NO326986B1 - Antranilsyreamider, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytisk preparat - Google Patents

Antranilsyreamider, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO326986B1
NO326986B1 NO20042137A NO20042137A NO326986B1 NO 326986 B1 NO326986 B1 NO 326986B1 NO 20042137 A NO20042137 A NO 20042137A NO 20042137 A NO20042137 A NO 20042137A NO 326986 B1 NO326986 B1 NO 326986B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
anthranilic acid
tautomer
compound
acid amide
Prior art date
Application number
NO20042137A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042137L (no
Inventor
Guido Bold
Pascal Furet
Paul William Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20042137L publication Critical patent/NO20042137L/no
Publication of NO326986B1 publication Critical patent/NO326986B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Det beskrives antranilsyreamidderivater med formel I
der Ar er representert ved subformel la
der Ra betyr H eller laverealkyl og Ri betyr H eller
perfluor laverealkyl, R2 betyr H, halogen, C2-C7 alky]
C2-C7 alkenyl eller laverealkynyl; eller Ar betyr
subformelen Ib, Og
Ri betyr perfluor laverealkyl, og R2 betyr brom, jod,
C2-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl eller laverealkynyl, eller E
betyr H, og R2 betyr fluor, brom, jod, etyl,
C5-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl eller laverealkynyl;
I,
>
N-oksider og tautomerer derav, samt salter av slike antranilsyreamider, deres N-oksider og tautomerer.
Fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser beskrives, og videre beskrives deres anvendelse ved behandling av det humane eller animalske legeme, videre bruken derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere andre farmasøytisk aktive forbindelser, for behandling særlig av neoplastiske sykdommer som tumorsykdom, for behandling av retinopati eller aldersrelatert macular degenerering.
Metoder for behandling av slike sykdommer i dyr og forbindelsenes anvendelse som sådanne, alene eller i kombinasjon med en eller flere andre aktive fannasøytiske forbindelser beskrives for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av en neoplastisk sykdom, av retinopati eller aldersrelatert macular degenerering.
Foreliggende oppfinnelse angår nye antranilsyreamider, fremgangsmåter for deres fremstilling, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasøytiske produkter samt farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene.
Visse sykdommer er kjente for å være assosiert med deregulert angiogenese, for eksempel sykdommer forårsaket av okulær neovaskularisering, som retinopatier (inkludert diabetisk retinopati), aldersrelatert, makulær degenerering, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosklerose, inflammatoriske sykdommer som reumatoide eller reumatiske inflammatoriske sykdommer, spesielt artritt, som reumatoid artritt, eller andre kroniske, inflammatoriske lidelser som kronisk astma, arteriell eller post-transplantasjonen aterosklerose, endometriose, og særlig neoplastiske sykdommer, for eksempel såkalte faste tumorer og flytende tumorer (som leukemier).
I sentrum for nettverket som regulerer veksten og differensieringen av det vaskulære system og dets komponenter under embryonisk utvikling, normal vekst og i et bredt antall patologiske anomalier og sykdommer, ligger den angiogeniske faktor kjent som "vaskulær endotelial vekstfaktor" (VGEF), et dimert, disulfidbundet 46-kDa glykoprotein, sammen med dets cellulære reseptorer (se G. Breier et al., "Trends in Cell Biology"6,454-6 [1996]).
VEGF reseptorer er transmembrane reseptor tyrosinkinaser. Forskjellige typer VEGF reseptorer er kjent, for eksempel VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3.
Et stort antall humantumorer, særlig gliomer og karsinomer, uttrykker høye nivåer av VEGF og dennes reseptorer. Dette har ført til den hypotese at VEGF som frigis av tumorceller kunne stimulere veksten av blodkapillarer og prolifereringen av tumor endotelium på en parakrin måte og således, via forbedret blodtilførsel, akselerere tumorveksten. Direkte bevis på rollen til VEGF som tumor angiogenesefaktor in vivo er oppnådd fra studier der VEGF aktivt ble inhibert av antistoffer.
Angiogenese anses som en absolutt forutsetning for de tumorer som vokser ut over en maksimal diameter på rundt 1 -2 mm; opp til denne grense kan oksygen og næringsstoffer tilføres til tumorcellene ved diffusjon.
Tre prinsipielle mekanismer spiller en betydelig rolle i aktiviteten for angiogeneseinhibitorer mot tumorer: 1) inhibering av veksten av kar, og særlig kapillarer, inn i en vaskulær hvilende tumor, med det resultat at det ikke er noen netto tumorvekst på grunn av balansen som oppnås mellom apoptose og proliferering; 2) forebyggelse av migrering av tumorceller på grunn av fravær av blodstrøm til og fra tumorer; og 3) inhibering av endotelialcelleproliferering, for derved å unngå en parakrin vekststimulerende effekt som utøves på det omgivende vev fra endotelialcellene som normalt forer karene.
I WO00/27820 er det beskrevet forbindelser som hører til klassen antranilsyreamider der forbindelsene rapporteres å inhibere aktiviteten av VEGF reseptor tyrosinkinase, veksten av tumorer og VEGF-avhengig celleproliferering.
Overraskende er det nå funnet at antranilsyreamidderivater med formel I, beskrevet nedenfor, har fordelaktige farmakologiske egenskaper og for eksempel inhiberer aktiviteten av VEGF reseptor tyrosinkinasen, veksten av tumorer og VEGF-avhengig celleproliferering.
Antranilsyreamidderivatene med formel I er for eksempel egnet for anvendelse ved behandling av sykdommer, og særlig sykdommer i behandling og også for forebyggelse av disse, der en inhibering av angiogenese og/eller VEGF reseptor tyrosinkinasen viser fordelaktige effekter.
Foreliggende oppfinnelse angår antranilsyreamider med formel I,
der Ar er representert ved subformel Ia
der Ra betyr H eller Ci-C4-alkyl,
Ri betyr H eller trifluormetyl og
R2 betyr H, halogen, C2-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl eller C2-C7-alkynyl; eller
Ar er representert ved subformel Ib,
Ri betyr H eller trifluormetyl, og
R> betyr fluor, klor, brom, propyl, propenyl eller propynyl;
eller
Ri betyr H eller trifluormetyl, og
R2 betyr propyl, propenyl eller propynyl;
eller en tautomer derav, eller et salt av slikt antranilsyreamid, eller dets tautomer.
De generelle uttrykk som er benyttet ovenfor og i det følgende har fortrinnsvis de følgende betydninger hvis ikke annet er angitt: Der flertallsformen benyttes for forbindelser, salter og lignende, skal dette også bety en enkeltforbindelse, et salt eller lignende.
Et hvert asymmetrisk karbonatom (for eksempel i forbindelser med formel I, der R9 er laveralkyl) kan være til stede i (R)-, (S)- eller (R.S)-konfigurasjon, fortrinnsvis i (R)-eller (S)-konfigurasjon. Forbindelsene kan således være til stede som blandinger av isomerer eller som rene isomerer, fortrinnsvis som enantiomer-rene diastereomerer.
Oppfinnelsen angår også mulige tautomerer av forbindelsene med formel I.
I en foretrukken utførelsesform har alkyl opp til maksimalt 12 karbonatomer og er særlig laverealkyl.
C1-C4 alkyl er fortrinnsvis n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, propyl, som n-propyl eller isopropyl, etyl eller fortrinnsvis metyl.
Halogen er særlig fluor, klor, brom eller jod, spesielt fluor, klor eller brom.
Slike salter dannes for eksempel som syreaddisjonssalter, fortrinnsvis med organiske eller uorganiske syrer, fra forbindelser med formel I med et basisk nitrogenatom, for eksempel de farmasøytisk akseptable salter. Egnede uorganiske syrer er for eksempel halogensyrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Egnede organiske syrer er for eksempel karboksyl-, fosfon-, sulfon- eller sulfaminsyrer, for eksempel eddik-, propion-, oktan-, dekan-, dodekan-, glykol-, melke-, fumar-, rav-, adipin-, pimelin-, suberin-, azelain-, eple-, vin- eller sitronsyre, aminosyrer, som glutamin- eller aspartinsyre, malein-, hydroksymalein-, metylmalein-, cykloheksankarboksyl-, adamantankarboksyl-, benzo-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, ftal-, fenyleddik-, mandel-, kanel-, metan- eller etansulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, etan-l,2-disulfon-, benzensulfon-, 2-naftalensulfon-, 1,5-naftalendisulfon-, 2-, 3- eller 4-metylbenzensulfon-, metylsvovel-, etylsvovel-, dodecylsvovel-, N-cykloheksylsulfamin- eller N-metyl-, N-etyl- eller N-propylsulfaminsyre, eller andre organiske protonsyrer, som askorbinsyre.
For isolasjons- eller renseformål er det også mulig å benytte farmasøytisk ikke-akseptable salter, for eksempel pikrater eller perklorater. For terapeutisk anvendelse benyttes kun farmasøytisk akseptable salter av frie forbindelser (der disse er tilgjengelige i form av farmasøytiske preparater) og disse er derfor foretrukket.
I lys av den nære sammenheng mellom de nye forbindelser i fri form og de i form av de respektive salter, inkludert de salter som kan benyttes som mellomprodukter, for eksempel ved rensing eller identifisering av de nye forbindelser, skal enhver henvisning til de frie forbindelser ovenfor eller i det følgende forstås som en referanse også til de tilsvarende salter hvis gir mening.
Forbindelsene med formel I og N-oksidene derav har verdifulle, farmakologiske egenskaper som beskrevet ovenfor og i det følgende.
Effektiviteten ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitorer av VEGF-reseptor tyrosinkinaseaktiviteten kan påvises som følger: Test for aktivitet mot VEGF-reseptor tyrosinkinase. Testen gjennomføres ved bruk av Fit-1 VEGF-reseptor tyrosinkinase. Den detaljerte prosedyre er som følger: 30 ul kinaseoppløsning (10 ng av kinasedomenet av Fit-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24
[1990]) i 20 mM Tris-HCl pH 7,5,3 mM mangandiklorid (MnCl2), 3 mM magnesiumklorid (MgCb), 10 uM natriumvanadat, 0,25 mg/ml polyetylenglykol (PEG) 20000, 1 mM ditiotreitol og 3 ug/ul (Glu.Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Sveits), 8 uM [<33>P]-ATP (0,2 uCi), 1% dimetylsulfoksid og 0 til 100 uM av forbindelsen som skal prøves, inkuberes sammen i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen avsluttes så ved tilsetning av 10 ul 0,25 M etylendiamintetraacetat (EDTA) pH 7. Ved bruk av en multikanaldispenser (LAB SYSTEMS, USA) bringes en alikvot på 20 ul på en PVDF (=polyvinyldifluorid) Immobilon P membran (Millipore, USA) gjennom en Millipore mikrotiter filtermanifold og forbundet med et undertrykk. Etter fullstendig eliminering av væsken, vaskes membranen 4 ganger suksessivt i et bad inneholdende 0,5% fosforsyre (H3PO4) og en gang med etanol, inkuberes i 10 minutter hver gang under rysting og monteres så i en Hewlett Packard TopCount Manifold hvoretter radioaktiviteten måles etter tilsetning av 10 ul Microscint<®> ((3-scintillasjonstellevæske). ICso-verdiene bestemmes ved lineær regresjonsanalyse av prosentandelen for inhibering av hver forbindelse i tre konsentrasjoner (som regel 0,01, 0,1 henholdsvis 1 umol). ICso-verdiene som kan finnes med forbindelsene med formel I ligger i området 0,001 til 1 uM, fortrinnsvis i området 0,001 til 0,1 uM.
Antitumoreffektiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan påvises in vivo som følger: In vivo aktivitet i naken mus xenotransplantmodellen: nakne BALB/c hunnmus (8-12 uker) (Novartis Animal Farm, Sisseln, Sveits) ble holdt under sterile betingelser med vann og mat ad libitum. Tumorer ble indusert enten ved subkutan injeksjon av tumorceller i mus (for eksempel Du 145 prostatakarsinomcellelinje (ATCC No. HTB 81; se "Cancer Research" 37,4049-58 (1978)) eller ved å implantere tumorfragmenter (ca. 25 mg) subkutant i den venstre flanke av musene ved bruk av en trokarnål nr. 13 under Forene<®> anestesi (Abbott, Sveits). Behandling med testforbindelsen startes så snart tumoren har nådd et midlere volum på 100 mm<3>. Tumorveksten måles to til tre ganger per uke og 24 timer etter den siste behandlingen ved å bestemme lengden av to perpendikulære akser. Tumorvolumene beregnes i henhold til publiserte metoder (se Evans et al., "Brit. J. Cancer" 45,466-8 [1982]). Antitumoreffektiviteten bestemmes som den midlere økning i tumorvolumet av de behandlede dyr dividert med den midlere økning i tumorvolumet for ikke-behandlede dyr (kontroller) og uttrykkes, etter multiplikasjon med 100, som T/C%. Tumorregresjon (gitt i %) rapporteres som det minste, midlere tumorvolum i forhold til det midlere tumorvolum ved starten av behandlingen. Testforbindelsen administreres daglig ved tvangsforing.
Som et alternativ kan andre cellelinjer også benyttes på samme måte, for eksempel: -MCF-7 brystadenokarsinomcellelinjen (ATCC No. HTB 22; se også "J. Nati. Cancer Inst. (Bethesda)" 51,1409-16 [1973]); -MDA-MB 468 brystadenokarsinomcellelinjen (ATCC No. HTB 132; se også "In Vitro" 14, 911-15 [1978]); -MDA-MB 231 brystadenokarsinomcellelinjen (ATCC No. HTB 26; se også "J. Nati. Cancer Inst (Bethesda)" 53, 661-74 [1974]); -Colo 205 colonkarsinomcellelinjen (ATCC No. CCL 222; se også "Cancer Res." 38, 1345-55 [1978]); -HCT 116 colonkarsinomcellelinjen (ATCC No. 247; se også "Cancer Res." 4J., 1751-6
[1981]); -DU 145 prostatakarsinomcellelinjen DU 145 (ATCC No. HTB 81; se også "Cancer Res." 37, 4049-58 [1978]); og -PC-3 prostatakarsinomcellelinjen PC-3 (ATCC No. CRL 1435; se også "Cancer Res." 40, 524-34 [1980]). Inhiberingeri av VEGF-indusert KDR-reseptorautofosforylering kan bekreftes med et ytterligere in vitro forsøk i celler: transfekterte CHO-celler, som permanent uttrykker human VEGF-reseptor (KDR), såes ut i komplett kulturmedium (med 10% føtalt kalveserum = FCS) i 6-brønners cellekulturplater og inkuberes ved 37°C under 5% CO2 inntil de viser rundt 80% konfluens. Forbindelsene for utprøving fortynnes så i kulturmedium (uten FCS, med 0,1% bovint serum albumin) og settes til cellene.
(Kontroller omfattende medium uten testforbindelsene). Etter to timers inkubering ved 37°C tilsettes rekombinant VEGF; slutt VEGF konsentrasjonen er 20 ng/ml). Etter ytterligere fem minutters inkubering ved 37°C vaskes cellene to ganger med iskald PBS (fosfatbufret saltoppløsning) og lyseres umiddelbart i 100 ul lyseringsbuffer per brønn. Lysatene sentrifugeres så for å fjerne cellekjernene, og proteinkonsentrasjonene for supernatantene bestemmes ved bruk av en kommersiell proteinanalyse (BIORAD). Lysatene kan så enten benyttes umiddelbart eller, hvis nødvendig, lagres ved -20°C.
Sandwich ELISA gjennomføres for å måle KDR-reseptorfosforyleringen: et monoklonalt antistoff til KDR (for eksempel Mab 1495.12.14; fremstilt av H. Towbin) immobiliseres på sorte ELISA plater (OptiPlate™ HTRF-96 fra Packard). Platene vaskes deretter og gjenværende frie proteinbindingsseter mettes med 1% BSA i PBS. Cellelysatene (20 ug protein per brønn) inkuberes så i disse plater over natten ved 4°C sammen med et antifosfotyrosinantistoff koblet med alkalisk fosfatase (PY20:AP fra Transduction Laboratories). Platene vaskes igjen og bindingen av antifosfotyrosinantistoff til den fangede fosforylerte reseptoren påvises så ved bruk av et luminescent AP substrat (CDP-Star, bruksferdig, med Emerald II; TROPIX). Luminescensen måles i en Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Forskjellen mellom signalet for den positive kontroll (stimulert med VEGF) og den for den negative kontroll (ikke-stimulert med VEGF) tilsvarer VEGF-indusert KDR-reseptor-fosforylering (=100%). Aktiviteten for de testede substanser beregnes som % inhibering av VEGF-indusert KDR-reseptor fosforylering, der konsentrasjonen av substans som induserer halvparten av maksimal inhibering er definert som ED50 (effektiv dose for 50% inhibering).
En forbindelse med formel I eller et N-oksid derav inhiberer i varierende grad også andre tyrosinkinaser involvert i signaltransduksjon som er mediert av trofiske faktorer, for eksempel kinaser fra Src-familien og særlig c-Src kinase, Lek og Fyn; også kinaser av EGF-familien, for eksempel c-erbB2 kinase (HER-2), c-erbB3 kinase, c-erbB4 kinase; insulinlignende vekstfaktor reseptorkinase (IGF-1 kinase), særlig medlemmer av PDGF-reseptortyrosinkinasefamilien, som PDGF-reseptorkinase, CSF-1-reseptorkinase, FCit-reseptorkinase og VEGF-reseptorkinase; og også serin/treoninkinaser, der alle spiller en rolle i vekstreguleringen og transformeringen i pattedyrceller inkludert humane celler.
På basis av disse studier viser en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen terapeutisk effektivitet, særlig mot lidelser som er avhengige av proteinkinase og særlig proliferative sykdommer.
Brukbarheten for en forbindelse med formel I ved behandling av artritt som et eksempel på en infiammatorisk, reumatisk eller reumatoid sykdom kan påvises som følger: Den velkjente rotte adjuvans artritt modell (Pearson, Proe. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101
(1956)) benyttes for å teste den antiartrittiske aktivitet for forbindelsene med formel I, eller salter derav. Adjuvans artritt kan behandles ved bruk av to forskjellige doseringsopplegg: enten (i) starttid for immunisering med adjuvans (profylaktisk dosering); eller fra dag 15 når den artrittiske respons allerede er etablert (terapeutisk dosering). Fortrinnsvis benyttes det et terapeutisk doseringsoppsett. For sammenligning administreres en cyklooksygenase-2-inhibitor, som 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]tiofen eller diklofenac, i en separat gruppe.
I detalj injiseres Wistar hannrotter (5 dyr per gruppe, med vekt rundt 200 g, levert av Iffa Credo, Frankrike) intradermalt, i.d., ved haleroten med 0,1 ml mineralolje inneholdende 0,6 mg lyofilisert, varmeavlivet Mycobacterium tiiberculosis. Rottene behandles med testforbindelsen (3, 10 eller 30 mg/kg p.o. en gang per dag), eller med bærer (vann) fra dag 15 til dag 22 (terapeutisk doseringsoppsett). Ved slutten av forsøket måles svellingen av tarsalleddene ved hjelp av et skyvelær. Prosentandel inhibering av potesvelling beregnes under henvisning til bærerbehandlede, artrittiske dyr (0% inhibering) og vehikkelbehandlede normale dyr (100% inhibering).
På basis av disse studier er en forbindelse med formel I overraskende egnet for behandling av inflammatoriske (særlig reumatiske eller reumatoide) sykdommer.
På basis av deres effektivitet som inhibitorer av VEGF-reseptortyrosinkinaseaktiviteten inhiberer forbindelsene med formel I primært veksten av blodkar og er derfor for eksempel effektive mot et antall sykdommer assosiert med deregulert angiogenese, særlig sykdommer forårsaket av okular neovaskularisering, særlig retinopatier, som diabetisk retinopati eller aldersrelatert makulær degenerering, psoriasis, hemangioblastoma, som hemangioma, mesangialcelleproliferative lidelser som kroniske eller akutte renale sykdommer, for eksempel diabetisk nefropati, malignant nefrosklerose, trombotiske mikroangiopatisyndromer eller transplantatrejeksjon, eller særlig inflammatorisk renalsykdom som glomerulonefritt, særlig mesangioproliferativ glomerulonefritt, hemolyttisk-uremisk syndrom, diabetisk nefropati, hypertensiv nefrosklerose, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, fibrotiske lidelser (for eksempel hepatisk cirrhose), diabetes, endometriose, kronisk astma, arteriell eller post-transplantasjonell aterosklerose, neurodegenerative lidelser og særlig neoplastiske sykdommer som leukemier, særlig akutt lymfoblastisk leukemi, akutt myeloid leukemi og kronisk myeloid leukemi, og andre "flytende tumorer", særlig de som uttrykkes c-kit, KDR eller flt-1, og faste tumorer, særlig bryst-cancer, colon-cancer, lunge-cancer (særlig småcelle lunge-cancer), cancer i prostata eller Kaposis sarkom. En forbindelse med formel I (eller et N-oksid derav) inhiberer veksten av tumorer og er særlig egnet ved forebyggelse av metastatisk spredning av tumorer og veksten av mikrometastaser.
En forbindelse med formel I kan administreres alene eller i kombinasjon med et eller flere andre terapeutiske midler, videre kan administreringen skje ved en kombinasjonsterapi i form av faste kombinasjoner av administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et eller flere andre terapeutiske midler gitt tidsforskutt eller uavhengig av hverandre, eller kan administreres kombinert i faste kombinasjoner med et eller flere andre terapeutiske midler. En forbindelse med formel I kan ved siden av eller i tillegg administreres spesielt for tumorterapi i kombinasjon med kjemoterapi, radioterapi, immunoterapi, kirurgisk intervensjon eller en kombinasjon av disse. Langtidsterapi er likeledes mulig på samme måte som adjuvansterapi i sammenheng med andre behandlingsstrategier som beskrevet ovenfor. Andre mulige behandlinger er terapi for å opprettholde pasientens status etter tumorregresjon eller også kjemo-preventiv terapi, for eksempel hos risikopasienter.
Terapeutiske midler for mulig kombinasjon er særlig en eller flere antiproliferative, cytostatiske eller cytotoksiske forbindelser, for eksempel et kjemoterapeutisk middel eller flere midler valgt fra gruppen som inkluderer en inhibitor av polyaminbiosyntese, en inhibitor av en proteinkinase, og særlig en serin/treonin proteinkinase som proteinkinase C, eller av en tyrosinproteinkinase, som EGF reseptortyrosinkinase, for eksempel PKI166, VEGF reseptortyrosinkinasen, for eksempel PTK787, eller PDGF reseptortyrosinkinasen, for eksempel STI571, et cytokin, en negativ vekstregulator som TGF-fJ eller IFN-p\ en aromataseinhibitor, for eksempel letrozol eller anastrozol, en inhibitor av interaksjonen av et SH2 domene med et fosforylert protein, antiøstrogener, topoisomerase I inhibitorer som irinotecan, topoisomerase II inhibitorer, mikrotubulaktive midler, for eksempel paclitaxel, diskodermolid eller et epotilon, alkyleringsmidler, antineoplastiske antimetabolitter som gemcitabin eller capecitabin, platinaforbindelser som karboplatin eller cisplatin, anti-angiogeniske forbindelser, gonadorelinagonister, anti-androgener, bisfosfonater, for eksempel AREDIA® eller ZOMETA<®>, og trastuzumab. Strukturen for de aktive forbindelser som identifisert ved kodenummer, generiske eller kommersielle navn, kan hentes fra den siste utgave av standardkompendiet "The Merck Index" eller fra databaser, for eksempel "Patents International" (for eksempel IMS Worlds Publications).
Med gruppene av foretrukne forbindelser med formel I og N-oksider derav som nevnt nedenfor benyttes definisjoner av substituenter fra de generelle definisjoner som er nevnt annetsteds, for eksempel for å erstatte mer generelle definisjoner med mere spesifikke definisjoner eller spesielt med definisjoner som er karakterisert som foretrukket.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av et antranilsyreamid med formel (I) som omtalt ovenfor eller en tautomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av en neoplastisk sykdom.
Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel 1 der restene og symbolene har de betydninger som er definert ovenfor, eller et N-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av retinopati eller aldersrelatert makulær degenerering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling av en neoplastisk sykdom som responderer på en inhibering av VEGF-reseptor tyrosinkinaseaktiviteten og som omfatter administrering av en forbindelse med formel I eller et N-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der restene og symbolene har de betydninger som er gitt ovenfor, i en mengde som er effektiv mot nevnte sykdom, til varmblodige dyr som har behov for slik behandling.
Videre kan forbindelsene anvendes i en fremgangsmåte for behandling av retinopati eller aldersrelatert makulær degenerering, som omfatter administrering av en forbindelse med formel I eller et N-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der restene og symbolene har de betydninger som er angitt ovenfor, i en mengde som er effektiv mot sykdommene, til varmblodige dyr som har behov for slik behandling.
Oppfinnelsen angår særlig en forbindelse med formel I, der
Ar er representert ved subformel Ia
hvori Ra betyr H eller Ci-Gj-alkyl, og
Ri betyr H eller trifluormetyl,
R2 betyr H, halogen, C2-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl eller C2-C7-alkynyl; eller en tautomer derav,
eller et salt av slikt antranilsyreamid, dets N-oksid eller dets tautomer.
Foretrukket er forbindelser med formel I, der
Ar er representert ved N-oksidet av subformel Ib
og
Ri betyr H eller trifluormetyl, og
R2 betyr fluor, klor, brom, propyl, propenyl eller propynyl,
eller en tautomer derav,
eller et salt av et slikt antranilsyreamid eller dets tautomer.
Også foretrukket er forbindelser med formel I, der
Ar er representert ved N-oksidet av subformel Ib,
og
Ri betyr H eller trifluormetyl, og
R2 betyr fluor eller klor,
eller en tautomer derav,
eller et salt av et slikt antranilsyreamid eller dets tautomer.
Mer foretrukket er forbindelser med formel I, der
Ar er representert ved subformel Ib
Ri betyr H eller trifluormetyl, og
R2 betyr propyl, propenyl eller propynyl,
eller en tautomer derav,
eller et salt av et slikt antranilsyreamid eller dets tautomer.
Mer spesielt foretrekkes de følgende forbindelser med formel I: 2-[[3-[(metylamino)karbonyl]-fenyl]metyl]amino-N-[3-(trifluormetyl)fenyl]benzamid, 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-(l-propinyl)-3-(trifluormetyl)fenyl]benzamid, 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-(l-propynyl)fenyl]benzamid, 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-[(Z)-l-propenyl]-3-(trifluormetyl)fenyl]benzamid hydrokloridsalt,
2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-(l-propyl)-3-(tirfluonTietyl)fenyl]benzamid, N-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-[( 1 -oksy-pyridin-4-ylmetyl)-amino]benzamid, og N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-2-[(l-oksy-pyirdin-4-ylmetyl)amino]benzamid,
eller et N-oksid eller en tautomer derav,
eller et salt av et slikt antranilsyreamid, dettes N-oksid eller dets tautomer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av et antranilsyreamid med formel I
der R2 betyr hydrogen eller halogen og de gjenværende symboler Rt og Ar er som angitt i krav 1, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II der Ri og R2 er som angitt ovenfor for formel I, omsettes med en karbonylforbindelse med formel III
der Ar er som angitt ovenfor for en forbindelse med formel I, i nærvær av et reduksjonsmiddel,
der utgangsforbindelsene med formel II og III også kan være til stede med funksjonelle grupper i beskyttet form og/eller i form av salter, forutsatt at en saltdannende gruppe er til stede og reaksjonen i saltform er mulig;
der en hvilken som helst beskyttende gruppe i et beskyttet derivat i en forbindelse med formel I fjernes;
og en oppnåelig forbindelse med formel I omdannes til en annen forbindelse med formel I eller N-oksid derav, en fri forbindelse med formel I omdannes til et salt, et oppnåelig salt av en forbindelse med formel I omdannes til den frie forbindelse eller et annet salt, og/eller en blanding av isomere forbindelser med formel I separeres i de individuelle isomerer.
Alternativt kan en forbindelse med formel II omsettes med en forbindelse med formel III i nærvær av en syre, for eksempel kamfer-10 sulfonsyre, i et egnet oppløsningsmiddel som toluen eller benzen og ved tilbakeløpstemperatur i mellom rundt 15 minutter og 6 timer for derved å oppnå en bicyklisk forbindelse med formel
IV,
der Po betyr hydrogen eller halogen og de gjenværende symboler R| og Ar er som definert ovenfor for en forbindelse med formel I, hvilken bicyklisk forbindelse med formel IV kan omsettes videre i et egnet oppløsningsmiddel med trietylsilan og trifluoreddiksyre ved en temperatur mellom 60°CNog 90°C i et tidsrom mellom 4 og 12 timer for å gi en forbindelse med formel I der R? betyr hydrogen eller halogen og de gjenværende symbolene Ri og Ar er som definert ovenfor for en forbindelse med formel
I.
Detaljert beskrivelse av den reduktive alkvlerine:
I den mere detaljerte beskrivelse av prosessen nedenfor er Ri, R2 og Ar som definert for forbindelser med formel I, hvis ikke annet er sagt.
Karbonylforbindelsen med formel III kan også være til stede i form av et reaktivt derivat; imidlertid er det frie aldehyd eller keton foretrukket.
Reaktive derivater av forbindelsene med formel III er for eksempel tilsvarende bisulfittaddukter eller særlig semiacetaler, acetaler, semiketaler eller ketaler av forbindelser med formel III med alkoholer, for eksempel laverealkanoler; eller tioacetaler eller tioketaler av forbindelser med formel III med merkaptaner, for eksempel laverealkansulfider.
Den reduktive alkylering gjennomføres fortrinnsvis ved hydrogenering i nærvær av en katalysator, særlig en edelmetallkatalysator som platina eller særlig palladium, som fortrinnsvis er bundet til en bærer som karbon, eller en tungmetallkatalysator som Raney-nikkel, ved vanlig trykk eller ved trykk fra 0,1 til 10 MPa, eller ved reduksjon ved hjelp av komplekse hydrider som borhydrider, særlig alkalimetall cyanoborhydrider, for eksempel natriumcyanoborhydrid, i nærvær av en egnet syre, fortrinnsvis relativt svake syrer, som laverealkankarboksylsyrer, og særlig eddiksyre, eller en sulfonsyre som p-toluensulfonsyre; i vanlige oppløsningsmidler som alkoholer, for eksempel metanol eller etanol, eller etere, som cykliske etere, for eksempel tetrahydrofuran, i nærvær eller fravær av vann.
Besk<y>ttende grupper
Hvis en eller flere andre funksjonelle grupper, for eksempel karboksy-, hydroksy-, amino- eller merkaptogrupper, er beskyttet eller må beskyttes i en forbindelse med formel II eller III fordi de ikke skal delta i reaksjonen, er dette grupper som vanligvis benyttes i syntesen av peptidforbindelser og også av cefalosporiner og penicilliner, så vel som nukleinsyrederivater og sukkere.
De beskyttende grupper kan allerede være til stede i forløperne og bør beskytte de angjeldende funksjonelle grupper mot uønskede sekundærreaksjoner som acyleringer, foretringer, forestringer, oksidasjoner, solvolyse og tilsvarende reaksjoner. Det er et karakteristisk trekk ved beskyttende grupper at de lett, det vil si uten uønskede bireaksjoner, kan fjernes, karakteristisk ved solvolyse, reduksjon, fotolyse eller også enzymaktivitet, for eksempel under betingelser analoge de fysiologiske betingelser, og at de ikke er til stede i sluttproduktet. Fagmannen vil vite, eller kan lett fastslå, hvilke beskyttende grupper som egner seg ved de reaksjoner som er nevnt ovenfor og i det følgende.
Beskyttelsen av slike funksjonelle grupper med beskyttende grupper, de beskyttende grupper per se og reaksjonen for deres fjerning er for eksempel beskrevet i standardverk, som J. F. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides"; volum 3, (red. E. Gross og J. Meienhofer), Academic Press, London og New York 1981, i "Methoden der organischen Chemie" ( Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4. utgave, volum 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, i H.-D. Jakubke og H. Jescheit, "Aminosåuren, Peptide, Proteine" ( Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, og Basel 1982, og i Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" { Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Ytterligere prosesstrinn
Salter av en forbindelse med formel I med en saltdannende gruppe kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I kan således oppnås ved behandling med en syre eller med en egnet anionbytter. Et salt med to sure molekyler (for eksempel et dihalogenid av en forbindelse med formel I) kan også omdannes til et salt med et surt molekyl per forbindelse (for eksempel et monohalogenid); dette kan skje ved oppvarming til en smelte, eller for eksempel ved oppvarming som et faststoff under høyvakuum under forhøyet temperatur, for eksempel fra 130 til 170°C, idet et molekyl av syren uttrykkes per molekyl av en forbindelse med formel I.
Salter kan vanligvis omdannes til frie forbindelser, for eksempel ved behandling med egnede basiske midler, for eksempel med alkalimetallkarbonater, alkalimetall-hydrogenkarbonater eller alkalimetallhydroksider, typisk kaliumkarbonat eller natriumhydroksid.
Et antranilsyreamid med formel I der Po betyr halogen, og fortrinnsvis brom, kan videre omsettes i henhold til den følgende prosess.
Et antranilsyreamid med formel I der R2 betyr halogen oppløses i et egnet, aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen og omsettes med et stannan med formel VII,
der R3 er H eller laverealkyl, i nærvær av en egnet katalysator og fortrinnsvis tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0), ved en temperatur mellom 90°C og 150°C, fortrinnsvis under en argon atmosfære, i mellom 12 og 36 timer i et egnet aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen.
Den oppnådde forbindelse med formel I der R2 betyr alkynylresten -C=C-R3 kan transformeres til tilsvarende alkenyl- eller alkylrester ved i for seg kjente reaksjoner.
For eksempel kan en forbindelse med formel I der R2 betyr alkynylresten -C5C-R3 hydrogeneres i metanol ved atmosfærisk trykk over Raney-nikkel ved en temperatur mellom 15°C og 30°C, for å gi en forbindelse med formel I der R2 betyr C2-C7 alkenyl. En slik resulterende forbindelse med formel I der R2 betyr C2-C7 kan hydrogeneres videre i metanol ved atmosfærisk trykk over 5% platina på karbon ved en temperatur mellom 15°C og 30°C for å gi en forbindelse med formel I der R2 betyr C2-C7 alkyl.
Forkortelser:
DMF dimetylformamid
EtOAc etylacetat
MS massespektra
RT romtemperatur
TLC tynnsjiktkromatografi
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i grader Celsius (°C). Hvis ikke annet er angitt, skjer reaksjonene ved romtemperatur.
EKSEMPLER
Referanseeksempel 1: 2- rr6- metoksv- 3- pwidinvllmetvl1arnino- N- r4- brom- 3-( trifluor-metvDfenvllbenzamid ( ikke ifølge oppfinnelsen)
Natriumcyanoborhydrid (8,80 g 95%, 133 mmol) settes i porsjoner og i løpet av 30 minutter til en omrørt blanding av 3,8 ml eddiksyre, 6-metoksy-3-pyridinkarboksyaldehyd (Fluka, Buchs, Sveits; 7,80 g, 57 mmol) og 2-amino-N-(4-brom-3-trifluormetylfenyl)-benzamid (trinn 1.2; 13,65 mmol) i 380 ml metanol ved 25°C. Blandingen omrøres i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk for å gi en rest som behandles med 500 ml av en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med 3 x 150 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter tørkes over Na2S04, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk for å gi råproduktet som renses ved kolonnekromatografi på silikagel, elueres med 5% EtOAc i diklormetan og omkrystalliseres fra dietyletenheksan for å gi tittelforbindelsen som et beigefarvet, krystallinsk faststoff med smeltepunkt 101-103°C.
Trinn 1.1: 2-nitro-N-(4-brom-3-trifluormetylfenyl)benzamid
En oppløsning av 3-amino-6-brombenzotrifluorid (Fluka, Buchs, Sveits; 24,0 g, 100 mmol) i 240 ml EtOAc settes til 110 ml av en omrørt vandig IM oppløsning av natriumhydroksid ved romtemperatur. Denne omrørte oppløsning behandles så dråpevis i løpet av 30 minutter med en oppløsning av 2-nitrobenzoylklorid (Fluka, Buchs, Sveits; 14,5 ml, 110 mmol) i 150 ml EtOAc. Den resulterende blanding omrøres så i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Blandingen ekstraheres med 3 x 100 ml EtOAc og de kombinerte ekstraktene vaskes deretter med 2 x 100 ml 2M saltsyre, 2 x 100 ml vann, 2 x 100 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 1 x 100 ml mettet vandig natriumklorid, tørkes over MgS04, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes så under redusert trykk for å gi det urene produkt som renses ved omkrystallisering fra EtOAc:heksan for å gi tittelforbindelsen som et beigefarvet, krystallinsk faststoff med smeltepunkt 157-158°C.
Trinn 1.2: 2-amino-N-(4-brom-3-trifluormetylfenyl)benzamid
En oppløsning av 2-nitro-N-(4-brom-3-trifluonTietylfenyl)benzamid (mellomprodukt la;
32 g, 82 mmol) i 1000 ml metanol hydrogeneres under atmosfærisk trykk over 6 g Raney-nikkel ved 21°C. Den beregnede mengde hydrogen tas opp etter 7 timer. Blandingen filtreres og oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk og man oppnår det urene produkt som renses ved omkrystallisering fra dietyletenheksan og man oppnår tittelforbindelsen som et farveløst, krystallinsk faststoff med smeltepunkt 142-144°C.
Eksempel 2: 2- r4- pyridinylmetvllamino- N- r4- brom- 3-( trifluormetvl) fenvllbenzamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved en metode analogt det som er beskrevet i Eksempel 1 ved å benytte mellomproduktet fra trinn 1.2 og 4-pyridinkarboksaldehyd og oppnås med smeltepunkt 123-124°C.
Eksempel 3: 2- f4- pvridinvlmetvl1amino- N-( 4- bromfenvl) benzamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved en metode analogt det som er beskrevet i Eksempel 1 ved å benytte mellomproduktet fra trinn 3.2 og 4-pyridinkarboksaldehyd og oppnås med smeltepunkt 136-137°C.
Trinn 3.1: 2-nitro-N-(4-bromfenyl)benzamid
Tittelforbindelsen fremstilles analogt trinn 1.1 ved å benytte 4-bromanilin (Fluka, Buchs, Sveits) og oppnås med smeltepunkt 202-205°C.
Trinn 3.2: 2-amino-N-(4-bromfenyl)benzamid
Tittelforbindelsen fremstilles analogt trinn 1.2 ved å benytte 2-nitro-N-(4-bromfenyl)benzamid (trinn 3.1) og oppnås med smeltepunkt 139-144°C.
Eksempel 4: 2- r[ 3- r( meMamino) karbonyl1- fenynmetvl1amino- N- r3-( trifluormetvDfenvllbenzamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved en fremgangsmåte analogt det som er beskrevet i Eksempel 1 ved å benytte mellomproduktet fra trinn 4.2 og 3-formyl-N-metyl-benzamid (fremstilt i henhold til den metode som er beskrevet i WO 98/14449), og oppnås med smeltepunkt 166-167°C.
Trinn 4.1: 2-nitro-N-[3-(trifluonnetyl)fenyl]benzamid
Tittelforbindelsen fremstilles analogt trinn 1.1 ved å benytte 3-(trifluormetyl)-benzenamin (Aldrich, Buchs, Sveits), og oppnås med smeltepunkt 134-135°C.
Trinn 4.2: 2-amino-N-[(3-trifluormetyl)fenyl)benzamid
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med trinn 1.2 ved å benytte 2-nitro-N-[(3-trifluonTietyl)fenyl)benzamid (trinn 2.1) og oppnås med smeltepunkt 132-133°C.
Referanseeksempel 5: 2- rr6- metoksv- 3- pvridinyllmetvl1amino- N- r4-( l- propvnvl)- 3-( trifluormetvl) fenvllbenzamid ( ikke ifølge oppfinnelsen)
En omrørt oppløsning av 2-[[6-metoksy-3-pyridinyl]metyl]amino-N-[4-brom-3-(trifluormetyl)-fenyl]benzamid (Eksempel 1; 3,98 g, 8,3 mmol) i 200 ml tørr toluen spyles med argon i 20 minutter ved 25°C. Tributyl-l-propynylstannan (4,1 g 80%, 9,96 mmol) og 260 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) tilsettes så og den resulterende blanding oppvarmes til 100°C i 17 timer under en argonatmosfære. Blandingen blir deretter avkjølt og behandlet med 85 ml 0,1 M vandig natriumhydroksidoppløsning og spylt med luft i 2 timer. Den resulterende blanding ekstraheres med 3 x 100 ml EtOAc. Den organiske fase vaskes sekvensielt med 2 x 40 ml vann og 1 x 40 ml mettet vandig natriumklorid, tørkes over Na2S04, filtreres, hvoretter oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk for å gi det urene produkt som renses ved kolonnekromatografi på silikagel og elueres med 33% EtOAc i heksan og omkrystalliseres fra dietyleter:heksan for å gi tittelforbindelsen som et blekgult, krystallinsk faststoff med smeltepunkt 123-124°C.
Eksempel 6: 2- r4- pvridinvlmetvllamino- N- r4-( l- propynvl)- 3-( trifluormetyl) fenvllbenzamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved en metode analogt det som er beskrevet i Eksempel 5 ved å benytte 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-brom-3-(tirfluormetyl)fenyl]benzamid (Eksempel 2) og oppnås med smeltepunkt 165-166°C.
Eksempel 7: 2- r4- pvridinvlmetvHamino- N- r4-( 1 - propynvUfenyllbenzamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved en metode analogt det som er beskrevet i Eksempel 5 ved å benytte 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-bromfenyl]benzamid (Eksempel 3); og oppnås med smeltepunkt 147-155°C
Eksempel 8: 2- r4- pvridinylmetvl1amino- N- r4- r( Z)- l- propenvll- 3-( trifluormetvl) fenvllbenzamidhvdrokloridsalt
En oppløsning av 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-(l-propynyl)-3-(trifluormetyl)fenyl]benzamid (Eksempel 6; 0,13 g, 0,32 mmol) i 6 ml metanol hydrogeneres under atmosfærisk trykk over 50 mg Raney-nikkel ved 22°C. Hydrogenopptaket er ferdig etter 7 timer. Blandingen filtreres så og oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk og man oppnår det urene produkt som renses ved kolonnekromatografi på silikagel og elueres med 50% EtOAc i diklormetan for å gi produktet som en olje. Oljen oppløses i etanol, surgjøres med en 2M oppløsning av hydrogenklorid i EtOAc og fortynnes med dietyleter. Det resulterende presipitat filtreres av, vaskes med dietyleter, tørkes og renses ved omkrystallisering fra dietyleteretanol og man oppnår tittelforbindelsen som et beigefarvet faststoff.
Eksempel 9: 2- r4- pvridinvlmetyllamino- N- r4-( l- propvl)- 3-( trifluormetvDfenvllbenzarnid
En oppløsning av 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-[(Z)-l-propenyl]-3-(trifluormetyl)fenyl]benzamid (Eksempel 8; 0,80 g, 1,75 mmol) i 25 ml metanol hydrogeneres under atmosfærisk trykk over 0,2 g 5% platina på karbon ved 22°C. Den beregnede mengde hydrogen er tatt opp etter 12 timer. Blandingen filtreres så og oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk, og man oppnår det urene produkt som renses ved kolonnekromatografi på silikagel og elueres med 20% diklormetan i EtOAc og omkrystalliseres fra dietyleterrheksan og man oppnår tittelforbindelsen som et farveløst, krystallinsk faststoff med smeltepunkt 134-135°C.
Eksempel 10: N-( 4- klor- 3- trifluormetyl- fenvl)- 2- r( 1 - oksy- pvirdin- 4- vlmetyl)-aminolbenzamid
Under en N2-atmosfære ble 0,50 g (1,2 mmol) rac. 3-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-(l-oksy-pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-kinazolin-4-on suspendert i 8 ml isavkjølt 1,2-dikloretan. 0,47 ml (3,0 mmol) trietylsilan tilsettes, etter 5 minutter fulgt av 0,56 ml (7,2 mmol) trifluoreddiksyre. Den resulterende oppløsning omrøres i 7 timer ved 80°C, avkjøles til romtemperatur og fortynnes med 100 ml EtOAc. Deretter vaskes oppløsningen to ganger med mettet NaHC03 oppløsning og saltvannsoppløsning. Det vandige sjikt ekstraheres to ganger med EtOAc, hvoretter de organiske faser tørkes over Na2S04 og konsentreres partielt under vakuum inntil produktet krystalliserer. Filtrering og vasking med EtOAc gir tittelforbindelsen med smeltepunkt 213-214°C. Ytterligere produkt kan oppnås fra filtratet ved kolonnekromatografi over SiO? med EtOAc:MeOH 8:2.
Trinn 10.1: rac. 3-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-(l-oksy-pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-
1 H-kinazolin-4-on.
En suspensjon av 10,04 g (31,9 mmol) 2-amino-N-[4-klor-3-trifluormetyl)fenyl]benzamid (fremstilling se WO 00/27820; mellomprodukt 2f) i 80 ml toluen prepareres i en beholder med vannsepareringsutstyr. 3,93 g (31,9 mmol) 1-oksy-pyridin-4-karbaldehyd og 23 mg kamfer-10-sulfonsyre tilsettes deretter. Blandingen oppvarmes til 120°C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur filtreres reaksjonsblandingen og den oppnådde rest vaskes med toluen og dietyleter og man oppnår tittelforbindelsen med smeltepunkt 261-262°C.
Eksempel 11: N-( 4- fluor- 3- trilfuormetvl- fenvl)- 2- r( l- oksv- pvridin- 4- vlmetvl)-aminolbenzamid
Under en N2-atmosfære ble 1,50 g (3,7 mmol) rac. 3-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-(l-oksy-pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-kinazolin-4-on suspendert i 25 ml iskold diklormetan. Deretter ble 0,83 ml (5,2 mmol) trietylsilan tilsatt, fulgt av 1,79 ml (23 mmol) trifluoreddiksyre. Den resulterende oppløsning omrøres i 72 timer ved romtemperatur hvoretter ytterligere 0,42 ml trietylsilan tilsettes. Etter til sammen 138 timer ved romtemperatur fortynnes oppløsningen med 300 ml EtOAc og 300 ml mettet NaHC03 oppløsning. Det vandige sjikt separeres og ekstraheres to ganger med EtOAc. De organiske faser vaskes med mettet NaHC03 oppløsning og saltvannsoppløsning, tørkes over Na2S04 og konsentreres. Resten oppløses i metanol, Si02 tilsettes og blandingen konsentreres. Det resulterende pulver helles på en kromatografikolonne med Si02 og elueres med aceton/EtOH 3:1 og man oppnår tittelforbindelsen med smeltepunkt 182-184°C.
Trinn 11.1: rac. 3-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-(l-oksy-pyi-idin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-kinazolin-4-on.
Kondensering av 2,42 g (8,1 mmol) 2-amino-N-[4-fluor-3-trifluonTietyl)fenyl]-benzamid (fremstilling se WO 00/27820; mellomprodukt 2h) og 980 mg (7,96 mmol) 1-oksy-pyridin-4-karbaldehyd i 20 ml toluen og 5 mg kamfer-10-sulfonsyre analogt trinn 10.1 gir tittelforbindelsen med smeltepunkt 257-258°C.
Eksempel 12: Myke kapsler
5000 mykgelatinkapsler, hver inneholdende aktiv bestanddel i en mengde av 0,05 g i fonn av en av forbindelsene med formel I som nevnt ovenfor, fremstilles som følger:
Sammensetning
Fremstillingsprosess: Den pulveriserte, aktive bestanddel suspenderes i Lauroglykol<®>
(propylenglykollaurat, kommersielt tilgjengelig fra Gattefossé S.A., Saint Priest, Frankrike) og oppmales i en våtpulveriseringsinnretning for å gi en partikkel størrelse på rundt 1 til 3 um. 0,419 g andeler av blandingen innføres så i mykgelatinkapsler ved bruk av en kapselfyllemaskin.

Claims (10)

1. Antranilsyreamid, karakterisert ved formel I, der Ar er representert ved subformel Ia der Ra betyr H eller d-C4-alkyl, Ri betyr H eller trifluormetyl og R? betyr H, halogen, C2-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl eller C2-C7-alkynyl; eller Ar er representert ved subformel Ib, Ri betyr H eller trifluormetyl, og R2 betyr fluor, klor, brom, propyl, propenyl eller propynyl; eller Ri betyr H eller trifluormetyl, og R2 betyr propyl, propenyl eller propynyl; eller en tautomerer derav, eller et salt av slikt antranilsyreamid, eller dets tautomer.
2. Antranilsyreamid med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at Ar er representert ved subformel Ia hvori Ra betyr H eller Ci-Gt-alkyl, og Ri betyr H eller trifluormetyl, R2 betyr H, halogen, C2-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl eller C2-C7-alkynyl; eller en tautomer derav, eller et salt av slikt antranilsyreamid, dets N-oksid eller dets tautomer.
3. Antranilsyreamid av formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at Ar er representert ved N-oksidet av subformel Ib og Ri betyr H eller trifluormetyl, og R2 betyr fluor, klor, brom, propyl, propenyl eller propynyl, eller en tautomer derav, eller et salt av et slikt antranilsyreamid eller dets tautomer.
4. Antranilsyreamid av formel I ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at Ar er representert ved N-oksidet av subformel Ib, og Ri betyr H eller trifluormetyl, og R2 betyr fluor eller klor, eller en tautomer derav, eller et salt av et slikt antranilsyreamid eller dets tautomer.
5. Antranilsyreamid av formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at Ar er representert ved subformel Ib Ri betyr H eller trifluormetyl, og R2 betyr propyl, propenyl eller propynyl, eller en tautomer derav, eller et salt av et slikt antranilsyreamid eller dets tautomer.
6. Antranilsyreamid med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at det er valgt blant 2-[[3-[(metylamino)karbonyl]-fenyl]metyl]amino-N-[3-(trifluormetyl)fenyl]benzamid, 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-(l-propinyl)-3-(trifluormetyl)fenyl]benzamid, 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-( 1 -propynyl)fenyl]benzamid, 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-[(Z)-l-propenyl]-3-(trifluormetyl)fenyl]benzamid hydrokloridsalt, 2-[4-pyridinylmetyl]amino-N-[4-(l-propyl)-3-(tirfluormetyl)fenyl]benzamid, N-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-[(l-oksy-pyridin-4-ylmetyl)-amino]benzamid, og N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-2-[(l-oksy-pyridin-4-ylmetyl)amino]benzamid, eller et N-oksid eller en tautomer derav, eller et salt av et slikt antranilsyreamid, dettes N-oksid eller dets tautomer.
7. Anvendelse av et antranilsyreamid med formel I ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 6, eller en tautomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av en neoplastisk sykdom.
8. Anvendelse av et antranilsyreamid med formel I ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 6, eller en tautomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av retinopati eller aldersrelatert macula degenerering.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at ved at det omfatter et antranilsyreamid med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller et N-oksid eller en tautomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, eller et hydrat eller et solvat derav, og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et antranilsyreamid med formel I der R-2 betyr hydrogen eller halogen og de gjenværende symboler Ri og Ar er som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel II der Ri og R2 er som angitt ovenfor for formel I, omsettes med en karbonylforbindelse med formel III der Ar er som angitt ovenfor for en forbindelse med formel I, i nærvær av et reduksjonsmiddel, der utgangsforbindelsene med formel II og III også kan være til stede med funksjonelle grupper i beskyttet form og/eller i form av salter, forutsatt at en saltdannende gruppe er til stede og reaksjonen i saltform er mulig; der en hvilken som helst beskyttende gruppe i et beskyttet derivat i en forbindelse med formel I fjernes; og en oppnåelig forbindelse med formel I omdannes til en annen forbindelse med formel I eller N-oksid derav, en fri forbindelse med formel I omdannes til et salt, et oppnåelig salt av en forbindelse med formel I omdannes til den frie forbindelse eller et annet salt, og/eller en blanding av isomere forbindelser med formel I separeres i de individuelle isomerer.
NO20042137A 2001-11-08 2004-05-25 Antranilsyreamider, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytisk preparat NO326986B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0126901.8A GB0126901D0 (en) 2001-11-08 2001-11-08 Organic compounds
GBGB0212917.9A GB0212917D0 (en) 2001-11-08 2002-06-05 Organic compounds
PCT/EP2002/012445 WO2003040101A1 (en) 2001-11-08 2002-11-07 Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042137L NO20042137L (no) 2004-05-25
NO326986B1 true NO326986B1 (no) 2009-03-30

Family

ID=26246753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042137A NO326986B1 (no) 2001-11-08 2004-05-25 Antranilsyreamider, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytisk preparat

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7067543B2 (no)
EP (2) EP2269988B1 (no)
JP (1) JP4179989B2 (no)
KR (1) KR100633814B1 (no)
CN (1) CN100467450C (no)
AR (1) AR037261A1 (no)
AT (1) ATE494278T1 (no)
AU (1) AU2002342889B2 (no)
BR (1) BR0213939A (no)
CA (1) CA2462390C (no)
DE (1) DE60238856D1 (no)
GB (2) GB0126901D0 (no)
HR (1) HRP20040412A2 (no)
IL (1) IL161163A0 (no)
MX (1) MXPA04004390A (no)
MY (1) MY136322A (no)
NO (1) NO326986B1 (no)
NZ (1) NZ532587A (no)
PE (1) PE20030540A1 (no)
PL (1) PL368417A1 (no)
PT (1) PT1446381E (no)
RS (1) RS29404A (no)
RU (1) RU2315756C2 (no)
TW (1) TWI260985B (no)
WO (1) WO2003040101A1 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
DK1714958T3 (en) 2004-01-28 2017-03-20 Mitsui Chemicals Agro Inc Amide derivatives, process for their preparation and process for their use as insecticide
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
JPWO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2008-06-12 アステラス製薬株式会社 カルボン酸誘導体またはその塩
EP2145873A1 (fr) * 2008-06-17 2010-01-20 Commissariat A L'energie Atomique Nouveaux composés ayant une activité protectrice vis-à-vis de l'action de toxines et de virus au mode d'action intracellulaire
ES2445517T3 (es) 2008-08-27 2014-03-03 Leo Pharma A/S Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
WO1998014449A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042137L (no) 2004-05-25
HRP20040412A2 (en) 2005-06-30
AU2002342889B2 (en) 2007-03-01
PL368417A1 (en) 2005-03-21
JP2005508382A (ja) 2005-03-31
KR20050044374A (ko) 2005-05-12
EP1446381A1 (en) 2004-08-18
TW200300086A (en) 2003-05-16
RU2315756C2 (ru) 2008-01-27
CN1578768A (zh) 2005-02-09
GB0212917D0 (en) 2002-07-17
PE20030540A1 (es) 2003-08-05
US20040248947A1 (en) 2004-12-09
RS29404A (en) 2007-02-05
MXPA04004390A (es) 2005-05-16
CA2462390C (en) 2011-01-11
GB0126901D0 (en) 2002-01-02
MY136322A (en) 2008-09-30
WO2003040101A1 (en) 2003-05-15
EP2269988A2 (en) 2011-01-05
DE60238856D1 (de) 2011-02-17
EP1446381B1 (en) 2011-01-05
AR037261A1 (es) 2004-11-03
RU2004117548A (ru) 2005-06-10
ATE494278T1 (de) 2011-01-15
CA2462390A1 (en) 2003-05-15
NZ532587A (en) 2006-02-24
CN100467450C (zh) 2009-03-11
EP2269988A3 (en) 2011-02-16
EP2269988B1 (en) 2012-05-23
US7067543B2 (en) 2006-06-27
TWI260985B (en) 2006-09-01
BR0213939A (pt) 2004-08-31
PT1446381E (pt) 2011-01-31
JP4179989B2 (ja) 2008-11-12
KR100633814B1 (ko) 2006-10-13
IL161163A0 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2286338C2 (ru) N-ариламиды антраниловой кислоты и тиоантраниловой кислоты
RU2180660C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция
US7482369B2 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
CA3069720A1 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
NO323826B1 (no) 2-amino-nikotinamidderivater og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater, fremgangsmate for fremstilling av derivatene samt farmasoytiske preparater omfattende disse
AU2002351909A1 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
NO326986B1 (no) Antranilsyreamider, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytisk preparat
CA2506164A1 (en) Anthranilic acid amide derivatives and their pharmaceutical use
ES2359395T3 (es) Amidas de acido antranílico y su uso farmacéutico.
NZ543915A (en) Anthranilic acid amides for use in retinopathy or neoplastic disease, and their process of preparation
ZA200402623B (en) Anthranillic acid amides and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees