JP5475235B2 - 医薬化合物 - Google Patents
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Description
補助的薬剤の組み合わせ、およびこうした組み合わせの治療的使用に関する。
式(I)の化合物およびその下位群の化合物および化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドおよびその塩酸付加塩は、我々の先の国際特許出願番号PCT/GB2004/003179 (公開番号、WO 2005/012256)にサイクリン依存性キナーゼ(CDKキナーゼ)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)として開示されている、
真核細胞分裂のプロセスは、大まかに、G1、S、G2およびMと呼ばれる一連の連続的な相に分類される。細胞周期の様々な相を通る適当な進行は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)として知られているファミリーの蛋白質およびサイクリンと呼ばれている様々の組のそれらの同種蛋白質パートナーの立体的および時間的制御に決定的に依存しているが示されてきた。CDKは、配列依存性関係で様々なポリペプチドのリン酸化における基質としてのATPを利用することができるcdc2(CDK1とも呼ばれている)同族体セリン−トレオニンキナーゼ蛋白質である。サイクリンは、特定のCDKパートナー蛋白質に結合し、そしてこれに対する選択性(selectivity)を明確にするのに用いられる“サイクリンボックス”と呼ばれている、約100個のアミノ酸を含んでいる相同領域によって特徴付けられている蛋白質のファミリーである。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)は、二つの遍在している発現されたヒトのアイソフォーム(GSK3αおよびベータGSK3β)として存在しているセリン−トレオニンキナーゼである。GSK3は、胎児発育、蛋白合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動態、細胞運動および細胞アポトーシスにおいて役割を有しているとして関与している。こうしたGSK3は、糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動ニューロン疾患および/または頭部損傷のような疾患状態の進行に関与している。系統発生学的GSK3は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)に最も緊密に関連している。
細胞周期進行は、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、およびネガティブな細胞周期制御剤であるCDK−阻害剤(CDKi)によって制御されている。p27KIP1は、細胞周期制御におけるCDKiの重要なものであり、その分解(degradation)は、G1/S移行に必要である。増殖するリンパ球においてp27KIP1発現が存在しないにもかかわらず、攻撃的なB細胞リンパ腫には、異常なp27KIP1染色を示すものとして報告がなされているものもある。異常に高いp27KIP1の発現は、このタイプのリンパ腫中に発見された。こうした発見の臨床関連分析によると、このタイプの腫瘍における高レベルのp27KIP1発現は、一変数および多変数分析の両方とも、不良な予後のマーカーであることが示されている。こうした結果によって、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)には異常なp27KIP1発現があることが、こうした異常なp27KIP1蛋白は、他の細胞周期制御剤蛋白と相互作用を通じ機能しなくなりうるということを示唆し、不利な臨床的有意差をもって示される。(Br. J. Cancer. 1999 Jul; 80(9):1427-34。p27KIP1は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫において異常に発現され、不利な臨床的結果と結びついている。Saez A、Sanchez E、Sanchez−Beato M、Cruz MA、Chacon I、Munoz E、Camacho FI、Martinez−MonteroJC、Mollejo M、Garcia JF、Piris MA。病理学部、Virgen de la Salud Hospital, Toledo, Spain。)。
B細胞慢性リンパ球性白血球(CLL)は、西半球では、最もよくある白血病であり、毎年約10,000の新しい症例が診断されている(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。白血病の他の形態と比較して、中央値3年の生存を有している最も進行したステージの患者でさえ、CLLの全体的な予後は良好である。
モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のCDK阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される広範囲の様々な補助的薬剤は、下記に詳細に述べるようにこの発明の組み合わせにおける利用を提供する。
WO 02/34721(デュポン)には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての一群のインデノ[1,2−c]ピラゾール−4−オンが開示されている。
ない。
本発明は、モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のCDK阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤から選択される補助的薬剤と、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害または調節活性を有するピラゾール化合物との組み合わせを提供し、本発明の組み合わせは、異常な細胞増殖に対して有効性を有する。この発明は、下記に述べるように、この組み合わせと一緒に(同時であれ、異なった時間間隔であれ)投与されることができる他の種類の治療剤または処置と共に更に組み合わせる本発明の組み合わせを提供する。
式(0):
Xは、基R1−A−NR4−または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO2、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
式(I0):
Xは、基R1−A−NR4−または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
Xは、基R1−A−NR4−であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
を含んでなるの組み合わせを提供する。
(a−i) Aが結合であり、そしてY−R3がアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていることもあるフェニルまたは所望により置換されていることもあるフェニルアルキルである場合、R1は、置換または非置換の、ジヒドロナフタレン、ジヒドロクロマン、ジヒドロチオクロマン、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロベンズフラニル基以外である。
一般式(Ia):
Xは、基R1−A−NR4−であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
上記(a−i)から(a−xi)までの条件。
Xは、基R1−A−NR4−であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]の化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
(a−i)から(a−vii)まで、(a−ix)および(a−xi)の条件。
(b−i)から(b−vii)までの条件。
(a−i)US2003/0166932、US6,127,382、US6,093,838
(a−ii)WO03/031440
(a−iii)WO03/014137
(a−iv)WO02/083624
(a−v)WO02/064586
(a−vi)WO02/22608、WO02/22605、WO02/22603およびWO02/22601
(a−vii)WO97/48672、WO97/19052
(a−viii)WO00/06169
(a−ix)US5,502,068
(a−x)JP07188269
(b−i)WO03/040147
(b−ii)WO01/70671
(b−iii)WO01/32626
(b−iv)WO98/08845
(b−v)WO00/59902
(b−vi)US6,020,357、WO99/32454およびWO98/28269
(b−vii)WO2004/012736
(c−i)US6,020,357、WO99/32454およびWO98/28269
(c−ii)US2004/0082629
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、または哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の軽減または減少するのに使用する本発明の組み合わせ。
(ii)疾患または状態から、感受性がある疾患または状態であるということが示唆される場合に、その後、患者に本発明による組み合わせを投与することを含んでなる方法。
本明細書で使用されている、“調節(modulation)”という用語は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK、例えば、GSK−3)の活性に適用される場合に、キナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義する意図である。従って、調節は、関連するキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的な変化を含む。後者の場合、調節は、“阻害(inhibition)”と呼ぶことができる。この調節は、直接的または間接的に生じることができ、そして、任意のメカニズムによって、そして、例えば、遺伝子発現のレベルで(例えば、転写、翻訳および/または翻訳後修飾を含んで)を含む任意の生理学的レベルで、直接または間接的にサイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)活性に作用する調節要素(regulatory element)をコードする遺伝子発現のレベルで、または、酵素のレベルで(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)活性(例えば、アロステリックメカニズム、競合阻害、活性部位不活化、フィードバック阻害経路パータベーション(perturbation)など)を含む、任意の生理学的レベルでもたらすことができる。従って、調節は、転写効果による遺伝子増幅(すなわち、同義遺伝子コピー)および/または増大したあるいは、減少した発現、さらには、突然変異によるサイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK−3)の過度の(または過少の)活性および脱(活性化)((脱)活性化を含む)を含む、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナ−ゼ3(GSK−3)の増大した/抑制された発現または過剰または過少発現を含みうる。従って、用語“調節された(modulated)”および“調節(modulate)”は、状況に応じて解釈されなければならない。
物理的に関係付けられている組み合わされた化合物/薬剤の例には、次のものが含まれる:
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤を混合して(例えば、同一の単位服薬の中で)含んでなる組成物(例えば、単一の製剤);
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、少なくとも一つの化合物と必要に応じて一緒にして二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の物理的結合物(physical association)を作るための指示(instructions)と一緒に含んでなる物(例えば、非一体の製剤);
外のパッケージ内にすべてが含まれている。二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の組み合わせを含んでいる薬剤キットでは、それぞれの化合物/薬剤が一体であっても非一体の製剤であってもよい。単位服用量は、ブリスターパック内に収められていることができる。この薬剤キットは、所望により、更に使用のための指示書を含んでいることもある。
a)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したベンゼン環;
b)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピリジン環;
c)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピリミジン環;
d)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピロール環;
e)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピラゾール環;
f)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイミダゾール環;
g)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したオキサゾール環;
h)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイソオキサゾール環;
i)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したチアゾール環;
j)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイソチアゾール環;
k)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したチオフェン環;
l)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したフラン環;
m)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したオキサゾール環;
n)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイソオキサゾール環;
o)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したシクロヘキシル環;そして、
p)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したシクロペンチル環。
X
式(I)にて、Xは、基R1−A−NR4−または5−または6−員の炭素環または複素環である。
式(I)にて、Aは結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)である。ピラゾール環の4−位に結合した部分R1−A−NR4が、従って、アミンR1−NR4、アミドR1−C(=O)NR4、尿素R1−NRgC(=O)NR4またはカルバメートR1−OC(=O)NR4の形をとることができることは理解できるであろう。
R4は、水素または、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
Rgは水素または、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
R2は水素、ハロゲン、C1−4アルコキシまたは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
R1は、水素、3〜12環員を有する炭素環または複素環基、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、そして3〜12環員を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり、そこでは、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子はO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって所望により置き換えることができる。炭素環または複素環基およびヒドロカルビル基の例およびこうした基に対する一般的な選択は、上述に一般の選択および定義の段落で記載のとおりであり、そして以下で記載される。
式(I)の化合物において、Yは結合または長さ1、2または3炭素原子のアルキレン鎖である。
基R3は、水素および、3〜12環員を有する炭素環および複素環基から選択される。
・ハロゲン(例えば、フッ素および塩素)
・所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−2アルコキシおよびO、NおよびSから選択される1または2ヘテロ原子環員を含んでいる、5および6員の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基(substituents)によって置換されていることもあるC1−4アルコキシ(例えば、メトキシおよびエトキシ)(そこで、複素環基は一つまたはそれ以上のC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる);
・所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、3〜6員シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、フェニル(所望により、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミノから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある)、およびO,NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる、5または6員の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるC1−4アルキル(そこで、複素環基は1以上のC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる);
・ヒドロキシ;
・アミノ、モノ−C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノおよびC1−4アルコキシカルボニルアミノ;
・カルボキシおよびC1−4アルコキシカルボニル;
・C1−4アルキルアミノスルホニルおよびC1−4アルキルスルホニルアミノ;
・C1−4アルキルスルホニル;
・基O−HetsまたはNH−Hets〔Hetsは、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる、5および6員の飽和複素環基であり、そして複素環基は一つまたはそれ以上ののC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる〕;
・O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる5員および6員の飽和複素環基(そして複素環基は一つまたはそれ以上のC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる);
・オキソ;および
・2個までの窒素環員を含んでいて、そして、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある、6員のアリールおよびヘテロアリール環。
そこでは、炭素環または複素環基R3aはそれぞれ、アミノ;ヒドロキシ;オキソ;フッ素;塩素;C1−4アルキル−(O)q−から選択される4個まで、好ましくは3個まで、そしてより好ましくは2個まで(例えば、1個)の置換基によって所望により置換されていることもあり、ここで、qは0または1であり、そしてC1−4アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシまたはC1−2アルコキシ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−4アルコキシカルボニル;カルボキシ;Re−R16によって所望により置換されていることもあり、;そこで、Reは結合またはC1−3アルキレン鎖であり、そして、R16は、C1−4アルキルスルホニル;C1−4アルキルアミノスルホニル;C1−4アルキルスルホニルアミノ−;アミノ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−7ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ;3までの窒素環員を含んでいる6員の芳香族基;C3−6シクロアルキル;N、O、SおよびSO2から選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる、5または6員の飽和非芳香族複素環基から選択され、そのときの基R16は、飽和した非芳香族基が一つまたはそれ以上ののメチル基によって所望により置換されていることもあり、そして、そのときの基R16は、芳香族基がフッ素、塩素、ヒドロキシ、C1−2アルコキシおよびC1−2アルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって所望により、置換されていることもある。
・所望により、1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)置換基R10またはR10aによって置換されていることもある単環アリール基;
・所望により、1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)の置換基R10またはR10aによって置換されていることもあるC3−C7シクロアルキル基;
・O、NおよびSから選択される1個の環ヘテロ原子(1 ring heteroatom)を含んでいて、そしてオキソ基によって、および/または1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、飽和5員複素環;
・O、NおよびSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含んでいて、そして1〜4個(例えば、1〜2個、例えば、1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、飽和6員複素環;
・O、NおよびSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含んでいて、そしてオキソ基によって、および/または1〜4個(例えば、1〜2個、例えば、1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、5員ヘテロアリール環;
・1個または2個の窒素環員(好ましくは1個の窒素環員)を含んでいて、そして1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置置換されていることもある、6員ヘテロアリール環;
・それぞれ7〜9環員を有していて、そして1〜4個(例えば、1〜2個、例えば、1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、モノ−アザビシクロアルキルおよびジアザビシクロアルキル基。
本発明の化合物の一つの特定の基の化合物は、式(II):
(i)所望により、フッ素;塩素;ヒドロキシ;O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を1個または2個含む、5員および6員の飽和複素環基(この複素環基は、所望により、一つまたはそれ以上のC1−4アルキル基によって置換されていることもある);C1−4ヒドロカルビルオキシ;およびC1−4ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基(例えば、1、2または3個)によって置換されていることもある、フェニル
(ここで、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4ヒドロカルビルオキシ基は、所望により、ヒドロキシ、フッ素、C1−2アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−C1−4アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、3員〜7員環(より好ましくは、4員、5員または6員環であり、例えば、5員または6員環)を有する飽和炭素環基または5員または6員環でO、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む飽和複素環基;または2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい);または、
(ii)O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む単環ヘテロアリール基;またはO、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含む二環へテロアリール基;単環および二環ヘテロアリール基は、それぞれ、所望により、フッ素;塩素;C1−3ヒドロカルビルオキシ;およびC1−3ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある(ここで、C1−3ヒドロカルビルは、所望により、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたは5員または6員の飽和炭素環またはO、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む複素環基によって置換されていることもある);または、
(iii)3員〜6員環を有する置換または非置換シクロアルキル基;または、
(iv)所望により、フッ素;ヒドロキシ;C1−4ヒドロカルビルオキシ;アミノ;モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の一つは、所望により、O、NH、SOおよびSO2から選択された原子または基によって置換されていることもある)から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある、C1−4ヒドロカルビル基。
[式中、nは、0または1であり;
Vは、CH2、CH2CH2およびSO2CH2から選択され;そして、
R1aは、フェニル;N、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子環員を有している5員のヘテロアリール環;1または2個の窒素環員を含有している、6員ヘテロアリール環;N、O、SおよびSO2から選択される1または2ヘテロ原子環員を含有している5または6員の、飽和非芳香族複素環;C3−6シクロアルキル基;インドール;そして、キノリンから選択される炭素環または複素環基であり;
そこにおいて、炭素環および複素環基R1aは、所望により、それぞれ、N、O、SおよびSO2から選択される2個までのヘテロ原子環員を含有している5員または6員の、飽和非芳香族炭素環および複素環基;ヒドロキシ;アミノ;オキソ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;フッ素;塩素;ニトロ;C1−4アルキル−(O)q−(ここで、qは0または1である)から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、、そしてC1−4アルキル部分は、所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−2アルコキシまたは、N、O、SおよびSO2から選択される2までのヘテロ原子環員を含有している5または6員の、飽和非芳香族炭素環または複素環基;フェニルおよびC1−2−アルキレンジオキシによって置換されていることもある]
である。
(i) R1がN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を含んでいるヘテロアリール基である、化合物;
(ii) R1が、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有している炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある、C1−6ヒドロカルビル基であり、かつ、ヒドロカルビル基の1個の炭素原子は、所望により、O、NH、SOおよびSO2から選択される原子または基によって置換されていることもある、化合物;そして、
(iii) R1が、3〜12環員を有している、非芳香族の炭素環または複素環基である、化合物。
R1およびR2は、本明細書定義されている通りであり;
所望により、第2の結合が炭素原子番号1および2の間に存在していてもよい;
UおよびTの一方は、CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択され;
そして、UおよびTの他方は、NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2およびC=Oから選択され;
rは0、1、2、3または4であり;
tは0、1または2であり;
R11は、水素、ハロゲン(特にフッ素)、C1−3アルキル(例えば、メチル)およびC1−3アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択され;
R13は、水素、NHR14、NOH、NOR14およびRa−Rbから選択され;
R14は、水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは、結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
Ra、RbおよびRcは、先に定義された通りであり;そして、
R15は、所望により、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5員または6員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるC1−4飽和ヒドロカルビルから選択される、ただしUおよびTが同時にOであることはない]
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
UおよびTの一方は、CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択され;
そして、UおよびTの他方は、CH2、CHR11、C(R11)2およびC=Oから選択され;
rは0、1または2であり;
tは0、1または2であり;
R11は、水素およびC1−3アルキルから選択され;
R13は、水素およびRa−Rbから選択され;
R14は、水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは、結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
Ra、RbおよびRcは、上記の定義の通りである;そして、
R15は、所望により、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5員または6員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるC1−4飽和ヒドロカルビルから選択される]
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R14aが、水素、所望により、フルオロによって置換されていることもあるC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−C1−2アルキル(例えば、ベンジル)、C1−4アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−C1−2アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C1−2アルコキシ−C1−2アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、そしてC1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され[前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ、および所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される1〜3個の置換基によって置換されていることもある];
wは、0、1、2または3であり;
R2は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
R11およびrは、本明細書に定義されている通りであり;そして、
R19は、フッ素;塩素;所望により、フルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ;および所望により、フルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される}
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R14aは、水素、所望によりフルオロ(fluoro)によって置換されていることもあるC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−C1−2アルキル(例えば、ベンジル)、C1−4アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−C1−2アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C1−2アルコキシC1−2アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)およびC1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され(ここで、フェニル部分は、存在する場合、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ、および所望によりにフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される1〜3個の置換基によって置換されていることもある);
wは、0、1、2または3であり;
R2は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
R11およびrは、上述のとおりであり;そして、
R19は、フッ素;塩素;所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ;および所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される]
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R20は、水素およびメチルから選択され;
R21は、フッ素および塩素から選択され;そして、
R22は、フッ素、塩素およびメトキシから選択され;または
R21およびR22の一方は水素であって、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびベンジルオキシから選択される)
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R20は、水素およびメチルから選択され;
R21aは、フッ素および塩素から選択され;そして、
R22aは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される)
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチルピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物。
R2、R3およびYは、上述のとおりであり、そしてGは5−または6−員の炭素環または複素環である)
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
上記に述べられた補助的薬剤または式(0)、(I0)、(Ia)、(I)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の化合物およびその下位群の化合物の言及は、また、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および、例えば、、下記に議論するようなその保護された形態を含む。その塩または互変異性体、または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物が好ましく;その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物がより好ましい。
dodecylsulphuric acid)、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタール酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば、(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−2−スルホン酸)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、バレリアン酸およびキシナホン酸(xinafoic acid)からなる群から選択される酸と形成される塩が含まれる。
ここでRは:
C1−7アルキル(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル(例えば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);そして、
アシルオキシ−C1−7アルキル(例えば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1−アセトキシエチル;
1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル;
1−(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル;
1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;
シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;そして
1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル
である。
本発明の組み合わせには、下記に述べるように、いかなる化合物、その塩、溶媒和物、互変異性体および同位体、そして、事情が許す限り、N−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグを含むことができる。
生物学的活性
本発明の組み合わせの補助的薬剤は、様々な癌に対して活性を有する。
式(I)およびその様々な下位群の化合物は、当業者に公知の合成方法に従って製造できる。特段の指示のない限り、R1、R2、R3、Y、XおよびAは、上述の定義のとおりである。
上述の反応の多数において、分子上の望ましくな位置で起こる反応を防止するために一つまたはそれ以上の基を保護することが必要となり得る。保護基の例、そして官能基を保護し、そして脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)中に見出すことができる。
本発明の化合物は、当業者にとって公知の標準的技術に従って、単離および精製できる。化合物を精製する際の特に有用な技術の一つとしては、クロマトグラフィー・カラムから溶出した精製された化合物を検出する手段として質量分析を使用する、分取液体クロマトグラフィーがある。
本発明化合物と組み合わせて使用するための補助的薬剤は、次の項目から選択される:
1.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤(抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびGNRAsを含む);
2.モノクローナル抗体(例えば、一つまたはそれ以上の細胞表面抗原);
3.アルキル薬(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む);
4.一つまたはそれ以上の別のCDK阻害剤;
5.抗癌剤;および
6.二つまたはそれ以上の上記の項目の組み合わせ。
1.COX−2阻害剤;
2.HDAC阻害剤;
3.DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;
4.プロテアソーム阻害剤;
5.二つまたはそれ以上の上記の項目の組み合わせ。
本発明の一つの実施態様では、補助的薬剤は、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤である。
アナストロゾール(anastrozole);エキセメスタン;ゴセレリン;ロイプロリド(leuprolide);アバレリクス;フルオキシメストロン;ジエチルスチルベストロール;ケタカナゾール;フルベストラント;フルタミド;ビカルチミド;ニルタミド;シプロテロンおよびブセレリン。
の形での投与が有利であり、トレミフェンは、1日1回、約60mgの服用量で経口投与し、治療効果を達成・維持するのに十分な与えられた治療を継続するのが有利であり、ドロロキシフェンは、1日1回、約20〜100mgの服用量で経口投与するのが有利であり、そして、ラロキシフェンは、1日1回約60mgの服用量で経口投与するのが有利である。
本発明の組み合わせ中で使用するホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤の中で、アロマターゼ阻害剤は好適である。
本発明の組み合わせ中で使用するホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤の中で、GNRA部類に属する薬剤は好適である。
本発明の一つの実施態様では、補助的薬剤には、モノクローナル抗体(例えば、一つまたはそれ以上の細胞表面抗原に対して)がある。
本発明の一つの実施態様では、補助的薬剤はアルキル化剤である。
ベースを提供する。それ故、一つの部類としてのアルキル化剤が、これらの抗腫瘍活性の有無が検討されてきており、こうした薬剤は骨髄成分および少ない程度であるが、腸粘膜に対して投与量規制毒性を引き起こす傾向を共通に持つ傾向があるにもかかわらず、この種のこうした化合物は、抗癌剤療法において広く用いられてきている。
本発明の一つの実施態様では、補助的薬剤は、別のCDK阻害剤である。
を含むことができ、そのCDK化合物は、本明細書中に述べられている、式Iの化合物群および様々な別のCDK阻害剤から選択される一つまたはそれ以上の別のCDK阻害剤または調節剤である。
(a)COX−2阻害剤
本発明の実施態様の一つでは、補助的薬剤はCOX−2阻害剤である。
イル]ベンゼンスルホンアミドであり、膀胱および食道癌、腎細胞癌腫、子宮頸癌、乳癌、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫および非小細胞肺癌を含む様々な癌の処置のために検討がされつつある、選択的なCOX−2阻害剤である。
本発明の一つの実施態様では、補助的薬剤はHDAC阻害剤である。
本発明の一つの実施態様では、補助的薬剤はDNAメチラーゼ阻害剤である。
本発明の一つの実施態様では、補助的薬剤は、プロテアソーム阻害剤である。
本発明の組み合わせ中の活性化合物/薬剤が、なんら薬剤の賦形剤または担体を伴わなわずに投与されることも可能であるが、これらを医薬組成物の形で(例えば、製剤化)提供することが望ましい。そのようなものとして、これらは、同時または順次投与のために製剤化され得る。
本明細書中で使用されている、用語“薬学的に許容される”は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を起こすことなく、合理的な利益/危険 比率に見合って、対象(例えば、ヒト)の組織に接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物、および/または投与形態に関する。それぞれの担体、賦形剤などは、また、製剤の他の成分と適合性があるという意味で“許容され”なければならない。
上記に述べられているような補助的薬剤および本明細書で定義されているように式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)のような式(0)およびその下位群の化合物を含んでいる組み合わせが、サイクリン依存性キナーゼによって介在されるある範囲の疾患の症状または状態の予防または処置に有用であることが想定される。こうした疾患症状および状態の例は、本明細書に説明されている。
1.カンプトテシン化合物;
2.代謝拮抗剤;
3.ビンカアルカロイド
4.タキサン;
5.白金化合物;
6.DNA結合剤およにトポII阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む);
7.シグナル阻害剤(PKBシグナル経路阻害剤を含む);
8.他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が含まれる。他の実施態様では、他の治療または予防剤は下記に述べることができる。
1.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤(抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびGNRAsを含む);
2.モノクローナル抗体(例えば、一つまたはそれ以上の細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体);
3.カンポテシン化合物;
4.代謝拮抗剤;
5.ビンカアルカロイド
6.タキサン;
7.白金化合物;
8.DNA結合剤およにトポII阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む);
9.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む);
10.二つまたはそれ以上の上記の部類(1)−(9)の組み合わせ;
11.シグナル阻害剤(PKBシグナル経路阻害剤を含む);
12.CDK阻害剤;
13.COX−2阻害剤;
14.HDAC阻害剤;
15.DNAメチルラーゼ阻害剤;
16.プロテアソーム阻害剤;
17.二つまたはそれ以上の上記の部類(11)−(16)の組み合わせ;
18.二つまたはそれ以上の上記の部類(1)−(17)の組み合わせ;
19.他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、または減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が含まれる。他の実施態様では、他の治療または予防剤は下記に述べることができる。
この組成物は、また他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤を含む。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が含まれる。
式(I)の化合物の投与前に、患者を、患者が罹患しているか、または罹患するおそれがある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による処置または上記に述べられている補助的薬剤での処置に感受性であるものであるかどうか決定するためにスクリーニングすることができる。
例えば、患者から採取した生物学的サンプルを、患者が罹患しているか、または罹患するおそれがある疾患または状態、例えば、癌が、CDKの過度の活性化または正常のCDK活性に対する経路の増感に至る、遺伝子の異常または異常なタンパク質の発現によって特徴付けられるものであるかどうか決定するために分析できる。CDK2信号の活性化または増感に結びつく、この種の異常の例は、サイクリンEの上方制御(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)またはp21またはp27の損失、またはCDC4変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)を含む。用語「上方制御」は、転写効果による遺伝子増幅(すなわち多数の遺伝子コピー)および増加した発現を含んでいる、上昇した発現または過剰発現、ならびに突然変異による活性化を含んでいる、活動亢進および活性化を含む。このように、患者は、サイクリンEの上方制御、またはp21またはp27の損失、またはCDC4変異体の存在を特徴付ける、マーカーを検出するための診断試験を受けることができる。用語「診断」は、スクリーニングを含む。マーカーは、例えば、CDC4の突然変異を識別するためのDNA構成の測定を含んでいる遺伝子マーカーを含む。用語「マーカー」もまた、上述したタンパク質の酵素活性、酵素濃度、酵素状態(例えば、リン酸化されているかどうか)およびmRNA濃度を含んでいる、サイクリンEの増加を特徴付ける、マーカーを意味する。
システム: Waters 2790/Platform LC
質量検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器:Waters 996 PDA
溶出剤A: 95%H2O(0.1%ギ酸)中5%CH3CN
溶出剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:10〜95%溶出剤B
流量: 1.2ml/分
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50 x 4.6mm(Phenomenex)
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
電源温度: 120℃
システム: Waters FractionLynx(dual analytical/prep)
質量検出器: Waters-Micromass ZQ
PDA検出器:Waters 2996 PDA
溶出剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶出剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:5〜95%溶出剤B
流量: 1.5ml/分
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50x4.6mm(Phenomenex)
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
電源温度: 120℃
脱溶媒和温度: 300℃
以下に記述する、いくつかのシステムを用い、そしてこれらは、装備され、ほとんど同じ操作条件下で行えるように設定した。用いられた操作条件もまた以下に記述する。
HPLCシステム:Waters 2795
質量検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 2996 PDA
溶出剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶出剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:3.5分にわたる5〜95%溶出剤B
流量: 0.8ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、2.0x50mm
溶出剤A: H2O(NH4OHでpH=9.5に調製した10mM NH4HCO3緩衝液)
溶出剤B: CH3CN
グラジエント:3.5分にわたる05〜95%の溶出剤B
流量: 0.8ml/分
カラム: Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5μm 2.1 x 50mm
または
カラム: Phenomene Luna C18(2)5μm 2.0x 50mm
溶出剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶出剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:3分にわたる00〜50%溶出剤B
流量: 0.8ml/分
カラム: Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar,5μ,2.1 x 50mmまたは
カラム: Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A, 2.0 x 50mm または
溶出剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶出剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:15分にわたる05〜95%溶出剤B
流量: 0.4ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A,2.0 x 150mm
キャピラリー電圧:3.6kV
カラム電圧: 30V
電源温度: 120℃
スキャン範囲: 165〜700amu
イオン化モード: エレクトロスプレー ポジティブ または
エレクトロスプレー ネガティブまたは
エレクトロスプレーポジティブ および ネガティブ
下記の分取クロマトグラフィーシステムを本発明の化合物を精製するために用いることができる。
Waters Fractionlynx system:
2767 Dual Autosampler/Fraction Collector
2525 preparative pump
カラム選択のためのCFO(カラム流体オーガナイザー)
ポンプ形成としてRMA(水中試薬マネージャー)
Waters ZQ Mass Spectrometer
Waters 2996 Photo Diode Array detector
1. 低pHカラム・クロマトグラフィー:Phenomenex Synergy MAX-RP,10μ,150 x 15mm(あるいは、同一タイプのカラム100 x 21.2mmサイズを用いた)。
2. 高pHカラム・クロマトグラフィー:Phenomenex Luna C18(2),10μ,100 x 21.2mm(Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18, 5μ,100 x 21.2mm)
1.低pHクロマトグラフィー:
溶媒A: H2O+0.1%ギ酸、pH1.5
溶媒B: CH3CN+0.1%ギ酸
2.高pHクロマトグラフィー:
溶媒A: H2O+10mM NH4HCO3+NH4OH、pH9.5
溶媒B: CH3CN
3. 溶媒形成:MeOH+0.1%蟻酸(両クロマトグラフィータイプ用)
生成した化合物を単離し、そして精製するために分取クロマトグラフィーを使用する前に、分取クロマトグラフィーの最適条件を決定するために分析用LC−MS(上述参照)が最初に使用できる。化合物の構造に最適なクロマトグラフィーのタイプ(低pHまたは高pH)を用いて、分析用LC−MSを典型的に日常業務として走行させる。一旦分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同一タイプの適当な分取方法が選択できる。
低および高pHクロマトグラフィー法の両者に対する典型的走行条件は、以下のとおりである:
流速: 24ml/分
グラジエント:一般にすべてのグラジエントは、最初95%A+5%Bによる0.4分工程である。次いで分析トレースに従って、3.6分勾配は、良好な分離(例えば、初期保持の化合物に対して5%〜50%B;中期に保持の化合物に対して35%〜80%B,
その他)を得るために、3.6分グラジエントが選択される。
洗浄: グラジエントの終わりに、1分の洗浄工程が行われる。
再平衡: 次の走行に対するシステムを準備するために2.1分の再平衡が行われる。
流速形成:1ml/分
すべての化合物は、通常100%MeOHまたは100%DMSOに溶解した。
・MS走行条件:
キャピラリー電圧:3.2kV
コーン電圧: 25V
電源温度: 120℃
マルチプライアー:500V
スキャン範囲: 125〜800amu
イオン化モード: ElectroSpray Positive
4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
1A.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
(LC/MS:Rt 2.78、[M+H]+ 232.95)
1B.4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
(LC/MS:Rt 1.40、[M+H]+ 202.95)
4−アセチルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
2A.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 2.92、[M+H]+ 250.89)
2B.4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 1.58、[M+H]+ 220.95)
オフホワイト
2C.4−アセチルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 2.96、[M+H]+ 262.91)
4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:[M+H]+ 317)
4−[(5−オキソ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 2.27、[M+H]+ 332)
4−フェニルアセチルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 3.24、[M+H]+ 339)
4−(2−1H−インドール−3−イル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 3.05、[M+H]+ 378)
4−(2−ベンゼンスルホニル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 3.00、[M+H]+ 403)
4−[2−(5−アミノ−テトラゾール−1−イル)−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 2.37、[M+H]+ 346)
N−[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−ヒドロキシ−ニコチンアミド
(LC/MS:Rt 2.32、[M+H]+ 342)
4−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 3.60、[M+H]+ 388)
4−(3−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 2.39、[M+H]+ 344)
4−[2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−アセチルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 3.34、[M+H]+ 392)
4−[(1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 2.55、[M+H]+ 305)
1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
(LC/MS:Rt 2.49、[M+H]+ 374)
4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 1.77、[M+H]+ 375)
4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 1.77、[M+H]+ 375)
4−(2−1H−イミダゾール−4−イル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 1.82、[M+H]+ 329)
4−(3−モルホリン−4−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 1.84、[M+H]+ 362)
4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 1.92、[M+H]+ 360)
4−シクロヘキシルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 2.95、[M+H]+ 285)
4−イソプロピルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 2.08、[M+H]+ 245)
4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
1HNMR (400MHz, D6-DMSO): 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, dd), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.15 (1H, d), 4.7 (1H, br s), 3.4 (2H, m), 3.2 (1H, m), 1.1 (3H, d).
4−(1−エチル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
1HNMR (400MHz, D6-DMSO): 12.85 (1h,br s), 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, br t), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.0 (1H, d), 2.9 (1H, br m), 1.5 (4H, m), 3.2 (1H, m), 0.9 (6H, t).
4−(3−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(50mg;0.23mmol)および2,3−ジクロロピラジン(140mg;0.92mmol)の混合物をCEM Discovery(登録商標)マイクロウェーブシンセサイザー中で、20分間、150℃(50W)で加熱した。粗反応混合物を酢酸エチル/ヘキサン(1:3次いで1:2)で溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを集め、蒸発させると、表題化合物15mgを白色固体として生じた。
(LC/MS:Rt 4.06、[M+H]+ 332)
4−(ピラジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 3.28、[M+H]+ 299)
4−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 4.00、[M+H]+ 354.67)
4−ベンゾイルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.96、[M+H]+ 324.65)
4−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 4.16、[M+H]+ 330.70)
4−[(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.72、[M+H]+ 302.68)
4−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 2.65、[M+H]+ 278.61)
4−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.83、[M+H]+ 304.68)
4−(3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 2.58、[M+H]+ 292.65)
4−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.91、[M+H]+ 342.66)
4−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 4.03、[M+H]+ 342.67)
4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.97、[M+H]+ 354.68)
4−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.67、[M+H]+ 369.66)
4−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.98、[M+H]+ 369.63)
4−[(3−メチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.86、[M+H]+ 328.68)
4−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.56、[M+H]+ 314.64)
4−[(3H−イミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 2.59、[M+H]+ 314.65)
4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 4.00、[M+H]+ 342.67)
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.76、[M+H]+ 360.66)
4−(3−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.94、[M+H]+ 369.65)
1H−インドール−3−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.60、[M+H]+ 363.66)
4−(4−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.12、[M+H]+ 354.68)
4−(3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 4.13、[M+H]+ 338.71)
4−(2−メチルーベンゾイルアミノ)−1H−インドール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 4.05、[M+H]+ 338.69)
4−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 4.16、[M+H]+ 338.70)
4−[(2−メチル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 4.08、[M+H]+ 344.67)
キノリン−2−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
(LC/MS:Rt 4.29、[M+H]+ 375.66)
4−[(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.77、[M+H]+ 330.61)
4−(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 3.99、[MH]+ 372.98)
4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニルアミドの合成
52A 2−(2−ピロリジン1−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
(LC/MS:Rt 0.69、1.62[MH]+ 250.02)
52B 4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニルアミド
(LC/MS:Rt 2.18、[MH]+ 438.06)
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 2.52、[M+H]+ 364.19)
4−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
(LC/MS:Rt 2.77、[MH]+ 316.71)
4−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt 2.07、[MH]+ 298.03)
表3に述べられている化合物は、上記の実施例に述べられている手順またはそれに類似の方法に従い、あるいは、上記の実施例に述べられている化合物および当業者によく知られている合成方法を用いて、化学変換をおこなうことによって製造された。
表3
4−[(4−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:[M+H]+343.72)
4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸の合成
83A. 4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
DMF(5ml)中のこのエチルエステル(103mg,0.60mmol)、4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(134mg,0.50mmol)、EDC(115mg,0.60mmol)およびHOBt(81mg,0.60mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、この残渣をEtOAcに加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および食塩水で順次洗浄した。有機部分を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮すると、4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(112mg)が生じた。
83B. 4−{[4−(2、6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
(LC/MS:Rt2.78および2.96、[M+H]+393.09)
一般的手順A
ピラゾールカルボン酸からのアミドの製造
アミノ−ピラゾールからのアミドの製造方法
tert−ブトキシカルボニル基の脱離によるピペリジン環窒素の脱保護
N−tert−ブトキシカルボニル(t−Boc)保護基を有するピペリジン基を含んでいる、手順Aまたは手順Bの生成物(40mg)を飽和酢酸エチル/HClで処理し、そして1時間室温で撹拌する。この反応混合物から析出した固形物をろ別し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥すると、生成物25mgが生じた。
(LC/MS:[M+H]+364)
アミン出発物質の製造
次のアミンを製造するために以下の方法を用いた:
4−チオモルホリン−4−イル−シクロヘキシルアミン;
4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−シクロヘキシルアミン;
N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシルアミン;
1'−メチル−[1,4']ビピペリジニル−4−イルアミン;および
4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシルアミン。
(LC/MS:Rt1.75、[M+H]+201)
DMF(120ml)中の4−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸(4.98g,31.7mmol)、トランス4−アミノシクロヘキサノール(3.65g,31.7mmol)、EDAC(6.68g,34.8mmol)およびHOBt(4.7g,34.8mmol)の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2中に加え、そして5%クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および塩水で順次洗浄した。生成物は、主としてクエン酸洗浄液中に見出されるが、それを塩基性とし、次にEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、白色固体が生じ、これをCHCl3でトリチュレートすると、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミド1.95gが得られた。
(LC/MS:Rt1.62、[M+H]+255)
テトラヒドロ−ピラン−2−イル保護基の導入
THF(50ml)およびクロロホルム(100ml)の混合溶液中の4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミド(1.95g;7.67mmol)溶液を、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.54ml,15.34mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(100mg)で処理した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで過剰のピランを総計(0.9ml)を加えて、反応を完了させた。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で順次洗浄した。得られる溶液を真空中で濃縮し、バイオタージ(Biotage)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン(カラム2本の長さ)、引き続いて30%酢酸エチル:ヘキサン(カラム10本の長さ)、70%酢酸エチル:ヘキサン(カラム10本の長さ)で溶出すると、4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド1.25gを得た。
(LC/MS:Rt2.97、[M+H]+423)
メタノール(25ml)中の4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(0.3g;0.71mmol)の溶液を、10%パラジウム・炭素(30mg)で処理し、次いで室温常圧で終夜水素添加した。触媒をろ過によって除去し、そしてメタノールで3回洗浄した。ろ液を蒸発すると、目的物が0.264g得られた。
(LC/MS:Rt2.39、[M+H]+393)
テトラヒドロフラン−2−イル保護基を脱離する手順
EtOH(10ml)中の4−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(0.125g、0.23mmol)の懸濁液に、p−トルエンスルホン酸水和物(90mg,0.46mmol)を加えた。この反応混合物を70℃で30分間加熱した。この反応液をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で順次洗浄した。この結果生じる溶液を真空中で濃縮すると、白色固体を得たが、微量のp−トルエンスルホン酸水和物を含んでいた。次いで、この固体をEtOAc中に加え、1M NaOH、次いで塩水で洗浄した。この結果生じる溶液を真空中で濃縮し、次いでエーテル/ヘキサンでトリチュレートすると、目的物10mgを得た。
(LC/MS:Rt2.29、[M+H]+359)
4−アミノ−ピラゾール−3−カルボン酸アミドから尿素の製造
トルエン(2ml)中の4−アミノ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(80mg,0.2mmol)溶液に、フェニルイソシアネート(929mg,0.24mmol)を加えた。この反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応液をEtOAcで希釈し、そして水および塩水で順次洗浄した。この結果生じる溶液を真空中で濃縮すると、黄色油状物を得た。これは更に精製することなく使用した。
(LC/MS:Rt2.28、[M+H]+344)
4−アミノ−ピラゾール基の4−(モルホリン−4−カルボニルアミノ)−ピラゾール基への変換
−10℃でCH2Cl2(5ml)中の4−アミノ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(0.1g,0.255mmol)溶液に、トルエン中のホスゲンの20%溶液を滴下した。この反応混合物を−10℃で15分間撹拌し、次いでモルホリン(0.765mmol)を加えた。反応混合物を1時間にわたり室温に暖め、次いで室温で終夜撹拌した。この反応液をCH2Cl2で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で順次洗浄した。得られる溶液を真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じるが、これは更に精製をすることなく使用した。
(LC/MS:Rt1.68、[M+H]+338)
N−オキサイドの製造
CH2Cl2(0.5ml)中の実施例53の化合物(7.7mg,0.02mmol)の懸濁液にm−クロロ過安息香酸(MCPBA)(3.6mg,0.02mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで蒸発。残渣を分取LC/MSにより精製すると、目的物3mgが得られた。
(LC/MS:Rt1.83、[M+H]+380)
ベンジルオキシカルボニル保護基の脱離
EtOAc(40ml)中の実施例130の化合物(0.2g;0.39mmol)の溶液を、10%パラジウム・炭素(20mg)で処理し、次いで室温常圧で3時間水素添加した。触媒をろ過して除き、次にEtOAcで3回洗浄した。ろ液を蒸発・濃縮し、この残渣を、10% MeOH−CH2Cl2、次いで20%MeOH−CH2Cl2を用いるクロマトグラフィーに付し、目的物80mgを得た。
(LC/MS:Rt1.88、[M+H]+378)
アミンのメシル化
CH3CN(3ml)中の実施例163の化合物(20mg,0.05mmol)の溶液に、メタン−スルホニルクロリド(0.0045ml,0.058mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(Hunig's Base)(0.018ml,0.1mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発した。この残渣を分取LC/MSにより精製すると、目的物8mgが得られた。
(LC/MS:Rt2.54、[M+H]+456)
ピラゾール4−アミド基の形成
(LC/MS:Rt2.50、[M+H]+340)
(LC/MS:Rt1.91、[M+H]+310)
1−tert−ブチル−ピペリジン−4−イルアミンの製造
水浴中室温下でアセトン(250ml)中の1−エチル−4−オキソピペリジン(25g、0.197mol)の溶液に、温度を30℃以下に保持するような速度でヨウ化メチル(15.5ml,0.25mol)を加えた。混合物をろ過し、そして沈殿をアセトンで洗浄し、そして乾燥すると、1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジニウム・ヨージド(45g)を得た。
(LC/MS:Rt0.38、[M+H]+143)
トルエン(400ml)中のt−ブチルアミン(78.2ml,0.74mol)の溶液に、水(60ml)中の1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジウム・ヨージド(40g、0.148mol)および重炭酸ナトリウム(1.245g,0.014mol)の溶液を加えた。反応混合物を、78℃で6時間加熱し、それから周囲温度に冷却した。層分離し、そして、水層をEtOAcで洗浄した。有機層を集め、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、1−tert−ブチル−4−オキソピペリジン(14g)が生じた。
(LC/MS:Rt0.39、[M+H]+156)
1−tert−ブチル−4−オキソピペリジン(3.6g,23.1)、ベンジルアミン(5.1ml,46.8mmol)、酢酸(1.5ml)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(7.38g、34.8mmol)の溶液を、2日間周囲温度に攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣をK2CO3水溶液およびEtOAcの間に分配した。有機部分を、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして真空下濃縮した。この残渣を、溶出剤としてCH2Cl2/MeOH/NH4OH(87/12/1)を用いるクロマトグラフィーに付し、N−ベンジル−1−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(1.5g)を得た。
(LC/MS:Rt0.45、[M+H]+247)
MeOH(250ml)中のN−ベンジル−1−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(1.56g)および10%パラジウム・炭素(2g)の溶液をパー・シェーカ(Parr shaker)中で50psiで16時間水素添加した。溶液をろ過し、この反応混合物を真空下で濃縮すると、1−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(0.64g)が得られた。
(LC/MS:Rt02.31、[M+H]+データなし)。
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミドの合成
165A. 4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの合成
(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)).
(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)).
(LC/MS:Rt3.11、[M+H]+295.99)
(LC/MS:Rt2.33、[M+H]+267.96)
得られた生成物の混合物のサンプル(0.562g)を窒素雰囲気下でDMF(10ml)に溶解した。パラジウム・炭素(10%、0.056g)を加え、そしてこの反応混合物を40時間水素雰囲気下で振とうさせた。固体をろ過して除き、そしてろ液を真空下で濃縮し、酢酸エチル中に加え、洗浄し(飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和塩水溶液)、乾燥(MgSO4)し、そして真空下で濃縮すると、5−フルオロ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミンが褐色油状物として得られた(0.049g,7%)。
(1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 6.6 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)).
(LC/MS:Rt2.19、[M+H]+474.27)
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドの合成
得られた生成物の混合物のサンプル(0.281g)を窒素雰囲気下でDMF(5ml)に溶解した。パラジウム・炭素(10%、0.028g)を加え、そして反応混合物を水素雰囲気下に20時間振とうした。固体をろ過により除去し、そしてろ液を真空下濃縮し、そして4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.134g,0.50mmol)、EDC(0.116g,0.60mmol)、HOBt(0.081g,0.60mmol))、そしてDMF(2.5ml)を加え、その結果生じる反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル(50ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)の間に分配した。有機層を塩水によって洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして真空下濃縮すると、中間体アミドを得た。酢酸(10ml)を粗アミドに加え、次にこの混合物を3時間加熱還流し、次いで真空下に濃縮した。4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドが、分取LC/MSによってオフホワイト固体として残渣から単離された(0.040g,5.6%)。
(LC/MS:Rt2.38、[M+H]+474.33)
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
(LC/MS:Rt1.64、[M+H]+378)
4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
(LC/MS:Rt2.48、[M+H]+291)
4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
1:1THF/水(10ml)中の4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(205mg;0.72mmol)および水酸化リチウム一水和物(125mg;2.9mmol)溶液を60℃で終夜加熱した。THFを蒸発によって除去し、そして水相を1M塩酸で酸性とし、次いで酢酸エチル(20ml)によって抽出した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして蒸発させると、4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸200mgが得られた。
(LC/MS:[M+H]+256.85)
226B. 4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミドの製造
DMF5ml中の4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(70mg;0.27mmol)、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミン(62mg;0.3mmol)、EDAC(63mg;0.33mmol)、およびHOBt(45mg;0.33mmol)の溶液を、室温下で48時間撹拌した。反応液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配させた。酢酸エチル層を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させ、次いでさらに真空下乾燥させると、4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド34mgが得られた。
(LC/MS:Rt2.42、[M+H]+444)
4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド
(LC/MS:Rt3.56、[M+H]+440)
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド
エタノール(40ml)中のベンズアルデヒド(2g;18.9mmol)およびマロノニトリル(1.37g;20.7mmol)の溶液に、ピペリジン5滴を加え、そして混合物を終夜加熱還流した。反応物を冷却し、蒸発させ、次いで酢酸エチル/ヘキサン1:9で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーにより精製し、そして生成物を含む画分を集め、蒸発させると、2−ベンジリデン−ブト−3−インニトリル930mgが得られた。
228B. 4−フェニル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
n−ブチルリチウム(ヘプタン中の2.7M溶液)(3.3ml,9mmol)を、窒素雰囲気下−78℃で、無水THF(10ml)中のトリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中の2M溶液)(4.5ml,9mmol)の撹拌溶液に滴下し、次いで、更に30分間撹拌した。これに、無水THF(5ml)中の2−ベンジリデン−ブタ−3−インニトリル(920mg;6mmol)を加えた溶液を滴下し、この混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで終夜室温まで徐々に加温させた。この反応混合物を酢酸エチル(30ml)で希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液、引き続いて塩水によって洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン1:8次いで1:4を用いて溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製し、そして生成物を含んでいる画分を集め、次いで蒸発させると、4−フェニル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル1.0gが得られた。
228C. 4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド
4−フェニル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(500mg;2.1mmol)をエタノール1ml中に溶解し、水(3ml)中の水酸化カリウム(600mg)で処理し、次いでCEM Discover(登録商標)マイクロ波シンセサイザ中で150℃(100W)で30分間加熱し、次いで170℃(100W)で20分間加熱した。この反応混合物を濃塩酸でpH1に酸性にし、水(40ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(2×40ml)で抽出した。集められた酢酸エチル層を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして蒸発させると、4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および4−フェニル−1H−ピラゾール3−カルボン酸アミド3:1混合物を得た。50mgバッチの粗生成物を、5%メタノールジクロロメタンを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製し、そして生成物を含む画分を回収し、そして蒸発させると、4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド15mgが白色固体として得られた。
(LC/MS:Rt2.15、[M+H]+188)
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
(LC/MS:Rt3.12、[M+H]+264)
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
(LC/MS:Rt2.05、[M+H]+376)
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)アミド
(LC/MS:Rt3.17、[M+H]+295)
4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
(LC/MS:Rt1.67、[M+H]+392)。
4−(5−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt2.00、[M+H]+286)
4−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt3.75、[M+H]+299)。
4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
水2ml中の亜硝酸ナトリウム(760mg)水溶液を、濃塩酸(20ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(2g;10mmol)の攪拌懸濁液に、0℃で滴下し、次いで0℃で更に60分間撹拌した。この反応混合物をアセトン(10ml)で希釈し、次いでヨウ化カリウム(1.8g)およびヨウ化銅(I)(2.1g)で処理し、そして室温で90分間撹拌した。この反応混合物を、塩水および酢酸エチルで希釈し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液によって洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして蒸発させると、4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド680mgが得られた。
アセトニトリル(10ml)中の4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(670mg;2.14mmol)溶液を、炭酸カリウム(360mg;2.57mmol)、引き続いて4−メトキシベンジルクロリド(320μl;2.35mmol)で処理した。この混合物を室温で終夜撹拌し、そして減圧下で蒸発させた。この残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配し;酢酸エチル層を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン1:3で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製し、そして生成物を含む画分を回収し、蒸発させると、4−ヨード−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド660mgが得られた。
エタノール/トルエン/水(4ml:1ml:1ml)中に、4−ヨード−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(50mg;0.11mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスヒン)パラジウム(12mg)、炭酸カリウム(100mg;0.66mmol)および3−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(21mg;0.14mmol)を加えた混合物を、CEM Discoverマイクロ波シンセサイザ中で120℃(50W)で15分間加熱した。反応液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして蒸発させ、次いで粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン1:2、次いで2:1で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製した。生成物を含む画分を回収し、そして蒸発させると、4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド60mgが得られた。
トリフルオロ酢酸(1ml)中に、4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(20mg)およびアニソール(2μl)を加えた混合物を、CEM Discoverマイクロ波シンセサイザ中で120℃(50W)に15分間加熱した。反応液を、蒸発させ、次いで酢酸エチル/ヘキサン2:1で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製した。生成物を含んでいる画分を回収し、そして蒸発させると、生成物5mgが得られた。
(LC/MS:Rt2.55、[M+H]+294)
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド・塩酸塩の製造
237A. 4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(8.2g;39.05mmol)を、ジオキサン(50ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(165Bに準じた方法で製造した)(5g;35.5mmol)およびトリエチルアミン(5.95ml;42.6mmol)の溶液に、注意深く加え、次いで室温下で5時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、そしてろ液をメタノール(50ml)および2M水酸化ナトリウム溶液(100ml)で処理し、50℃で4時間加熱し、次いで蒸発させた。この残渣に水100mlを加え、濃塩酸によって酸性とした。固体をろ過によって集め、水(100ml)で洗浄し、そして吸引乾燥すると、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸10.05gが淡紫色の固体として得られた。
DMF(75ml)中に4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(6.5g,21.6mmol)、4−アミノ−1−BOC−ピペリジン(4.76g,23.8mmol)、EDC(5.0g,25.9mmol)およびHOBt(3.5g、25.9mmol)を加えた混合物を室温下で20時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この残渣を酢酸エチル(100ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、5%MeOH−DCM(〜30ml)中に加えた。不溶物をろ過によって集め、そしてDCMで洗浄し、次いで真空下で乾燥すると、4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.38g)が白色固体として得られた。ろ液を真空下に濃縮し、そして残渣を1:2 EtOAc/ヘキサンからEtOAcまでのグラジエント溶出を用いる、カラムクロマトグラフイーによって精製すると、更に4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.54g)が白色固体として得られた。
MeOH(50mL)およびEtOAc(50ml)中の4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.9g)の溶液を、飽和HCl−EtOAc(40mL)で処理し、次いで室温下で終夜攪拌した。生成物はメタノールの存在のために結晶しなかった、それ故、次にこの反応混合物を蒸発させ、この残渣をEtOAcを用いてトリチュレートした。得られる黄白色固体をろ過によって集め、EtOAcによって洗浄し、そして焼結物(sinter)上で吸引乾燥させると、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド塩酸塩6.3gが塩酸塩として得られた。
(LC/MS:Rt5.89、[M+H]+382/384)
4−メタンスルホニルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
(LC/MS:Rt2.87;[M+H]+299)
上述の方法またはこれと極めて類似した方法を用いて、実施例239〜245の化合物を製造した。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド・酢酸塩の製造
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60 7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H).
メタノール(150ml)中の4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド(10.0g,26.2mmol)の撹拌懸濁液に、周囲温度で氷酢酸(15ml,262mmol)を加えた。1時間後、透明な溶液が得られ、トルエン(×2)との共沸によって真空下で濃縮した。次いでこの残渣をアセトニトリル(2×100ml)でトリチュレートし、次にこの固形物を真空下で乾燥すると、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド・酢酸塩が白色固体として得られた(10.3g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H)
4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩の合成
4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩は、下記のスキームに示される合成ルートによって製造することができる。
ステージ6の生成物を、ステージ5のBocで保護された生成物の残存量を0.25%より低くすることを確保するために再結晶した。四つのバッチのステージ6の生成物を次のプロトコールを用いて再結晶した。
粗ステージ6の生成物および2−プロパノール(10.0vol)を、メカニカルスターラー、滴下ロートおよび温度計を備えている適当な大きさのフラスコに充填した。この内容物を窒素下で撹拌し、75から85℃の間に加熱した。次いで水(最大2.5vol)を透明な溶液が得られるまで、この内容物に加えた。次いでこの内容物を40〜60℃の間に冷却し、次に反応量が約50%まで減少するまで40〜50℃で濃縮した。2−プロパノール(3.0vol)をフラスコに加え、次にこの内容物を溶媒量約3.0vol
が除去されるまで、40〜50℃で濃縮した。次いでこのプロセスを2−プロパノール(2×3.0vol)で更に2回繰り返し、そして水量をチェックした。次いでこの結果生じるスラリーを0〜5℃の間まで冷却し、この温度で1〜2時間撹拌した。この内容物をろ過し、ろ過ケークを2−プロパノール(2×3.0vol)で洗浄し、最大24時間までフィルター上で吸引乾燥した。この固体を乾燥トレイに移し、真空下で45〜50℃で一定の重量になるまで乾燥すると、4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドメタンスルホナートがわずかに他色を帯びている白色固体として得られた(60.0〜100%w/w)。
この再結晶の四つのバッチの収率は、85.6%と90.4%の間の範囲であり、再結晶された生成物の純度は、99.29%〜99.39%の範囲であった。二回目の再結晶は、いっそう更に純度を増加させた。
このルートによって製造された4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドメタンスルホナートは、融点(DSCによる)397.8℃を有していた。
メタンスルホナート塩が酢酸緩衝液中に溶解されている場合のいくつかのケースでは、微量の残存しているBocで保護されている遊離塩基を含む微量(fine)析出物が観察された。下記に述べるように、いくつかの技術によって析出物の形成を除去し、防止するために使用することができる。
200mMのアセタート・バッファー(acetate buffer)中にメタンスルホナートを加えた混合液を、20mLのバイアルから滅菌針を用いている使い捨てのシリンジに抜き出し、次いで臨床グレード0.2μmのフィルター(a Sartorius Minister sterile single use filter unit)をこのシリンジに取り付けた。シリンジのプランジャをゆっくり押し下げ、次に集められたろ液を汚染されていない、透明な硝子のバイアルに回収した。このバイアルの内容物は、粒子状物質がないメタンスルホナート塩の透明・無色の溶液であった。
水(10vol)中にメタンスルホナート塩およびメタンスルホン酸(0.4当量)を加えた混合物を100℃で4時間加熱し、次いで60℃に冷却した。TLCによる分析によって、メタンスルホナート塩が唯一の成分であることを示される。2−プロパノール(10vol)を加え、次にこの混合物を40℃に冷却した。この混合物を真空下で約10容量(volume)まで減少させ、次いで更に2−プロパノールを加え(10vol)、この混合物を再び10容量まで減少させた。このサイクルを更に三回繰り返した。この混合物を氷浴で冷却し、次に形成された固体をろ過により集め、2−プロパノール(5vol)で洗浄し、真空で乾燥すると、メタンスルホナート塩がわずかに他色を帯びた白色固体として得られた。
水(10vol)中にメタンスルホナート塩およびメタンスルホン酸(0.4当量)を加えた混合物を100℃で3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この混合物に、THF−ヘプタン(9:1,10vol)を加え、この結果生じた混合物を激しく撹拌すると溶液が生じた。この層を分離し、次に水相をTHF−ヘプタン(9:1,2×10vol)、次いで酢酸エチル(2×10vol)で洗浄した。この水相に2−プロパノール(10vol)を加え、次にこの溶液を真空で約5容量に減少させ、次いで更に2−プロパノールを加え(10vol)そしてこの混合物を再び5容量に減少させた。このサイクルを更に三回繰り返した。形成された固体をろ過により集め、2−プロパノール(5vol)で洗浄し、真空で乾燥すると、メタンスルホナート塩がわずかに他色を帯びた白色固体として得られた。
クロマトグラフィー手法の使用によって、メタンスルホナート塩から非極性不純物を取り除くルートが提供され得る。逆相方法を用いることが、特に有用dせあることが想定される。
式(I)の化合物のCDKキナーゼ、GSK−3キナーゼの阻害剤として、および細胞増殖の阻害剤としての生物活性は、下記に述べられている実施例によって示されている。
CDK2キナーゼ阻害活性(IC 50 )の測定
本発明の化合物は、以下のプロトコールか、実施例250に記述の活性化CDK2/サイクリンAキナーゼ・プロトコールのいずれかを使用してキナーゼ阻害活性の有無が試験された。
CDK選択性アッセイ
本発明の化合物は、実施例247に記述の一般的プロトコールを用いて、多くの様々なキナーゼに対するキナーゼ阻害活性の有無が試験される。但し、下記に記述するように修正がなされる。
最終的な反応容量25μlにおいて、酵素(5〜10mU)が、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/l トンH1、10mM 酢酸Mg、そして[γ−33P−ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要に応じ濃縮)と共にインキュベートする。反応はMg2+[γ−33P−ATP]の添加によって始められる。室温下に40分間のインキュベート後に、3%リン酸溶液5μlの添加によって反応を止める。反応液10mlをP30フィルター・マット上へスポットし、そして75mM リン酸中で5分間3回、次いでメタノールで1回洗浄して、その後乾燥および計数する。
CDK3/サイクリンEのアッセイでは、実施例150の化合物はIC5020μM未満であった。
CDK5/p35のアッセイでは、実施例41および150の化合物はIC5020μM未満であった。
CDK6/サイクリンD3の検定では、実施例150の化合物はIC5020μM未満であった。
最終的な反応容量25μlにおいて、酵素(5〜10mU)を、8mMのMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、500μM ペプチド、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ−33P−ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要に応じ濃縮)と共にインキュベートする。反応はMg2+[γ−33P−ATP]の添加によって始められる。室温下に40分間のインキュベート後に、3%リン酸溶液5μlの添加によって、反応を止める。反応液10mlをP30フィルター・マット上へスポットし、そして75mM リン酸中で5分間3回、次いでメタノールで1回洗浄して、その後乾燥および計数する。
A. 活性化CDK2/サイクリンAキナーゼ阻害活性アッセイ(IC 50 )の測定
本発明化合物について以下のプロトコールを使用して、キナーゼ阻害活性の有無が試験された。
活性化CDK2/サイクリンA(Brown et al, Nat. Cell Biol., 1, pp 438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)を、2.5X強度アッセイ緩衝液(50mMのMOPS pH7.2、62.5mM β−グリセロリン酸、12.5mM EDTA、0.25mg/ml ウシ血清アルブミン)中で125pMに希釈し、そして10μlに10μlのヒストン基質ミックス(60μl ウシ・ヒストンH1(Upstate Biotechnology, 5mg/ml)、940μl H2O、35μCiγ33P−ATP)と混合し、次いで5μlの様々な希釈液のDMSO(最高2.5%まで)中の試験化合物とともに96ウェルプレートに加える。反応を2〜4時間進行させ、その後過剰量のオルトリン酸(2%で5μl)で停止させる。
上のプロトコールによって、実施例95、96、99〜104、106〜121、123〜125、130〜137、139、142〜145、147〜150、152〜156、158〜160、162〜164、167〜173、177〜179、181〜182、184〜190、194、196〜204、208〜213および215の化合物はそれぞれ20μM未満のIC50値を有する。実施例122、126〜129、140、141、146、157および161の化合物は、それぞれ、750μM未満のIC50値を有し、そしてほとんどが100μM未満のIC50値を有する。
CDK1/サイクリンB(Upstate Discovery)を使用すること、および酵素を6.25nMまで希釈することを除いては、CDK1/サイクリンB検定は、上記のCDK2/サイクリンAと同一である。
上記の通りに行われるCDK1アッセイにおいて、または実施例240において記述されるプロトコールによって、実施例2C,41,48、53、64、65、66、73、76、77、91、95、102、106、117、123、125、133、137、142、150、152、154、167、186、187、189、190、193、194、196、199、202〜204、207、208〜213、215および218〜223が20μM未満のIC50値を有することが判明した、そして、実施例188および206の化合物が100μM未満のIC50値を有することが判明した。
CDK4のアッセイ手順
CDK4阻害活性有無のアッセイは、ドイツ、フライブルグ、プロキナーゼ社(Proqinase GmbH)によって、彼らの自社開発の33PanQinase(登録商標)活性アッセイを使用して行われた。アッセイは96ウェルFlashPlates(登録商標)(PerkinElmer)中で実施された。いずれの場合においても、反応カクテル(最終容量50μl)は、下記の構成である;20μl アッセイ緩衝液(最終組成 60mM HEPES−NaOH、pH7.5、3mM MgCl2、3μM オルトバナジウム酸Na、1.2mM DTT、50μg/ml PEG2000、5μl ATP溶液(最終濃度 1μM[γ−33P]−ATP(ウェルあたり約5×105cpm))、5μlの試験化合物(10% DMSO中で)、10μlの基質/
10μl 酵素溶液(予め混合)。酵素および基質の最終量は以下のとおりであった。
実施例150の化合物は、このアッセイにおいて5μM未満のIC50を有する。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)に対する阻害活性の測定
本発明化合物のGSK−3阻害剤としての活性は、下記のプロトコールAまたはプロトコールBのいずれかを用いて決定された。
プロトコールA
プロトコールA
GSK3−β(Upstate Discovery)を、25mM MOPS、pH 7.00、25mg/ml BSA、0.0025% Brij−35(登録商標)、1.25% グリセロール、0.5mM EDTA、25mM MgCl2、0.025% β−メルカプトエタノール、37.5mM ATPおよび10μlの10μlの基質ミックスとの混合物(10μl mixed with 10μlsubstrate mix)中に7.5nMまで希釈する。この基質ミックスは、35μCiY33P−ATPと一緒に、水1ml中の12.5μMのホスホグリコーゲン合成酵素ペプチド−2(Upstate Discovery)が存在する。酵素と基質をDMSO(最大2.5%まで)中の試験化合物の5μlの様々な希釈液と一緒に96ウェルプレートに加える。この反応を3時間進行させ、その後に、過剰のオルトリン酸(2%で5μl)で反応を終了させる。このろ過手順は上記の活性CDK2/サイクリンAアッセイ用である。
GSK3β(ヒト)を50mM トリス pH 7.5、0.1mM EDTA、0.1mM バナジウム酸ナトリウム、0.1% β−メルカプトエタノール、1mg/ml BSA中に10×作業ストックまで希釈する。1単位は、1分当たりのホスファート(phosphate)、1分あたりのホスホ−グリコーゲン合成酵素ペプチド−2の1nmolの取り込みに等しい。
抗増殖活性
本発明の組み合わせおよび組み合わせの個々の構成要素の抗増殖活性は、多くの細胞系の細胞増殖阻害に対する化合物の能力を測定することによって決定される。細胞増殖の阻害は、Alamar Blueアッセイを使用して測定される(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)。この方法はレサズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに還元する、生存可能細胞の能力に基づく。それぞれの増殖アッセイに対して、細胞を96ウェルプレート上にプレーティングし、そして16時間回復させ、その後に阻害化合物を添加し、次いで更に72時間経過させる。培養期間の終わりに、10%(v/v)Alamar Blueを加え、更に6時間培養して、その後535nM励起/590nM放出で蛍光生成物を測定する。非細胞増殖のアッセイの場合、細胞をコンフルエンスで96時間維持し、その後に阻害化合物を添加して72時間維持する。生存可能細胞の数を、前の通りAlamar Blueアッセイで決定する。全ての細胞株は、ECACC(European Collection of cell Cultures)から得られる。
ヒト大腸癌細胞株HCT116(ECACC No.91091005)に対するアッセイにおいて、実施例10、25〜27、41、44、46、48、50、52、53、60、62、64〜67、69、73〜77、79、80、83A、86、90〜93、95〜98、100〜104、106、107、109〜121、123〜125、131〜134、136〜143、147〜155、158、159、162〜164、166、167、178、179、185〜190、192〜205、207〜215および218〜223の化合物は、IC50値20μM未満を有し、そして実施例2C、3、29、38、39、49、51、85、89、99、108、135、160、182、183、206および216の化合物は、IC50値100μM未満を有する。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド(“化合物I”)と任意の補助的薬剤(化合物II)との組み合わせの効果が次の手法を用いて評価された:
ヒト大腸癌細胞株HT29(ECACC No.91072201)細胞を、96ウェル組織培養プレート上に5×103細胞/ウェルの濃度で播種した。細胞を、次のように化合物または担体対照群(0.2%DMSO)の添加前に、終夜回復させた;
a)72時間併用。
b)24時間は化合物I、引き続いて48時間は化合物II。
c)24時間は化合物II、引き続いて48時間は化合物I。
実施例255
(i)凍結乾燥製剤I
分取された、本明細書に定義されている式(I)の化合物50mLのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の間、(−45℃)で一工程凍結プロトコールを用いて、この組成物を凍結する。温度をアニーリングのため−10℃に上げ、次いで凍結に向けて−45℃に低くし、続いて、約3400分間、+25℃で一回目の乾燥を行い、引き続いて、温度が50℃まで上昇する工程では二回目の乾燥を行う。一回目および二回目の乾燥に間の圧力は、80ミリトールにセットされる。
注射または点滴による送達用の製剤は、式(I)の化合物(例えば、塩の形で)を水中、20mg/mlで溶解することによって調製することができる。次いでバイアルを密封し、オートクレーブによって滅菌する。
注射または点滴注入による静脈送達用製剤は、式(I)の化合物(例えば、塩の形で)緩衝液(例えば、0.2M 酢酸塩 pH 4.6)を含む水中、20mg/mlで溶解することによって調製することができる。次いでバイアルを密封し、オートクレーブによって滅菌する。
注射投与用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩の形で)(2mg/ml)を10%プロピレングリコールを含む水に溶解し、1.5%重量の濃度の活性化合物を生成することによって製造することができる。次いでこの溶液を、ろ過によって滅菌し、アンプルに充填し、密封する。
注射投与用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩の形で)とマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、この溶液をろ過滅菌し、密封できる1mlバイアルまたはアンプル中に充填することによって製造することができる。
皮下投与用の組成物は、式(I)の化合物を製薬用グレードのコーンオイルと混和し、5mg/mlの濃度のものを生成する。この組成物は、滅菌し、適当な容器に充填する。
式(I0)または(I)またはその酸付加塩を含んでいる錠剤組成物は、化合物またはその塩を、希釈剤として197mgの乳糖(BP)、次いで滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgと混和し、次に公知の方法で圧縮して錠剤を生成する。
カプセル製剤は、式(I0)または(I)または本明細書で言及したその酸付加塩100mgを100mgの乳糖と混和し、次いでこの結果生じた混合物を標準的な光を通さないハードゼラチンカプセル中に充填する。
式(I0)または(I)の化合物または本明細書で言及したその酸付加塩の製剤化された化合物の一部を50mLのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の間、この組成物を一工程凍結プロトコール(−45℃)を用いて凍結する。この温度をアニーリングのため−10℃に上昇させ、次いで−45℃に凍結し、引き続いて、+25℃で約3400分間、第一の乾燥を行い、更に引き続いて温度が50℃までであれば、第二の乾燥を行う。第一および第二乾燥の間の圧力は、80millitorでセットされる。
水溶性緩衝溶液を4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド・メタンスルホン酸塩を0.2M酢酸ナトリウム/酢酸緩衝液(pH 4.8)中に20mg/mlの濃度で溶解して調製することができる。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド・メタンスルホンサン塩のX線回折による結晶構造の決定
化合物、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド・メタンスルホンサン塩を実施例1中に述べられている通りに製造された。回折実験のために使用される結晶は、2−プロパノールによって水溶液からの析出によって得られた、大きさが0.05×0.08×0.14mm3を有する無色プレートであった。結晶学的なデータがRigaku 回転電極(Rigaku rotating anode)RU3HR、Osmic blue confocal optics およびRigaku Jupiter CCD detectorに起源するCuKα照射(Å=1.5418Å)を用いて93Kで収集された。画像は、結晶距離67mmまでの検出器を用いて90°、2θ=15で、二つのωスキャン中で収集された。データ収集は、CrystalClearソフトウエアによって制御し、画像は、Dtrekによって処理され、尺度化された。高吸収係数ため(μ=4.01−1)、データは、4thorder Fourier absorption correctionを用いて修正されなければならなかった。この結晶は、結晶格子パラメーターが93Ka=8.90(10)、b=12.44(10)、c=38.49(4)Å、α=β=γ=90°であり、斜方晶系空間群Pbca(#61)に属していることが判明した。ブラケットの中の数は、偏差(s.u.、標準不確定性(standard uncertainty))を表す。
第一のメシラートアニオンは、単一の水素結合N12H12A...O2M 2.771Åによって結合しており、第二のメシラートアニオンは、N12H12B...O1M O2M 3.057Åの相互作用を有する二又H結合に包含されている。残存するプロトン化遊離基分子は、2.864ÅおよびN12H12B...O3M 2.876Åであり、隣接するプロトン付加遊離塩基分子は、H結合 N15H15...O7 2.876Åおよび比較的長い接触であるN15H15...N2 2.3.562Åおよびフェニルおよびピラゾール環のスタッキング(stacking)によって、一緒に結合している。こうした相互作用は、b軸に沿って無限に増える。結晶充填は、二つの層のプロトン化遊離塩基カチオンとの荷電水素結合の広範なネットワークによってサンドイッチ状にはさまれたメシラートアニオン2D層(ab面に)を含む。このコンパクトな2Dサンドイッチ層は、フェニル環のスタッキングにより、そしてC12...C18 3.341Åとの塩素...フェニル相互作用を包含していることによって、c軸に沿って共に結合している。
表2
Table 2
space group: Pbca
unit cell at 93K with a, b & c having 5% s.u.:
a= 8.9
b=12.4
c=38.5
alpha=beta=gamma=90
Coordinates in cif format:
loop_
_atom_site_label
_atom_site_type_symbol
_atom_site_fract_x
_atom_site_fract_y
_atom_site_fract_z
_atom_site_U_iso_or_equiv
_atom_site_adp_type
_atom_site_occupancy
_atom_site_symmetry_multiplicity
_atom_site_calc_flag
_atom_site_refinement_flags
_atom_site_disorder_assembly
_atom_site_disorder_group
S1M S 0.13517(17) 0.18539(13) 0.03193(5) 0.0286(5) Uani 1 1 d . . .
O1M O 0.1193(5) 0.2208(3) -0.00409(14) 0.0326(13) Uani 1 1 d . . .
O2M O 0.1551(5) 0.0681(3) 0.03330(13) 0.0331(13) Uani 1 1 d . . .
O3M O 0.0151(5) 0.2217(4) 0.05453(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d . . .
C4M C 0.3036(8) 0.2420(6) 0.0475(2) 0.0355(19) Uani 1 1 d . . .
H4M1 H 0.3855 0.2197 0.0329 0.053 Uiso 1 1 calc R . .
H4M2 H 0.3212 0.2181 0.0708 0.053 Uiso 1 1 calc R . .
H4M3 H 0.2959 0.3189 0.0471 0.053 Uiso 1 1 calc R . .
Cl1 Cl 0.26158(17) 0.18137(12) 0.34133(5) 0.0325(5) Uani 1 1 d . . .
Cl2 Cl 0.75698(19) 0.16766(13) 0.26161(5) 0.0366(6) Uani 1 1 d . . .
N1 N 0.6277(6) -0.2419(4) 0.34903(16) 0.0276(14) Uani 1 1 d . . .
H1 H 0.5932 -0.3064 0.3484 0.033 Uiso 1 1 calc R . .
N2 N 0.7505(5) -0.2150(4) 0.36663(16) 0.0286(15) Uani 1 1 d . . .
C3 C 0.7635(7) -0.1082(5) 0.36163(19) 0.0265(17) Uani 1 1 d . . .
C4 C 0.6453(7) -0.0708(5) 0.34039(18) 0.0211(16) Uani 1 1 d . . .
C5 C 0.5616(7) -0.1594(5) 0.3322(2) 0.0277(18) Uani 1 1 d . . .
H5 H 0.4770 -0.1623 0.3181 0.033 Uiso 1 1 calc R . .
C6 C 0.8878(7) -0.0454(5) 0.3760(2) 0.0269(17) Uani 1 1 d . . .
O7 O 0.9037(5) 0.0506(3) 0.36722(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d . . .
N8 N 0.9821(6) -0.0939(4) 0.39821(15) 0.0267(14) Uani 1 1 d . . .
H8 H 0.9626 -0.1584 0.4048 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
C9 C 1.1147(7) -0.0417(5) 0.41139(19) 0.0253(17) Uani 1 1 d . . .
H9 H 1.1272 0.0261 0.3987 0.030 Uiso 1 1 calc R . .
C10 C 1.1019(8) -0.0148(5) 0.4502(2) 0.0330(18) Uani 1 1 d . . .
H10A H 1.0156 0.0315 0.4540 0.040 Uiso 1 1 calc R . .
H10B H 1.0866 -0.0804 0.4633 0.040 Uiso 1 1 calc R . .
C11 C 1.2429(7) 0.0412(5) 0.4630(2) 0.0349(19) Uani 1 1 d . . .
H11A H 1.2533 0.1102 0.4515 0.042 Uiso 1 1 calc R . .
H11B H 1.2355 0.0538 0.4878 0.042 Uiso 1 1 calc R . .
N12 N 1.3784(6) -0.0279(4) 0.45532(16) 0.0258(14) Uani 1 1 d . . .
H12A H 1.4618 0.0069 0.4623 0.031 Uiso 1 1 calc R . .
H12B H 1.3716 -0.0892 0.4676 0.031 Uiso 1 1 calc R . .
C13 C 1.3929(7) -0.0546(6) 0.4181(2) 0.0314(18) Uani 1 1 d . . .
H13A H 1.4790 -0.1013 0.4147 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
H13B H 1.4098 0.0107 0.4049 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
C14 C 1.2538(7) -0.1097(6) 0.4049(2) 0.0356(19) Uani 1 1 d . . .
H14A H 1.2425 -0.1785 0.4165 0.043 Uiso 1 1 calc R . .
H14B H 1.2639 -0.1231 0.3802 0.043 Uiso 1 1 calc R . .
N15 N 0.6215(5) 0.0371(4) 0.33108(16) 0.0256(14) Uani 1 1 d . . .
H15 H 0.6768 0.0852 0.3408 0.031 Uiso 1 1 calc R . .
C16 C 0.5183(7) 0.0697(5) 0.30805(18) 0.0213(15) Uani 1 1 d . . .
O17 O 0.4336(5) 0.0082(3) 0.29260(13) 0.0309(12) Uani 1 1 d . . .
C18 C 0.5120(6) 0.1890(5) 0.30170(17) 0.0195(15) Uani 1 1 d . . .
C19 C 0.3923(7) 0.2486(5) 0.31620(19) 0.0252(16) Uani 1 1 d . . .
C20 C 0.3785(7) 0.3569(5) 0.30904(19) 0.0267(17) Uani 1 1 d . . .
H20 H 0.2991 0.3957 0.3185 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
C21 C 0.4814(7) 0.4078(5) 0.28805(19) 0.0270(17) Uani 1 1 d . . .
H21 H 0.4708 0.4808 0.2834 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
C22 C 0.6005(7) 0.3518(5) 0.27375(19) 0.0294(18) Uani 1 1 d . . .
H22 H 0.6702 0.3865 0.2597 0.035 Uiso 1 1 calc R . .
C23 C 0.6142(7) 0.2425(5) 0.2807(2) 0.0286(17) Uani 1 1 d . . .
実施例257
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド・酢酸塩の製造
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60 7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H)
上述の実施例は、本発明を説明するための目的のために提供されているものであり、そしてどんな限定でも本発明の範囲に課すものとして解釈されてはならない。上記に述べられ、そして実施例中に説明されている本発明の特定の実施態様に対して、本発明の基礎をなしている原理から逸脱することなく、多数の修正および変更がなされることができることは、容易に明らかであろう。こうしたあらゆる修正および変更は、この出願によって包含されることを意図している。
Claims (36)
- 哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生を軽減または減少させる薬剤の製造のための、補助的薬剤と、式(II):
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、3〜12個の環員数を有する炭素環または複素環基(ここで、炭素環または複素環基は置換されていないかまたは一つまたはそれ以上の置換基R10によって置換されている);または所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12個の環員数を有する炭素環または複素環基(ここで、炭素環または複素環基は置換されていないかまたは一つまたはそれ以上の置換基R10によって置換されている)から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていてもよい)、
R2は、水素またはメチルであり;
R3は、3〜12個の環員数を有する非芳香族炭素環および複素環基(ここで、炭素環または複素環基は置換されていないかまたは一つまたはそれ以上の置換基R10によって置換されている)から選択され;そして
R10は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員数を有する炭素環および複素環基;基Ra−Rb(式中:Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;そして、Rbは、水素、3〜12個の環員数を有する炭素環および複素環基、および、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員数を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基(ここで、C1−8ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1によって置き換えられていてもよい)から選択される)から選択され;
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;そして
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcであり;
ただし、置換基R10が炭素環または複素環基からなるかまたは含む場合、上述の炭素環または複素環基は、非置換であってもよく、あるいはそれ自体は一つまたはそれ以上の別の置換基R10によって置換されていてもよい(ここで、(a)該別の置換基R10は、それ自体はさらに置換されていない、炭素環または複素環基を含むか;または(b)該別の置換基は、炭素環または複素環基を含んでいなければ、R10の定義における上述に列挙される基から選択される)]
の化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物の使用であって、
補助的薬剤が、
(a)細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体;または
(b)アルキル化剤(ここで、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ビス−アルカンスルフォナートを有する二官能性アルキル化剤、およびアジリジン化合物から選択され、そして、マイトマイシンCまたはシクロホスファミド以外のものである):または
(c)COX−2阻害剤、HDAC阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ(メチラーゼ)阻害剤およびプロテアソーム阻害剤から選択される、抗癌剤;または
(d)別のCDK阻害剤;および
(e)抗アンドロゲンまたは抗エストロゲンから選択される、使用。 - R1が、3〜12個の環員数を有する炭素環または複素環基であって、該炭素環および複素環基が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員数を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基R10;
基Ra−Rb[式中、Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、そして、Rbは、水素、3〜12個の環員数を有する炭素環および複素環基、および、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員数を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基(ここで、C1−8ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1によって置き換えられていてもよい)から選択され;
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;そして、
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]によって置換されていてもよい、請求項1に記載の使用。 - 式(II)の化合物が、式(IV):
R1およびR2は、請求項1または2に定義されている通りであり;
所望により、第2結合が炭素原子番号1および2の間に存在していてもよい;
UおよびTの一方は、CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択され;
そして、UおよびTの他方は、NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2およびC=Oから選択され;
rは0、1、2、3または4であり;
tは0、1または2であり;
R11は、水素、ハロゲン、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択され;
R13は、水素、NHR14、NOH、NOR14およびRa−Rbから選択され;
R14は、水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは、結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;
Rbは、水素、3〜12個の環員数を有する炭素環および複素環基、および所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員数を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいC1−8ヒドロキシカルビル基から選択され(ここで、C1−8ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1によって置き換えられていてもよい);
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcであり;そして、
R15は、所望により、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5員または6員の炭素環または複素環基によって置換されていてもよいC1−4飽和ヒドロカルビルから選択される、ただしUおよびTが同時にOであることはない]
を有する化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物である、請求項1または2に記載の使用。 - 式(II)の化合物が、式(IVa):
UおよびTの一方は、CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択され;
そして、UおよびTの他方は、CH2、CHR11、C(R11)2およびC=Oから選択され;
rは0、1または2であり;
tは0、1または2であり;
R11は、水素およびC1−3アルキルから選択され;
R13は、水素およびRa−Rbから選択され;
R14は、水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは、結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
R15は、所望により、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5員または6員の炭素環または複素環基によって置換されていてもよいC1−4飽和ヒドロカルビルから選択され;そして
R1、R2、Ra、RbおよびRcは請求項3に定義された通りである]
を有する化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物である、請求項3に記載の使用。 - 式(II)の化合物が、式(Va):
R14aが、水素、所望により、フルオロによって置換されていてもよいC1−4アルキル、シクロプロピルメチル、フェニル−C1−2アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、フェニル−C1−2アルコキシカルボニル、C1−2アルコキシ−C1−2アルキル、そしてC1−4アルキルスルホニルから選択され[前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、および所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていてもよいC1−4アルキルから選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい];
wは、0、1、2または3であり;
R2は、水素またはメチルであり;
R11およびrは、請求項4に記載の通りであり;そして、
R19は、フッ素;塩素;所望により、フルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていてもよいC1−4アルコキシ;および所望により、フルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていてもよいC1−4アルキルから選択される}
を有する化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物である、請求項4に記載の使用。 - 式(VIb)の化合物が、
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチルピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドから選択される、請求項7に記載の使用。 - 式(VIb)の化合物が、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドまたはその塩である、請求項8に記載の使用。
- 式(VIb)の化合物が、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、請求項9に記載の使用。
- 補助的薬剤と式(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、
(a)混合した状態;
(b)化学的/物理化学的に結合した状態;
(c)化学的/物理化学的に共包装された状態;
(d)混合はしていないが、共包装または共提供する状態;または、
(e)非物理学的に結合した状態
である、請求項1〜10のいずれか一つに記載の使用。 - 補助的薬剤と式(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、
(a)その場で必要に応じて少なくとも一つの化合物と結合させ、二つまたはそれ以上の化合物の物理的結合を形成させるための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ;または
(b)二つまたはそれ以上の化合物での組み合わせ治療のための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ;または、
(c)二つまたはそれ以上の化合物の他方が投与されている(または投与中である)患者集団に投与するための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ;または
(d)二つまたはそれ以上の化合物の他方と組み合わせて使用するのに特別に適している量または形態である、二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ
を含んでなる、請求項11に記載の使用。 - 補助的薬剤と式(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、薬剤パック、キットまたは患者パックの形態である、請求項1〜12のいずれか一つに記載の使用。
- 哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生を軽減または減少させるための、請求項1〜10のいずれか一つに記載の、補助的薬剤と式(II)の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態が、癌である、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 癌が、スクリーニングされ、補助的薬剤と式(II)の化合物での治療に感受性がある癌に罹患しているとして、あるいは、罹患の危険性があると決定された患者の癌である、請求項15に記載の使用。
- 哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生を軽減または減少させるために請求項1に記載の補助的薬剤との組み合わせ治療にて用いる薬剤の製造のための、請求項1〜10のいずれか一つに記載の式(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物の使用。
- 補助的薬剤が、抗アンドロゲンまたは抗エストロゲンである、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 補助的薬剤が、アロマターゼ阻害剤である、請求項18記載の使用。
- 補助的薬剤が、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトラゾール、アナストラゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ロイプロリドアセタート、メゲストロールアセタートおよびアミノグルテスイミドから選択される抗アンドロゲンである、請求項18に記載の使用。
- 補助的薬剤が、GnRHアナログである、請求項18に記載の使用。
- 補助的薬剤が、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体(または抗CD抗体)である、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体が、(a)CD20、CD22、CD33およびCD52から選択されるか;または(b)リツキシマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガマイシンから選択される、請求項22に記載の使用。
- アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード化合物、ニトロソウレア化合物およびブスルファンから選択される、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 抗癌剤が、TSA、SAHA、JNJ−16241199、LAQ−824、MGCD−0103およびPXD−101から選択されるHDAC阻害剤である、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 抗癌剤が、COX−2阻害剤であって、セレコキシブである、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 抗癌剤が、DNAメチル化阻害剤であって、テモゾロミドである、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 抗癌剤が、プロテアソーム阻害剤であって、ボルテジミブである、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 別のCDK阻害剤が、請求項1に定義されている一つまたはそれ以上の式(II)の化合物である、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 別のCDK阻害剤が、セリシクリブ、アルボシジブ、7−ヒドロキシスタウロスパリン、JNJ−7706621、BMS−387032、Pha533533、PD332991、ZK−304709およびAZD−5438から選択される、請求項1〜13のいずれか一つに記載の使用。
- 哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生を軽減または減少させるための、請求項1または請求項18〜30のいずれか一つに記載の補助的薬剤を含む医薬であって、請求項1〜10のいずれか一つに記載の式(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物と組み合わせて用いる、医薬。
- 補助的薬剤と式(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、
(a)混合した状態;
(b)化学的/物理化学的に結合した状態;
(c)化学的/物理化学的に共包装された状態;
(d)混合はしていないが、共包装または共提供する状態;または
(e)非物理学的に結合した状態
である、請求項31に記載の医薬。 - 補助的薬剤と式(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、
(a)その場で必要に応じて少なくとも一つの化合物と結合させ、二つまたはそれ以上の化合物の物理的結合を形成させるための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ;または
(b)二つまたはそれ以上の化合物での組み合わせ治療のための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ;または、
(c)二つまたはそれ以上の化合物の他方が投与されている(または投与中である)患者集団に投与するための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ;または
(d)二つまたはそれ以上の化合物の他方と組み合わせて使用するのに特別に適している量または形態である、二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ
を含んでなる、請求項31に記載の医薬。 - 補助的薬剤と式(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が、薬剤パック、キットまたは患者パックの形態である、請求項31に記載の医薬。
- 哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは哺乳類における異常な細胞増殖から生じる疾患または状態が、癌である、請求項31に記載の医薬。
- 癌が、スクリーニングされ、補助的薬剤と式(II)の化合物での治療に感受性がある癌に罹患しているとして、あるいは、罹患の危険性があると決定された患者の癌である、請求項35に記載の医薬。
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