-NRg’CO2Rg、-NRg’SO2Rg、-SRg’、-SORg、-SO2Rg或-SO2NRg’Rg’；
Rd表示任选被一个或多个取代基Rf取代的Cy；
各个Re独立地表示任选被一个或多个选自Rc和Cy*的取代基取代的C1-6烷基，或者Re表示Cy，其中基团Cy或Cy*中任一个可以任选被一个或多个选自Rc和Rg的取代基取代；
各个Re’独立地表示H或Re；
各个Rf独立地表示卤素、Rh、-ORh’、-NO2、-CN、-CORh’、-CO2Rh’、-CONRh’Rh’、-NRh’Rh’、-NRh’CORh’、-NRhCONRh’Rh’、-NRh’CO2Rh、-NRh’SO2Rh、-SRh’、-SORh、-SO2Rh或-SO2NRh’Rh’；
各个Rg独立地表示Rd或者任选被一个或多个选自Rd和Rf的取代基取代的C1-6烷基；
各个Rg’独立地表示H或Rg；
各个Rh独立地表示C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
各个Rh’独立地表示H或Rh；和
在以上定义中的Cy或Cy*表示一个部分不饱和的、饱和的或芳香的3-至7-元单环或8-至12-元双环的碳环，其任选地含有1-4个选自N、S和O的杂原子，其中一个或多个C、N或S原子可以任选地分别被氧化形成CO、N+O-、SO或SO2，且其中所述环或多环可以通过碳或氮原子结合分子的其余部分。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1表示选自H、Ra、卤素和-ORa的一个或多个取代基。
3、根据权利要求2的化合物，其中R1表示选自卤素、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的一个或多个取代基。
4、根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中A表示C。
5、根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中
表示选自(a)-(h)的基团
6、根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R4独立地表示H、Re、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’或-NRe’Re’。
7、根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中R5独立地表示H或Re。
8、根据权利要求7的化合物，其中R5独立地表示H或C1-6烷基。
9、根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R2表示一个选自H、卤素、C1-6烷基、-ORb’和-NRb’Rb’的取代基。
10、根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中G表示C且R2表示H。
11、根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中G表示N，R2表示-NHRb且位于嘧啶环的2-位，并且Rb表示被一个选自Cy和-ORh’的取代基取代的C1-6烷基。
12、根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R3表示H、杂芳基或苯基，其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个选自Rc、Rd和C1-6烷基的取代基取代，所述的C1-6烷基任选被一个或多个选自Rc和Rd的取代基取代。
13、根据权利要求10的化合物，其中R3表示任选被一个或多个卤素取代的苯基。
14、根据权利要求11的化合物，其中R3表示H。
15、根据权利要求1的化合物，选自：
5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯；
5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯；
4，6-双(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)异唑并[5，4-b]吡啶；
5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲醇；
[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲醇；
5，7-双(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-5，7-二苯基-6-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶；
5，7-双(4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
5，7-双(4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]吗啉-4-基甲酮；
3-氨基-5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶；
2-[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基]丙-2-醇；
2-[5，7-双(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-基]丙-2-醇；
2-[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]丙-2-醇；
1-[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙酮；
2-[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]丙-2-醇；
1-[5，7-双(4-氟苯基)-1-甲基-6-(4-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]乙酮；
[4，6-双(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基]甲醇；
4，6-二-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸丙胺；
4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；
4，6-双-(4-氟-苯基)-5-吡啶-4-基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸丙酰胺；
5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；
[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺；
[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-环丙基甲基-胺；
{[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯；
{[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-N-乙基-氨基}-乙酸甲酯；
[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-丙基-胺；
5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
[5，7-双-(4-氟-苯基)-1-甲基-6-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-吗啉-4-基-甲酮；
5，7-双-(4-氟-苯基)-6-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
环丙基甲基-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-胺；
{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-丙基)-胺；
(S)-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺；
环丙基甲基-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-胺；
{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-丙基)-胺；
(S)-{4-[6-(4-氟-苯基)-3-甲基-异噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺；
环丙基甲基-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-胺；
(S)-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺；
6-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-异唑并[5，4-b]吡啶；
4，6-双-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-异噻唑并[5，4-b]吡啶；
4-(2-氟-苯基)-6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-异噻唑并[5，4-b]吡啶；
3-甲基-5-吡啶-4-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-异唑并[3，4-b]吡啶；
环丙基甲基-{4-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-胺；
5，7-双-(4-氟-苯基)-6-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；
5，7-双-(4-氟-苯基)-6-吡啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
6-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-异唑并[3，4-b]吡啶；和
(S)-{4-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺。
16、药物组合物，其含有根据权利要求1-15任一项所述的式I的化合物或其药物上可接受的盐以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。
17、根据权利要求1-15任一项所述的式I的化合物或其药物上可接受的盐用于制备治疗或预防由p38介导的疾病的药物的用途。
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