PT1446381E - Amidas do ácido antranílico e a sua utilização farmacêutica - Google Patents

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ΡΕ1446381 1 DESCRIÇÃO "AMIDAS DO ÁCIDO ANTRANILICO E A SUA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA" Δ invenção diz respeito a novos derivados de amida do ácido antranilico, a processos para a sua preparação, à sua aplicação num processo para o tratamento do corpo de um animal ou de um ser humano, à sua utilização - por si sós ou em combinação com um ou mais outros compostos activos do ponto de vista farmacêutico - para o tratamento, em especial de uma doença neoplásica, tal como uma doença tumoral, de uma retinopatia ou da degeneração macular relacionada com a idade; e a utilização de um tal composto - por si só ou em combinação com um ou mais outros compostos activos do ponto de vista farmacêutico - para o fabrico de uma preparação farmacêutica (medicamento) para o tratamento de uma doença neoplásica, de uma retinopatia ou da degeneração macular relacionada com a idade.

Sabe-se que determinadas doenças estão relacionadas com uma angiogénese desregulada, por exemplo doenças provocadas por uma neovascularização ocular, tais como as retinopatias (incluindo a retinopatia diabética), a degeneração macular relacionada com a idade, a psoriase, o heman-globlastoma, o hemangloma, a aterosclerose, doenças inflamatórias, tais como doenças reumatóides ou inflamatórias 2 ΡΕ1446381 reumáticas, em especial a artrite, tal como a artrite reumatóide, ou outras patologias inflamatórias crónicas, tais como a asma crónica, a aterosclerose arterial ou pós-transplante, a endometriose, e em especial doenças neo-plásicas, por exemplo os assim denominados tumores sólidos e os tumores líquidos (tais como leucemias).

No centro do sistema de regulação do crescimento e da diferenciação do sistema vascular e das suas componentes durante o desenvolvimento do embrião, o crescimento normal e num grande número de anomalias patológicas e doenças, encontra-se o factor angiogénico conhecido como "Factor de Crescimento Endotelial Vascular" (VEGF), uma glicoproteína dimérica, ligada por dissulfureto, com 46 kDa, em conjunto com os seus receptores celulares (veja-se Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996]) .

Os receptores VEGF são tirosina quinase recepto-ras transmembranares. São conhecidos diversos tipos de receptores VEGF, por exemplo os VEGFR-1, VEGFR-2, e VEGFR-3.

Um grande número de tumores humanos, em especial gliomas e carcinomas, expressam VEGS e os seus receptores em altos níveis. Isto levou à hipótese de que os VEGF libertados pelas células dos tumores conseguem estimular o crescimento de capilares sanguíneos e a proliferação do endotélio tumoral de um modo parácrino e portanto, através do melhor fornecimento de sangue, aceleram o crescimento do 3 ΡΕ1446381 tumor. Obtiveram-se dados directos acerca do papel de VEGF como factor de angiogénese tumoral in vivo em estudos nos quais a actividade de VEGF era inibida por anticorpos. Δ angiogénese é considerada como absolutamente necessária para aqueles tumores que crescem para além de um diâmetro máximo de cerca de 1-2 mm; até este limite, o oxigénio e os nutrientes podem ser fornecidos às células do tumor por difusão.

Três mecanismos principais desempenham parte importante na actividade dos inibidores da angiogénese contra tumores: 1) a inibição do crescimento dos vasos, em especial dos capilares, para dentro de tumores em repouso, com o resultado de não existir um crescimento liquido do tumor devido ao equilíbrio que é conseguido entre a apoptose a proliferação; 2) a prevenção da migração de células de tumor devida à ausência de caudal sanguíneo para os e a partir dos tumores; e 3) a inibição da proliferação de células endoteliais, evitando deste modo o efeito parácrino de estimulação do crescimento exercido sobre o tecido circundante por parte das células endoteliais que normalmente revestem os vasos.

No WO 00/27.820 estão descritos compostos que pertencem à classe das amidas do ácido antranílico, compostos estes que são reportados como inibindo a actividade da tirosina quinase receptora VEGF, o crescimento de tumores e a proliferação celular dependente de VEGF. 4 ΡΕ1446381

De uma forma surpreendente, verificou-se agora que os derivados de amida do ácido antranilico de acordo com a invenção, que adiante se descrevem, apresentam propriedades farmacológicas vantajosas e inibem, por exemplo, a actividade da tirosina quinase, receptora VEGF, o crescimento de tumores e a proliferação de células dependente de VEGF.

Os derivados de amida do ácido antranilico de acordo com a invenção são adequados, por exemplo, para serem utilizados no tratamento de doenças, em especial para doenças cujo tratamento e também para cuja prevenção, uma inibição da angiogénese e/ou do receptor VEGF tirosina quinase demonstre efeitos benéficos. A invenção diz respeito a amidas do ácido antranilico com a fórmula I,

em que

Ar seja representado pelo N-óxido com a sub-

fórmula I b r ΡΕ1446381 5 e

Ri represente trifuorometilo, e R2 represente bromo, propilo, propenilo, ou propinilo, ou um seu tautómero, ou um sal e uma tal amida do ácido antranilico, ou do seu tautómero.

Os termos gerais utilizados acima e a utilizar adiante neste documento têm preferivelmente adentro do desta descrição os significados seguintes, a não ser aonde algo seja indicado em contrário: 0 qualificativo "inferior" denota um grupo contendo até, e incluindo um máximo de 7, em especial até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, sendo os grupos em questão quer lineares, quer ramificados com um único ou diversos pontos de ramificação.

Quando se utilizar a forma plural para compostos, sais, e outros semelhantes, isto deve ser entendido como incluindo também um único composto, sal, ou outro semelhante.

Podem estar presentes quaisquer átomos de carbono 6 ΡΕ1446381 assimétricos (por exemplo nos compostos com a fórmula I, em que R9 seja alquilo inferior) nas suas configurações (R) , (S) ou (R, S), preferivelmente nas configurações (R) ou (S) . Os compostos podem portanto estar presentes como misturas de isómeros ou como isómeros puros, preferivelmente como diastereómeros de enantiómeros puros. Δ invenção também diz respeito aos tautómeros possíveis dos compostos de acordo com a invenção.

Na concretização preferida, o alquilo apresenta no máximo 12 átomos de carbono, e é em especial alquilo inferior. 0 alquilo inferior é preferivelmente um alquilo com entre e incluindo 1 até e incluindo 7, preferivelmente entre e incluindo 1 até e incluindo 4, átomos de carbono, e é linear ou ramificado; preferivelmente, o alquilo inferior é butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo ou isopropilo, etilo ou preferivelmente metilo. 0 termo "perfluoroalquilo inferior", tal como se utiliza neste documento, significa um grupo alquilo inferior cujos átomos de hidrogénio foram todos substituídos por átomos de flúor.

Halogéneo é em especial flúor, cloro, bromo, oi iodo, em especial flúor, cloro, ou bromo. 7 ΡΕ1446381

Estes sais são formados, por exemplo, a título de sais de adição a ácidos, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de acordo com a invenção que apresentem um átomo de azoto básico, em particular os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. São ácidos inorgânicos adequados, por exemplo, os ácidos halogénicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, ou o ácido fosfórico. São ácidos orgânicos adequados, por exemplo, os ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dode-canóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como o ácido glutâmico ou o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenilacé-tico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metanossul-fónico ou ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossul-fónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfó-nico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftalenodis-sulfónico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfú-rico, ácido N-ciclohexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil-ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos próticos orgânicos, tal como o ácido ascórbico. ΡΕ1446381

Com os objectivos de isolamento e de purificação também é possível utilizar sais que não sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo picratos ou percloratos. Para utilização terapêutica, só os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou os compostos livres são empregues (quando aplicáveis sob a forma de formulações farmacêuticas), e estes são, portanto, preferidos.

Atenta a relação próxima entre os novos compostos e os seus sais sob forma livre e eles próprios sob a forma dos seus sais, incluindo aqueles sais que se possam utilizar a título de intermediários, por exemplo na purificação ou na identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres feita tanto acima como adiante neste documento deve ser entendida como referindo-se também aos sais correspondentes, conquanto seja apropriado e expediente.

Os compostos de acordo com a invenção têm propriedades farmacológicas valiosas, tal como se descreveu acima e se descreve adiante neste documento.

Pode demonstrar-se tal como se segue a eficácia dos compostos da invenção como inibidores da actividade do receptor VEGF tirosina quinase:

Teste da actividade contra o receptor VEGF tirosina quinase. Leva-se a cabo o teste utilizando o receptor VEGF tirosina quinase Flt-1. 0 processo em 9 ΡΕ1446381 pormenor é tal como se segue: incubam-se em conjunto durante 10 minutos à temperatura ambiente 30 μΐ de solução de quinase (10 ng do dominio Flt-1 da quinase, Shibuya et al., Oncogens 5, 519-24 [1990]) em Tris»HCl 20 mM com pH 7,5, dicloreto de manganês (MnCl2) 3 mM, cloreto de magnésio (MgCl2) 3 mM, vanadato de sódio 10 μΜ, com 0,25 mg/mL de polietilenoglicol (PEG) 20.000, ditiotreitol 1 mM e com 3 pg/pL de poli(Glu, Tyr) a 4:1 (Sigma, Buchs, Suíça), com [33P]-ATP 8 μΜ (0,2 pCi), 1 % de sulfóxido de dimetilo, e 0 a 100 μΜ do composto a testar. Termina-se então a reacção por adição de 10 pL de etilenodiaminotetra-acetato (EDTA) 0,25 M a pH 7. Utilizando um dispositivo de alimentação multicanal (LAB SYSTEMS, EUA), aplica-se uma alí quota de 20 pL sobre uma membrana em PVDF (= poli(difluoreto de vinilo) Immobilon P (Millipore, EUA), através de um filtro multicanal de microtitulação Millipore e ligado a um vazio. Após a eliminação completa do líquido, lava-se a membrana 4 vezes sucessivamente num banho contendo 0,5 % de ácido fosfórico (H3P04) e uma vez com etanol, incuba-se durante 10 minutos de cada vez enquanto se agita, e depois monta-se num dispositivo Hewlett Packard TopCount e mede-se a radioactividade depois de se adicionarem 10 pL Microacint® (líquido para contagem de cintilação β) . Determinam-se os valores de IC5o por análise de regressão linear das percentagens de inibição obtidas para três concentrações de cada composto (em regra, de 0,01, 0,1, e 1 pmol). A gama de valores de IC50 determinados para os compostos de acordo com a invenção são de entre 0,001 e 1 μΜ, preferivelmente de entre 0,001 e 0,1 μΜ. 10 ΡΕ1446381 A eficácia antitumoral dos compostos da invenção pode ser demonstrada in vivo tal como se segue:

Modelo de actividade in vivo por xenotransplante em murganho nu: mantêm-se murganhos nus BALB/c do sexo feminino (com 8-12 semanas de idade), da Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiça) em condições de esterilidade, com acesso ad líbitum a água e a ração. Induzem-se tumores quer por injecção subcutânea de células de tumor nos murganhos (por exemplo, a linha de células de carcinoma da próstata Du 145 (ATCC No. HTB 81; veja-se Câncer Research 37, 4049-58 (1978)), ou implantam-se fragmentos de tumor (cerca de 25 mg) subcutaneamente no flanco esquerdo dos murganhos por intermédio de uma agulha trocarte de calibre 13, após anestesia com Foreno® (Abbott, Suiça) . Inicia-se o tratamento com o composto em teste logo que o tumor atinge um volume médio de 100 mm3. Mede-se o crescimento do tumor duas a três vezes por semana e 24 horas a seguir ao último tratamento, determinando o seu comprimento ao longo de dois eixos perpendiculares. Calculam-se os volumes dos tumores de acordo com métodos publicados (veja-se Evans et al., Brit. J. Câncer 45, 466-8 [1982]). Determina-se a eficácia antitumoral como a média do aumento do volume do tumor nos animais tratados dividida pela média do aumento do volume do tumor nos animais não tratados (controlos) e, depois de multiplicado este valor por 100, exprime-se sob a forma de uma percentagem T/C %. Relata-se a regressão de tumores (em %) como sendo o volume médio tumoral mais pequeno em relação ao volume médio de tumor no inicio do tratamento. 11 ΡΕ1446381

Administra-se o composto em teste diariamente por alimentação forçada.

Em alternativa, podem também utilizar-se outras linhas de células, de um modo igual, por exemplo: • a linha de células de adenocarcinoma da mama MCF-7 (ATCC No. HTB 22; veja-se também J. Natl. Câncer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]); • a linha de células de adenocarcinoma da mama MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132; veja-se também In Vitro 14, 911-15 [1978]); • a linha de células de adenocarcinoma da mama MDA-MB 231 (ATCC No. HTB 2 6; veja-se também J. Natl. Câncer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]); • a linha de células Colo 205 de carcinoma de cólon (ATCC No. CCL 222; veja-se também Câncer Res. 38, 1345-55 [1978]); • a linha de células HCT 116 de carcinoma do cólon (ATCC No. CCL 247; veja-se também Câncer Res. 41, 1751-6 [1981]); • a linha de células de carcinoma da próstata DU 145 (ATCC No. HTB 81; veja-se também Câncer Res. 37, 4049-58 [1978]); e • a linha de células de carcinoma da próstata PC-3 (ATCC No. CRL 1435; veja-se também Câncer Res. 40, 524-34 [1980]). 12 ΡΕ1446381 Δ inibição da autofosforilação do receptor KDR induzida por VEGF pode ser confirmada por intermédio de mais uma experiência ín vitro em células: células CHO transfectadas, que expressam permanentemente o receptor VEGF humano (KDR), são semeadas em meio de cultura completo (com 10 % de soro fetal de vitelo = FCS) em placas de cultura com 6 poços e incubou-se a 37 °C sob 5 % de CO2 até mostrarem 80 % de confluência. Diluem-se então os compostos que se pretendem testar em meio de cultura (sem FCS, com 0,1 % de albumina de soro de bovino) e adicionaram-se às células. (Os controlos incluem meio sem compostos em teste) . Passadas duas horas de incubação a 37°C, adiciona-se VEGF recombinante; a concentração final em VEGF é de 20 ng/mL) . Passados mais cinco minutos de incubação a 37°C, lavam-se as células duas vezes com PBS gelado (soro salino tamponizado com fosfato) e lisam-se imediatamente com 100 pL de tampão de lise por poço. Centrifugam-se então os lisados para se removerem os núcleos das células, e determinam-se as concentrações proteicas nos sobrenadantes utilizando um método comercial de determinação de proteína (BIORAD). Podem utilizar-se os lisados imediatamente, ou, caso tal seja necessário, podem armazenar-se a -20°C.

Leva-se a cabo um ELISA em sanduiche para se medir a fosforilação do receptor KDR: imobiliza-se um anticorpo monoclonal contra KDR (por exemplo Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin) sobre placas de ELISA negras (OptiPlate™ HTRF-96 da Packard). Lavam-se então as placas e saturam-se os locais remanescentes livres de 13 ΡΕ1446381 proteína com uma solução a 1 % de BSA em PBS. Incubam-se então os lisados das células (20 pg de proteína por poço) nestas placas de um dia para o outro a 4°C, em conjunto com um anticorpo antifosfotirosina acoplado com fosfatase alcalina (PY20:AP dos Transduction Laboratories). As (placas são lavadas de novo e a) ligação do anticorpo antifosfotirosina com o receptor fosforilado capturado é então demonstrada utilizando um substrato luminescente AP (CDP-Star, pronto a utilizar, com Emerald II; TROPIX). Mede-se a luminescência num Contador de Cintilação em Microplacas Packard Top Count (Top Count) . A diferença entre o sinal do controlo positivo (estimulado com VEGF) e o do controlo negativo (não estimulado com VEGF) corresponde à fosforilação do receptor KDR induzida por VEGF (= 100 %) . A actividade das substâncias testadas é calculada como uma % de inibição da fosforilação do receptor KDR induzida por VEGF, em que a concentração de substância que induz metade da inibição máxima é definida como o valor de ED50 (dose eficaz para 50 % de inibição).

Um composto de acordo com a invenção inibe em grau variável também outras tirosina quinases envolvidas na transdução do sinal, que são mediadas por factores tróficos, por exemplo quinases da família Src, em particular as quinases c-Src quinase, Lck, e Fyn; e também quinases da família EGF, por exemplo, a quinase c-erbB2 (HER-2), a quinase c-erbB3, a quinase c-erbB4; a quinase do receptor de crescimento semelhante à insulina (quinase IGF-1), em particular membros da família das tirosina quinases 14 ΡΕ1446381 receptoras PDGF, tal como a tirosina quinase receptora PDGF, a quinase receptora GSF-1, a quinase receptora Kit e a quinase receptora VEGF; e também as quinases de serina/treonina, todas as quais desempenham papéis na regulação do crescimento e da transformação em células de mamíferos, incluindo as células humanas.

Com base nestes estudos, um composto de acordo com a invenção demonstra eficácia terapêutica em particular contra patologias que dependem de proteína quinase, em particular doenças proliferativas . A utilidade de um composto de acordo com a invenção no tratamento da artrite como exemplo de uma doença inflamatória reumática ou reumatóide pode ser demonstrada como se segue:

Para testar a actividade anti-artrítica dos compostos de acordo com a invenção, ou dos seus sais, utiliza-se o bem conhecido modelo da artrite com adjuvante o rato (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)). A Artrite com Adjuvante pode ser tratada utilizando dois calendários de doseamento diferentes: quer (i) se inicia a imunização com adjuvante (doseamento profilático); quer se inicia a partir do dia 15, quando a resposta artrítica já está estabelecida (doseamento terapêutico). Preferivelmente utiliza-se um calendário de doseamento terapêutico. Para comparação, administra-se um inibidor de ciclo-oxigenase-2, tal como o 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]tiofeno ou diclofenac, a um grupo separado. 15 ΡΕ1446381

Em pormenor, injecta-se por via intradérmica (i.d.)^ em ratos Wistar do sexo masculino (5 animais por grupo, pesando cerca de 200 g, fornecidos pela Iffa Credo, França), na base da cauda, 0,1 mL de óleo mineral contendo 0,6 mg de Mycobacteríum tuberculosis mortos termicamente, liofilizados. Tratam-se os ratos com o composto em teste (3, 10 ou 30 mg/kg, p.o., uma vez ao dia), ou com veiculo (água) desde o dia 15 até ao dia 22 (calendário de doseamento terapêutico). No final da experiência, mede-se o inchaço das articulações dos tarsos utilizando uma craveira. Calcula-se a percentagem de inibição do inchaço da pata com referência aos animais artríticos tratados com veículo (0 % de inibição) e aos animais normais tratados com veículo (100 % de inibição).

Com base nestes estudos, verifica-se surpreendentemente que um composto de acordo com a invenção é apropriado para o tratamento de doenças inflamatórias (em particular reumáticas ou reumatóides).

Com base na sua eficácia como inibidores da actividade de tirosina quinase receptora VEGF, os compostos de acordo com a invenção inibem sobretudo o crescimento de vasos sanguíneos e eles são portanto, por exemplo, eficazes contra diversas doenças associadas com uma angiogénese desregulada, em particular doenças provocadas por uma neovascularização ocular, em especial retinopatias, tais como a retinopatia diabética ou a degeneração macular 16 ΡΕ1446381 relacionada com a idade, a psoriase, o hemangioblastoma, tal como o hemangioma, as patologias proliferativas de células mesangiais, tais como as doenças renais crónicas ou agudas, por exemplo a nefropatia diabética, a nefroescle-rose maligna, as sindromes de microangiopatia trombótica ou de rejeição de transplantes, ou em particular as doenças inflamatórias renais, tais como a glomerulonefrite, em particular a glomerulonefrite mesangioproliferativa, a sindrome hemolítica-urémica, a nefropatia diabética, a nefroesclerose hipertensiva, o ateroma, a restenose arterial, as doenças auto-imunes, a inflamação aguda, as patologias fibróticas (por exemplo a cirrose hepática), a diabetes, a endometriose, a asma crónica, a aterosclerose arterial ou pós-transplante, as patologias neurodege-nerativas e em particular as doenças neoplásicas tais como leucemias, em particular a leucemia linfoblástica aguda, a leucemia mielóide aguda e a leucemia mielóide crónica, bem como outros "tumores líquidos", em particular aqueles que expressem c-kit, KDR ou flt-1, e tumores sólidos, em especial o cancro da mama, o cancro do cólon, o cancro do pulmão (em especial o cancro do pulmão de células pequenas), o cancro da próstata ou o sarcoma de Kaposi. Um composto de acordo com a invenção inibe o crescimento de tumores e ele é especialmente adequado para impedir a propagação metastática de tumores e o crescimento de micro metástases.

Pode administrar-se um composto de acordo com a invenção por si só ou em combinação com um ou mais outros 17 ΡΕ1446381 agentes terapêuticos, sendo a terapia de combinação possível a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e de um ou mais outros agentes terapêuticos alternada, ou independente, ou ainda através da administração combinada de combinações fixas e de um ou mais outros agentes terapêuticos. Pode além disto ou adicionalmente administrar-se um composto de acordo com a invenção em particular para a terapia de tumores, em combinação com a quimioterapia, a radioterapia, a imuno-terapia, uma intervenção cirúrgica, ou uma combinação destas. É igualmente possível utilizá-los numa terapia de longo termo e também numa terapia adjuvante, no contexto de outras estratégias de tratamento, tal como se descreveram acima. Outros tratamentos possíveis são terapias de modo a manter o estado do paciente depois de uma regressão tumo-ral, ou mesmo uma terapia de quimioprevenção, por exemplo para pacientes de risco.

Os agentes terapêuticos para as possíveis combinações são em particular um ou mais compostos anti-proliferativos, citostáticos ou citotóxicos, por exemplo um agente quimioterapêutico ou diversos agentes seleccionados de entre o conjunto no qual se incluem, sem que eles a estes se limitem, um inibidor da síntese de poliaminas, um inibidor de uma proteína quinase, em particular de uma proteína quinase de tipo serina/treonina, tal como a proteína quinase C, ou de uma tirosina proteína quinase, tal como uma proteína quinase receptora EGF, por exemplo a PKI166, uma proteína quinase receptora VEGF, por exemplo a 18 ΡΕ1446381 ΡΤΚ787, ou uma proteína quinase receptora PDGF, por exemplo a STI571, uma citoquina, um regulador negativo do crescimento, tal como o TGF-β ou o IFN-β, um inibidor de aromatase, por exemplo o letrozole ou o anastrozole, um inibidor da interacção de um domínio SH2 com uma proteína fosforilada, antiestrogénios, inibidores de topoisomerase I, tais como o irinotecan, inibidores de topoisomerase II, agentes activos sobre os microtúbulos, por exemplo paclitaxel, discodermolido ou uma epotilona, agentes alqui-lantes, agentes antineoplásicos, tais como a gemcitabina ou a capecitabina, compostos de platina, tais como a carboplatina ou a cisplatina, compostos antiangiogénicos, agonistas da gonadorelina, anti-androgénios, bisfosfonatos, por exemplo AREDIA® ou ZOMETA®, e trastuzumab. A estrutura dos agentes activos identificada pelos números de código, pelos nomes genéticos ou comerciais, pode ser obtida na edição actual do compêndio de referência "The Merck índex" ou de outras bases de dados, por exemplo a Patents International (por exemplo as IMS World Publications) . Incorpora-se neste documento por citação o conteúdo correspondente .

Podem utilizar-se para os compostos de acordo com a invenção que se listam adiante neste documento, definições de substituintes a partir das definições gerais acima mencionadas, adentro de uma determinada razoabi-lidade, por exemplo, para substituir definições mais gerais por definições mais especificas ou em particular por definições caracterizadas como sendo preferidas. 19 ΡΕ1446381

Para além disto, a invenção diz respeito à utilização de um composto de acordo com a invenção, em que os grupos e os símbolos tenham significados tais como os que se definiram acima, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento da retinopatia ou da degeneração macular relacionada com a idade.

Para além disto, a invenção descreve um método para o tratamento de uma doença neoplásica que responda à inibição da actividade da tirosina quinase receptora VEGF, o qual inclui administrar-se um composto de acordo com a invenção ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que os grupos e os símbolos tenham os significados que se definiram acima, numa quantidade eficaz contra a doença referida, a um animal de sangue quente que necessite de um tal tratamento.

Para além disto, a invenção descreve um método para o tratamento da retinopatia ou da degeneração macular relacionada com a idade, o qual inclui administrar-se um composto de acordo com a invenção ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que os grupos e os símbolos tenham os significados que se definiram acima, numaquantidade eficaz contra a doença referida, a um animal de sangue quente que necessite de um tal tratamento. A invenção diz respeito a um composto com a fórmula I, na qual: 20 ΡΕ1446381

Ar seja representado pelo N-óxido com a sub-fórmula Ib,

Ri represente trifluorometilo, R2 represente bromo, propilo, propenilo ou propinilo. A invenção também diz respeito aos seguintes compostos: N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oxi- piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida, e N-(4-fluoro-3-tri-fluorometil-fenil)-2-[(l-oxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida, e aos seus tautómeros, ou a um sal de um tal composto, ou ao seu tautó- mero.

Pode preparar-se um composto da invenção por processos que, embora não tenham até à data sido aplicados aos novos compostos da invenção presente, são conhecidos por si próprios, em particular um processo caracterizado por na síntese de um composto com a fórmula I e em que R2 represente bromo e os restantes símbolos Ri e Ar sejam tal como se definiram acima para um composto com a fórmula I, se faça reagir um composto com a fórmula II

Rt (II) 21 ΡΕ1446381

em que Ri e R2 sejam tal como se definiram acima, com um composto de carbonilo com a fórmula III

H 'Ar;

PI em que Ar seja tal como se definiu acima para um composto com a fórmula I, na presença de um agente redutor, em que os compostos de partida com as fórmulas II e III também possam estar presentes com grupos funcionais sob formas protegidas, caso tal se assevere necessário, e/ou sob a forma de sais, desde que esteja presente um grupo formador de sal e a reacção seja possível com a forma salina; em que quaisquer grupos protectores numa forma protegida de um composto com a fórmula I sejam removidos; e se transforme o composto obtido num composto com a fórmula I, e caso tal se pretenda se transforme um composto livre com a fórmula I num sal, ou se transforme um sal obtido de um composto com a fórmula I no composto livre ou noutro sal, e/ou em que se separe uma mistura de compostos isoméricos com a fórmula nos isómeros individuais.

Em alternativa, pode fazer-se reagir um composto com a fórmula II com um composto com a fórmula III na presença de um ácido, por exemplo de ácido cânfora-10-sulfónico, num solvente adequado tal como o tolueno ou o 22 ΡΕ1446381 benzeno, à temperatura de refluxo, durante entre cerca de 15 minutos e 6 horas, proporcionando um composto bicíclico com a fórmula IV,

em que R2 represente hidrogénio ou halogéneo, e os restantes símbolos Ri e Ar sejam tal como se definiram acima para um composto com a fórmula I, composto bicíclico este com a fórmula IV que se pode então fazer reagir num solvente adequado com trietilsilano e ácido trifluoro-acético, a uma temperatura de entre 60°C e 90°C, durante entre 4 e 12 horas, para proporcionar um composto com a fórmula I, em que R2 represente hidrogénio ou halogéneo e os restantes símbolos Ri e Ar sejam tal como se definiram acima para um composto com a fórmula I.

Descrição pormenorizada da alquilação redutora:

Na descrição mais pormenorizada do processo adiante, Ri, R2 e Ar são tal como se definiram para os compostos com a fórmula I, a não ser aonde se indicar algo em contrário. 0 composto de carbonilo com a fórmula III também pode estar presente sob a forma de um derivado reactivo; no entanto, prefere-se o aldeído livre ou a cetona. 23 ΡΕ1446381 São compostos reactivos com a fórmula III, por exemplo, os compostos de adição com bissulfito que lhes correspondem ou em particular os semiacetais, acetais, semicetais ou cetais dos compostos com a fórmula III com álcoois, por exemplo com alcanóis inferiores; ou os tioacetais ou tiocetais dos compostos com a fórmula III com mercaptanos, por exemplo com sulfuretos de alquilos inferiores .

Leva-se a cabo de preferência a alquilação redutora por hidrogenação na presença de um catalisador, em particular um catalisador de metal nobre, tal como platina ou em especial paládio, preferivelmente ligado a um material que actua como veiculo, tal como carbono, ou um catalisador de metal pesado, tal como niquel de Raney, a pressões normais ou sob pressões de entre 0,1 e 10 MegaPascal (MPa), ou por uma redução por intermédio de hidretos, tais como os borohidretos, em particular os cianoborohidretos de metais alcalinos, por exemplo cianoborohidreto de sódio, na presença de um ácido aceitável, preferivelmente ácidos relativamente fracos, tais como os ácidos alcanocarboxilicos, em especial ácido acético, ou de um ácido sulfónico, tal como o ácido p-toluenossulfónico; nos solventes habituais, por exemplo álcoois, tais como o metanol ou o etanol, ou em éteres, por exemplo éteres cíclicos, tal como o tetrahidrofurano, na presença ou na ausência de água. 24 ΡΕ1446381

Grupos protectores

Se um ou mais grupos funcionais, por exemplo carboxilo, hidroxilo, amino, ou mercapto, estiverem ou precisarem de ser protegidos num composto com as fórmulas II ou III, por não deverem participar na reacção, os protectores são os grupos habitualmente utilizados na síntese de compostos peptídicos, e também de cefalosporinas e de penicilinas, bem como de derivados de ácidos nucleicos e de açúcares.

Os grupos protectores podem estar já presentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais respecti-vos contra reacções secundárias indesejáveis, tais como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvó-lises, e reacções semelhantes. Uma característica dos grupos protectores é que eles se prestam facilmente, isto é, sem reacções secundárias, a serem removidos, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por actividade enzimática, por exemplo em condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. 0 especialista sabe, ou pode facilmente verificar, quais grupos protectores são adequados para as reacções mencionadas acima e adiante neste documento. A protecção destes grupos funcionais por estes grupos protectores, os grupos protectores eles próprios, e as reacções para a sua remoção, estão descritos em trabalhos de referência padrão, tais como os de J. F. W. 25 ΡΕ1446381

McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque, 1973, de T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nova Iorque, 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer) , Academic Press, Londres e Nova Iorque, 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Métodos da química orgânica), Houben Weyl, 4o edição, Volume 15/1, - Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basileia 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate; Monosaccharide und Derivate" (Química dos hidratos de carbono: monos-sacáridos e seus derivados), Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1974.

Passos processuais adicionais

Os sais de um composto com a fórmula I que possua um grupo formador de sal podem ser preparados de um modo que é conhecidos por si próprio. Podem portanto obter-se os sais de adição a ácidos dos compostos com a fórmula I por tratamento com um ácido ou com um reagente adequado de permuta aniónica. Um sal com duas moléculas de ácido (por exemplo um dihalogeneto de um composto com a fórmula I) pode também ser transformado num sal com uma molécula de ácido por composto (por exemplo um mono halogeneto) ; pode fazer-se isto aquecendo à fusão, ou por exemplo aquecendo sob a forma de um sólido em alto vácuo e a uma temperatura elevada, por exemplo de entre 130 e 170°C, sendo expelida 26 ΡΕ1446381 uma molécula de ácido por molécula de um composto com a fórmula I.

Podem em geral transformar-se os sais em compostos livres, por exemplo tratando-os com reagentes básicos adequados, por exemplo com carbonatos de metais alcalinos, com hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, ou com hidróxidos de metais alcalinos, tipicamente com carbonato de potássio ou com hidróxido de sódio.

Pode ainda fazer-se reagir uma amida do ácido antranilico com a fórmula I em que R2 represente halogéneo, preferivelmente brometo, de acordo com o processo seguinte.

Dissolve-se uma amida do ácido antranilico com a fórmula I em que R2 representa halogéneo num solvente aromático adequado tal como benzeno, tolueno ou xileno, e faz-se reagir com um estanano com a fórmula VII, 1ΞΞ—- R3 (Vil) em que R3 seja metilo, na presença de um catalisador adequado, preferivelmente tetraquis-(trifenil-fosfina)paládio (0), a uma temperatura de entre 90°C e 150°C, preferivelmente sob uma atmosfera de árgon, durante 12 a 36 horas, num solvente aromático adequado tal como benzeno, tolueno ou xileno.

Pode transformar-se o composto obtido com a 27 ΡΕ1446381 fórmula I, em que R2 representa o grupo alcinilo -C=C-R3, no grupo alcenilo ou no grupo alquilo correspondentes, por reacções bem conhecidas na técnica.

Por exemplo, pode hidrogenar-se um composto com a fórmula I em que R2 representa o grupo alcinilo -C=C-R3, em metanol à pressão atmosférica sobre Níquel de Raney a uma temperatura de entre 15°C e 30°C, para se obter um composto com a fórmula I em que R2 representa propenilo. Pode hidrogenar-se mais um tal composto com a fórmula I em que R2 representa propenilo, em metanol à pressão atmosférica, com platina a 5 % sobre carbono, a uma temperatura de entre 15°C e 30°C, para se obter um composto com a fórmula I em que R2 representa propilo.

Abreviaturas: DMF dimetilformamida EtOAc acetato de etilo MS espectro de massa TA temperatura ambiente CCF cromatograma em camada fina

Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção sem limitar a invenção no seu âmbito. As temperaturas são medidas em graus Celsius (°C). A não ser aonde se indique algo em contrário, as reacções ocorrem à temperatura ambiente. 28 ΡΕ1446381 EXEMPLOS e Exemplos de Referência

Exemplo de Referência 1: 2-[[6-Metoxi-3-piri-dinil]metil]amino-W- [4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]ben-zamida (não reivindicada)

Adiciona-se em porções cianoborohidreto de sódio (8,80 g a 95 %, 133 mmol) , ao longo de 30 minutos, a uma mistura agitada de ácido acético (3,8 mL), 6-metoxi-3-piridinacarboxaldeído (Fluka, Buchs, Suíça; 7,80 g, 57 mmol) e 2-amino-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-benzamida (passo 1.2; 13,65 g, 38 mmol) em metanol (380 mL) , a 25°C. Agita-se a mistura durante 16 horas. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se trata com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (500 mL) e se extrai com diclorometano (3 x 150 mL) . Seca-se o conjunto dos extractos (Na2S04> , filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto que se purifica por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo-se com 5 % de EtOAc em diclorometano, e se recristaliza a partir de éter dietílico e hexano, para se obter o composto em título sob a forma de um sólido cristalino bege, p. f. 101-103°C.

Passo 1.1: 2-Nitro-N- (4-bromo-3-trifluorometilfe-nil)benzamida

Adiciona-se uma solução de 3-amino-6-bromobenzo-bifluoreto (Fluka, Buchs, Suíça; 24,0 g, 100 mmol) em EtOAc (240 mL) a uma solução aquosa agitada de hidróxido de sódio 29 ΡΕ1446381 (110 mL, 1 M) à temperatura ambiente. Trata-se então esta solução agitada por adição gota a gota ao longo de 30 minutos, com uma solução de cloreto de 2-nitrobenzoílo (Fluka, Buchs, Suíça; 14,5 mL, 110 mmol) em EtOAc (150 mL). Agita-se então a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Extrai-se a mistura com EtOAc (3 x 100 mL) e lava-se sequencialmente a mistura dos extractos com ácido clorídrico (2 x 100 mL, 2 M) , com água (2 x 100 mL) , com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 100 mL) e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seca-se (MgS04) , filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto que se purifica por recristalização a partir de EtOAc-hexano para se obter o composto em título sob a forma de um sólido bege, p. f. 157 - 158°C.

Passo 1.2: 2-Amino-W- (4-bromo-3-trifluorometilfe-nil)benzamida

Hidrogena-se uma solução de 2-nitro-N- (4-bromo-3-trifluorometilfenil)benzamida (intermediário la; 32 g, 82 mmol) em metanol (1.000 mL) à pressão atmosférica sobre níquel de Raney (6 g) a 21°C. A quantidade de hidrogénio calculada é absorvida ao longo de 7 horas. Filtra-se a mistura e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto que se purifica por recristalização a partir de éter dietílico-hexano para se obter o composto em título sob a forma de um sólido cristalino incolor, p. f. 142-144°C. 30 ΡΕ1446381

Exemplo de Referência 2: 2-[4-Piridinilmetil]ami-no-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (não rei-vindicadoa)

Prepara-se o composto em título por um método análogo ao descrito no Exemplo 1, utilizando o intermediário do passo 1.2 e 4-piridinacarboxaldeído; p. f. 123 - 124 °C.

Exemplo de Referência 3: 2-[4-Piridinilmetil]ami-no-N-(4-bromofenil)benzamida (não reivindicado)

Prepara-se o composto em título por um método análogo ao descrito no Exemplo 1 utilizando o intermediário do passo 3.2 e 4-piridinacarboxaldeído; p. f. 136 - 137°C.

Passo 3.1: 2-Nitro-W-(4-bromofenil)benzamida

Prepara-se o composto em título de uma forma análoga ao passo 1.1 utilizando 4-bromoanilina (Fluka,

Buchs, Suíça); p. f. 202 - 205°C.

Passo 3.2: 2-Amino-tf-(4-bromofenil)benzamida

Prepara-se o composto em título de uma forma análoga ao passo 1.2 utilizando 2-nitro-W-(4-bromofenil) benzamida (passo 3.1); p. f. 139 - 144°C. 31 ΡΕ1446381

Exemplo de Referência 4: 2-[[3-[(metilamino)car-bonil]-fenil]metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-benzamida (não reivindicado)

Prepara-se o composto em título por um método análogo ao descrito no Exemplo 1, partindo do intermediário proveniente do passo 4.2 e de 3-f ormil-iV-metil-benzamida (preparada de acordo com o método descrito no WO 98/14.449) ; p. f. 166 - 167°C.

Passo 4.1: 2-Nitro-N- [3-(trifluorometil)fenil]- benzamida

Prepara-se o composto em título de um modo análogo ao do passo 1.1, partindo de 3-(trifluorometil)-benzenamina (Aldrich, Buchs, Suíça); p. f. 134 - 135°C.

Passo 4.2: 2-Amino-N- [(3—trifluorometil)fenil)- benzamida

Prepara-se o composto em título de uma forma análoga à do passo 1.2, partindo de 2-nitro-N-[(3-trifluo-rometil)fenil)benzamida (passo 2.1); p. f. 132 - 133°C.

Exemplo de Referência 5: 2-[[6-Metoxi-3-piri- dinil]metil] amino-Jí- [4- (1-propinil) -3- (trifluorometil) -fenil]benzamida (não reivindicado)

Purga-se uma solução agitada de 2-[[6-metoxi-3- 32 ΡΕ1446381 piridinil]metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)-fenil]benzamida (Exemplo 1; 3,98 g, 8,3 mmol) em tolueno seco (200 mL) com árgon durante 20 minutos a 25°C. Adicionam-se então tributil-l-propinilestanano (4,1 g, a 80 %, 9,96 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (260 mg), e aquece-se a mistura resultante a 100°C durante 17 horas sob uma atmosfera de árgon. Arrefece-se então a mistura, trata-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (85 mL, 0,1 M) e purga-se com ar durante 2 horas. Extrai-se a mistura resultante com EtOAc (3 x 100 mL) . Lava-se a fase orgânica sequencialmente com água (2 x 40 mL) e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 40 mL), seca-se (Na2S04), filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto que se purifica cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com 33 % de EtOAc em hexano, e se recristaliza a partir de éter dietilico e hexano para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido cristalino amarelo-claro; p. f. 123 - 124°C.

Exemplo de Referência 6: 2-[4-Piridinilmetil] ami-no-N-[4-(1-propil)-3-(trifluorometil)fenil]-benzamida (não reivindicado)

Prepara-se o composto em titulo por um método análogo ao descrito no Exemplo 5, partindo de 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil) fenil] -benzamida (Exemplo 2); p. f. 165 - 166°C. 33 ΡΕ1446381

Exemplo de Referência 7: 2[4-Piridinilmetil] ami-no-N-[4-(1-propinil)fenil]benzamida (não reivindicado)

Prepara-se o composto em título por um método análogo ao descrito no Exemplo 5, partindo de 2-[4-piridinilmetil]amino-W-[4-bromofenil]benzamida (Exemplo 3); p. f. 147 - 155°C.

Exemplo de Referência 8: Sal cloridrato de 2- [4-piridinilmetil]amino-W-[4-[(Z)-1-propenil]-3-(trifluoro-metil)-fenil]benzamida (não reivindicado)

Hidrogena-se uma solução de 2-[4-piridinilmetil]-amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (Exemplo 6; 0,13 g, 0,32 mmol) em metanol (6 mL) à pressão atmosférica sobre níquel de Raney (50 mg) a 22°C. A absorção de hidrogénio cessa passadas 7 horas. Filtra-se então a mistura e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto que se purifica por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com 50 % de EtOAc em diclorometano para se obter o produto sob a forma de um óleo. Dissolve-se o óleo em etanol, acidifica-se com uma solução de gás clorídrico em EtOAC (2 M) e dilui-se com éter dietílico. Separa-se o precipitado resultante por filtração, lava-se com éter dietílico, seca-se e purifica-se por recristalização a partir de éter dietílico - etanol para se obter o composto em título sob a forma de um sólido bege. 34 ΡΕ1446381

Exemplo de Referência 9: 2-[4-Piridinilmetil]ami-no-N- [4-(1-propil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (não reivindicada)

Hidrogena-se uma solução de 2-[4-piridinilmetil]-amino-N-[4-[(Z)-1-propenil]-3-(trifluorometil)fenil]ben-zamida (Exemplo 8; 0,80 g, 1,75 mmol) em metanol (25 mL) à pressão atmosférica sobre platina a 5 % em carbono (0,2 g). a 22°C. Passadas 12 horas já havia sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio. Filtra-se então a mistura e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto que se purifica por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com 20 % de diclorometano em EtOAc e se recristaliza a partir de éter dietilico - hexano para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido cristalino incolor; p. f. 134 -135 °C.

Exemplo 10: N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(l-oxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida

Sob uma atmosfera de N2, suspendem-se 0,50 g (1,2 mMol) de rac. 3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-lH-quinazolin-4-ona em 8 mL de 1,2-dicloroetano arrefecido sobre gelo. Adicionam-se-lhe 0,47 mL (3,0 mMol) de trietilsilano, e passados mais 5 minutos 0,56 mL (7,2 mMol) de ácido trifluoroacético. Agita-se a solução resultante durante 7 h a 80°C, arrefece-se até à TA e dilui-se com 100 mL de EtOAc. Em seguida 35 ΡΕ1446381 lava-se a solução duas vezes com solução saturada de NaHCC>3 e com salmoura. Extrai-se o conjunto das fases aquosas 2 vezes com EtOAc, seca-se a fase orgânica (Na2S04) e concentra-se parcialmente em vazio até que o produto cristalize. Por filtração e lavagem com EtOAc obtém-se o composto em titulo; p. f. 213-214°C. Pode obter-se mais produto a partir do filtrado por cromatografia em coluna (Si02; EtOAc/MeOH a 8:2).

Passo 10.1: rac. 3-(4-Cloro-3-trifluorometil-fe-nil)-2-(l-oxi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-lH-quinazolin-4-ona

Prepara-se uma suspensão de 10,04 g (31,9 mMol) de 2-amino-N-[4-cloro-3-trifluorometil)fenil]-benzamida (veja-se a sua preparação em WO 00/27.820; intermediário 2f) em 80 ml de tolueno, num balão com equipamento para separação de água. Adicionam-se 3,93 g (31,9 mMol) de 1-oxi-piridina-4-carbaldeído e 23 mg de ácido canforo-10-sulfónico. Aquece-se a mistura a 120°C durante 1 h. Depois de se arrefecer até à TA, filtra-se a mistura reaccional e lava-se o resíduo obtido com tolueno e com éter dietílico, obtendo-se o composto em título; p. f. 261-262°C.

Exemplo 11: N-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(l-oxi-piridin-4-imetil)-amino]-benzamida

Sob uma atmosfera de N2, suspendem-se 1,50 g (3,7 mMol) de rac. 3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-(1-oxi- 36 ΡΕ1446381 piridin-4-il)-2,3-dihidro-lH-quinazolin-4-ona em e 25 mL de diclorometano previamente arrefecido sobre gelo. Em seguida adicionam-se 0,83 mL (5,2 mMol) de trietilsilano, e em seguida 1,79 mL (23 mMol) de ácido trifluoroacético. Agita-se a solução resultante durante 72 h à TA, e depois adicionam-se mais 0,42 mL de trietilsilano. Passado um total de 138 h à TA, dilui-se a solução com 300 mL de EtOAc e 300 mL de solução saturada de NaHCC>3. Separa-se a fase aquosa e extrai-se por duas vezes com EtOAc. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, seca-se (Na2SO,j) e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em metanol, adiciona-se S1O2 e concentra-se a mistura. Coloca-se o pó resultante sobre uma coluna de cromatografia (SiCç) . Elui-se com acetona/EtOH a 3:1 obtendo-se o composto em título; p. f. 182-184°C.

Passo 11.1: rac. 3- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-(l-oxi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-l H-quinazolin-4-ona

Por condensação de 2,42 g (8,1 mmol) de 2-amino-N- [4 — fluoro-3-trifluorometil)fenil]-benzamida (veja-se a sua preparação em WO 00/27820; intermediário 2h) e 980 mg (7,96 mmol) de l-oxi-piridina-4-carbaldeído em 20 mL de tolueno e 5 mg de ácido canforo-10-sulfónico analogamente ao Passo 10.1, obtém-se o composto em título; p. f. 2 57 — 258 °C. 37 ΡΕ1446381

Exemplo 12: Cápsulas moles

Preparam-se como se segue 5.000 cápsulas em gelatina mole, contendo cada uma delas a título de ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos com a fórmula I mencionado nos Exemplos precedentes:

Composição

Ingrediente activo 250 g

Lauroglykol® 2 litros

Processo de preparação: Suspende-se o ingrediente activo pulverizado em Lauroglykol® (laurato de propileno-glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e moeu-se num pulverizador em húmido para se obter uma dimensão de partículas de cerca de 1 a 3 pm. Introduzem-se então porções de 0,419 g da mistura em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas.

Lisboa, 24 de Janeiro de 2011

Claims (7)

1. ΡΕ1446381 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma amida de ácido antranílico com a fór-

   Ar seja representado pelo N-óxido com a sub-fórmula Ib,

   Ri represente trifluorometilo, e R2 represente bromo, propilo, propenilo ou propi- nilo, ou um seu tautómero, ou um sal de uma tal amida do ácido antranílico ou um seu tautómero.
2. 2. Uma amida do ácido antranílico seleccionada de entre 2 ΡΕ1446381 N- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida, e N- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida, ou um sal de uma tal amida do ácido antranilico, ou do seu tautómero.
3. 3. Um ácido antranilico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, ou um seu tautómero, ou um sal de um destes compostos aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização num método para o tratamento do corpo de um ser humano ou de um animal.
4. 4. Utilização de uma amida do ácido antranilico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, ou um seu tautómero, ou um sal de um destes compostos aceitável do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de uma doença neoplásica.
5. 5. Utilização de uma amida do ácido antranilico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, ou um seu tautómero, ou um sal de um destes compostos aceitável do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento da retinopatia ou da degeneração macular relacionada com a idade. 3 ΡΕ1446381
6. 6. Uma preparação farmacêutica que inclua uma amida de ácido antranilico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, ou um seu tautómero, ou um sal de um destes compostos aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um hidrato ou um solvato de um destes compostos, e pelo menos um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
7. 7. Um processo para a preparação de uma amida de ácido antranilico com a fórmula I

   em que R2, Ri e Ar sejam tal como se definiram na reivindicação 1, em que se faça reagir um composto com a fórmula II

   em que Ri e R2 sejam tal como se definiram acima para a fórmula I, com um composto de carbonilo com a fórmula III ΡΕ1446381 4 Ο Η Ar em que Ar seja representado pela sub-fórmula Ib tal como se definiu na reivindicação 1, na presença de um agente redutor, em que os compostos de partida com as fórmulas II e III também possam estar presentes com os seus grupos funcionais protegidos, caso tal seja necessário, e/ou sob a forma de sais, desde que esteja presente um grupo que forme um sal e que seja possível a reacção com a forma salina; em que quaisquer grupos protectores num derivado protegido de um composto com a fórmula I sejam removidos; e, em que se transforme o composto num composto com a fórmula I, e, caso tal se pretenda, se transforme um composto livre com a fórmula I num sal, ou se transforme um sal obtido de um composto com a fórmula no composto livre ou noutro sal, e/ou em que se separe uma mistura de compostos isoméricos com a fórmula I nos isómeros individuais. Lisboa, 24 de Janeiro de 2011 1 ΡΕ1446381 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição « WQ 0027829.4 * W08B14448A Literatura que não é de patentes citada na Descrição Ϊ Brefcr. C. et ai Tmios & CeUBkOo®. «96. vai. * 454-6 * S&ifoaya et ai i3r«c§efjs, 1¾¾¾ 5. 51S-24 ? Cshcsf Ρ'ΜΛΜ'ιί’ 1:9/¾. wí, 41 -í94â-5â *: Svsns sí sí. 3?κ. 9. Csfiixr. 't§o2;. vcl 45.4S6-S * Bsíhasáa. J. te. C&ncet «73, «MS! * . >«. vm. 19¾ ifeéips * J, M. * - Cave/ Fe-s . 1981 vo! 41 '755-6 • Em !S7S 03Í. 37.4249-5¾ ψ Pèarasft. PràÚSoc. £.ψ. SM. 1755. voiSÍ. 95-131 * J-.H W; McOttiss. Pr^^^® 7SfSiíi>s. iR ©fganác Quenéàcfi Pienaia Press; 4ϋ&3 f T- Wf. eme». PtatKiw Gíusjssí o; Oraste Synst»- ísS- Λ :íy/, 1881 * IRfe Pes&fe ácasJ^fe Píess, 5SS1; νδΐΛ 3 * Hooten S^yi MeÈisáeR sfgãáiBdséfi Shsaise. Gecsg Tfcáewe v’síís§. 5974, vsf. 15 « H.-D. Jafctífefce; H. 4eàCÍ*sit Amiaasâuieft/^j^és- Prstsfere:. Ve>iag Chsreie, Wei«>efen. ÍSS2 ‘ ioehen LehmaHíi; '©searae (te Kohfetàyrfratg MúVsvfiteRáe and-Dswase Geoíg Tí»eme Vsr-feg, 1S?4