NO323826B1 - 2-amino-nikotinamidderivater og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater, fremgangsmate for fremstilling av derivatene samt farmasoytiske preparater omfattende disse - Google Patents

2-amino-nikotinamidderivater og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater, fremgangsmate for fremstilling av derivatene samt farmasoytiske preparater omfattende disse Download PDF

Info

Publication number
NO323826B1
NO323826B1 NO20023218A NO20023218A NO323826B1 NO 323826 B1 NO323826 B1 NO 323826B1 NO 20023218 A NO20023218 A NO 20023218A NO 20023218 A NO20023218 A NO 20023218A NO 323826 B1 NO323826 B1 NO 323826B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
pyridinecarboxamide
pyridyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
NO20023218A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023218L (no
NO20023218D0 (no
Inventor
Guido Bold
Paul William Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20023218D0 publication Critical patent/NO20023218D0/no
Publication of NO20023218L publication Critical patent/NO20023218L/no
Publication of NO323826B1 publication Critical patent/NO323826B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører anvendelse av 2-amino-nikotinamidderivater for fremstilling av en farmasøytisk preparat for anvendelse for behandling av en sykdom som responderer til en inhibisjon av VEGF-reseptortyrosinkinaseakitviteten, spesielt en neoplastisk sykdom, retinopati eller aldersrelatert makuladegenerasjon; nye 2-amino-nikotinamidderivater og fremgangsmåter for fremstilling derav samt farmasøytiske preparater inneholdende derivatene.
Visse sykdommer er kjent å være assosiert med deregulert angiogenese, for eksempel sykdommer som skyldes okular neovaskularisasjon, som retinopatier (inklusive diabetisk retinopati), aldersrelatert makuladegenerasjon, psoriasis, hemangioblastom, hemangiom, endometriose, og særlig neoplastiske sykdommer, for eksempel såkalte "faste" tumorer og "flytende" tumorer (som f.eks. leukemier).
Ifølge nylige funn ligger ved sentrum av det nettverk som regulerer vekst og differensiering av det vaskulære system og dets komponenter, både under embryonutvikling og normal vekst og i et stort antall patologiske anomalier og sykdommer, den angiogeniske faktor kjent som "Vaskulær endotelial vekstfaktor"
("Vascular Endothelial Growth Factor" = VGEF; opprinnelig benevnt "Vascular Permeability Factor", = VPF), sammen med sine cellulære reseptorer (se G. Breier et al., Trends in Cell Biology 6,454-6 [1966] og referanser anført deri).
VEGF er et dimert, disulfidforbundet 46kDa glykoprotein som fremstilles av normale cellelinjer og tumorcellelinjer. Det er et endotelt cellespesifikt mitogen som viser angiogenisk aktivitet i in vivo testsystemer (f.eks. kaninkornea), er kjemotaktisk for endotel celler og monocytter, og induserer plasminogenaktivatorer i endotel celler, som så involveres i den proteolyttiske nedbrytning av ekstracellulær matriks under dannelsen av kapillarer. Et antall isoformer av VEGF er kjent, som viser sammenliknbar biologisk aktivitet, men er forskjellig med hensyn til typen av celler som utskiller dem og med hensyn til deres heparinbindende evne. I tillegg er det andre medlemmer av VEGF-familien, som for eksempel "Placenta vekstfaktor" (Placenta Growth Factor" - PLGF)
og VEGF-C. VEGF-reseptorer er transmembrane reseptor tyrosinkinaser. De karakteriseres ved et ekstracellulært domene med syv immunoglobulinliknende domener og et intracellulært tyrosinkinasedomene. Forskjellige typer av VEGF-reseptor er kjent, fleks. VEGFR-1, VEGFR-2, og VEGFR-3.
Et stort antall humantumorer, spesielt gliomer og karsinomer, uttrykker høye nivåer av VEGF og dens reseptorer. Dette har ført til den hypotese at VEGF frigitt av tumorceller kunne stimulere veksten av blodkapillarer og formering av tumorendotelium på en parakrin måte og således ved hjelp av den forbedrede blodtilførsel, påskynde tumorvekst. Økt VEGF-ekspresjon kunne forklare forekomsten av cerebralt ødem i pasienter med gliom. Direkte bevis på rollen av VEGF som en tumorangiogenesefaktor in vivo er blitt oppnådd fra studier hvorved VEGF-ekspresjon eller VEGF-aktivitet ble inhibert. Dette ble oppnådd med antistoffer som inhiberer VEGF-aktivitet, med dominantnegative VEGFR-2-mutanter som inhiberte signalstransduksjon, eller med bruk av antisense-VEGF RNA-metoder. Alle forsøk førte til en reduksjon i veksten av gliomcellelinjer eller andre tumorcellelinjer in vivo som et resultat av inhibert tumorangiogenese.
Angiogenese anses som en absolutt forutsetning for de tumorer som vokser utover en maksimal diameter på omtrent 1-2 mm; opp til denne grense kan oksygen og næringsstoffer tilføres tumorcellene ved diffusjon. Hver tumor, uansett dens opprinnelse og dens årsak, er således avhengig av angiogenese for sin vekst etter at den har nådd en viss størrelse.
Tre hovedmekanismer kan spille en viktig rolle i aktiviteten av angiogeneseinhibitorer mot tumorer: 1) Inhibisjon av veksten av karene, særlig kapillarer, inn i avaskulære hvilende tumorer, med det resultat at der ikke er noen netto tumorvekst på grunn av den likevekt som er oppnådd mellom apoptose og formering; 2) Forebygging av migrasjonen av tumorceller på grunn av fravær av blodstrøm til og fra tumorer; 3) Inhibisjon av formering av endotel celler slik at den parakrine vekststimulerende effekt som utøves på det omgivende vev av entotel cellene og som normalt dekker innsiden av karene, unngås.
Overraskende er det nå blitt funnet at nikotin-amidderivater med formel I, beskrevet i det følgende, er en ny klasse av forbindelser som har fordelaktige farmakologiske egenskaper og inhiberer for eksempel aktiviteten av VEGF-reseptortyrosinkinase, veksten av tumorer og VEGF-avhengig celleformering, og de andre sykdommer nevnt i det foregående og i det følgende.
Forbindelsen med formel I åpner for eksempel for en uventet ny terapeutisk metode, hvor en inhibisjon av angiogenese og/eller VEGF-reseptortyrosinkinase viser gunstige virkninger, både for behandling og forebyggelse av sykdommene.
Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av en forbindelse med formel I,
hvori
n er fra 1 opp til og inklusive 3;
W erO;
Ri og R3 representerer uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl R2 representerer cykloheksyl, fenyl, indazolyl eller isokinolinyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller disubstituert med C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkynyl; og hvori hver radikal R2 kan være usubstituert eller mono- eller polysubstituert med
halogen;
R og R' er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl;
X representerer fenyl eller pyridyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med okso, hydroksy, N-Ci-C7-alkylkarbamoyl, C1-C7 alkyl eller Ci-C7 alkoksy;
eller et N-oksid eller en mulig tautomer derav;
eller av et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom som responderer på en inhibisjon av VEGF-reseptortyrosinkinaseaktivitet.
De generelle betegnelser anvendt i det foregående og i det følgende har foretrukket innenfor denne fremstillings sammenheng de følgende betydninger medmindre annet er angitt: C1-C7 angir et radikal med opp til og inklusive maksimum på 7, spesielt opp til 2 og inkluderer et maksimum av 4 karbonatomer, idet de angjeldende radikaler enten er lineære eller forgrenet med enkelt- eller multippelforgrening.
Hvor flertallsformen anvendes for forbindelser, salter og liknende er dette ment også å angi en enkelt forbindelse, salt eller liknende.
Eventuelle asymmetriske karbonatomer (for eksempel i forbindelser med formel I, hvori R eller R<*> er lavere alkyl) kan foreligge i (R)-, (S)- eller (R,S)-konfigurasjonen, foretrukket i (R)- eller (S)-konfigurasjonen. Forbindelsene kan således foreligge som blandinger av isomerer eller som rene isomerer, foretrukket som enantiomer-rene diastereomerer.
Oppfinnelsen vedrører også mulige tautomerer av forbindelsene med formel 1
X er foretrukket pyridyl eller fenyl, mest foretrukket 3- eller 4-pyridyl.
1 en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er X substituert med lavere alkoksy.
I en ytterligere meget foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen har X substrukturen X'
hvori Rx er hydrogen eller O-C7 alkyl.
R2 er foretrukket fenyl som er mono- eller disubstituert med C1-C7 akyl, Ci -C7 alkynyl.
R3 er foretrukket hydrogen.
Det hele tall n er foretrukket 1 eller 2, meget foretrukket 1.
Lavere acyl er fortrukket formyl eller acetyl.
Salter er spesielt de farmasøytisk tålbare salter av forbindelser med formel I.
Slike salter dannes for eksempel som syreaddisjonssalter, foretrukket med organiske eller uorganiske syrer, fra forbindelser med formel I med et basisk nitrogenatom, spesielt farmasøytisk tålbare salter. Egnede uorganiske syrer er for eksempel halogensyrer, som saltsyre, svovelsyre, eller fosforsyre. Egnede organiske syrer er for eksempel karboksylsyre, fosforsyre, sulfonsyrer eller for eksempel eddiksyre, propionsyre, oktansyre, dekansyre, dodekansyre, glykolsyre, melkesyre, fumarsyre, ravsyre, adipinsyre, pimelinsyre, korksyre, azelainsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, aminosyrer som glutaminsyre eller aspartinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, cykloheksankarboksylsyre, adamantankarboksylsyre, benzoesyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, ftalsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, kanelsyre, metan-eller etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-l,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 1,5-naftalendisulfonsyre, 2-, 3- eller 4-metylenzensulfonsyre, metylsvovelsyre, etylsvovelsyre, dodecylsvovelsyre, N-cykloheksylsulfaminsyre, N-metyl-, N-etyl- eller N-propylsulfaminsyre, eller andre organiske protonsyrer, som for eksempel askorbinsyre.
I nærvær av negativt ladede radikaler, som karboksy eller sulfo, kan salter også dannes med baser, f.eks. metallsalter eller ammoniumsalter, som for eksempel alkalimetall-eller jordalkalimetallsalter, for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammoniumsalter med ammoniakk eller med egnede organiske aminer, som tertiære monoaminer, for eksempel trietylamin eller tri(2-hydroksyetyl)amin, eller hetercykliske baser, for eksempel N-etyl-piperidin eller N,N<*->dimetylpiperazin.
Når en basisk gruppe og en sur gruppe er tilstede i det samme molekyl kan en forbindelse med formel I også danne indre salter.
For isolasjon- eller rensingsformål er det også mulig å anvende farmasøytisk ikke-tålbare salter, for eksempel pikrater eller perklorater. For terapeutisk anvendelse anvendes bare farmasøytisk tålbare salter eller fri forbindelse (hvor disse kan anvendes i form av farmasøytiske preparater), og disse foretrekkes derfor.
På bakgrunn av det nære forhold mellom de nye forbindelser i fri form og forbindelsene i form av sine salter, inklusive de salter som kan anvendes som mellomproduktforbindelser, for eksempel med rensing eller identifikasjon av de nye forbindelser, skal enhver henvisning til de fri forbindelser i det foregående og i det følgende forstås som refererende også til de tilsvarende salter, etter ønske og behov.
Forbindelser med formel I og N-oksider derav har verdifulle farmakologiske egenskaper, som beskrevet i det foregående og i det følgende.
Effektiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitorer av VEGF-reseptortyrosinkinaseaktivitet kan vises som følger: Test for aktivitet mot VEGF-reseptortyrosinkinase. Testen gjennomføres ved bruk av Flt-1 VEGF-reseptortyrosinkinase. Den detaljerte prosedyre er som følger: 30 ul kinaseoppløsning (10 ng av kinasedomenet av Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5,519-24
[1990]) i 20 mM Tris«HCl pH 7.5,3 mM mangandiklorid (MnCl2), 3 mM magnesiumklorid (MgCk), 10 uM natriumvanadat, 0.25 mg/ml polyetylenglykol (PEG) 20000, lmM ditiotreitol og 3 ug/ul poly(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Sveits), 8 uM [<33>P]-ATP (0.2 uCi), 1% dimetylsulfoksid og 0 til 100 uM av forbindelsen som skal testes inkuberes sammen i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen avsluttes så ved tilsetning av 10 ul 0.25 M etylendiamintetraacetat (EDTA) pH 7. Ved bruk av en flerkanals dispener (LAB SYSTEMS, USA), påføres en delmengde av 20 ul på en PVDF (= polyvinyldifluorid) "Lnmobilon" P membran (Millipore, USA), ved hjelp av en Gibco-BRL mikrotiter filtermanifold og forbundet til et vakuum. Etter fullstendig fjernelse av væsken vaskes membranen 4 ganger i rekkefølge i et bad inneholdende 0.5% fosforsyre (H3PO4) og en gang med etanol, inkuberes i 10 minutter hver gang med rysting og monteres så i en Hewlett Packard TopCount Manifold og radioaktiviteten måles etter tilsetning av 10 |xl "Microscint®" (p-scintillasjon impulstellingsvæske). ICso-verdier bestemmes ved lineær regresjonsanalyse av prosentandelene for inhibisjon av hver forbindelse i tre konsentrasjoner (som en regel 0.01,0.1, og 1 umol). De IC50-verdier som kan finnes med forbindelsene med formel I er i området 1 til 1000 nM, foretrukket i området 1 til 100 nM.
Antitumoreffektiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan påvises in vivo som følger: In vivo aktivitet i hårløse mus xenotransplantmodell: BALB/c hårløse hunn-mus (8-12uker gamle), Novartis Animal Farm, Sisseln, Sveits) holdes under sterile betingelser med vann og fores ad libitum. Tumorer induseres enten ved subkutan injeksjon av tumorceller i mus (for eksempel, Du 145 prostata karsinomcellelinjen (ATCC No. HTB 81; se Cancer Research 37,4049-58 (1978)) eller ved implantering av tumorfragmenter (omtrent 25 mg) subkutant i den venstre side av mus ved bruk av en nr. 13 kaliber tappenål under 'Torene®" bedøvelse (Abbot, Sveits). Behandling med testforbindelsen begynner så snart tumoren har nådd et midlere volum på 100 mm<3>. Tumorvekst måles to til tre ganger i uken og 24 timer etter den siste måling ved å bestemme lengden av to perpendikulære akser. Tumorvolumene beregnes i samsvar med publiserte metoder (se Evans et al., Brit. J. Cancer 45,466-8 [1982]). Antitumoreffektiviten bestemmes som den midlere økning i tumorvolum av de behandlede dyr dividert med en midlere økning i tumorvolum av de ubehandlede dyr (kontroller) og etter multiplikasjon med 100 uttrykkes den som T/C%. Tumorregresjon (gitt i %) er rapportert som den minste midlere tumorvolum i relasjon til det midlere tumorvolum ved begynnelsen av behandlingen. Den testforbindelsen tilføres daglig ved tvangsforing.
Som et alternativ kan andre cellelinjer også anvendes på den samme måten, for eksempel: - MCF-7 brystadenokarsinomcellelinjen (ATCC No. HTB 22; se også J. Nati. Cancer Inst. (Bethesda) 51,1409-16 [1973]); - MDA-MB 468 brystadenokarsinomcellelinjen (ATCC No. HTB 132; se også In Vitro 14,911-15 [1978]); - MDA-MB 231 brystadenokarsinomcellelinjen (ATCC No.HTP 26; se også J. Nati. Cancer inst. (Bethesda) 53,661-74 [1974]); - Colo 205 kolonkarsinomcellelinjen (ATCC No. CCL 222; se også Cancer Res. 38. 1345-55 [1978]). - HCT 116 kolonkarsinomcellelinjen (ATCC No. CCL 247; se også Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]); - DU 145 prostatakarsinomcellelinjen DU 145 (ATCC No. HTB 81; se oså Cancer Res. 37,4049-58 [1978]); og - PC-3 prostatakarsinomcellelinjen PC-3 (ATCC No. CRL 1435; se også Cancer Res. 40,524-34 [1980]).
Inhiberingen av VEGF-indusert KDR-reseptor autofosforylasjon kan bekreftes med et ytterligere in vitro eksperimente celler: transfekterte CHO-celler, som permanent uttrykker human VEGF-reseptor (KDR), inokuleres i komplett dyrkingsmedium (med 10% fetalt kalveserum = FCS) i 6-brønners celledyrkingsplater og inkuberes ved 37°C under 5% C02 inntil de viser omtrent 80% sammenflyting. Forbindelsene som testes blir så fortynnet i dyrkingsmedium (uten FCS, med 0.1% bovin serumalbumin) og tilføres cellene. (Kontroller omfatter medium uten testforbindelsene). Etter to timers inkubasjon ved 37°C tilsettes rekombinant VEGF; den endelige VEGF-konsentrasjon er 20 ng/ml). Etter ytterligere fem minutters inkubasjon ved 37°C vaskes cellene to ganger med iskold PBS(fosfatbufret saltoppløsning) og lyseres med en gang i 100 (0.1 lysebuffer pr. brønn. Lysatene blir så sentrifugert for å fjerne cellekjernene og proteinkonsentrasjonene av supernatantene bestemmes ved bruk av en kommersiell proteinanalyse (BIORAD). Lysatorene kan da enten anvendes umiddelbart eller om nødvendig lagres ved -20°C. En sandwich ELISA gjennomføres for å måle KDR-reseptor fosforylasjonen: et monoklonalt antistoff til KDR (for eksempel Mab 1495.12.14; fremstilt av H. Towbin) immobiliseres på sorte ELISA-plater ("OptiPlate" HTRF-96 fra Packard). Platene vaskes deretter og de resterende fri proteinbindende seter mettes med 1% BSA i PBS. Cellelysatene (20 ug; protein pr. brønn) blir så inkubert i disse plater over natten ved 40°C sammen med et antifosfotyrosin antistoff koplet med alkalisk fosfatase YPY20:AP fira Transduction Laboratories). Bindingen (platene vaskes på nytt) av antifosfotyrosin antistoffet til den infangede fosforylerte reseptor blir så demonstrert ved bruk av et luminescerende AP-substrat (CDP-Star, klar for bruk, med Emeraldi II; TROPDC). Luminescensen måles i en Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Forskjellen mellom signalet av den positive kontroll (stimulert med VEGF) og signalet av den negative kontroll (ikke stimulert med VEGF) tilsvarer VEGF-indusert KDR-reseptor fosforylasjon(= 100%). Aktiviteten av de testede substanser beregnes som % inhibisjon av VEGF-indusert KDR-reseptor fosforylasjon, hvori konsentrasjonen av substans som induserer den halve maksimum inhibisjon defineres som ED50 (effektiv dose for 50% inhibisjon). Forbindelser med formel I viser her foretrukket ED50-verdier i området fra 0.25 nM til 1000 nM, foretrukket 0.25 til 250 nM.
En forbindelse med formel I eller et N-oksid derav inhiberer i forskjellige grader også andre tyrosinkinaser involvert i signaltransduksjon som medieres av trofiske faktorer, for eksempel Abl kinase, kinase fra Src familien, spesielt c-Src kinase, Lek og Fyn; også kinaser av EGF familien, for eksempel C-erbB2 kinase (HER-2), c-erbB3 kinase, c-erbB4 kinase; insulinliknende vekstfaktor reseptorkinase (IGF-1 kinase), spesielt medlemmer av PDGF-reseptortyrosinkinasefamilien, som PDGF-reseptorkinase, CSF-1-reseptorkinase, Kit-reseptorkinase og VEGF-reseptorkinase; og også serin/treoninkinase, idet alle disse spiller en rolle i vekstregulering og transformasjon i pattedyrceller, inklusive humanceller.
Inhibisjonen av c-erbB2 tyrosinkinase (HER-2) kan for eksempel måles på samme måte som inhibisjonen av EGF-R proteinkinase (se House et al, Europ. J. Biochem. 140. 363-7 [1984]). ErbB2 kinasen kan isoleres og dens aktivitet bestemmes ved bruk av i og for seg kjente metoder (se T. Akiyama et al., Science 232.1644 [1986]).
På basis av disse studier viser en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen terapeutisk effektivitet spesielt mot lidelser som er avhengig av proteinkinase, spesielt proliferative sykdommer.
Aktiviteten av forbindelsene med formel I mot smerter kan vises i den følgende modell av nocisepsjon (smerte). I denne modell måles hyperalgesi bevirket av en intra-planar gjærinjeksjon ved å utøve økt trykk på foten inntil dyret vokaliserer eller trekker sin fot tilbake fra den påsatte trykkpute.Modellen er sensitiv for COX-inhibitorer, og diklofenak ved 3 mg/kg anvendes som en positiv kontroll.
Metode: Basislinjetrykket nødvendig for å indusere vokalisasjon eller tilbaketrekking av poten av Sprague Dawley hann-rotter (som veier omtrent 180 g, levert av Iffa Credo, Frankrike) måles (2 timer før behandling) etterfulgt av en intra-planar injeksjon av 100 fil av en 20 % gjærsuspensjon i vann i bakpoten. Rottene behandles oralt med testforbindelsen (3,10 eller 30 mg/kg), diklofenak (3 mg/kg) eller bærer (saltoppløsning) p.o. 2 timer senere (tidspunkt 0 timer) og trykktesten gjentas 1 og 2 timer etter dosering. Ved bruk av standardapparatur levert av Ugo Basile, Italia, sammenliknes det trykk som er nødvendig for å indusere vokalisasjon eller potetilbaketrekking av de forbindelsesbehandlede rotter ved disse tidspunkter til tilsvarende for bærerbehandlede dyr.
På basis av disse studier er en forbindelse med formel I overraskende egnet for behandling av smerte. Forbindelsene av formel I eller et N-oksid derav ifølge oppfinnelsn viser også terapeutisk effektivitet spesielt mot andre lidelser som er avhengig av proteinkinase, særlig proliferative sykdommer.
På basis av deres effektivitet som inhibitorer av VEGF-reseptortyrosinkinaseaktivitet inhiberer forbindelser med formel I primært veksten av blodkar og er således for eksempel effektive mot et antall sykdommer assosiert med deregulert angiogenese, særlig sykdommer bevirket av okkular neovaskularisasjon, spesielt retinopatier, som diabetisk retinopati eller aldersrelatert makula degenerasjon, psoriasis, hemangioblastom, som hemangiom, mesangial celleproliferative lidelser, som kroniske eller akutte nyresykdommer, f.eks. diabetisk nefropati, malign nefrosklerose, trombotisk mikroangiopatisyndromer eller transplantatavstøtning, eller spesielt inflammatoriske nyresykdommer, som glomerulonefritt, spesielt mesangioproliferativ glomerulonefritt, hemolyttisk-uremisk syndrom, diabetisk nefropati, hypertensiv nefrosklerose, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, diabetes, endometriose, kronisk astma, og spesielt neoplastiske sykdommer (faste tumorer, men også leukemier eller andre "flytende tumorer", spesielt dem som uttrykkes c-kit, KDR, fit-1 eller Fit-3), som for eksempel spesielt brystcancer, koloncancer, lungecancer (særlig småcellet lunecancer),
i
prostatacancer eller Kaposi's sarkom. En forbindelse med formel I (eller et N-oksid derav) inhiberer veksten av tumorer og er spesielt egnet for å forebygge den metastatiske spredning av tumorer og veksten av mikrometastaser.
En forbindelse med formel I kan tilføres alene eller i kombinasjon med ett eller flere andre terapeutiske midler, eventuelt som kombinasjonsterapi som tar form av bestemte kombinasjoner eller tilførselen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og ett eller flere andre terapeutiske midler gitt med trinnforskyvning eller gitt uavhengig av hverandre, eller den kombinerte tilførsel av bestemte kombinasjoner og ett eller flere andre terapeutiske midler. En forbindelse med formel I kan sammen med, eller i tillegg, tilføres spesielt for tumorterapi i kombinasjon med kjemoterapi, radioterapi, immunoterapi, kirurgisk inngrep eller en kombinasjon av disse. Langtidsterapi er likeledes mulig såvel som adjuvansmiddelterapi i sammenheng med andre behandlingsstrategier, som beskrevet i det foregående. Andre mulige behandlinger er terapi for å opprettholde pasientens status etter tumorregresjon, eller sågar kjemopreventiv terapi, for eksempel i pasienter i faregrupper.
Terapeutiske midler for mulig kombinasjon er særlig en eller flere cytostatiske eller cytotoksiske forbindelser, for eksempel et kjemoterapeutisk middel eller flere midler valgt fra gruppen omfattende en inhibitor av polyamin biosyntese, en inhibitor av proteinkinase, spesielt serine/treonin proteinkinase som protein kinase C, eller av tyrosin proteinkinase, som for eksempel epidermal vekstfaktor reseptortyrosinkinase, et cytokin, en negativ vekst regulator, som for eksempel TGF-(5 eller IFN-p, en aromataseinhibitor, et klassisk cytostatisk middel, og en inhibitor av interaksjonen av SH2 domenet med et fosforylert protein.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen gis ikke bare for den (profylaktiske og foretrukket terapeutiske) behandling av mennesker, men også for behandling av andre varmblodige dyr, som for eksempel dyr som gjøres til gjenstand for handel, for eksempel gnagere, som mus, kaniner eller rotter, eller marsvin. En slik forbindelse kan også anvendes som en referansestandard i testsystemene beskrevet ovenfor for å tillate en sammenlikning med andre forbindelser.
En forbindelse med formel I eller et N-oksid derav kan også anvendes for diagnostiske formål, for eksempel med tumorer som er blitt oppnådd fra varmblodige "dyreverter", spesielt mennesker, og implantert inn i mus for å teste dem for minskinger i vekst etter behandling med en slik forbindelse, for å undersøke deres sensitivitet overfor den nevnte forbindelse og således å forbedre påvisning og bestemmelse av mulige terapeutiske metoder for neoplastiske sykdommer i den opprinnelige vert.
Med gruppene av foretrukne forbindelser med formel I og N-oksidet derav nevnt i det følgende kan definisjoner av substituenter fra de generelle definisjoner nevnt i det foregående rimelig anvendes, for eksempel for å erstatte mer generelle definisjoner med mer spesifikke definisjoner eller spesielt med definisjoner som karakteriseres som foretrukne. Spesielt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse med formel I,
hvori
n er 1 eller 2;
W erO;
Ri og R3 representerer hydrogen;
R2 representerer cykloheksyl, fenyl, indazolyl eller isokinolinyl, som i hver tilfelle er usubstituert eller mono- eller disubstituert med C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkynyl; og hvori hvert radikal R 2 kan være usubstituert eller mono- eller polysubstituert med
halogen;
R og R' er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl;
X representerer fenyl eller pyridyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller
polysubstituert med okso, hydroksy, C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkoksy;
eller et N-oksid eller en mulig tautomer derav;
eller av et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom som responderer på en inhibisjon av VEGF-reseptortyrosinkinaseaktivitet
Oppfinnelsen vedrører spesielt anvendelsen av en forbindelse med formel I eller av et N-oksid eller en mulig tautomer derav eller av et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom som responderer til en inhibisjon av VEGF-reseptortyrosinkinaseakti vi teten, hvori sykdommen er en neoplastisk sykdom.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel I eller et N-oksid eller en mulig tautomer derav; eller av et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom som responderer til en inhibisjon av VEGF-reseptortyrosinkinaseaktiviteten, hvori sykdommen er retinopati eller aldersrelatert makuladegenerasjon.
Videre vedrører oppfinnelsen forbindelse med formel I,
hvori
n er fra 1 opp til og inklusive 3;
W erO;
Ri og R3 betyr, uavhengig av hverandre, hydrogen eller C1-C7 alkyl;
R2 betyr cykloheksyl, fenyl, indazolyl eller isokinolinyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller disubstituert med C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkynyl; og hvori hvert radial R2 kan være usubstituert eller mono- eller polysubstituert med
halogen;
R og R' er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl;
X representerer fenyl eller pyridyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med okso, hydroksy, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy eller N- C1-C7
alkylkarbamoyl;
eller et N-oksid eller en mulig tautomer derav;
eller et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse;
med unntagelse av forbindelsene med formel I hvori n er 1, W er O, Ri, R3, R, R' er hydrogen, X er fenyl og R2 er 3-trifluormetylfenyl eller 2-metoksyfenyl.
Mer foretrukket vedrørende oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvori
n er 1 eller 2;
W erO,
Ri og R3 representerer hydogen;
R2 representerer cykloheksyl, fenyl, indazolyl eller isokinolinyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller disubstituert med C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkynyl; og hvori hver radikal R2 kan være usubstituert eller mono- eller polysubstituert med
halogen;
R og R' er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl;
X representerer fenyl eller pyridyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono-, eller polysubstituert med okso, hydroksy, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy eller N- C1-C7
alkylkarbamoyl;
eller et N-oksid eller en mulig tautomer derav;
eller et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse;
med unntagelse av forbindelsene med formel I hvori n er 1, R, R' er hydrogen, X er fenyl og R2 er 3-trifluormetylfenyl eller 2-metoksyfenyl. 1 definisjonen av R2 angir ordlyden "hvori hvert radikal R2 kan være usubstituert eller mono- eller polysubstituert med halogen" et radikal R2 hvori også substituentene C1-C7 alkyl eller C]- Cj alkynyl på de nevnte grupper (cykloheksyl, fenyl, indazolyl, etc) selv er eventuelt substituert med halogen. Derfor omfatter definisjonen inter aha radikaler R2 som trifluormetylfenyl eller bis(trifluormetyl)-fenyl.
Høy preferanse er gitt til en forbindelse valgt fra gruppen av forbindelser bestående av
2-[2-(4-Pyridyl)etyl]amino-A^[3-(tri 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-AT-[3-(tri 2-[(2-Metyl-4-pyridyl)metyl] amino-iV-[3 -(trifluormetyl jfenyl] -3 -pyridinkarboksamid, 2-[(6-Metoksy-3-pyridyl)metyl]ammo-Ar-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyr^ 2 t(4-Pyridyl)-metyl] amino-W-[3 ,4-bis(trifluormetyl)fenyl] -3 -pyridinkarboksamid, 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-A^3,4-bis(tri 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-AT-[5-fluor-3^ 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-A^(franj-4-fert-butyl-cykloheksan)-3-pyridinkM 2-[(4-Pyirdyl)metyl] amino-AT-(4-«-propyl-fenyl)-3 -pyridinarboksamid, 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-7/-(4-/i-butyl-fenyl)-3-pyridirAarboksamid, 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-JV-(4-n-pentyl-fenyl)-3-pyridirucarb 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-^-[4-(l-propynyl)-fenyl]-3-pyridinkarboksanMd^ 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-A'-(5-indazolyl)-3-pyirdinkarboksamid, 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-Ar-(3-isokinolinyl)-3-pyirdinkarboksamid, 2-[(P<y>ridin-6(lH)-on-3-yl)metyl]amino-JV-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid, og de farmasøytisk tålbare salter derav.
Videre er høy preferanse gitt til en forbindelse valgt fra gruppen av forbindelser bestående av
2-(FenylmetyIamino)-AT-[3-(^ 2-[(4-Pyirdyl)metylammo]-A^[2-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridird^ 2-[(4-Pyirdyl)metylammo]-ft-[4-brom 2-[(4-Pyridyl)metylamino]-JV-[2-m 2-[(4-Pyirdyl)metylamino]-iV-[2-me 2[(4-Pyridyl)metylamino]-#-(cw^
2-[(6-Metoksypyrid-3-yl)m pyridinkarboksamid,
2-[(6-Metoksypyrid-3-yl)metylamirø^ pyridinkarboksamid,
2-[(6-Metoksypyrid-3-yl)metylamino]-AT-[2-metylO-(trilfuormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid,
2[(l-Oksido-4-pyridyl)metylamino]-A^[3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarbok^ 2-[3-(JV-me1yl-karboksamido)fenyl]me^ pyridinkarboksamid,
2-[(l-Metyl-pyridin-2(l/0-on-5-yl)m^ pyridinkarboksamid,
2-[(6-Metoksypyird-3-yl)metylamino]-iv"-[4-propynyl-3-(trifluonn pyridinkarboksamid,
2-[(4-Pyirdyl)metylamino]-AT-[4-propyny 2-[(Pyridin-2(l/0-on-5-yOmetyl]amino-/^-[4-propynyl-3-(trifluormetyl) pyridinkarboksamid,
2-[(Pyridin-2(l/fl-on-5-yl)me^ pyridinkarboksamid,
2-[(3-Hydroksyfenyl)metyl]amino-^ 2-[(Pyridin-2(l/0-on-5-yl)metyl]amino-JV-[4-brom-3-(trifluormetyl) pyridinkarboksamid,
2-[(Pyridin-2(l/0-on-5-yl)metyl]^ pyridinkarboksamid,
2-[(Pyridin-2(l/^-on-5-yl)metyl]am^ pyridinkarboksamid,
2-[(Pyridin-2(l/0-on-5-yl)me^ pyridinkarboksamid,
2-[(6-Metoksypyrid-3-yl)metylamino]^ pyridinkarboksamid,
2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-^-[4-(rt-propyl)-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid,
2-[(4-Pyridyl)metyI] amino-jV-(5 -tiazolyl)-3-pyirdinkarboksamid, 2-[(4-Hydroksyfenyl)metyl]a^ 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-A^-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridinkarboksamid, 2-[(6-Metoksy-3-pyirdyl)metyl]amino-//-(3-isokinolinyl)-3-pyridinkarboksamid, 2-[(6-Metoksy-3-pyridyl)metyl]amino-Ar-^ 2-[(Pyridin-2(l/0-on-5-yl)me1yl]amino-^
2-[(Pyridin-2(l#)-on-5-yl)metyl]amino^ pyridinkarboksamid,
2-[(-Pyridin-2(l/0-on-5-yl)metyn pyridinkarboksamid, 2-[(Pyridin-2(lJ^-on-5-yl)meryl]amino-^^^ pyridinkarboksamid,
2-t(l-Oksido-4-pyirdyl)metylamino]-JV-[4-<p>rop<y>l-3-(trilfuormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid,
2-[(Pyritrn-2(l/0-on-5-yl)metyl]ami^^^ pyridinkarboksamid,
2-[(Pyridin-2(l/^on-5-yl)metyl]amm^ pyridinkarboksamid,
2-[(l-Metyl-pyridin-2(lJ^-on-5-yl)metylamino]-AA[3,4-bis(triflTO pyridinkarboksamid, og
de farmasøytisk tålbare salter derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 5, eller et N-oksid eller et farmasøytisk tålbart salt derav, kjennetegnet ved at et pyridinderivat med formel II
hvori W, Ri og R2 er som definert for formel I og Y er halogen, omsettes med et amin med formel IO hvori n, R, R', R3 og X er som definert for en forbindelse av formel I, i nærvær av en base og en kobber(I)forbindelse, eventuelt I nærvær av et inert oppløsningsmiddel; hvor de ovenstående utgangsforbindelser n og in også kan foreligge med funksjonelle grupper i beskyttet form om nødvendig og/eller i form av salter, forutsatt at en saltdannende gruppe er tilstede og reaksjon i saltform er mulig; eventuelle beskyttende grupper i et beskyttet derivat av en forbindelse med formel I fjernes; og om ønsket omdannes en oppnåelig forbindelse med formel I til annen forbindelse med formel I eller et N-oksid derav, en fri forbindelse med formel I omdannes til et salt, et oppnåelig salt av en forbindelse med formel I omdannes til den fri forbindelse eller et annet salt, og/eller blanding av isomere forbindelser med formel I separeres i de individuelle isomerer. Alternativt kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvori R' knyttet til karbonatomet bundet til nitrogenatomet i brogruppen er hydrogen fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte hvori et aminopyridin med formel IV hvori Ri og R2 er som angitt ved forbindelse med formel I omsettes med en karbonylforbindelse med formel V
hvori X, n, R og R' er som angitt for en forbindelse med formel I i nærvær av et reduksjonsmiddel. Karbonylforbindelsen med formel V kan også være tilstede i form av reaktivt derivat; det fri aldehyd eller keton foretrekkes imidlertid. Reaktive derivater av forbindelsene med formel V er for eksempel tilsvarende bisulfittaddukter eller spesielt semiacetaler, acetaler, semiketaler eller ketaler av forbindelser med formel V med alkoholer, for eksempel lavere alkanoler; eller tioacetaler eller tioketaler av forbindelsene med formel V med merkaptaner, for eksempel lavere alkansulfider.
Den reduktive alkyleringen gjennomføres foretrukket med hydrogenering i nærvær av en katalysator, spesielt en edelmetallkatalysator, som platina eller spesielt palladium, som foretrukket er bundet til et bæremateriale, som karbon, eller en tungmetallkatalysator, som for eksempel Raney-nikkel, ved normaltrykk eller trykk fra 0.1 til 10 MegaPascal (MPa), eller ved en reduksjon ved hjelp av komplekse hydrider, som borhydrider, spesielt alkalimetallcyanborhydrider, for eksempel natriumcyanborhydrid, i nærvær av en egnet syre, foretrukket forholdsvis svake syrer, som lavere alkankarboksylsyre, spesielt eddiksyre, eller sulfonsyre, som p-toluensulfonsyre; i vanlige løsningsmidler, for eksempel alkoholer, som metanol eller etanol, eller etere, for eksempel cykliske etere, som tetrahydrofuran, i nærvær eller fravær av vann.
Detaljert beskrivelse av prosessen:
I den mer detaljerte beskrivelse av prosessen i det følgende er Ri, R2, R3, R, R', X, W og n som angitt for forbindelsene med formel I med mindre annet er angitt.
Omsetningen av forbindelsene ved formel II og DI gjennomføres foretrukket i et polart løsningsmiddel, for eksempel i alkoholer, f.eks. etanol, isopropanol, butanol, 3-etyl-3-pentanol, i dimetylacetamid-, dimetylformamid eller A^-metylpyrrolidon og foretrukket under en inert atmosfære, for eksempel under en atmosfære av nitrogen eller argon. Basen som anvendes i reaksjonen kan velges fra vanlige baser, som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller en organisk base som et tertiært amin, som etyldiisopropylamin, eller et aromatisk amin som pyridin, eller i nærvær av et overskudd av reagenset med formel HI. Gode resulater ble oppnådd med et kaliumkarbonat. Reaksjonen katalyseres med kopperionkatalysatorer eller nikkelsaker. Foretrukket anvendes kopper(I)oksid eller kopper(I)jodid som katalysator. Forbindelsene omsettes foretrukket i mellom 0.5 og 24 timer, f.eks. 120 minutter, ved mellom romtemperatur og reflukstemperaturen av løsningsmiddelet. Hvis dimetylformamid velges som løsningsmiddel for reaksjonen er temperaturen for eksempel foretrukket i området fra 80°C opp til reflukstemperaturen av løsningsmiddelet.
Besk<y>ttende grupper
Hvis en eller flere andre funksjonelle grupper, for eksempel karboksy, hydroksy, amino eller merkapto er, eller trenger å, beskyttes i en forbindelse med formler II, m og/eller IV, på grunn av at de ikke skal delta i reaksjonen, er disse slike grupper som vanlig anvendes i syntesen av peptidforbindelser, og også av cefalosporiner og penicilliner, såvel som nukleinsyrederivater og sukkere.
De beskyttende grupper kan allerede være tilstede i forløpere og skal beskytte de angjeldende funksjonelle grupper mot uventede sekundære reaksjoner, som acyleringer, foreninger, forestringer, oksidasjoner, solvolyse og liknende reaksjoner. Det er en egenskap ved beskyttende grupper at de som lett lar seg anvende, dvs uten uønskede sekundære reaksjoner, for fjernelse, typisk ved solvolyse, reduksjon, fotolyse eller også ved enzymaktivitet, for eksempel under betingelser analoge til fysiologiske betingelser, og at de ikke er tilstede i sluttproduktene. Spesialistene vet og kan lett etablere hvilke beskyttende grupper som er egnet med de reaksjoner som er nevnt ovenfor og i det følgende.
Beskyttelsen av slike funksjonelle grupper ved hjelp av slike beskyttende grupper, selve de beskyttende grupper, og deres fjernelsesreaksjoner er beskrevet for eksempel i standard referansearbeider, som for eksempel J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides"; Volume 3 (utgivere: E. Gross og J.Meienhofer). Academic Press, London og New York 1981, i "Methoden der organischen Chemie" ( Methodsof organic chemistry), Houben Weyl, 4. utgave, volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, i H.-D. Jakubke og H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" ( Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, og Basel 1982, og i Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" ( Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
I en utførelsesform av oppfinnelsen blir en forbindelse med formel I omfattende et 2-metoksypyridylradikal overført til en forbindelse med formel I omfattende et 2-hydroksypyridylradikal ved behandling med trimetylsilyljodid i fra omtrent 20 til 35 timer ved en temperatur mellom 45°C og 70°C i et egnet løsningsmiddel, for eksempel et halogenert alkan, som kloroform, eventuelt etterfulgt av behandling med metanol.
Ytterli<g>ere prosesstrinn
I de ytterligere prosesstrinn, gjennomført etter ønske, kan funksjonelle grupper i utgangsforbindelsene som ikke skal delta i reaksjonen være tilstede i ubeskyttet form eller kan være beskyttet for eksempel med en eller flere av de beskyttende grupper nevnt i det foregående under "beskyttende grupper". De beskyttende grupper blir så helt eller delvis fjernet ifølge en av metodene beskrevet der.
Salter av en forbindelse med formel I med en saltdannende gruppe kan fremstilles på en i og for seg kjent måte. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I kan således oppnås ved behandling med en syre eller med et egnet ionebytterreagens. Et salt med to syremolekyler (for eksempel et dihalogenid av en forbindelse med formel I) kan også omdannes til et salt med et syremolekyl pr forbindelse (for eksempel et monohalogenid); dette kan gjøres ved oppvarming til en smelte, eller for eksempel ved oppvarming som et faststoff under høyvakuum ved forhøyet temperatur, for eksempel ved fra 130 til 170°C, i det ett molekyl av syren rives bort pr molekyl av en forbindelse med formel I.
Salter kan vanlig omdannes til frie forbindelser, for eksempel ved behandling med egnede basiske midler, for eksempel alkalimetallkarbonater,
alkalimetallhydrogenkarbonater, eller alkalimetallhydroksider, typisk kaliumkarbonat eller natriumhydroksid.
Stereoisomere blandinger, f.eks. blandinger av diastereomerer, kan separeres i sine tilsvarende isomerer på en i og for seg kjent måte ved hjelp av egnede separasjonsmetoder. For eksempel kan diastereomere blandinger separeres i sine individuelle diastereomerer ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon, kromatografi, løsninsmiddelfordeling, og liknende prosedyrer. Denne separasjon kan foregå enten ved nivået for en utgangsforbindelse eller i selve en forbindelse med formel I. Enantiomerer kan separeres ved dannelse av diastereomere salter, for eksempel ved saltdannelse med en enantiomer-ren kiral syre, eller ved hjelp av kromatografi, for eksempel ved hjelp av HPLC, ved bruk av kromatografiske substrater med kirale ligander.
En forbindelse med formel I hvori Ri er hydrogen kan omdannes til den respektive forbindelse hvori Ri er C1-C7 alkyl ved reaksjon f.eks. med en diazo C1-C7 alkylforbindelse, særlig diazometan, i et inert løsningsmiddel, foretrukket i nærvær av en edelmetallkataiysator, spesielt i dispergert form, f.eks. kopper, eller et edelmetallsalt, f.eks. kopper(I)klorid eller kopper(H)sulfat. Også reaksjon med C1-C7 alkylhalogenider er mulig, eller med en annen avgående gruppe som bærer C1-C7 alkaner, f.eks. C1-C7 alkylalkoholer forestret med en sterk organisk sulfonsyre, som for eksempel en C1-C7 alkansulfonsyre (eventuelt substituert med halogen, som fluor), en aromatisk sulfonsyre, for eksempel usubstituert eller substituert benzensulfonsyre, idet substituentene foretrukket er valgt fra C1-C7 alkyl, som metyl, halogen, som brom, og/eller nitro, f.eks. forestret med metansulfonsyre, trimetansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Alkyleringen foregår spesielt i vandig oppløsning og/eller i nærvær av polare løsningsmidler, typisk alkoholer, for eksempel metanol, etanol, isopropanol, eller etylenglykol, etere, typisk dioksan, amider, typisk dimetylformamid, eller fenoler, typisk fenol, og også under ikke-vandige betingelser, i ikke-polare løsningsmidler, typisk benzen og toluen, eller benzen/vannemulsjoner, hvor anvendelig i nærvær av sure eller basiske katalysatorer, for eksempel lutblandinger, typisk natriumhydroksidoppløsning, eller i nærvær av fastfasekatalysatorer, typisk aluminiumoksid, som er blitt dopet med hydrazin, i etere, for eksempel dietyleter, generelt ved temperaturer fra omtrent 0°C til koketemperaturen av den tilsvarende reaksjonsblandingen, foretrukket mellom 20°C og reflukstemperatur, om nødvendig under forhøyet trykk, f.eks. i et forseglet rør, idet en temperatur over kokepunkttemperaturen også er mulig, og/eller under en intert gass, typisk nitrogen eller argon.
Det skal spesielt nevnes at reaksjoner og analoger til omdannelsene nevnt i dette avsnitt også kan foregå i nivået med passende mellomproduktforbindelser.
Generelle proséssbetingelser
Alle prosesstrinn beskrevet her kan gjennomføres under kjente reaksjonsbetingelser, foretrukket under de betingelser som er spesifikt nevnt, eller i fravær eller vanlig i nærvær av løsningsmidler eller fortynningsmidler, foretrukket slike som er inerte overfor reagensene som anvendes og som er i stand til å oppløse disse, i fravær eller nærvær av katalysator, kondenseirngsmidler eller nøytralisasjonsmidler, for eksempel ionebyttere, typisk kationbyttere, for eksempel i H+<->formen, avhengig av typen av reaksjon og/eller reaksjonskomponenter ved nedsatt, normal eller for høy temperatur,
for eksempel i området fra -100°C til omtrent 190°C, foretrukket ved fra omtrent -80°C
til omtrent 150°C, for eksempel ved -80°C til -60°C, yed romtemperatur, ved -20 til 40°C eller ved kokepunket for det anvendte løsningsmiddel, under atmosfæretrykk eller i en lukket beholder, hvor passende under trykk og/eller i en inert atmosfære, for eksempel under argon eller nitrogen.
Salter kan være tilstede i alle utgangsforbindelser og mellomproduktforbindelser hvis disse inneholder saltdannende grupper. Salter kan også være tilstede under reaksjonen av slike forbindelser, forutsatt at reaksjonen ikke forstyrres derved.
Ved alle reaksjonstrinn kan isomere blandinger som opptrer separeres i sine individuelle isomerer, f.eks. diastereomerer eller enantiomerer, eller til hvilke som helst blandinger av isomerer, for eksempel racemater eller diastereomere blandinger, typisk som beskrevet under "ytterligere prosesstrinn".
I visse tilfeller, typisk i hydrogeneringsprosessene, er det mulig å oppnå stereoselektive reaksjoner, som tillater for eksempel lettere utvinning av individuelle isomerer.
De løsningsmidler hvorfra disse kan velges og som er egnet for den angjeldende
reaksjon inkluderer for eksempel vann, estere, typisk lavere alkyl-lavere alkanoater,
f.eks. dietylacetat, etere, typisk alifatiske etere, f.eks. dietyleter, eller cykliske etere,
f.eks. tetrahydrofuran, flytende aromatiske hydrokarboner, typisk benzen eller toluen, alkoholer, typisk metanol, etanol eller 1- eller 2-propanol, nitriler, typisk acetonitril, halogenerte hydrokarboner, typisk diklormetan, syreamider, typisk dimetylformamid,
baser, typisk heterocykliske nitrogenbaser, f.eks. pyridin, karboksylsyre, typisk lavere alkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, karboksylsyreanhydrider, typisk lavere alkansyreanhydrider, f.eks. eddiksyreanhydrid, cykliske, lineære eller forgrenede hydrokarboner, typisk cykloheksan, heksan eller isopentan, eller blandinger av disse løsningsmidler, f.eks. vandige oppløsninger, med mindre annet er angitt i beskrivelsen av prosessen. Slike løsningsmiddelblandinger kan også anvendes ved bearbeidingen, for eksempel ved hjelp av kromatografi eller fordeling.
Oppfinnelsen vedrører også de former av fremgangsmåten hvori man begynner fra en forbindelse som kan oppnås ved et hvilket som helst prosesstrinn som en mellomproduktforbindelse og gjennomfører de manglende trinn, eller avbryter fremgangsmåten med et hvilket som helst trinn, eller danner et utgangsmateriale under reaksjonsbetingelsene, eller anvender det nevnte utgangsmaterialet i form av et reaktivt derivat eller salt, eller fremstiller en forbindelse som kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og bearbeider den nevnte forbindelse in situ. I den foretrukne utførelsesform begynner man fra de utgangsmaterialer som fører til forbindelsene beskrevet i det foregående som foretrukne, spesielt som særlig foretrukne, primært foretrukne og/eller fremfor alt foretrukne.
I den foretrukne utførelsesform fremstilles en forbindelse med formel I ifølge eller i
analogi til prosessene og prosesstrinnene definert i eksemplene.
Forbindelsene med formel I, inklusive deres salter, kan også oppnås i form av hydrater,
eller deres krystaller kan inkludere for eksempel løsningsmiddelet anvendt for
krystallisasjon (tilstede som solvater).
Farmasø<y>tiske preparater, fremgangsmåter og anvendelser
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I eller et N-oksid derav som aktiv bestanddel og kan anvendes spesielt ved behandlingen av sykdommer nevnt tidligere. Preparater for enteral tilførsel, som nasal, bukkal, rektal eller særlig oral tilførsel, og for parenteral tilførsel, som intravenøs, intramuskulær eller subkutan tilførsel, til varmblodige dyr, spesielt mennesker, er særlig foretrukket Preparatene omfatter den aktive bestanddel alene eller foretrukket sammen med en farmasøytisk tålbar bærer. Doseringen av den aktive bestanddel avhenger av den sykdom som skal behandles og av spesies, alder, vekt og individuell tilstand, de individuelle farmakokinetiske data, og tilførselsmåte.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I, en tautomer, et N-oksid eller et farmasøytisk tålbart salt, eller et hydrat eller solvat derav, og minst en farmasøytisk tålbar bærer.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater for anvendelse ved en fremgangsmåte for profylaktisk eller spesielt terapeutisk behandling av menneske- eller dyrekroppen, en fremgangsmåte for fremstilling derav (spesielt i form av blandinger for behandling av tumorer).
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelser med formel I eller N-oksider derav for fremstillingen av farmasøytiske preparater omfattende forbindelser med formel I eller N-oksider derav som aktiv komponent (aktiv bestanddel).
I den foretrukne utførelsesform er et farmasøytisk preparat egnet for tilførsel til et varmblodig dyr, spesielt mennesker eller kommersielt nyttige dyr som lider av en sykdom responsiv til en inhibisjon av angiogenese eller av VEGF-reseptortyrosinkinase, for eksempel psoriasis eller spesielt en neoplastisk sykdom, og omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller N-oksider derav for inhibisjon av angiogenese eller av VEGF-reseptor tyrosinkinase, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, hvis saltdannende grupper er tilstede, sammen med minst en farmasøytisk tålbar bærer.
Et farmasøytisk preparat for profylaktisk eller spesielt terapeutisk behandling av neoplastiske og andre proliferative sykdommer av et varmblodig dyr, spesielt et menneske eller et kommersielt nyttig dyr som trenger slik behandling, spesielt som lider av en slik sykdom, omfattende som aktiv bestanddel en mengde som er profylaktisk eller spesielt terapeutisk aktiv mot de nevnte sykdommer, en ny forbindelse med formel I eller N-oksider derav, er likeledes foretrukket.
De farmasøytiske preparatene omfatter fra omtrent 1% til omtrent 95% aktiv bestanddel, enkeltdosetilførselsformer omfattende i den foretrukne utførelsesform fra omtrent 20% til omtrent 90% aktiv bestanddel og former som ikke er av enkeltdosetypen omfattende i den foretrukne utførelsesform fra omtrent 5% til omtrent 20% aktiv bestanddel. Enhetsdoseformer er for eksempel belagte og ikke-belagte tabletter, ampuller, hetteglass, stikkpiller, eller kapsler. Ytterligere doseformer er for eksempel salver, krever, pastaer, skum, tinkturer, lebestifter, dråper, spray, dispersjoner, etc. Eksempler er kapsler inneholdende fra omtrent 0.05 g til omtrent 1.0 g aktiv bestanddel.
De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, belegging, oppløsning eller frysetørkingsprosesser.
Preferanse gis til anvendelse av oppløsninger av den aktive bestanddel, og også suspensjoner eller dispersjoner, spesielt isotoniske vandige oppløsninger, dispersjoner eller suspensjoner som for eksempel i tilfellet av frysetørkede blandinger omfatter den aktive bestanddel alene eller sammen med en bærer, for eksempel mannitol, som kan dannes før bruken. De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og/eller kan omfatte eksipiensmidler, for eksempel konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsgjørende midler, salter for å regulere osmotisk trykk og/eller buffere og fremstilles på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av konvensjonelle oppløsninger med oppløsing og frysetørking. De nevnte oppløsninger eller suspensjoner kan omfatte viskositetsøkende midler, typisk natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon, eller gelatiner, eller også oppløseliggjørende midler, f.eks. "Tween" 80<®>
[polyoksyetylen(20)sorbitan mono-oleat; varemerke fra ICI Americas, Lic, USA].
Suspensjoner i olje omfatter som oljekomponent de vegetabilske, syntetiske eller halv-syntetiske oljer som er vanlige for injeksjonsformål. Med hensyn til disse kan spesielt nevnes flytende fettsyreestere som inneholder som syrekomponent en langkjedet fettsyre med fra 8 til 22, spesielt fra 12 til 22 karbonatomer, for eksempel laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecylsyre, pahnitinsyre, margarinsyre, stearinsyre, arachidinsyre, behensyre eller tilsvarende umettede syrer, for eksempel oleinsyre, elaidinsyre, erusinsyre, brassidinsyre eller linolsyre, om ønsket med tilsetning av antioksidanter, for eksempel vitamin E, p-karoten eller 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksytoluen. Alkoholkomponenten i disse fettsyreestere har et maksimum på 6 karbonatomer og er monovalent eller polyvalent, for eksempel en mono-, di- eller trivalent alkohol, for eksempel metanol, etanol, propanol, butanol eller pentanol eller isomerene derav, men spesielt glykol og glyserol. Som fettsyreestere nevnes derfor de følgende: etyloleat, isopropylmyrstat, isopropylpalmitat, "Labrafil" M 2375 (polyoksyetylenglyseroltrioleat fra Gattefossé, Paris), "Labrafil" M 1944 CS (umettede polyglykoliserte glyserider fremstilt ved alkoholyser av aprikoskjemeolje og bestående av glyserider og polyetylenglykolester; Gattefossé, Frankrike), "Labrasol" (mettede polyglykoliserte glyserider fremstilt ved alkoholyse av TCM og bestående av glyserider og polyetylenglykolester; Gattefossé, Frankrike), og/eller "Miglyol" 812 (triglyserid av mettede fettsyrer med kjedelengde Cs til C12 fra Hiits AG, Tyskland), men spesielt vegetabilske oljer som bomullfrøolje, mandelolje, olivenolje, kastorolje, sesamolje, soyaolje og mer spesielt jordnøttolje.
Fremstillingen av injiserbare preparater gjennomføres vanlig under sterile betingelser, i likhet med innfyllingen i for eksempel ampuller eller hetteglass, og forsegling av beholderne.
Farmasøytiske blandinger for oral tilførsel kan for eksempel oppnås ved å kombinere den aktive bestanddel med en eller flere faste bærere, om ønsket granuleres en resulterende blanding, og blandingen eller granulene bearbeides, om ønsket eller nødvendig, ved innbefatting av ytterligere eksipiensmidler, for å danne tabletter eller
tablettkjemer.
Egnede bærere er særlig fyllstoffer, som sukkere, for eksempel laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, for eksempel trikalsium eller kalsiumhydrogenfosfat, og også bindemidler, som for eksempel stivelser, for eksempel stivelse fra mais, hvete, ris eller potet, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller om ønsket desintegrasjonsmidler som for eksempel de ovennevnte stivelser, også karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Ytterligere eksipiensmidler er spesielt strømningsforbedrende midler og smøremidler, for eksempel kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol eller derivater derav.
Tablettkjerner kan forsynes med egnede, eventuelt enteriske belegg ved bruk av inter alia konsentrerte sukkeroppløsninger som kan omfatte gummiarabikum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksid, eller beleggoppløsninger i egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger, eller for fremstilling av enteriske belegg, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Fargestoffer eller pigmenter kan tilsettes til tablettene eller tablettbeleggene, for eksempel for identifikasjonsformål eller for å indikere forskjellige doser av aktiv bestanddel.
Farmasøytiske blandinger for oral tilførsel inkluderer også hårde kapsler bestående av gelatin, og også myke, forseglede kapsler bestående av gelatin og et plastiseringsmiddel, som for eksempel glyserol eller sorbitol. De hårde kapsler kan inneholde den aktive bestanddel i form av granuler, for eksempel i blanding med fyllstoffer, som maisstivelse, bindemidler, og/eller glidemidler, som for eksempel talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabiliseirngsmidler. I myke kapsler blir den aktive bestanddel foretrukket oppløst eller oppslemmet i egnede flytende eksipiensmidler, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler eller fettsyreestere av etylen- eller propylenglykol, hvortil stabiliseirngsmidler og detergenter, for eksempel av polyoksyetylensorbitan fettsyreestertypen også kan tilsettes.
Farmasøytiske blandinger egnet for rektal tilførsel er for eksempel stikkpiller bestående av en kombinasjon av den aktive bestanddel og en stikkpillebasis. Egnede stikkpillebasiser er for eksempel naturlige eller syntetiske triglyserider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler.
For parenteral tilførsel er vandige oppløsninger av en aktiv bestanddel i vannoppløselig form, for eksempel et vannoppløselig salt, eller vandige injeksjonsuspensjoner som inneholder viskositetsøkende substanser, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran, og om ønsket stabiliseirngsmidler, særlig egnet. Den aktive bestanddel, eventuelt sammen med eksipiensmidler, kan også være i form av et frysetørket produkt (lyofilisat) og kan tildannes i en oppløsning før parenteral tilførsel ved tilsetning av egnede løsningsmidler.
Oppløsninger som anvendes for eksempel for parenteral tilførsel kan også anvendes som infusj onsopp løsninger.
Foretrukne konserveirngsmidler er for eksempel antioksidanter, som askorbinsyre, eller mikrobicider, som sorbinsyre eller benzoesyre.
Preparatene kan anvendes i en fremgangsmåte eller en metode for behandling av en av de patologiske tilstander som er nevnt i det foregående, spesielt en sykdom som responderer til en inhibisjon av VEGF-reseptortyrosinkinase eller en inhibisjon av angiogenese, spesielt en tilsvarende neoplastisk sykdom eller også psoriasis. Forbindelsen med formel I eller N-oksider derav kan tilføres som sådanne eller spesielt i form av farmasøytiske preparater, profylaktisk eller terapeutisk, foretrukket i en mengde som er effektiv mot de nevnte sykdommer, til et varmblodig dyr, for eksempel et menneske, som trenger slik behandling. I tilfellet av et individ med en kroppsvekt på omtrent 70 kg er den daglige dose som tilføres fra omtrent 0.05 til omtrent 5 g, foretrukket fra omtrent 0.25 g til omtrent 1.5 g av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Uteangsmateriale
Utgangsmaterialer med formel II og DI er kjent, kan fåes i handelen, eller kan syntetiseres analogt med eller i samsvar med metoder som er kjent på området.
For eksempel kan et pyridinderivat av formel D oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel VI,
hvori W har den betydning som er angitt under formel I, Y er halogen, foretrukket klor, og Y' er en avgående gruppe, f.eks. alkyltio, azid eller foretrukket halogen, f.eks. klor, med en forbindelse med formel VD,
hvori radikalene R] og R2 har de betydninger som er gitt i det foregående for formel I. Temperaturen blir foretrukket omhyggelig kontrollert under reaksjonsforløpet ved avkjøling eller fortynning av reaksjonsblandingen og holdes mellom 0°C og romtemperatur. Eventuelt tilsettes vandig alkali for å kombinere med den protonerte avgående gruppe, for eksempel HC1. Reaksjonen gjennomføres for eksempel ved å tilsette aminet med formel VU i et inert løsningsmiddel, som etylacetat, etanol, dimetylformamid eller tetrahydrofuran, til en vandig oppløsning av alkali, for eksempel en oppløsning av natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumkarbonat og eventuelt katalytiske mengder av 4-(dimetylamino)pyridin, og videre tilsettes forbindelsen med formel VI i det samme eller et annet inert løsningsmiddel dråpevis til den alkaliske oppløsning av aminet VU.
Alle resterende utgangsmaterialer som er kjent, kan fremstilles ifølge kjente prosesser, eller kan fåes i handelen; spesielt kan de fremstilles ved bruk av prosesser som beskrevet i eksemplene.
Ved fremstillingen av utgangsmaterialer, bør forekommende funksjonelle grupper som ikke deltar i reaksjonen om nødvendig være beskyttet. Foretrukne beskyttende grupper, deres innføring og deres fjernelse er beskrevet under avsnittet "beskyttende grupper" eller i eksemplene.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Temperaturer måles i grader Celsius (°C). Med mindre annet er angitt foregår reaksjonene ved romtemperatur.
A ) Fremstilling av mellomprodukforbindelser:
Mellomproduktforbindelse 1 a: 2-Klor-Af-(3-trifluormetvlfenvl')-3-pvridinkarboksamid. En oppløsning av 3-aminobenzotrifluorid (Fluka, Buchs, Sveits; 2.5 ml, 2.90 g, 18 mmol) i etylacetat (40 ml) tilsettes til en omrørt vandig oppløsning av natriumhydroksid (40 ml, 1 M), ved romtemperatur. Denne omrørte oppløsning behandles så dråpevis i løpet av 30 minutter med en oppløsning av 2-klornikotinoylklorid (Lancaster Synthesis, Lancashire, England; 3.53 g, 20 mmol) i tørt etylacetat (25 ml). Den resulterende blanding omrøres så i 2 timer i omgivelsenes temperatur. Blandingen ekstraheres så med etylacetat (3 x 100 ml) og de kombinerte ekstrakter vaskes i rekkefølge med vann(2 x 100 ml), saltsyre (2 x 100 ml, 2M), vann (2 x 100 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (2 x 100 ml) og mettet vandig natriumklorid (lx 100 ml), tørkes (N^SO*), filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk til å gi det rå produkt som renses ved omkrystallisasjon fra etylacetatheksan til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff, smp. 117-118°C.
De følgende forbindelser fremstilles analogt ved å anvende det passende amin (leverandøren er f.eks. Fluka eller Aldrich, begge Buchs, Sveits, eller er nevnt i parentes): Mellomproduktforbindelse lb: 2-Klor-M(4-brom-3-tirfluormetylfenyl)-3-pyridinkarboksamid, smp. 173 - 174°C, ved bruk av 4-brom-3-trifluormetylanilin. Mellomproduktforbindelse 1 c: 2-Klor-W-f3.4-bis(tirfluormetvnfenvri-3-pyridinkarboksamid, smp. 167 - 169°C, ved bruk av 3,4-bis(trifluormetyl)anilin
(Fluorochem, Derbyshire, England)
Mellomproduktforbindelse ld: 2-Klor-Jv*-(3-fluor-5-trifluormetylfenyl)-3-pyridinkarboksamid, ved bruk av 3-fluor-5-trifiuormetylanilin (Fluorochem,, Derbyshire, England)
Mellomproduktforbindelse le: 2-Klor-JV-(/r(inj-4-tetr-butyl-cykloheksyl)-3-pyridinkarboksamid, smp. 135 - 136°C, ved bruk av fro/ts-4-tert-butyl-cykloheksylamin
(Lancaster Synthesis, Lancashire, England)
Mellomproduktforbindelse 1 f: 2-Klor-Af-(ci'<g->4-terf-butvl-cykloheksyn-3-pyridinkarboksamid, smp. 171-173°C, ved bruk av cw-4-rert-butyl-cykloheksylamin
(Lancaster Synthesis, Lancashire, England)
Mellomproduktforbindelse 1 g: 2-Klor-A/<r->(4-propvlfenvlV3-pvridinkarboksamid.
smp. 107 -110°C, ved bruk av 4-n-propylanilin
Mellomproduktforbindelse 1 h: 2-Klor-//-(4-butvlfenvn-3-pvridinkarboksamid.
smp. 96 - 98°C, ved bruk av 4-n-butylanilin
Mellomproduktforbindelse li: 2-Klor-N-f4-pentvlfenvlV3-pvridinkarboksamid.
smp. 94 - 96°C
Mellomprodukforbindelse li: 2-KLor-^-(5-indazolyl)-3-pyridinkarboksamid,
smp. 233 - 255°C, ved bruk av 5-aminoindazol
Mellomproduktforbindelse 1 k: 2-Klor-AT-f3-isokinolinvl)-3-pvridinkarboksamid.
smp. 180°C, ved bruk av 3-aminoisokinolin (Maybridge Chemical Co. Ltd., England)
Mellomproduktforbindelse 11:2-Klor-A/'-(4-fluor-3-triftuormet<y>lfenvlV3-pyridinkarboksamid, smp. 140 - 141°C, ved bruk av 4-fluor-3-trifluormetylanilin
Mellomproduktforbindelse lm: 2-Klor-iv*-[4-(l,1 -dimetyletyl)feny]]-3-pyridinkarboksamid, smp. 74 - 76°C, ved bruk av 4-i-butylanilin
Mellomproduktforbindelse ln: 2-Klor-JV-[3-(l, 1 -dimetyletyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid, ved bruk av 3-f-butyIanilin (Maybridge Chemical Co. Ltd., England)
Mellomproduktforbindelse lo: 2-Klor-Ar-(2-fluor-3-trifluormetvlfenyn-3-pyridinkarboksamid, smp. 104 - 105°C, ved bruk av 2-fluor-3-trifluormetylanilin
Mellomproduktforbindelse lp: 2-Klor-Jv"-f2-metvl-3-trifluormetvlfenvl)-3-pyridinkarboksamid, smp. 142 - 143°C, ved bruk av 2-metyl-3-trifluormetyIanilin
(Fluorochem, Derbyshire, England)
Mellomproduktforbindelse 1 q: 2-Klor-A><r->(2-metvl-5-trifluormetvlfenyl)-3-pyridinkarboksamid, smp. 182 - 183°C, ved bruk av 2-metyl-5-trifluormetyIanilin
(Fluorochem, Derbyshire, England)
Mellomproduktforbindelse 2:2-klor-7V-[4-(l -propynyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid. En omrørt oppløsning av 4-bromanilin (0.86 g, 5.0 mmol) i tørt toluen (50 ml) gjennombobles med argon i 10 minutter. Tributyl-l-propynylstannan (2.5 g, 6.0 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0.15 g) tilsettes så og den resulterende blanding oppvarmes ved 100°C i 10 timer under en argonatmosfære. Blandingen avkjøles, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk til å gi rått 4-(l-propynyl)benzenamin som en olje. Oljen oppløst i etylacetat (15 ml) tilsettes til en omrørt vandig oppløsning av natriumhydroksid (12 ml, IM) ved romtemperatur. Denne omrørte oppløsning behandles så dråpevis i løpet av 30 minutter med en oppløsning av 2-klornikotinoylklorid (Lancaster Synthesis, Lancashire, England; 1.06 g, 6 mmol) i tørt etylacetat (20 ml). Den resulterende blanding omrøres så i 2 timer i vanlig temperatur. Blandingen ekstraheres så med etylacetat (3 x 50 ml) og de kombinerte ekstrakter vaskes i rekkefølge med vann (2 x 40 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (2 x 40 ml) og mettet vandig natriumklorid (1 x 40 ml), tørkes (Na2SC>4), filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk til å gi det rå produkt som renses ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel 50% etylacetat i heksan om omkrystalliseres fra et eterheksan til å gi tittelforbindelsen som et beigefarget krystallinsk faststoff, smp. 136 - 138°C.
B ) Eksmpler
Eksempel 1: 2-rr2-(4-Pvridvlktvl1aminol-Ar-r3-(trifluormetvnfenvll-3-pyridinkarboksamid. 4-Pyridinetanamin (Maybridge Chemical Co, Comwall, England; 0.31 g, 2.5 mmol) tilsettes i en omrørt blanding av 2-klor-A^[3-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid (mellomproduktforbindelse la; 0.90 g, 3 mmol), pulverisert kaliumkarbonat (0.35 g, 2.5 mmol) og kopper(!)jodid; 0.48 g, 2.5 mmol) i dimetylformamid (10 ml). Den resulterende blanding gjennombobles så med argon og oppvarmes deretter ved 100°C under en argonatmosfære i to timer. Blandingen avkjøles, behandles med vann (100 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x 80 ml). De kombinerte ekstrakter vaskes med en vandig oppløsning av ammoniakk (2 x 50 ml, 10%), tørkes (Na2S04), filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk til å gi det rå produkt som renses ved kolonnekromatografi på silikagel, med elueringsmiddel etylacetat og omkrystalliseres fra etylacetat - heksan til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff, smp. 128 - 138°C.
Eksempel 2:2-f(4-Pvridvltoetvlainmol-Mr3-trifl^ En blanding av mellomproduktforbindelse la (6.00 g, 20 mmol) og 4-pyridinmetanamin (30 ml) omrøres ved 150°C i 16 timer under en argonatmosfære. Den avkjølte blanding fortynnes med etylacetat (100 ml) og ekstraheres med en mettet vandig oppløsing av natriumhydrogenkarbonat (100 ml) etterfulgt av vann (4 x 50 ml) og mettet vandig natriumklorid (50 ml). Etylacetatoppløsningen tørkes (Na2SC>4), filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk til å gi det rå produkt som renses ved kolonnekromatografi på silikagel, med elueringsmiddel etylacetat og omkrystalliseres fra 2-propanol - diisopropyleter til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff, smp. 152 - 153°C.
Forbindelsene i eksemplene 3-16 fremstilles ved en metode analog til den som er beskrevet i eksemplene 1 og 2, ved å anvende det passende amin og eventuelt ytterligere konvensjonelle fremstillingsmetoder (f.eks. demetylering med trimetylsilyljodid): Eksempel 3:2-[(2-Metvl-4-pvridvDmetvlamm^ karboksamid; smp. 144 - 142°C
Eksempel 4: (a) 2-[6-Metoksypyrid-3-yl)metylamino]-Af-[3-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridin-karboksamid dihydroklorid; smp. 185°C
Eksempel_5: 2-[(3-Metoksyfenyl)metylamino]-A^[3-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid
Eksempel 6:2-f(4-Pvridvnmetvlamino1-iV'-f3.4-bis(trifluormetvl')fenvl1-3-pyridinkarboksamid; smp. 194- 196°C
Eksempel 7: 2-rf4-PvridvBmetvlamino1-Mr3-lfuor-5-ftrifluoimetvnfenvl1-3-pyridinkarboksamid, smp. 195 - 196°C
Eksempel 8: 2-[f4-Pvridynmetvlamino]-A^-(fraH.<y->4-terf-butvl-cvkloheksvn-3-pyridinkarboksamid, smp. 165 - 167°C
Eksempel 9: 2r(4-Pvridvnmetvlamino1-A^r4-n-propvlftenvl1-3-pvridinkarboksamid.
smp. 147 - 149°C
Eksempel 10: 2-r(4-Pvirdvnmetvlamino1-Af-r4-(»-butvnfenyl)-3-pyridinkarboksamid, smp. 107 - 108°C
Eksempel 11: 2-r('4-Pvridvnmetvlamino1-/^-r4-(fl-<p>ent<y>nfenvl1-3-<p>vridinkarboksamid.
smp. 106 - 107°C
Eksempel 12: 2-[(4-pyridyl)metylamino]-AT-[4-(l -propynyl)fenyl)-3-pyridinkarboksamid, smp. 216 - 221°C
Eksempel 13: 2-[(4-Pyridyl)metylamino]-Ar-(5-indazolyl)-3-pyirdinkarboksamid, smp. 225 - 230°C
Eksempel 14:2-[(4-Pyridyl)metylamm^ smp. 191 - 195°C
Eksempel 15: 2-fFenvlmetvlaminoVJv"-[3-ftrifluormetvnfenvl]-3-pvirdinkarboksamid.
hydroklorid, smp. 203 - 207°C
Eksempel 16:2-f (4-Pvridvl mietvlamino ]-Jv~-f 4-fluor-3-ftrifluormetvnfenyl]-3-pyridinkarboksamid, smp. 172 - 173°C
Eksan<p>ejUT: 2[(4-Pyridyl)metylamino] smp. 186-187°C
Eksempel 18:2-rf4-PvridvlWtvlamino1-jv'-P-fffgrt-butvletvnfenvl1-3-pyridinkarboksamid, smp. 162 - 163°C
Iksern£eJJ9^ 2-[(4-Pyridyl)m^ karboksamid, smp. 137-140°C
Eks«ripel2p^2-[(4-Pyridyl)metylamin^ pyridinkarboksamid, smp. 164 - 165°C
EksenujeJJUi 2-[(4-Pyrid^ pyridinkarboksamid, smp. 146 - 147°C
EksempelJ^ 2-[(4-Pyirdyl)mer^^ pyridinkarboksamid, smp. 155 - 156°C
Eksempel 23:2-ff4-Pvridvnmet<y>lamino1-A^(cw-4-tert-butvl-cvkloheks<y>lV3-pyridinkarboksamid, smp. 103 - 106°C
Eksempel 24: 2-[(6-Metoksypyrid-3-yl)metylamino 3-pyridinkarboksamid, smp. 123 -125°C
Eksempel 25: 2-f(6-Metoksvpvrid-3-vnmetvlam^ 3-pyridinkarboksamid, smp. 107 - 108°C
Eksempel 26: 2-f(6-MetoksvpvridO-vl>meM 3-pyridinkarboksamid, smp. 144 - 146°C
Eksempel 27: 2rn-Okso-4-pvirdvl)meMaminol-Af-f3-trifluormetvl')fenvl1-3-pyridinkarboksamid, smp. 169 - 171°C
Eksempel 28:2-[3-fJV-metvl-karboksamido)fenvl1metvlamino1-Ar<->r3-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid
En blanding av 2-amino-M(3-tirfluormetylfenyl)-3-pyridinkarboksamid (0.56 g, 2.0 mmol), 3-formyl-N-metylbenzamid (0.50 g, 2.5 mmol) og eddiksyre (0.5 ml) i metanol (50 ml) omrøres ved 25°C under en argonatsmofære i 12 timer. Natriumcyanoborfaydrid (0.40 g, 90%, 5.75 mmol) tilsettes i porsjoner i løpet av 30 minutter og blandingen omrøres i 8 timer og fortynnes så med diklormetan (100 ml) og behandles med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (50 ml). Blandingen omrøres i ytterligere 5 minutter og filtreres til å gi det rå produkt som renses ved krystallisasjon fra isopropanol til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff,
smp. 208 - 210°C.
Eksempel 29: 2-rn-Metvl-Pvridin-2a/A-on-5-vnmetvlamino1-A/r-r3-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid
2-[(6-Metoksypyrid-3-yl)metylamino]^ oppvarmes ved 140°C i 18 timer til å gi det rå produkt som renses ved kolonnekromatografi på silikagel, med elueringsmiddel 10% etanol i diklormetan og omkrystalliseres fra etylacetat til å gi tittelforbindelsen som et beigefarget krystallinsk faststoff, smp. 224 - 225°C.
Eksempel 30: 2-[f6-Metoksv<p>vrid-3-vnmetvlamino1-//-r4-<p>ro<p>vnvl-3-(trifiuormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid
En omrørt oppløsning på 2-[(6-metoksypyrid-3-yl)metylamino]-A/'-[4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid (eksempel 24; 0.96 g, 2.0 mmol) i tørt toluen (50 ml) gjennombobles med argon i 20 minutter ved 40°C. Tributyl-1-propynylstannan (1.0 g, 2.4 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfm)palladium (0) (60 mg) tilsettes så og den resulterende blanding oppvarmes ved 100°C i 30 timer under en argonatmosfære. Blandingen avkjøles så, behandles med en vandig oppløsning av natriumhydroksid (20 ml, 0.1 M) og gjennombobles med luft i 2 timer. Den resulterende blandingen fortynnes så med etylacetat (200 ml). Den organiske fase blir så i rekkefølge vaske med vann (2 x 40 ml) og mettet vandig natriumklorid (1 x 40 ml), tørkes (Na2SC<4), filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk til å gi det rå produkt som renses ved kolonnekromatografi på silikagel, med elueringsmiddel 50% etylacetat i heksan og omkrystalliseres fra eter-heksan til å gi tittelforbindelsen som et blekgult krystallinsk faststoff, smp. 109 -111°C.
Forbindelsene i eksemplene 31-32 fremstilles ved en metode analog til den som er beskrevet i eksempel 30 ved å anvende det passende arylbromid: Eksemj3eJ_31i 2-[(4-Pyridyl)metylamino] -//-[4-propynyl-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid; smp. 213 - 217°C ved bruk av 2-[(4-pyridyl)metylamino]-A'-[4-brom-3-(trilfuormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid (Eksempel 20).
Eksempel 32: 2-[(Pyridin-2(lfl)-on-5-yl)metyl]amino-//-[4-propynyl-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid; smp. 211 - 218°C ved bruk av 2-[(pyridin-2(l/0-on-5-yl)metyl]amino-^
(Eksempel 35).
Eksempel 33: 2-rfPvridin-2(l/n-on-5-vnmetvl1amino-A^-f3-(trifluormetvl)fenvl1-3-pyridinkarboksamid
En blanding av 2-[(6-metoksypyird-3-yl)metylaniino]-//-[3-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridin-karboksamid (Eksempel 4; 1.4 g, 3.5 mmol) og trimetylsilyljodid (Fluka, Buchs, Sveits; 1.4 ml, 10.3 mmol) i kloroform (30 ml) omrøres ved 60°C i 28 timer. Den avkjølte blanding behandles med metanol (2 ml) og omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten behandles med en vandig oppløsning av ammoniakk (100 ml, 10%) og ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter vaskes med mettet vandig natriumklorid (50 ml), tørkes (Na2SC>4), filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk til å gi det rå produkt som renses ved omkrystallisasjon fra varmt etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff, smp. 200 - 202°C.
Forbindelsene i eksemplene 34 - 38 fremstilles ved en metode analog til den som er beskrevet i eksempel 33 ved anvendelse av det passende metoksypyridin: Eksempel 34: 2-r(3-Hvdroksvfenyl)meM pyridinkarboksamid; smp. 143 - 146°C ved å anvende 2-[(3-metoksyfenyl)metylamino]-//-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid (Eksempel 5).
Eksempel 35: 2-r(Pvridin-2(l/f)-on-5-vnmetvllamino-//-r4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid; smp. 202 - 205°C ved å anvende 2-[(6-metoksypyrid-3-yl)metylamino]-A^-[4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid (Eksempel 24).
Eksempel 36: 2-r(Pvridin-2(lffl-on-5-vnmetvnamino-Jv'-r2-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid; smp. 219 - 222°C ved å anvende 2-[(6-metoksypyrid-3 -yl)metylamino]-Ar- [2-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl] -3 - pyridinkarboksamid (Eksempel 25).
Eksempel 37: 2[(Pyridin-2-(lfl)-on-5-yl)metyl]amino-A^-[2-metyl-3-(trifluonnetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid; smp. 196 - 201°C ved å anvende 2-[(6-metoksypyrid-S-y^metylaminol-A^P-metyl-S-ftrifluoiinetyO-fenyl]^-pyridinkarboksamid (Eksempel 26).
Eksempel 38: 2-[(Pyridin-2(li¥)-on-5-yl)metyl]amino-W-4-propyl-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid; smp. 220 -224°C ved å anvende 2-[(6-metoksypyrid-3-yl)metylamino]-A^[4-propyl-3 -(trifluormetyl)fenyl] -3 - pyridinkarboksamid (Eksempel 39).
Eksempel 39: 2-rf6-Metoksvpvrid-3-vl')metvlamino1-Ar-r4-propvl-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid.
En oppløsning av 2-[(6-metoksypyrid-3-yl)metylamino]-A':-[4-propyl-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid (Eksempel 30; 1.87 g, 4.25 mmol) i metanol (100 ml) hydrogeneres ved atmosfæretrykk over 5% platina på karbon (0.4 g) ved 22°C. Den beregnede mengde hydrogen opptas i løpet av 13 timer. Blandingen blir så filtrert og løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk til å gi det rå produkt som renses ved omkrystallisasjon fra diklormetan - heksan til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff, smp. 51 - 61°C.
Eksempel 40: 2-rf4-Pwidvnmetvl1amino-7/-f4-fn-propvlV3-(trifluormetvnfenvl'|-3-pyridinkarboksamid; smp. 147 - 149°C oppnås analog til eksempel 39, ved å anvende 2-
[(4-pyridyl)metylamino]-A^-[4-propynyl3-(trifluom (Eksempel 31).
Eksempel 41: mvke kapsler
5000 myke gelatinkapsler, hver omfattende som aktiv bestanddel 0.05 g av en av forbindelsene med formel I nevnt i de foregående eksempler, fremstilles som følger:
Blanding
Fremstillinsprosess: Den pulveriserte aktive bestanddel oppslemmes i "Lauroglykol®"
(propylenglykollaurat, Gatefossé S.A., Saint Priest, Frankrike) og males i en våtmølle for å frembringe en partikkelstørrelse på omtrent 1 til 3 um. 0.419 g porsjoner av blandingen innføres så i myke gelatinkapsler ved bruk av en kapselfyllemaskin.

Claims (11)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel I hvori n er fra 1 opp til og inklusive 3; W erO; Ri og R3 representerer uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl R2 representerer cykloheksyl, fenyl, indazolyl eller isokinolinyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller disubstituert med C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkynyl; og hvori hver radikal R2 kan være usubstituert eller mono- eller polysubstituert med halogen; R og R' er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl; X representerer fenyl eller pyridyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med okso, hydroksy, N-Ci-C7-alkylkarbamoyl, C1-C7 alkyl eller Ci-C7 alkoksy; eller et N-oksid eller en mulig tautomer derav; eller av et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom som responderer på en inhibisjon av VEGF-reseptortyrosinkinaseaktivitet.
2. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 hvori n er 1 eller 2; W erO; Ri og R3 representerer hydrogen; R2 representerer cykloheksyl, fenyl, indazolyl eller isokinolinyl, som i hver tilfelle er usubstituert eller mono- eller disubstituert med C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkynyl; og hvori hvert radikal R2 kan være usubstituert eller mono- eller polysubstituert med halogen; R og R<*> er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl; X representerer fenyl eller pyridyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med okso, hydroksy, C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkoksy; eller et N-oksid eller en mulig tautomer derav; eller av et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom som responderer på en inhibisjon av VEGF-reseptortyrosinkinaseaktivitet.
3. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller av et N-oksid eller en mulig tautomer derav; eller av et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk preparat hvori sykdommen er neoplastisk sykdom.
4. Anvendelse an en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller av et N-oksid eller en mulig tautomer derav; eller av et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et farmasøytisk preparat, hvori sykdommen er retinopati eller aldersrelatert makuladegenerasjon.
5. Forbindelse, karakterisert ved formell, hvori n er fra 1 opp til og inklusive 3; W erO; Ri og R3 betyr, uavhengig av hverandre, hydrogen eller C1-C7 alkyl; R2 betyr cykloheksyl, fenyl, indazolyl eller isokinolinyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller disubstituert med C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkynyl; og hvori hvert radial R2 kan være usubstituert eller mono- eller polysubstituert med halogen; R og R' er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl; X representerer fenyl eller pyridyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med okso, hydroksy, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy eller N- C1-C7 alkylkarbamoyl; eller et N-oksid eller en mulig tautomer derav; eller et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse; med unntagelse av forbindelsene med formel I hvori n er 1, W er O, Rj, R3, R, R' er hydrogen, X er fenyl og R2 er 3-trifluormetylfenyl eller 2-metoksyfenyl.
6. Forbindelse med formel I ifølge krav 5, karakterisert v e d at n er 1 eller 2; W erO, Ri og R3 representerer hydrogen; R2 representerer cykloheksyl, fenyl, indazolyl eller isokinolinyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller disubstituert med C1-C7 alkyl eller C1-C7 alkynyl; og hvori hver radikal R2 kan være usubstituert eller mono- eller polysubstituert med halogen; R og R' er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C7 alkyl; X representerer fenyl eller pyridyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med okso, hydroksy, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy eller N- C1-C7 alkylkarbamoyl; eller et N-oksid eller en mulig tautomer derav; eller et farmasøytisk tålbart salt av en slik forbindelse; med unntagelse av forbindelsene med formel I hvori n er 1, R, R' er hydrogen, X er fenyl og R2 er 3-trifluormetylfenyl eller 2-metoksyfenyl.
7. Forbindelse med formel I ifølge krav 5, karakterisert v e d at den er valgt fra gruppen av forbindelser bestående av 2-[2-(4-Pyridyl)etyl]amino^ 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-Ar-[3-(trifl^ 2-[(2-Metyl-4-pyHdyl)metyl]amm^ 2-[(6-Metoksy-3-pyirdyl)metyl]amino-AL[3-(trilfuormetyl)fenyl]-3-pyridin^ 2[(4-Pyridyl)-metyl] amino-JV-[3,4-bis(trifluormetyl)fenyl] -3 -pyridinkarboksamid, 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-AT-[3,4-bis^ 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-AT-[5-lfuor-3-tri 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-JV-(frans^^^ 2-t(4-Pyridyl)metyl]amino-A^(4-»-propyl-fenyl)-3-pyridinarboksamid, 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-A^(4-n-butyl-fenyl)-3-pyirdinkarboksamid, 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-A^(4-M-pentyl-fenyl)-3-pyridinkarboksamid, 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-Af-[4-(l-propynyl)-fenyl]-3-pyridinkarboksamid, 2-t(4-Pyridyl)metyl]amino-A^(5-indazolyl)-3-pyirdinkarboksamid, 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-A'-(3-isokinolinyl)-3-pyridinkarboksamid, 2-[(Pyridin-6(lH)-on-3-yl)metyl]amino-iv"-[3-(tirfluormetyl)fenyn pyridinkarboksamid, og de farmasøytisk tålbare salter derav.
8. Forbindelse med formel I ifølge krav 5, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen av forbindelse bestående av 2-(Fenylmetylamino)-A^3-(triflu^ 2-[(4-Pyirdyl)metylamino]-Ar-[2-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyri 2-[(4-Pyirdyl)metylamino]-A^4-brom 2- [(4-Pyridyl)metylamino] -JV-[2-metyl-3 -(trifluomietyl)fenyl J -3pyridinkarboksamid, 2-[(4-Pyirdyl)metylamino]-A^-[2-metyl-5-(triflormetyl)fenyl]-3-pyridin^ 2[(4-Pyridyl)metylamino]-^(c/^ 2- [(6-Metoksypyrid-3-yl)metylamino]-A'- [4-brom-3 -(trifluormetyl)fenyl]-3 - pyridinkarboksamid, 2-[(6-Metoksypyrid-3-yl)metylamino]-Ar-[2-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid, 2-[(6-Metoksypyrid-3-yl)metylamino]-JV'-[2-metyl-3-(trilfuomaetyl)fenyl]-3 pyridinkarboksamid, 2[(1-Oksido-4-pyridyl)metyl^ 2-[3-(Ar-metyl4carboksamido)fenyl]m pyridinkarboksamid, 2-[(l-Metyl-pyridin-2(l/0-on-5-yl^ pyridinkarboksamid, 2-[(6-Metoksypyrid-3-yl)metylainino]-jV-[4-propynyl-3-(tri pyridinkarboksamid, 2-[(4-Pyirdyl)metylamino]-A/'-[4-propynyl-3-(trifiuonnetyl)fenyl]-3-^ 2-[(Pyridin-2(lJ7)-on-5-yi)metyl]^ pyridinkarboksamid, 2-[(Pyridin-2(l#>on-5-yl)metyl]anrå^ pyridinkarboksamid, 2-[(3-Hydroksyfenyl)metyl]amino-Ar-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3 2-[(Pyridin-2(l/f)-on-5-yl)metyl]amino^ pyridinkarboksamid, 2-[(Pyridin-2(l/0-on-5-yl)metyl]amino-A^[2-fluor-3-(trifiuorme pyridinkarboksamid, 2-[(Pyridin-2(lJ^-on-5-yl)metyl]am^ pyridinkarboksamid, 2-[(Pyridin-2(lJ^-on-5-yl)metyl]am^ pyridinkarboksamid, 2-[(6-Meotksypyrid-3-yl)metylamino pyridinkarboksamid, 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-N-[4-(n-propyl)-3-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid, 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-N-(5-tiazolyl)-3-pyirdinkarboksamid, 2-[(4-Hydroksyfenyl)metyl]amino-^ 2-[(4-Pyirdyl)metyl]amino-A^-(benzo[d]pyrazol-5-yl)0-pyridiru^arboksamid, 2-[(6-Metoksy-3-pyridyl)metyl]^ 2-[(6-Metoksy-3-pyirdyl)metyl]amino^ 2-[(Pyridin-2(l/f)-on-5-yl)metyy 2-[(Pyridin-2(lJ^-on-5-yl)metyl]amino-JV'-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridinkarboksamid, 2-[(-Pyirdin-2(lJ^-on-5-yl)metyl]^ pyridinkarboksamid, 2-[(Pyridin-2(lJ^-on-5-yl)metyl]^ pyridinkarboksamid, 2-[(l-Oksido-4-pyridyl)metylamino]-A4^ pyridinkarboksamid, 2-[(Pyridin-2(l/$-on-5-yl)m^ pyridinkarboksamid, 2-[(Pyridin-2(l#)-on-5-yl)metyl]amirø^ pyridinkarboksamid, 2-[(l-Metyl-pyrimn-2(l/^-on-5-y0 pyridinkarboksamid, og de farmasøytisk tålbare salter derav.
9. Forbindelse av formel I ifølge krav 5, karakterisert v e d at den er 2-[(pyridin-2(lH)-on-5-yl)metylamino]-N-[3-ttrifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel I ifølge hvilket som helst av kravene 5 til 9, en tautomer, et N-oksid eller et farmasøytisk tålbart salt derav, eller et hydrat eller solvat derav, og minst en farmasøytisk tålbar bærer.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 5, eller et N-oksid eller et farmasøytisk tålbart salt derav, karakterisert ved at et pyridinderivat med formel II hvori W, Ri og R2 er som definert for formel I og Y er halogen, omsettes med et amin med formel DI hvori n, R, R', R3 og X er som definert for en forbindelse av formel I, i nærvær av en base og en kobber(I)forbindelse, eventuelt I nærvær av et inert oppløsningsmiddel; hvor de ovenstående utgangsforbindelser II og DI også kan foreligge med funksjonelle grupper i beskyttet form om nødvendig og/eller i form av salter, forutsatt at en saltdannende gruppe er tilstede og reaksjon i saltform er mulig; eventuelle beskyttende grupper i et beskyttet derivat av en forbindelse med formel I fjernes; og om ønsket omdannes en oppnåelig forbindelse med formel I til annen forbindelse med formel I eller et N-oksid derav, en fri forbindelse med formel I omdannes til et salt, et oppnåelig salt av en forbindelse med formel I omdannes til den fri forbindelse eller et annet salt, og/eller blanding av isomere forbindelser med formel I separeres i de individuelle isomerer.
NO20023218A 2000-01-27 2002-07-02 2-amino-nikotinamidderivater og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater, fremgangsmate for fremstilling av derivatene samt farmasoytiske preparater omfattende disse NO323826B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0001930.7A GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-01-27 Organic compounds
PCT/EP2001/000835 WO2001055114A1 (en) 2000-01-27 2001-01-25 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023218D0 NO20023218D0 (no) 2002-07-02
NO20023218L NO20023218L (no) 2002-09-16
NO323826B1 true NO323826B1 (no) 2007-07-09

Family

ID=9884488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023218A NO323826B1 (no) 2000-01-27 2002-07-02 2-amino-nikotinamidderivater og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater, fremgangsmate for fremstilling av derivatene samt farmasoytiske preparater omfattende disse

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6624174B2 (no)
EP (2) EP2168948B1 (no)
JP (1) JP3894793B2 (no)
KR (1) KR100554988B1 (no)
CN (1) CN1216867C (no)
AT (1) ATE452880T1 (no)
AU (1) AU771626B2 (no)
BR (1) BR0107805A (no)
CA (1) CA2396590C (no)
CZ (1) CZ20022582A3 (no)
DE (1) DE60140860D1 (no)
ES (2) ES2338407T3 (no)
GB (1) GB0001930D0 (no)
HK (1) HK1050895A1 (no)
HU (1) HUP0204083A3 (no)
IL (2) IL150481A0 (no)
MX (1) MXPA02007319A (no)
NO (1) NO323826B1 (no)
NZ (1) NZ520005A (no)
PL (1) PL356307A1 (no)
PT (2) PT2168948E (no)
RU (1) RU2296124C2 (no)
SK (1) SK287426B6 (no)
WO (1) WO2001055114A1 (no)
ZA (1) ZA200205988B (no)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090098065A1 (en) * 2000-01-11 2009-04-16 Avikam Harel Composition and methods for the treatment of skin disorders
US7419428B2 (en) * 2000-04-28 2008-09-02 Igt Cashless transaction clearinghouse
DE10023492A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20040254185A1 (en) * 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20030195192A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
PL374610A1 (en) * 2002-07-31 2005-10-31 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranylamidopyridines
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
US20040067985A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
ES2441176T3 (es) 2003-03-07 2014-02-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto que tiene un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
WO2005027973A2 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combinations of a vegf receptor inhibitor with other therapeutic agents
AU2004273615B2 (en) * 2003-09-23 2009-01-15 Novartis Ag Combination of a VEGF receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
EA012621B1 (ru) 2003-11-07 2009-10-30 Чирон Корпорейшн Фармацевтически приемлемые соли хинолиноновых соединений с улучшенными фармацевтическими свойствами
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
ATE512950T1 (de) 2004-02-17 2011-07-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue cyclische verbindung mit 4- pyridylalkylthiogruppe mit darin eingeführtem (un)substituiertem amino
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
JPWO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2008-06-12 アステラス製薬株式会社 カルボン酸誘導体またはその塩
EP1844136B1 (en) 2004-12-29 2014-08-27 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Stem cells culture systems
US8597947B2 (en) 2004-12-29 2013-12-03 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Undifferentiated stem cell culture systems
EP1854787B1 (en) * 2005-03-03 2010-09-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having quinolylalkylthio group
EP1864977B1 (en) 2005-03-31 2015-07-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
PT1888556E (pt) 2005-05-17 2012-02-03 Novartis Ag Métodos para sintetizar compostos heterocíclicos
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CA2627544C (en) 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
JP5216341B2 (ja) 2007-01-29 2013-06-19 参天製薬株式会社 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
CN103555654B (zh) 2007-04-18 2016-04-20 哈达锡特医学研究服务及发展有限公司 干细胞衍生的视网膜色素上皮细胞
CA2711517C (en) * 2008-01-07 2016-07-12 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Calibrator/control for simultaneous assay of proteins capable of complexing with one another
WO2009118324A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
US8350026B2 (en) 2008-08-27 2013-01-08 Leo Pharma A/S VEGF-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
CN101676267B (zh) * 2008-09-16 2012-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
CN102596963A (zh) 2009-09-10 2012-07-18 诺瓦提斯公司 二环杂芳基的醚衍生物
AU2010303567B2 (en) 2009-10-06 2016-06-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US20150099758A1 (en) * 2012-05-08 2015-04-09 Anvyl Llc Alpha 7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Allosteric Modulators, Their Derivatives and Uses Thereof
EP3074038B1 (en) 2013-11-28 2019-01-02 CSL Limited Method of treating diabetic nephropathy
CN106068263A (zh) 2014-02-21 2016-11-02 弗洛斯特生物科技有限公司 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝分裂酰胺
KR20170115514A (ko) 2014-12-30 2017-10-17 셀 큐어 뉴로사이언시스 리미티드 Rpe 세포 집단 및 이를 생성하는 방법
EP3916085A1 (en) 2014-12-30 2021-12-01 Cell Cure Neurosciences Ltd. Assessing retinal pigment epithelial cell populations
ES2865024T3 (es) 2015-07-29 2021-10-14 Hadasit Med Res Service Producción a gran escala de células de epitelio pigmentario retiniano
DK3331994T3 (da) 2015-08-05 2022-11-21 Cell Cure Neurosciences Ltd Fremstilling af retinale pigmentepitelceller
EP3331995A1 (en) 2015-08-05 2018-06-13 Cell Cure Neurosciences Ltd. Preparation of photoreceptors for the treatment of retinal diseases
CR20180184A (es) 2015-08-31 2018-08-23 Dong A Socio Holdings Co Ltd Compuestos heteroarilo y su uso como fármacos terapéuticos
WO2017072763A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Cell Cure Neurosciences Ltd. Preparation of retinal pigment epithelium cells
EP3595687A1 (en) 2017-03-16 2020-01-22 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods for measuring therapeutic effects of retinal disease therapies
WO2019077037A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus METHODS AND COMPOUNDS FOR ENHANCED IMMUNE CELL THERAPY
US11602534B2 (en) 2017-12-21 2023-03-14 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Pyrimidine derivative kinase inhibitors
CN113038951B (zh) 2018-09-20 2024-04-30 耶达研究及发展有限公司 治疗肌萎缩侧索硬化的方法
EP3754014A1 (en) 2019-06-21 2020-12-23 Centre d'Etude des Cellules Souches (CECS) Automated method for preparing retinal pigment epithelium cells
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
EP4351334A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating retinal diseases and conditions
CN117957311A (zh) 2021-07-28 2024-04-30 谱系细胞疗法公司 视网膜色素上皮细胞的扩增
WO2023211857A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating vision loss

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0393529B1 (en) * 1989-04-20 1993-06-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of AIDS
WO1998007726A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
BR9810733A (pt) 1997-04-04 2000-09-12 Pfizer Prod Inc Derivados de nicotinamida
AU8033598A (en) 1997-06-18 1999-01-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridine compounds and herbicides
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
CA2332957A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2358091A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
ES2391550T3 (es) 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
JP2003520854A (ja) 2000-01-27 2003-07-08 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02007319A (es) 2002-11-29
US6624174B2 (en) 2003-09-23
EP2168948B1 (en) 2014-05-07
RU2296124C2 (ru) 2007-03-27
HUP0204083A3 (en) 2005-03-29
SK287426B6 (sk) 2010-09-07
IL150481A (en) 2009-09-22
CN1396912A (zh) 2003-02-12
GB0001930D0 (en) 2000-03-22
KR100554988B1 (ko) 2006-02-24
IL150481A0 (en) 2002-12-01
HK1050895A1 (en) 2003-07-11
CN1216867C (zh) 2005-08-31
HUP0204083A2 (hu) 2003-03-28
NO20023218L (no) 2002-09-16
PT1259487E (pt) 2010-03-26
CA2396590A1 (en) 2001-08-02
CA2396590C (en) 2011-03-01
NO20023218D0 (no) 2002-07-02
PT2168948E (pt) 2014-08-26
KR20020071973A (ko) 2002-09-13
US20030032656A1 (en) 2003-02-13
DE60140860D1 (de) 2010-02-04
SK10852002A3 (sk) 2003-05-02
AU2849901A (en) 2001-08-07
ZA200205988B (en) 2003-07-28
EP1259487B1 (en) 2009-12-23
JP3894793B2 (ja) 2007-03-22
EP2168948A1 (en) 2010-03-31
EP1259487A1 (en) 2002-11-27
CZ20022582A3 (cs) 2002-10-16
ES2338407T3 (es) 2010-05-07
JP2003520853A (ja) 2003-07-08
AU771626B2 (en) 2004-04-01
BR0107805A (pt) 2002-10-22
WO2001055114A1 (en) 2001-08-02
PL356307A1 (en) 2004-06-28
ES2490191T3 (es) 2014-09-03
EP1259487B8 (en) 2014-04-23
ATE452880T1 (de) 2010-01-15
NZ520005A (en) 2004-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323826B1 (no) 2-amino-nikotinamidderivater og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater, fremgangsmate for fremstilling av derivatene samt farmasoytiske preparater omfattende disse
NO328130B1 (no) Benzamidderivater, et farmasoytisk preparat omfattende disse, deres fremstilling og deres anvendelse for fremstilling av et produkt for behandling av en neoplastisk sykdom, av retinopati og alders-relatert makuladegenerasjon.
US7482369B2 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
TWI409066B (zh) 作為血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）受體激酶抑制劑之新穎鄰胺基苯醯胺吡啶脲
CA2813708A1 (en) Arylamide derivatives as ttx-s blockers
AU2002351909A1 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
NO326986B1 (no) Antranilsyreamider, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytisk preparat
AU2022318751A1 (en) Rock2 inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees