MXPA04004390A - Amidas de acido antranilico y uso farmaceutico de las mismas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de amida de acido antranilico de la formula l:Ver formulae donde Ar esta representado por la sub-formula la:Ver formulaa donde Ra representa H o alquilo inferior, R1 representa H o perfluoroalquilo inferior, y R2 representa H, halogeno, alquilo de 2 a 7 atomos de carbono, alquelino de 2 a 7 atomos de carbono, o alquinilo inferior; o Ar esta representado por la subformula Lb,Ver formulayR1 representa perfluoroalquilo inferior, y R2 representa bromo, yodo, alquilo de 2 a 7 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 atomos de carbono, o alquinilo inferior, o R1 representa H, y R2 representa fluor, bromo, yodo, etilo, alquilo de 5 a 7 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 atomos de carbono, o alquinilo inferior; a N-oxidos y tautomeros de los ismos, y a sales de estas amidas de acido antranilico, sus N-oxidos y tautomeros; a procesos para su preparacion; a su aplicacion en el tratamiento del cuerpo humano o animal, al uso de los mismos-solos o en combinacion con uno o mas compuestos farmaceuticamente activos diferentes - para el tratamiento en especial de una enfermedad neoplastica, tal como una enfermedad tumoral, de retinopatia o degeneracion macular relacionada con la edad; a un metodo para el tratamiento de estas enfermedades en animales; y al uso de este compuesto - solo o en combinacion con uno o mas compuestos farmaceuticamente activos diferentes - para la fabricacion de una preparacion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad neoplastica, de retinopatia, o degeneracion macular relacionada con la edad.

Description

AMIDAS DE ACIDO ANTRANILICO Y USO FARMACEUTICO DE LAS MISMAS La invención se refiere a nuevos derivados de amida de acido antranílico, a procesos para la preparación de los mismos, a su aplicación en un proceso para el tratamiento del cuerpo humano o animal, al uso de los mismos - solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes - para el tratamiento especialmente de una enfermedad neoplástica, tal como una enfermedad tumoral, de retinopatía y degeneración macular relacionada con la edad, a un método para el tratamiento de esta enfermedad en animales, especialmente en seres humanos, y al uso de este compuesto - solo o en combinación con uno o mas compuestos farmacéuticamente activos - para la fabricación de una preparación farmacéutica (medicamento) para el tratamiento de una enfermedad neoplástica, de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo las enfermedades ocasionadas por la neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriesclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, en especial artritis, tal como artritis reumatoide, u otros desórdenes inflamatorios crónicos, tales como asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis, y en especial enfermedades neoplásticas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes durante el desarrollo embriónico, el crecimiento normal, y en un amplio numero de anomalías patológicas y enfermedades, esta el factor angiogenico conocido como "Factor de Crecimiento Endotehal Vascular" (VEGF), una glicoproteína dimérica enlazada con disulfuro de 46 kDa, junto con sus receptores celulares (ver Breier, G y colaboradores, Trends in Cell Biology 6, 454-6

[1996]) Los receptores de VEGF son tirosina-cinasas del receptor transmembranoso Se conocen diferentes tipos del receptor de VEGF, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2, y VEGFR-3 Un gran número de tumores humanos, en especial ghomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales podría estimular el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de una manera parácrina, y por consiguiente, a través del mejor suministro sanguíneo, acelerar el crecimiento tumoral Se ha obtenido una evidencia directa del papel del VEGF como un factor de angiogénesis tumoral m vivo, a partir de estudios en donde se inhibió la actividad del VEGF mediante anticuerpos La angiogénesis se considera como un requisito previo absoluto para estos tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1 a 2 milímetros, hasta este límite, se pueden suministrar oxígeno y nutrientes a las células tumorales mediante difusión Tres mecanismos principales juegan una parte importante en la actividad de los inhibidores de angiogénesis contra los tumores 1) la inhibición del crecimiento de los vasos, en especial de los capilares, hacia tumores en reposo vasculares, con el resultado de que no hay un crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre la apoptosis y la proliferación, 2) la prevención de la migración de las células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores, y 3) la inhibición de la proliferación de células endoteliales, eliminando de esta manera el efecto estimulante del crecimiento parácrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endotehales que revisten normalmente los vasos En la Publicación Internacional Número WO00/27820, se describen compuestos que pertenecen a la clase de amidas de ácido antranílico, cuyos compuestos se reporta que inhiben la actividad de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF, el crecimiento de tumores, y la proliferación celular dependiente de VEGF De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los derivados de amida de ácido antranílico de la fórmula I, descritos más adelante, tienen propiedades farmacológicas convenientes, e inhiben, por ejemplo, la actividad de la tirosina-cmasa del receptor de VEGF, el crecimiento de tumores, y la proliferación celular dependiente de VEGF Los derivados de amida de ácido antranílico de la fórmula I son adecuados, por ejemplo, para utilizarse en el tratamiento de enfermedades, en especial en el tratamiento y también para la prevención de las enfermedades, en donde la inhibición de angiogénesis y/o de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF muestre efectos benéficos La invención pertenece a amidas de ácido antranílico de la fórmula I en donde Ar está reDresentado Dor la fórmula l; en donde Ra representa H o alquilo inferior, representa H o perfluoroalquilo inferior, y R2 representa H, halógeno, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alqumilo inferior, o Ar está representado por la subfórmula lb y Ri representa perfluoroalquilo inferior, y R2 representa bromo, yodo, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o representa H, y R2 representa flúor, bromo, yodo, etilo, alquilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, a N-óxidos y tautómeros de las mismas, y a sales de estas amidas de ácido antraníhco, a sus N-óxidos y sus tautómeros Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, tienen de preferencia, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados, con ramificación individual o múltiple Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, las sales, y similares, se toma para significar también un compuesto, sal, o similar individual Cualesquiera átomos de carbono asimétricos (por ejemplo, en los compuestos de la fórmula I, en donde R9 es alquilo inferior) pueden estar presentes en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S) Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia como diaestereómeros puros de enantiómeros La invención también se refiere a los posibles tautómeros de los compuestos de la fórmula I En la modalidad preferida, alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono, y es en especial alquilo inferior Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4 átomos de carbono, y es lineal o ramificado, de preferencia, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo, o de preferencia metilo El término "perfluoroalquilo inferior", como se utiliza en la presente, significa un radical de alquilo inferior en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor Halógeno es en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor, cloro, o bromo Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, por ejemplo ácido acético, acido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumánco, ácido succinico, ácido adípico, acido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, acido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexancarboxíhco, acido adamantancarboxíhco, ácido benzoico, ácido sahcihco, ácido 4-aminosalicihco, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- ó etan-sulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etan- 1 ,2-d isulfónico, acido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, acido 1,5-naftalendisulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4-metilbencensulfónico, acido metilsulfúrico, ácido etilsu If unco, ácido dodecilsulfúnco, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, ó N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascorbico Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos Para uso terapéutico, solamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en la forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, debe entenderse para referirse también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente Los compuestos de la fórmula I y los N-óxidos de los mismos tienen valiosas propiedades farmacológicas, como se describe anteriormente en la presente y posteriormente en la presente La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de tirosma-cmasa del receptor de VEGF se puede demostrar como sigue Prueba para determinar la actividad contra la tirosina-cinasa del receptor de VEGF La prueba se conduce utilizando la tirosina-cinasa del receptor de VEGF Flt-1 El procedimiento detallado es como sigue 30 microhtros de solución de cinasa (10 nanogramos del dominio de cinasa de Flt-1, Shibuya y colaboradores, Oncogene 5, 519-24

[1990]) en Tris HCI 20 mM, pH de 7 5, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCI2), cloruro de magnesio 3 mM (MgCI2), vanadato de sodio 10 ?, 0 25 miligramos/mililitro de polietilenglicol (PEG) 20000, ditioeritritol 1 mM, y 3 microgramos/microlitro de poli(Glu, Tyr), 4 1 (Sigma, Buchs, Suiza), [33P]-ATP 8 .': (0 2 Ci), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y de 0 a 100 . IM del compuesto que se vaya a probar, se incuban juntos durante 10 minutos a temperatura ambiente Luego se termina la reacción mediante la adición de 10 microhtros de etilenodiamioatetraacetato 0 25 M (EDTA), pH de 7 Utilizando un dosificador de múltiples canales (LAB SYSTEMS, EUA), se aplica una alícuota de 20 microhtros a una membrana Immobilon P de PVDF (= difluoruro de pohvinilo) (Millipore, EUA), a través de un múltiple de filtro de microtitulacion Milhpore, y se conecta a un vacío En seguida de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava cuatro veces sucesivamente en un baño conteniendo ácido fosfórico al 0 5 por ciento (H3PO4), y una vez con etanol, se incuba durante 10 minutos cada vez con agitación, luego se monta en un Hewlett Packard TopCount Manifold, y se mide la radiactividad después de la adición de 10 microhtros de Microscint® (líquido contador de ß-cintilacion ) Los valores IC50 se determinan mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (como regla, 0 01 , 0 1 , y 1 micromol) Los valores IC50 que se puede encontrar con los compuestos de la fórmula I, están en el rango de 0 001 a 1 µ?, de preferencia en el rango de 0 001 a 0 1 µ? La eficacia antitumoral de los compuestos de la invención se puede demostrar in vivo como sigue Actividad in vivo en el modelo de xenotrasplante de ratón sin pelo los ratones sin pelo hembras Balb/C (de 8 a 12 semanas de edad, Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza) se mantienen bajo condiciones estériles con agua y alimento al gusto Se inducen tumores ya sea mediante inyección subcutánea de las células tumorales en los ratones (por ejemplo, la línea celular de carcinoma de próstata Du 145 (ATCC No HTB 81, ver Cáncer Research 37, 4049-58 (1978)), o implantando fragmentos de tumor (de aproximadamente 25 miligramos) subcutáneamente en el flanco izquierdo de los ratones, utilizando una aguja trocar calibre 13 bajo anestesia con Forene® (Abbott, Suiza) El tratamiento con el compuesto de prueba se inicia tan pronto como el tumor haya alcanzado un volumen promedio de 100 milímetros cúbicos El crecimiento del tumor se mide de 2 a 3 veces a la semana, y 24 horas después del último tratamiento, mediante la determinación de la longitud de dos ejes perpendiculares Los volúmenes tumorales se calculan de acuerdo con los métodos publicados (ver Evans y colaboradores, Bnt J Cáncer 45., 466-8

[1982]) La eficacia antitumoral se determina como el incremento promedio en el volumen del tumor de los animales tratados dividido entre el incremento promedio en el volumen del tumor de los animales no tratados (controles), y, después de multiplicar por 100, se expresa como T/C% La regresión tumoral (dada en porcentaje) se reporta como el volumen de tumor promedio más pequeño en relación con el volumen de tumor promedio al principio del tratamiento El compuesto de prueba se administra diariamente ofreciéndolo Como una alternativa, también se pueden utilizar otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo la línea celular de adenocarcinoma de pecho MCF-7 (ATCC No HTB 22, ver también J Nati Cáncer Inst (Bethesda) 5J_, 1409-16

[1973]), la línea celular de adenocarcinoma de pecho MDA-MB 468 (ATCC No HTB 132, ver también In Vitro 14., 911-15

[1978]), la línea celular de adenocarcinoma de pecho MDA-MB 231 (ATCC No HTB 26, ver también J Nati Cáncer Inst (Bethesda) 53, 661-74

[1974]), la línea celular de carcinoma de colon Coló 205 (ATCC No CCL 222, ver también Cáncer Res 3_8, 1345-55

[1978]), la línea celular de carcinoma de colon HCT 116 (ATCC No CCL 247, ver también Cáncer Res 4J_, 1751-6

[1981]), - la línea celular de carcinoma de próstata DU 145 (ATCC No HTB 81, ver también Cáncer Res 3_7, 4049-58

[1978]), y la línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (ATCC No CRL 1435, ver también Cáncer Res 40., 524-34

[1980]) La inhibición de la autofosforilación del receptor de KDR inducida por VEGF se puede confirmar con un experimento adicional in vitro en las células las células CHO transfectadas, que expresan permanentemente al receptor de VEGF humano (KDR), se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 10 por ciento = FCS) en placas de cultivo celular de 6 cavidades, y se incuban a 37°C con CQ2 al 5 por ciento, hasta que muestren una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento Los compuestos que se van a probar se diluyen entonces en el medio de cultivo (sin FCS, con albúmina de suero bovino al 0 1 por ciento), y se agregan a las células (Los controles comprenden al medio sin los compuestos de prueba) Después de una incubación de 2 horas a 37°C, se agrega el VEGF recombmante, la concentración de VEGF final es de 20 nanogramos/milihtro Después de una incubación adicional de 5 minutos a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS helado (suero regulado con fosfato), e inmediatamente se hsan en 100 microhtros de regulador de lisis por pozo Entonces se centrifugan los lisados para remover los núcleos' celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD) Luego los lisados se pueden utilizar inmediatamente, o si es necesario, se pueden almacenar a -20°C Se realiza un ELISA de emparedado para medir la fosforilación del receptor KDR un anticuerpo monoclonal para KDR (por ejemplo, Mab 1495 12 14, preparado por H Towbin) se inmoviliza sobre placas ELISA negras (OptiPlateMR HTRF-96 de Packard) Luego se lavan las placas y se saturan los sitios de enlace de proteína libres restantes con albúmina de suero bovino al 1 por ciento en suero regulado con fosfato Entonces se incuban los hsados celulares (20 microgramos de proteína por pozo) en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo anti-fosfotirosma acoplado con fosfatasa alcalina (PY20 AP de Transduction Laboratories) Las placas se lavan nuevamente, y luego se demuestra el enlace del anticuerpo anti-fosfotirosina para el receptor fosforilado capturado, utilizando un sustrato AP luminiscente (CDP-Star, listo para usarse, con Emerald II, TROPIX) La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count (Top Count) La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) y aquélla del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación del receptor KDR inducida por VEGF (= 100 por ciento) La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de la fosforilación del receptor KDR inducida por VEGF, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la máxima inhibición se define como la ED50 (dosis efectiva para una inhibición del 50 por ciento) Un compuesto de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, inhibe hasta diferentes grados también otras tirosma-cmasas involucradas en la transducción de señales que son mediadas por factores tróficos, por ejemplo cinasas de la familia Src, en especial la cinasa c-Src, Lck, y Fyn, también las cinasas de la familia EGF, por ejemplo la cinasa c-erbB2 (HER-2), la cinasa c-erbB3, la cinasa c-erbB4, la cinasa del receptor de factor de crecimiento de tipo insulina (cinasa IGF-1), en especial los miembros de la familia de tirosina-cinasa del receptor PDGF, tal como la cinasa del receptor PDGF, la cinasa del receptor CSF-1, la cinasa del receptor Kit, y la cinasa del receptor VEGF, y también las cinasas de serina/treonina, todas las cuales tienen un papel en la regulación del crecimiento y en la transformación en las células de mamífero, incluyendo células humanas Con base en estos estudios, un compuesto de la formula I de acuerdo con la invención muestra una eficacia terapéutica, en especial contra desordenes dependientes de la cinasa de proteína, en especial las enfermedades proliferativas La utilidad de un compuesto de la fórmula I en el tratamiento de artritis, como un ejemplo de una enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria, se puede demostrar como sigue se utiliza el modelo de artritis adyuvante de rata bien conocido (Pearson, Proc Soc Exp Biol 91, 95-101 (1956)) para probar la actividad anti-artrítica de los compuestos de la fórmula I, o sales de los mismos La artritis adyuvante se puede tratar utilizando dos programas de dosificación diferentes ya sea (i) empezando el tiempo de la inmunización con el adyuvante (dosificación profiláctica), o a partir del día 15 cuando ya se establezca la respuesta artrítica (dosificación terapéutica) De preferencia, se utiliza un programa de dosificación terapéutica Para una comparación, se administra un inhibidor de ciclo-oxigenasa-2, tal como 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]tiofeno o diclofenaco, en un grupo separado Con detalle, las ratas Wistar machos (5 animales por grupo, pesando aproximadamente 200 gramos, suministradas por Iffa Credo, Francia) se inyectan i d (intradérmicamente) en la base de la cola, con 0 1 mililitros de aceite mineral conteniendo 0 6 miligramos de Mycobacterium tuberculosis aniquilada por calor y liofihzada Las ratas se tratan con el compuesto de prueba (3, 10, ó 30 miligramos/kilogramo oralmente una vez al día), o con vehículo (agua) desde el día 15 hasta el día 22 (programa de dosificación terapéutica) Al final del experimento, se mide el hinchamiento de las articulaciones tarsales por medio de un microcalibre El porcentaje de inhibición del hinchamiento de la pata se calcula haciendo referencia a los animales artríticos tratados con vehículo (inhibición del 0 por ciento), y a los animales normales tratados con vehículo (inhibición del 100 por ciento) Con base en estos estudios, un compuesto de la fórmula I sorprendentemente es apropiado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (en especial reumáticas o reumatoides) Con base en su eficacia como inhibidores de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF, los compuestos de la fórmula I inhiben primordialmente el crecimiento de los vasos sanguíneos, y por consiguiente, por ejemplo, son efectivos contra un número de enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, en especial las enfermedades ocasionadas por neovascularizacion ocular, en especial retinopatias, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, desórdenes prohferativos celulares mesangiales, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefntis, en especial glomerulonefritis mesangioprohferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatia diabética, nef roesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, desórdenes fibróticos (por ejemplo, cirrosis hepática), diabetes, endometnosis, asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, desórdenes neurodegenerativos, y en especial enfermedades neoplásticas como leucemias, en especial leucemia hnfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, y leucemia mieloide crónica, y otros "tumores líquidos", en especial los que expresan c-kit, KDR, ó flt-1, y tumores sólidos, en especial cáncer de pecho, cáncer del colon, cáncer del pulmón (en especial cáncer del pulmón de células pequeñas), cáncer de la próstata, o sarcoma de Kaposi Un compuesto de la formula I (o un N-óxido del mismo) inhibe el crecimiento de tumores, y es especialmente adecuado para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis Un compuesto de la fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas, o la administración de un compuesto de la invención y uno o mas agentes terapéuticos diferentes escalonados o dados independientemente unos de otros, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más agentes terapéuticos diferentes Además, o en adición, un compuesto de la fórmula I se puede administrar en especial para terapia de tumores en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de los mismos Igualmente es posible la terapia a largo plazo, asi como una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente Otros posibles tratamientos son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o inclusive para terapia quimiopreventiva, por ejemplo en los pacientes con riesgo Los agentes terapéuticos para la posible combinación son en especial uno o más compuestos antiproliferativos, citostaticos o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios agentes seleccionados a partir del grupo que incluye, pero no se limita a, un inhibidor de la biosintesis de pohamina, un inhibidor de una cmasa de proteína, en especial de una cmasa de proteina serina/treonina, tal como la cmasa C de proteína, o de una cmasa de proteína tirosina, tal como la cmasa de tirosina del receptor de EGF, por ejemplo PKI166, la cmasa de tirosina del receptor de VEGF, por ejemplo PTK787, o la cmasa de tirosina del receptor de PDGF, por ejemplo STI571, una atocina, un regulador de crecimiento negativo, tal como TGF-? ó IFN- ¡, un inhibidor de aromatasa, por ejemplo letrozol o anastrozol, un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, tales como irinotecano, inhibidores de topoisomerasa II, agentes de actividad en microtubulos, por ejemplo paclitaxel, discodermohda, o una epotilona, agentes alquilantes, antimetabohtos antineoplásticos, tales como gemcitabina o capecitabina, compuestos de platina, tales como carboplatina o cisplatina, compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorrelina, anti-andrógenos, bisfosfonatos, por ejemplo AREDIA® O ZOMETA®, y trastuzumab La estructura de los agentes activos identificados por los números de código, los nombres genéricos o comerciales, se pueden tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora a la presente como referencia. Con los grupos de compuestos preferidos de la fórmula I y N-óxidos de los mismos mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar de una manera razonable las definiciones de los substituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas, o en especial con definiciones caracterizadas como preferidas. Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad. Adicionalmente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad neoplástica que responda a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento Además, la invención se refiere a un método para el tratamiento de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad, el cual comprende administrar un compuesto de la formula I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en una cantidad efectiva contra esta enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula I, en donde Ar está representado por la subfórmula la, en donde Ra representa H o alquilo inferior, y R! representa H o trifluorometilo, R2 representa H, halógeno, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o Ar está representado por la subfórmula l , y R, representa trifluorometilo, y R2 representa bromo, yodo, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o Ri representa H, y R2 representa flúor, bromo, yodo, etilo, alquilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, a un N-óxido o tautómero del mismo, o a una sal de esta amida de ácido antraníhco, su N-óxido o su tautómero Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde Ar está representado por la subfórmula la en donde Ra representa H o alquilo inferior, representa H o trifluorometilo, y R2 representa H, halógeno, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior También se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde Ar está representado por la subfórmula l , RT representa trifluorometilo, y R2 representa bromo, yodo, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o Ri representa H, y R2 representa flúor, bromo, yodo, etilo, alquilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior Se prefieren más los compuestos de la fórmula I, en donde Ar está representado por la subfórmula lb, Ri representa trifluorometilo, y R2 representa bromo, propilo, propenilo, o propinilo, o Ri representa H, y R2 representa flúor, bromo, propenilo, o propinilo Una modalidad de la invención pertenece a la amida de ácido antraníhco de la fórmula I, en donde Ar está representado por el N-óxido de la subfórmula lb, R: representa trifluorometilo, R2 representa bromo, propilo, propenilo, o propinilo De una manera más específica, se da preferencia a los siguientes compuestos de la fórmula I 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-bromo-3-(tnfluorometil)feml] benzamida, 2-[4-piridinilmetil]amino-N-(4-bromofenil)benzamida, 2-[[3-[(metilamino)carbonil]-fenil]metil]amino-N-[3-(trifluorometil)-fenil]benzamida, 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluorometil)fenil]-benzamida , 2-[4-pmdinilmetil]amino-N-[4-(1-propinil)fenil]benzamida, 2-[4-pindinilmetil]amino-N-[4-[(Z)-1- ropenil]-3-(trifluorometil)fenil] benzamida, sal de clorhidrato, 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-(1 - propil)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida, N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida, y N-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1 -oxi-p iridin-4-? I metí l)-a mino] -benzamida, y a los tautómeros de los mismos, o una sal de este compuesto o su tautómero Un compuesto de la invención se puede preparar mediante procesos que, aunque no se apliquen hasta ahora para los nuevos compuestos de la presente invención, son conocidos por si mismos, en especial un proceso caracterizado porque, para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde R2 representa hidrógeno o halógeno, y los símbolos restantes R^ y Ar son como se definen anteriormente para un compuesto de la fórmula I, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R y R2 son como se definen anteriormente, compuesto de carbonilo de la fórmula III en donde Ar es como se define anteriormente para un compuesto de la fórmula I, en la presencia de un agente reductor, en donde los compuestos de partida de las fórmulas II y III también pueden estar presentes con grupos funcionales en una forma protegida, si es necesario, y/o en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en forma de sal, en donde se remueven cualesquiera grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la formula I, y, si así se desea, un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en otro compuesto de la fórmula I o en un N-óxido del mismo, un compuesto libre de la fórmula I se convierte en una sal, una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales De una manera alternativa, un compuesto de la fórmula II se puede hacer reaccionar con un compuesto de la formula III en la presencia de un ácido, por ejemplo ácido canfor-10-sulfónico, en un solvente adecuado como tolueno o benceno, a temperatura de reflujo, entre aproximadamente 15 minutos y 6 horas, proporcionando un compuesto bicíclico de la fórmula IV en donde R2 representa hidrógeno o halógeno, y los símbolos restantes y Ar son como se definen anteriormente para un compuesto de la fórmula I, cuyo compuesto bicíchco de la fórmula IV se puede hacer reaccionar además en un solvente adecuado con tnetilsilano y ácido trifluoroacético a una temperatura de entre 60°C y 90°C por una duración de entre 4 y 12 horas, proporcionando un compuesto de la fórmula I en donde R2 representa hidrógeno o halógeno, y los símbolos restantes Ri y Ar son como se definen anteriormente para un compuesto de la formula I Descripción Detallada de la Alquilación Reductiva: En la siguiente descripción más detallada del proceso, Ri, R2, y Ar son como se definen para los compuestos de la formula I, a menos que se indique de otra manera El compuesto de carbonilo de la fórmula III también puede estar presente en la forma de un derivado reactivo, sin embargo, se prefiere el aldehido libre o la cetona Los derivados reactivos de los compuestos de la fórmula III son, por ejemplo, los aductos de bisulfito correspondientes, o en especial los semiacetales, acétales, semicetales, o cetales de los compuestos de la fórmula III con alcoholes, por ejemplo alcanoles inferiores, o tioacetales o tiocetales de los compuestos de la formula III con mercaptanos, por ejemplo sulfuros de alcano inferior La alquilación reductiva de preferencia se realiza con h idrogenación en la presencia de un catalizador, en especial un catalizador de metal noble, tal como platino o en especial paladio, que de preferencia se enlaza con un material portador, tal como carbono, o un catalizador de metal pesado, tal como níquel de Raney, a una presión normal o a presiones de 0 1 a 10 Megapascales (MPa), o con reducción por medio de hidruros complejos, tales como borohidruros, en especial cianoborohidruros de metales alcalinos, por ejemplo cianoborohidruro de sodio, en la presencia de un ácido adecuado, de preferencia ácidos relativamente débiles, tales como ácidos alcano inferior-carboxíhcos, en especial ácido acético, o un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico, en los solventes acostumbrados, por ejemplo alcoholes, tales como metanol o etanol, o éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano, en la presencia o en ausencia de agua Grupos Protectores Si uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, o mercapto, se van a proteger o se necesitan proteger en un compuesto de la fórmula II ó III, debido a que no deben tomar parte en la reacción, éstos son grupos tales como los que se utilizan normalmente en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvohsis, y reacciones similares Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias mdeseadas, a la remoción, normalmente mediante sol vóhsis, reducción, fotolisis, o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados son las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y posteriormente en la presente La protección de estos grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J F W McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T W Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, en "The Peptides", Volumen 3 (editores E Gross y J Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4- edición, volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H -D Jakubke y H Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 Pasos Adicionales del Proceso Las sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por si misma De esta manera se pueden obtener sales de adición de acido de los compuestos de la fórmula I, mediante su tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo, un dihaluro de un compuesto de la fórmula I) también se puede convertir en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohaluro), esto se puede hacer calentando hasta obtener una fusión, o, por ejemplo, calentando como un solido bajo un alto vacio a una temperatura elevada, por ejemplo de 130°C a 170°C, expulsándose una molécula del ácido por molécula de un compuesto de la fórmula I Las sales normalmente se pueden convertir a los compuestos libres, por ejemplo mediante su tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio Una amida de ácido antranílico de la fórmula I, en donde R2 representa halógeno, de preferencia bromuro, se puede hacer reaccionar adicionalmente de acuerdo con el siguiente proceso Una amida de ácido antranílico de la fórmula I, en donde R2 representa halógeno, se resuelve en un solvente aromático adecuado como benceno, tolueno, o xileno, y se hace reaccionar con un estanano de la fórmula VII Bu3Sn = — R3 (VII) en donde R3 es H o alquilo inferior, en la presencia de un catalizador adecuado, de preferencia tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0), a una temperatura de entre 90°C y 150°C, de preferencia bajo una atmósfera de argón, entre 12 y 36 horas, en un solvente aromático adecuado como benceno, tolueno, o xileno El compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R2 representa el radical de alquinilo -Cf_C-R3, se puede transformar en un radical de alquenilo o alquilo correspondiente, mediante reacciones conocidas en este campo Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en donde R2 representa el radical de alquinilo -C^.C-R3, se puede hidrogenar en metanol a la presión atmosférica sobre níquel de Raney, a una temperatura de entre 15°C y 30°C, para proporcionar un compuesto de la fórmula I en donde R2 representa alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono Este compuesto resultante de la fórmula I en donde R2 representa alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, se puede hidrogenar adicionalmente en metanol a la presión atmosférica sobre platino al 5 por ciento sobre carbón, a una temperatura de entre 15°C y 30°C, para proporcionar un compuesto de la fórmula I en donde R2 representa alquilo de 2 a 7 átomos de carbono Abreviaturas : DMF dimetilformamida EtOAc acetato de etilo MS espectro de masas TA temperatura ambiente TLC cromatografía de capa delgada Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar la invención en su alcance Las temperaturas se miden en grados Celsius (°C) A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente EJEMPLOS Eiemplo de Referencia 1: 2-f r6-metoxi-3-pir¡dinillmetillamino-N-r4-bromo-3-(trif luorometiQfenillbenzamida (no reclamada) Se agrega cianoborohidruro de sodio (8 80 gramos al 95 por ciento, 133 mihmoles) en porciones durante 30 minutos a una mezcla agitada de ácido acético (3 8 mililitros), 6-metoxi-3-pindmcarboxaldeh ido (Fluka, Buchs, Suiza, 7 80 gramos, 57 milimoles), y 2-amino-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-benzamida (paso 1 2, 13 65 gramos, 38 mihmoles) en metanol (380 mililitros) a 25°C La mezcla se agita durante 16 horas El solvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se trata con una solución acuosa saturada de carbonato acido de sodio (500 mililitros), y se extrae con diclorometano (150 mililitros tres veces) Los extractos combinados se secan (Na2S04), se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, con un eluyente de EtOAc al 5 por ciento en diclorometano, y se recristahza a partir de dietiléter-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige, p f 101-103°C Paso 1.1: 2-nitro-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)benzamida Una solución de 3-amino-6-bromobenzotrifluoruro (Fluka, Buchs, Suiza, 24 0 gramos, 100 milimoles) en EtOAc (240 mililitros) se agrega a una solución acuosa agitada de hidróxido de sodio (110 mililitros de 1 M) a temperatura ambiente Esta solución agitada se trata entonces por goteo durante 30 minutos con una solución de cloruro de 2-nitrobenzoílo (Fluka, Buchs, Suiza, 14 5 mililitros, 110 mihmoles) en EtOAc (150 mililitros) Entonces la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente La mezcla se extrae con EtOAc (100 mililitros tres veces), y los extractos combinados se lavan en secuencia con ácido clorhídrico (100 mililitros dos veces de 2 M), agua (100 mililitros dos veces), una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mililitros dos veces), y cloruro de sodio acuoso saturado (100 mililitros una vez), se secan (MgS04), se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de EtOAc-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige, p f 157-158°C Paso 1.2: 2-amino-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)benzamida Una solución de 2-nitro-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-benzamida (intermediario 1a, 32 gramos, 82 mihmoles) en metanol (1000 mililitros) se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel de Raney (6 gramos) a 21°C La cantidad calculada de hidrogeno se recupera después de 7 horas La mezcla se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recnstahzación a partir de dietiléter-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p f 142-144°C Ejemplo 2:2-[4-piridinilmetillamino-N-r4-bromo-3-(trifluorometil)-fenillbenzamida El compuesto del título se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, mediante la utilización del intermediario del paso 1 2 y 4-piridincarboxaldehído, p f 123-124°C Ejemplo 3:2-í4-piridinilmetillamino-N-(4-bromofenil) benzamida El compuesto del título se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, mediante la utilización del intermediario del paso 3 2 y 4-piridmcarboxaldehído, p f 136-137°C Paso 3.1: 2-nitro-N-(4-bromofenil)benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al paso 1 1, mediante la utilización de 4-bromoanihna (Fluka, Buc s, Suiza), p f 202-205°C Paso 3.2: 2-ammo-N-(4-bromofenil)benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al paso 1 2, mediante la utilización de 2-nitro-N-(4-bromofenil)benzamida (paso 3 1), p f 139-144°C Ejemplo 4:2-fr3 (metilamino)carbonill-fenil1metiHamino-N-f3-(trifluorometil)fenill-benzamida El compuesto del título se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, mediante la utilización del intermediario del paso 4 2 y 3-formil-N-metil-benzamida (preparada de acuerdo con el método descrito en la Publicación Internacional Número WO 98/14449), p f 166-167°C Paso 4.1: 2-n itro-N -[3-(trif luoromet¡l)fenil]benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al paso 1 1, mediante la utilización de 3-(tnfluorometil)-bencenamina (Aldrich, Buchs, Suiza), p f 134-135°C Paso 4.2: 2-amino-N-[(3-trifluorometil)fenil)benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al paso 1 2, mediante la utilización de 2-n itro-N-[(3-tnfluorometil)fenil)benzamida (paso 2 1), p f 132-133°C Ejemplo de Referencia 5: 2-rr6-metoxi-3-piridinil1metillam¡nol-N-G4-(1 -propinM)-3-(trifluorometil)fenil1benzamida (no reclamada) Una solución agitada de 2-[[6-metoxi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)-fenil]benzamida (Ejemplo 1, 3 98 gramos, 8 3 mihmoles) en tolueno seco (200 mililitros), se purga con argón durante 20 minutos a 25°C Luego se agregan tributil-1-propinilestanano (4 1 gramos al 80 por ciento, 9 96 milimoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (260 miligramos), y la mezcla resultante se calienta a 100°C durante 17 horas bajo una atmósfera de argón Luego la mezcla se enfría, se trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio (85 mililitros a 0 1 M), y se purga con aire durante 2 horas La mezcla resultante se extrae con EtOAc (100 mililitros tres veces) La fase orgánica se lava en secuencia con agua (40 mililitros dos veces), y cloruro de sodio acuoso saturado (40 mililitros una vez), se seca (Na2S04), se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, con un eluyente de EtOAc al 33 por ciento en hexano, y se recristahza a partir de dietiléter-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido, p f 123-124°C Eiemplo 6:2-r4-piridinilmetillamino-N-[4-(1 -propinil¾-3-(trifluorometil)fenillbenzamida El compuesto del título se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 5, mediante la utilización de 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (Ejemplo 2), p f 165-166°C Eiemplo 7:2-r4-piridinilmet¡Mamino-N-[4-(1-propinil)fenil1-benzamida El compuesto del título se prepara mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 5, mediante la utilización de 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-bromofenil]benzamida (Ejemplo 3), f 147-155°C Ejemplo 8 2-r4-piridinilmetiMamino-N-[4-[(Z)-1-propenin-3-(trif luorometiDfenillbenzamida, sal de clorhidrato Una solución de 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-(1 -propinil)-3-(tnfluorometil)fenil]benzamida (Ejemplo 6, 0 13 gramos, 0 32 milimoles) en metanol (6 mililitros) se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel de Raney (50 miligramos) a 22°C La recuperación de hidrógeno se toma después de 7 horas Entonces la mezcla se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, con un eluyente de EtOAc al 50 por ciento en diclorometano, para dar el producto como un aceite El aceite se disuelve en etanol, se acidifica con una solución de cloruro de hidrogeno en EtOAc (2 M), y se diluye con dietiléter El precipitado resultante se filtra, se lava con dietiléter, se seca, y se purifica mediante recristalización a partir de dietiléter-etanol, para dar el compuesto del título como un sólido beige Ejemplo 9:2- r4-piridinilmet¡Mamino-N-f4-(1-propil)-3-(trifluorometil) fenillbenzamida Una solución de 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-[(Z)-1 -propenil]- 3- (trifluorometil)fenil]benzamida (Ejemplo 8, 0 80 gramos, 1 75 mihmoles) en metanol (25 mililitros) se hidrogena a presión atmosférica sobre platino al 5 por ciento sobre carbón (0 2 gramos) a 22°C La cantidad calculada de hidrógeno se toma después de 12 horas Luego la mezcla se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, con un eluyente de diclorometano al 20 por ciento en EtOAc, y se recristaliza a partir de dietiléter-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p f 134-135°C Ejemplo 10: N-(4-cloro-3-trif luorometil-fenil)-2-r(1 -oxi-piridin- 4- ilmetil)-aminolbenzamida Bajo una atmosfera de N2, 0 50 gramos (1 2 milimoles) de 3-(4-cloro-3-tnfluorometil-fenil)-2-(1-oxi-pindin-4-il)-2,3-dihidro-1H-quinazohn-4-ona racémica se suspenden en 8 mililitros de 1,2- dicloroetano helado Se agregan 047 mililitros (3 0 milimoles) de trietilsilano, seguidos, después de 5 minutos, por 0 56 mililitros (7 2 mihmoles) de ácido trifluoroacético La solución resultante se agita durante 7 horas a 80°C, se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con 100 mililitros de EtOAc Luego la solución se lava dos veces con una solución saturada de NaHC03 y salmuera Las capas acuosas se extraen dos veces con EtOAc, las fases orgánicas se secan (Na2S04) y se concentran parcialmente al vacío hasta que se cristaliza el producto La filtración y el lavado con EtOAc dan el compuesto del título, p f 213-214°C Se puede obtener producto adicional a partir del filtrado mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc/MeOH 8 2) Paso 10.1:3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-quinazolin-4-ona racémica Una suspensión de 10 04 gramos (31 9 mihmoles) de 2-amino-N-[4-cloro-3-trifluorometil)fenil]-benzamida (para la preparación, ver la Publicación Internacional Número WO 00/27820, intermediario 2f) en 80 mililitros de tolueno, se prepara en un recipiente con equipo de separación de agua Se agregan 3 93 gramos (31 9 milimoles) de 1 -oxi-piridm-4-carbaldehído y 23 miligramos de acido canfor- 0-sulfónico La mezcla se calienta hasta 120°C durante 1 hora Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, y el residuo obtenido se lava con tolueno y dietiléter, produciendo el compuesto del título, p f 261-262°C Ejemplo 11; N-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-í(1 -???-piridin-4-ilmetil)-aminolbenzamida Bajo una atmósfera de N2, 1 50 gramos (3 7 milimoles) de 3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-quinazohn-4-ona racémica se suspenden en 25 mililitros de diclorometano helado Luego se agregan 0 83 mililitros (5 2 milimoles) de trietilsilano, seguidos por 1 79 mililitros (23 milimoles) de ácido trifluoroacético La solución resultante se agita durante 72 horas a temperatura ambiente, y luego se agregan 0 42 mililitros adicionales de trietilsi laño Después de un total de 138 horas a temperatura ambiente, la solución se diluye con 300 mililitros de EtOAc y 300 mililitros de una solución saturada de NaHC03 La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran El residuo se disuelve en metanol, se agrega Si02, y se concentra la mezcla El polvo resultante se pone sobre una columna de cromatografía (Si02) La elución con acetona/EtOH , 3 1, da el compuesto del título, p f 182-184°C Paso 11.1:3-(4-fluoro-3-tr¡fluorometil-fenil)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona rae. La condensación de 2 42 gramos (8 1 milimoles) de 2-amino-N-[4-f I uoro-3-trif luorometil)fenil]benzamida (para la preparación ver la Publicación Internacional Número WO 00/27820, intermediario 2h) y 980 miligramos (7 96 milimoles) de 1 -oxi-piridin4-carbaldehído en 20 mililitros de tolueno y 5 miligramos de ácido canfor-10-sulfónico de una manera análoga al Paso 10 1, da el compuesto del titulo, p f 257-258°C Ejemplo 12: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blandas, cada una comprendiendo como ingrediente activo 0 05 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los ejemplos anteriores, como sigue Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación el ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenghcol, Gattefosse S A , Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras Luego se introducen porciones de 0 419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blandas utilizando una máquina llenadora de cápsulas

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 Una amida de ácido antranílico de la fórmula I en donde Ar está representado por la fórmula l; en donde RA representa H o alquilo inferior, RT representa H o perfluoroalquilo inferior, y R2 representa H, halógeno, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o Ar está representado por la subfórmula l y Ri representa perfluoroalquilo inferior, y R2 representa bromo, yodo, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o R-i representa H, y R2 representa flúor, bromo, yodo, etilo, alquilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal de esta amida de ácido antranihco, su N-óxido o su tautomero 2 Una amida de ácido antranihco de la formula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar está representado por la subfórmula la, en donde Ra representa H o alquilo inferior, y Ri representa H o trifluorometilo, R2 representa H, halógeno, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o Ar está representado por la subfórmula lb, y Ri representa trifluorometilo, y R2 representa bromo, yodo, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o R representa H, y R2 representa flúor, bromo, yodo, etilo, alquilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal de esta amida de ácido antraníhco, su N-oxido o su tautómero 3 Una amida de ácido antraníhco de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Ar está representado por la subfórmula la en donde Ra representa H o alquilo inferior, Ri representa H o trifluorometilo, y R2 representa H, halógeno, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o un tautómero de la misma, o una sal de esta amida de ácido antraníhco o su tautomero 4 Una amida de ácido antranílico de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Ar está representado por la subfórmula lb, R-i representa tnfluorometilo, y R2 representa bromo, yodo, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o Ri representa H, y R2 representa flúor, bromo, yodo, etilo, alquilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal de esta amida de ácido antranílico o N-óxido o su tautómero 5 Una amida de ácido antranílico de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Ar está representado por la subfórmula lb, R representa trifluorometilo, y R2 representa bromo, pro p 11 o , propenilo, o propinilo, o Ri representa H, y R2 representa flúor, bromo, propenilo, o propinilo, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal de esta amida de ácido antranihco o N-óxido o su tautómero 6 Una amida de ácido antranihco de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Ar está representado por el N-óxido de la subfórmula lü, R, representa trifluorometi lo, y R2 representa bromo, propilo, propenilo, o propinilo, o un tautómero de la misma, o una sal de esta amida de ácido antranihco o su tautómero 7 Una amida de ácido antranihco de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionada a partir de 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil] benzamida , 2-[4-piridinilmetil]ammo-N-(4-bromofenil)benzamida, 2-[[3-[(metilammo)carbonil]-fenil]metil]amino-N-[3-(trifluorometil)-fenil]benzamida, 2-[4-piridimlmetil]amino-N-[4-(1 -propinil)-3-(trifluorometil)fenil]-benzamida , 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-(1-propinil)fenil]benzamida, 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-[(Z)-1-pro enil]-3-(tnfluorometil)fenil]-benzamida, sal de clorhidrato, 2-[4-pindinilmetil]amino-N-[4-(1-propil)-3-(trifluorometil)fenil]-benzamida, N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida, y N-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal de esta amida de ácido antranílico, su N-oxido o su tautómero 8 Una amida de ácido antranílico de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un N-oxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal 9 El uso de una amida de ácido antranílico de la fórmula I, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad neoplástica 10 El uso de una amida de ácido antranílico de la fórmula I, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un N-oxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad 11 Un método para el tratamiento de una enfermedad neoplástica que responda a la inhibición de la actividad de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF, el cual comprende administrar una amida de ácido antraníhco de la fórmula I o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta amida de ácido antraníhco, de su N-óxido o su tautómero, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento 12 Una preparación farmacéutica que comprende una amida de ácido antraníhco de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un hidrato o solvato de la misma, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable 13 Un proceso para la preparación de una amida de acido antraníhco de la fórmula I en donde R2 representa hidrógeno o halógeno, y los símbolos restantes y Ar son como se definen en la reivindicación 1 , en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde y R2 son como se definen anteriormente para la fórmula I, con un compuesto de carbonilo de la fórmula III en donde Ar es como se define anteriormente para un compuesto de la fórmula I, en la presencia de un agente reductor, en donde los compuestos de partida de las formulas II y III también pueden estar presentes con grupos funcionales en una forma protegida, si es necesario, y/o en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en forma de sal, en donde se remueven cualesquiera grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I, y, si así se desea, un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en otro compuesto de la fórmula I o en un N-óxido del mismo, un compuesto libre de la formula I se convierte en una sal, una sal que se pueda obtener de un compuesto de la formula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales RESUMEN La invención se refiere a derivados de amida de acido antranílico de la fórmula I en donde Ar está representado por la sub-fórmula l; en donde Ra representa H o alquilo inferior, representa H perfluoroalquilo inferior, y R2 representa H, halógeno, alquilo de 2 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo inferior, o Ar está representado por la subformula lb, y representa perfluoroalquilo inferior, y R2 representa bromo, yodo, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, o R! representa H, y R2 representa flúor, bromo, yodo, etilo, alquilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o alquinilo inferior, a N-oxidos y tautómeros de los mismos, y a sales de estas amidas de acido antranílico, sus N-óxidos y tautómeros, a procesos para su preparación, a su aplicación en el tratamiento del cuerpo humano o animal, al uso de los mismos - solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes - para el tratamiento en especial de una enfermedad neoplástica, tal como una enfermedad tumoral, de retinopatia o degeneración macular relacionada con la edad, a un método para el tratamiento de estas enfermedades en animales, y al uso de este compuesto - solo o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes - para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neoplástica, de retmopatía, o degeneración macular relacionada con la edad