PT1259487E - Derivados de 2-amino-nicotinamida e as suas utilizações como inibidores de receptores vegf de tirosina quinase - Google Patents

Derivados de 2-amino-nicotinamida e as suas utilizações como inibidores de receptores vegf de tirosina quinase Download PDF

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Description

ΡΕ1259487 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 2-AMINO-NICOTINAMIDA E AS SUAS UTILIZAÇÕES COMO INIBIDORES DE RECEPTORES VEGF DE TIROSINA QUINASE" A invenção relaciona-se com a utilização de derivados de 2-amino-nicotinamida sozinhos ou em combinação com um ou mais compostos farmaceuticamente activos para a preparação de uma composição farmacêutica para ser utilizada na terapia de uma doença que responde à inibição da actividade de receptores VEGF de tirosina quinase, em especial uma doença neoplástica, retinopatia ou degeneração macular relacionada com a idade; novos derivados 2-amino-nicotinamida e processos para a sua preparação.
Sabe-se que algumas doenças estão associadas com angiogénese desregulada, por exemplo doenças causadas por neovascularização ocular, tal como retinopatias (incluindo retinopatia diabética), degeneração macular relacionada com a idade, psoriase, hemangioblastoma, hemangioma, endo-metriose, e em especial doenças neoplásticas, por exemplo os designados tumores sólidos e tumores liquidos (tal como leucemias).
De acordo com descobertas recentes, no centro do sistema que regula o crescimento e a diferenciação do sistema vascular e dos seus componentes, tanto durante o 2 ΡΕ1259487 desenvolvimento embrionário como no crescimento norma e num vasto número de anomalias patológicas e doenças, está o factor angiogénico conhecido como "Factor de Crescimento Vascular Endotelial" (=VGEF; originalmente designado por "Factor de Permeabilidade Vascular", =VPF), em conjunto com os seus receptores celulares (ver Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996] e referencias ai citadas) . VEGF é uma glicoproteina de 46-kDa ligada a um dissulfito, dimérica, produzida por linhas de células normais e por linhas de células tumorais. É um mitogénico especifico das células endoteliais, que mostra actividade angiogénica em testes de sistemas in vivo (e.g. córnea de coelho), é quimiotático para células endoteliais e monó-citos, e induz activadores de plasminogénio em células endoteliais, que estão então envolvidas na degradação proteolítica da matriz extracelular durante a formação dos capilares. São conhecidas várias isoformas de VEGF, que mostram uma actividade biológica comparável, mas diferem no tipo de células que são as secretadas e na sua capacidade de ligação à heparina. Para alem disso, existem outros membros da família de VEGF, tal como "Factor de Crescimento Placentário" (PLGF) e VEGF-C.
Os receptores VEGF são receptores de tirosina quinase transmembranares. São caracterizados por um domínio extracelular com sete domínios semelhantes a imunoglo-bulina e um domínio de tirosina quinase intracelular. São 3 ΡΕ1259487 conhecidos vários tipos de receptores VEGF, e.g. VEGFR-1, VEGFR-2, e VEGFR-3.
Um grande número de tumores em seres humanos, em especial glioma e carcinomas, expressam niveis elevados de VEGF e dos seus receptores. Isto levou à hipótese de que o VEGF libertado pelas células tumorais poderia estimular o crescimento dos capilares sanguíneos e a proliferação de endotélio tumoral de uma forma parácrina e assim, através do fornecimento melhorado de sangue, acelera o crescimento tumoral. 0 aumento da expressão de VEGF pode explicar a ocorrência de edema cerebral em pacientes com glioma. Foi obtida evidência directa do papel do VEGF como factor da angiogénese tumoral in vivo a partir de estudos em que a expressão do VEGF ou a actividade do VEGF foi inibida. Isto foi conseguido com anticorpos que inibem a actividade do VEGF, com um efeito dominante negativo sobre VEGFR-2 mutantes que inibe o sinal de transducção, ou com a utilização de técnicas de antisense do RNA do VEGF. Todas as aproximações levam a uma redução no crescimento das linhas de células de glioma ou outras linhas de células in vivo como resultado da inibição da angiogénese tumoral. A angiogénese é considerada como um pré-requisito absoluto para aqueles tumores que crescem para além de um diâmetro máximo de cerca de 1-2 mm; até esse limite, o oxigénio e os nutrientes podem ser fornecidos às células tumorais por difusão. Cada tumor, independentemente da sua origem e da sua causa, é portanto dependente da angio- 4 ΡΕ1259487 génese para o seu crescimento após atingir um determinado tamanho.
Três mecanismos principais desempenham um papel importante na actividade dos inibidores de angiogénese contra tumores: 1) Inibição do crescimento dos vasos, em especial capilares, em tumores avasculares, resultando que não há crescimento tumoral nítido devido ao equilíbrio que é atingido entre apoptose e proliferação; 2) Prevenção da migração de células tumorais devido à ausência de fluxo sanguíneo para e dos tumores; e 3) Inibição da proliferação celular endotelial, evitando assim o efeito estimulante do crescimento parácrino exercido nos tecidos circundante pelas células endoteliais que normalmente revestem os vasos.
Surpreendentemente, foi agora demonstrado que derivados de nicotinamida de fórmula I, descritos abaixo, são uma nova classe de compostos que têm propriedades farmacológicas vantajosas e inibem, por exemplo, a actividade do receptor VRGF de tirosina quinase, o crescimento de tumores e a proliferação celular dependente de VEGF, e outras doenças mencionadas acima e abaixo.
Os compostos de fórmula I abrem, por exemplo, uma nova aproximação terapêutica inesperada, em especial para doenças no tratamento das quais, e também para a prevenção das quais, uma inibição da angiogénese e/ou do inibidor VEGF de tirosina quinase mostra efeitos benéficos . 5 ΡΕ1259487
A invenção relaciona-se com a utilização de um composto de fórmula I
W
em que n é desde 1 até e incluindo 3; W é 0 ou S;
Ri e R3 representam independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior ou acilo inferior; R2 representa ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, tia- zolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo ou isoqui-nolinilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; e em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituido com halogéneo; R e R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou qui- nolilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou polissubstituido com oxo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; em que o termo "inferior" se refere a um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono; 6 ΡΕ1259487 ou um seu N-óxido ou possível tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que é seleccionada de retino-patias, retinopatia diabética, psoríase, hemangioblastoma, perturbações da proliferação de células mesangiais, tal como doenças renais crónicas ou agudas, nefroangiosclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, rejeição de transplantes, doença renal inflamatória, sindrome hemo-lítico urémico, nefropatia diabética, nefroangiosclerose hipertensiva, ateroma, reestenose arterial, doenças auto-imunes, diabetes, endometriose, asma crónica, e doenças neoplásticas.
Os termos gerais aqui utilizados até agora e a partir de aqui têm preferencialmente dentro do contexto desta revelação os significados que se seguem, a não ser no caso de indicação em contrário: 0 prefixo "inferior" significa um radical tendo até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um número máximo de 4 átomos de carbono, sendo os radicais em questão quer linear quer ramificados com uma única ramificação ou múltiplas.
Quando a forma plural é utilizada para compostos, sais, e outros semelhantes, isto deve ser considerado como incluindo também um único composto, sal, ou outro semelhante. 7 ΡΕ1259487
Qualquer átomo de carbono assimétrico (por exemplo em compostos de fórmula I, em que R ou r' é alquilo inferior) pode estar presente na configuração-(R), -(S) ou -(R,S), preferencialmente na configuração-(R) ou -(S). Os compostos podem assim estar presentes como misturas de isómeros ou como isómeros puros, preferencialmente dias-tereómeros enantioméricamente puros. A invenção relaciona-se também com possíveis tautómeros dos compostos de fórmula I. X é preferencialmente piridilo ou fenilo, mais preferido é 3- ou 4-piridilo.
Numa forma de realização preferida da invenção X é substituído por alcoxi inferior.
Numa outra forma de realização muito preferida X tem a estrutura X'
em que Rx é hidrogénio ou alquilo inferior. mono- ou inferior, R2 é preferencialmente fenilo que é dissubstituído por alquilo inferior, alcinilo halogéneo, preferencialmente flúor e trifluorometilo; ΡΕ1259487 cicloalquilo, preferencialmente ciclo-hexilo substituído por alquilo inferior, preferencialmente tert-butilo. R3 é preferencialmente hidrogénio. W é preferencialmente 0. 0 inteiro n é preferencialmente 1 ou 2, muito preferencialmente 1.
Alquilo inferior é preferencialmente alquilo com desde e incluindo 1 até e incluindo 7, preferencialmente desde e incluindo 1 até e incluindo 5, e é linear ou ramificado; preferencialmente alquilo inferior é pentilo, tal como n-pentilo, butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, propilo, tal como n-propilo ou isopropilo, etilo ou metilo. Preferencialmente alquilo inferior é metilo, propilo ou tert-butilo.
Acilo inferior é preferencialmente formilo ou acetilo. "Arilo" é um radical aromático que está ligado à molécula através de uma ligação localizada num átomo de carbono do anel aromático do radial. Numa forma de realização preferida, arilo é um radical aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono, em especial fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, fluorenilo ou fenantrenilo, e é substituído ou não substituído por um ou mais, preferen- 9 ΡΕ1259487 cialmente até três, em especial um ou dois substituintes, em especial seleccionados de amino, amino mono- ou dis-substituido, halogéneo, alquilo inferior, alquilo substituído, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxi, hidroxi esterificado ou eterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ou N,N-dissubs-tituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilo inferior aciltio, alquilfeniltio, alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, fenilo alquilsulfinilo inferior, alquil-fenilsulfinilo, alcanosulfonilo inferior, fenilsulfonilo, fenilo alquilsulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, alquilmercapto inferior halogenado, alquilsulfonilo inferior halogenado, tal como em especial trifluorometano sulfonilo, di-hidroxibora (—B(OH)2), heterocíclico, e alcileno inferior dioxi ligado ao átomo de carbono adjacente do anel, tal como metilenodioxi. Arilo é preferencialmente fenilo ou naftilo, que em cada caso é ou não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo compreendendo halogéneo, em especial flúor, cloro, ou bromo; hidroxi; hidroxi eterificado por alquilo inferior, e.g. metilo ou por halogeno alquilo inferior, e.g. trifluorometilo; alquilo inferior, e.g. metilo ou propilo; alcinilo inferior, tal como 1-propinilo, carboxi esterificado, em especial alcoxi carbonilo inferior, e.g. metoxi carbonilo, n-propoxi carbonilo ou iso-propoxi carbonilo; carbamoílo N-mono-substituído, em particular carbamoílo monossusbtituído por 10 ΡΕ1259487 alquilo inferior, e.g. metilo, n-propilo, ou iso-propilo; alquilo substituído, em especial alquilo inferior, e.g. metilo ou etilo, substituído por alcoxi carbonilo inferior, e.g. metoxi carbonilo ou etoxi carbonilo; e alquilo inferior halogenado, mais preferencialmente trifluoro-metilo.
Arilo na forma de fenilo que é substituído por alcileno dioxi inferior ligado a dois átomos de carbonos adjacentes, tal como metilenodioxi, é preferencialmente 3, 4-metilenodioxifenilo.
Um grupo cicloalquilo é preferencialmente ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, e pode ser não substituído ou substituído por um ou mais, em especial um ou dois, substituintes seleccionados do grupo definido acima para arilo, mais preferencialmente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior tal como metoxi ou etoxi, ou hidroxi.
Alquilo substituído é alquilo como definido por último, em especial alquilo inferior, preferencialmente metilo; em que um ou mais, em especial até três, substituintes podem estar presentes, escolhidos em primeiro lugar do grupo seleccionado de halogéneo, em especial flúor, amino, N-alquilamino inferior, N, N-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carbo-xi, alcoxicarbonilo inferior, e fenilo inferior alcoxicar-bonilo. Trifluorometilo é especialmente preferido. 11 ΡΕ1259487
Amino mono- ou dissubstituido é em especial amino substituído por um ou dois radicais seleccionados independentemente um do outro de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi alquilo inferior, tal como 2-hidroxietilo; fenil-alquilo inferior; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; benzoílo substituído, em que o radical fenilo é em especial substituído por um ou mais, preferencialmente um ou dois substituintes seleccionados de nitro, amino, halogéneo, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi-carbonilo inferior, alcanoílo inferior, e carbamoílo; e fenilo-alcoxicarbonilo inferior, em que o radical fenilo é não substituído ou em especial substituído por um ou mais, preferencialmente um ou dois substituintes seleccionados de nitro, amino, halogéneo, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi-carbonilo inferior, alcanoílo inferior, e carbamoílo; e é preferencialmente N-alquilamino inferior, tal como N-me-tilamino, hidroxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidro-xietilamino, fenilo-alquilamino inferior, tal como benzil-amino, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenilo-alquilo-infe-rior-N-alquilamino inferior, N, N-di-alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, ou um substituinte seleccionado do grupo compreendendo benzoil-amino e fenilo-alcoxicarbonilamino inferior, em que o radical fenilo em cada caso é não substituído ou em especial é substituído por nitro ou amino, ou também por halogéneo, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino infe- 12 ΡΕ1259487 rior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, carbamoilo ou aminocarbonilamino.
Halogéneo é em especial flúor, cloro, bromo ou iodo, em especial flúor, cloro ou bromo.
Hidroxi eterificado é em especial C8-C2o alci-loxi, tal como n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi, etoxi, isopropiloxi, ou n-pentiloxi, fenilo alcoxi inferior, tal como benziloxi, ou também feniloxi, ou como alternativa ou para além do grupo anterior C8-C2o alciloxi, tal como n-deciloxi, halogéneo alcoxi inferior, tal como trifluorometiloxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.
Hidroxi esterificado é em especial alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal como tert-butoxi-carboniloxi, ou fenilo alcoxicarboniloxi inferior, tal como benziloxicarboniloxi.
Carboxi esterificado é em especial alcoxicarbonilo inferior, tal como tert-butoxicarbonilo, isopropo-xicarbonilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, fenilo alcoxicarbonilo inferior, ou feniloxicarbonilo.
Alcanoilo é em primeiro lugar alquilcarbonilo, em especial alcanoilio inferior, e.g. acetilo.
Carbamoilo N-mono- ou N,N-dissubstituido é em 13 ΡΕ1259487 especial substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de alquilo inferior, alquilo inferior fenilo, e hidroxi alquilo inferior, no átomo de azoto terminal.
Alquilfeniltio é em especial alquilfeniltio inferior.
Alquilfenilsulfonilo é em especial alquilfenil-sulfonilo inferior.
Alquilfenilsulfinilo é em especial alquilfenil-sulfinilo inferior.
Heterociclo é em especial um sistema hetero-cíclico de cinco ou seis membros com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo compreendendo azoto, oxigénio, e enxofre, que pode ser insaturado ou saturado na totalidade ou parcialmente, e é não substituído ou substituído em especial por alquilo inferior, tal como metilo; um radical seleccionado de 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metilo-1,3-dioxolan-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo, e 1-metilo-pirazol-3-ilo é preferido.
Sais são em especial os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I.
Estes sais são formados, por exemplo, como sais de adição ácida, preferencialmente com ácidos orgânicos ou 14 ΡΕ1259487 inorgânicos, a partir de compostos de fórmula I com um átomo de azoto básico, em especial os sais farmaceu-ticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos aceitáveis são, ácidos halogenados, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, amino ácidos, tal como ácido glutâmico ou aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido 2-hi-droxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftalenodissulfónico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossul-fónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metilo-, N-etilo- ou N-propilo-sulfâmico, ou outros ácidos orgânicos protonados, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais carregados negativamente, tal como carboxi ou sulfo, podem formar-se sais com bases, e.g. sais de metal ou de amónio, tal como sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo sais 15 ΡΕ1259487 de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amoniaco ou aminas orgânicas adequadas, tal como mono-aminas terciárias, exemplo trietilamina ou tri (2-hidro-xietilo)amina, ou bases heterociclicas, por exemplo N-etilo-piperidina ou N, N'-dimetilpiperazina.
Quando estão presentes um grupo básico e um grupo ácido na mesma molécula, um composto de formula 1 pode também formar sais internos.
Com o objectivo de isolamento e de purificação é também possivel utilizar sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Com objec-tivos de utilização terapêutica, só são utilizados sais ou compostos livres farmaceuticamente aceitáveis (quando aplicados na forma de preparações farmacêuticas), e estes são portanto preferidos.
Tendo em conta a relação entre os novos compostos na forma livre e aqueles na forma dos seus sais, incluindo os sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação de novos compostos, qualquer referência aos compostos livres feita anteriormente ou posteriormente deve ser entendida como referindo também os sais correspondentes, como apropriados e oportuno.
Os compostos de fórmula I e os seus N-óxidos apresentam valiosas propriedades farmacológicas, como aqui descrito acima e abaixo. 16 ΡΕ1259487 A eficácia dos compostos da invenção como inibidores da actividade de receptores VEGF de tirosina quinase pode ser demonstrada como segue:
Teste para actividade contra o receptor VEGF de tirosina quinase. 0 teste é levado a cabo utilizando o receptor Flt-1 VEGF de tirosina quinase. 0 procedimento detalhado é como segue: 30 pL de solução de quinase (10 ng domínio quinase no da Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]) em 20 mM Tris*HCl pH 7,5, dicloreto de manganês (MnCl2) 3 mM, cloreto de magnésio (MgCl2) 3 mM, vanadato de sódio 10 μΜ, polietilenoglicol (PEG) 20000 0,25 mg/mL, ditiotrei-tol 1 mM e 3 pg/pL poli (Glu, Tir) 4:1 (Sigma, Buchs,
Suiça), 8 pM [33P]-ATP (0,2 pCi), sulfóxido de dimetilo a 1% e 0 a 100 pM do composto a ser testado são incubados em conjunto durante 10 minutos à temperatura ambiente. A reacção é então terminada por adição de 10 pL de tetraacetato de etilenodiamina (EDTA) 0,25 M pH 7. Utilizando um distribuidor multicanal (LAB SYSTEMS, USA), uma alíquota de 20 pL é aplicada a uma membrana de PVDF (= difluoreto de polivinilo) Immobilon P (Millipore, USA), através de um filtro múltiplo de microtitulação Gibco-BRL e ligada a um vácuo. A seguir à completa eliminação do líquido, a membrana é lavada 4 vezes sucessivamente num banho contendo 0,5% de ácido fosfórico (H3P04) e uma vez com etanol, é incubada durante 10 minutos de 17 ΡΕ1259487 cada vez enquanto é agitada, em seguida é montada num Hewlett Packard TopCount Manifold e a radioactividade é medida após a adição de 10 pL de Microscint® (liquido para a contagem de cintilação β) . Os valores de IC50 são determinados por análise de regressa linear das percentagens para a inibição de cada composto em três concentrações (como regar 0,01, 0,1 e 1 pmole). Os valores de IC50 que se podem obter com compostos de fórmula I estão no intervalo de 1 a 1000 nM, preferencialmente no intervalo entre 1 a 100 nM. A eficácia anti-tumoral dos compostos da invenção pode ser demonstrada in vivo como segue:
Actividade in vivo no modelo de xenotransplante no rato atimico: fêmeas BALB/c de ratos atimicos (8-12 semanas de idade, Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiça) são mantidas em condições estéreis com água e alimento ad libitum. São induzidos tumores quer por injecção subcutânea de células tumorais no rato (por exemplo, linha células Du 145 de carcinoma da próstata (ATCC No. HTB 81; ver Câncer Research 37, 4049-58 (1978)) ou por implante de fragmentos de tumor (cerca de 25 mg) de modo subcutâneo no flanco esquerdo dos ratos utilizando uma agulha trocar de calibre 13 sob anestesia (Abbott, Suiça). 0 tratamento com o composto teste é iniciado logo que o tumor atingiu um volume médio de 100 mm3. O crescimento do tumor é medido duas ou três vezes por 18 ΡΕ1259487 semana e 24 horas após o último tratamento para determinar o comprimento dos dois eixos perpendiculares. Os volumes tumorais são calculados de acordo com métodos publicados (ver Evans et al.r Brit. J. Câncer 45, 466-8 [1982]) . A eficácia anti-tumoral é determinada como a média do aumento do volume dos tumores nos animais tratados a dividir pela média do aumento dos tumores nos animais não tratados (controlos) e, após multiplicação por 100, é expressa a como T/C%. A regressão tumoral (dada em %) é descrita como volume tumoral médio mais pequeno em relação ao volume tumoral médio no inicio do tratamento. O composto teste é administrado diariamente por sonda esofágica.
Como alternativa podem do mesmo modo ser também utilizadas outras linhas celulares, por exemplo: - a linha celular MCF-7 de adenocarcinoma da mama (ATCC No. HTB 22; ver também J. Natl. Câncer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]); - a linha celular MDA-MB 468 de adenocarcinoma da mama (ATCC No. HTB 132; ver também In Vitro 14, 911-15 [1978]); - a linha celular MDA-MB 231 de adenocarcinoma da mama (ATCC No. HTB 26; ver também J. Natl. Câncer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]); - a linha celular Colo 205 de carcinoma do cólon (ATCC No. CCL 222; ver também Câncer Res. 38, 1345-55 [1978]); 19 ΡΕ1259487 - a linha celular HCT 116 de carcinoma do cólon (ATCC NO. CCL 247; ver também Câncer Res. 41 , 1751-6 [1981]) ; - a linha celular DU145 de carcinoma da próstata (ATCC NO. HTB 81; ver também Câncer Res. 37, 4049-58 [1978]); e - a linha celular PC-3 de carcinoma da próstata (ATCC No. CRL 1435 ; ver também Câncer Res. 40 , 524-34 [1980]). A inibição da autofosforilação do receptor KDR induzida por VEGF pode ser confirmada com outra experiência in vitro em células: células CHO transfectadas, que expressam de modo permanente o receptor VEGF de ser humano (KDR), são colocadas num meio de cultura completo (com 10% de soro fetal de bovino = SFB) em placas de cultura de células de 6 poços e foram incubados a 37°C sob 5% de C02 até apresentarem 80% de confluência. Os compostos a serem testados foram então diluídos em meio de cultura (sem SFB, com 0,1% de albumina de soro bovino) e foram adicionados às células (Controlos compreendendo meio sem os compostos teste) . Após duas horas de incubação a 37°C, é adicionado VEGF recombinante; a concentração final de VEGF é de 20 ng/mL. Após mais 5 minutos de incubação a 37°C, as células são lavadas duas vezes com BPS (tampão salino de fosfato) gelado e são imediatamente lisadas em 100 pL de tampão de lise por poço. Os lisados são então centrifugados para remover os núcleos das células, e as concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadas utilizando um 20 ΡΕ1259487 ensaio de proteína comercial (BIORAD). Os lisados podem ou ser utilizados de imediato ou, se necessário, ou armazenados a -20°C. É levado a cabo um teste ELISA sandwich para medir a fosforilação do receptor KDR: um anticorpo monoclonal para KDR (por exemplo Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin) é imobilizado em placas negras para ELISA (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard). As placas são então lavadas e os restantes locais de ligação de proteína livres são saturados com 1% de BSA em SFB. As células lisadas (20 pg de proteína por poço) são então incubadas nessas placas de um dia para o outro a 4°C em conjunto com um anticorpo anti-fosfostirosina acoplado com fosfatos alcalinos (PY20:AP de Transduction Laboratories). As placas são lavadas outra vez e a ligação do anticorpo de antifosfotirosina para a captura do receptor fosforilado é então demonstrada utilizando um substrato AP luminescente (CPD-Star, pronto a ser utilizado, com Emerald II, TROPIX) . A luminescência é medida num contador de cintilação Packard Top Count Microplate Scintillation (Top Count). A diferença entre o sinal do controlo positivo (estimulado com VEGF) e o do controlo negativo (não estimulado com VEGF) corresponde à fosforilação do receptor KDR induzida por VEGF (=100 %) . A actividade das substâncias teste é calculada como % de inibição da fosforilação do receptor KDR induzida por VEGF, em que a concentração da substância que induz metade da inibição máxima é definida como ED50 (dose eficaz para 50% de inibição) . Os 21 ΡΕ1259487 compostos de fórmula I apresentam preferencialmente valores de ED50 no intervalo entre 0,25 nM a 1000 nM, preferencialmente 0,25 a 250 nM.
Um composto de fórmula I ou o seu N-óxido também inibe em graus variáveis outras tirosina-quinases envolvidas no sinal de transducção que são mediadas por factores tróficos, por exemplo quinase Abl, quinases da familia Scr, em especial c-Src quinase, Lck e Fyn; também quinases da familia EGF, por exemplo c-erB2 quinase (HER-2), c-erB4 quinase; receptor de factor de crescimento semelhante a insulina quinase (IGF-1 quinase), em especial os membros da familia tirosina-quinase receptora de PDGF, tal como quinase receptora de PDGF, quinase receptora de CSF-1, quinase receptora de Kit e quinase receptora de VEGF; e também serina/treonina quinase, os quais desempenham todos um papel na regulação do crescimento e na transformação em células de mamíferos, incluindo células de seres humanos. A inibição da c-erbB2 tirosina quinase (HER-2) pode ser medida, por exemplo, do mesmo modo que a inibição da proteína quinase EGF-R (ver House et ai., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]). A quinase erbB2 pode ser isolada, e a sua actividade determinada, utilizando métodos conhecidos per se (ver T. Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986]).
Na bases destes estudos, um composto de fórmula 22 ΡΕ1259487 I de acordo com a invenção apresenta eficácia terapêutica em especial contra perturbações dependentes da proteína quinase, em especial doenças proliferativas. A actividade de compostos de fórmula I contra a dor pode ser apresentada no modelo que se segue de nocicepção (dor). Neste modelo, a hiperalgesia causada por uma injecção intraplanar de levedura é medida pela aplicação no pé de pressão cada fez mais forte até o animal vocalizar ou retirar o pé da plataforma de aplicação de pressão. 0 modelo é sensível aos inibidores COX, e é utilizado diclofenac a 3 mg/kg como controlo positivo. Método: A pressão de referência necessária para induzir a vocalização ou a retirada da pata de um rato macho Sprague Dawley (pesando aproximadamente 180 g, fornecido por Iffa Credo, França) é medida (2 horas antes do tratamento), seguindo-se a injecção intra-planar de 100 pL de uma suspensão a 20% de levedura em água na pata traseira. Os ratos são tratados oralmente com o composto teste (3, 10 ou 30 mg/kg), diclofenac (3 mg/kg) ou veículo (solução salina) p.o. 2 horas mais tarde (momento 0 horas), e o teste de pressão é repetido 1 e 2 horas depois da dosagem. Utilizando o dispositivo habitual fornecido por Ugo Basile, Itália, a pressão necessária para induzir vocalização ou retirada da pata nos ratos tratados com composto nesses momentos é comparada com a necessária nos animais tratados com veículo. 23 ΡΕ1259487
Na bases destes estudos, um composto de fórmula I surpreendentemente é apropriado para o tratamento da dor. Os compostos de fórmula I ou os seus N-óxidos de acordo com a invenção apresentam também eficácia terapêutica em especial contra outras perturbações dependentes da proteína quinase, em especial doenças proliferativas.
Na base da sua eficácia como inibidores da acti-vidade do receptor VEGF da tirosina quinase, os compostos de fórmula I inibem principalmente o crescimento dos sanguíneos e são assim, por exemplo, eficazes contra várias doenças associadas com a angiogénese desregulada, em especial doenças causadas por neovascularização ocular, em especial retinopatias, tal como retinopatia diabética ou degeneração macular relacionada com a idade, psoríase, hemangioblastoma, tal como hemangioma, endometriose, perturbações da proliferação de células mesangiais, tal como doenças renais crónicas ou agudas, e.g. nefropatia diabética, nefroangiosclerose maligna, síndromes de micro-angiopatia trombótica ou rejeição de transplantes, ou em especial doença renal inflamatória, tal como glomerulo-nefrite, em especial glomerulonefrite mesangioprolife-rativa, síndrome hemolítico urémico, nefropatia diabética, nefroangiosclerose hipertensiva, ateroma, reestenose arterial, doenças autoimunes, diabetes, endometriose, asma crónica, e em especial doenças neoplásticas (tumores sólidos, mas também leucemias e outros "tumores líquidos", em especial os que expressam c-kit, KDR, flt-1 ou Flt-3), 24 ΡΕ1259487 tal como em especial cancro da mama, cancro do cólon, cancro do pulmão (em especial cancro de células pequenas do pulmão, cancro da próstata ou sarcoma de Kaposi. Um composto de fórmula I (ou um seu N-óxido) inibe o crescimento de tumores e é especialmente adequado para prevenir a difusão metastática de tumores e o crescimento de micrometástases.
Um composto de fórmula I pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, a possível terapia combinada tomando a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos pode ser alternada ou dada independentemente uns do outros, ou a administração combinada das combinações fixas e um ou mais outros agentes terapêuticos. Um composto de fórmula I pode para além de também ser administrado em especial para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação destes. Terapia e longo prazo é igualmente possível tal como é a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamentos, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis dão a terapia para manter o estado do paciente após a regressão do tumor, ou mesmo quimioterapia preventiva, por exemplo para pacientes em risco.
Agentes terapêuticos para possíveis combinações são em especial um ou mais compostos citostáticos ou citotóxicos, por exemplo um agente quimioterapêutico ou 25 ΡΕ1259487 vários seleccionados do grupo compreendendo um inibidor da biossíntese de poliamina, um inibidor de proteína quinase, em especial seria/treonina proteína quinase tal como proteína quinase C, ou tirosina proteína quinase, tal como receptor do factor de crescimento epidérmico tirosina quinase, uma citocina, um regulador de crescimento negativo, tal como TGF-β ou IFN-β, um inibidor de aromatase, um citostático clássico, e um inibidor da interacção de um dominio SH2 com uma proteína fosforilada.
Um composto de acordo com a invenção é não só para o tratamento (profilácticos e preferencialmente terapêuticos) de seres humanos, mas também para o tratamento de outros animais de sangue quente, por exemplo de animais utilizados comercialmente, por exemplo roedores, tal como ratos, coelhos ou ratazanas, ou cobaias. Estes compostos podem também ser utilizados como uma referencia padrão nos sistemas teste descritos acima para permitir uma comparação com outros compostos.
Em geral, a invenção relaciona-se também com a utilização de um composto de fórmula I ou um seu N-óxido para a inibição da actividade do receptor VEGF de tirosina quinase, quer in vitro quer in vivo.
Um composto de fórmula I ou um seu N-óxido pode também ser utilizado com objectivos de diagnóstico, por exemplo com tumores que foram obtidos de animais de sangue quente "hospedeiros", em especial seres humanos, e implan- 26 ΡΕ1259487 tados em ratos para os testar em relação à diminuição de crescimento após o tratamento com este composto, de modo a investigar a sua sensibilidade em relação ao referido composto e assim melhorar a detecção e determinação de possíveis métodos terapêuticos para doenças neoplásticas no hospedeiro original.
Com os grupos de compostos de fórmula I preferidos e os seu N-óxidos mencionados abaixo, podem ser utilizadas as definições dos substituintes das definições gerais mencionadas acima, por exemplo, para substituir definições mais gerais com definições mais específicas ou em especial definições caracterizadas como sendo preferido . A invenção relaciona-se com a utilização de um composto de fórmula I, em que n é desde 1 até e incluindo 3; W é O ou S;
Ri e R3 representam independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior ou acilo inferior; R2 representa ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo ou isoquinolinilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou dissubsti-tuido por alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; e em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído com halogéneo;
Re R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior; 27 ΡΕ1259487 X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou quinolilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou polissubstituído com oxo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; em que o termo "inferior" se refere a um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono; ou um seu N-óxido ou possível tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que responde à inibição da actividade do receptor VEGF de tirosina quinase.
Uma forma de realização preferida relaciona-se com um composto de fórmula I, em que n é 1 ou 2; W é 0;
Ri e R.3 representam hidrogénio; R2 representa ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, ou isoquinolinilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, ou alcinilo inferior; e em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído com halogéneo;
Re R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou quinolilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou polissubstituído com oxo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou um N-óxido ou um seu possível tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto é utilizado para a preparação de uma composição farmacêutica para 0 tratamento de uma doença que responde a uma inibição da actividade do receptor VEGF de tirosina quinases 28 ΡΕ1259487
Em especial a invenção relaciona-se com a utilização de um composto de fórmula I ou um N-óxido ou um possível tautómero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que responde a uma inibição da actividade do receptor de tirosina quinase, em que a doença é uma doença neoplástica.
Numa outra forma de realização da invenção, a invenção relaciona-se com a utilização de um composto de fórmula I ou de um seu N-óxido ou possível tautómero; ou se um sal farmaceuticamente aceitável desse composto para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que responda a uma inibição da actividade do receptor VEGF de tirosina quinase, em que a doença é retinopatia ou degeneração macular relacionada com a idade.
Para além disso, a aplicação descreve um método para o tratamento de uma doença que responda a uma inibição da actividade do receptor VEGF de tirosina quinase, que compreende a administração de um composto de fórmula I ou um seu N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável, em que os radicais e símbolos têm os significados definidos acima, numa quantidade eficaz contra a referida doença, a um animal de sangue quente que necessite desse tratamento. 29 ΡΕ1259487 A invenção também se relaciona com compostos de fórmula I, em que n é desde 1 até e incluindo 3; W é 0 ou S;
Ri e R3 representam independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior ou acilo inferior; R2 representa ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo ou isoquinolinilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; e em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono-ou polissubstituído com halogéneo;
Re R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou quinolilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou polissubstituído com oxo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou um seu N-óxido ou possível tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes compostos; com excepção dos compostos de fórmula I em que n é 1, W é 0, Ri, R3, R, R' são hidrogénio, X é fenilo e R2 é 3-trifluorometilfenilo ou 2-metoxifenilo.
Especialmente preferido é um composto de fórmula I, em que n é 1 ou 2 W é 0;
Ri e R3 representam hidrogénio; 30 ΡΕ1259487 R2 representa ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, ou isoquinolinilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, ou alcinilo inferior; e em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído com halogéneo;
Re R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou quinolilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou polissubstituído com oxo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou um N-óxido ou um seu possível tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto; com a excepção dos compostos de fórmula I em que n é 1, R, R' são hidrogénio, X é fenilo e R2 é 3-trifluorometilfenilo ou 2-metoxifenilo.
Na definição anterior de R2 a expressão "em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído com halogéneo" refere-se a um radical R2 em que também os substituintes alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior nos grupos mencionados (ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, etc.) são eles próprios opcionalmente substituídos por halogéneo. Assim, a definição compreende inter alia radicais R2 tal como trifluorometilfenilo ou bis-(trifluorometil)-fenilo.
Grande preferência é dada a um composto selec-cionado do grupo de compostos constituído por: 31 ΡΕ1259487 2-[2-(4-Piridil)etil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(2-Metil-4-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[5-fluoro-3-trifluorometil-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(trans-4-tert-butil-ciclo-hexano)-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-propil-fenil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridilometil]amino-N-(4-n-butil-fenilo)-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-pentil-fenil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilo]amino-N-[4-(1-propinil)-fenilo]-3- piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-indazolil)-3-piridinocar-boxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridino-carboxamida, 2-[(Piridin-β(1H)-on-3-il)metil]amino-N-[3-(trifluorometil ) fenil] -3-piridinocarboxamida, e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis. 32 ΡΕ1259487
Para além destes, é dada maior preferência a um composto seleccionado do grupo de compostos constituído por:
Cloridrato de 2-(Fenilmetilamino)-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2—fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil) fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(cis-4-tert-butil-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(l-Oxido-4-piridil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[3-(N-metil-carboxamido)fenil]metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2- [ (l-Metil-piridin-2(lH)-on-5-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 33 ΡΕ1259487 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2- [ (Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(3-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3- (trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(n-propil)-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metil]amino-N-(5-tiazolil) -3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazo-5-il)-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida, 34 ΡΕ1259487 2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida, 2- [(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)- 3- piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(cis-4-tert-butil-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(trans-4-tert-butil-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(l-Oxido-4-piridil)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-etil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3,4-bis-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(l-Metil-piridin-2(1H)-οη-5-il)metilamino]-N-[3, 4-bis-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto da invenção pode ser preparado por processos que, embora não tenham sido aplicados até agora aos novos compostos da presente invenção, são conhecidos per se, em especial um processo caracterizado por para a sintese de um composto de fórmula I em que os simbolos Ri, R2, R3, R, R', X, W e n são como definido para um composto, um derivado de piridina de fórmula 11 ΡΕ1259487 35
W
m
em que W, Ri e R2 são como definido para o composto de fórmula I e Y é um grupo de saída, tal como um halogéneo, preferencialmente cloro, reage com uma amina de fórmula III (III)
R3-NH-(CRR')n-X em que n, R, R', R3 e X são como definido para um composto de fórmula I, opcionalmente na presença de uma base e de um catalisador adequado tal como um composto de cobre (I) opcionalmente na presença de um solvente inerte; em que os compostos de partida II e III anteriores podem também estar presentes com os grupos funcionais na forma protegida se necessário e/ou na forma de sais, desde que esteja presente um grupo que forma sais e que seja possível a reacção na formar de sal; quaisquer grupos protectores num derivado protegido de um composto de fórmula I são removidos; e, se desejado, um composto de fórmula I que pode ser obtido é convertido num outro composto de fórmula I ou num seu N-óxido, um composto livre de fórmula I é convertido num sal, um sal de um composto de fórmula I que pode ser obtido é convertido num composto livre ou noutro sal, e/ou uma mistura de compostos de fórmula I isoméricos é separada nos isómeros individuais. 36 ΡΕ1259487
Alternativamente, um composto da invenção em que R' está ligado ao átomo de carbono ligado ao átomo de azoto no grupo me ponte é hidrogénio, pode ser preparado por um processo em que uma aminopiridina de fórmula IV
em que Ri e R2 são como definido para um composto de
fórmula I reage com um composto carbonilo de fórmula V X-C(RR' )n-i-CR=0 (V) em que X, n, R e R' são como definido para um composto de fórmula I na presença de um agente redutor. 0 composto carbonilo de fórmula V pode também estar presente na forma de um derivado reactivo; no entanto, um composto de fórmula V pode também estar presente na forma de um derivado reactivo; no entanto, são preferidos o aldeído ou a cetona livres. Derivados reactivos dos compostos de fórmula V são, por exemplo, aductos bissulfitos correspondentes ou em especial hemi-acetais, acetais, hemi-cetais ou cetais dos compostos de fórmula V com álcoois, por exemplo alcanoois inferiores; ou tioacetais ou tiocetais de compostos de fórmula V com mercaptanos, por exemplo alcanossulfidos. 37 ΡΕ1259487 A alquilação redutiva é preferencialmente levada a cabo com hidrogenação na presença de um catalizador, em especial um catalisador de metal nobre tal como platina ou em especial paládio, que é preferecncialmente ligado a um veiculo, tal como carbono, ou um catalisador de metal pesado, tal como niquel Raney, a pressão normal ou a pressões desde 0,1 até 10 MegaPascal (Mpa), ou com redução por complexos de hidretos, tal como boro-hidretos, em especial cianoboro-hidretos de metal alcalino, por exemplo cianoboro-hidreto de sódio, na presença de um ácido adequado, preferencialemnte ácidos relativamente fracos, tal como ácidos alcanocarboxilicos, em especial ácido acético, ou ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenos-sulfónico; em solventes habituais, por exemplo álcoois, tal como metanol ou etanol, ou éteres, por exemplo éteres cíclicos, tal como tetra-hidrofurano, na presença ou na ausência de água.
Descrição detalhada do processo:
Na descrição mais detalhada do processo abaixo, Ri, R2, R3, R, R', X, W e n são como definido para os compostos de fórmula I, a não ser no caso de indicação em contrário. A reacção dos compostos de fórmula II e III é preferencialmente levada a cabo num solvente polar, por exemplo em álcoois, e.g. etanol, isopropanol, butanol, 3-etil-3-pentanol, em dimetilacetamida-, dimetilformamida ou 38 ΡΕ1259487 N-metilpirrolidona e preferencialmente sob uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de azoto ou árgon. A base que é utilizada na reacção pode ser seleccionada das bases habituais, tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou uma base orgânica tal como amina terciária, tal como etildiisopropilamina, ou uma amina aromática tal como piridina, ou na presença de um excesso de reagente de fórmula III. Foram obtidos bons resultados com carbonato de potássio. A reacção é catalisada por catalisadores de ião cobre ou sais de níquel. Preferencialmente, é utilizado óxido de cobre (I) ou iodeto de cobre (I) como catalisador. Os compostos reagem preferencialmente entre 0,5 e 24 horas, e.g. 120 minutos, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Se é escolhida dimetilformamida como solvente para a reacção, a temperatura é e.g. preferencialmente no intervalo entre 80°C até à temperatura de refluxo do solvente.
Grupos protectores
Se um ou mais grupos funcionais, por exemplo carboxi, hidroxi, amino, ou mercapto, são ou necessitam de ser protegidos num composto de fórmulas II, III e/ou IV, porque não devem tomar parte na reacção, estes grupos são grupos como os que usualmente são utilizados na síntese de compostos péptidos, e também de cefalosporinas e penicilinas, assim como derivados de ácido nucleico e açucares.
Os grupos protectores podem logo estar presentes 39 ΡΕ1259487 em precursores e devem proteger os grupos funcionais em causa contra reacções secundárias indesejadas, tal como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, sol-vólises, e reacções semelhantes. É uma caracteristica dos grupos protectores que sejam facilmente, i.e. sem reacções secundárias indesejadas, removidos, habitualmente por solvólise, redução, fotólise ou também actividade enzimá-tica, por exemplo sob condições análogas às condições fisiológicas, e que não estão presentes nos produtos finais. Os especialistas conhecem, ou podem facilmente estabelecer, quais os grupos protectores que são adequados com as reacções mencionadas acima e a seguir. A protecção dos grupos funcionais, os próprios grupos protectores, e as reacções para a sua remoção são descritos por exemplo em trabalhos de referência habituais, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nova York 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981, em "Methoden der Organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Amino-sáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, pro-teins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: 40 ΡΕ1259487 monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Numa forma de realização da invenção um composto de fórmula I compreendendo um radical 2-metoxipiridolo é convertido num composto de fórmula I compreendendo um radical 2-hidroxipiridilo por tratamento com iodeto de trimetilsililo durante 20 a 35 horas a uma temperatura entre 45°C e 70°C num solvente adequado, e.g. um alcano halogenado, tal como clorofórmio, opcionalmente seguido por tratamento com metanol.
Passos adicionais do processo
Nos passos adicionais do processo, levados a cabo como desejado, podem estar presentes nos compostos de partida grupos funcionais que não tomam parte na reacção na forma não protegida ou podem estar protegidos por exemplo por um ou mais dos grupos protectores previamente mencionados em "grupos protectores". Os grupos protectores são então completamente ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos aqui descritos.
Sais de um composto de fórmula I com um grupo que forma sais podem ser preparados de um modo conhecido per se. Sais de adição ácida de compostos de fórmula I podem assim ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de troca aniónica adequado. Um sal com duas moléculas ácidas (por exemplo um dihalogeneto de um 41 ΡΕ1259487 composto de fórmula I) podem também ser convertido num sal com uma molécula ácida por composto (por exemplo um monohalogeneto); isto pode ser feito por aquecimento até à fusão, ou por exemplo por aquecimento como um sólido sob alto vácuo a temperatura elevada, por exemplo desde 130°C até 170°C, uma molécula do ácido a ser eliminada de um composto de fórmula I.
Sais podem habitualmente ser convertidos em compostos livres, e.g. por tratamento com agentes básicos adequados, por exemplo com carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, ou hidróxidos de metais alcalinos, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Misturas estereoisoméricas, e.g. misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos isómeros correspondentes de um modo per se através de métodos de separação adequados. Misturas de diastereómeros por exemplo podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais através de cristalização fraccionada, cromatografia, distribuição de solvente, e outros semelhantes. Esta separação pode ter lugar quer ao nivel de um composto de partida ou do próprio composto de fórmula I. Enantiómeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo pela formação de um sal com um ácido quiral enantioméricamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo por HPLA, utilizando substratos cromatográficos com ligandos quirais. 42 ΡΕ1259487
Um composto de fórmula I, em que W é 0, pode ser convertido no composto respectivo em que W é S, por exemplo, utilizando um composto de enxofre apropriado, e.g. utilizando uma reacção com o reagente de Lawesson (2, 4-bis-(4-metoxifenilo)-2,4-ditioxo-l,2,3,4-ditiafosfe-tano) num hidrato de carbono halogenado, tal como dicloro-metano, num solvente aprótico, tal como tolueno ou xileno, com temperaturas desde cerca de 30°C até temperatura de refluxo.
Um composto de fórmula I em que Ri é hidrogénio pode ser convertido no composto respectivo em que Ri é alquilo inferior por reacção e.g. com um composto diazo alquilo inferior, em especial diazometano, num solvente inerte, preferencialmente na presença de um catalisador de metal nobre, em especial na forma dispersa, e.g. ou um sal de metal nobre, e.g. cloreto de cobre (I) ou sulfato de cobre (II). Também é possível a reacção com alquilos inferiores halogenados, ou com outros grupos de saída que transportam alcanos inferiores, e.g. álcoois alquílicos inferiores esterifiçados por um ácido orgânico sulfónico forte, tal como ácido alcano inferior sulfónico (opcionalmente substituído por halogéneo, tal como flúor), ou um ácido aromático sulfónico, por exemplo ácido benzeno-sulfónico não substituído ou substituído, sendo os substituintes preferencialmente seleccionados alquilo inferior, tal como metilo, halogéneo, tal como bromo, e/ou nitro, e.g. esterifiçado por ácido metano sulfónico, ácido 43 ΡΕ1259487 trimetano sulfónico ou ácido p-tolueno sulfónico. A alquilação tem lugar em especial em solução aquosa e/ou na presença de solventes polares, habitualmente álcoois, por exemplo metanol, etanol, isopropanol, ou etilenoglicol, éteres, habitualmente dioxano, amidas, habitualmente dimetilformamida, ou fenóis, habitualmente fenol, e também condições não aquosas, em solventes não polares, habitualmente benzeno, tolueno, ou em emulsões benzeno/água, foram aplicadas na presença de catalisadores acidicos ou básicos, por exemplo lixívias, habitualmente solução de hidróxido de sódio, ou na presença de catalisadores em fase sólida, habitualmente óxido de alumínio, que foram dopados com hidrazina, em éteres, por exemplo éter dietílico, geralmente a temperaturas entre cerca de 0°C até à temperatura de ebulição da correspondente mistura reaccional, preferencialmente entre 20°C e a temperatura de refluxo, se necessário sob pressão elevada, e.g. num tubo selado, sendo também possível uma temperatura superior à temperatura de ebulição, e/ou sob m gás inerte, habitualmente azoto ou árgon.
Deve ser enfatizado que reacções análogas às conversões mencionadas neste capítulo podem também ter lugar ao nível dos intermediários apropriados.
Condições geral do processo
Todos os processos aqui descritos foram levados a cabo em condições reaccionais conhecidas, preferencial- 44 ΡΕ1259487 mente naquelas especificamente mencionadas, na ausência de ou habitualmente na presença de solventes ou diluentes, preferencialmente estes são inertes para os reagentes utilizados e são capazes de os dissolver, na ausência ou na presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização, por exemplo agentes de troca de iões, normalmente agentes de troca de catiões, por exemplo na forma de H+, dependendo do tipo de reacção e/ou dos reagentes a temperatura reduzida, normal, ou elevada, por exemplo no intervalo desde -100°C a cerca de 190°C, preferencialmente desde cerca de -80°C até cerca de 150°C, por exemplo a -80 a -60°C, à temperatura ambiente, a -20 até 40°C ou à temperatura de ebulição do solvente utilizado, à pressão atmosférica ou num recipiente fechado, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob árgon ou azoto.
Podem estar presentes sais em todos os compostos de partida e intermediários, se estes contêm grupos que podem formar sais. Podem também estar presentes sais durante a reacção destes compostos, desde que a reacção não seja alterada por estes.
Em todos os passos da reacção, misturas iso-méricas que ocorrem podem ser separadas nos seus isómeros individuais, e.g. diastereómeros ou enantiómeros, ou em qualquer misturas de isómeros, e.g. racematos ou misturas diastereoméricas, normalmente como descrito em "Passos adicionais do processo". 45 ΡΕ1259487
Em alguns casos, normalmente em processos de hidrogenação, é possível obter reacções estereosselec-tivas, permitindo por exemplo uma mais fácil recuperação dos isómeros individuais.
Os solventes dos quais estes podem ser selec-cionados os quais são adequados para a reacção em questão incluem por exemplo, água, ésteres, normalmente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, e.g. acetato de dietilo, éteres, normalmente éteres alifáticos, e.g. éter dietí-lico, ou éteres cíclicos, e.g. tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, normalmente benzeno ou tolueno, álcoois, normalmente metanol, etanol, 1- ou 2-propanol, nitrilos, normalmente acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, normalmente diclorometano, amidas ácidas, normalmente dimetilformamida, bases, normalmente bases heterocíclicas de azoto, e.g. piridina, ácidos car-boxílicos, normalmente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, e.g. ácido acético, anidridos de ácidos carboxí-licos, normalmente ácidos de alcanos inferiores, e.g. anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares, ou ramificados, normalmente ciclo-hexano, hexano, ou isopen-tano, ou misturas destes solventes, e.g. soluções aquosas, a não ser no caso de indicação em contrario na descrição do processo. Estas misturas de solventes podem também ser utilizadas no processamento, por exemplo através da cromatografia ou distribuição. -46 - ΡΕ1259487 A invenção também se relaciona com as formas do processo em que se parte de um composto que se pode obter em qualquer passo como um intermediário e realizando os passos que faltam, ou com paragem do processo em qualquer fase, ou forma uma material de partida nas condições reaccionais, ou utiliza os referidos materiais de partida na forma de um derivado reactivo ou sal, ou produz um composto que se pode obter através do processo de acordo com a invenção e processa os referidos compostos in situ. Na forma de realização preferida, um tem início a partir dos materiais de partida que levam ao composto descrito acima como preferido, em particular como especialmente preferido, principalmente preferido, e/ou preferido acima de todos.
Na forma de realização preferida, um composto de fórmula I é preferido de acordo com ou em analogia com os processos e passos dos processo definidos nos Exemplos.
Os compostos de fórmula I, incluindo os seus sais, são também obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem incluir por exemplo o solvente utilizado para a cristalização (presentes como solvatos).
Preparações farmacêuticas, métodos, e utilizações A presente aplicação descreve ainda um método para o tratamento de uma doença neoplástica que responde a uma inibição da actividade do receptor VEGF de tirosina 47 ΡΕ1259487 quinase, que compreende a administração de um composto de fórmula I ou um N-óxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que os radicais e simbolos têm os signi- ficados como definido acima para a fórmula I, numa quantidade eficaz contra a referida doença, a um animal de sangue quente que necessite deste tratamento. A aplicação descreve ainda um método para o tratamento de retinopatia ou degeneração macular relacionada com a idade, que compreende a administração a um composto de fórmula i ou um N-óxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que os radicais e simbolos têm os significados como definido acima para a fórmula I, a um animal de sangue quente que necessite deste tratamento. A presente invenção relaciona-se também com composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I ou um seu N-óxido como ingrediente activo e que pode ser utilizada especialmente no tratamento das doenças mencionadas no inicio. Composições para administração entérica, tal como administração nasal, bocal, rectal ou, especialmente, oral, e para administração parentérica, tal como administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, a animais de sangue quente, em especial seres humanos, são especialmente preferidos. As composições compreendem o ingrediente activo sozinho ou, preferencialmente, em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável. A dosagem do ingrediente activo depende da 48 ΡΕ1259487 doença a ser tratada e da espécie, da sua idade, peso, e condição individual, dos dados farmacocinéticos individuais, e do modo de administração. A presente invenção relaciona-se em especial com composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I, um tautómero, um N-óxido ou um sal farmaceu-ticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção também se relaciona com composições farmacêuticas para utilização num método para a profilaxia ou em especial tratamento terapêutico do corpo de seres humanos ou de animais, com um processo para a sua preparação (em especial na forma de composições para o tratamento de tumores) e com um método de tratamento de doenças tumorais, em especial as aqui mencionadas acima. A invenção também se relaciona com processos e com a utilização de compostos de fórmula I ou seus N-óxidos para a preparação de preparações farmacêuticas que compreendem compostos de fórmula I ou os seus N-óxidos como componentes activos (ingredientes activos).
Na forma de realização preferida, uma preparação farmacêutica é adequada para administração a um animal de sangue quente, em especial seres humanos ou mamíferos comercialmente úteis que sofram de uma doença que responda a uma inibição de angiogénese ou de receptores VEGF de 49 ΡΕ1259487 tirosina quinase, por exemplo psoríase ou em especial uma doença neoplástica, e compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu N-óxido para a inibição da angiogénese ou de um receptor VEGF de tirosina quinase, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, se estiverem presentes grupos que podem formar sais, em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica para a profilaxia ou em especial para o tratamento terapêutico de doenças neoplásticas ou proliferativas de um animal de sangue quente, em especial seres humanos ou mamiferos comercialmente úteis que necessitem deste tratamento, em especial os que sofrem desta doença, compreendendo como ingrediente activo numa quantidade que é activo de modo profiláctico ou de modo terapêutico contra a referida doença um composto novo de fórmula I ou os seu N-óxidos, é deste modo preferida.
As composições farmacêuticas compreendem desde aproximadamente 1% até aproximadamente 95% de ingrediente activo, as formas de administração de dose única compreendidas da forma de realização preferida desde aproximadamente 20% até aproximadamente 90% de ingrediente activo e formas que não são do tipo de dose única compreendidas na forma de realização preferida desde aproximadamente 5% até aproximadamente 20% de ingrediente activo. Formas de dose unitária são, por exemplo, comprimidos revestidos e não revestidos, ampolas, pequenos ΡΕ1259487 50 frascos, dosagem espumas, Exemplos cerca de supositórios, ou cápsulas. Outras formas de são, por exemplo, unguentos, cremes, pastas, tinturas, batom, gotas, sprays, dispersões, etc. são cápsulas contendo desde cerca de 0,05 g até 1,0 g de ingrediente activo.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização convencionais. É dada preferência à utilização de soluções do ingrediente activo, e também a suspensões ou dispersões, em especial soluções, dispersões ou suspensões aquosas isotónicas que, por exemplo no caso de composições liofilizadas compreendendo o ingrediente activo sozinho ou em conjunto com um veiculo, por exemplo manitol, podem ser preparadas antes da utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizantes, agentes de humidificação e/ou emulsificantes, agentes de solubilização, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões e são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos de dissolução e liofilização convencionais. As referidas soluções ou dispersões podem compreender agentes de aumento da viscosidade, normalmente carboximetilato de celulose de sódio, carboxi-metilato de celulose, dextrano, polivinilpirrolidona, ou gelatinas, ou também agentes de solubilização, e.g. Tween 51 ΡΕ1259487 80® [mono-oleato de polioxietileno(20)sorbitano; marca registada de ICI America, Inc, USA].
Suspensões em óleo compreendem como componente óleo os óleos vegetais, sintéticos, ou semi-sintéticos habituais para o efeitos de injecção. No que a isto diz respeito, pode ser feita menção especial a ésteres de ácidos gordos líquidos que contenham como componente ácido uma cadeia longa de ácido gordo tendo desde 8 até 22, em especial desde 12 até 22, átomos de carbono, por exemplo ácido laurico, ácido trideilico, ácido mirístico, ácido pentadecíclico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico ou os ácido insaturados correspondentes, por exemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erucico, ácido brassídico ou ácido linoleico, se desejado com a adição de anti-oxidantes, por exemplo vitamina E, β-caroteno ou 3, 5-di-tert-butilo-4-hidroxitoluene. O componente álcool destes ésteres de ácidos gordos tem um máximo de 6 átomos de carbono e é monovalente ou polivalente, por exemplo um álcool mono-, di- ou trivalente, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os seus isómeros, mas em especial glicol e glicerol. Como ésteres de ácidos gordos, assim, são mencionados os seguintes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilenoglicerol de Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS" (glicerídeos poliglicolizados insaturados preparados por alcoólise de óleo de palma e constituídos por glicerídeos e ésteres de 52 ΡΕ1259487 polietilenoglicol; Gattefossé, França), "Labrasol" (glicerídeos poliglicolizados saturados preparados por alcoólise de TCM e consistindo por glicerídeos e ésteres de polietilenoglicol; Gattefossé, França), e/ou "Miglyol 812" (triglicerideos de ácidos gordos saturados de triglicerideos de comprimento de cadeia C8 a C12 de Híils AG, Alemanha), mas especialmente óleos vegetais tal como óleo de semente de algodão, óleo de amêndoas, azeite, óleo de ricino, óleo de semente de sésamo, óleo de soja e mais especialmente óleo de amendoim. 0 fabrico de preparações injectáveis é habitualmente levado a cabo em condições estéreis, tal como o enchimento, por exemplo, em ampolas ou pequenos frascos, e o selar dos recipientes.
Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, por combinação do ingrediente activo com um ou mais veículos sólidos, se desejado granulando a mistura resultante, e processando a mistura ou grânulos, se desejado ou necessário, por inclusão de excipientes adicionais, para formas comprimidos ou núcleos de comprimidos.
Veículos adequados são especificamente enchimentos, tal como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose, e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo trifosfato de cálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, e também ligandos, tal como 53 ΡΕ1259487 amidos, por exemplo amido de milho, trigo, arroz ou batata, metilato de celulose, hidroxipropilmetilato de celulose, carboximetilato de celulose sódio, e/ou polivi-nilpirrolidina, e/ou, se desejado, desintegrantes tal como os anteriormente mencionados amidos, carboximetilato de amido, polivinilpirrolidina com ligações cruzadas, ácido alginico ou um seu sal tal como alginato de sódio. Excipientes adicionais são em especial condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tal como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicol, ou seus derivados. Núcleos de comprimidos podem ser fornecidos com revestimentos adequados, opcionalmente entérico, através da utilização de, inter alia, soluções concentradas de açúcar que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de cobertura em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tal como ftalato de acetilato de celulose ou ftalato de hidroxipropilmetilato de celulose. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimentos de comprimidos, por exemplo com o objectivo de identificação ou para indicar diferentes doses de ingrediente activo.
Composições farmacêuticas para administração 54 ΡΕ1259487 oral também incluem cápsulas duras constituídas por gelatina, e também duras, cápsulas seladas constituídas por gelatina e um plastif icante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo em mistura com enchimentos, tal como amido de milho, ligantes, e/ou antiaderentes, tal como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizadores. Em cápsulas moles, o ingrediente activo é preferencialmente dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tal como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos ou ésteres de ácidos gordos de etileno ou propilenoglicol, aos quais estabilizantes e detergentes, por exemplo do tipo do éster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano, podem também ser adicionados.
Composições farmacêuticas adequadas para administração rectal são, por exemplo, supositórios que consistem numa combinação de um ingrediente activo e uma base para supositório. Bases para supositórios adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidro-carbonetos parafínicos, polietilenoglicóis ou alcanos superiores.
Para administração parentérica, são especialmente adequadas soluções aquosas de um ingrediente activo numa forma solúvel em água, por exemplo se um sal solúvel em água, ou suspensões aquosas para injecção que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carbo- 55 ΡΕ1259487 ximetilato de celulose sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, se desejado, estabilizantes. 0 ingrediente activo, opcionalmente em conjunto com excipientes, pode também estar na forma de liofilizado e pode ser preparado na forma de uma solução antes da administração parentérica por adição dos solventes adequados.
Soluções tal como as que são utilizadas, por exemplo, para administração parentérica podem também ser empregues como soluções de infusão.
Conservantes preferidos são, por exemplo, anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico, ou microbicidas, tal como ácido sórbico ou ácido benzóico. A aplicação descreve igualmente um processo ou um método para o tratamento de uma ou mais das condições patológicas mencionadas acima, em especial uma doença que responde a uma inibição de um receptor VEGF de tirosina quinase ou uma inibição de angiogénese, em especial uma doença neoplástica correspondente ou também psoriase. Os compostos de fórmula I ou os seus N-óxidos podem ser administrados como tal ou em especial na forma de composições farmacêuticas, de modo profiláctico ou de modo terapêutico, preferencialmente numa quantidade eficaz contra a referida doença, a um animal de sangue quente, por exemplo um ser humano, que necessite de tal tratamento. No caso de um indivíduo tendo uma massa corporal de cerca de 70 kg a dose diária administrada é desde aproxi- 56 ΡΕ1259487 madamente 0,05 g até aproximadamente 5 g, preferencialmente desde aproximadamente 0,25 g até aproximadamente 1,5 g, de um composto da presente invenção. A presente invenção relaciona-se em especial também com um composto de fórmula I ou os seus N-óxidos, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em especial um composto de fórmula I que é referido como preferido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como tal ou na forma de uma formulação farmacêutica com pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento terapêutico e também na profilaxia de uma ou mais das doenças mencionadas acima, preferencialmente uma doença que responde a uma inibição do receptor VEGF da tirosina quinase ou a uma inibição da angiogénese, em especial uma doença neoplástica ou também psoriase, mais especial se a referida doença responde a uma inibição do receptor VEGF da tirosina quinase ou da angiogénese.
As quantidades das dosagens, as composições, e as preparações das formulações farmacêuticas (medicamentos) que vão ser utilizadas em cada caso são descritas acima.
Materiais de partida
Novos materiais de partida e/ou intermediários, assim como processos para a sua preparação, são objectivo desta invenção. Na forma de realização preferida, estes 57 ΡΕ1259487 materiais de partida são utilizados e as condições experimentais são seleccionadas de modo a conduzir à obtenção dos compostos preferidos.
Materiais de partida das fórmulas II e III são conhecidos, estão disponíveis comercialmente, ou podem ser sintetizados de modo análogo a ou de acordo com métodos que são conhecidos na técnica.
Por exemplo, um derivado de piridina de fórmula II pode ser obtido por reacção de um composto de fórmula VI,
em que W tem o significado como dado para a fórmula I, Y é halogéneo, preferencialmente cloro, e Y' é um grupo de saída, e.g. alquiltio, azida ou preferencialmente halogéneo, e.g. cloro, com um composto de fórmula VII,
Ri-NH-R2 (VII) em que os radicais Ri e R2 têm os significados como dado acima para a fórmula I. A temperatura é preferencialmente cuidadosamente controlada no decurso da reacção por arrefecimento ou diluindo a mistura reaccional e mantendo-a entre 0°C e a temperatura ambiente. Opcionalmente, é adicionado uma solução aquosa alcalinapara combinar com o 58 ΡΕ1259487 grupo de saída protonado, e.g. HC1. A mistura reaccional é, por exemplo, levada a cabo por adição da amina de fórmula VII num solvente inerte, tal como acetato de etilo, etanol, dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, a uma solução alcalina, por exemplo uma solução de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio e opcionalmente quantidades catalíticas de 4-(dimetilamino)-piridina, e ainda adicionando o composto de fórmula VI no mesmo ou noutro solvente inerte gota a gota à solução alcalina da amina VII.
Todos os restantes matérias de partida são conhecidos, podem ser preparados de acordo com processo conhecidos, ou podem ser obtidos comercialmente; em particular, podem ser preparados utilizando processo como descritos nos Exemplo.
Na preparação dos materiais de partida, grupos funcionais que não participam na reacção que existem devem, se necessário, ser protegidos. Grupos protectores preferidos, a sua introdução e a sua remoção estão descritos em "grupos protectores" ou nos Exemplos.
Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção sem limitarem o seu âmbito. A temperaturas são medidas em graus celsius (°C). A não ser no caso de indicação em contrário, as reacções ocorrem à temperatura ambiente. 59 ΡΕ1259487 A) Preparação dos Intermediários:
Intermediário la: 2-Cloro-N-(3-trifluorometilfenil)-3-pi-ridinocarboxamida
Uma solução de 3-aminobenzotrifluoreto (Fluka, Buchs, Suiça; 2,5 mL, 2,90 g, 18 mmole) em acetato de etilo (40 mL) é adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (40 mL de 1 M) em agitação à temperatura ambiente. Esta solução em agitação é então tratada gota a gota ao longo de 30 minutos com uma solução de cloreto 2-cloronicotinoilo (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra; 3,52 g, 20 mmole) em acetato de etilo seco (25 mL) . A mistura resultante é então agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura é então extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) e os extractos combinados são lavados sequencialmente com água (2 x 100 mL), ácido clorídrico (2 x 100 mL de 2M), água (2 x 100 mL), solução aquosa saturada hidrogenocarbonato de sódio (2 x 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), foram secos (Na2S04), filtrados e o solvente é retirado por evaporação sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado por recristalização de acetato de etilo-hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino incolor, p.f. 117 - 118°C.
Os compostos que se seguem são preparados de modo análogo utilizando a amina apropriada (o fornecedor 60 ΡΕ1259487 da qual é e.g. Fluka ou Aldrich, ambos Buchs, Suíça, ou mencionados entre parênteses):
Intermediário lb: 2-Cloro-N-(4-bromo-3-trifluorometil-fenil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 173-174°C, utilizando 4-bromo-3-trifluorometilanilina
Intermediário lc: 2-Cloro-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil-3-piridinocarboxamida, p.f. 167-169°C, utilizando 3, 4-bis(trifluorometil)anilina (Fluorocem, Derbyshire, Inglaterra)
Intermediário ld: 2-Cloro-N-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-piridinocarboxamida, utilizando 3-fluoro-5-trifluoro-metilanilina (Fluorocem, Derbyshire, Inglaterra)
Intermediário le: 2-Cloro-N-(trans-4-tert-butil-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 135-136°C, utilizando trans-4-tert-butil-ciclo-hexilamina (Lancaster Syn-thesis, Lancashire, Inglaterra)
Intermediário lf: 2-Cloro-N-(cis-4-tert-butil-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 171-173°C, utilizando cis-4-tert-butil-ciclo-hexilamina (Lancaster Syn-thesis, Lancashire, Inglaterra)
Intermediário lg: 2-Cloro-N-(4-propilfenil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 107-110°C, utilizando 4-n-propil-anilina 61 ΡΕ1259487
Intermediário lh: 2-Cloro-N-(4-butilfenil)-3-piridino-carboxamida, p.f. 96-98°C, utilizando 4-n-butilanilina
Intermediário li: 2-Cloro-N-(4-pentilfenil)-3-piridino-carboxamida, p.f. 94-96°C, utilizando 4-n-pentilanilina
Intermediário lj: 2-Cloro-N-(5-indazolil)-3-piridino-carboxamida, p.f. 233-255°C, utilizando 5-aminoindazole
Intermediário lk: 2-Cloro-N-(3-isoquinolinil)-3-piridi-nocarboxamida, p.f. 180°C, utilizando 3-aminoisoquino-lina (Maybridge Chemical Co. Ltd., Inglaterra)
Intermediário 11: 2-Cloro-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 140-141°C, utili zando 4-fluoro-3-trifluorornetilanilina
Intermediário lm: 2-Cloro-N-[4-(1,1-dimetiletil)-fe- nil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 74-76°C, utilizando 4-t-butilanilina
Intermediário ln: 2-Cloro-N-[3-(1,1-dimetiletil)-fe- nil]-3-piridinocarboxamida, utilizando 3-t-butilanilina (Maybridge Chemical Co. Ltd., Inglaterra)
Intermediário lo: 2-Cloro-N-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 104-105°C, utilizando 2-fluoro-3-trifluorometilanilina 62 ΡΕ1259487
Intermediário lp: 2-Cloro-N-(2-metil-3-trifluorometil-fenil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 142-143°C, utilizando 2-metilo-3-trifluormetilanilina (Fluorocem, Derby-shire, Inglaterra)
Intermediário lq: 2-Cloro-N-(2-metil-5-trifluorometil-fenil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 182-183°C, utilizando 2-metilo-5-trifluorometilanilina (Fluorocem, Der-byshire, Inglaterra)
Intermediário 2 : 2-Cloro-N-[4-(1-propinil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Uma solução de 4-bromoanilina (0,86 g, 5,0 mmole) em tolueno seco (50 mL) é purgada com árgon durante 10 minutos. São então adicionados tributilo-l-propinilo de estanho (2,5 g, 6,0 mmole) e tetraquis (trifenilfosfina) de paládio(0) (0,15 g) e a mistura resultante é aquecida a 100 °C durante 10 horas sob uma atmosfera de árgon. A mistura é arrefecida, filtrada e o solvente é separado por evaporação sob pressão reduzida para dar 4-(1-propinil)-benzenamina bruta como um óleo. Este óleo é dissolvido em acetato de etilo (15 mL) e é adicionado a uma solução aquosa de hidróxido de sódio (12 mL de 1M) em agitação, à temperatura ambiente. Esta solução em agitação é então tratada gota a gota durante 30 minutos com uma solução de cloreto de 2-cloronicotinoílo (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra; 1,06 g, 6 mmole) em acetato de 63 ΡΕ1259487 etilo seco (20 mL) . A mistura resultante é então extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) e os extractos combinados são lavados sequencialmente com água (2 x 40 mL), solução aquosa saturada hidrogenocarbonato de sódio (2 x 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 40 mL), foram secos (Na2S04), filtrados e o solvente é retirado por evaporação sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluente acetato de etilo 50% em hexano e é recristalizado de éter-hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino bege, p.f. 136 -138°C. B) Exemplos
Exemplo 1: 2-[[2-(4-Piridil)etil]amino]-N-[3-(trifluorome- til)-fenil]-3-piridinocarboxamida 4-Piridinoetanamina (Maybridge Chemical Co, Cornwall, Inglaterra; 0,31 g, 2,5 mmole) é adicionada a uma mistura de 2-cloro-N-(3-(trifluorometil)fenil)-3-piridinocarboxamida em agitação (Intermediário la; 0,90 g, 3 mmole), carbonato de potássio em pó (0,35 g, 2,5 mmole) e iodeto de cobre (I) (0,48 g, 2,5 mmole) em dimetilfor- mamida (10 mL). A mistura resultante é então purgada com árgon e subsequentemente aquecida a 100°C sob uma atmosfera de árgon durante 2 horas. Esta mistura é arrefecida, tratada com água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 80 mL). Os extractos combinado foram lavados com uma solução aquosa de amoníaco (2 x 50 mL a 10%), secos 64 ΡΕ1259487 (Na2SC>4)/ filtrados e o solvente é retirado por evaporação sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluente acetato de etilo e é recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino incolor, p.f. 128 -138°C.
Exemplo 2: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[3-(tri-(fluorome- til)-fenil]-3-piridinocarboxamida
Uma mistura do Intermediário 1 a (6,00 g, 20 mmole) e 4-piridinometanamina (30 mL) é agitada a 150°C durante 16 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura arrefecida é diluída com acetato de etilo (100 mL) e é extraída com mais solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio (100 mL), seguida por água (4 x 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). A solução de acetato de etilo é seca (Na2S04), filtrada e o solvente é retirado por evaporação sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica gel, eluente acetato de etilo e é recristalizado de 2-propanol-éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalina incolor, p.f. 152-153°C.
Os compostos dos Exemplos 3-16 são preparados por um método análogo ao descrito nos Exemplos 1 e 2, utilizando a amina apropriada e opcionalmente por outros métodos convencionais (e.g. desmetilação com iodeto de trimetilsililo) 65 ΡΕ1259487
Exemplo 3 : 2-[(2-Metil-4-piridil)metilamino]-N-[3-(triflu-
orometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 144-142°C
Exemplo 4: (a) 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[3- (trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 89- 90°C.
(b) cloridrato de 2-[(6-Metoxipirid-3-il)me-tilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridino-carboxa-mida; p.f. 185°C
Exemplo 5: 2-[(3-Metoxifenil)metilamino]-N-[3-(trifluoro- metil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Exemplo 6: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[3,4-bis-(trifluo-
rometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 194-196°C
Exemplo 7: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[3-fluoro-5-(tri-
fluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 195-196°C
Exemplo 8: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(trans-4-tert-bu-
til-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 165-167°C
Exemplo 9 : 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(n-propil)-fe
nil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 147-149°C
Exemplo 10: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(n-butil)-fe
nil) -3-piridinocarboxamida, p.f. 107-108°C 66 PEt259487
Exemplo 11: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(n-pentil)-
fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 106-107°C
Exemplo 12: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(1-propinil)-
fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 216-221°C
Exemplo 13: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(5-indazolil)-3-
piridinocarboxamida, p.f. 225-230°C
Exemplo 14: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(3-isoquinolinil)-
3-piridinocarboxamida, p.f. 191-195°C
Exemplo 15: Cloridrato de 2-(fenilmetilamino)-N-[3-(tri-fluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 203-207°C
Exemplo 16: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-fluoro-3-(tri-
fluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 172-173°C
Exemplo 17: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(tert-butil)-
fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 186-187°C
Exemplo 18: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[3-((tert-butil-
etil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 162-163°C
Exemplo 19: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(tri-
fluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 137-140°C
Exemplo 20: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-bromo-3-(tri-
fluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 164-165°C 67 ΡΕ1259487
Exemplo 21: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-3-(tri-
fluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 146-147°C
Exemplo 22: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(tri-
fluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 155-156°C
Exemplo 23: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(cis-4-tert-butil-
ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 103-106°C
Exemplo 24: 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-
3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 123-125 °C
Exemplo 25: 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-fluo-ro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 107-108°C
Exemplo 26: 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 144-146 °C
Exemplo 27: 2-[(l-0xo-4-piridil)metilamino]-N-[3-(trifluo
rometil) fenil] -3-piridinocarboxamida; p.f. 169-171°C
Exemplo 28: 2-[3-(N-metil-carboxamido)fenil]-metilamino]- N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Uma mistura de 2-amino-N-(3-trifluorometilfe- 68 ΡΕ1259487 nil)-3-piridinocarboxamida (0,56 g, 2,0 mmole), 3-formil-N-metilbenzamida (0,50 g, 2,4 mmole) e ácido acético (0,5 mL) em metanol (50 mL) é agitada a 25°C sob uma atmosfera de árgon durante 12 horas. É adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,40 g a 90%, 5,75 mmole) em porções ao longo de 30 minutos e a mistura é agitada durante 8 horas, em seguida é diluída com diclorometano (100 mL) e é tratada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) . A mistura é agitada mais 5 minutos e é filtrada para dar o produto bruto que é purificado por cristalização de isopropanol para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino incolor p.f. 208-210°C.
Exemplo 29: 2-[(l-Metil-piridin-2(1H)-οη-5-il)-metilami- no]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil ) -fenil] -3-piridinocarboxamida é aquecido a 140°C durante 18 horas para dar o produto bruto que é purificado por coluna cromatográfica em sílica gel, eluente etanol a 10% em diclorometano e é recristalizado de acetato de eti-lo para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino beije, p.f. 224-225°C.
Exemplo 30: 2- [ (6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propi- nil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Uma solução em agitação de 2-[(6-metoxipirid-3-ilo)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3- 69 ΡΕ1259487 piridinocarboxamida (Exemplo 24; 0,96 g, 2,0 mmole) em tolueno seco (50 mL) é purgada com árgon durante 20 minutos a 40°C. São então adicionados tributil-l-propinil-estanano (1,0 g, 2,4 mmole) e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio (0) (60 mg) e a mistura resultante é aquecida a 100°C durante 30 horas sob uma atmosfera de árgon. A mistura é então arrefecida, tratada com solução aquosa de hidróxido de sódio (20 mL a 0,1 M) e purgada com ar durante 2 horas. A mistura resultante é então diluida com acetato de etilo (200 mL) . A fase orgânica é então lavada sequencialmente com água (2 x 40 mL), e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 40 mL), seca (Na2SC>4), filtrada e o solvente é retirado por evaporação sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluente acetato de etilo 50% em hexano e é recristalizado de éter-hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino amarelo pálido, p.f. 109 - 111°C.
Os compostos dos Exemplos 31 - 32 são preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 30 utilizando o brometo de arilo apropriado:
Exemplo 31: 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 213-217°C utilizando 2-[(4-piridil)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Exemplo 20). 70 ΡΕ1259487
Exemplo 32 : 2- [ (Piridin-2 (lií) -on-5-il)metil] amino-N- [4- propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 211-218°C utilizando 2-[(piridin-2(1H)-on-5-ilo)me-til]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Exemplo 35).
Exemplo 33: 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3- (trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Uma mistura de 2-[(6-metoxipirid-3-il)metil-amino]-N-[3-(trifluorometil)-fenilo]-3-piridinocarboxamida (Exemplo 4; 1,4 g, 3,5 mmole) e iodeto de trimetilsililo (Fluka, Buchs, Suiça; 1,4 mL, 10,3 mmole) em clorofórmio (30 mL) é agitada a 60°C durante 28 horas. A mistura é então tratada com etanol (e mL) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O solvente é retirado por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo é tratado com uma solução aquosa de amoníaco (100 mL a 10%) e é extraído com acetato de etilo (3 x 100 mL). Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos (Na2S04), filtrados e o solvente é retirado por evaporação sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado por recristalização de acetato de etilo quente para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino incolor, p.f. 200 - 202°C.
Os compostos dos Exemplos 34 - 38 são preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 33 utilizando a metoxipiridina apropriada: 71 ΡΕ1259487
Exemplo 34: 2-[(3-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluo- rometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 143-146°C utilizando 2-[(3-metoxifenil)metilamino]-N-[3-(trifluorome-til)fenil]-3-piridinocarboxamida (Exemplo 5).
Exemplo 35: 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4- bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 202-205°C utilizando 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Exemplo 24).
Exemplo 36: 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2- fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 219-222°C utilizando 2-[(6-metoxipirid-3-il)metil-amino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocar-boxamida (Exemplo 25).
Exemplo 37: 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2- metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 196-201°C utilizando 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Exemplo 26).
Exemplo 38: 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-ilo)metil]amino-N-[4- propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 220-224°C utilizando 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilami-no]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocar-boxamida (Exemplo 39) 72 ΡΕ1259487
Exemplo_3_9 : 2- [ (6-Metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [4- propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Uma solução de 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilami-no]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Exemplo 30; 1,87 g, 4,25 mmole) em metanol (100 mL) é hidrogenada à pressão atmosférica sobre platina 5% sobre carbono (0,4 g) a 22°C. A quantidade de hidrogénio calculada é recolhida em 13 horas. A mistura é então filtrada e o solvente é evaporado solvente é retirado por evaporação sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado por recristalização de diclorometano-hexano para dar o composto em epigrafe como um sólido cristalino incolor p.f. 51-61°C.
Exemplo 40: 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(n-propil)-3- (trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 147- 149°C é obtido de modo análogo ao Exemplo 39 utilizando 2-[(4-piridil)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida (Exemplo 31).
Exemplo 41: Os compostos que se seguem podem ser obtidos de acordo com os processos descritos acima:
Exemplo 41a: 2- [ (4-Piridil)metil]amino-N-(5-tiazolil)-3- piridinocarboxamida. 73 ΡΕ1259487
Exemplo 41b: 2-[(4-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluo- rometil)fenil]-3-piridinocarboxamida.
Exemplo 41c: 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol- 5-il)-3-piridinocarboxamida.
Exemplo 41d: 2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(3-iso- quinolinil)-3-piridinocarboxamida.
Exemplo 41e: 2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(benzo- [d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida.
Exemplo 41f: 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(3- isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida.
Exemplo 41g: 2-[(Piridin-2(1H)-οη-5-il)metil]amino-N-(ben zo [d] pirazol-5-il) -3-piridinocarboxamida.
Exemplo 41h: 2-[(Piridin-2(1H)-οη-5-il)metil]amino-N-(cis- 4-tert-butil-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida.
Exemplo_41i: 2-[(Piridin-2(1H)-οη-5-il)metil]amino-N- (trans-4-tert-butil-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida.
Exemplo 41 j : 2-[(l-0xido-4-piridil)metilamino]-N-[4-pro- pil-3- (trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida.
Exemplo 41k: 2-((Piridin-2(1H) -on-5-il)metil]amino-N-[4- etil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida. 74 ΡΕ1259487
Exemplo 411: 2-[(Pirdin-2(1H)-οη-5-il)metil]amino-N-[3, 4- bis(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida.
Exemplo 41m: 2-[(l-Metil-piridin-2(1H)-οη-5-il)-metilami- no]-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida .
Exemplo 42: Cápsulas moles 5000 cápsulas de gelatina mole, cada uma compreendendo como ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos activos de fórmula I mencionados nos Exemplos precedente, são preparados como segue:
Composição
Ingrediente activo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente activo pulverizado é suspendido em Lauroglikol® (laurato de pro-pilenoglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e é triturado num pulverizador a húmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 μ. Porções de 0,419 g da mistura são então introduzidas em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina de encher cápsulas.
Lisboa, 19 de Março de 2010

Claims (10)

  1. ΡΕ1259487 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula I W
    em que n é desde 1 até e incluindo 3; W é 0 ou S; Ri e R3 representam independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior ou acilo inferior; R2 representa ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo ou isoquinolinilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou dissu-bstituido por alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; e em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituido com halogéneo; Re R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou quinolilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou polissubstituido com oxo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; em que o termo "inferior" se refere a um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono; ou um N-óxido ou um seu possível tautómero; 2 ΡΕ1259487 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que é seleccionada de retinopatias, retinopatia diabética, psoriase, hemangioblastoma, perturbações da proliferação de células mesangiais, tal como doenças renais crónicas ou agudas, nefroangiosclerose maligna, sindromes de microangiopatia trombótica, rejeição de transplantes, doença renal inflamatória, sindrome hemo-litico urémico, nefropatia diabética, nefroangiosclerose hipertensiva, ateroma, reestenose arterial, doenças auto-imunes, diabetes, endometriose, asma crónica, e doenças neoplásticas.
  2. 2. Utilização de um composto de formula I de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1 ou 2; W é 0; Ri e R3 representam hidrogénio; R2 representa ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, ou isoquinolinilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, ou alcinilo inferior; e em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído com halogéneo; Re R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou quinolilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou polissubstituído com oxo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; em que o termo "inferior" se refere a um radical tendo até 3 ΡΕ1259487 e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono; ou um N-óxido ou um seu possivel tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que é seleccionada de retinopatias, retinopatia diabética, psoriase, hemangioblastoma, perturbações da proliferação de células mesangiais, tal como doenças renais crónicas ou agudas, nefroangiosclerose maligna, sindromes de microangiopatia trombótica, rejeição de transplantes, doença renal inflamatória, síndrome hemolitico urémico, nefropatia diabética, nefroangios-clerose hipertensiva, ateroma, reestenose arterial, doenças autoimunes, diabetes, endometriose, asma crónica, e doenças neoplásticas.
  3. 3. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu N-óxido ou um possivel tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto para a preparação de uma composição farmacêutica em que a doença é uma doença neoplástica.
  4. 4. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu N-óxido ou um possível tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto para a preparação de uma composição farmacêutica em que a doença é retinopatia ou degeneração macular relacionada com a idade.
  5. 5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que 4 ΡΕ1259487 n é desde 1 até e incluindo 3; W é O ou S; Ri e R.3 representam independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior ou acilo inferior; R2 representa ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo ou isoquinolinilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; e em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído com halogéneo; Re R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou quinolilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou polissubstituído com oxo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou N-alquilo inferior carbamoilo; em que o termo "inferior" se refere a um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono; ou um N-óxido ou um seu possível tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto; com a excepção dos compostos de fórmula I em que n é 1, w é 0, Ri, R3, R, R' são hidrogénio, X é fenilo e R2 é 3- trifluorometilfenilo ou 2-metoxifenilo.
  6. 6. Utilização de um composto de formula I de acordo com a reivindicação 5, em que n é 1 ou 2; W é 0; 5 ΡΕ1259487 Ri e R3 representam hidrogénio; R2 representa ciclo-hexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, ou isoquinolinilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, ou alcinilo inferior; e em que cada radical R2 pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído com halogéneo; Re R' são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo ou quinolilo, que em cada caso é não substituído ou mono- ou polissubstituído com oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior ou N-alquilo inferior carbamoilo; em que o termo "inferior" se refere a um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono; ou um N-óxido ou um seu possível tautómero; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto; com a excepção dos compostos de fórmula I em que n é 1, R, R' são hidrogénio, X é fenilo e R2 é 3-trifluorometilfenilo ou 2-metoxifenilo.
  7. 7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 5, seleccionado do grupo de compostos constituído por: 2-[2-(4-Piridil)etil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(2-Metil-4-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil] -3-piridinocarboxamida, 6 ΡΕ1259487 2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fe-nil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fe-nil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[5—fluoro-3-trifluorometil-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(trans-4-tert-butil-ciclo-hexano)-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-propil-fenil)-3-piridino-carboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-butil-fenil)-3-piridino-carboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-pentil-fenil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(1-propinil)-fenil] -3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-indazolil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)-6(lH)-on-3-il]metil]amino-N-[3-(trifluorometil) -fenil] -3-piridinocarboxamida, e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis
  8. 8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 5, seleccionado do grupo de compostos constituído por: 7 ΡΕ1259487 Cloridrato de 2-(fenilmetilamino)-N-[3-(trifluorometil) fenil]-3-piridino-carboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2- [(4-Piridil)metilamino]-N-(cis-4-tert-butil-ciclo-hexil) 3- piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluoro metil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluo-rometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluoro metil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(l-Oxido-4-piridil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil] -3-piridinocarboxamida, 2-[3-(N-metil-carboxamida)fenil]metilamino]-N-[3-(trifluo-rometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(l-Metil-piridin-2(lH)-on-5-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil) fenil]-3-piridinocarboxamida, 8 ΡΕ1259487 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3-(trifluorometil )-fenil]-3-piridinocarboxamida, 2- [(3-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil] 3- piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(n-propil)-3-(trifluorometil) fenil] -3-piridinocarboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-tiazolil)-3-piridinocarbo-xamida, 2- [(4-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil] 3- piridino-carboxamida, 2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida, 2- [(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)- 3- piridinocarboxamida, 9 ΡΕ1259487 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(cis-4-tert-butil-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(trans-4-tert-butil-ciclo-hexil)-3-piridinocarboxamida, 2-[(l-Oxido-4-piridil)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluo-rometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-etil-3-(trifluo-rometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3,4-bis-(trifluo-rometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, 2-[(l-Metil-piridin-2(1H)-on-5-il)metilamino]-N-[3,4-bis-(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Preparação farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, um tautómero, um N-óxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou sol-vato, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 5, ou um N-óxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por um derivado de piridina de fórmula II w
    10 ΡΕ1259487 em que W, Ri e R2 são como definido para 0 composto de fórmula I e Y é halogéneo reage com uma amina de fórmula III R3-NH-(CRR')n-X (III) em que n, R, R', R3 e X são como definido para um composto de fórmula I na presença de uma base e de um composto de cobre (I) opcionalmente na presença de um solvente inerte; em que os compostos de partida II e III anteriores podem também estar presentes com os grupos funcionais na forma protegida se necessário e/ou na forma de sais, desde que esteja presente um grupo que forma sais e que seja possível a reacção na formar de sal; quaisquer grupos protectores num derivado protegido de um composto de fórmula I são removidos; e, se desejado, um composto de fórmula I que pode ser obtido é convertido num outro composto de fórmula I ou num seu N-óxido, um composto livre de fórmula I é convertido num sal, um sal de um composto de fórmula I que pode ser obtido é convertido num composto livre ou noutro sal, e/ou uma mistura de compostos de fórmula I isoméricos é separada nos isómeros individuais. Lisboa, 19 de Março de 2010 1 ΡΕ1259487 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referencias citadas pelo requerente e apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Literatura que não e de patentes Breier, G, et aL Tmtos to Ce#Stofasy, 19®S, vot S·, 454-5 ♦ Slvfàsip »t Oncegísm vcl 5, 513-24 • Cansar Research, 1978.. vcl. 37,484®-$^ > tvsm «t «t$. Sfl J. Osseer, 1382.. sscl.. 45, 466-8 * J. Msii. Camw toat' 4373, vsí. 51,1439-t-S . to ]Aím. 1373, «*. 14, S1 MS {3M8| * J. Cmcsf mt„ 1374, V& 53, S61-74 * Caoser Rss.. 1978, voi 38,1346-55 * Cancar . Cmc& Sea-, W 37, ♦ CawerSfiS., 1980, voi:..40, 524-34 , House ti si £wsp. J. Btestotm,. 19®4, vai 140:. 385-7 ida na Descrição ♦ T. Afcsyasna et A Seiew*, 1886, vol. 232, 1644 • J, F. W, SsteGíitSe. PfofesBv* Greses m Orgarfe CheEnistry. Ptersam Press, 1373 * I,, W, Greene. PrctecSv» Gravas m Qrgsrás SynS»· m Wfey, 1SS1 * Ή» FepSdes. Asasisírác Ps«s», 1981, vot. 3 • Hottben Weyt &teíhssíen dar orpyásgiv&rs Cfeem®. Gec?gThffiiiss V«l»a. 1S74, saíE. ·5··1 » R-D, Jateifeke: M, Jesc&ess, ÃíMiosSarers, Peslsís, Fratsf». Vesiag Ossb*», 1SS2 ♦ Jactai LsfeisaKfs, Cherta der KohSaah^draíe: tóoRBsacdvande and Dsrsvsi». Geotg T&Eesíe Virias, 1974
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