CZ20022582A3 - Deriváty 2-aminonikotinamidu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako inhibitorů VEGF-receptorové tyrosinkinasy - Google Patents

Deriváty 2-aminonikotinamidu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako inhibitorů VEGF-receptorové tyrosinkinasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20022582A3
CZ20022582A3 CZ20022582A CZ20022582A CZ20022582A3 CZ 20022582 A3 CZ20022582 A3 CZ 20022582A3 CZ 20022582 A CZ20022582 A CZ 20022582A CZ 20022582 A CZ20022582 A CZ 20022582A CZ 20022582 A3 CZ20022582 A3 CZ 20022582A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
phenyl
pyridinecarboxamide
pyridyl
amino
Prior art date
Application number
CZ20022582A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul William Manley
Guido Bold
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20022582A3 publication Critical patent/CZ20022582A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Deriváty 2-aminonikotinamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako inhibitorů VEGF-receptorové tyrosinkinasy
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů 2-aminonikotinamidu, a to samotných nebo v kombinaci s jednou nebo několika jinými farmaceuticky aktivními sloučeninami, pro přípravu léčebného prostředku pro terapii chorob, reagujících na inhibicí VEGF-receptorové tyrosinkinasové aktivity, zvláště neoplastických onemocnění, retinopatie nebo stařecké makulární degenerace; dále metody terapie takových chorob, zvláště u lidí; a nových derivátů 2-aminonikotinamidu a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že určitá onemocnění jsou spojena s deregulovanou angiogenezí, například onemocnění způsobená okulární neovaskularizací, jako jsou retinopatie (včetně diabetické retinopatie), stařecká makulární degenerace, psoriáza, hemangioblast, hemangiom, endometrióza a zvláště neoplasie, například t.zv. solidní tumory a „tekuté nádory (jako například leukémie).
Ve středu systému, regulujícího růst a diferenciaci vaskulárního systému a jeho složek během embryonálního vývoje i při normálním růstu, a ve velkém množství případů i u patologických anomálií a chorob, je podle posledních poznatků angiogenní faktor, známý jako „Vascular Endothelial Growth Factor (VGEF), původně nazývaný „Vascular Permeability Factor (VPF), spolu s jeho buněčnými receptory (viz Breier, G. A spol., Trends in Cell Biology 6, 454-456 (1996) a tam uvedené odkazy).
VEGF je dimerní disulfidicky připojený glykoprotein (46 kDa), produkovaný jak normálními buněčnými liniemi tak i liniemi nádorových buněk. Je to mitogen, specifický vůči endoteliálním • · • · • · · · * · • · · • « ·
buňkám, vykazuje angiogenní aktivitu v pokusných systémech in vivo (například králičí rohovka), je chemotaktický vůči endoteliálním buňkám a monocytům, a indukuje plasminogenní aktivátory v endoteliálních buňkách, které se pak účastní proteolytické degradace extracelulární matrice během tvorby kapilár. Je známo mnoho isoforem VEGF, které vykazují srovnatelnou biologickou aktivitu, ale liší se v typu buněk které je sekretují a ve své kapacitě vázat heparin. K tomu existují další členové VEGF rodiny, jako je „Placenta Growth Factor (PLGF) a VEGF-C. Receptory VEGF jsou transmembránové receptorové tyrosinkinasy. Jsou charakterizovány extracelulární doménou se sedmi doménami imunoglobulinového typu a intracelulární tyrosinkinasovou doménou. Jsou známy různé typy receptorů VEGF, například VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3.
Mnoho lidských nádorů, zvláště gliomy a karcinomy, exprimuje vysoké hladiny VEGF a jeho receptorů. To vedlo k domněnce, že VEGF, produkovaný nádorovými buňkami, by mohl stimulovat růst krevních kapilár a proliferaci nádorového endotelia parakrinním způsobem a tak by v důsledku lepšího přísunu krve mohl urychlovat růst nádoru. Zvýšená exprese VEGF by mohla vysvětlit výskyt mozkového edému u pacientů s gliomem. Přímý důkaz role VEGF jako faktoru nádorové angiogeneze in vivo byl získán studiemi, ve kterých byla exprese nebo aktivita VEGF inhibována. Toho bylo dosaženo protilátkami, inhibujícími VEGF-aktivitu, nebo dominantně negativními VEGFR-2 mutanty, inhibujícími signální transdukci, nebo použitím technik s antimediátorovou VEGF RNA. Všechny přístupy vedly ke snížení růstu buněčných linií gliomu nebo jiných nádorových buněk in vivo v důsledku potlačené angiogenese nádoru.
Angiogenese je považována za nezbytnou podmínku pro nádory, rostoucí nad maximální průměr přibližně 1-2 mm; pod touto hranicí mohou být nádorové buňky zásobovány kyslíkem a živinami prostou difúzí. Růst každého nádoru, bez ohledu na jeho původ a příčinu, tak po dosažení určité velikosti závisí na angiogenesi.
• · • · • · · ·
-3• · · · · · ··· · · · * · · ·«····· ·· ·· · · • · · · · · · • · · * · · ······
U aktivity inhibitorů angiogenese vůči nádorům hrají důležitou úlohu tři základní mechanizmy: 1) inhibice tvorby cév, zvláště kapilár, do avaskulárních klidových nádorů, čímž nedochází k žádnému růstu nádoru díky rovnováze mezi apoptózou a proliferaci; 2) prevence migrace nádorových buněk díky absenci toku krve do nádoru a z něho; 3) inhibice proliferace endoteliálních buněk, což zabraňuje efektu stimulace parakrinního růstu, vykonávanému na okolní tkáň díky působení endoteliálních buněk, které normálně lemují cévy.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že nížepopsané nikotinamidové deriváty vzorce I, reprezentují novou skupinu sloučenin, které mají výhodné farmakologické vlastnosti a inhibují například aktivitu VEGF receptorové tyrosinkinasy, růst nádorů a VEGF-dependentní proliferaci buněk, a jiná onemocnění, uvedená výše i níže.
Sloučeniny vzorce I otevírají například neočekávaný nový terapeutický přístup, zvláště pro onemocnění u jejichž terapie i profylaxe má inhibice angiogenese a/nebo VEGF receptorové tyrosinkinasy příznivé účinky.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití sloučeniny vzorce I
kde n je 1 až 6 včetně;
W je atom 0 nebo atom S;
• · • · • ·
Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná;
R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X je arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná;
a jejího N-oxidu nebo možného tautomeru;
nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity.
Obecné termíny, použité v celém textu mají v souvislosti s předloženým vynálezem následující významy, pokud není uvedeno j inak.
Název „nižší znamená skupinu obsahující až 7 atomů (včetně) uhlíku, zvláště až 4 atomy (včetně) uhlíku, přičemž dotyčné skupiny jsou lineární nebo rozvětvené, s jednoduchým nebo několikanásobným rozvětvením.
V případě, že pro sloučeniny, soli apod. je použit plurál, znamená to, že se tím míní i jednotlivá sloučenina, sůl apod.
Každý z asymetrických uhlíkových atomů (například ve sloučeninách vzorce I, kde R nebo R' je nižší alkylová skupina) může
-5• · · • · · • · · · · · • « • · · · · být přítomen v (R)-, (S)- nebo (RS)-konfiguraci, před-nostně v (R)- nebo (S)-konfiguraci. Sloučeniny tak mohou být ve formě směsí izomerů nebo jako čisté izomery, přednostně jako enantiomerně čisté diastereoizomery.
Předložený vynález se vztahuje rovněž na možné tautomery sloučenin vzorce I.
X je přednostně pyridylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž preferována je 3-pyridylová nebo 4-pyridylová skupina.
V preferované variantě vynálezu je substituent X substituován nižší alkoxylovou skupinou.
V další velmi preferované variantě vynálezu má substituent X substrukturu X'
Nk /.O
(X') kde Rx je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Substituent R2 je přednostně fenylová skupina, která je monosubstituována nebo disubstituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, atomem halogenu, přednostně atomem fluoru, a trifluormethylovou skupinou; nebo cykloalkylová skupina, přednostně cyklohexylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, přednostně terc-butylovou skupinou.
R3 je přednostně atom vodíku.
W je přednostně atom kyslíku.
Celé číslo n je přednostně 1 nebo 2, obzvláště 1.
Nižší alkylová skupina je přednostně alkylová skupina od 1 až do 7 atomů uhlíku včetně, s výhodou od 1 do 5 atomů uhlíku včetně, a je lineátní nebo rozvětvená; preferované nižší • · · ·
-6alkylové skupiny jsou pentylová skupina jako je n-pentylová skupina, butylová skupina jako je n-butylová, sek-butylová, isobutylová nebo terc-butylová skupina, propylová skupina jako je n-propylová nebo isopropylová skupina, ethylová skupina nebo methylová skupina. Preferovaná nižší alkylová skupina je methylová skupina, propylová skupina nebo terc-butylová skupina.
Nižší acylová skupina je přednostně formylová skupina nebo acetylová skupina.
„Arylová skupina je aromatická skupina, která je vázána k molekule vazbou, vycházející z atomu uhlíku , který je součástí aromatického kruhu. Preferovaná arylová skupina je aromatická skupina, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, zvláště fenylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina nebo fenanthrenylová skupina, a je nesubstituovaná nebo je substituována jedním nebo několika, přednostně až třemi, zvláště jedním nebo dvěma, substituenty, zvláště zvolenými ze souboru sestávajícího z aminové skupiny, monosubstituované aminové skupiny nebo disubstituované aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, hydroxylové skupiny, etherifikované nebo esterifikované hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, esterifikované karboxylové skupiny, alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-monosubstituované nebo N,N-disubstituované karbamoylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižší alkylthioskupiny, fenylové skupiny, fenoxylové skupiny, fenylthioskupiny, fenyl-nižší alkylthioskupiny, alkylfenylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, fenylsulfinylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfinylové skupiny, alkylfenylsulfinylové skupiny, nižší alkansulfonylové skupiny, fenylsulfonylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfonylové skupiny, alkylfenylsulfonylové skupiny, halogen-nižší alkylmerkaptoskupiny, halogen-nižší alkylsulfonylové skupiny jako zvláště trifluormethansulfonylové skupiny, dihydroxybora-skupiny (-B(OH)2)r heterocyklylové skupiny, a (nižší alkylen)-dioxyskupiny vázané k sousedícím atomům uhlíku na kruhu, jako methylendioxyskupiny. Arylová skupina je s výhodou fenylová nebo naftylová skupina, přičemž každá z těchto skupin je buďto nesubstituovaná nebo je nezávisle substituována jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zvláště atom fluoru, chloru nebo bromu; hydroxylovou skupinu; hydroxylovou skupinu etherifikovanou nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou nebo halogen-nižší alkylovou skupinou, například trifluormethylovou skupinou; nižší alkylovou skupinu, například methylovou nebo propylovou skupinu; nižší alkinylovou skupinu jako 1-propynylovou skupinu; esterifikovanou karboxylovou skupinu, zvláště nižší alkoxykarbonylovou skupinu, například methoxykarbonylovou, n-propoxykarbonylovou nebo isopropoxykarbonylovou skupinu; N-monosubstituovanou karbamoylovou skupinu, zvláště karbamoylovou skupinu monosubstituovanou nižší alkylovou skupinou, například methylovou, n-propylovou nebo isopropylovou skupinou; substituovanou alkylovou skupinu, zvláště nižší alkylovou skupinu, například methylovou nebo ethylovou skupinu, která substituována nižší alkoxykarbonylovou skupinou, například methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinou; a halogen-nižší alkylovou skupinu, nejvýhodněji trifluormethylovou skupinu.
Arylovou skupinou ve formě fenylové skupiny, která je substituována (nižší alkylen)dioxyskupinou vázanou ke dvěma sousedícím atomům uhlíku, jako je methylendioxyskupina, je přednostně 3,4-methylendioxyfenylová skupina.
Cykloalkylová skupina je s výhodou cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, a může být nesubstituovaná nebo může být substituována jedním nebo několika, zvláště jedním nebo dvěma, substituenty zvolenými ze souboru, definovaného výše jako substituenty pro arylovou skupinu, přednostně nižší alkylovou skupinou jako je methylová
-8skupina, nižší alkoxylovou skupinou jako je methoxylová nebo ethoxylová skupina, nebo hydroxylovou skupinou.
Substituovaná alkylová skupina je alkylová skupina, tak jak byla posledně definována, zvláště nižší alkylová skupina, přednostně methylová skupina; ve které může být přítomen jeden nebo několik, zvláště až tři, substituenty, zejména ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, zvláště atomu fluoru, z aminové skupiny, N-(nižší alkyl)aminové skupiny, N,N-di-(nižší alkyl)aminové skupiny, N-(nižší alkanoyl)aminové skupiny, hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a fenyl-nižší alkoxykarbonylové skupiny. Zvláště preferována je trifluormethylová skupina.
Monosubstituovaná nebo disubstituovaná aminová skupina je zvláště aminová skupina, substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru ovsahujícího nižší alkylovou skupinu jako je methylová skupina; hydroxy-nižší alkylovou skupinu jako je 2-hydroxyethylová skupina; fenyl-nižší alkylovou skupinu; nižší alkanoylovou skupinu jako je acetylová skupina; benzoylovou skupinu; substituovanou benzoylovou skupinu, ve které je fenylové jádro zvláště substituováno jedním nebo několika, přednostně jedním nebo dvěma, substituenty zvolenými ze souboru nitroskupina, aminová skupina, atom halogenu, N-nižší alkylaminová skupina,
N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkanoylová skupina a karbamoylová skupina; a fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinu, ve které je fenylové jádro nesubstituované nebo je zvláště substituováno jedním nebo několika, přednostně jedním nebo dvěma, substituenty zvolenými ze souboru nitroskupina, aminová skupina, atom halogenu,
N-nižší alkylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkanoylová skupina a karbamoylová skupina; a je přednostně N-nižší alkylaminová skupina jako N-methylaminová skupina, hydroxy• · • · • · · · · · • ·
-9nižší alkylaminová skupina jako je 2-hydroxyethylaminová skupina, fenyl-nižší alkylaminová skupina jako je benzylaminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)aminová skupina, N-(fenyl-nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)aminová skupina, N,N-di-(nižší alkyl)fenylaminová skupina, nižší alkanoylaminová skupina jako je acetylaminová skupina, nebo substituent zvolený ze souboru zahrnujícího benzoylaminovou skupinu a fenyl-nižší alkoxykarbonylaminovou skupinu kde fenylová jádro je v každém případě nesubstituované nebo zvláště substituované nitroskupinou nebo aminovou skupinou, nebo také atomem halogenu, aminovou skupinou, N-nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo aminokarbonylaminovou skupinou.
Atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zvláště atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.
Etherifikovaná hydroxylová skupina je zvláště Ce-C2oalkyloxylová skupina jako je n-decyloxylová skupina, nižší alkoxylová skupina (preferována) jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, isopropyloxylová skupina nebo n-pentyloxylová skupina, fenyl-nižší alkoxylová skupina jako je benzyloxylová skupina, nebo také fenyloxylová skupina, nebo jako alternativa či navíc k Ce-C2oalkyloxylové skupině jako je n-decyloxylová skupina, halogen-nižší alkoxylová skupina jako je trifluormethyloxylová skupina nebo 1,1,2,2-tetrafluorethoxylová skupina.
Esterifikovaná hydroxylová skupina je zvláště nižší alkanoyloxylová skupina, benzoyloxylová skupina, nižší alkoxykarbonyloxylová skupina jako je terc-butoxykarbonyloxylová skupina, nebo fenyl-nižší alkoxykarbonyloxylová skupina jako je benzyloxykarbonyloxylová skupina.
Esterifikovaná karboxylová skupina je zvláště nižší alkoxykarbonylová skupina jako je terc-butoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, • · · · fenyl-nižší alkoxykarbonylová skupina, nebo fenyloxykarbonylová skupina.
Alkanoylová skupina je zejména alkylkarbonylová skupina, zvláště nižší alkanoylová skupina, například acetylová skupina.
N-Monosubstituovaná nebo N,N-disubstituovaná karbamoylová skupina je zvláště taková, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, fenyl-nižší alkylovou skupinu a hydroxy-nižší alkylovou skupinu, a to na terminálním atomu dusíku.
Alkylfenylthioskupina je zvláště nižší alkylfenylthioskupina.
Alkylfenylsulfonylová skupina je zvláště nižší alkylfenylsulfonylová skupina.
Alkylfenylsulfinylová skupina je zvláště nižší alkylfenylsulfinylová skupina.
Monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná, znamená heterocyklický zbytek, který je nenasycený na kruhu, kterým se heterocyklický substituent váže ke zbytku molekuly vzorce I, a je to s výhodou kruh, kde přinejmenším ve vazebném kruhu, ale popřípadě i v jakémkoliv anelovaném kruhu, jeden nebo několik, přednostně 1 až 4, zvláště 1 nebo 2, atomů uhlíku je nahraženo heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry; přičemž vazebný kruh má přednostně 5 až 12, zvláště 5 až 7 atomů v kruhu; a může být nesubstituovaná nebo může být substituována jedním nebo několika, zvláště jedním nebo dvěma, substituenty zvolenými ze souboru definovaného výše jako substituenty pro arylovou skupinu, nejvýhodněji nižší alkylovou skupinou jako je methylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou jako je methoxylová nebo ethoxylová • »
skupina, nebo hydroxylovou skupinou; s výhodou je monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina zvolena ze souboru, obsahujícího 2H-pyrrolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, 4H-chinolicinylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu, chinoxalylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinnolinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, indolicinylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu a benzo[d]pyrazolylovou skupinu. Ještě více preferována je monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, která je zvolena ze souboru sestávajícího z pyrrolylové skupiny, benzimidazolylové skupiny jako je 1-benzimidazolylová skupina, indazolylové, zvláště 5-indazolylové skupiny, pyridylové, zvláště 2-, 3- nebo 4-pyridylové skupiny, isochinolinylové, zvláště 3-isochinolinylové skupiny, chinolylové, zvláště 4-chinolylové skupiny, indolylové, zvláště 3-indolylové skupiny, thiazolylové skupiny, nebo benzo[d]pyrazolylové skupiny. V jedné z preferovaných variant vynálezu je pyridylová skupina substituována hydroxylovou skupinou v ortho-poloze k atomu dusíku a tudíž existuje alespoň zčásti ve formě odpovídajícího tautomeru, jenž je pyridin(1H)2-on.
Heterocyklylová skupina je zvláště pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický systém s 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, kyslíku a síry, který může být nenasycený nebo zcela nebo částečně nasycený, a je nesubstituovaný nebo je substituován zvláště nižší alkylovou skupinou jako je methyl; preferována je skupina zvolená ze souboru 2-methylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová • to · · » · • ·
• · · • · · · • · · • · · · · · skupina, 2-methyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina, lH-pyrazol-3-ylová skupina a l-methylpyrazol-3-ylová skupina.
Soli jsou zvláště farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I.
Takové soli, například adiční soli s kyselinami, s výhodou s organickými nebo anorganickými kyselinami, se tvoří ze sloučenin vzorce I, obsahujících bázický atom dusíku, zvláště farmaceuticky přijatelné soli. Vhodné anorganické kyseliny jsou například halogenové kyseliny jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny jsou například karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo sulfamové kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina oktanová, kyselina dekanová, kyselina dodekanová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina korková, kyselina azelainová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, aminokyseliny jako je kyselina glutamová nebo asparagová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina methylmaleinová, kyselina cyklohexankarboxylová, kyselina adamantankarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyloctová, kyselina mandlová, kyselina skořicová, kyselina methansulfonová nebo ethansulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina ethan-1,2-disulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina 1,5-naftalendisulfonová, kyselina 2-, 3- nebo 4-methylbenzensulfonová, kyselina methylsírová, kyselina ethylsírová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina Ν-methyl-, N-ethyl- nebo N-propylsulfamová, nebo jiné organické protonové kyseliny, jako je například kyselina askorbová.
Jestliže sloučenina obsahuje záporně nabité skupiny, jako je karboxylové skupina nebo sulfoskupina, může tvořit též soli » · ♦ * » · — Ί X- · ♦ ··· · · · ···· · ·· · ·· ···· s bázemi, například kovové nebo amonné soli jako jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, nebo amoniové soli s amoniakem nebo vhodnými organickými aminy jako jsou terciární monoaminy, například triethylamin nebo tri(2-hydroxyethyl)amin, nebo heterocyklické báze, například N-ethylpiperidin nebo N, N'-dimethylpiperazin.
Jestliže molekula sloučeniny vzorce I obsahuje současně bázickou i kyselou skupinu, pak tato sloučenina může rovněž tvořit vnitřní soli.
Pro účely izolace nebo čištění je rovněž možno použít farmaceuticky nepřijatelné soli, například pikráty nebo chloristany. Pro léčebné účely se užívají pouze farmaceuticky přijatelné soli volných sloučenin (kde je to vhodné, ve formě farmaceutických přípravků), a tyto jsou proto preferovány.
Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí, včetně takových solí, které se mohou použít jako meziprodukty, například při čištění nebo identifikaci nových sloučenin, jakákoliv zmínka o volných sloučeninách v celém tomto textu se týká rovněž odpovídajících solí, které jsou právě tak vhodné a výhodné.
Sloučeniny vzorce I a jejich N-oxidy vykazují cenné farmakologické vlastnosti, jak je uvedeno výše i níže.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů VEGF-recepto rové tyrosinkinasové aktivity je možno ukázat následujícím způsobem.
Test inhibiční aktivity vůči VEGF-receptorové tyrosinkinase
Test se provádí za použití Flt-1 VEGF-receptorové tyrosinkinasy. Podrobný postup je tento: Směs 30 μΐ roztoku kinasy (10 ng kinasové domény Flt-1; Shibuya a spol., Oncogene 5, 519-524 (1990)) ve 20 mM Tris.HCI, pH 7,5, 3 mM chloridu manganatého (MnCl2), 3 mM chloridu hořečnatého (MgCl2) ,
0* 0»
-14• · · • · 0 • · · 0 * • 0
0 0 0 ·
0 · • 0 · • 0 * « · 0 0 0 0 μΜ vanadátu sodného, 0,25 mg/ml polyethylenglykolu (PEG) 20000, 1 mM dithiothreitolu a 3 μg/μl póly(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Švýcarsko), 8 μΜ [33P]-ATP (0,2 μθί), 1 % dimethylsulfoxidu a 0 - 100 μΜ testované sloučeniny se inkubuje 10 minut při laboratorní teplotě. Reakce se pak ukončí přídavkem 10 μΐ 0,25 M ethylendiamintetraacetátu (EDTA), pH 7. Za použití vícekanálové pipety (LAB SYSTEMS, USA) se alikvot 20 μΐ aplikuje na PVDF (polyvinyl difluorid) membránu Immobilon P (Millípore,
USA) přes mikrofiltrační zařízení s vícenásobným osazením filtrů Gibco-BRL a připojí se k vakuu. Po úplném odstranění kapaliny se membrána promyje 4krát v lázni obsahující 0,5 % kyseliny fosforečné (H3PO4) a jednou ethanolem, inkubuje se pokaždé 10 minut za třepání, pak se umístí do přístroje Hewlett Packard TopCount Manifold a po přídavku 10 μΐ Microscint® (β-scintilační koktejl pro emitory β) se změří radioaktivita. Hodnoty IC50 se stanoví lineární regresní analýzou procentových hodnot pro inhibici každou sloučeninou ve třech koncentracích (zpravidla 0,01, 0,1 a 1 μιηοΐ) . Hodnoty IC50, nalezené u sloučenin vzorce I, se pohybují v rozmezí 1 až 1000 nM, přednostně v rozmezí 1 až 100 nM.
Protinádorový účinek sloučenin podle vynálezu je možno stanovit in vivo následujícím způsobem.
Stanovení aktivity in vivo na modelu xenotransplantátu u nahých myší
Samice nahých myší BALB/c (stáří 8-12 týdnů; Novartis Animal Farm, Sisseln, Švýcarsko) jsou chovány ve sterilních podmínkách za neomezeného přísunu vody a potravy. Nádory se indukují buďto subkutánní injekcí nádorových buněk (buněčná linie například Du 145 prostatického karcinomu (ATCC No. HTB 81; viz Cancer Research 37, 4049-4058 (1978)) nebo subkutánní implantací nádorových fragmentů (přibližně 25 mg) do levého boku myši za použití trokarové jehly světlosti 13, a za anestezie Forenem® (Abbott, Švýcarsko). Testovaná sloučenina se začne podávat, «-· ···· · 9 9 9 9 ·«· « · · · * » *99999 když průměrný objem nádoru dosáhne 100 mm3. Růst nádoru se měří dvakrát až třikrát týdně a 24 hodin po posledním ošetření, a to stanovením délky ve směru dvou kolmých os. Objem nádorů se vypočítá podle publikovaných metod (viz Evans a spol., Brit. J. Cancer 45, 466-468 (1982)). Protinádorová účinnost se stanoví jako průměrný vzrůst objemu nádoru u ošetřených zvířat, dělený průměrným vzrůstem objemu nádoru u neošetřených zvířat (kontroly), a po znásobení 100 je vyjádřen jako T/C %. Regrese nádoru (v %) se udá jako nejmenší průměrný objem nádoru ve vztahu k průměrnému objemu nádoru na počátku ošetření. Testovaná sloučenina se podává denně žaludeční sondou.
Alternativně se stejným způsobem mohou použít i jiné buněčné linie, jako například:
- buněčná linie adenokarcinomu prsu MCF-7 (ATCC No. HTB 22; viz též J. Nati. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 (1973));
- buněčná linie adenokarcinomu prsu MDA-MB 468 -ATCC No. HTB 132; viz též In Vitro 14, 911-15 (1978));
- buněčná linie adenokarcinomu prsu MDA-MB 231 (ATCC No. HTB 26; viz též J. Nati. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 (1974)) ;
- buněčná linie karcinomu tlustého střeva Colo 205 (ATCC No.
CCL 222; viz též Cancer Res. 38, 1345-55 (1978));
- buněčná linie karcinomu tlustého střeva HCT 116 (ATCC No. CCL 247; viz též Cancer Res. 41, 1751-6 (1981));
- buněčná linie karcinomu prostaty DU 145 (ATCC No. HTB 81; viz též Cancer Res. 37, 4049-58 (1978)); a
- buněčná linie karcinomu prostaty PC-3 (ATCC No. CRL 1435; viz též Cancer Res. £0, 524-34 (1980)).
Inhibice autofosforylace KDR-receptoru, indukovaná VEGF může být potvrzena dalším in vitro experimentem na buňkách: transfekované buňky CHO, které permanentně exprimují lidský VEGF receptor (KDR), se vysejí v kompletním kultivačním médiu • · • · · ·
-16(s 10 % telecího fetálního séra = FCS) v 6tijamkových kultivačních destičkách a inkubují se při 37 °C při 5 % CO2, až se dosáhne 80% konfluence. Testované sloučeniny se pak zředí kultivačním médiem (bez FCS, s 0,1 % hovězího serumalbuminu) a přidají se k buňkám (kontrolní vzorky obsahují médium bez testovaných sloučenin). Po dvou hodinách inkubace při 37 °C se přidá rekombinantní VEGF (konečná koncentrace VEGF je 20 ng/ml). Směs se inkubuje při 37 °C dalších 5 minut, pak se buňky promyjí dvakrát ledovým PBS (fosfátem pufrovaný fyziologický roztok) a ihned se lyžuje ve 100 μΐ lyzačního pufru na jamku. Lyzáty se pak odstředí, aby se odstranila buněčná jádra, a koncentrace proteinů se stanoví za použití komerčního proteinového testu (BIORAD). Lyzáty se pak mohou buďto použít okamžitě nebo se mohou v případě potřeby uchovávat při -20 °C.
Sendvičový ELISA test se provádí za účelem stanovení fosforylace KDR-receptoru: monoklonální protilátka vůči KDR (například Mab 1495.12.14; připravena H. Towbinem) se immobilizuje na černých ELISA deskách (OpriPlate™ HTRF-96, Packard). Desky se pak promyjí a volná kapacita pro vazbu proteinů se vysytí 1% BSA v PBS. Buněčné lyzáty (20 μg proteinu na jamku) se pak na těchto deskách inkubují přes noc při 4 °C spolu s antifosfotyrosinovou protilátkou vázanou na alkalickou fosfatasu (PY20:AP; Transduction Laboratories). Desky se znovu promyjí a vazba antifosfotyrosinové protilátky k zachycenému fosforylovanému receptorů se pak deteguje za použití luminiscenčního AP substrátu („CDP-Star, ready to use, with Emerald II; TROPIX). Luminiscence se změří přístrojem Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Rozdíl mezi signálem pozitivní kontroly (stimulované VEGF) a negativní kontroly (nestimulované VEGF) odpovídá fosforylaci KDR-receptoru, indukované VEGF (= 100 %). Aktivita testovaných sloučenin se vypočítá jako % inhibice fosforylace KDR-receptoru, indukované VEGF, kde koncentrace sloučeniny, která vyvolá polovinu maximální inhibice, je definována jako ED50 (účinná dávka pro 50% inhibici). Sloučeniny vzorce I v tomto testu • « • · • · · ·
-17• · * • · • · • · • · · · vykazují hodnoty ED50 v rozmezí 0,25 nM až 1000 nM, zvláště 0,25 až 250 nM.
Sloučenina vzorce I, nebo její N-oxid, inhibuje v různém stupni také jiné tyrosinkinasy, účastnící se transdukce signálů, které jsou zprostředkovány trofickými faktory, například Abl-kinasu, kinasy z rodiny Src, zvláště c-Src-kinasu, Lek a Fyn; rovněž kinasy z rodiny EGF, například c-erbB2-kinasu (HER-2), c-erbB3-kinasu, c-erbB4-kinasu; „insulin-like growth factor receptor kinasu (IGF-l-kinasu), zvláště členy rodiny
PDGF-receptorových tyrosinkinas, jako je PDGF-receptorová kinasa, CSF-l-receptorová kinasa, Kit-receptorová kinasa a VEGF-receptorová kinasa; a také serin-threoninkinasy; všechny tyto kinasy mají svou úlohu při regulaci růstu a přeměny savčích buněk, včetně buněk lidských.
Inhibici c-erbB2-tyrosinkinasy (HER-2) je možno měřit například stejným způsobem jako inhibici EGF-R-proteinkinasy (viz House a spol. Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)). Izolovat erbB2-kinasu a určit její aktivitu je možno o sobě známými metodami (viz T. Akiyama a spol., Science 232, 1644 (1986)).
Na základě uvedených studií sloučenina vzorce I podle vynálezu vykazuje terapeutickou účinnost zvláště proti poruchám, závislým na proteinkinase, zvláště proti proliferativním chorobám.
Aktivitu sloučenin vzorce I proti bolesti je možno ukázat za použití následujícího modelu nocicepce (bolesti). U tohoto modelu se hyperalgesie, způsobená intraplanární injekcí kvasnic, měří aplikací zvýšeného tlaku na nohu, až se zvíře hlasitě projeví nebo stáhne nohu z tlakové desky. Tento model je citlivý na COX inhibitory a jako pozitivní kontrola se používá diclofenac v dávce 3 mg/kg.
Metoda: Změří se základní tlak (2 hodiny před ošetřením), potřebný k vyvolání hlasitého projevu nebo odtažení tlapky u samců potkanů kmene Dawley(o hmotnosti přibližně 180 g, Iffa Credo, Francie), a pak se do zadní tlapky intraplanárně
-18» · · · · · injikuje 100 μΐ 20% vodná suspenze kvasnic. Po dvou hodinách (časový bod 0 hodin) se potkanům podá orálně testovaná sloučenina (3, 10 nebo 30 mg/kg), diclofenac (3 mg/kg) nebo vehikulum (solný roztok) a tlakový test se opakuje 1 a 2 hodiny po podání. Použije se standardní přístroj, který dodává firma Ugo Basile (Itálie). Tlak, potřebný v těchto časových bodech k hlasitému projevu nebo odtažení tlapky u zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina, se porovná s tlakem u zvířat, kterým bylo podáno vehikulum.
Na základě těchto studií bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro léčbu bolesti. Sloučeniny vzorce I nebo jejich oxidy podle vynálezu rovněž vykazují terapeutický účinek i proti jiným poruchám, závislým na proteinkinase, zvláště proti proliferativním onemocněním.
Protože sloučeniny vzorce I jsou účinné jako inhibitory aktivity VEGF-receptorové tyrosinkinasy, tyto sloučeniny primárně inhibují růst cév a jsou tedy účinné například proti nemocem, způsobeným neovaskularizací, zvláště retinopatiím, jako je diabetická retinopatie nebo stařecká makulární degenerace, psoriáze, hemangioblastomu jako je hemangiom, proliferativním poruchám mesangiálních buněk jako jsou chronická nebo akutní renální onemocnění, například diabetická nefropatie, maligní nefroskleróze, trombotickým mikroangiopatickým syndromům nebo odmítnutí transplantátů, nebo zvláště proti mesangioproliferativní glomerulonefritidě, hemolyticko-uremickému syndromu, diabetické nefropatii, hypertenzní nefroskleróze, ateromu, arteriální restenóze, autoimunním onemocněním, diabetů, endometrióze, chronickému astmatu, a zvláště proti neoplastickým chorobám (solidním tumorům, ale také leukémiím a jiným „tekutým nádorům, zvláště takovým, které exprimují c-kit, KDR, flt-1 nebo Flt-3), jako jsou zvláště rakovina prsu, rakovina tlustého střeva, rakovina plic (zvláště malobuněčný karcinom plic), rakovina prostaty nebo Kaposiho sarkom. Sloučeniny vzorce I (nebo jejich N-oxidy) • ·
-19inhibují růst nádorů a jsou zvláště vhodné pro prevenci metastatického rozšíření nádorů a růstu mikrometastáz.
Sloučenina vzorce I se může podávat sama nebo v kombinaci s jednou nebo několika jinými léčebnými látkami, přičemž možná kombinační terapie může mít formu fixních kombinací nebo se sloučenina podle vynálezu a jedna nebo několik jiných léčebných látek může podávat střídavé nebo na sobě nezávisle, nebo se kombinuje podání fixních kombinací a podání jedné nebo několika jiných účinných látek. Mimo to, nebo navíc, sloučenina vzorce I může být podávána zvláště pro léčbu nádorů v kombinaci s chemoterapií, radioterapií, imunoterapií, chirurgickým zákrokem, nebo v kombinaci s nimi. Stejně možná je i dlouhodobá terapie, jako je adjuvantní terapie v souvislosti s jinými léčebnými strategiemi, jak je popsáno výše. Jiná možná použití jsou terapie za účelem udržet stav pacienta po regresi nádoru, nebo dokonce chemopreventivní terapie, například u rizikových pacientů.
Terapeutická činidla pro možnou kombinaci jsou zvláště jedna nebo několik cytostatických nebo cytotoxických sloučenin, například chemoterapeutické činidlo nebo několik takových činidel, zvolených ze souboru obsahujícího inhibitor biosyntézy polyaminů, inhibitor proteinkinasy, zvláště serin-threoninproteinkinasy, jako je proteinkinasa C, nebo tyrosin-proteinkinasy jako je tyrosinkinasa receptoru epidermálního růstového faktoru, cytokin, regulátor negativního růstu jako je TGF-β nebo IFN-β, inhibitor aromatasy, klasické cytostatikum, a inhibitor interakce SH2 domény s fosforylovaným proteinem.
Sloučenina podle vynálezu je vhodná nejen pro (profylaktické a zvláště terapeutické) ošetření lidí, ale také pro léčbu jiných teplokrevných zvířat, například komerčně užitečných zvířat, například hlodavců jako jsou myši, králíci nebo potkani, nebo morčata. Taková sloučenina může být rovněž použita jako referenční standard v testovacích systémech, popsaných výše, za účelem porovnání s jinými sloučeninami.
• · · · • · ·
-20Vynález se obecně vztahuje rovněž na použití sloučeniny vzorce I nebo jejích N-oxidů pro inhibicí VEGF-receptorové tyrosinové aktiviry, buď in vitro nebo in vivo.
Sloučenina vzorce I nebo její N-oxid se může rovněž použít pro diagnostické účely, například u nádorů, které byly získány z teplokrevných živočišných „hostitelů, zvláště lidí, a byly implantovány myším, aby se zjistilo, zda se jejich růst zmenší po podání takové sloučeniny, aby se studovala jejich citlivost vůči uvedené sloučenině a tím se zlepšilo hledání a určení možných metod terapie nádorových onemocnění v původním hostiteli.
U skupin nížeuvedených preferovaných sloučenin vzorce I a jejich N-oxidů jsou obecné definice substituentů, uvedené výše, nahrazeny konkrétnějšími definicemi nebo zvláště definicemi, charakterizovanými jako preferované.
Vynález se týká zejména použití sloučeniny vzorce I, kde mn je 1 až 6 včetně;
W je atom O nebo atom S;
Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestává,jícího z atomu kyslíku a atomu síry, kteréžto skupiny v každém jednotlivém případě jsou nesubstituované nebo jsou substituovány až třemi substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z aminové skupiny, monosubstituované nebo disubstituované aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, hydroxylové skupiny, etherifikovanmé nebo esterifikované hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, esterifikované karboxylové • ·· ·
skupiny, alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-monosubstituované nebo N,N-disubstituované karbamoylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižší alkylthioskupiny, fenylové skupiny, fenoxylové skupiny, fenylthioskupiny, fenyl-nižší alkylthioskupiny, alkylfenylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, fenylsulfinylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfinylová skupiny, alkylfenylsulfinylové skupiny, nižší alkansulfonylové skupiny, fenylsulfonylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfonylové skupiny, alkylfenylsulfonylové skupiny, halogen-nižší alkylmerkaptoskupiny, halogen-nižší alkylsulfonylové skupiny, dihydroxybora-skupiny (-B(OH)2), heterocyklylové skupiny, a (nižší alkylen)dioxyskupiny, vázané k sousedícím atomům uhlíku v kruhu;
R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X je arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, kteréžto skupiny v každém jednotlivém případě jsou nesubstituované nebo jsou substituovány až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z aminové skupiny, monosubstituované nebo disubstituované aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, hydroxylové skupiny, etherifikované nebo esterifikované hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, esterifikované karboxylové skupiny, alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-monosubstituované nebo N,N-disubstituované karbamoylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižší alkylthioskupiny, fenylové skupiny, fenoxylové skupiny, fenylthioskupiny, fenyl-nižší alkylthioskupiny, alkylfenylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové
-22• · • 44 • · · »· • · * · « · * > « · • · · • « 4 · 4 4 skupiny, fenylsulfinylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfinylové skupiny, alkylfenylsulfinylové skupiny, nižší alkansulfonylové skupiny, fenylsulfonylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfonylové skupiny, alkylfenylsulfonylové skupiny, halogen-nižší alkylmerkaptoskupiny, halogen-nižší alkylsulfonylové skupiny, dihydroxybora-skupiny (-B(OH)2), heterocyklylové skupiny, a (nižší alkylen)dioxyskupiny, vázané k sousedícím atomům uhlíku v kruhu;
nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru;
nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity.
Více preferováno je použití sloučeniny vzorce I, kde n je 1 až 3 včetně;
W je atom 0 nebo atom S;
Rx a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, thiazolylová skupina, benzo[d]thiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupin, nebo isochinolinylová skupina, z nichž každá je nesubstituované nebo je monosubstituována nebo disubstituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou nebo nižší alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 může být nesubstituovaný nebo může být monosubstituován nebo polysubstituován halogenem;
R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina nebo chinolylová skupina, z nichž každá je nesubstituované nebo je monosubstituována nebo polysubstituována oxoskupinou, « v * r·* ·«* · • · hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxylovou skupinou;
nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru;
nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity.
Jedna z preferovaných variant vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde n je 1 nebo 2;
W je atom kyslíku;
Rx a R3 jsou atomy vodíku;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, thiazolylová skupina nebo isochinolinylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo disubstituována nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 může být nesubstituovaný nebo může být monosubstituován nebo polysubstituován halogenem;
R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina nebo chinolylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo polysubstituována oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxylovou skupinou;
nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru;
nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny, k použití pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity.
-24Vynález se zvláště týká použití sloučeniny vzorce I nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity, přičemž toto onemocnění je neoplastické onemocnění.
V jiné preferované variantě se vynález týká použití sloučeniny vzorce I nebo jejího N-oxidu nebo jejího tautomeru; nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity, přičemž toto onemocnění je retinopatie nebo stařecká makulární degenerace.
Předložený vynález dále poskytuje metodu terapie onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I, kde substituenty a symboly jsou definovány výše, nebo její N-oxid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, se podá teplokrevnému živočichovi, a to v množství, vyžadujícím takovou terapii.
Vynález se dále týká sloučenin vzorce I, kde n je 1 až 6 včetně;
W je atom 0 nebo atom S;
Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
r2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, z nichž každá je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná;
R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
• · • · · · ·· ·· • · · ·
-25X je arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, z nichž každá je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná;
a jejich N-oxidů nebo případných tautomerů;
a farmaceuticky přijatelných solí takových sloučenin, s výjimkou sloučenin vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku, Ri, R3, R a R' jsou atomy vodíku, X je fenylová skupina a R2 je
3-trifluormethylfenylová skupina nebo 2-methoxyfenylová skupina.
Ve více preferované variantě se vynález týká sloučenin vzorce I, kde n je 1 až 6 včetně;
W je atom O nebo atom S;
Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována až třemi substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z aminové skupiny, monosubstituované nebo disubstituované aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, hydroxylové skupiny, etherifikované nebo esterifikované hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, esterifikované karboxylové skupiny, alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, karbamoylové skupiny, • · • · · · • «
-26N-monosubstituované nebo N,N-disubstituované karbamoylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižší alkylthioskupiny, fenylové skupiny, fenoxylové skupiny, fenylthioskupiny, fenyl-nižší alkylthioskupiny, alkylfenylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, fenylsulfinylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfinylové skupiny, alkylfenylsulfinylové skupiny, nižší alkansulfonylové skupiny, fenylsulfonylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfonylové skupiny, alkylfenylsulfonylové skupiny, halogen-nižší alkylmerkaptoskupiny, halogen-nižší alkylsulfonylové skupiny, dihydroxybora-skupiny (-B(OH)2), heterocyklylové skupiny, a (nižší alkylen)dioxyskupiny, vázané k sousedícím atomům uhlíku v kruhu;
R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X je arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z aminové skupiny, monosubstituované nebo disubstituované aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, hydroxylové skupiny, etherifikované nebo esterifikované hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, esterifikované karboxylové skupiny, alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-monosubstituované nebo N,N-disubstituované karbamoylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižší alkylthioskupiny, fenylové skupiny, fenoxylové skupiny, fenylthioskupiny, fenyl-nižší alkylthioskupiny, alkylfenylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, fenylsulfinylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfinylové • 0 · ·
-27skupiny, alkylfenylsulfinylové skupiny, nižší alkansulfonylové skupiny, fenylsulfonylové skupiny, fenyl-nižší alkylšulfonylové skupiny, alkylfenylsulfonylové skupiny, halogen-nižší alkylmerkaptoskupiny, halogen-nižší alkylšulfonylové skupiny, dihydroxybora-skupiny (-B(OH)2), heterocyklylové skupiny, a (nižší alkylen)dioxyskupiny, vázané k sousedícím atomům uhlíku v kruhu;
nebo jejich N-oxidů nebo případných tautomerů;
nebo farmaceuticky přijatelných solí takových sloučenin;
s výjimkou sloučenin vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku,
Ri, R3, R a R' jsou atomy vodíku, X je fenylová skupina a R2 je
3-trifluormethylfenylová skupina nebo 2-methoxyfenylová skupina.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde n je 1 až 3 včetně;
W je atom 0 nebo atom S;
Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, thiazolylová skupina, benzo[d]thiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupin, nebo isochinolinylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo disubstituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou nebo nižší alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 může být nesubstituovaný nebo může být monosubstituován nebo polysubstituován halogenem;
R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina nebo chinolylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo polysubstituována oxoskupinou, • · · · • · ·· · ·
-28hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxylovou skupinou;
nebo jejich N-oxidy nebo možné tautomery;
nebo farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin;
s výjimkou sloučenin vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku,
Ri, R3, R a R' jsou atomy vodíku, X je fenylová skupina a R2 je 3-trifluormethylfenylová skupina nebo 2-methoxyfenylová skupina.
Zvláště preferována je sloučenina vzorce I, kde n je 1 nebo 2;
W je atom kyslíku;
Ri a R3 jsou atomy vodíku;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, thiazolylová skupina nebo isochinolinylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo disubstituována nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 může být nesubstituovaný nebo může být monosubstituován nebo polysubstituován halogenem;
R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina nebo chinolylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo polysubstituována oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxylovou skupinou;
nebo její N-oxid nebo případný tautomer;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny;
s výjimkou sloučenin vzorce I, kde n je 1, R a R' jsou atomy vodíku, X je fenylová skupina a R2 je 3-trifluormethylfenylová skupina nebo 2-methoxyfenylová skupina.
·* ··· ·
-29• · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · ·
Ve výšeuvedené definici substituentu R2 formulace „kde každý substituent R2 může být nesubstituovaný nebo může být monosubstituován nebo polysubstituován halogenem znamená substituent R2, ve kterém substituenty nižší alkylová, nižší alkenylová nebo nižší alkinylová skupina na uvedených skupinách (cyklohexylové, fenylové, indazolylové atd.) mohou být popřípadě samy substituovány halogenem. Definice proto zahrnuje mezi jiným i substituenty R2 jako je trifluormethylfenylová skupina nebo bis(trifluormethyl)fenylová skupina.
Vysoce preferovány jsou následující sloučeniny:
2-[2-(4-pyridyl)ethyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]— -3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(2-methyl-4-pyridyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-[3,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-[5-fluor-3-trifluormethylfenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(trans-4-terc-butylcyklohexan)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(4-n-propylfenyl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(4-n-butylfenyl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(4-n-pentylfenyl)-3-pyridinkarboxamid, ftft ftftftft
-302-t(4-pyridyl)methyl]amino-N-[4-(1-propinyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(5-indazolyl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-6(1H)-on-3-yl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dále jsou vysoce preferovány následující sloučeniny:
2-(fenylmethylamino)-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid-hydrochlorid,
2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[2-methyl-5-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-brom-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(l-oxido-4-pyridyl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[3-(N-methylkarboxamido)fenyl]methylamino]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
9* ····
-31• · · · ·
9 9 · · · · * <99
99·· · ··
2-[(l-methylpyridin-2(1H)-on-5-yl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(3-hydroxyfenyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-brom-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-[4-(n-propyl)-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(5-thiazolyl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-hydroxyfenyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]— -3-pyridinkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl) -3-pyridinkarboxamid,
2-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]amino-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid, **·
2-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid,
2-[(l-oxido-4-pyridyl)methylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-ethyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[3,4-bis(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
2-[(l-methylpyridin-2(1H)-on-5-yl)methylamino]-N-[3,4-bis(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučenina podle vynálezu se může připravit postupy, které jsou samy o sobě známy, i když dosud nebyly uplatněny pro nové sloučeniny podle předloženého vynálezu, zvláště postupem, který se vyznačuje se tím, že pro syntézu sloučeniny vzorce I, kde symboly Ri, R2, R3, R, R', X, W a n jsou definovány jako pro sloučeninu vzorce I, pyridinový derivát vzorce II (II)
• · · · • · · · • ·
-33kde W, Rx a R2 mají stejný význam, jak je definován pro sloučeninu vzorce I, a Y je odstupující skupina jako je halogen, s výhodou chlor, se podrobí reakci s aminem vzorce III
R3-NH- (CRR')n-X (III) kde n, R, R', R3 a X jsou definovány pro sloučeninu vzorce I, popřípadě v přítomnosti báze a vhodného katalyzátoru jako je měďná sloučenina, popřípadě v inertním rozpouštědle;
přičemž výšeuvedené výchozí sloučeniny II a III mohou také mít podle potřeby funkční skupiny v chráněné formě, a/nebo mohou být ve formě solí, pokud je přítomna skupina, schopná tvořit sůl a reakce ve formě soli je možná;
odstraní se všechny možné chránící skupiny v chráněném derivátu sloučeniny vzorce I;
a pokud je to třeba, získaná sloučenina vzorce I se převede na jinou sloučeninu vzorce I nebo její N-oxid, volná sloučenina vzorce I se převede na sůl, získaná sůl sloučeniny vzorce I se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, a/nebo se získaná směs izomerních sloučenin vzorce I rozdělí na individuální izomery.
Jestliže ve sloučenině podle vynálezu substituent R', připojený k atomu uhlíku, vázanému na můstkový atom dusíku, je atom vodíku, může se tato sloučenina alternativně připravit postupem, ve kterém aminopyridin vzorce IV
W
(IV) kde Ri a R2 jsou definovány jako pro sloučeninu vzorce I, • · · ·
-34se podrobí reakci s karbonylovou sloučeninou vzorce V
X-C(RR')n_i-CR=O (V) kde X, n, R a R' jsou definovány pro sloučeninu vzorce I, v přítomnosti redukčního činidla. Karbonylová sloučenina vzorce V může být rovněž přítomna ve formě reaktivního derivátu; nicméně se dává přednost volnému aldehydu nebo ketonu. Reaktivní deriváty sloučenin vzorce V jsou například odpovídající bisulfitové adukty nebo zvláště hemiacetaly, acetaly, hemiketaly nebo ketaly sloučenin vzorce V s alkoholy, například s nižšími alkanoly; nebo thioacetaly nebo thioketaly sloučenin vzorce V s merkaptany, například s nižšími alkansulfidy.
Redukční alkylace se s výhodou provádí hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru, zvláště vzácného kovu jako je platina nebo zvláště palladium, který je s výhodou vázán k nosnému materiálu jako je uhlík, nebo katalyzátoru z těžkého kovu jako je Raneyův nikl, při atmosférickém tlaku nebo při tlaku 0,1 až 10 megapascalů (MPa), nebo redukcí komplexními hydridy jako jsou borohydridy, zvláště kyanoborohydridy alkalických kovů, například kyanoborohydrid sodný, za přítomnosti vhodné kyseliny, s výhodou relativně slabých kyselin jako jsou nižší alkankarboxylové kyseliny, zvláště kyselina octová, nebo sulfonové kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová; a to v běžných rozpouštědlech, například alkoholech jako je methanol nebo ethanol, nebo etherech, například cyklických etherech jako je tetrahydrofuran, za přítomnosti vody nebo bez ní.
Podrobný popis postupu
V nížeuvedeném popisu přípravy mají substituenty Ri, R2, R3, R, R', X, W a n stejný význam jako je definován pro sloučeniny vzorce I, pokud není uvedeno jinak.
Reakce sloučenin vzorce II a III se s výhodou provádí v polárním rozpouštědle, například v alkoholech, jako je
-35například ethanol, isopropanol, butanol nebo 3-ethyl-3-pentanol, v dimethylacetamidu, dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu, a s výhodou v atmosféře inertního plynu jako je například dusík nebo argon. Báze, použitá v reakci, může být zvolena z běžných bází jako je uhličitan draselný, uhličitan česný nebo z organických bází jako je terciární amin jako například ethyldiisopropylamin, nebo aromatický amin jako například pyridin, nebo se reakce provede v přítomnosti přebytku činidla vzorce III. Dobrých výsledků se dosáhlo s uhličitanem draselným. Reakce je katalyzována katalyzátory na bázi iontů mědi nebo solí niklu. Jako katalyzátor je preferován kysličník měďný nebo jodid měďný. Doba reakce je s výhodou 0,5 až 24 hodin, například 120 minut, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu rozpouštědla. Jestliže se použije jako reakční rozpouštědlo dimethylformamid, výhodná teplota je například v rozmezí od 80 °C až do teploty varu rozpouštědla.
Chránící skupiny
Jestliže ve sloučenině vzorce II, III a/nebo IV jedna nebo několik jiných funkčních skupin, například karboxylová skupina, hydroxylová skupina, aminová skupina nebo merkaptoskupina, je nebo potřebuje být chráněno, protože se nemají účastnit reakce, uvedené skupiny jsou takové, jaké se obvykle používají v syntéze peptidových sloučenin a také cefalosporinů a penicilinů, právě tak jako derivátů nukleových kyselin a cukrů.
Chránící skupiny mohou být již přítomny v molekulách prekurzorů a měly by chránit dané funkční skupiny proti nežádoucím sekundárním reakcím jako jsou acylace, etherifikace, esterifikace, oxidace, solvolýza a podobné reakce. Pro chránící skupiny je charakteristické, že se snadno odštěpují, t.j. bez nežádoucích sekundárních reakcí; typicky se odštěpují solvolýzou, redukcí, fotolýzou nebo také enzymaticky, například za podmínek analogických fyziologickým podmínkám, a nejsou přítomny v konečných produktech. Odborníkovi je známo, nebo si může • · • ·
-36···· ·· ·· • · · · · · • * · · · • · · · · · • · . · · i · · · · · · snadno zjistit, jaké chránící skupiny jsou vhodné u výšeuvedených i u nížeuvedených reakcí.
Ochrana takových funkčních skupin takovými chránícími skupinami, chránící skupiny jako takové, a jejich odstranění, jsou popsány například ve standardních publikacích, jako je J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London and New York 1973; T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981; The Peptides,
Volume 3 (editors: E. Gross a J. Meienhofer), Academie Press, London and New York 1981; Methoden der organischen Chemie, Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke a H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; a Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 .
V jednom provedení vynálezu sloučenina vzorce I, obsahující 2-methoxypyridylovou skupinu, se převede na sloučeninu I, obsahující 2-hydroxypyridylovou skupinu, reakcí s trimethylsilyljodidem po dobu přibližně 20 až 35 hodin při teplotě mezi 45 °C a 70 °C ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném alkanu jako je chloroform, popřípadě s následnou reakcí s methanolem.
Dodatečné kroky přípravy
V dodatečných krocích, prováděných podle potřeby, funkční skupiny, které by se neměly účastnit reakce, mohou být přítomny ve výchozích sloučeninách v nechráněné formě nebo mohou být chráněny například jednou nebo několika chránícími skupinami, uvedenými výše v oddílu „chránící skupiny. Chránící skupiny se pak zcela nebo částečně odstraní za použití některé z metod, zmíněných v uvedeném oddílu.
Soli sloučenin vzorce I, obsahujících skupinu, schopnou tvořit sůl, se mohou připravit o sobě známým způsobem. Adiční soli • · · ·
-37sloučenin vzorce I se tak mohou získat reakcí s kyselinou nebo s vhodným aniontovým měničem. Sůl se dvěma molekulami kyseliny (například dihalogenid sloučeniny vzorce I) se rovněž může přeměnit na sůl obsahující jednu molekulu kyseliny na molekulu sloučeniny (na příklad na monohalogenid); toho se může dosáhnout roztavením, nebo například zahříváním sloučeniny v tuhém stavu ve vysokém vakuu za zvýšené teploty, například 130 až 170 °C, přičemž se odštěpí jedna molekula kyseliny na molekulu sloučeniny vzorce I.
Ze solí je obvykle možno uvolnit volné sloučeniny, například působením bázických činidel, jako jsou uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických kovů, typicky uhličitan draselný nebo hydroxid sodný.
Stereoizomerní směsi, například směsi diastereoizomerů, se mohou separovat na odpovídající izomery o sobě známým způsobem za použití vhodných dělících metod. Diastereoizomerní směsi se mohou například rozdělit na individuální diastereoizomery frakcionovanou krystalizaci, chromatografií, rozdělovači extrakcí a podobnými postupy. Toto dělení se může provádět buď ve stadiu výchozí látky nebo ve stadiu samotné sloučeniny vzorce I. Enantiomery je možno separovat tvorbou diastereoizomerních solí, například tvorbou solí s enantiomerně čistou chirální kyselinou, nebo chromatografií, například HPLC na chromatografických substrátech s chirálními ligandy.
Sloučeninu vzorce I, kde W je atom kyslíku, je možno převést na odpovídající sloučeninu, ve které W je atom síry, například za použití vhodné sloučeniny síry, například reakcí s Lawessonovým činidlem (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-dithioxo-l,2,3,4-dithiafosfetan) v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, nebo v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen, při teplotách přibližně 30 °C až teplota varu rozpouštědla.
Sloučenina vzorce I, kde Ri je atom vodíku, se může převést na odpovídající sloučeninu kde Rj je nižší alkylová skupina,
-38například reakcí s nižším diazoalkanem, zvláště diazomethanem, v inertním rozpouštědle, s výhodou za přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu, zvláště v dispergované formě, například mědi, nebo soli vzácného kovu, například chloridu měďného nebo síranu měďnatého. Rovněž je možná reakce s nižšími alkylhalogenidy nebo s jinými nižšími alkany, nesoucími odstupující skupinu, například s nižšími alkanoly, esterifikovanými silnou organickou sulfonovou kyselinou jako je nižší alkansulfonová kyselina (popřípadě substituovaná halogenem jako je fluor), aromatickou sulfonovou kyselinou, například nesubstituovanou nebo substituovanou benzensulfonovou kyselinou, ve které substituenty jsou přednostně zvoleny ze souboru nižší alkylová skupina jako je methylová skupina, atom halogenu jako atom bromu, a/nebo nitroskupina, například esterifikovanými kyselinou methansulfonovou, kyselinou trimethansulfonovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou. Alkylace se provádí zvláště ve vodném roztoku a/nebo v přítomnosti polárních rozpouštědel, typicky alkoholů, například methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo ethylenglykolu, etherů, typicky dioxanu, amidů, typicky dimethylformamidu, nebo fenolů, typicky fenolu, a také za nevodných podmínek, v nepolárních rozpouštědlech, typicky v benzenu a toluenu, nebo v emulzích benzen/voda. V případě potřeby se pracuje v přítomnosti kyselých nebo bázických katalyzátorů, například louhů, typicky roztoků hydroxidu sodného, nebo v přítomnosti tuhých katalyzátorů, typicky kysličníku hlinitého, impregnovaných hydrazinem, v etherech, například diethyletheru, obecně při teplotách přibližně od 0 °C až do teploty varu odpovídající reakční směsi, s výhodou mezi 20 °C a teplotou varu, v případě nutnosti za zvýšeného tlaku, například v zatavené trubici, přičemž je možná i teplota vyšší než je teplota varu, a/nebo v atmosféře inertního plynu, typicky dusíku nebo argonu.
Je nutno zdůraznit, že analogicky k přeměnám, zmíněným v tomto oddíle, je možno provádět reakce na úrovni příslušných meziproduktů.
• · ·· * ·· ···· • · · · ♦ ·
-39- .·:.:. .: : ·’ • · ...
···· c ·· ·
Obecné podmínky přípravy
Všechny kroky uvedených postupů se mohou provádět za známých reakčních podmínek, přednostně za podmínek, které byly specielně zmíněny, v nepřítomnosti nebo obvykle v přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, zvláště takových, která jsou inertní vůči použitým činidlům a jsou schopna je rozpouštět, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních nebo neutralizačních činidel, například iontoměničů, typicky katexů, například v H+-formš, v závislosti na typu reakce a/nebo reaktantů, za snížené, laboratorní nebo zvýšené teploty, například v rozmezí od -100 °C do přibližně 190 °C, přednostně od přibližně -80 °C do přibližně 150 °C, například při -80 °C do -60 °C, při laboratorní teplotě, při -20 °C do 40 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla, při atmosférickém tlaku nebo kde je to vhodné, v uzavřené nádobě pod tlakem, a/nebo v atmosféře inertního plynu, například argonu nebo dusíku.
Všechny výchozí sloučeniny nebo meziprodukty mohou být ve formě solí, pokud obsahují skupiny schopné tvorby solí. Soli mohou být rovněž přítomny během reakcí takových sloučenin, za předpokladu, že se tím reakce nenaruší.
Ve všech reakčních stupních se případné vzniklé izomerní směsi mohou separovat na individuální izomery, například na diastereoizomery nebo enantiomery, nebo na jakékoliv směsi izomerů, například racemáty nebo diastereoizomerní směsi, typicky jak je popsáno v oddílu „Dodatečné kroky přípravy.
V jistých případech, typicky v hydrogenačních pochodech, lze dosáhnout stereoselektivních reakcí, což například umožňuje snadnější izolaci individuálních izomerů.
Rozpouštědla, vhodná pro danou reakci, jsou například voda, estery jako jsou nižší alkyl-nižší alkanoáty, například ethylacetát, ethery jako jsou alifatické ethery, například diethylether, nebo cyklické ethery, například tetrahydrofuran, kapalné aromatické uhlovodíky jako je benzen nebo toluen, alkoholy jako je methanol, ethanol nebo 1- nebo 2-propanol, • · · ·
-40nitrily jako je acetonitril, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, amidy kyselin jako je dimethylformamid, báze jako jsou heterocyklické dusíkaté báze, například pyridin, karboxylové kyseliny jako jsou nižší alkankarboxylové kyseliny, například kyselina octová, anhydridy karboxylových kyselin jako jsou anhydridy nižších alkanových kyselin, například acetanhydrid, cyklické, lineární nebo rozvětvené uhlovodíky jako je cyklohexan, hexan nebo isopentan, nebo směsi těchto rozpouštědel, například vodné roztoky, pokud není v popisu postupu uvedeno jinak. Takové směsi rozpouštědel je možno použít při zpracování, například při chromatografii nebo rozdělování.
Vynález se rovněž týká takových forem postupu, kde se vychází ze sloučeniny získatelné v jakémkoliv stupni jako meziprodukt a provedou se zbývající kroky, nebo kde se postup zastaví v jakémkoliv stupni, nebo kde se připraví za reakčních podmínek výchozí materiál, nebo kde se použije zmíněný výchozí materiál ve formě reaktivního derivátu nebo soli, nebo kde se připraví sloučenina získatelná postupem podle vynálezu a zmíněná sloučenina se zpracuje in šitu. V preferované variantě vynálezu se vyjde z takových výchozích sloučenin, které vedou ke sloučeninám, které jsou popsány výše jako preferované, zvláště preferované, obzvláště preferované nebo nade vše preferované.
V preferované variantě vynálezu se sloučenina vzorce I připraví podle postupů a kroků, popsaných v příkladech provedení, nebo analogicky k nim.
Sloučeniny vzorce I, včetně jejich solí, je možno též získat ve formě hydrátů, nebo jejich krystaly mohou obsahovat například rozpouštědlo, použité při krystalizaci (jako solváty).
Farmaceutické přípravky, metody a použití
Předložený vynález se dále týká metody terapie neoplastických onemocnění, které reagují na inhibici VEGF-receptorové tyrosinkinasové aktivity, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce • · • ·» * » · • ·
• · · ·
-41I nebo její N-oxid nebo farmaceuticky přijatelná sůl, přičemž substituenty a symboly mají stejný význam jako je definováno výše pro vzorec I, podá teplokrevnému živočichu, potřebujícímu takovou terapii, v množství účinném proti zmíněnému onemocnění.
Další varianta vynálezu se týká metody terapie retinopatie nebo stařecké makulární degenerace, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I nebo její N-oxid nebo farmaceuticky přijatelná sůl, přičemž substituenty a symboly mají stejný význam jako je definováno výše pro vzorec I, podá teplokrevnému živočichu, potřebujícímu takovou terapii, v množství účinném proti zmíněným onemocněním.
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo její N-oxid, které mohou být použity zvláště pro terapii chorob, uvedených na začátku. Zvláště preferovány pro podání teplokrevným živočichům, zvláště lidem, jsou kompozice pro enterální aplikaci jako je nasální, bukální, rektální nebo zvláště orální aplikace, a pro parenterální aplikaci jako je intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní aplikace. Kompozice obsahují aktivní složku samotnou, nebo s výhodou spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dávkování aktivní složky závisí na druhu léčené nemoci, na pacientovi, jeho věku, hmotnosti a individuálním stavu, na individuálních farmakokinetických datech a na způsobu podání.
Předložený vynález se týká zvláště farmaceutických kompozic, které obsahují sloučeninu vzorce I, její tautomer, N-oxid nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo hydrát nebo solvát, a přinejmenším jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic pro použití v metodě profylaktického, nebo zvláště terapeutického, přístupu k lidskému nebo zvířecímu tělu, způsobu jejich přípravy (zvláště ve formě kompozic pro léčbu nádorů) a metody terapie nádorových onemocnění, zvláště těch, které jsou zmíněny výše.
• · · · • * • · • · · • · ·
Vynález se rovněž týká postupů a použití sloučenin vzorce I nebo jejich N-oxidů pro přípravu farmaceutických přípravků, obsahujících jako aktivní složky (aktivní přísady) sloučeniny vzorce I nebo jejich N-oxidy.
Preferovaná varianta vynálezu zahrnuje farmaceutický přípravek, který je vhodný pro podání teplokrevnému živočichu, zvláště člověku nebo komerčně užitečnému savci, trpícímu nemocí, reagující na inhibici angiogeneze nebo VEGF-receptorové tyrosinkinasy, například psoriázy, nebo zvláště neoplastické choroby, a který obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I nebo jejího N-oxidu nebo farmaceuticky přijatelné soli, pokud obsahuje skupiny schopné tvorby soli, za účelem inhibice angiogeneze nebo VEGF-receptorové tyrosinkinasy, a to spolu s přinejmenším jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
Podobně je preferována farmaceutická kompozice pro profylaxi nebo zvláště terapii neoplastických a jiných proliferativních onemocnění u teplokrevných živočichů, zvláště u člověka nebo komerčně užitečného savce, potřebujícího takovou terapii, zvláště takového, který trpí takovým onemocněním, kterážto kompozice obsahuje jako aktivní složku novou sloučeninu vzorce I nebo její N-oxid, a to v množství, které je profylakticky a zvláště terapeuticky účinné proti zmíněným chorobám.
Farmaceutické kompozice obsahují 1 % až přibližně 95 % aktivní složky, přičemž jednorázové aplikační formy obsahují s výhodou přibližně 20 % až 90 % aktivní složky, a formy které nejsou jednorázového typu obsahují s výhodou přibližně 5 % až 20 % aktivní složky. Aplikačními formami jsou například potažené nebo nepotažené tablety, ampule, vialky, čípky nebo tobolky. Další formy jsou například masti, krémy, pasty, pěny, tinktury, tyčinky na rty, kapky, spreje, disperze atd. Příkladem mohou být tobolky o obsahu přibližně 0,05 g až 1,0 g aktivní složky.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu se připraví o sobě známým způsobem, například běžným míšením, granulací, potahováním, rozpuštěním nebo lyofilizaci.
• · · ·
-43Preferováno je použití roztoků aktivní složky, a rovněž suspenzí a disperzí, zvláště isotonických vodných roztoků, disperzí nebo suspenzí které, například v případě lyofilizovaných kompozic obsahujících aktivní složku samotnou nebo spolu s nosičem, například mannitem, mohou být připraveny před použitím. Farmaceutické kompozice se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat excipienty, například konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgátory, solubilizátory, soli pro úpravu osmotického tlaku a/nebo pufry, a připraví se o sobě známým způsobem, například běžným rozpuštěním a lyofilizací. Zmíněné roztoky nebo suspenze mohou obsahovat činidla, zvyšující viskozitu, typicky natriumkarboxymethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatiny, nebo také solubilizátory, například Tween 80® (polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleát; ochranná známka ICI Americas, lne, USA).
Suspenze v oleji obsahují jako olejovou složku rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje, obvyklé pro injekční účely. Co se týče těchto olejů, zvláštní zmínku zasluhují estery tekutých mastných kyselin, obsahujících dlouhý řetězec o 8 až 22, zvláště 12 až 22, atomech uhlíku, například estery kyseliny laurové, kyseliny tridecylové, kyseliny myristové, kyseliny pentadecylové, kyseliny palmitové, kyseliny margarínové, kyseliny stearové, kyseliny arachidové, kyseliny behenové, nebo estery odpovídajících nenasycených kyselin, například kyseliny olejové, kyseliny elaidové, kyseliny erukové, kyseliny brassidové nebo kyseliny linoleové, podle potřeby s přídavkem antioxidantů, například vitaminu E, β-karotenu nebo 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxytoluenu. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin obsahuje maximálně 6 atomů uhlíku a je to jednomocný nebo vícemocný, například jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný alkohol, například methanol, ethanol, propanol, butanol nebo pentanol nebo jejich izomery, ale zvláště glykol a glycerol. Jako estery mastných kyselin můžeme proto jmenovat ethyloleát, isopropylmyristát, • · · ·
-44isopropylpalmitát, „Labrafil M 2375,(polyoxyethylenglyceroltrioleát; Gattefossé, Paříž), „Labrafil M 1944 CS (nenasycené polyglykolizované glyceridy, připravené alkoholýzou oleje z meruňkových pecek, a sestávající z glyceridů a esteru s polyethylenglykolem; Gattefossé, Francie), „Labrasol (nasycené polyglykolizované glyceridy, připravené alkoholýzou TCM a sestávající z glyceridů a esteru s polyethylenglykolem; Gattefossé, Francie), a/hebo „Miglyol 812 (triglycerid nasycených mastných kyselin o délce řetězce Cg až C12; Huls AG, Německo), ale obzvláště rostlinné oleje jako je olej z bavlníkových semen, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sezamový olej, sojový olej a zvláště arašídový olej.
Přípravky pro injekce se obvykle vyrábějí za sterilních podmínek, jak je tomu při plnění například do ampulí nebo lékovek, a u jejich zatavování.
Farmaceutické kompozice pro orální podání se mohou připravit například smísením aktivní složky s jedním nebo několika tuhými nosiči, podle potřeby granulací získané směsi a zpracováním směsi nebo granulí, pokud je to žádoucí nebo nutné s přídavkem dalších excipientů, na tablety nebo jádra tablet.
Vhodné nosiče jsou zvláště plnidla jako cukry, například laktosa, sacharosa, mannit nebo sorbit, celulozové přípravky, a/nebo fosforečnany vápenaté, například trikalciumfosfát nebo hydrogenfosfát vápenatý, a rovněž pojivá jako škroby, například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, natrium karboxymethylcelulosa, a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/nebo kypřidla, jako jsou výšezmíněné škroby, také karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, alginová kyselina nebo její soli jako natriumalginát. Přídavné excipienty jsou zvláště látky upravující sypnost a mazadla, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli jako je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, a/nebo polyethylenglykol nebo jeho deriváty.
• · • · · · · ·
Jádra tablet se mohou opatřit vhodnými, popřípadě enterickými, potahy za použití, mezi jiným, koncentrovaných cukerných roztoků, které mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo kysličník titaničitý, nebo potahových roztoků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo, pro přípravu enterických potahů, roztoků vhodných preparátů celulosy jako je ftalát acetylcelulosy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulosy. Tablety nebo potahy tablet se mohou obarvit přídavkem barviv nebo pigmentů, například pro identifikaci nebo pro označení různých dávek aktivní složky.
Farmaceutické kompozice pro orální aplikaci zahrnují rovněž tvrdé tobolky ze želatiny, a také měkké zatavené tobolky ze želatiny a změkčovadla jako je glycerin nebo sorbit. Tvrdé tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulí, například ve směsi s plnidly jako je kukuřičný škrob, pojivá, a/nebo kluzná činidla jako je mastek nebo stearát hořečnatý, a popřípadě stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalných excipientech jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly nebo estery mastných kyselin s ethylenglykolem nebo propylenglykolem, přičemž mohou být rovněž přidány stabilizátory a detergenty, například typu esteru polyoxyethylensorbitanu s mastnou kyselinou.
Farmaceutické kompozice, vhodné pro rektální aplikaci, jsou například čípky, které se skládají ze směsi aktivní složky a čípkového základu. Vhodnými čípkovými základy jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly.
Pro parenterální podání jsou obzvláště vhodné vodné roztoky aktivní složky ve formě, rozpustné ve vodě, například ve formě ve vodě rozpustné soli, nebo vodné injekční suspenze, obsahující látky, zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulosu, sorbit a/nebo dextran, a pokud je to
-46nutné, stabilizátory. Aktivní složka, popřípadě s dalšími excipienty, může být také ve formě lyofilizátu a může se rozpustit před parenterální aplikací přidáním vhodného rozpouštědla.
Roztoky, jak jsou použity například pro parenterální aplikaci, se mohou použít jako roztoky pro infúzi.
Preferované konzervační látky jsou například antioxidanty jako je kyselina askorbová, nebo mikrobicidy jako je kyselina sorbová nebo kyselina benzoová.
Předložený vynález se rovněž týká principu nebo metody terapie některého z výšezmíněných patologických stavů, zvláště onemocnění, které reaguje na inhibicí VEGF-receptorové tyrosinkinasy nebo na inhibicí angiogenézy, zvláště odpovídajícího neoplastického onemocnění nebo též psoriázy. Sloučeniny vzorce I nebo jejich N-oxidy mohou být podávány jako takové nebo zvláště ve formě farmaceutických kompozic, profylakticky nebo terapeuticky, s výhodou v množství, účinném proti zmíněným nemocem, a to teplokrevnému živočichu, například člověku, který potřebuje takovou terapii. V případě jedince o hmotnosti přibližně 70 kg je podaná denní dávka sloučeniny podle předloženého vynálezu přibližně 0,05 g až přibližně 5 g, s výhodou přibližně 0,25 g až přibližně 1,5 g.
Předložený vynález se týká zvláště rovněž použití sloučeniny vzorce I nebo jejího N-oxidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, zvláště sloučeniny vzorce I, která je označena jako preferovaná, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, samotné nebo ve formě farmaceutické formulace s přinejmenším jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, pro terapeutické a také profylaktické zvládnutí jedné nebo více nemocí, uvedených výše, přednostně nemoci, která reaguje na inhibicí VEGF-recep-torové tyrosinkinasy nebo na inhibicí angiogeneze, zvláště neoplastického onemocnění nebo též psoriázy, obzvláště když zmíněná nemoc reaguje na inhibicí VEGF-receptorové tyrosinkinasy nebo angiogeneze.
·· ··· ·
-47Preferované dávky, jejich složení a příprava farmaceutických formulací (léků), které se mohou v daných případech použít, jsou popsány výše.
Výchozí sloučeniny
Nové výchozí sloučeniny a/nebo meziprodukty, právě tak jako způsoby jejich přípravy, jsou předmětem předloženého vynálezu.
V preferované variantě vynálezu jsou takové výchozí sloučeniny a reakční podmínky zvoleny tak, aby umožnily získat preferované sloučeniny.
Výchozí sloučeniny vzorce II a III jsou známy, komerčně dostupné, nebo se dají syntetizovat metodami, které jsou v oboru známy, nebo analogicky k nim.
Tak například, pyridinový derivát vzorce II se může získat reakcí sloučeniny vzorce VI
kde W má stejný význam jaký je uveden pro vzorec I, Y je atom halogenu, přednostně atom chloru, a Y' je odstupující skupina, například alkylthioskupina, azidová skupina nebo přednostně atom halogenu, například atom chloru, se sloučeninou vzorce VII
Ri-NH-R2 (VII) kde substituenty Ri a R2 mají stejný význam jaký je definován výše pro vzorec I.
Během reakce se teplota s výhodou pečlivě řídí chlazením nebo zředěním reakční směsi a udržuje se mezi 0 °C a laboratorní teplotou. Případně se přidá vodná alkálie, aby se vázala s
0· · · protonovanou odstupující skupinou, například s HC1. Reakce se například provádí přidáním aminu vzorce VII v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, ethanol, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, k vodnému roztoku alkálie, například roztoku hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, popřípadě obsahujícího katalytické množství 4-(dimethylamino)pyridinu, načež se k tomuto alkalickému roztoku sloučeniny VII přikape sloučenina vzorce VI v tomtéž nebo jiném inertním rozpouštědle.
Všechny ostatní výchozí sloučeniny jsou známé a je možno je připravit známými postupy, nebo jsou komerčně dostupné; mohou se připravit zvláště za použití postupů, popsaných v příkladech provedení.
Při přípravě výchozích ‘sloučenin by se přítomné funkční skupiny, které se neúčastní reakce, měly podle potřeby chránit. Preferované chránící skupiny, i jejich zavedení a odstranění, jsou popsány v oddíle „Chránící skupiny, nebo v příkladech provedení.
Následující příklady slouží pro ilustraci vynálezu, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Teplota je udávána ve °C. Pokud není uvedeno jinak, reakce se provádějí za laboratorní teploty.
Příklady provedení vynálezu
A) Příprava meziproduktů
Meziprodukt la
2-Chlor-N-(3-trifluormethylfenyl)-3-pyridinkarboxamid
Roztok 3-aminobenzotrifluoridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko; 2,5 ml, 2,90 g, 18 mmol) v ethylacetátu (40 ml) se při laboratorní teplotě přidá k míchanému vodnému 1 M roztoku hydroxidu sodného (40 ml). K tomuto míchanému roztoku se pak přikape během 30 minut roztok 2-chlornikotinoylchloridu (Lancaster Synthesis, fcfc ···· • ·
-49Lancashire, Anglie; 3,52 g, 20 mmol) v suchém ethylacetátu (25 ml). Vzniklá směs se pak míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě, pak se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené extrakty se postupně promyjí vodou (2 x 100 ml), 2 M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt, který se přečistí rekrystalizaci ze směsi ethylacetát-hexan, čímž se získá titulní sloučenina jako bezbarvá krystalická látka, t.t. 117 - 118 °C.
Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití odpovídajícího aminu (dodavatel: například firma Fluka nebo Aldrich, obě Buchs, Švýcarsko, nebo jak je uvedeno v závorkách).
Meziprodukt lb
2-Chlor-N-(4-brom-3-trifluormethylfenyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 173-174 °C, použitý amin 4-brom-3-trifluormethylanilin.
Meziprodukt lc
2-Chlor-N-[3,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 167-169 °C, použitý amin 3,4-bis(trifluormethyl)anilin (Fluorochem, Derbyshire, Anglie).
Meziprodukt ld
2-Chlor-N-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-3-pyridinkarboxamid, použitý amin 3-fluor-5-trifluormethylanilin (Fluorochem, Derbyshire, Anglie).
Meziprodukt le
2-Chlor-N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 135-136 °C, použitý amin trans-4-terc-butylcyklohexylamin (Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglie).
-50Meziprodukt lf
2-Chlor-N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 171-173 °C, použitý amin cis-4-terc-butylcyklohexylamin (Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglie).
Meziprodukt lg
2-Chlor-N-(4-propylfenyl)-3-pyridinkarboxamid,
t.t. 107-110 °C, použitý amin 4-n-propylanilin.
Meziprodukt lh
2-Chlor-N-(4-butylfenyl)-3-pyridinkarboxamid,
t.t. 96-98 °C, použitý amin 4-n-butylanilin.
Meziprodukt li
2-Chlor-N-(4-pentylfenyl)-3-pyridinkarboxamid,
t.t. 94-96 °C, použitý amin 4-n-pentylanilin.
Meziprodukt lj
2-Chlor-N-(5-indazolyl)-3-pyridinkarboxamid,
t.t. 233-255 °C, použitý amin 5-aminoindazol.
Meziprodukt lk
2-Chlor-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid,
t.t. 180 °C, použitý amin 3-aminoisochinolin (Maybridge Chemical Co. Ltd., Anglie).
Meziprodukt 11
2-Chlor-N-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 140-141 °C, použitý amin 4-fluor-3-trifluormethylanilin.
Meziprodukt lm
2-Chlor-N-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 74-76 °C, použitý amin 4-t-butylanilin.
*r*» • A »9
-51»· · • * » • · ·
A * · · · · » · • ••A ·
» · · • · ·
A · · • A »*»·
Meziprodukt ln
2-Chlor-N-[3-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, použitý amin 3-t-butylanilin (Maybridge Chemical Co. Ltd., Anglie).
Meziprodukt lo
2-Chlor-N- (2-fluor-3-trifluormetíhylfenyl) - 3-pyridinkarboxamid, t.t. 104-105 °C, použitý amin 2-fluor-3-trifluormethylanilin.
Meziprodukt lp
2-Chlor-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 142-143 °C, použitý amin 2-methyl-3-trifluormethylanilin (Fluorochem, Derbyshire, Anglie).
Meziprodukt lq
2-Chlor-N-(2-methyl-5-trifluormethylfenyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 182-183 °C, použitý amin 2-methyl-5-trifluormethylanilin (Fluorochem, Derbyshire, Anglie).
Meziprodukt 2
2-Chlor-N-[4-(1-propinyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Roztokem 4-bromanilinu (0,86 g, 5,0 mmol) v suchém toluenu (50 ml) se 10 minut za míchání probublává argon. Přidá se tributyl1-propinyl-stannan (2,5 g, 6,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,15 g), a vzniklá směs se zahřívá 10 hodin na 100 °C pod argonem. Reakční směs se ochladí, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový olejovitý
4-(1-propinyl)benzenamin se rozpustí v ethylacetátu (15 ml) a roztok se za laboratorní teploty přidá do míchaného 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (12 ml). K tomuto míchanému roztoku se pak během 30 minut přikape roztok 2-chlornikotinoylchloridu (Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglie; 1,06 g, 6 mmol) v suchém ethylacetátu (20 ml). Vzniklá směs se pak míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě, pak se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), spojené extrakty se postupně promyjí vodou (2 x 40
-52/· * • · ·
0 * *··* • · • 000 » *0*0 • 0 »0 « 0 « ·
0 · « « 0 * ·
0*0 · ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 40 ml). Po vysušení nad síranem sodným a filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, získaný surový produkt se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan (1:1) a rekrystaluje se ze směsi ether-hexan. Získá se titulní sloučenina ve formě béžové krystalické látky, t.t. 136-138 °C.
B) Příklady
Příklad 1
2-[[2-(4-Pyridyl)ethyl]amino]-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
4-Pyridinethanamin (Maybridge Chemical Co, Cornwall, Anglie; 0,31 g, 2,5 mmol) se přidá k míchané směsi 2-chlor-N-[3-(trifluormethyl) fenyl] -3-pyridinkarboxamidu (meziprodukt la;
0,90 g, 3 mmol), práškového uhličitanu draselného (0,35 g,
2,5 mmol) a jodidu měďného (0,48 g, 2,5 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Výsledná směs se propláchne argonem a pak se zahřívá 2 hodiny na 100 °C v atmosféře argonu. Po ochlazení se ke směsi přidá voda (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 80 ml). Spojené extrakty se promyjí 10% vodným roztokem amoniaku (2 x 50 ml), vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu v ethylacetátu a pak se rekrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan. Získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvé krystalické látky, t.t. 128-138 °C.
Příklad 2
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Směs meziproduktu la (6,00 g, 20 mmol) a 4-pyridinmethanaminu (30 ml) se míchá 16 hodin při 150 °C v atmosféře argonu.
• · · ·· ····
Ochlazená směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), pak vodou (4 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Ethylacetátový roztok se vysuší nad síranem sodným, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu v ethylacetátu jako eluentu, a pak se rekrystaluje ze směsi 2-propanol-diisopropylether, čímž se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé krystalické látky, t.t. 152-153 °C.
Sloučeniny z příkladů 3 - 16 se připraví metodou, která je analogická metodě popsané v příkladech 1 a 2, za použití příslušného aminu a případně s použitím dalších běžných preparačních metod (například demethylace trimethylsilyljodidem).
Příklad 3
2-[(2-Methyl-4-pyridyl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid; t.t. 144-142 °C.
Příklad 4 (a) 2-[(6-Methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl] -3-pyridinkarboxamid; t.t. 89-90 °C.
(b) 2-[(6-Methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid-dihydrochlorid; t.t. 185 °C.
Příklad 5
2-[(3-Methoxyfenyl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid • · • · · ·
-54Příklad 6
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[3,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid; t.t. 194-196 °C.
Příklad 7
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 195-196 °C.
Příklad 8
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 165-167 °C.
Příklad 9
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[4-(n-propyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 147-149 °C.
Příklad 10
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[4-(n-butyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 107-108 °C.
Příklad 11
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[4-(n-pentyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 106-107 °C.
Příklad 12
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[4-(1-propinyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 216-221 °C.
-55Příklad 13
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-(5-indazolyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 225-230 °C.
Příklad 14
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 191-195 °C.
Příklad 15
2-(Fenylmethylamino)-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid-hydrochlorid, t.t. 203-207 °C.
Příklad 16
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 172-173 °C.
Příklad 17
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[4-(terc-butyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 186-187 °C.
Příklad 18
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[3-(terc-butylethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 162-163 °C.
Příklad 19
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 137-140 °C.
···· · ·· · ·· ····
Příklad 20
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 164-165 °C.
Příklad 21
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 146-147 °C.
Příklad 22
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[2-methyl-5-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t.t. 155-156 °C.
Příklad 23
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid, t.t. 103-106 °C.
Příklad 24
2-[(6-Methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-brom-3-(trifluormethyl) fenyl] -3-pyridinkarboxamid; t.t. 123-125 °C.
Příklad 25
2-[(6-Methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl) fenyl] -3-pyridinkarboxamid; t.t. 107-108 °C.
Příklad 26
2-[(6-Methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl) fenyl] -3-pyridinkarboxamid; t.t. 144-146 °C.
-57Příklad 27
2-[(l-0xo-4-pyridyl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid; t.t. 169-171 °C.
Příklad 28
2-[3-(N-methyl-karboxamido)fenyl]methylamino]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Směs 2-amino-N-(3-trifluormethylfenyl)-3-pyridinkarboxamidu (0,56 g, 2,0 mmol), 3-formyl-N-methylbenzamidu (0,50 g, 2,4 mmol), kyseliny octové (0,5 ml) a methanolu (50 ml) se míchá 12 hodin při teplotě 25 °C v atmosféře argonu. Pak se přidá po částech kyanoborohydrid sodný (čistota 90%, 0,40 g, 5,75 mmol) během 30 minut. Směs se míchá 8 hodin, pak se zředí dichlormethanem (100 ml) a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Směs se míchá ještě 5 minut a po filtraci poskytne surový produkt, který se přečistí krystalizaci z isopropanolu. Získá se tak titulní sloučenina ve formě bezbarvé krystalické látky, t.t. 208-210 °C.
Příklad 29
2-[(l-Methyl-pyridin-2(1H)-on-5-yl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid
2-[(6-Methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid se zahřívá po dobu 18 hodin na teplotu 140 °C, čímž se získá surový produkt, který se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (eluent 10% ethanolu v dichlormethanu) a pak se rekrystaluje z ethylacetátu. Titulní sloučenina se získá jako béžová krystalická látka, t.t. 224225 °C.
• ·
-58Příklad 30
2-[(6-Methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Do roztoku 2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-brom—
-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamidu (příklad 24;
0,96 g, 2,0 mmol) v suchém toluenu (50 ml) se za míchání uvádí argon 20 minut při 40 °C. Přidá se tributyl-l-propinylstannan (1,0 g, 2,4 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (60 mg) a výsledná směs se zahřívá 30 hodin na 100 °C v atmosféře argonu. Po ochlazení se přidá 0,1 M vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) a do směsi se uvádí vzduch 2 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem (200 ml) , organická fáze se postupně promyje vodou (2 x 40 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 40 ml), vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan (1:1), a rekrystaluje se ze směsi ether-hexan. Získá se titulní sloučenina jako nažloutlá krystalická látka, t.t. 109-111 °C.
Sloučeniny v příkladech 31 - 32 se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 30, za použití odpovídajících arylbromidů.
Příklad 31
2-[(4-Pyridyl)methylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
t.t. 213-217 °C, použitý bromid 2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid (příklad 20).
• · · ·
-59• · ·
Příklad 32
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid
t.t. 211-218 °C, použitý bromid 2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid (příklad 35).
Příklad 33
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Směs 2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl] -3-pyridinkarboxamidu (příkl. 4; 1,4 g, 3,5 mmol), trimethylsilyljodidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko; 1,4 ml, 10,3 mmol) a chloroformu (30 ml) se míchá 28 hodin při 60 °C. Po ochlazení se přidá methanol (2 ml) a míchá se ještě 10 minut při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 10% vodný roztok amoniaku (100 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml), spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se nad síranem sodným, zfiltrují se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí rekrystalizací z horkého ethylacetátu, čímž se získá titulní sloučenina jako bezbarvá krystalická látka, t.t. 200-202 °C.
Sloučeniny v příkladech 34 - 38 se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 33, za použití příslušného methoxypyridinu.
Příklad 34
2-[(3-Hydroxyfenyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]— -3-pyridinkarboxamid
t.t. 143-146 °C, použit 2-[(3-methoxyfenyl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid (Příklad 5).
-60Příklad 35
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-brom-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid
t.t. 202-205°C; použit 2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid (Příklad 24) .
Příklad 36
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid
t.t. 219-222 °C; použit 2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid (Příklad 25).
Příklad 37
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid
t.t. 196-201 °C; použit 2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid (Příklad 26).
Příklad 38
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid
t.t. 220-224 °C; použit 2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid (Příklad 39).
4 4 4
-61Příklad 39
2-[(6-Methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Roztok 2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-propinyl—
-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamidu (příklad 30;
1,87 g, 4,25 mmol) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku na 5% platině na uhlí (0,4 g) při 22 °C. Po 13 hodinách se spotřebuje vypočtené množství vodíku. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí krystalizaci ze směsi dichlormethan-hexan, čímž se získá titulní sloučenina jako bezbarvá krystalická látka, t.t. 51-61 °C.
Příklad 40
2-[(4-Pyridyl)methyl]amino-N-[4-(n-propyl)-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Získá se analogicky jak je popsáno v příkladu 39, za použití 2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamidu (příklad 31); t.t. 147-149 °C.
Příklad 41
Výšepopsanými postupy lze získat následucí sloučeniny.
Příklad 41a
2-[(4-Pyridyl)methyl]amino-N-(5-thiazolyl)-3-pyridinkarboxamid
Příklad 41b
2-[(4-Hydroxyfenyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid ·· · · • · ·
-62······· · · · · · · • · · · · ··· ···· · ·· · ·« ····
Příklad 41c
2-[(4-Pyridyl)methyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl) -3-pyridinkarboxamid
Příklad 41d
2-[(6-Methoxy-3-pyridyl)methyl]amino-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid
Příklad 41e
2-[(6-Methoxy-3-pyridyl)methyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridinkarboxamid
Příklad 41f
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid
Příklad 41g
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridinkarboxamid
Příklad 41h
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid
Příklad 41i
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid
-63a · > · · • · · 9 · • ······ · • » 9 9
9999 9 99
Příklad 41j
2-[(l-Oxido-4-pyridyl)methylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Příklad 41k
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-ethyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Příklad 411
2-[(Pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[3,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Příklad 41m
2-[(l-Methylpyridin-2(1H)-on-5-yl)methylamino]-N-[3,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Příklad 42
Měkké tobolky
5000 měkkých želatinových tobolek, z nichž každá obsahuje jako účinnou složku 0,05 g jedné ze sloučenin vzorce I, zmíněných v předchozích příkladech, se připraví následovně:
Složení:
Aktivní složka 250 g
Lauroglykol 2 litry
Způsob přípravy:
Práškovaná aktivní složka se suspenduje v Lauroglykolu® (propylene glycol laurate, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francie) a mele se v mokrém rozmělňovači tak, aby se získaly částice o velikosti 1 až 3 pm. Pak se směsí (dávky 0,419 g) plní měkké tobolky za použití plnicího stroje.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny vzorce I kde n je 1 až 6 včetně;
    W je atom O nebo atom S;
    Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
    R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituované nebo polysubstituovaná;
    R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž výraz „monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina zahrnuje (1H)2-on-pyridinylovou skupinu, aniž by se omezoval jen na ni, a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituované nebo polysubstituovaná;
    nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru;
    • · · ·
    -65«··· · ·· · · · · · · · nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity.
  2. 2. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde n je 1 až 6 včetně;
    W je atom 0 nebo atom S;
    Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
    R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována až třemi substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z aminové skupiny, monosubstituované nebo disubstituované aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, hydroxylové skupiny, etherifikované nebo esterifikované hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, esterifikované karboxylové skupiny, alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-monosubstituované nebo N,N-disubstituované karbamoylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižší alkylthioskupiny, fenylové skupiny, fenoxylové skupiny, fenylthioskupiny, fenyl-nižší alkylthioskupiny, alkylfenylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, fenylsulfinylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfinylové skupiny, alkylfenylsulfinylové skupiny, nižší alkansulfonylové skupiny, fenylsulfonylová skupiny, • · · ·
    -66fenyl-nižší alkylsulfonylové skupiny, alkylfenylsulfonylové skupiny, halogen-nižší alkylmerkaptoskupiny, halogen-nižší alkylsulfonylové skupiny, dihydroxybora-skupiny (-B(OH)2), heterocyklylové skupiny, a (nižší alkylen)-dioxyskupiny, vázané k sousedícím atomům uhlíku v kruhu;
    R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž výraz „monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina zahrnuje (1H)2-on-pyridinylovou skupinu, aniž by se omezoval jen na ni, a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z aminové skupiny, monosubstituované nebo disubstituované aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, hydroxylové skupiny, etherifikované nebo esterifikované hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, esterifikované karboxylové skupiny, alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-monosubstituované nebo N,N-disubstituované karbamoylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižší alkylthioskupiny, fenylové skupiny, fenoxylové skupiny, fenylthioskupiny, fenyl-nižší alkylthioskupiny, alkylfenylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, fenylsulfinylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfinylové skupiny, alkylfenylsulfinylové skupiny, nižší alkansulfonylové skupiny, fenylsulfonylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfonylové skupiny, alkylfenylsulfonylové skupiny, halogen-nižší alkylmerkaptoskupiny, halogen-nižší alkylsulfonylové skupiny, dihydroxybora-skupiny (-B(OH)2)ř — 67 — · ······ · · ·· w * ♦ · · · · · • € · · · e · · · heterocyklylové skupiny, a (nižší alkylen)dioxyskupiny, vázané k sousedícím atomům uhlíku v kruhu;
    nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru;
    nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity.
  3. 3. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde n je 1 až 3 včetně;
    W je atom 0 nebo atom S;
    Rx a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
    R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, thiazolylová skupina, benzo[d]thiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupin, nebo isochinolinylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo disubstituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou nebo nižší alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 může být nesubstituovaný nebo může být monosubstituován nebo polysubstituován halogenem;
    R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina nebo chinolylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo polysubstituována oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxylovou skupinou;
    nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru;
    • · · ·
    -68• ····*· · · · • · · · · ···· 0 « · · nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity.
  4. 4. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde n je 1 nebo 2;
    W je atom kyslíku;
    Ri a R3 jsou atomy vodíku;
    R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, thiazolylová skupina nebo isochinolinylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo disubstituována nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 může být nesubstituovaný nebo může být monosubstituován nebo polysubstituován halogenem;
    R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina nebo chinolylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo polysubstituována oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxylovou skupinou;
    nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru;
    nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny, k použití pro přípravu farmaceutické kompozice pro terapii onemocnění, reagujícího na inhibici VEGF receptorové tyrosinkinasové aktivity.
    • · • · « ·
    -69* · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · · · ····
  5. 5. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru; nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice, přičemž onemocnění je neoplastické onemocnění.
  6. 6. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, nebo jejího N-oxidu nebo možného tautomeru; nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice, přičemž onemocnění je retinopatie nebo stařecká makulární degenerace.
  7. 7. Metoda terapie nemoci, která reaguje na inhibici VEGF-receptorové tyrosinkinasové aktivity, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I nebo její N-oxid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, přičemž skupiny a symboly mají stejný význam jaký je uveden v nároku 1, se podá v množství, účinném proti zmíněné nemoci, teplokrevnému živočichu, potřebujícímu takovou terapii.
  8. 8. Sloučenina vzorce I, kde
    n je 1 až 6 včetně; W je atom 0 nebo atom S; Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
    R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž výraz „monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina zahrnuje (1H)2-on-pyridinylovou skupinu, aniž by se omezoval jen na ni, a každá
    -ΊΟttt· • ······ « · • « · · · ···· · ·· · z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná;
    R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná;
    nebo její N-oxid nebo případný tautomer;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny;
    s výjimkou sloučenin vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku,
    Ri, R3, R a R' jsou atomy vodíku, X je fenylová skupina a R2 je
    3- trifluormethylfenylová skupina nebo 2-methoxyfenylová skupina nebo 2-chlor-3-pyridylová skupina, nebo X je 4-methoxyfenylová skupina a R2 je 2-chlor-3-pyridylová skupina, nebo X je
    4- pyridylová skupina a R2 je 4-[3-(3-pyridyl)-5-trifluormethylpyrazol-l-yl]fenylová skupina, a s výjimkou sloučeniny vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku, R3, R a R' jsou atomy vodíku, Ri je methylová skupina, R2 je 2-chlor-3-pyridylová skupina a X je fenylová skupina.
  9. 9. Sloučenina vzorce I, kde n je 1 až 6 včetně;
    W je atom O nebo atom S;
    Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
    R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy • ·
    -71zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž výraz „monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina zahrnuje (1H)2-on-pyridinylovou skupinu, aniž by se omezoval jen na ni, a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná;
    R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná;
    nebo její N-oxid nebo případný tautomer;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny;
    s výjimkou sloučenin vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku,
    Ri, R3, R a R' jsou atomy vodíku, X je fenylová skupina a R2 je
    3- trifluormethylfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina nebo 2-chlor-3-pyridylová skupina, nebo X je 4-methoxyfenylová skupina a R2 je 2-chlor-3-pyridylová skupina, nebo X je
    4- pyridylová skupina a R2 je fenylová skupina, substituovaná v poloze 4 nesubstituovanou nebo substituovanou 1-pyrazolylovou skupinou, a s výjimkou sloučeniny vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku, R3, R a R' jsou atomy vodíku, R3 je methylová skupina, R2 je 2-chlor-3-pyridylová skupina a X je fenylová skupina.
  10. 10. Sloučenina vzorce I podle nároku 8, kde n je 1 až 6 včetně;
    W je atom O nebo atom S;
    Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
    • ·
    -72R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována až třemi substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z aminové skupiny, monosubstituované nebo disubstituované aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, hydroxylové skupiny, etherifikované nebo esterifikované hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, esterifikované karboxylové skupiny, alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-monosubstituované nebo N,N-disubstituované karbamoylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižší alkylthioskupiny, fenylové skupiny, fenoxylové skupiny, fenylthioskupiny, fenyl-nižší alkylthioskupiny, alkylfenylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, fenylsulfinylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfinylové skupiny, alkylfenylsulfinylové skupiny, nižší alkansulfonylové skupiny, fenylsulfonylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfonylové skupiny, alkylfenylsulfonylové skupiny, halogen-nižší alkylmerkaptoskupiny, halogen-nižší alkylsulfonylové skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2), heterocyklylové skupiny, a (nižší alkylen)dioxyskupiny, vázané k sousedícím atomům uhlíku v kruhu;
    R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je arylová skupina, nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující v kruhu jeden nebo několik atomů dusíku a 0, 1 nebo 2 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku a atomu síry, • · · ·
    -73přičemž výraz „monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina zahrnuje (1H)2-on-pyridinylovou skupinu, aniž by se omezoval jen na ni, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z aminové skupiny, monosubstituované nebo disubstituované aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, hydroxylové skupiny, etherifikované nebo esterifikované hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, esterifikované karboxylové skupiny, alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, karbamoylové skupiny, N-monosubstituované nebo N,N-disubstituované karbamoylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižší alkylthioskupiny, fenylové skupiny, fenoxylové skupiny, fenylthioskupiny, fenyl-nižší alkylthioskupiny, alkylfenylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, fenylsulfinylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfinylové skupiny, alkylfenylsulfinylové skupiny, nižší alkansulfonylové skupiny, fenylsulfonylové skupiny, fenyl-nižší alkylsulfonylové skupiny, alkylfenylsulfonylové skupiny, halogen-nižší alkylmerkaptoskupiny, halogen-nižší alkylsulfonylové skupiny, dihydroxybora-skupiny (-B(OH)2), heterocyklylové skupiny, a (nižší alkylen)dioxyskupiny, vázané k sousedícím atomům uhlíku v kruhu;
    nebo její N-oxid nebo případný tautomer;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny;
    s výjimkou sloučenin vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku,
    Ri, R3, R a R' jsou atomy vodíku, X je fenylová skupina a R2 je
    3- trifluormethylfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina nebo 2-chlor-3-pyridylová skupina, nebo X je 4-methoxyfenylová skupina a R2 je 2-chlor-3-pyridylová skupina, nebo X je
    4- pyridylová skupina a R2 je fenylová skupina, substituovaná • ·
    -Ί4v poloze 4 nesubstituovanou nebo substituovanou 1-pyrazolylovou skupinou, a s výjimkou sloučeniny vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku, R3, R a R' jsou atomy vodíku, Ri je methylová skupina, R2 je 2-chlor-3-pyridylová skupina a X je fenylová skupina.
  11. 11. Sloučenina vzorce I podle nároku 8, kde n je 1 až 3 včetně;
    W je atom 0 nebo atom S;
    Ri a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší acylová skupina;
    R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, thiazolylová skupina, benzo[d]thiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupina, nebo isochinolinylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo disubstituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou nebo nižší alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 může být nesubstituovaný nebo může být monosubstituován nebo polysubstituován halogenem;
    R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina nebo chinolylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo polysubstituována oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou nebo N-nižší alkylkarbamoylovou skupinou;
    nebo její N-oxid nebo případný tautomer;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny;
    s výjimkou sloučenin vzorce I, kde n je 1, W je atom kyslíku,
    Ri/ R3/ R a R' jsou atomy vodíku, X je fenylová skupina a R2 je 3-trifluormethylfenylová skupina neb 2-methoxyfenylová skupina.
    -75» · · · · • •00
  12. 12. Sloučenina vzorce I podle nároku 8, kde n je 1 nebo 2;
    W je atom kyslíku;
    Ri a R3 jsou atomy vodíku;
    R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, thiazolylová skupina nebo isochinolinylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo disubstituována nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 může být nesubstituovaný nebo může být monosubstituován nebo polysubstituován halogenem;
    R a R' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina nebo chinolylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituována nebo polysubstituována oxoskupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou nebo nižší alkylkarbamoylovou skupinou;
    nebo její N-oxid nebo případný tautomer;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny;
    s výjimkou sloučenin vzorce I, kde n je 1, R a R' jsou atomy vodíku, X je fenylová skupina a R2 je 3-trifluormethylfenylová skupina nebo 2-methoxyfenylová skupina.
  13. 13. Sloučenina vzorce I podle nároku 8, zvolená z následujícího souboru sloučenin:
    2-[2-(4-pyridyl)ethyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]— -3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    -762-[(2-methyl-4-pyridyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-[3,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-[5-fluor-3-trifluormethylfenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(trans-4-terc-butylcyklohexan)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(4-n-propylfenyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(4-n-butylfenyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(4-n-pentylfenyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-[4-(1-propinyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(5-indazolyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-6(1H)-on-3-yl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, a její farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 14. Sloučenina vzorce I podle nároku 8, zvolená z následujícího souboru sloučenin:
    2-(fenylmethylamino)-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid-hydrochlorid,
    2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, • ·
    -77···· · ·· · ·· ····
    2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[2-methyl-5-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-brom-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-((6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(l-oxido-4-pyridyl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[3-(N-methylkarboxamido)fenyl]methylamino]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(l-methylpyridin-2(1H)-on-5-yl)methylamino]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridin-karboxamid,
    2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-propinyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(3-hydroxyfenyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    -782-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-brom-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[2-methyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(6-methoxypyrid-3-yl)methylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-[4-(n-propyl)-3-(trifluormethyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(5-thiazolyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(4-hydroxyfenyl)methyl]amino-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3pyridinkarboxamid,
    2-[(4-pyridyl)methyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]amino-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(3-isochinolinyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(l-oxido-4-pyridyl)methylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    -79» · · • ·> · ·· ·
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[4-ethyl-3-(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(pyridin-2(1H)-on-5-yl)methyl]amino-N-[3,4-bis(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,
    2-[(l-methylpyridin-2(1H)-on-5-yl)methylamino]-N-[3,4-bis(trifluormethyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid, a její farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 8 až 14, její tautomer, N-oxid nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo její hydrát nebo solvát, a přinejmenším jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  16. 16. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 8, nebo jejího N-oxidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že pyridinový derivát vzorce II kde W, Ri a R2 mají stejný význam, jaký je definován pro sloučeninu vzorce I, a Y je atom halogenu, se podrobí reakci s aminem vzorce III
    R3-NH- (CRR') n-X (III) kde n, R, R', R3 a X jsou definovány jako pro sloučeninu vzorce I, v přítomnosti báze a měďné sloučeniny, popřípadě v inertním rozpouštědle;
    • ♦
    -80·· ·· · ♦ 1 · · • · · ··· « · · ····*·· · « · · · a • · · · · ··· ···· · ·· · ·· ··*· přičemž výšeuvedené výchozí sloučeniny II a III mohou také v případě nutnosti mít funkční skupiny v chráněné formě, a/nebo mohou být ve formě solí, pokud obsahují skupinu, schopnou tvořit sůl a reakce ve formě soli je možná;
    odstraní se všechny chránící skupiny v chráněném derivátu sloučeniny vzorce I;
    a pokud je to třeba, získaná sloučenina vzorce I se převede na jinou sloučeninu vzorce I nebo její N-oxid, volná sloučenina vzorce I se převede na sůl, získaná sůl sloučeniny vzorce I se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, a/nebo se směs izomerních sloučenin vzorce I rozdělí na individuální izomery.
CZ20022582A 2000-01-27 2001-01-25 Deriváty 2-aminonikotinamidu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako inhibitorů VEGF-receptorové tyrosinkinasy CZ20022582A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0001930.7A GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-01-27 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022582A3 true CZ20022582A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=9884488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022582A CZ20022582A3 (cs) 2000-01-27 2001-01-25 Deriváty 2-aminonikotinamidu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako inhibitorů VEGF-receptorové tyrosinkinasy

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6624174B2 (cs)
EP (2) EP2168948B1 (cs)
JP (1) JP3894793B2 (cs)
KR (1) KR100554988B1 (cs)
CN (1) CN1216867C (cs)
AT (1) ATE452880T1 (cs)
AU (1) AU771626B2 (cs)
BR (1) BR0107805A (cs)
CA (1) CA2396590C (cs)
CZ (1) CZ20022582A3 (cs)
DE (1) DE60140860D1 (cs)
ES (2) ES2490191T3 (cs)
GB (1) GB0001930D0 (cs)
HU (1) HUP0204083A3 (cs)
IL (2) IL150481A0 (cs)
MX (1) MXPA02007319A (cs)
NO (1) NO323826B1 (cs)
NZ (1) NZ520005A (cs)
PL (1) PL356307A1 (cs)
PT (2) PT2168948E (cs)
RU (1) RU2296124C2 (cs)
SK (1) SK287426B6 (cs)
WO (1) WO2001055114A1 (cs)
ZA (1) ZA200205988B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303356B6 (cs) * 2001-01-12 2012-08-08 Amgen Inc. Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090098065A1 (en) * 2000-01-11 2009-04-16 Avikam Harel Composition and methods for the treatment of skin disorders
US7419428B2 (en) * 2000-04-28 2008-09-02 Igt Cashless transaction clearinghouse
DE10023492A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6756383B2 (en) 2000-09-01 2004-06-29 Chiron Corporation Heterocyclic derivatives of quinolinone benimidazoles
MXPA03002032A (es) 2000-09-11 2003-07-24 Chiron Corp Derivados de quinolinona.
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
KR20030094395A (ko) * 2001-05-08 2003-12-11 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｖｅｇｆｒ-2 및 ｖｅｇｆｒ-3의 억제제로서의 선택적안트라닐아미드 피리딘 아미드
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20030195192A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
AU2003281855A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-23 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranylamidopyridines
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20040067985A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
EP2527326B1 (en) 2003-03-07 2014-10-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
AU2004273615B2 (en) * 2003-09-23 2009-01-15 Novartis Ag Combination of a VEGF receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
JP2007505939A (ja) * 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と他の治療剤の組み合わせ
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
JP4823914B2 (ja) 2003-11-07 2011-11-24 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｆｇｆｒ３の阻害および多発性骨髄腫の治療
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
BRPI0507757A (pt) 2004-02-17 2007-07-10 Santen Pharmaceutical Co Ltd composto, composição farmacêutica, e agente terapêutico para uma doença na qual a angiogênese ou a hipermeabilidade vascular está envolvida
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
JPWO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2008-06-12 アステラス製薬株式会社 カルボン酸誘導体またはその塩
EP1844136B1 (en) 2004-12-29 2014-08-27 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Stem cells culture systems
US8597947B2 (en) 2004-12-29 2013-12-03 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Undifferentiated stem cell culture systems
DE602006016564D1 (de) * 2005-03-03 2010-10-14 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue cyclische verbindung mit chinolylalkylthiogruppe
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
EP2465857B1 (en) 2005-05-17 2014-06-04 Novartis AG Methods for synthesizing heterocyclic compounds
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
PL1957074T3 (pl) 2005-11-29 2014-08-29 Novartis Ag Preparaty chinolinonów
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2676163A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel oxadiazole derivatives and thiadiazole derivatives having neovascularization inhibitory activity
AU2008242106B2 (en) 2007-04-18 2013-05-16 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Stem cell-derived retinal pigment epithelial cells
WO2009089271A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Calibrator/control for simultaneous assay of proteins capable of complexing with one another
EP2474323A3 (en) * 2008-03-26 2012-10-10 Novartis AG Imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
AU2009287152B2 (en) 2008-08-27 2014-09-25 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as VEGFR-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
CN101676267B (zh) * 2008-09-16 2012-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
JP2013504543A (ja) 2009-09-10 2013-02-07 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
US9546165B2 (en) * 2009-10-06 2017-01-17 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
MX2014013499A (es) * 2012-05-08 2015-11-13 Anvyl Llc Moduladores alostericos de receptor alfa 7 nicotinico de acetilcolina, sus derivados y usos de los mismos.
AU2014354588B2 (en) * 2013-11-28 2020-07-02 B-Creative Sweden Ab Method of treating nephropathy
AU2015218775C1 (en) 2014-02-21 2020-01-16 Frost Biologic, Inc. Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders
BR112017014345A2 (pt) 2014-12-30 2018-01-02 Cell Cure Neurosciences Ltd. populações de células do rpe e métodos de gerar as mesmas
EP3240890B1 (en) 2014-12-30 2021-06-16 Cell Cure Neurosciences Ltd. Assessing retinal pigment epithelial cell populations
EP3862425A1 (en) 2015-07-29 2021-08-11 Hadasit Medical Research Services and Development Ltd. Large scale production of retinal pigment epithelial cells
JP6864670B2 (ja) 2015-08-05 2021-04-28 セル キュア ニューロサイエンシズ リミテッド 網膜色素上皮細胞の調製法
JP6868608B2 (ja) 2015-08-05 2021-05-12 セル キュア ニューロサイエンシズ リミテッド 網膜疾患の処置のための光受容体の調製
RU2723480C2 (ru) 2015-08-31 2020-06-11 Тон-А Сосио Холдингз Ко., Лтд. Гетероарильные соединения и их применение в качестве терапевтических лекарственных средств
JP6987769B2 (ja) 2015-10-26 2022-01-05 セル キュア ニューロサイエンシズ リミテッド 網膜色素上皮細胞の調製法
US12281328B2 (en) 2017-02-08 2025-04-22 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Photoreceptor cells for the treatment of retinal diseases
AU2018234933B2 (en) 2017-03-16 2024-03-21 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods for measuring therapeutic effects of retinal disease therapies
EP3697425A1 (en) 2017-10-18 2020-08-26 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
EP3852759A2 (en) 2018-09-20 2021-07-28 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of treating amyotrophic lateral sclerosis
EP3754014A1 (en) 2019-06-21 2020-12-23 Centre d'Etude des Cellules Souches (CECS) Automated method for preparing retinal pigment epithelium cells
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
EP4351334A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating retinal diseases and conditions
CA3225834A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Expansion of retinal pigment epithelium cells
EP4514949A1 (en) 2022-04-25 2025-03-05 Hadasit Medical Research Services&Development Ltd. Methods and compositions for treating vision loss

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058656T3 (es) * 1989-04-20 1994-11-01 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihidro-6h-dipirido(3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepin-6-onas y su uso en la prevencion o tratamiento del sida.
CA2148928C (en) * 1993-10-01 2005-10-18 Jurg Zimmermann Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
AU720429B2 (en) 1996-08-23 2000-06-01 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
BR9810733A (pt) 1997-04-04 2000-09-12 Pfizer Prod Inc Derivados de nicotinamida
AU8033598A (en) 1997-06-18 1999-01-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridine compounds and herbicides
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
US6506747B1 (en) 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
AU2054700A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
ES2391550T3 (es) * 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
EP1257536A1 (en) 2000-01-27 2002-11-20 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303356B6 (cs) * 2001-01-12 2012-08-08 Amgen Inc. Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200205988B (en) 2003-07-28
EP1259487B8 (en) 2014-04-23
JP3894793B2 (ja) 2007-03-22
GB0001930D0 (en) 2000-03-22
PL356307A1 (en) 2004-06-28
SK10852002A3 (sk) 2003-05-02
AU771626B2 (en) 2004-04-01
CN1216867C (zh) 2005-08-31
CN1396912A (zh) 2003-02-12
HK1050895A1 (en) 2003-07-11
EP1259487A1 (en) 2002-11-27
ATE452880T1 (de) 2010-01-15
EP2168948B1 (en) 2014-05-07
ES2490191T3 (es) 2014-09-03
MXPA02007319A (es) 2002-11-29
NZ520005A (en) 2004-02-27
JP2003520853A (ja) 2003-07-08
RU2296124C2 (ru) 2007-03-27
IL150481A0 (en) 2002-12-01
CA2396590A1 (en) 2001-08-02
EP2168948A1 (en) 2010-03-31
KR100554988B1 (ko) 2006-02-24
US20030032656A1 (en) 2003-02-13
EP1259487B1 (en) 2009-12-23
ES2338407T3 (es) 2010-05-07
NO20023218D0 (no) 2002-07-02
HUP0204083A3 (en) 2005-03-29
NO20023218L (no) 2002-09-16
HUP0204083A2 (hu) 2003-03-28
IL150481A (en) 2009-09-22
BR0107805A (pt) 2002-10-22
US6624174B2 (en) 2003-09-23
CA2396590C (en) 2011-03-01
WO2001055114A1 (en) 2001-08-02
KR20020071973A (ko) 2002-09-13
PT2168948E (pt) 2014-08-26
NO323826B1 (no) 2007-07-09
PT1259487E (pt) 2010-03-26
DE60140860D1 (de) 2010-02-04
SK287426B6 (sk) 2010-09-07
AU2849901A (en) 2001-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022582A3 (cs) Deriváty 2-aminonikotinamidu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako inhibitorů VEGF-receptorové tyrosinkinasy
KR100656310B1 (ko) Ｎ-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, 이들의 제조 및ｖｅｇｆ 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 용도
JP4516690B2 (ja) 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体
JP4463685B2 (ja) 新規ピリミジンアミド誘導体およびその使用
HU227972B1 (en) Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
JP2015524448A (ja) アルキニルへテロ芳香環化合物及びその応用
EP2662357B1 (en) Bicyclic compounds or salts thereof for use in the treatment of cancer
US12202835B2 (en) Substituted aromatic ring-linked dioxinoquinazolines and dioxinoquinolines as kinase inhibitors
JP2004532241A (ja) 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体