JP2008528469A - ピラゾールキナーゼ阻害剤およびさらなる抗癌剤の組合せ剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は
【化1】
[式中、
Xは基R1−A−NR4−または5−もしくは6−員炭素環式環もしくはヘテロ環式環であり;
Aは結合、SO2、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)であり(ここで、Rgは水素または所望によりヒドロキシもしくはC1−4アルコキシにより置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルである);
Yは結合または全長において1、2もしくは3個の炭素原子のアルキレン鎖であり;
R1は水素;3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基;または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基から選択される1個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、1または2個のヒドロカルビル基の炭素原子は所望によりO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基により置換されていてもよい);
R2は水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えばメトキシ);または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は水素ならびに3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択され;そして
R4は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのNオキシドまたはその溶媒和物と、2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤との組合せ剤を提供する。
【化1】
[式中、
Xは基R1−A−NR4−または5−もしくは6−員炭素環式環もしくはヘテロ環式環であり;
Aは結合、SO2、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)であり(ここで、Rgは水素または所望によりヒドロキシもしくはC1−4アルコキシにより置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルである);
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R1は水素;3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基;または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基から選択される1個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、1または2個のヒドロカルビル基の炭素原子は所望によりO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基により置換されていてもよい);
R2は水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えばメトキシ);または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は水素ならびに3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択され;そして
R4は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのNオキシドまたはその溶媒和物と、2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤との組合せ剤を提供する。
Description
この発明は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK、例えば、GSK−3)活性を阻害または調節するピラゾール化合物と2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の組み合わせ、およびこうした組み合わせの治療的使用に関する。
発明の背景
式(I)の化合物およびその下位群の化合物および化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドおよびその塩酸付加塩は、我々の先の国際特許出願番号PCT/GB2004/003179 (公開番号、WO 2005/012256)にサイクリン依存性キナーゼ(CDKキナーゼ)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)として開示されている、
式(I)の化合物およびその下位群の化合物および化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドおよびその塩酸付加塩は、我々の先の国際特許出願番号PCT/GB2004/003179 (公開番号、WO 2005/012256)にサイクリン依存性キナーゼ(CDKキナーゼ)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)として開示されている、
化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸および酢酸の付加塩およびその結晶並びにその製造方法が我々の先の出願であるUSSN 60/645,973およびGB 0501475.8に開示されている。
プロテインキナーゼは、細胞内で広範にわたる様々なシグナルトランスダクションプロセスを制御する役目をしている、構造的に関連する酵素の大きな一団のファミリーから構成されている(Hardie, G. および Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I およびII, Academic Press, San Diego, CA)。このキナーゼは、燐酸化される基質によってファミリーに類別されることができる(例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン/トレオニン、脂質など)。こうしたそれぞれのキナーゼファミリーに通例対応する配列モチーフは、確認されてきた(例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596(1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414(1991);Hiles, et al., Cell, 70:419-429(1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596(1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361(1994))。
プロテインキナーゼは、それらの制御メカニズムによって特徴づけることができる。こうしたメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移反応、蛋白質間相互作用、蛋白質−脂質相互作用、および蛋白質−ポリヌクレオチド間相互作用が含まれる。個々のプロテインキナーゼは、一つ以上のメカニズムによって制御され得る。
キナーゼは、ホスフェート基を標的プロテインに加えることによって、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナルプロセス(これらに限定されない)を含む多くの異なる細胞プロセスを制御している。こうしたリン酸化現象は、標的プロテインの生物学的機能を調節したり、または制御することができる、分子のオン/オフスィッチとしての役目をする。標的プロテインのリン酸化は、様々な細胞外のシグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化ファクターなど)、細胞周期現象、環境または栄養ストレスなどに応答して起こる。しかるべきプロテインキナーゼは、例えば、代謝酵素、制御蛋白質、受容体、細胞骨格プロテイン、イオンチャンネルまたはポンプ、または転写ファクターを活性化するか不活性化する(直接的または間接的に)経路をシグナリングする際に機能している。プロテインリン酸化の不完全な制御のための制御不可能なシグナリングは、例えば、炎症、癌、アレルギー/喘息、免疫系疾患および状態、中枢神経系疾患および状態、および腫瘍起因性血管形成を含む多くの疾患に関わってきている。
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂のプロセスは、大まかに、G1、S、G2およびMと呼ばれる一連の連続的な相に分類される。細胞周期の様々な相を通る適当な進行は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)として知られているファミリーの蛋白質およびサイクリンと呼ばれている様々の組のそれらの同種蛋白質パートナーの立体的および時間的制御に決定的に依存しているが示されてきた。CDKは、配列依存性関係で様々なポリペプチドのリン酸化における基質としてのATPを利用することができるcdc2(CDK1とも呼ばれている)同族体セリン−トレオニンキナーゼ蛋白質である。サイクリンは、特定のCDKパートナー蛋白質に結合し、そしてこれに対する選択性(selectivity)を明確にするのに用いられる“サイクリンボックス”と呼ばれている、約100個のアミノ酸を含んでいる相同領域によって特徴付けられている蛋白質のファミリーである。
真核細胞分裂のプロセスは、大まかに、G1、S、G2およびMと呼ばれる一連の連続的な相に分類される。細胞周期の様々な相を通る適当な進行は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)として知られているファミリーの蛋白質およびサイクリンと呼ばれている様々の組のそれらの同種蛋白質パートナーの立体的および時間的制御に決定的に依存しているが示されてきた。CDKは、配列依存性関係で様々なポリペプチドのリン酸化における基質としてのATPを利用することができるcdc2(CDK1とも呼ばれている)同族体セリン−トレオニンキナーゼ蛋白質である。サイクリンは、特定のCDKパートナー蛋白質に結合し、そしてこれに対する選択性(selectivity)を明確にするのに用いられる“サイクリンボックス”と呼ばれている、約100個のアミノ酸を含んでいる相同領域によって特徴付けられている蛋白質のファミリーである。
細胞周期を介した様々なCDKおよびサイクリンの発現レベル、分解率および活性化レベルの調節は、CDKが酵素的に活性である一連のCDK/サイクリン複合体の周期的形成に至る。こうした複合体の形成によって、個別的な細胞周期チェックポイントを経由しての移行が制御され、そして、それによって細胞分裂のプロセスが連続することを可能にする。前もって必要な生化学基準を所与の細胞周期チェックポイントで満足していない場合、すなわち、必要なCDK/サイクリン複合体を形成しない場合は、細胞周期の停止および/または細胞アポトーシスに至ることになる。癌で明らかなように、異常な細胞増殖は、しばしば、正しい細胞周期制御の喪失が原因であることがであると考えるられる。それ故、CDK酵素活性の阻害によって、異常に分裂する細胞がそれらの分裂が停止し、および/または死滅させることが可能な手段が提供される。CDK、およびCDK複合体の多様性、およびそれらの細胞周期を媒介する際の重要な役割は、確定している生化学的理論的根拠に基づいて選択される広範な範囲の可能性のある治療標的を提供する。
細胞周期のG1相からS相への進行は、主として、サイクリンのDおよびEタイプのメンバーとの結合を介して、CDK2、CDK3、CDK4およびCDK6によって制御されている。D−タイプのサイクリンは、G1制限点を超える移行を可能にするのに役立つようであり、そこで、CDK2/サイクリンE複合体は、G1相からS相への移行の重要な鍵となっている。引き続いてS相を通過して移行し、G2相に入るには、CDK2/サイクリンA複合体を必要とすると考えられる。有糸分裂、およびそのトリガーとなるG2からM相移行は、いずれもCDK1およびAおよびBタイプサイクリンの複合体によって制御されている。
G1相の間、網膜芽細胞腫蛋白(Rb)、およびp130のような関連ポケット蛋白(pocket proteins)は、CDK(2、4、および6)/サイクリン複合体の基質である。G1を通過する進行は、CDK(4/6)サイクリン−D複合体によるRbおよびp130の過剰リン酸化、すなわち不活性化によって幾分促進される。Rbおよびp130の過剰リン酸化は、転写因子、例えば、E2Fの放出を引き起こし、こうしてG1を通過して移行しS相に入るのに必要な遺伝子、例えば、サイクリンEのための遺伝子を発現させる。サイクリンEの発現は、Rbの更なるリン酸化を経由してE2Fレベルを増幅しまたは維持する、CDK2/サイクリンE複合体の形成を促進する。CDK2/サイクリンE複合体は、また、ヒストン生合成に関与している、NPATのようなDNA複製に必要な他の蛋白をリン酸化する。G1進行およびG1/S移行はまた、CDK2/サイクリンE経路に供給される、分裂促進因子によって刺激されるMyc経路によって制御される。CDK2はまた、p21レベルのp53制御によって、p53によって介在されるDNA損傷応答経路に繋がっている。p21は、CDK2/サイクリンEのプロテイン阻害剤であり、従って、G1/S移行を遮断または遅延させることができる。従って、CDK2/サイクリンE複合体は、Rb、Mycおよびp53経路からの生化学的刺激がある程度集積されるポイントを表すことが可能である。それ故、CDK2および/またはCDK2/サイクリンE複合体は、異常分裂細胞の細胞周期の停止または制御の回復を目的とした治療のための良好な標的を表す。
細胞周期におけるCDK3の正確な役割は、はっきりしていない。同族のサイクリンパートナーは、まだ特定化されていないが、CDK3のドミナント・ネガティブ・フォーム(dominant negative form)がG1の細胞を遅延させ、それによって、CDK3は、G1/S移行を制御するのにある役割をしていることが示唆されてきている。
大部分のCDKは、細胞周期の制御に関与してきているけれども、CDKファミリーのあるものは、他の生化学的プロセスに関与しているという証拠が存在する。このことは、正しい神経細胞増殖に必要であり、そしてまたTau、NUDE−1、シナプシン1、DARPP32およびMunc18/シンタキシン1A複合体のようないくつかの神経細胞蛋白のリン酸化にも関与している、CDK5によって例証されている。神経細胞のCDK5は、通例、p35/p39蛋白に結合することによって活性化される。しかしながら、CDK5活性は、p35短縮版であるp25の結合によって脱制御することができる。p35からp25への変換、およびそれに続くCDK5活性の脱制御が、虚血、興奮毒性、およびβ−アミロイドペプチドによって誘発され得る。その結果、p25は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の発病に関与しており、それ故、こうした疾患を対象とする治療の標的として関心がもたれている。
CDK7は、cdc2 CAK活性を有し、サイクリンHに結合する核蛋白質である。CDK7は、RNAポリメラーゼ II C−末端ドメイン(CTD)活性を有しているTFIIH転写複合体の構成要素として同定されてきた。このことはTat介在生化学経路を介してHIV−1転写の制御に関連している。CDK8は、サイクリンCと結合し、RNAポリメラーゼIIのCTDのリン酸化に関与している。同様に、CDK9/サイクリン−T1複合体(P−TEFb複合体)はRNAポリメラーゼIIの伸長制御に関与している。PTEF−bは、またサイクリンT1との相互作用を通して、ウイルスのトランス活性化因子 TatによるHIV−1ゲノムの転写活性化に必要である。それ故、CDK7、CDK8、CDK9およびP−TEFb複合体は、抗ウイルス治療のための可能性のある標的である。
CDK/サイクリン複合体活性の分子レベルでの介在には、一連の刺激性で且つ阻害性のリン酸化、または脱リン酸化事象が必要である。CDKリン酸化は、一群のCDK活性化キナーゼ(CAKs)および/またはwee 1、Myt1、Mik1のようなキナーゼによって行われる。脱リン酸化は、cdc25(aおよびc)、pp2a、またはKAPのようなホスファターゼによって行われる。
CDK/サイクリン複合体活性は、内生細胞蛋白阻害剤の二つのファミリー:Kip/Cip ファミリー、またはINK ファミリーによって更に制御されている。このINK蛋白は、CDK4およびCDK6と特異的に結合する。p16ink4(MTS1とも呼ばれている)は、多くの原発性癌中で突然変異され、または欠失している潜在的癌抑制遺伝子である。Kip/Cipファミリーは、p21Cip1,Wafl、p27Kipl、およびp57kip2のような蛋白質を含んでいる。以前に論じたように、p21は、p53によって誘導され、そして、CDK2/サイクリン(E/A)およびCDK4/サイクリン(D1/D2/D3)複合体を不活性化させることができる。異常に低いレベルのp27発現は、乳癌、大腸癌、および前立腺癌において観察される。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンEの過剰発現は、患者の不良な予後に相関関係があることが示されてきた。サイクリンD1の過剰発現は、食道、乳、扁平上皮、および非小細胞肺癌に関連があるとされてきている。
増殖細胞における細胞周期を調整したり、進行させたりする際に、CDKおよびそれらの関連する蛋白の極めて重要な役割は、上記に概説してきた。CDKが重要な役割を演じる生化学経路のいくつかも説明してきた。それ故、一般的に標的をCDKまたは特定のCDKにした治療法を用いて、癌のような増殖疾患の処置のための単剤療法の発展が、潜在的に強く望まれる。CDK阻害剤は、おそらく、とりわけウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患のような他の状態を処置するのにも使用できるであろう。CDK標的治療法は、また、既存のまたは新規な治療薬との併用療法で使用するときに、前に述べた疾患の処置において、臨床的利益をももたらすことができる。CDK標的抗癌療法は、それらは、直接DNAと相互作用せず、それ故、二次的な腫瘍の進行の危険を減少させるであろうから、現在使用されている抗癌剤より潜在的に利益を有しているであろう。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)は、二つの遍在している発現されたヒトのアイソフォーム(GSK3αおよびベータGSK3β)として存在しているセリン−トレオニンキナーゼである。GSK3は、胎児発育、蛋白合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動態、細胞運動および細胞アポトーシスにおいて役割を有しているとして関与している。こうしたGSK3は、糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動ニューロン疾患および/または頭部損傷のような疾患状態の進行に関与している。系統発生学的GSK3は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)に最も緊密に関連している。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)は、二つの遍在している発現されたヒトのアイソフォーム(GSK3αおよびベータGSK3β)として存在しているセリン−トレオニンキナーゼである。GSK3は、胎児発育、蛋白合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動態、細胞運動および細胞アポトーシスにおいて役割を有しているとして関与している。こうしたGSK3は、糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動ニューロン疾患および/または頭部損傷のような疾患状態の進行に関与している。系統発生学的GSK3は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)に最も緊密に関連している。
GSK3によって認識されるコンセンサスペプチド基質配列は、(Ser/Thr)−X−X−X−(pSer/pThr)[ここで、Xは、任意のアミノ酸((n+1)、(n+2)、(n+3)の位置)であり、そして、pSerおよびpThrは、それぞれ、(n+4)ホスホ−セリン(phospho-serine)およびホスホ−トレオニン(phospho-threonine)である]である。GSK3は、位置(n)で、第1のセリンまたはトレオニンをリン酸化する。ホスホ−セリン、またはホスホ−トレオニンは、(n+4)の位置でGSK3をプライミング(priming)するのに必要であると思われ、そして基質のターンオーバーを最高にする。Ser21のGSK3αまたはSer9のGSK3βのリン酸化によって、GSK3の阻害がもたらされる。突然変異誘発およびペプチド競合の検討を通して、GSK3のリン酸化されたN末端が、自己抑制的機構を介して、ホスホ−ペプチド基質(phospho-peptide substrate)(S/TXXXpS/pT)と競合することが可能であるというモデルがもたらされる。また、GSK3αおよびGSKβが、それぞれ、チロシン279および216のリン酸化によって微妙に制御され得るということを示唆するデータもある。こうした残基のPheへの突然変異は、イン・ビボにおけるキナーゼ活性の減少を引き起こす。GSK3βのX線結晶構造は、GSK3活性および制御の局面のすべてを解明するのに役立ってきた。
GSK3は、哺乳類のインシュリン応答経路の一部を形成し、そしてリン酸化することを可能にし、そして、それによってグリコーゲン合成酵素を不活性化できる。GSK3の阻害によるグリコーゲン合成酵素活性、従って、グリコーゲン合成の上方制御は、故に体組織がインスリン刺激に耐性を示すようになる状態であるII型または非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)と戦う手段の可能性があると考えられている。肝臓、脂肪質または筋組織中の細胞のインスリン反応は、細胞外インスリン受容体と結合しているインスリンによって誘発される。これは、インスリン受容体基質(IRS)タンパク質のリン酸化および、原形質膜への続く補充を誘発する。IRSタンパク質の更なるリン酸化は、原形質膜へのホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)の補充を始め、そこでは、それが第2のメッセンジャーであるホスファチジルイノシチル3,4,5−トリスリン酸塩(PIP3)を放出することが可能である。これは、膜への3−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1(PDK1)およびプロテインキナーゼB(PKBまたはAkt)の共同局在化を容易にし、そこでPDK1はPKBを活性化させる。PKBは、リン酸化することが可能であり、そして、それ故に、Ser9またはSer21のリン酸化によって、それぞれ、GSK3αおよび/またはGSKβを阻害できる。次いで、GSK3の阻害は、グリコーゲン合成酵素活性の上方制御の引き金を引く。GSK3を阻害することが可能な治療薬は、このように、インスリン刺激において見られるのと類似している細胞反応を誘発できる可能性がある。GSK3の更なる生体内基質は、真核生物タンパク質合成開始ファクター2B(eIF2B)である。eIF2Bは、リン酸化によって不活性化されて、このように、タンパク質生合成を抑制することが可能である。このように、GSK3の阻害は、例えば、“ラパマイシンの哺乳類の標的”タンパク質(mTOR)の不活性化によって、タンパク質生合成を上方制御することができる。最後に、キナーゼ、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ1(MAPKAP−K1またはRSK)によるGSK3活性のリン酸化を介した、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路を経由して、GSK3活性の調節についていくつかの証拠がある。これらのデータは、GSK3活性が、マイトジェン、インスリンおよび/またはアミノ酸刺激によって調節できることを示唆する。
GSK3βは、脊椎動物のウィント(Wnt)シグナル経路における重要な構成要素であることもまた示されてきている。この生化学的経路は、正常な胎児発達にとって重大であり、正常な組織の細胞増殖を制御することが示されてきている。GSK3は、Wnt刺激に応答して阻害される。これは、アキシン、大腸腺腫ポリポーシス(adenomatous polyposis coli)(APC)遺伝子産物およびβ−カテニンのようなGSK3基質の脱リン酸化をもたらすことができる。Wnt経路の異常な制御は、多くの癌に関連性がある。APC、および/またはβ−カテニンの突然変異は、大腸癌および他の腫瘍に共通である。β−カテニンはまた細胞接着に重要であることが示されてきている。従って、GSK3は、また、細胞接着プロセスをある程度まで調節することができる。既に述べた生化学的経路のほかに、c−Jun、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質α(C/EBPα)、c−Mycのような転写因子および/または活性化T−細胞の核因子(NFATc)、熱ショック因子−1(HSF−1)およびc−AMP応答因子結合蛋白(c-AMP response element binding protein(CREB)のような他の基質のリン酸化において、サイクリン−D1のリン酸化を介して細胞分裂の制御においてGSK3を含んでいるデータもある。GSK3はまた、特異的な組織であるにもかかわらず、細胞アポトーシスを制御するのに役割を演じているように思われる。細胞アポトーシスを調節する際のGSK3の役割は、プロアポトーシス(pro-apoptotic)メカニズムを介して、ニューロンのアポトーシスが起こる可能性がある医学状態に大いに関連がある可能性がある。こうした例には、頭部損傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病および運動ニューロン疾患、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病がある。イン・ビトロにおいて、GSK3は微小管関連蛋白質タウ(Tau)を過剰にリン酸化することができることが示されてきている。タウの過剰リン酸化は、通常の微小管との結合を阻害し、また細胞内タウフィラメントの形成に至る可能性がある。こうしたフィラメントの進行性の蓄積によって、最終的には、ニューロンの機能不全および変性に至ることが信じられている。従って、タウリン酸化の阻害は、GSK3の阻害によって、神経変性作用を制限しおよび/または防止する手段が提供され得る。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)
細胞周期進行は、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、およびネガティブな細胞周期制御剤であるCDK−阻害剤(CDKi)によって制御されている。p27KIP1は、細胞周期制御におけるCDKiの重要なものであり、その分解(degradation)は、G1/S移行に必要である。増殖するリンパ球においてp27KIP1発現が存在しないにもかかわらず、攻撃的なB細胞リンパ腫には、異常なp27KIP1染色を示すものとして報告がなされているものもある。異常に高いp27KIP1の発現は、このタイプのリンパ腫中に発見された。こうした発見の臨床関連分析によると、このタイプの腫瘍における高レベルのp27KIP1発現は、一変数および多変数分析の両方とも、不良な予後のマーカーであることが示されている。こうした結果によって、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)には異常なp27KIP1発現があることが、こうした異常なp27KIP1蛋白は、他の細胞周期制御剤蛋白と相互作用を通じ機能しなくなりうるということを示唆し、不利な臨床的有意差をもって示される。(Br. J. Cancer. 1999 Jul; 80(9):1427-34。p27KIP1は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫において異常に発現され、不利な臨床的結果と結びついている。Saez A, Sanchez E, Sanchez-Beato M, Cruz MA, Chacon I, Munoz E, Camacho FI, Martinez-MonteroJC, Mollejo M, Garcia JF, Piris MA。病理学部、Virgen de la Salud Hospital, Toledo, Spain。)。
細胞周期進行は、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、およびネガティブな細胞周期制御剤であるCDK−阻害剤(CDKi)によって制御されている。p27KIP1は、細胞周期制御におけるCDKiの重要なものであり、その分解(degradation)は、G1/S移行に必要である。増殖するリンパ球においてp27KIP1発現が存在しないにもかかわらず、攻撃的なB細胞リンパ腫には、異常なp27KIP1染色を示すものとして報告がなされているものもある。異常に高いp27KIP1の発現は、このタイプのリンパ腫中に発見された。こうした発見の臨床関連分析によると、このタイプの腫瘍における高レベルのp27KIP1発現は、一変数および多変数分析の両方とも、不良な予後のマーカーであることが示されている。こうした結果によって、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)には異常なp27KIP1発現があることが、こうした異常なp27KIP1蛋白は、他の細胞周期制御剤蛋白と相互作用を通じ機能しなくなりうるということを示唆し、不利な臨床的有意差をもって示される。(Br. J. Cancer. 1999 Jul; 80(9):1427-34。p27KIP1は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫において異常に発現され、不利な臨床的結果と結びついている。Saez A, Sanchez E, Sanchez-Beato M, Cruz MA, Chacon I, Munoz E, Camacho FI, Martinez-MonteroJC, Mollejo M, Garcia JF, Piris MA。病理学部、Virgen de la Salud Hospital, Toledo, Spain。)。
慢性リンパ球性白血病
B細胞慢性リンパ球性白血球(CLL)は、西半球では、最もよくある白血病であり、毎年約10,000の新しい症例が診断されている(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。白血病の他の形態と比較して、中央値3年の生存を有している最も進行したステージの患者でさえ、CLLの全体的な予後は良好である。
B細胞慢性リンパ球性白血球(CLL)は、西半球では、最もよくある白血病であり、毎年約10,000の新しい症例が診断されている(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。白血病の他の形態と比較して、中央値3年の生存を有している最も進行したステージの患者でさえ、CLLの全体的な予後は良好である。
症状のあるCLL患者の最初の治療法としてフルダラビンを加えると、以前に使用されているアルキル化剤ベースの治療と比較して、より高い率の完全な応答(27% ν 3%)および無増悪進行生存存続期間(33 ν 17ヶ月)に達している。治療後、完全な臨床的応答を成し遂げることは、CLLの生存を向上させる最初のステップであるけれども、大半の患者は、完全な寛解を成し遂げないか、あるいは、フルダラビンに応答しない。更に、フルダラビンで処置されたCLL患者のすべてが、最終的には再発し、それにより、単に一時的に緩和する単剤としての役割しかしない(Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hines J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: 以前に無処置であった慢性リンパ球白血病の患者のフルダラビンとクロラムブシルのランダム比較(A randomized comparison of fludarabine and chlorambucil for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia)。 A CALGB SWOG, CTG/NCI-CおよびECOG Inter-Group Study. Blood 88:141a, 1996(abstr 552, suppl 1)。それ故、フルダラビンの細胞障害性を補完し、内在するCLLの薬剤耐性因子によって誘発される抵抗性を阻止する、作用の新規なメカニズムを有する新規な薬剤を特定化することは、この疾患の治療における更なる進歩が実現されるとき、それは必要であろう。
最も広範囲に研究され、CLL患者における治療にほとんど応答しない、そして劣っている生存率の均一予測因子は、点突然変異またはクロモゾーム 17p13削除によって特徴づけられているp53の変種の機能である。確かに、実質的に、アルキル化剤あるいは、プリン類縁体治療のどちらにも応答しないことは、p53機能に異常性を有しているこうしたCLL患者の場合の、多くの単一機関の一連の症例で書類として立証されてきている。CLL中でp53突然変異に関連する薬剤耐性を解消することができる治療剤の導入は、潜在的にこの疾患の処置のための大きな進歩となるであろう。
サイクリン依存性キナ−ゼ阻害剤であるフラボピリドールおよびCYC 202は、イン・ビトロにおいてB細胞慢性リンパ球白血病(B−CLL)に起源する悪性細胞のアポトーシスを誘発する。
フラボピリドール暴露によって、キャスパーゼ3(caspase3)活性の刺激およびB−CLLで過剰発現している細胞周期のネガティブ制御剤p27(kipl)のキャスパーゼ依存性裂開がもたらされる(Blood. 1998 Nov 15; 92(10):3804-16 Flavopiridol induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase-3 without evidence of bcl-2 modulation or dependence on functional p53, Byrd JC, Shinn C, Wassselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR)。
広範囲の種々の抗癌剤によって、下記で詳しく述べられているように、本発明の組み合わせにおける利用が見出されている。
本発明の目的は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ(例えば、GSK−3)活性を阻害または調節するピラゾール化合物と、2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤との治療的組み合わせを提供することにある。こうした組み合わせは、組み合わせの個々の成分によって示されるそれぞれの効果と比較して、腫瘍細胞増殖に対して有利で有効な効果を有することができる。
先行技術
WO 02/34721(デュポン)には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての一群のインデノ[1,2−c]ピラゾール−4−オンが開示されている。
WO 02/34721(デュポン)には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての一群のインデノ[1,2−c]ピラゾール−4−オンが開示されている。
WO 01/81348(ブリストルマイヤーズスクイブ)には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として5−チオ、スルフィニル−およびスルホニピラゾロ[3,4−b]−ピリジンの使用を記述されている。
WO 00/62778(ブリストルマイヤーズスクイブ)には、一群のタンパク質チロシン・キナーゼ阻害剤もまた開示されている。
WO 01/72745A1(シクラセル(Cyclacel))は、2−置換−4−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造、それらを含む医薬組成物、そして、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤としてのそれらの使用、そして、それ故に、癌、白血病のような増殖性疾患、乾癬などの処置におけるそれらの使用が記載されている。
WO 99/21845(アグロン(Agouron))は、CDK1、CDK2、CDK4およびCDK6のようなサイクリン依存性キナーゼ(CDK)を阻害するための4−アミノチアゾール誘導体が記載されている。本発明は、また、こうした化合物を含んでいる薬学組成物の治療的または予防的な使用、そして、こうした化合物の有効量を投与することによる悪性腫瘍および他の疾患を処置する方法を対象とする。
WO 01/53274(アグロン)には、CDKキナーゼ阻害剤として含窒素複素環基に結合したアミド置換ベンゼン環を含むことができる一群の化合物が開示されている。
WO 01/98290(ファルマシア・アンド・アップジョン)には、プロテインキナーゼ阻害剤として一群の3−アミノカルボニル−2−カルボキサミドチオフェン誘導体が開示されている。
WO 01/53268およびWO 01/02369(アグロン)には、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシンキナーゼのようなプロテインキナーゼの阻害によって細胞増殖を介在するかまたは阻害する化合物が開示されている。アグロン化合物はインダゾール環の3位に直接またはCH=CHまたはCH=N基を介して結合しているアリールまたはヘテロアリール環を有する。
WO 00/39108およびWO02/00651(いずれもデュポン製薬(Du Pont Pharmaceuticals))には、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、特に第Xa因子およびトロンビンの阻害剤である複素環化合物が記載されている。本化合物は抗凝血剤としてまたは血栓塞栓性疾患の予防のために有用であると述べられている。
US2002/0091116(Zhu et al.)、WO 01/19798およびWO 01/64642には、それぞれ第Xa因子阻害剤として様々な群の複素環化合物が開示されている。なかには1−置換ピラゾールカルボキサミドが開示され、例示もされている。
US6,127,382、WO 01/70668、WO 00/68191、WO 97/48672、WO 97/19052およびWO 7/19062(すべてアラガン(Allergan))には、癌を含む様々な過剰増殖疾患を処置する際に使用するレチノイド様活性を有する化合物がそれぞれ記載すされている。
WO 02/070510(バイエル)には、心臓血管疾患の処置に使用するための、一群のアミノ−ジカルボン酸化合物が記載されている。ピラゾールが一般的に言及されるにもかかわらず、この文献にはピラゾールの具体例はない。
WO97/03071(クノールAG)は、中枢神経系疾患の処置に使用するための、一群のヘテロシクリル−カルボキサミド誘導体が開示されている。複素環基の例としてはピラゾールが一般的に言及されているが、しかしこの文書には特定のピラゾール化合物は開示も例示もなされていない。
WO 97/40017(ノボ・ノルディスク)には、プロテインチロシンホスファターゼの調節剤である化合物が記載されている。
WO 03/020217(コネティカット大学)には、神経病学的状態を処置するためのカンナビノイド受容体調節剤として、一群のピラゾール3−カルボキサミドが開示されている。この化合物が癌化学療法に使用できることが言及されている(15頁)が、しかしこの化合物が抗癌剤として活性かどうか、または、それらが他の目的のために投与されるかどうか明らかにされていない。
WO 01/58869(ブリストル−マイヤーズスクイブ)には、とりわけ、様々な疾患を処置するために使用できるカンナビノイド受容体調節剤が開示されている。癌の処置に言及されているけれども、想定される主たる使用は呼吸器疾患の処置である。
WO 01/02385(アベンティス・クロップ・サイエンス)には、抗真菌剤として1−(キノリン−4−イル)−1H−ピラゾール誘導体が開示されている。1−非置換ピラゾールが合成中間体として開示されている。
WO 2004/039795(Fujisawa)には、アポリポタンパク質B分泌の阻害剤として1−置換ピラゾール基を含むアミドが開示されている。この化合物は、高脂血症のような状態を処置するのに役立つと述べられている。
WO 2004/000318(セルラー・ジェノミックス)には、キナーゼ調節剤として様々なアミノ置換された単環が開示されている。化合物の例示にはピラゾールはまったく
ない。
ない。
発明の概要
本発明は、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害または調節活性を有するピラゾール化合物との組み合わせを提供し、この組み合わせは、異常な細胞増殖に対して有効性を有する。
本発明は、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害または調節活性を有するピラゾール化合物との組み合わせを提供し、この組み合わせは、異常な細胞増殖に対して有効性を有する。
従って、例えば、本発明の組み合わせは、癌の発生率を軽減させ、低下させるにに有益であると想定される。
従って、一つの局面では、本発明は2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、
式(0):
[式中、
Xは、基R1−A−NR4−または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO2、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
式(0):
[式中、
Xは、基R1−A−NR4−または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO2、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
一つの別の実施実施態様では、本発明は2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、
式(I0):
[式中、
Xは、基R1−A−NR4−または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
式(I0):
Xは、基R1−A−NR4−または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
更なる別の実施実施態様では、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、式(I):
[式中、
Xは、基R1−A−NR4−であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
を含んでなるの組み合わせを提供する。
Xは、基R1−A−NR4−であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
を含んでなるの組み合わせを提供する。
任意の組み合わせでは、次の所望の条件のいずれか一つまたはそれ以上は、式(0)、(I0)、(I)およびその下位群の化合物に適用することができる:
(a−i) Aが結合であり、そしてY−R3がアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていることもあるフェニルまたは所望により置換されていることもあるフェニルアルキルである場合、R1は、置換または非置換の、ジヒドロナフタレン、ジヒドロクロマン、ジヒドロチオクロマン、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロベンズフラニル基以外である。
(a−i) Aが結合であり、そしてY−R3がアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていることもあるフェニルまたは所望により置換されていることもあるフェニルアルキルである場合、R1は、置換または非置換の、ジヒドロナフタレン、ジヒドロクロマン、ジヒドロチオクロマン、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロベンズフラニル基以外である。
(a−ii) XおよびR3はそれぞれ、マレイミド(maleimide)基がその3−および4−位に結合した窒素原子を有する、マレイミド基を含んでいる部分(moiety)以外である。
(a−iii) R1は、プリンヌクレオシド基を含んでいる部分以外である。
(a−iv) XおよびR3は、それぞれシクロブテン−1,2−ジオン基がその3−および4−位に結合した窒素原子を有する、シクロブテン−1,2−ジオン基を含んでいる部分以外である。
(a−v) R3は、4−モノ置換または4,5−ジ置換2−ピリジルまたは2−ピリミジニル基あるいは5−モノ置換または5,6−ジ置換1,2,4−トリアジン−3−イルまたは3−ピリダジニル基を含んでいる部分以外である。
(a−vi) XおよびR3は、それぞれ置換または非置換ピリジン、ジアジンまたはトリアジン基に結合した置換または非置換ピラゾール−3−イルアミン基を含んでいる部分以外である。
(a−vii) AがC=Oであり、そしてY−R3がアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていることもあるフェニルまたは所望により置換されていることもあるフェニルアルキル基である場合、R1は、置換または非置換テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロクロマニルまたはテトラヒドロチオクロマニル基以外である。
(a−viii) R3がHであり、そしてAが結合である場合、R1はビス−アリール、ビス−ヘテロアリールまたはアリールヘテロアリール基を含んでいる部分以外である。
(a−ix) R3は、1,2,8,8a−テトラヒドロ−7−メチル−シクロプロパ[c]ピロロ[3,2,e]インドール−4(5H)−オン基を含む部分以外である。
(a−x) Yが結合であり、R3が水素であり、AがCOであり、そしてR1が置換フェニル基である場合、フェニル基上のそれぞれの置換基はCH2−P(O)RxRy基以外である(ここで、RxおよびRyはそれぞれアルコキシおよびフェニル基から選択される)。
(a−xi) Xは、4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−メチルイミダゾール−2−イルカルボニルアミノ以外である。
別の実施実施態様では、本発明は2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、
一般式(Ia):
[式中、
Xは、基R1−A−NR4−であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
一般式(Ia):
Xは、基R1−A−NR4−であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、水素および3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]を有する化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
任意の組み合わせでは、次の所望の条件の一つまたはそれ以上は、式(Ia)および下位群の化合物に適用することができる:
上記(a−i)から(a−xi)までの条件。
上記(a−i)から(a−xi)までの条件。
(b−i) R3は、架橋アザビシクロ基以外である。
(b−ii) Aが結合である場合、R3は、そのオルト位に結合した、非置換または置換フェニル基、置換または非置換カルバモイルまたはチオカルバモイル基を含んでいる部分以外である。
(b−iii) Aが結合である場合、R3は、置換または非置換ピペリジンまたはピペラジン環をそれにそれぞれ結合した、イソキノリンまたはキノキサリン基を含んでいる部分以外である。
(b−iv) Aが結合であり、そしてR1がアルキル基である場合、R3はチアトリアジン基を含んでいる部分以外である。
(b−v) R1またはR3が、S(=O)2環員(ring member)を有する複素環が炭素環に縮合する部分を含む場合、上述の炭素環は、置換または非置換ベンゼン環以外である。
(b−vi) Aが結合である場合、R1は、シアノ、および置換または非置換アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジンおよびカルバモイル基から選択される置換基に、それぞれ結合させているアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外である。
(b−vii) Xが基R1−A−NR4−であり、Aが結合であって、そしてR1は非芳香族基である場合、R3は直接5,6−縮合二環ヘテロアリール基に結合した6員の単環アリールまたはヘテロアリール基以外である。
別の実施実施態様では、本発明は、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、式(Ib):
[式中、
Xは、基R1−A−NR4−であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]の化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
Xは、基R1−A−NR4−であり;
Aは、結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素または所望によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビルである)であり、
Yは、結合、または長さが、炭素原子1、2または3個のアルキレン鎖であり、
R1は、3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;または所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1または2個は、所望により、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって置換されていることもある)、
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);または所望により、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、
R3は、3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択され;
そして、
R4は、水素または所望によりハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である]の化合物またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
任意の組み合わせでは、次の所望の条件のいずれか一つまたはそれ以上は、式(Ib)およびその下位群の化合物に適用することができる:
(a−i)から(a−vii)まで、(a−ix)および(a−xi)の条件。
(b−i)から(b−vii)までの条件。
(a−i)から(a−vii)まで、(a−ix)および(a−xi)の条件。
(b−i)から(b−vii)までの条件。
(c−i) Aが結合である場合、R1は、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外である。
(c−ii) Xがアミノまたはアルキルアミノ基であり、そしてYが結合である場合、R3は、ジ置換チアゾリル基以外である(ここで、置換基のうちの一つはシアノおよびフルオロアルキルから選択される)。
条件(a−iii)におけるプリンヌクレオシド基なる言及は、単糖類基(例えば、ペントースまたはヘキソース)または単糖類基の誘導体、例えば、デオキシ単糖類基または置換した単糖類基をに結合させている、置換および非置換プリン基を意味する。
条件(b−i)における架橋アザビシクロ基なる言及は、ビシクロアルカンの中の一つの炭素原子が窒素原子に置き換えられているビシクロアルカン架橋環システムを意味する。架橋環システムにおいて、2環は二つ以上の原子を共有する、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992、参照。
上記式(I)、(Ia)および(Ib)における(a−i)から(a−x)まで、(b−i)から(b−vii)まで、(c−i)および(c−ii)の条件は、以下の従来技術文書の開示を意味する。
(a−i)US2003/0166932、US6,127,382、US6,093,838
(a−ii)WO03/031440
(a−iii)WO03/014137
(a−iv)WO02/083624
(a−v)WO02/064586
(a−vi)WO02/22608、WO02/22605、WO02/22603およびWO02/22601
(a−vii)WO97/48672、WO97/19052
(a−viii)WO00/06169
(a−ix)US5,502,068
(a−x)JP07188269
(b−i)WO03/040147
(b−ii)WO01/70671
(b−iii)WO01/32626
(b−iv)WO98/08845
(b−v)WO00/59902
(b−vi)US6,020,357、WO99/32454およびWO98/28269
(b−vii)WO2004/012736
(c−i)US6,020,357、WO99/32454およびWO98/28269
(c−ii)US2004/0082629
(a−i)US2003/0166932、US6,127,382、US6,093,838
(a−ii)WO03/031440
(a−iii)WO03/014137
(a−iv)WO02/083624
(a−v)WO02/064586
(a−vi)WO02/22608、WO02/22605、WO02/22603およびWO02/22601
(a−vii)WO97/48672、WO97/19052
(a−viii)WO00/06169
(a−ix)US5,502,068
(a−x)JP07188269
(b−i)WO03/040147
(b−ii)WO01/70671
(b−iii)WO01/32626
(b−iv)WO98/08845
(b−v)WO00/59902
(b−vi)US6,020,357、WO99/32454およびWO98/28269
(b−vii)WO2004/012736
(c−i)US6,020,357、WO99/32454およびWO98/28269
(c−ii)US2004/0082629
任意の一つまたはそれ以上の上記の所望の条件 (a−i)から(a−xi)まで、(b−i)から(b−vii)まで、(c−i)および(c−ii)は、いかなる組み合わせにおいても、本明細書で定義される式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物にもまた適用することができる。
本発明の次の局面および実施態様では、“本発明による組み合わせ(a combination according to the invention)”の言及は、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の化合物の組み合わせを意味する。本段落では、本出願のすべての他の段落のように、前後関係で特に指示しない限り、式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の化合物の言及は、本明細書で定義されているすべての他の下位群を含む。‘下位群(subgroups)’という用語は、本明細書で定義されているすべての選択、実施例および特定の化合物を含む。
その上、式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物は、下記に説明されるように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態を含む。その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物が好ましい。、塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物が更に好ましい。
特定のさらなる抗癌剤は例えば、上記記載のそれらのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態を含む。好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物である。より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物である。
本発明は、また次のものを提供する:
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、または哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生率を軽減または低下するのに使用する本発明の組み合わせ。
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、または哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生率を軽減または低下するのに使用する本発明の組み合わせ。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3によって介在される疾患症状または状態の予防または処置に使用するための本発明の組み合わせ。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3によって介在される疾患症状または状態の予防または処置方法であって、その方法がそれを必要としている対象に本発明の組み合わせを投与することを含んでなる方法。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3によって介在される疾患症状または状態を軽減または減少させる方法であって、その方法がそれを必要としている対象に本発明の組み合わせを投与することを含んでなる方法。
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、または哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生率を軽減または低下する方法であって、その方法が異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量でその哺乳類に本発明による組み合わせを投与することを含んでなる方法。
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、または哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態を処置する方法であって、その方法が異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量の本発明による組み合わせをこの哺乳類に投与することを含んでな方法。
・哺乳類の腫瘍増殖を阻止するのに使用するための本発明による組み合わせ。
・哺乳類の腫瘍増殖を阻止する方法であって、その方法が有効に腫瘍増殖を阻止する量の本発明による組み合わせを、哺乳類に投与することを含んでなる方法。
・腫瘍細胞の増殖を阻止するのに使用する本発明による組み合わせ。
・腫瘍細胞の増殖を阻止する方法であって、その方法が腫瘍細胞の増殖を阻止する量の本発明による組み合わせを哺乳類に投与することで、腫瘍細胞を接触させることを含んでなる方法。
・本発明による組み合わせおよび薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
・薬剤に使用するための本発明による組み合わせ。
・本明細書中に開示されている任意の一つの疾患症状または状態を予防または処置する薬剤の製造のための本発明による組み合わせの使用。
・本明細書中で開示されている任意の一つの疾患症状または状態の処置または予防方法であって、その方法が本発明による組み合わせを患者(例えば、それを必要としている患者)に投与することを含んでなる方法。
・本発明中に開示されている疾患症状または状態の発生率を軽減または減少させる方法であって、その方法が、本発明による組み合わせを患者(例えば、それを必要としている患者)に投与することを含んでなる方法。
・哺乳類の患者の癌の診断および処置方法であって、その方法が、(i)患者が罹患しているかまたは罹患している可能性がある癌が、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有している化合物および2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤での処置に感受性があるものであるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること;そして、
(ii)疾患または状態から、感受性がある疾患または状態であるということが示唆される場合に、その後、患者に本発明による組み合わせを投与することを含んでなる方法。
(ii)疾患または状態から、感受性がある疾患または状態であるということが示唆される場合に、その後、患者に本発明による組み合わせを投与することを含んでなる方法。
・スクリーニングされ、そして2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤、およびサイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物との組み合わせでの処置に感受性がある癌に罹患しているか、あるいは罹患している危険があるものと決定された患者の癌の処置または予防する薬剤の製造のための本発明による組み合わせの使用。
・患者の癌の処置方法であって、前記癌の処置に治療的に有効である投与量および投与スケジュールで前記患者に本発明による組み合わせを投与することを含んでなる方法。
・それを必要とする患者の癌を防止、処置または管理する方法であって、前記方法が予防的にまたは治療的に有効な量の本発明による組み合わせを前記患者に投与することを含んでなる方法。
・ヒトのような温血動物の抗癌効果を生み出すのに使用する薬剤の製造のための本発明による組み合わせの使用。
・本発明による組み合わせを含んでなるキット。
・ヒトのような温血動物の癌の処置方法であって、前記動物に、有効量の2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤を、有効量の本明細書中で定義されている式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物と共に、順に(例えば、前または後に)または同時に投与することを含んでなる方法。
・服用形態の2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、本明細書中で定義されている、式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物を含んでなる抗癌剤療法のための薬剤キットであり、また服用形態(例えば、服用形態が、共通の外部包装(in common packaging)で一緒にパッケージされている)のキット。
・哺乳類の組み合わせ癌治療方法であって、治療的に有効量の2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、治療的に有効量の、本明細書中で定義されている式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物とを投与することを含んでなる方法。
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、あるいは、哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生率を軽減または減少させるために、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤との組み合わせ療法の使用のための本明細書中で定義されている式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物。
・哺乳類の腫瘍増殖を阻止するために、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤との組み合わせ療法に使用のための本明細書中で定義されている式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物。
・それを必要とする患者の癌の防止、処置または管理をするために、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤との組み合わせ療法の使用のための本明細書中で定義されている式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物。
・患者が2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤で処置されている癌に罹患している患者の応答率を高め、または増強するのに使用するための本明細書中で定義されている式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物。
・患者が2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤で処置されている癌に罹患している患者の応答率を高め、または増強する方法であって、その方法が、患者に、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と本明細書中で定義されている式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物とを組み合わせて投与することを含んでなる方法。
・本明細書中に定義されている任意の治療的使用のための薬剤の製造のための本発明による組み合わせの使用。
本発明のそれぞれの上記の使用、方法および他の局面、および下記に説明されている本発明のいかなる局面および実施実施態様では、本明細書で定義されている式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物の言及は、化合物の塩、または溶媒和物または互変異性体またはN−オキシドをそれらの範囲内に包含する。
本発明は、また、下記の請求項に記載されているように、更なる組み合わせ、使用、方法、化合物およびプロセスを提供する。
一般の選択および定義
本明細書で使用されている、“調節(modulation)”という用語は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK、例えば、GSK−3)の活性に適用される場合に、キナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義する意図である。従って、調節は、関連するキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的な変化を含む。後者の場合、調節は、“阻害(inhibition)”と呼ぶことができる。この調節は、直接的または間接的に生じることができ、そして、任意のメカニズムによって、そして、例えば、遺伝子発現のレベルで(例えば、転写、翻訳および/または翻訳後修飾を含んで)を含む任意の生理学的レベルで、直接または間接的にサイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)活性に作用する調節要素(regulatory element)をコードする遺伝子発現のレベルで、または、酵素のレベルで(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)活性(例えば、アロステリックメカニズム、競合阻害、活性部位不活化、フィードバック阻害経路パータベーション(perturbation)など)を含む、任意の生理学的レベルでもたらすことができる。従って、調節は、転写効果による遺伝子増幅(すなわち、同義遺伝子コピー)および/または増大したあるいは、減少した発現、さらには、突然変異によるサイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK−3)の過度の(または過少の)活性および脱(活性化)((脱)活性化を含む)を含む、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナ−ゼ3(GSK−3)の増大した/抑制された発現または過剰または過少発現を含みうる。従って、用語“調節された(modulated)”および“調節(modulate)”は、状況に応じて解釈されなければならない。
本明細書で使用されている、“調節(modulation)”という用語は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK、例えば、GSK−3)の活性に適用される場合に、キナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義する意図である。従って、調節は、関連するキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的な変化を含む。後者の場合、調節は、“阻害(inhibition)”と呼ぶことができる。この調節は、直接的または間接的に生じることができ、そして、任意のメカニズムによって、そして、例えば、遺伝子発現のレベルで(例えば、転写、翻訳および/または翻訳後修飾を含んで)を含む任意の生理学的レベルで、直接または間接的にサイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)活性に作用する調節要素(regulatory element)をコードする遺伝子発現のレベルで、または、酵素のレベルで(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)活性(例えば、アロステリックメカニズム、競合阻害、活性部位不活化、フィードバック阻害経路パータベーション(perturbation)など)を含む、任意の生理学的レベルでもたらすことができる。従って、調節は、転写効果による遺伝子増幅(すなわち、同義遺伝子コピー)および/または増大したあるいは、減少した発現、さらには、突然変異によるサイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK−3)の過度の(または過少の)活性および脱(活性化)((脱)活性化を含む)を含む、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナ−ゼ3(GSK−3)の増大した/抑制された発現または過剰または過少発現を含みうる。従って、用語“調節された(modulated)”および“調節(modulate)”は、状況に応じて解釈されなければならない。
本明細書で使用されている、“介在された(mediated)”という用語は、例えば、本明細書で述べられているように(および、例えば、様々な生理学的プロセス、疾患、症状状態、治療、処置または介入(interventions))サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)に関連して使用されているように、(また、例えば、様々な生理学的プロセス、疾患、症状、状態、治療、処置または介入に適用されているように)、限定的に機能することを意図し、この用語が適用されている様々なプロセス、疾患、症状、状態、処置および介入は、そこにおいてサイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成キナーゼ(GSK−3)が生理学的役割を演じているものである。この用語が疾患、症状または状態に適用される場合に、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)によって演じられる生物学的役割は、直接的でも間接的でよく、そして、疾患の症状、病状、状態(またはその病因または進展)の徴候に必要であるかおよび/または十分であってもよい。従って、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)活性(そして、特にサイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)活性の異常なレベル、例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)の過剰発現)は、疾患、症状または状態の必ずしも主原因である必要はない:むしろ、CDK−および/またはGSK−(例えば、GSK−3)介在性疾患、症状または状態が、その中にCDKおよび/またはGSK−3が一部においてのみ関与している多因性の原因および複合的進展を有する疾患を含むことを意図している。この用語が処置、予防または介入(例えば、本発明の“CDKによって介在される処置(CDK-3-mediated treatments)”および“GSK−3によって介在される予防(GSK-mediated prophylaxis)”における)に適用される場合は、CDKおよび/またはGSK−3によって演じられる役割は、直接的でも間接的でもよいし、そして、処置、予防または介入の結末の作業に必要でありおよび/または十分でありうる。
本明細書で使用されている技術用語であり“介入(intervention)”という用語は、任意のレベルでの生理学的変化をもたらす任意の仲介を定義している。従って、介入は、任意の生理学的プロセス、事象、生化学的経路または細胞の/生化学的事象の誘発(induction)または抑圧(repression)を含むことができる。本発明のこの介入は、通例、疾患または状態の治療、処置または予防をもたらす(またはそれらに貢献する)。
本発明の組み合わせは、2種またはそれ以上の抗癌剤と治療的に有効な効果を生み出す式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物の組み合わせである。
‘有効な(efficacious)’という用語は、相加性、相乗効果、副作用の減少、毒性の減少、疾患の進行時間の増長(incresed time to dissease progression)、延命時間の増加、一つの薬剤から他の薬剤へ増感または再増感、または、応答率の改善のような有利な効果を含む。有利なことには、有効な効果は、患者に投与するそれぞれ若しくは、どちらか一方の成分の服用量を少なくすることを可能にし、それによって、同一の治療効果を生み出しおよび/または維持しながら、化学療法の毒性を減少させる。
この文脈中の“相乗”効果は、個々に提供された場合の組み合わせの任意の成分の治療効果の総計と比較して組み合わせによって生み出されるより高い、治療効果を意味する。
この文脈中の“相加”効果は、個々に提供された場合の組み合わせの成分の治療効果と比較してより高い、組み合わせによって生み出される治療効果を意味する。
本明細書に使用されている“応答率(response rate)”という用語は、固形腫瘍の場合、所与の時点、例えば、12週間での腫瘍のサイズの減少の程度を意味する。従って、例えば、50%応答率とは、腫瘍サイズが50%に減少したことを意味する。本明細書中の“臨床応答”とは、50%またはそれ以上の応答率を意味する。“一部応答”とは、本明細書では、50%に満たない応答率であると定義される。
本明細書で使用されている、“組み合わせ(combination)”という用語は、二つまたはそれ以上の化合物および/または薬剤(本明細書では成分とも言及する)に適用される場合、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤が一緒になっている物質・薬剤を定義することができる。従って、本文脈中の用語“組み合わされた(combined)”および“組み合わされている(combining)”は、状況に応じて解釈されなければならない。
組み合わせにおいて、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の関係は、物理的であってもよいしまたは非物理的であってもよい。
物理的に関係付けられている組み合わされた化合物/薬剤の例には、次のものが含まれる:
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤を混合して(例えば、同一の単位服薬の中で)含んでなる組成物(例えば、単一の製剤);
物理的に関係付けられている組み合わされた化合物/薬剤の例には、次のものが含まれる:
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤を混合して(例えば、同一の単位服薬の中で)含んでなる組成物(例えば、単一の製剤);
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤が化学的に/物理化学的に結合している物質を含んでなる組成物(例えば、共通の媒体部分との架橋結合、分子凝集または結合によって);
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤が化学的に/物理化学的に共包装(co-packaged)されている物質・薬剤を含んでなる組成物(例えば、脂質小孔、粒子(例えば、マイクロまたはナノ粒子)または乳濁液小滴)または乳濁液小滴)上または内で処理されて;
・薬剤キット、薬剤パックまたは患者パックであって、その中に二つまたはそれ以上の化合物/薬剤が共包装されているか、共提示(co-presented)(例えば、ひとそろいの単位服薬量の一部分として)されている;
非物理的に結びついている化合物/薬剤の例としては次のものが含まれる;
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、少なくとも一つの化合物と必要に応じて一緒にして二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の物理的結合物(physical association)を作るための指示(instructions)と一緒に含んでなる物(例えば、非一体の製剤);
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、少なくとも一つの化合物と必要に応じて一緒にして二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の物理的結合物(physical association)を作るための指示(instructions)と一緒に含んでなる物(例えば、非一体の製剤);
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤と共に組み合わせ(併用)療法のための指示(書)と一緒に含んでなる物(例えば、非一体の製剤);
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、患者集団(その患者集団においては、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの他の一方が既に投与されているか、あるいは、投与中である)に投与するための指示と一緒に含んでなる物;
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の他の一方と組み合わせて使用するのに特別に適している量でまたは形態で含んでなる物。
本発明の組合せは3種またはそれ以上の成分:(a)式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物;および(b)2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む。
本明細書に使用されている、“組み合わせ療法(combination therapy)”という用語は、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤(上記に説明されているように)の組み合わせを使用することを含んでなる治療法を定義する意図である。従って、この出願で“組み合わせ療法”、“組み合わせ”の言及および化合物/薬剤の“組み合わせて(in combination)”の使用は、同一の処置服薬計画(regimen)の一部として投与する化合物/薬剤を意味することができる。そういうものとして、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のそれぞれの薬用量学は、異なっていてもよい:それぞれは、同時に投与されるか、または異なった時間に投与される。それ故、組み合わせの化合物/薬剤は、順に(すなわち、前または後)投与してもよいし、または同時に投与してもよいし、同一の薬剤製剤(すなわち、一緒に)であってもよいし、異なった薬剤製剤(すなわち分離して)であってもよいということが理解できる。同一の製剤で同時の場合は、一体の製剤であるのに対し、異なった薬剤製剤で同時の場合は、非一体の製剤である。組み合わせ療法において二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のそれぞれの薬用量学は、また投与ルートに関連して異なってもよい。
本明細書に使用されている、“薬剤キット”という用語は、投与手段(例えば、測定装置)および/または送達手段(例えば、吸入器またはシリンジ)と一緒にひとそろいの一つまたはそれ以上の単位服用量の医薬組成物を定義しており、所望により、共通の
外のパッケージ内にすべてが含まれている。二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の組み合わせを含んでいる薬剤キットでは、それぞれの化合物/薬剤が一体であっても非一体の製剤であってもよい。単位服用量は、ブリスターパック内に収められていることができる。この薬剤キットは、所望により、更に使用のための指示書を含んでいることもある。
外のパッケージ内にすべてが含まれている。二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の組み合わせを含んでいる薬剤キットでは、それぞれの化合物/薬剤が一体であっても非一体の製剤であってもよい。単位服用量は、ブリスターパック内に収められていることができる。この薬剤キットは、所望により、更に使用のための指示書を含んでいることもある。
本明細書に使用されている、“薬剤パック”という用語は、一そろいの一つまたはそれ以上の単位投与量の医薬組成物を定義しており、所望により、共通の外のパッケージ内に収められている。二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の組み合わせを含むb薬剤パックでは、それぞれの化合物/薬剤は一体であっても、非一体の製剤であってもよい。単位服用量は、ブリスターパック内に収められていることができる。この薬剤キットは、所望により、更に使用のための指示書を含んでいることもある。
本明細書に使用されている、“患者パック”という用語は、処置投薬全体のための医薬組成物を含む、患者に処方されたパケージを定義している。患者パックは、通例、一つまたはそれ以上のブリスターパックを含む。患者パックは、患者が患者パック中に含まれている、能書に常にアクセスできるという点で(通例患者が処方箋を有していない)、薬剤師が薬品の患者供給をバルク供給から分割する従来の処方薬よりも利点を有している。能書が含まれているということは、医師の指示に従う患者のコンプライアンスを改善することが判明している。
本発明の組み合わせは、分離して投与するときのそれぞれの化合物/薬剤の治療効果と比較して、治療的に有効な効果を生み出すことができる。
次の一般的選択および定義は、文脈に特段指示しない限り、X、Y、Rg、R1からR4部分および任意の下位定義、下位群またはその実施態様にそれぞれ適応されるものとする。
この明細書において、文脈に特段指示しない限り、式(I)の言及は、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)および下位群、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の実施例または実施態様を含む。
このように、式(I)に言及する場合、例えば、とりわけ、治療的使用、薬剤製剤および化合物の製造方法の言及は、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)および下位群、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の実施例または実施態様にも言及していると受け取るものとする。
同様に、文脈に特段指示しない限り、式(I)の化合物について選択、実施態様および実施例が挙げられる場合、それらは、また、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)および下位群、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の実施例または実施態様に適用される。
文脈に特段指示しない限り、本明細書で使用する“炭素環”および“複素環”基の言及は、芳香族および非芳香族環系の両方を含むものとする。このように、例えば、用語“炭素環および複素環基”は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的に飽和した、および完全に飽和した炭素環および複素環系を含む。一般に、この種の基は、単環またはビシクロ環であってもよく、そして、例えば、3員〜12環員、より一般的には、5員〜10環員を含むことができる。単環基の例は、3、4、5、6、7および8員環(ring menbers)、より一般的には3〜7、そして好ましくは、5員または6環員を含む基である。ビシクロ環基(二環式基)の例は8、9、10、11および12員環、そしてより一般的には9員または10環員を含んでいるものである。
炭素環または複素環基は、5員〜12員環、より一般的には、5員〜10員環を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用する用語“アリール”は芳香族の性質を有する炭素環基を意味し、そして用語“ヘテロアリール”は芳香族の性質を有する複素環基を意味するために本明細書で使用される。用語“アリール”および“ヘテロアリール”は、一つまたはそれ以上の環が非芳香族である多環(例えば、ビシクロ)環系を包含し、少なくとも一つの環が芳香族であることを条件とする。こうした多環系においては、基が、芳香環または非芳香環によって結合されてもいてもよい。アリールまたはヘテロアリール基は、単環またはビシクロ環基であり得、そして非置換であるか、または一つまたはそれ以上の置換基(例えば、本明細書中に説明されている一つまたはそれ以上のR10基)によって置換されていてもよい。
用語“非芳香族基”は、芳香族の性質を持たない不飽和環系、部分的に飽和したおよび完全に飽和した炭素環および複素環系を包含する。用語“不飽和の”および“部分的に飽和した”は、そこで環構造が1以上の原子価結合を共有する原子を含む、すなわち少なくとも一つののマルチ結合(multiple bond)、例えば、C=C、C≡CまたはN=C結合を含む、環を意味する。用語“完全に飽和した(fully saturated)”は、そこで環原子間に多重結合がない環を指す。飽和した炭素環基は、以下に記載のシクロアルキル基を含む。部分的に飽和した炭素環基は、以下に記載のシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。シクロアルケニル基の別の例は、シクロヘキセニルである。
ヘテロアリール基の例は、5員〜12員環、そしてより一般的には5員〜10員環を含んでいる単環およびビシクロ環基である。ヘテロアリール基は、例えば、縮合した5員および6員環または縮合した二つの6員環または、更なる例として、縮合した二つの5員環から形成される、5員または6員の単環またはビシクロ構造であり得る。それぞれの環は、一般的に窒素、硫黄および酸素から選択される約4個までのヘテロ原子を含むことができる。一般的に、ヘテロアリール環は、4個までのヘテロ原子、より一般的に3個までのヘテロ原子、より普通には2個まで、例えば、1個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも一つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように、塩基性であり得るし、あるいは、インドールまたはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ置換基を含んで、5個未満である。
5員のヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基を含むが、これに限定されるものではない。
6員のヘテロアリール基の例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンを含むが、これに限定されるものではない。
ビシクロヘテロアリール基は、例えば、下記から選択される基であってもよい:
a)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したベンゼン環;
b)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピリジン環;
c)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピリミジン環;
d)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピロール環;
e)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピラゾール環;
f)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイミダゾール環;
g)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したオキサゾール環;
h)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイソオキサゾール環;
i)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したチアゾール環;
j)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイソチアゾール環;
k)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したチオフェン環;
l)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したフラン環;
m)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したオキサゾール環;
n)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイソオキサゾール環;
o)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したシクロヘキシル環;そして、
p)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したシクロペンチル環。
a)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したベンゼン環;
b)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピリジン環;
c)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピリミジン環;
d)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピロール環;
e)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したピラゾール環;
f)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイミダゾール環;
g)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したオキサゾール環;
h)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイソオキサゾール環;
i)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したチアゾール環;
j)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイソチアゾール環;
k)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したチオフェン環;
l)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したフラン環;
m)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したオキサゾール環;
n)1または2環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したイソオキサゾール環;
o)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したシクロヘキシル環;そして、
p)1、2または3環ヘテロ原子を含んでいる5−または6員環に縮合したシクロペンチル環。
他の5員環に縮合した5員環を含んでいるビシクロ(二環式)ヘテロアリール基の具体例は、イミダゾチアゾール(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾール)およびイミダゾイミダゾール(例えば、イミダゾ[1,2−a]イミダゾール)を含むが、これに限定されるものではない。
5員環に縮合した6員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の具体例は、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン)、トリアゾロピリミジン(例えば、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン)、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン)基を含むが、これに限定されるものではない。
縮合した二つの6員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の具体例は、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基を含むが、これに限定されるものではない。
ヘテロアリール基の一つの下位群はピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチエニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンズフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基を包含する。
芳香環および非芳香環を含んでいる多環性アリールおよびヘテロアリール基の例は、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基を含む。
炭素環アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む。
非芳香族複素環基の例は、3員〜12員環、一般的に4員〜12員環、そしてより普通には5員〜10員環を有する、非置換または置換した(1以上のR10基による)複素環基を含む。こうした基は、例えば、単環または二環であり得、そして一般的には、窒素、酸素および硫黄から選択された一般的に1〜5個のヘテロ原子環員(ring members)(より普通には1、2、3または4個のヘテロ原子環員)を有する。
硫黄が存在する場合、ここで、隣接した原子および基の性質が許すなら、それは−S−、−S(O)−または−S(O)2−として存在できる。
複素環基は、例えば、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン中のように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアン中のように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジン中のように)、環状アミド部分(例えば、ピロリドンのように)、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分(例えば、ブチロラクトンのように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレン中のように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、モルホリンおよびチオモルホリンおよびそのS−オキシドおよびS,S−ジオキシド)を含むことができる。複素環基の別の例は、環状尿素部分(例えば、イミダゾリジン−2−オン中のように)を含んでいるものである。
複素環基の一つのサブセット(sub-set)において、複素環基は、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン中のように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアン中のように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジン中のように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレン中のように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、チオモルホリン)を含む。
単環性非芳香族複素環基の例は、5−、6−および7−員の単環性複素環基を含む。具体例は、モルホリン、ピペリジン(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニルおよび3−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(2H−ピランまたは4H−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、4−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびN−アルキルピペラジン、例えば、N−メチルピペラジンを含む。更なる例は、チオモルホリンおよびそのS−オキシドおよびS,S−ジオキシド(特に、チオモルホリン)を含む。なお更なる例は、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾンおよびN−アルキルピペリジン、例えば、N−メチルピペリジンを含む。
非芳香族複素環基の一つの好適なサブセットは、飽和した基、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンS,S−ジオキシド、ピペラジン、N−アルキルピペラジンおよびN−アルキルピペリジンを含む。
非芳香族複素環基の他のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンS,S−ジオキシド、ピペラジンおよびN−アルキルピペラジン、例えば、N−メチルピペラジンを含む。
複素環基の特定のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびN−アルキルピペラジン(例えば、N−メチルピペラジン)、そして所望によりチオモルホリンを含む。
非芳香族炭素環基の例は、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、同じくシクロエキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルを含む。
好適な非芳香族炭素環基は、単環および、最も好ましくは、飽和した単環である。
典型的な例は、3、4、5および6員の、飽和した炭素環、例えば、所望により置換されていることもあるシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
非芳香族炭素環基の一つのサブセットは、非置換または置換した(一つまたはそれ以上のR10基によって)単環基、および、特に飽和した単環基、例えば、シクロアルキル基を含む。こうしたシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル;より一般的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルを含む。
非芳香族の環状基の別の例は、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンを含むが、こうした架橋環系は一般にあまり好ましくない。“架橋環系”とは、二つの環が2以上の原子を共有する環系を意味する、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992参照。架橋環系の例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、およびアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンを含む。架橋環系の特定の例は1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イル基である。
本明細書で炭素環および複素環基を記載する場合、文脈に特段指示しない限り、炭素環または複素環は、非置換または、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;Ra−Rb基から選択される一つまたはそれ以上の置換基R10によって置換でき、そこでは、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;そしてRbは水素、3員〜12員環を有する炭素環および複素環基およびC1−8ヒドロカルビル基から選択され、そしてC1−8ヒドロカルビル基は、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選択された一つまたはそれ以上の置換基によって置き換えられていることもあり、そしてそこでは、C1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、所望によりO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1によって置換されていてもよく;Rcは水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;そしてX1はO、SまたはNRcであり、そしてX2は=O、=Sまたは=NRcである。
置換基R10が炭素環または複素環基からなるかまたは含む場合、上述の炭素環または複素環基は非置換であってもよく、あるいはそれ自体は一つまたはそれ以上の更なる置換基R10によって置換されていてもよい。式(I)の化合物の一つの下位群において、こうした更なる置換基R10は炭素環または複素環基を含むことができ、そしてそれは通例はそれ自身更には置換されない。式(I)の化合物の他の下位群において、上述の更なる置換基は、炭素環または複素環基を含まないが、それ以外は上述のR10の定義でリストした群から選択される。
置換基R10が20を超えない非水素原子、例えば、15を超えない非水素原子、例えば、12、または11、または10、または9、または8、または7、または6、または5を超えない非水素原子を含むように、選択できる。
炭素環および複素環基が隣接した環原子上の一対の置換基を有する場合、その二つの置換基は、環状基を形成するように結合できる。このように、隣接した二つの基R10が、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と共に、5−員ヘテロアリール環または5−または6−員非芳香族炭素環または複素環を形成でき、そこでは、上述のヘテロアリールおよび複素環基がN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子環員を含む。例えば、環の隣接した炭素原子上の一対の隣接した置換基は、一つまたはそれ以上のヘテロ原子および所望により置換されていることもあるアルキレン基を介して結合することができ、縮合したオキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成する。
ハロゲン置換基の例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素および塩素が特に好ましい。
上述の、そして以下に使われる式(I)の化合物の定義において、別途指示される場合を除き、用語“ヒドロカルビル”は、全ての炭素骨格を有し、そして炭素および水素原子からなる、脂肪族、脂環式および芳香族基を含んでいる総称である。
本明細書記載のあるケースにおいて、炭素骨格を形成している一つまたはそれ以上の炭素原子は、特定の原子の基または原子と交換できる。
ヒドロカルビル基の例は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび炭素環アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基を含む。こうした基は、非置換であるか、あるいは、状況によっては一つまたはそれ以上の本明細書に記載の置換基によって置換できる。文脈に特段指示しない限り、以下で記載の実施例および選択は、式(I)の化合物のための様々な置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基のすべてに適用する。
好適な非芳香族ヒドロカルビル基は、飽和した基、例えば、アルキルおよびシクロアルキル基である。
文脈に特段指示しない限り、一般に、例えば、ヒドロカルビル基は8個までの炭素原子を有することができる。1〜8個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセットの範囲内で、特定の実施例は、C1−6ヒドロカルビル基、例えば、C1−4ヒドロカルビル基、(例えば、C1−3ヒドロカルビル基またはC1−2ヒドロカルビル基)であり、そして特定の実施例では、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8ヒドロカルビル基から選択される任意の個々または個々の組合せである。
用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基をカバーする。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチルおよびn−ヘキシルおよびその異性体を含む。1〜8個の炭素原子を有するアルキル基のサブセットの範囲内では、特定の例は、C1−6アルキル基、例えば、C1−4アルキル基(例えば、C1−3アルキル基またはC1−2アルキル基)である。
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンに由来するものである。シクロアルキル基のサブセットの範囲内で、シクロアルキル基は3〜8炭素原子を有し、そして具体例はC3−6シクロアルキル基である。
アルケニル基の例は、エテニル(ビニル)、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−1,4−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含むが、これに限定されるものではない。アルケニル基のサブセットの範囲内で、アルケニル基は2〜8個の炭素原子を有し、そして具体例はC2−6アルケニル基、例えば、C2−4アルケニル基である。
シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルを含むが、これに限定されるものではない。シクロアルケニル基のサブセットの範囲内で、シクロアルケニル基は3〜8個の炭素原子を有し、そして具体例はC3−6シクロアルケニル基である。
アルキニル基の例は、エチニルおよび2−プロピニル(プロパルギル)基を含むが、これに限定されるものではない。2〜8個の炭素原子を有するアルキニル基のサブセットの範囲内で、具体例は、C2−6アルキニル基、例えば、C2−4アルキニル基である。
炭素環アリール基の例は、置換および非置換のフェニル基を含む。
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例は、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基を含む。
ヒドロカルビル基は、存在するとき、および記載されている場合には、所望により、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12個(普通には3〜10個、そしてより通常に5〜10個)環員を有する、単環または二環炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。好ましい置換基には、ハロゲン、例えば、フッ素が含まれる。このように、例えば、置換したヒドロカルビル基は、部分的にフッ化し、または過フッ化基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり得る。一つの実施態様において、好適な置換基は、3〜7員環、より通例的にはに3、4、5または6員環を有する、単環式炭素環および複素環基を含む。
記載されている場合には、ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1(またはその下位群)によって置き換えられていてもよく、そこではX1およびX2は前記の記載のとおりである、ただしヒドロカルビル基の少なくとも1個の炭素原子は残る。例えば、ヒドロカルビル基の1、2、3または4個の炭素原子はリストした原子または基のうちの一つによってと置き換えられていてもよく、そして置き換える原子または基は同一または異なっていてもよい。一般に、置き換えられる線状または骨格炭素原子の数は、それらを置き換える基中の線状または骨格原子の数に該当する。そこでヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子が、上記記載の置き換えられる原子または基と置き換えられた基の例は、エーテルおよびチオエーテル(OまたはSによって置き換えられるC)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(X1C(X2)またはC(X2)X1によって置き換えられるC−C)、スルホンおよびスルホキシド(SOまたはSO2によって置き換えられるC)、アミン(NRcによって置き換えられるC)を含む。更なる例は、尿素、炭酸塩およびカルバミン酸塩(X1C(X2)X1によって置き換えられるC−C−C)を含む。
アミノ基が二つのヒドロカルビル置換基を有する場合、それらは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、そして、所望により、他のヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄または酸素と共に結合して4〜7員環、より通例的には5〜6員環の環構造を形成できる。
本明細書中で使用する用語“アザ−シクロアルキル”は、炭素環員のうちの一つが窒素原子によって置き換えられた、シクロアルキル基に意味する。このように、アザ−シクロアルキル基の例はピペリジンおよびピロリジンを含む。本明細書で使用する用語“オキサ−シクロアルキル”は、そこで炭素環員のうちの一つが酸素原子によって置き換えられたシクロアルキル基を意味する。このように、オキサ−シクロアルキル基の例は、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランを含む。類似した方法にて、用語“ジアザ−シクロアルキル”、“ジオキサ−シクロアルキル”および“アザ−オキサ−シクロアルキル”は、二つの炭素環員が二つの窒素原子または二つの酸素原子あるいは一つの窒素原子および一つの酸素原子によって置き換えられた、シクロアルキル基にそれぞれ意味する。
炭素環または複素環部分上に存在する置換基に関して、あるいは式(I)の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、本明細書中で使用する定義“Ra−Rb”は、とりわけ、Raが結合、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRcNRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcおよびNRcSO2から選択され、ここでRcは上述のとおりである、化合物である。
Rb部分は水素であり得るか、あるいは、それは3〜12(一般的に3〜10、そしてより通常に5〜10)環員を有する炭素環および複素環基、およびここに記載の、所望により、置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基から選択される基であり得る。ヒドロカルビル、炭素環および複素環基の例は、上述のとおりである。
RaがOであって、そしてRbがC1−8ヒドロカルビル基である場合、RaおよびRbは一緒にヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基は、飽和ヒドロカルビルオキシ、例えば、アルコキシ(具体的に、C1−6アルコキシ、より通常にC1−4アルコキシ、例えばエトキシおよびメトキシ、特にメトキシ)、シクロアルコキシ(具体的に、C3−6シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ)およびシクロアルキルアルコキシ(例えば、C3−6シクロアルキル−C1−2アルコキシ、例えばシクロプロピルメトキシ)が含まれる。
ヒドロカルビルオキシ基は、本明細書に記載の様々な置換基によって置換できる。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン(例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシにおけるように)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシエトキシにおけるように)、C1−2アルコキシ(例えば、メトキシエトキシにおけるように)、ヒドロキシ−C1−2アルキル(ヒドロキシエトキシエトキシにおけるように)または環状基(例えば、先に記載のシクロアルキル基または非芳香族複素環基)によって置換できる。置換基として非芳香族複素環基を有するアルコキシ基の例は、そこで複素環基は飽和した環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、C1−4アルキル−ピペラジン、C3−7シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そしてアルコキシ基はC1−4アルコキシ基、より一般的にC1−3アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、またはn−プロポキシである。
アルコキシ基は、単環基、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンおよびそのN−置換誘導体、例えば、N−ベンジル、N−C1−4アシルおよびN−C1−4アルコキシカルボニルによって置換される。具体例は、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシを含む。
Raが結合であり、そしてRbがC1−8ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ra−Rbの例は、先に記載のものである。ヒドロカルビル基は、飽和基、例えば、シクロアルキルおよびアルキルであってもよく、そしてこうした基の具体例はメチル、エチルおよびシクロプロピルを含む。ヒドロカルビル(例えば、アルキル)基は、本明細書中に記載の様々な基および原子によって置換できる。置換アルキル基の例は、一つまたはそれ以上のハロゲン原子、例えば、フッ素および塩素によって置換されたアルキル基(具体例はブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルを含む)、またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、C1−8アシルオキシ(例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル)、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ(例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびtert−ブチルアミノメチル)、アルコキシ(例えば、C1−2アルコキシ、具体的にメトキシ−メトキシエチルにおけるように)、そして環状基(例えば、先に記載のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環基)によって置換されたアルキル基を含む。
環状基によって置換されるアルキル基の具体例は、そこで環状基が飽和した環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、C1−4アルキル−ピペラジン、C3−7シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そしてアルキル基がC1−4アルキル基、より一般的にはC1−3アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはn−プロピルである、それらである。環状基によって置換されるアルキル基の具体的な例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび、ここに記載のそのN−置換型が含まれる。
アリール基およびヘテロアリール基によって置換されるアルキル基の具体例は、ベンジルおよびピリジルメチル基を含む。
RaがSO2NRcである場合、Rbは、例えば、水素または所望により、置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基、または炭素環または複素環基であることができる。RaがSO2NRcである場合、Ra−Rbの例は、アミノスルホニル、C1−4アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−4アルキルアミノスルホニル基、ならびに環状アミノ基、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンまたは所望によりN−置換されていることもあるピペラジン、例えば、N−メチルピペラジンから形成されるスルホンアミドを含む。
RaがSO2である場合、基Ra−Rbの例は、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環アリールおよびヘテロアリールスルホニル基を含む。具体例は、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルを含む。
RaがNRcである場合、Rbは、例えば、水素または所望により、置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基、または炭素環または複素環基であることができる。RaがNRcである場合、Ra−Rbの例は、アミノ、C1−4アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ)、ジ−C1−4アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ)およびシクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ)を含む。
X、Y、A、R g 、R 1 〜R 4 およびR 10 部分のための具体的実施態様および選択
X
式(I)にて、Xは、基R1−A−NR4−または5−または6−員の炭素環または複素環である。
X
式(I)にて、Xは、基R1−A−NR4−または5−または6−員の炭素環または複素環である。
一つの実施態様では、Xは基R1−A−NR4−である。
他の実施態様では、Xは、5−または6−員の炭素環または複素環である。
A
式(I)にて、Aは結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)である。ピラゾール環の4−位に結合した部分R1−A−NR4が、従って、アミンR1−NR4、アミドR1−C(=O)NR4、尿素R1−NRgC(=O)NR4またはカルバメートR1−OC(=O)NR4の形をとることができることは理解できるであろう。
式(I)にて、Aは結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)である。ピラゾール環の4−位に結合した部分R1−A−NR4が、従って、アミンR1−NR4、アミドR1−C(=O)NR4、尿素R1−NRgC(=O)NR4またはカルバメートR1−OC(=O)NR4の形をとることができることは理解できるであろう。
本発明の化合物の一つの好適な基では、AはC=Oであり、そして、それ故に、基R1−A−NR4がアミドR1−C(=O)NR4の形をとる。本発明の化合物の他の基において、Aは結合であり、そして、それ故、基R1−A−NR4はアミンR1−NR4の形をとる。
R 4
R4は、水素または、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
R4は、水素または、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
ヒドロカルビル基上の任意の置換基の数は、一般に置換基の性質に従って変化する。例えば、置換基がハロゲンである場合、1〜3個のハロゲン原子、好ましくは2または3個のハロゲン原子が存在してもよい。置換基がヒドロキシルまたはアルコキシ基である場合、一般にこうした置換基は一つのみ存在する。
R4は、好ましくは、水素またはC1−3アルキル、より好ましくは、水素またはメチル、そして最も好ましくは、水素である。
R g
Rgは水素または、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
Rgは水素または、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
RgがヒドロキシルまたはC1−4アルコキシによって任意に置換されたC1−4ヒドロカルビル基である場合、一般にこの種の置換基は一つのみ存在する。
Rgは、好ましくは、水素またはC1−3アルキル、より好ましくは、水素またはメチル、そして最も好ましくは、Rgは水素である。
R 2
R2は水素、ハロゲン、C1−4アルコキシまたは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
R2は水素、ハロゲン、C1−4アルコキシまたは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
R2がハロゲンである場合、好ましくは、それは塩素およびフッ素から選択される、そして、より好ましくは、それはフッ素である。
R2がC1−4アルコキシである場合、それは、例えば、C1−3アルコキシ、より好ましくは、C1−2アルコキシ、そして最も好ましくは、メトキシであり得る。
R2が所望により、置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基は好ましくはC1−3ヒドロカルビル基、より好ましくは、C1−2ヒドロカルビル基、例えば、所望により、置換されていることもあるメチル基である。所望により、置換されていることもあるヒドロカルビル基に対する所望の置換基は、好ましくは、フッ素、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される。
ヒドロカルビル基上の所望の置換基の数は、一般に置換基の性質に従って変化する。例えば、置換基がハロゲンである場合、1〜3個のハロゲン原子、好ましくは、2または3個のハロゲン原子が存在してもよい。置換基がヒドロキシルまたはメトキシである場合、一般にこうした置換基は一つのみ存在する。
R2を構成しているヒドロカルビル基は、好ましくは、飽和したヒドロカルビル基である。飽和したヒドロカルビル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルおよびシクロプロピルを含む。
一つの実施態様では、R2は水素、ハロゲン、C1−4アルコキシ、あるいは、所望によりにハロゲン、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基である。
他の実施態様では、R2は水素、フッ素、塩素、メトキシ、または、任意にフッ素、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されたC1−3ヒドロカルビル基である。
好ましい実施態様では、R2は、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
R 1
R1は、水素、3〜12環員を有する炭素環または複素環基、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、そして3〜12環員を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり、そこでは、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子はO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって所望により置き換えることができる。炭素環または複素環基およびヒドロカルビル基の例およびこうした基に対する一般的な選択は、上述に一般の選択および定義の段落で記載のとおりであり、そして以下で記載される。
R1は、水素、3〜12環員を有する炭素環または複素環基、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、そして3〜12環員を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基であり、そこでは、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子はO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって所望により置き換えることができる。炭素環または複素環基およびヒドロカルビル基の例およびこうした基に対する一般的な選択は、上述に一般の選択および定義の段落で記載のとおりであり、そして以下で記載される。
一つの実施態様では、R1はアリールまたはヘテロアリール基である。
R1はヘテロアリール基である場合、特定のヘテロアリール基はO、SおよびNから選択される3個までのヘテロ原子環員を含んでいる単環性ヘテロアリール基、そして、O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子環員を含んでいる二環性ヘテロアリール基を含み、そしてそこで二つの環は芳香族である。
こうした基の例は、フラニル(例えば、2−フラニルまたは3−フラニル)、インドリル(例えば、3−インドリル、6−インドリル)、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル(例えば、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−5−イル)、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)、オキサゾリル(例えば)、イソオキサゾリル(例えば、イソオキサゾール−4−イル)、ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、キノリニル(例えば、2−キノリニル)、ピロリル(例えば、3−ピロリル)、イミダゾリルおよびチエニル(例えば、2−チエニル、3−チエニル)を含む。
ヘテロアリール基R1の一つの下位群はフラニル(例えば、2−フラニルまたは3−フラニル)、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルを含む。
ヘテロアリール基R1の好ましいサブセットは、2−フラニル、3−フラニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルを含む。
好適なアリール基R1は、フェニル基である。
基R1は、一つまたはそれ以上の置換基が先に記載した基R10から選択されることができる、非置換または置換された炭素環または複素環基であってもよい。一つの実施態様では、R1上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基Ra−Rbからなる基R10aから選択でき、そこでRaは結合、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SOまたはSO2であり、そしてRbは水素および、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシおよび3〜6環員を有する単環性非芳香族炭素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基から選択され;そこでは、C1−8ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の置換基はO、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3またはX3C(X4)X3によって所望によりに置き換えられることができ;X3はOまたはSであり;そしてX4は=Oまたは=Sである。
炭素環および複素環基が隣接した環原子上の一対の置換基を有する場合、二つの置換基は環状基を形成するように結合できる。このように、二つの隣接基R10は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と一緒に、5−員ヘテロアリール環または5−または6−員非芳香族の炭素環または複素環を形成できる、そこでは、上述のヘテロアリールおよび複素環基はN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子環員を含む。特に、二つの隣接基R10は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と一緒に、N、OおよびSから選択される3個まで、特に2個までのヘテロ原子環員を含んでいる6−員非芳香族の複素環を形成できる。より詳しくは、二つの隣接基R10は、NまたはOから選択される2個のヘテロ原子環員を含んでいる6−員の非芳香族複素環、例えば、ジオキサン、具体的に[1,4−ジオキサン]を形成できる。一実施態様では、R1は、炭素環基、例えば、環状基、具体的に2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンを形成するように結合し、隣接する環原子上の一対の置換基を有するフェニルである。
より詳しくは、R1上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル基Ra−Rbから選択でき、そこで基Raは結合またはOであり、そしてRbは水素およびC1−4ヒドロカルビル基から選択され、そこで後者は、所望により、ヒドロキシル、ハロゲン(好ましくはフッ素)そして5および6員の飽和した炭素環および複素環基(例えば、O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含んでいる基、例えば、非置換のピペリジン、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびN−メチルピペラジノ)から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある。
基R1は、複数の置換基によって置換できる。このように、例えば、1または2または3または4個の置換基があってもよい。R1が6員環(例えば、炭素環、具体的にフェニル環)である場合の一つの実施態様において、1、2または3個の置換基があってもよく、そしてこれらは環の2−、3−、4−または6−位に存在することができる。例えば、フェニル基R1は、2−モノ置換、3−モノ置換、2,6−ジ置換、2,3−ジ置換、2,4−ジ置換、2,5−ジ置換、2,3,6−トリ置換または2,4,6−トリ置換であってもよい。より詳しくは、フェニル基R1が、フッ素、塩素およびRa−Rbから選択される置換基にて2−位でモノ置換され、あるいは2−および6−位でジ置換できる、ここでRaはOであり、そしてRbはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。一つの実施態様では、フッ素は好適な置換基である。もう一つの実施態様では、好適な置換基は、フッ素、塩素およびメトキシから選択される。
非芳香族基R1の具体例は、非置換または置換した(1以上の基R10によって)単環性シクロアルキル基を含む。この種のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル;より一般的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルを含む。
非芳香族基R1の更なる例は、非置換または置換した(1以上の基R10によって)3〜12環員、一般的には4から12環員、そしてより普通に5〜10環員を有する複素環基を含む。こうした基は、例えば、単環または二環性であり得、そして一般的に窒素、酸素および硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子環員(より普通には1、2、3または4個のヘテロ原子環員)を一般的に有する。
硫黄が存在する場合、隣接した原子および基の性質が許す限り、それは−S−、−S(O)−または−S(O)2−として存在できる。
複素環基は、例えば、環状エーテル部分(具体的にテトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状チオエーテル部分(具体的にテトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状アミン部分(具体的にピロリジンにおけるように)、環状アミド(具体的にピロリドンにおけるように)、環状エステル(具体的にブチロラクトンにおけるように)、環状チオアミドおよびチオエステル、環状スルホン(具体的にスルホランおよびスルホレンにおけるように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(具体的にモルホリンおよびチオモルホリンおよびそのS−オキシドおよびS,S−ジオキシド)を含むことができる。
複素環基R1の一つのサブセットにおいて、複素環基は、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンにおけるように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレンにおけるように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、チオモルホリン)を含む。
単環性非芳香族複素環基R1の例は、5−、6−および7−員の、単環性複素環基、例えば、モルホリン、ピペリジン(具体的に1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニルおよび3−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(2H−ピランまたは4H−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、4−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびN−アルキルピペラジン、例えば、N−メチルピペラジンを含む。更なる例は、チオモルホリンおよびそのS−オキシドおよびS,S−ジオキシド、(特にチオモルホリン)を含む。なお更なる例は、N−アルキルピペリジン、例えば、N−メチルピペリジンを含む。
非芳香族複素環基R1の一つの下位群は、非置換、または置換した(1以上の基R10によって)5−、6−および7−員の、単環性複素環基、例えば、モルホリン、ピペリジン(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニルおよび3−ピロリジニル)、ピロリドン、ピペラジン、およびN−アルキルピペラジン、例えば、N−メチルピペラジンを含み、そこでは、特定のサブセットはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびN−メチルピペラジンからなる。
一般に、好適な非芳香族複素環基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンS,S−ジオキシド、ピペラジン、N−アルキルピペラジンおよびN−アルキルピペリジンを含む。
複素環基の他の特定のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびN−アルキルピペラジン、そして、所望により、N−メチルピペラジンおよびチオモルホリンとを含む。
R1が炭素環または複素環基によって置換されたC1−8ヒドロカルビル基である場合、炭素環および複素環基は芳香族または非芳香族であり得て、そして先に記載のこの種の基の例から選択できる。置換したヒドロカルビル基は、一般に飽和C1−4ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基、好ましくは、CH2またはCH2CH2基である。置換したヒドロカルビル基がC2−4ヒドロカルビル基である場合、炭素原子の一つおよびその関連する水素原子は、スルホニル基によって、例えば、SO2CH2部分におけるように、置換できる。
C1−8ヒドロカルビル基に結合した炭素環または複素環基が芳香族である場合、こうした基の例は、O、SおよびNから選択される4個までのヘテロ原子環員を含んでいる単環性アリール基および単環性ヘテロアリール基を含む、そして、O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子環員を含んでいる二環性ヘテロアリール基を含み、そこで、両方の環は芳香族である。
こうした基の例は、上述の“一般の選択および定義”の段落で記載される。
この種の基の具体例は、フラニル(例えば、2−フラニルまたは3−フラニル)、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルを含む。C1−8ヒドロカルビル基に対する置換基としてアリールおよびヘテロアリール基の具体例は、フェニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、2−フラニル、3−フラニル、ピロリルおよびチエニルを含む。この種の基は、本明細書中に記載の1以上の置換基R10またはR10aによって置換できる。
R1が非芳香族炭素環または複素環基によって置換されたC1−8ヒドロカルビル基である場合、非芳香族または複素環基は先に記載のこうした基のリストから選択される基であってもよい。例えば、非芳香族基は、4〜7環員、例えば、5〜7環員を有している、そして、一般的にO,SおよびNから選択される0〜3個、より一般的に0、1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる単環基であり得る。環状基が炭素環基である場合、それは、加えて、3環員を有する単環基から選択できる。具体例は、単環性複素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、そして5−、6−および7−員の、単環性シクロアルキル基、例えば、モルホリン、ピペリジン(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニルおよび3−ピロリジニル)、ピロリドン、ピペラジン、およびN−アルキルピペラジン(例えば、N−メチルピペラジン)を含む。一般に、好適な非芳香族の複素環基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびN−メチルピペラジンを含む。
R1が所望により置換されていることもあるC1−8ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基は先に記載したとおりであってもよく、そして好ましくは、長さにおいて炭素原子4個までの炭素原子より普通に長さ3までの炭素原子、例えば、長さ1または2の炭素原子である。
一つの実施態様では、ヒドロカルビル基は飽和して、そして非環状または環状、例えば、非環状でもよい。非環状飽和したヒドロカルビル基(すなわちアルキル基)は、直鎖または分枝状アルキル基であってもよい。
直鎖アルキル基R1の例は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを含む。
分枝鎖アルキル基R1の例は、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルおよび2,2−ジメチルプロピルを含む。
一つの実施態様では、ヒドロカルビル基は、1〜6個の炭素原子、より通常1〜4個の炭素原子、例えば、1〜3個の炭素原子、例えば1、2または3個の炭素原子を有する線状飽和基である。ヒドロカルビル基が置換される場合、この種の基の具体例は置換された(例えば、炭素環または複素環基によって)メチルおよびエチル基である。
C1−8ヒドロカルビル基R1は、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、そして3〜12環員を有する炭素環または複素環基から選択される1以上の置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてそこで、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基によって所望により置換されていることもある。ヒドロカルビル基に対する特定の置換基は、ヒドロキシ、塩素、フッ素(例えば、トリフルオロメチルにおけるように)、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを含み、好適な置換基はヒドロキシおよびフッ素である。
AがC=Oである場合、特定の基R1−COは下記の表1に示される基である。
表1において、ピラゾール−4−アミノ基の窒素原子に対するその基の結合位置は、カルボニル基から伸びている末端の単結合によって示される。このように、イラストによって、表中の基Bはトリフルオロアセチル基であり、そして表中の基Dはフェニルアセチル基であり、そして表中の基Iは3−(4−クロロフェニル)プロピオニル基である。
基R1−COの一つの下位群は、上記表1における基A〜BFからなる。
他の基R1−COの下位群は、上記表1における基A〜BSからなる。
一組の好適な基R1−COは、基J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ、BSおよびBAIからなる。
他の組の好適な基R1−COは、基J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQおよびBSからなる。
より好適な基R1−CO−は、AJ、AX、BQ、BSおよびBAIである。
一つの特に好適なサブセットの基R1−CO−は、AJ、BQおよびBSからなる。
特に好適な他の下位組の基R1−COは、AJおよびBQを含む。
XがR1−A−NR4であり、そしてAがC=Oであり、そしてR1が4−位に置換基を保持しているフェニル環である場合、好ましくは4−位置換基はオルト−位にSO2NH2またはSO2Me基を有するフェニル基以外である。
一つの通例の実施態様では、R1は置換または非置換のテトラヒドロキノリン、クロマン、クロメン、チオクロマン、チオクロメン、ジヒドロナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン基以外である。より詳しくは、R1は、その芳香環によって部分A−NR4−に連結した、置換または非置換のテトラヒドロキノリン、クロマン、クロメン、チオクロマン、チオクロメン、ジヒドロナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン基以外であってもよい。
他の一般的な実施態様では、R1が置換または非置換のフェニル基である場合、部分Y−R3は水素、非置換C1−10アルキル、非置換C5−10シクロアルキル、非置換フェニル、非置換C1−10アルキルフェニルまたは非置換フェニル−C1−10アルキル以外である。
基R1−A−NR4−の文脈において、R1が所望によりに置換されていることもあるヒドロカルビル基であり、そしてヒドロカルビル基が置換または非置換のアルケン基を包含しまたは含む場合、アルケン基の炭素−炭素二重結合は基Aに直接結合しないことが好ましい。
また基R1−A−NR4−の文脈において、R1が所望により置換されていることもあるヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基はアルケン基以外であってもよい。
他の一般的な実施態様では、Yが結合であり、R3が水素であり、AはCOであり、そしてR1が置換フェニル基である場合、フェニル基上のそれぞれの置換基は基CH2−P(O)RxRy以外であってもよく、そしてそこでRxおよびRyはそれぞれアルコキシおよびフェニル基から選択される。
Y
式(I)の化合物において、Yは結合または長さ1、2または3炭素原子のアルキレン鎖である。
式(I)の化合物において、Yは結合または長さ1、2または3炭素原子のアルキレン鎖である。
用語“アルキレン”は、その通常の意味を有し、そして二価の、飽和した非環状炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、分枝または非分枝であってもよい。アルキレン鎖が分枝する場合、それはそれ以上のメチル基側鎖を有してもよい。アルキレン基の例は、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−C(CH3)2−、そして−CH(CH3)−CH(CH3)−を含む。
一つの実施態様では、Yは結合である。
他の実施態様では、Yはアルキレン鎖である。
Yがアルキレン鎖である場合、好ましくは、それは非分枝であり、そしてより詳しくは、1または2炭素原子、好ましくは1炭素原子を含む。このように、好ましい基Yは−CH2−および−CH2−CH2−であり、最も好適な基は(CH2)−である。
Yが分枝鎖である場合、好ましくは、それは2個のメチル側鎖だけを有する。例えば、それは1個のメチル側鎖を有してもよい。一つの実施態様として、Yは基−CH(Me)−である。
一つの下位群の化合物では、Yは結合、CH2、CH2CH2またはCH2CH(CH3)である。
R 3
基R3は、水素および、3〜12環員を有する炭素環および複素環基から選択される。
基R3は、水素および、3〜12環員を有する炭素環および複素環基から選択される。
ある下位群の化合物において、Yは結合であり、そしてR3は水素である。
他の下位群の化合物では、Yは先に記載のアルキレン鎖であり、そしてR3は水素である。
他の下位群の化合物では、Yは結合またはアルキレン鎖(例えば、基−(CH2)−)であり、そしてR3は炭素環または複素環基である。
更なる下位群の化合物では、Yは結合であり、そしてR3は炭素環または複素環基である。
なお更なる下位群の化合物では、Yはアルキレン鎖(例えば、基−(CH2)−)であり、そしてR3は炭素環または複素環基である。
炭素環および複素環基R3はアリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり得、そしてこうした基の例は上述の「一般の選択および定義」の段落で詳細に記載され、そして以下に記載してある。
好適なアリール基R3は非置換および置換フェニル基である。
ヘテロアリール基R3の例は、O、SおよびNから選択される3個までの(そしてより好ましくは2個までの)ヘテロ原子環員を含んでいる単環性ヘテロアリール基を含む。好適なヘテロアリール基は、1または2ヘテロ原子環員を含んでいる5員環、そして単一のヘテロ原子環員、最も好ましくは窒素原子を含んでいる6員環を含む。ヘテロアリール基の具体例は、非置換または置換したピリジル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、フリルおよびチオフェン基を含む。
特定のヘテロアリール基は、非置換および置換したピリジル基、例えば、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジル基、特に3−および4−ピリジル基である。ピリジル基が置換される場合、それらは、例えば、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素または塩素、好ましくは塩素)、およびC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択される一つまたはそれ以上の置換基、一般に2個だけおよびより通例的には1個の置換基を持つことができる。ピリジル基上の置換基は、アミノ、モノ−C1−4アルキルアミノおよびジ−C1−4アルキルアミノ、特にアミノから更に選択できる。
一つの実施態様では、R3がアリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール基である場合、炭素環または複素環基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、3〜7(一般に5または6)環員を有する単環性炭素環および複素環基、および基Ra−Rbからなる基R10aから選択できて、そこではRaは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;そしてRbは水素、3〜7環員を有する炭素環または複素環基およびC1−8ヒドロカルビル基から選択され、そこでC1−8ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあり、そしてそこで、C1−8ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1によって、所望により、置換されていることもある;そしてRc、X1およびX2は上述のとおりである。
非芳香族基R3の例は、所望により置換されていることもある(R10またはR10aによって)シクロアルキル、オキサ−シクロアルキル、アザ−シクロアルキル、ジアザ−シクロアルキル、ジオキサ−シクロアルキルおよびアザ−オキサ−シクロアルキル基を含む。更なる例は、C7−10アザ−ビシクロアルキル基、例えば1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イルを含む。
こうした基の具体例は、非置換または置換したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基を含む。
非芳香族基R3の一つのサブセットはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基からなる。
好適な非芳香族基R3は非置換または置換したシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基を含む。
非芳香族基は非置換または、先に記載した、一つまたはそれ以上の基R10またはR10aにより置換できる。
R3(例えば、(i)R3はアリールまたはヘテロアリール基、あるいは(ii)R3は非芳香族基である場合)に対する特定の置換基は、ハロゲン;ヒドロキシ;3〜6環員を有し、そしてO、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子環員を含んでいる、単環性炭素環および複素環基;および基Ra−Rbからなる基R10aから選択され、そこでRaは結合、O、CO、CO2、SO2、NH、SO2NHまたはNHSO2であり;そしてRbは水素、3〜6環員を有し、そしてO、NおよびSから選択される2までのヘテロ原子環員を含んでいる、炭素環または複素環基;およびC1−6ヒドロカルビル基から選択される、そこでC1−6ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜6環員を有し、そしてO、NおよびSから選択される2までのヘテロ原子環員を含んでいる、炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により仕官されていることもあり;そして、そこでC1−6ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子はO、S、SO、SO2またはNHによって所望により置き換えられていることもある。
一つの実施態様では、R3(例えば、(i)R3はアリールまたはヘテロアリール基、あるいは(ii)R3は非芳香族基である)上の好適なR10a置換基は、ハロゲン、基Ra−Rbを含み、そこでRaは結合、O、CO、C(X2)X1であり、そして、Rbは水素、3〜7環員を有している複素環基、およびC1−4ヒドロカルビル基から選択され、そこで、C1−4ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜7環員を有している複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある。
R3(例えば、(i)R3はアリールまたはヘテロアリール基、あるいは(ii)R3は非芳香族基である場合)上の特に好適な置換基R10aは、ハロゲン、特にフッ素、C1−3アルコキシ、例えば、メトキシ、およびC1−3ヒドロカルビルを含み、そこで、C1−3ヒドロカルビルは、フッ素、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチル)、C1−2アルコキシまたは5−または6−員飽和複素環、例えば、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、およびN−メチルピペラジノによって所望により置換されていることもある。
他の実施態様では、R3(芳香族にせよ非芳香族にせよ)に対する置換基は、以下のものから選択される:
・ハロゲン(例えば、フッ素および塩素)
・所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−2アルコキシおよびO、NおよびSから選択される1または2ヘテロ原子環員を含んでいる、5および6員の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基(substituents)によって置換されていることもあるC1−4アルコキシ(例えば、メトキシおよびエトキシ)(そこで、複素環基は一つまたはそれ以上のC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる);
・所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、3〜6員シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、フェニル(所望により、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミノから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある)、およびO,NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる、5または6員の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるC1−4アルキル(そこで、複素環基は1以上のC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる);
・ヒドロキシ;
・アミノ、モノ−C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノおよびC1−4アルコキシカルボニルアミノ;
・カルボキシおよびC1−4アルコキシカルボニル;
・C1−4アルキルアミノスルホニルおよびC1−4アルキルスルホニルアミノ;
・C1−4アルキルスルホニル;
・基O−HetsまたはNH−Hets〔Hetsは、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる、5および6員の飽和複素環基であり、そして複素環基は一つまたはそれ以上ののC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる〕;
・O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる5員および6員の飽和複素環基(そして複素環基は一つまたはそれ以上のC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる);
・オキソ;および
・2個までの窒素環員を含んでいて、そして、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある、6員のアリールおよびヘテロアリール環。
・ハロゲン(例えば、フッ素および塩素)
・所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−2アルコキシおよびO、NおよびSから選択される1または2ヘテロ原子環員を含んでいる、5および6員の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基(substituents)によって置換されていることもあるC1−4アルコキシ(例えば、メトキシおよびエトキシ)(そこで、複素環基は一つまたはそれ以上のC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる);
・所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルスルホニルアミノ、3〜6員シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、フェニル(所望により、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミノから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある)、およびO,NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる、5または6員の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるC1−4アルキル(そこで、複素環基は1以上のC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる);
・ヒドロキシ;
・アミノ、モノ−C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノおよびC1−4アルコキシカルボニルアミノ;
・カルボキシおよびC1−4アルコキシカルボニル;
・C1−4アルキルアミノスルホニルおよびC1−4アルキルスルホニルアミノ;
・C1−4アルキルスルホニル;
・基O−HetsまたはNH−Hets〔Hetsは、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる、5および6員の飽和複素環基であり、そして複素環基は一つまたはそれ以上ののC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる〕;
・O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる5員および6員の飽和複素環基(そして複素環基は一つまたはそれ以上のC1−4基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Sは、それが存在する場合、S、SOまたはSO2として存在できる);
・オキソ;および
・2個までの窒素環員を含んでいて、そして、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある、6員のアリールおよびヘテロアリール環。
化合物の一つの好適な下位群において、R3は、フェニル;C3−6シクロアルキル;N、O、SおよびSO2から選択される2個までのヘテロ原子環員を含んでいる、5および6員の飽和非芳香族複素環基;1、2または3窒素環員を含んでいる、6員のヘテロアリール環;そして、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子環員を有している、5員のヘテロアリール環から選択される炭素環または複素環基R3aであり;
そこでは、炭素環または複素環基R3aはそれぞれ、アミノ;ヒドロキシ;オキソ;フッ素;塩素;C1−4アルキル−(O)q−から選択される4個まで、好ましくは3個まで、そしてより好ましくは2個まで(例えば、1個)の置換基によって所望により置換されていることもあり、ここで、qは0または1であり、そしてC1−4アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシまたはC1−2アルコキシ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−4アルコキシカルボニル;カルボキシ;Re−R16によって所望により置換されていることもあり、;そこで、Reは結合またはC1−3アルキレン鎖であり、そして、R16は、C1−4アルキルスルホニル;C1−4アルキルアミノスルホニル;C1−4アルキルスルホニルアミノ−;アミノ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−7ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ;3までの窒素環員を含んでいる6員の芳香族基;C3−6シクロアルキル;N、O、SおよびSO2から選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる、5または6員の飽和非芳香族複素環基から選択され、そのときの基R16は、飽和した非芳香族基が一つまたはそれ以上ののメチル基によって所望により置換されていることもあり、そして、そのときの基R16は、芳香族基がフッ素、塩素、ヒドロキシ、C1−2アルコキシおよびC1−2アルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって所望により、置換されていることもある。
そこでは、炭素環または複素環基R3aはそれぞれ、アミノ;ヒドロキシ;オキソ;フッ素;塩素;C1−4アルキル−(O)q−から選択される4個まで、好ましくは3個まで、そしてより好ましくは2個まで(例えば、1個)の置換基によって所望により置換されていることもあり、ここで、qは0または1であり、そしてC1−4アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシまたはC1−2アルコキシ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−4アルコキシカルボニル;カルボキシ;Re−R16によって所望により置換されていることもあり、;そこで、Reは結合またはC1−3アルキレン鎖であり、そして、R16は、C1−4アルキルスルホニル;C1−4アルキルアミノスルホニル;C1−4アルキルスルホニルアミノ−;アミノ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;C1−7ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ;3までの窒素環員を含んでいる6員の芳香族基;C3−6シクロアルキル;N、O、SおよびSO2から選択される1または2個のヘテロ原子環員を含んでいる、5または6員の飽和非芳香族複素環基から選択され、そのときの基R16は、飽和した非芳香族基が一つまたはそれ以上ののメチル基によって所望により置換されていることもあり、そして、そのときの基R16は、芳香族基がフッ素、塩素、ヒドロキシ、C1−2アルコキシおよびC1−2アルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって所望により、置換されていることもある。
更なる実施態様では、R3は、以下のものから選択される:
・所望により、1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)置換基R10またはR10aによって置換されていることもある単環アリール基;
・所望により、1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)の置換基R10またはR10aによって置換されていることもあるC3−C7シクロアルキル基;
・O、NおよびSから選択される1個の環ヘテロ原子(1 ring heteroatom)を含んでいて、そしてオキソ基によって、および/または1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、飽和5員複素環;
・O、NおよびSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含んでいて、そして1〜4個(例えば、1〜2個、例えば、1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、飽和6員複素環;
・O、NおよびSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含んでいて、そしてオキソ基によって、および/または1〜4個(例えば、1〜2個、例えば、1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、5員ヘテロアリール環;
・1個または2個の窒素環員(好ましくは1個の窒素環員)を含んでいて、そして1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置置換されていることもある、6員ヘテロアリール環;
・それぞれ7〜9環員を有していて、そして1〜4個(例えば、1〜2個、例えば、1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、モノ−アザビシクロアルキルおよびジアザビシクロアルキル基。
・所望により、1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)置換基R10またはR10aによって置換されていることもある単環アリール基;
・所望により、1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)の置換基R10またはR10aによって置換されていることもあるC3−C7シクロアルキル基;
・O、NおよびSから選択される1個の環ヘテロ原子(1 ring heteroatom)を含んでいて、そしてオキソ基によって、および/または1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、飽和5員複素環;
・O、NおよびSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含んでいて、そして1〜4個(例えば、1〜2個、例えば、1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、飽和6員複素環;
・O、NおよびSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含んでいて、そしてオキソ基によって、および/または1〜4個(例えば、1〜2個、例えば、1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、5員ヘテロアリール環;
・1個または2個の窒素環員(好ましくは1個の窒素環員)を含んでいて、そして1〜4個(例えば、1〜2個、例えば1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置置換されていることもある、6員ヘテロアリール環;
・それぞれ7〜9環員を有していて、そして1〜4個(例えば、1〜2個、例えば、1個)の置換基R10またはR10aによって所望により置換されていることもある、モノ−アザビシクロアルキルおよびジアザビシクロアルキル基。
基Y−R3の具体例は、表2に開示される。表2において、ピラゾール−3−カルボキサミド基の窒素原子に対する基の結合位置は、その基から伸びている末端の単結合によって示される。このように、例として、表中の基CAは4−フルオロフェニルであり、表中の基CBは4−メトキシベンジル基であり、そして表中の基CCは、4−(4−メチルピペラジノ)−フエニルメチル基である。
表2から選択される一つのサブセットの基は、基CA〜基EUからなる。
表2から選択される他のサブセットの基は、基CA〜基CVからなる。
表2から選択される好適な基は、基CL、CM、ES、ET、FC、FGおよびFHを含む。
表2から選択される特に好適な基は、基CL、CMおよびES、そして最も好ましくはCLおよびCMを含む。
他の一般的な実施態様では、R3がアザシクロアルキル基である場合、式(I)の化合物中の基Xは、好ましくは、R1−A−NR4であり、そこで、AはCO、NRg(C=O)またはO(C=O)である。加えて、あるいはまた、R3がアザシクロアルキル基である場合、アザシクロアルキル基の窒素原子は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンまたはテトラヒドロナフタレン基に結合したアルキレン鎖で、好ましくは、置換されない。
他の一般的な実施態様では、Yが炭素原子1の長さのアルキレン鎖である場合、R3が、置換または非置換のシクロヘキシルオキシまたはシクロヘキシルチオ基を保持する、所望により置換されていることもあるフェニル基以外である。
他の一般的な実施態様では、R3は、単環性または二環性アリール基に単結合で直接結合した5員ヘテロアリール環を含んでいる部分以外であり、あるいは、R3は、単結合によって一緒に結合した二つの5員ヘテロアリール環からなる、二つのヘテロアリール環を含んでいる部分以外である。
更なる一般的な実施態様では、R1は、単環性または二環性アリール基に単結合で直接結合した5員ヘテロアリール環を含んでいる部分以外であり、あるいは、R1は、単結合によって一緒に結合した二つの5員ヘテロアリール環からなる、二つのヘテロアリール基を含んでいる部分以外である。
他の一般的な実施態様では、Y−R3がアルキル、シクロアルキル、所望により、置換されていることもあるフェニルまたは所望により置換されていることもあるフェニルアルキル基である場合、R1−A−NR4は所望により置換されていることもあるニコチノイル−アミノまたはベンゾイル−アミノ基以外である。
Aが結合である場合(そして、所望により、AがCO、NRg(C=O)またはO(C=O)である場合)、Y−R3は、オキシ置換基、例えば、ヒドロキシ、アリール置換基およびジアゾールまたはトリアゾール置換基を同時に持っている炭化水素鎖によって1−位で置換されたシクロアルキル基以外であってもよい。
望ましくは、R1またはR3は、それぞれ、フェニル環の3−および4−位の両方にチオおよび/またはオキシ置換基、例えば、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオを有している置換フェニル基を含む部分以外である。
更なる一般的な実施態様では、Y−R3が非置換または置換したベンジルまたはフェネチルまたはナフチルメチルである場合、XはC1−5アルキルアミノまたはC1−7アシルアミノ以外であってもよい。
基Y−R3は、好ましくは、それに結合した非置換または置換したイミダゾール基を有しているベンゾ縮合したラクタム基を含まない。
基Y−R3は、好ましくは、Rqが水素またはアルキルである、部分−CH=C(CO2Rq)を含まない。
他の一般的な実施態様では、R1もR3も、5員の窒素−含有ヘテロアリール基が、非置換ピリジル基または置換したアリール、ヘテロアリールまたはピペリジン環に直接またはアルキレン、オキサ−アルキレン、チア−アルキレンまたはアザ−アルキレン基を介して結合しており、かつ、前述の環が、それぞれ、それに結合したシアノ、および置換または非置換のアミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジンおよびカルバモイル基から選択された置換基を有している部分を含まない。
更なる一般的な実施態様では、R1およびR3は、それぞれ、不飽和の窒素−含有複素環基、窒素−含有ヘテロアリール基、または、前記窒素−含有複素環基、窒素含有ヘテロアリール基、二環式ベンズフランまたはベンズチオフェン基が、置換ピリジルまたはフェニル基に単結合によって直接結合している、不飽和の窒素−含有複素環基または窒素−含有ヘテロアリール基または二環性ベンズフランまたはベンズチオフェン基以外である。
他の一般的な実施態様では、R1もR3も、5員の窒素−含有ヘテロアリール基が、置換したアリール、ヘテロアリールまたはピペリジン基または非置換ピリジル基に直接またはアルキレン、オキサ−アルキレン、チア−アルキレンまたはアザ−アルキレン基を経由して、結合している部分を含まない。
一般に、本発明の化合物がカルボン酸基を含む場合、それらがこうした基だけを含むことが、好ましい。
式(I)、(Ia)および(Ib)の特定のおよび好適な下位群
本発明の化合物の一つの特定の基の化合物は、式(II):
(式中、R1、R2、R3およびYは、それぞれ、独立して、本明細書中で説明されているR1、R2、R3およびYから選択される)またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表される。
本発明の化合物の一つの特定の基の化合物は、式(II):
式(II)の中で、好ましくはR2が水素またはC1−4アルキル(例えば、C1−3アルキル)であり、そして、より好ましくは、R2は水素である。
式(II)の化合物の一つの下位群では、R1は、下記のとおりである:
(i)所望により、フッ素;塩素;ヒドロキシ;O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を1個または2個含む、5員および6員の飽和複素環基(この複素環基は、所望により、一つまたはそれ以上のC1−4アルキル基によって置換されていることもある);C1−4ヒドロカルビルオキシ;およびC1−4ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基(例えば、1、2または3個)によって置換されていることもある、フェニル
(ここで、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4ヒドロカルビルオキシ基は、所望により、ヒドロキシ、フッ素、C1−2アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−C1−4アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、3員〜7員環(より好ましくは、4員、5員または6員環であり、例えば、5員または6員環)を有する飽和炭素環基または5員または6員環でO、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む飽和複素環基;または2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある);または、
(ii)O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む単環ヘテロアリール基;またはO、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含む二環へテロアリール基;単環および二環ヘテロアリール基は、それぞれ、所望により、フッ素;塩素;C1−3ヒドロカルビルオキシ;およびC1−3ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある(ここで、C1−3ヒドロカルビルは、所望により、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたは5員または6員の飽和炭素環またはO、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む複素環基によって置換されていることもある);または、
(iii)3員〜6員環を有する置換または非置換シクロアルキル基;または、
(iv)所望により、フッ素;ヒドロキシ;C1−4ヒドロカルビルオキシ;アミノ;モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の一つは、所望により、O、NH、SOおよびSO2から選択された原子または基によって置換されていることもある)から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある、C1−4ヒドロカルビル基。
(i)所望により、フッ素;塩素;ヒドロキシ;O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を1個または2個含む、5員および6員の飽和複素環基(この複素環基は、所望により、一つまたはそれ以上のC1−4アルキル基によって置換されていることもある);C1−4ヒドロカルビルオキシ;およびC1−4ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基(例えば、1、2または3個)によって置換されていることもある、フェニル
(ここで、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4ヒドロカルビルオキシ基は、所望により、ヒドロキシ、フッ素、C1−2アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−C1−4アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、3員〜7員環(より好ましくは、4員、5員または6員環であり、例えば、5員または6員環)を有する飽和炭素環基または5員または6員環でO、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む飽和複素環基;または2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある);または、
(ii)O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む単環ヘテロアリール基;またはO、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含む二環へテロアリール基;単環および二環ヘテロアリール基は、それぞれ、所望により、フッ素;塩素;C1−3ヒドロカルビルオキシ;およびC1−3ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある(ここで、C1−3ヒドロカルビルは、所望により、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたは5員または6員の飽和炭素環またはO、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む複素環基によって置換されていることもある);または、
(iii)3員〜6員環を有する置換または非置換シクロアルキル基;または、
(iv)所望により、フッ素;ヒドロキシ;C1−4ヒドロカルビルオキシ;アミノ;モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の一つは、所望により、O、NH、SOおよびSO2から選択された原子または基によって置換されていることもある)から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある、C1−4ヒドロカルビル基。
基(I)の中で、基R1の下位群は、所望により、フッ素;塩素;ヒドロキシ;C1−3ヒドロカルビルオキシ;そしてC1−3ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある、フェニルからなり、ここで、C1−3ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、フッ素、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、3〜7環員(より好ましくは、4、5または6環員、例えば、5または6環員)を有している飽和炭素環基または、O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含んでいる5または6員環の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある。
式(II)の化合物の他の下位群において、R1は、上記の(i)および(iii)から、そして、加えて、サブセット(aii)から選択され、そこで、サブセット(aii)は、2−フラニル、3−フラニル、イミダゾリル、2−ピリジル、インドリル、2−チエニルおよび3−チエニルからなり、それぞれ、所望により、フッ素、塩素、C1−3ヒドロカルビルオキシ;およびC1−3ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあり、そしてC1−3ヒドロカルビルは所望により、ヒドロキシ、フッ素またはメトキシによって置換されていることもある。
式(II)によって示される化合物群の中で、R1が(i)所望により、置換されていることもあるフェニル基であり、例えば、それは、非置換フェニル基または2−モノ置換、3−モノ置換、2,3−ジ置換、2,5−ジ置換または2,6−ジ置換フェニル基または2−3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンであってもよく、そこでは、置換基は、ハロゲン;ヒドロキシ;C1−3アルコキシ;およびC1−3アルキル基から選択される(ここで、C1−3アルキル基は、所望により、ヒドロキシ、フッ素、C1−2アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−C1−4アルキルアミノ、または3〜6環員を有している飽和炭素環および/またはNおよびOから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでいる5または6環員の飽和複素環基によって置換されていることもある)。
一つの実施態様では、R1は、非置換フェニル、2−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−フェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−3−メトキシフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、2−クロロ−6−メトキシフェニル、2−フルオロ−6−メトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニルおよび2−クロロ−6−フルオロフェニルから選択され、そして、更に、所望により、5−フルオロ−2−メトキシフェニルから選択されていることもある。
もう一つの実施態様では、R1は、非置換フェニル、2−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−フェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−3−メトキシフェニル、および2−フルオロ−5−メトキシフェニルから選択される。
特定の基R1は、2,6−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−6−メトキシフェニルおよび2,6−ジクロロフェニルである。
特に好適な基R1は、2,6−ジフルオロフェニルである。
他の特に好適な基R1は、2,6−ジクロロフェニルである。
R1が、(ii)O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む、単環ヘテロアリール基または1個のヘテロ原子を含んでいる二環ヘテロアリール基である場合、単環および二環ヘテロアリール基の例は、フラニル(例えば、2−フラニルおよび3−フラニル)、イミダゾリル、ピリジル(例えば、2−ピリジル)、インドリル、チエニル(例えば、2−チエニルおよび3−チエニル)基を含む。こうした基に対する所望の置換基は、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、ピペラジノメチル、N−メチルピペラジノメチルおよびピペリジニルメチル基を含有できる。基(ii)の具体例は、非置換の2−フラニル、3−メチル−2−フラニル、非置換4−(1H)−イミダゾリル、非置換5−(1H)−イミダゾリル、非置換3−フラニル、非置換3−チエニル、2−メチル−3−チエニルおよび非置換3−ピロリルを含み、そして、更なる例は、4−メトキシ−3−チエニル、5−(1−ピロリジニル)メチル−2−フリルおよび5−(4−モルホリノ)メチル−2−フリル基を含む。
R1が、(iii)所望により、置換されていることもあるシクロアルキル基である場合、それは、例えば、置換または非置換の、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基でありうる。シクロアルキル基が置換している場合、好適な置換基はメチル、フッ素およびヒドロキシを含む。シクロアルキル基の具体例は、1−メチルシクロプロピル、1−ヒドロキシシルクロプロピル、および非置換シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロブチルを含む。
式(II)および基R1の内容において、所望により、置換されていることもあるヒドロカルビル基の例は、所望により置換されていることもあるメチル、エチルおよびプロピル基であり、そこで、所望により、ヒドロカルビル基の1個の炭素原子がO、NH、SOまたはSO2によって置き換えられることもある。こうした基の具体例は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、3〜12環員を有する炭素環または複素環基によって置換されるメチルおよびエチル、3〜12環員を有する炭素環または複素環基によって置換されるスルホニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−2−プロピル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルを含む。ヒドロカルビル基および炭素環および複素環基の例は、こうした基の一般的定義において上記で開示してある。特定の炭素環および複素環基は、非置換または置換の、フェニル、インドリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、イミダゾリルを含み、そこでは、所望の置換基は、本明細書中に記載の基R10およびその下位群から選択できる。
式(II)の化合物の他の下位群において、R1が、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有している炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって、所望により、置換されていることもあるC1−4ヒドロカルビル基であり、そしてそこでは、ヒドロカルビル基の1個の炭素原子は、O、NH、SOおよびSO2から選択される原子または基によって所望により、置換されていることもある。
一つの実施態様では、R1は、基R1a−(V)n−
[式中、nは、0または1であり;
Vは、CH2、CH2CH2およびSO2CH2から選択され;そして、
R1aは、フェニル;N、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子環員を有している5員のヘテロアリール環;1または2個の窒素環員を含有している、6員ヘテロアリール環;N、O、SおよびSO2から選択される1または2ヘテロ原子環員を含有している5または6員の、飽和非芳香族複素環;C3−6シクロアルキル基;インドール;そして、キノリンから選択される炭素環または複素環基であり;
そこにおいて、炭素環および複素環基R1aは、所望により、それぞれ、N、O、SおよびSO2から選択される2個までのヘテロ原子環員を含有している5員または6員の、飽和非芳香族炭素環および複素環基;ヒドロキシ;アミノ;オキソ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;フッ素;塩素;ニトロ;C1−4アルキル−(O)q−(ここで、qは0または1である)から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、、そしてC1−4アルキル部分は、所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−2アルコキシまたは、N、O、SおよびSO2から選択される2までのヘテロ原子環員を含有している5または6員の、飽和非芳香族炭素環または複素環基;フェニルおよびC1−2−アルキレンジオキシによって置換されていることもある]
である。
[式中、nは、0または1であり;
Vは、CH2、CH2CH2およびSO2CH2から選択され;そして、
R1aは、フェニル;N、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子環員を有している5員のヘテロアリール環;1または2個の窒素環員を含有している、6員ヘテロアリール環;N、O、SおよびSO2から選択される1または2ヘテロ原子環員を含有している5または6員の、飽和非芳香族複素環;C3−6シクロアルキル基;インドール;そして、キノリンから選択される炭素環または複素環基であり;
そこにおいて、炭素環および複素環基R1aは、所望により、それぞれ、N、O、SおよびSO2から選択される2個までのヘテロ原子環員を含有している5員または6員の、飽和非芳香族炭素環および複素環基;ヒドロキシ;アミノ;オキソ;モノ−C1−4アルキルアミノ;ジ−C1−4アルキルアミノ;フッ素;塩素;ニトロ;C1−4アルキル−(O)q−(ここで、qは0または1である)から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、、そしてC1−4アルキル部分は、所望により、フッ素、ヒドロキシ、C1−2アルコキシまたは、N、O、SおよびSO2から選択される2までのヘテロ原子環員を含有している5または6員の、飽和非芳香族炭素環または複素環基;フェニルおよびC1−2−アルキレンジオキシによって置換されていることもある]
である。
式(II)における基R1−CO−の具体例は、上の表1において開示されている。
好適な一つの下位群の基R1−COは、基J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQおよびBSから構成される。
他の下位群の基R1−COは、基AからBFまでからなる。
別の下位群の基R1−COは、基AからBSまでからなる。
特に好適な基は、表1における基AJ、BQおよびBS、例えば、AJおよびBQからなるサブセットである。
基R1、R2、R3およびYの場合の例および選択は、文脈に特段指示しない限り、式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)および(II)の化合物の場合に上記に述べられたとおりである。
式(III)の化合物の特定の下位群は、下記の化合物を含む:
(i) R1がN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を含んでいるヘテロアリール基である、化合物;
(ii) R1が、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有している炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある、C1−6ヒドロカルビル基であり、かつ、ヒドロカルビル基の1個の炭素原子は、所望により、O、NH、SOおよびSO2から選択される原子または基によって置換されていることもある、化合物;そして、
(iii) R1が、3〜12環員を有している、非芳香族の炭素環または複素環基である、化合物。
(i) R1がN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を含んでいるヘテロアリール基である、化合物;
(ii) R1が、フッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有している炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある、C1−6ヒドロカルビル基であり、かつ、ヒドロカルビル基の1個の炭素原子は、所望により、O、NH、SOおよびSO2から選択される原子または基によって置換されていることもある、化合物;そして、
(iii) R1が、3〜12環員を有している、非芳香族の炭素環または複素環基である、化合物。
R1が、(i)ヘテロアリール基である、式(III)の化合物の例は、例えば、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含有している、5員および6員の、単環性ヘテロアリール基を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール基は、1または2個の窒素環員を含有している、単環性基である。他の実施態様では、ヘテロアリール基は、1または2個の窒素環員を含有している、6員環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジン基から選択され、そして特定の下位群はピラジニルおよびピリジルからなる。
ヘテロアリール基は、非置換であるか、または一つまたはそれ以上の、本明細書に記載の基R10によって置換できる。
R1が、(ii)所望により置換されていることもあるC1−6ヒドロカルビル基である、式(III)の化合物の例は、ヒドロカルビル基が非置換ヒドロカルビル、例えば、非置換アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチルおよび3−ペンチルであるものを含む。
R1が、非芳香族炭素環または複素環基である化合物の例は、炭素環または複素環基が単環であって、そして、酸素および窒素から選択される2個までのヘテロ原子環員を含有するものを含む。こうした基の具体例は、シクロヘキシルおよびピペリジノである。
式(I)の他の下位群の化合物は、式(IV):
[式中、
R1およびR2は、本明細書定義されている通りであり;
所望により、第2の結合が炭素原子番号1および2の間に存在していてもよい;
UおよびTの一方は、CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択され;
そして、UおよびTの他方は、NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2およびC=Oから選択され;
rは0、1、2、3または4であり;
tは0、1または2であり;
R11は、水素、ハロゲン(特にフッ素)、C1−3アルキル(例えば、メチル)およびC1−3アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択され;
R13は、水素、NHR14、NOH、NOR14およびRa−Rbから選択され;
R14は、水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは、結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
Ra、RbおよびRcは、先に定義された通りであり;そして、
R15は、所望により、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5員または6員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるC1−4飽和ヒドロカルビルから選択される、ただしUおよびTが同時にOであることはない]
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R1およびR2は、本明細書定義されている通りであり;
所望により、第2の結合が炭素原子番号1および2の間に存在していてもよい;
UおよびTの一方は、CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択され;
そして、UおよびTの他方は、NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2およびC=Oから選択され;
rは0、1、2、3または4であり;
tは0、1または2であり;
R11は、水素、ハロゲン(特にフッ素)、C1−3アルキル(例えば、メチル)およびC1−3アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択され;
R13は、水素、NHR14、NOH、NOR14およびRa−Rbから選択され;
R14は、水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは、結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
Ra、RbおよびRcは、先に定義された通りであり;そして、
R15は、所望により、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5員または6員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるC1−4飽和ヒドロカルビルから選択される、ただしUおよびTが同時にOであることはない]
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
基R1およびR2の場合の例および選択は、文脈に特段の指示がない限り、式(I)、(Ia)、(Ib)、そして(II)の化合物の場合に上記に述べられたとおりである。
式(IV)の中で、rは0、1、2、3または4であり得る。一つの実施態様では、rは0である。他の実施態様では、rは2であり、そして更なる実施態様では、rは4である。
式(IV)の中で、一つのサブセットの好適な化合物は、炭素原子番号1および2の間に単結合だけが存在する、一連の化合物である。
しかしながら、他のサブセットの化合物では、炭素原子番号1および2の間に二重結合が存在する。
他のサブセットの化合物は、2−炭素(単結合が炭素原子番号1および2の間に存在する場合)および/または6−炭素におけるgem−ジ置換によって特徴付けられる。好ましいgem−ジ置換基(gem disubstituents)は、ジフルオロおよびジメチルを含む。
更なるサブセットの化合物は、炭素原子番号3、すなわち基Tに関してα位にアルコキシ基、例えば、メトキシ基の存在によって特徴付けられる。
好適な環系には、G1およびG3が含まれる。
式(IV)の範囲内の好適な下位群の化合物は、式(IVa):
[式中、R1およびR2は、上記の定義の通りである;
UおよびTの一方は、CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択され;
そして、UおよびTの他方は、CH2、CHR11、C(R11)2およびC=Oから選択され;
rは0、1または2であり;
tは0、1または2であり;
R11は、水素およびC1−3アルキルから選択され;
R13は、水素およびRa−Rbから選択され;
R14は、水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは、結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
Ra、RbおよびRcは、上記の定義の通りである;そして、
R15は、所望により、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5員または6員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるC1−4飽和ヒドロカルビルから選択される]
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
UおよびTの一方は、CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択され;
そして、UおよびTの他方は、CH2、CHR11、C(R11)2およびC=Oから選択され;
rは0、1または2であり;
tは0、1または2であり;
R11は、水素およびC1−3アルキルから選択され;
R13は、水素およびRa−Rbから選択され;
R14は、水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは、結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
Ra、RbおよびRcは、上記の定義の通りである;そして、
R15は、所望により、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5員または6員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるC1−4飽和ヒドロカルビルから選択される]
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
文脈に特段の指示がない限り、基R1およびR2の場合の実施例および選択は、式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)および(II)の化合物の場合に上述されたとおりである。
式(IVa)では、TはCH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択されるのが好ましく;そして、Uは、CH2、CHR11、C(R11)2およびC=Oから選択されるのが好ましい。
置換基R11およびR14の定義において、Rbは、水素;3〜7環員を有している単環性炭素環および複素環基;およびC1−4ヒドロカルビル(より好ましくは、非環状飽和C1−4基)から選択されるのが好ましく、ここで、C1−4ヒドロカルビルは、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜7環員(より好ましくは、3〜6環員)を有している単環性炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあり、そして、そこで、C1−4ヒドロカルビルの1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1と所望により置き換えられていてもよく;Rcは水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;そして、X1はO、SまたはNRcであり、そして、X2は=O、=Sまたは=NRcである。
R11は好ましくは水素およびメチルから選択され、そして最も好ましくは水素である。
R13は、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;アミノ;モノ−C1−4飽和ヒドロカルビルアミノ;ジ−C1−4飽和ヒドロカルビルアミノ;単環性5−または6−員炭素環および複素環基;C1−4飽和ヒドロカルビルから選択されるのが好ましく、ここで、C1−4飽和ヒドロカルビルは、所望により、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5−または6−員炭素環または複素環基によって置換されていることもある。
R13の具体例は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−2アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ)C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル)、C1−2アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1−2アルキルスルホンアミド(例えば、メタンスルホンアミド)、ヒドロキシ−C1−2アルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、C1−2アルコキシ−C1−2アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)およびアミノ−C1−2アルキル(例えば、アミノメチル)である。
R14の具体例は、水素;所望により、フッ素または、5員または6員の飽和複素環基によって置換されていることもあるC1−4アルキル(例えば、(i)メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびテトラヒドロフラニルメチル;および/または(ii)2−フルオロエチルおよび2,2−ジフルオロエチル);シクロプロピルメチル;置換または非置換ピリジル−C1−2アルキル(例えば、2−ピリジルメチル);置換または非置換フェニル−C1−2アルキル(例えば、ベンジル);C1−4アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル);置換および非置換フェニル−C1−4アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル);置換および非置換5−および6−員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル(具体的に、2−ピリジルおよび6−クロロ−2−ピリジル)およびピリミジニル(例えば、2−ピリミジニル);C1−2アルコキシ−C1−2アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル);C1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)である。
好適な化合物は、(i)UがCHR13(より好ましくはCH2)であり、そしてTがNR14であり、そして(ii)TはCHR13(より好ましくはCH2)であり、そしてUはNR14であるものを含む。
式(IV)の特定の好ましい下位群の化合物の一つは、式(Va):
{式中、
R14aが、水素、所望により、フルオロによって置換されていることもあるC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−C1−2アルキル(例えば、ベンジル)、C1−4アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−C1−2アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C1−2アルコキシ−C1−2アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、そしてC1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され[前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ、および所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される1〜3個の置換基によって置換されていることもある];
wは、0、1、2または3であり;
R2は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
R11およびrは、本明細書に定義されている通りであり;そして、
R19は、フッ素;塩素;所望により、フルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ;および所望により、フルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される}
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R14aが、水素、所望により、フルオロによって置換されていることもあるC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−C1−2アルキル(例えば、ベンジル)、C1−4アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−C1−2アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C1−2アルコキシ−C1−2アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、そしてC1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され[前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ、および所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される1〜3個の置換基によって置換されていることもある];
wは、0、1、2または3であり;
R2は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
R11およびrは、本明細書に定義されている通りであり;そして、
R19は、フッ素;塩素;所望により、フルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ;および所望により、フルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される}
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
式(IV)の化合物の他の特定の好適な下位群は、式(Vb):
[式中、
R14aは、水素、所望によりフルオロ(fluoro)によって置換されていることもあるC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−C1−2アルキル(例えば、ベンジル)、C1−4アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−C1−2アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C1−2アルコキシC1−2アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)およびC1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され(ここで、フェニル部分は、存在する場合、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ、および所望によりにフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される1〜3個の置換基によって置換されていることもある);
wは、0、1、2または3であり;
R2は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
R11およびrは、上述のとおりであり;そして、
R19は、フッ素;塩素;所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ;および所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される]
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R14aは、水素、所望によりフルオロ(fluoro)によって置換されていることもあるC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−C1−2アルキル(例えば、ベンジル)、C1−4アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−C1−2アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C1−2アルコキシC1−2アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)およびC1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され(ここで、フェニル部分は、存在する場合、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ、および所望によりにフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される1〜3個の置換基によって置換されていることもある);
wは、0、1、2または3であり;
R2は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
R11およびrは、上述のとおりであり;そして、
R19は、フッ素;塩素;所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルコキシ;および所望によりフルオロまたはC1−2アルコキシによって置換されていることもあるC1−4アルキルから選択される]
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
式(Va)および(Vb)において、wが1、2または3である場合、フェニル環が、2−モノ置換、3−モノ置換、2,6−ジ置換、2,3−ジ置換、2,4−ジ置換、2,5−ジ置換、2,3,6−トリ置換または2,4,6−トリ置換が好ましい。最も好ましくは、フェニル環が、フッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基によって2−および6−位でジ置換される。
R11は、好ましくは、水素である(あるいは、rは、0である)。
R14aは、最も好ましくは、水素またはメチルである。
一つの好適な式(Va)の下位群の化合物は、式(VIa):
(式中、
R20は、水素およびメチルから選択され;
R21は、フッ素および塩素から選択され;そして、
R22は、フッ素、塩素およびメトキシから選択され;または
R21およびR22の一方は水素であって、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびベンジルオキシから選択される)
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R20は、水素およびメチルから選択され;
R21は、フッ素および塩素から選択され;そして、
R22は、フッ素、塩素およびメトキシから選択され;または
R21およびR22の一方は水素であって、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびベンジルオキシから選択される)
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
他の好適な式(Va)の下位群の化合物は、式(VIb):
(式中、
R20は、水素およびメチルから選択され;
R21aは、フッ素および塩素から選択され;そして、
R22aは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される)
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R20は、水素およびメチルから選択され;
R21aは、フッ素および塩素から選択され;そして、
R22aは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される)
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
式(VIb)中の特定の化合物は、下記のとおりである:
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチルピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物。
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチルピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物。
本発明の化合物の更なる群は、式(VII):
(式中、
R2、R3およびYは、上述のとおりであり、そしてGは5−または6−員の炭素環または複素環である)
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
R2、R3およびYは、上述のとおりであり、そしてGは5−または6−員の炭素環または複素環である)
またはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
基Gは、非置換炭素環または複素環であり得、あるいは、それは、先に記載の基R10およびR10aから選択される一つまたはそれ以上の置換基を持っている、置換された炭素環または複素環であり得る。
炭素環または複素環は芳香族または非芳香族であってもよく、そしてこうした複素環の例は上述のとおりである。基Gに関して、好適な複素環は、基Gがピラゾール環に結合している窒素環原子を含んでいるそうしたものである。特定の複素環は、3個までの窒素原子(より通例的には2個まで、例えば、1個)および所望により酸素原子を含んでいる、飽和複素環である。この種の環の具体例は、6員環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジンおよびモルホリンである。
基Gが炭素環基である場合、それは、例えば、6員アリール環であり得る。例えば、基Gは、非置換フェニル基であり得、または、先に記載の基R10およびR10aから選択される一つまたはそれ以上の置換基を持っている、置換フェニル基であり得る。置換基は存在する場合、より通例的には、小さい置換基、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素および塩素)および、所望により、フッ素(例えば、トリフルオロメチル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチル)によって置換されていることもある、C1−4ヒドロカルビル(メチル、エチルおよびシクロプロピル)である。
一つの一般的な実施態様では、Xが非芳香族複素環基である場合、R3は5,6−縮合二環式ヘテロアリール基に直接結合した6員の単環式アリールまたはヘテロアリール基以外であってもよい。
好適な基R1、R2、YおよびR3は、表題「一般の選択および定義」の段落中で、そして、ここに記載の式(I)および(II)およびその下位群の化合物に関して、上述のとおりである。
疑問を回避するために、基R1の一般的で、そして特定の選択、実施態様および例は、それぞれ、ここに記載の基R2および/またはR3および/またはR4および/またはR10および/またはYおよび/またはRgおよび/またはその下位群の全般および特定の選択、実施態様および例それぞれと一体であること、そして、全てのこうした組合せが本出願に包含されると理解されるべきである。
式(I)の化合物を構成している様々な官能基および置換基は、式(I)の化合物の分子量が1000を上回らないように、一般に選択される。より普通に、化合物の分子量は、750未満、例えば、700未満、または650未満、または600未満、または550未満である。より好ましくは、分子量は525未満であり、そして、例えば、500以下である。
式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の特定の化合物は以下の実施例中で説明されている。
一つの特に好ましい化合物は、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドおよびその塩、特にメタンスルホン酸、酢酸および塩酸塩である。
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、N−オキシド、エステル類、プロドラッグおよび同位体
上記に述べられた式(0)、(I0)、(Ia)、(I)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の化合物およびその下位群の化合物または特にさらなる抗癌剤の言及は、また、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および、例えば、、下記に議論するようなその保護された形態を含む。その塩または互変異性体、または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物が好ましく;その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物がより好ましい。
上記に述べられた式(0)、(I0)、(Ia)、(I)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の化合物およびその下位群の化合物または特にさらなる抗癌剤の言及は、また、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および、例えば、、下記に議論するようなその保護された形態を含む。その塩または互変異性体、または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物が好ましく;その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物がより好ましい。
式(I)の多くの化合物が、塩、例えば、酸付加塩の形で、あるいは、ある場合は有機および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩として存在できる。こうした塩のすべては本発明の範囲内であり、そして、式(I)の化合物の言及は化合物の塩の形を含む。本出願の先の段落におけるように、文脈で特段指示しない限り、式(I)の言及のすべてもまた、式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)、そして、それらの下位群を意味すると受け取るべきである。
塩の形は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法に従って選択され、そして製造できる。
酸付加塩は、広範・多種多様な、無機および有機両方の酸を用いて形成することができる。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、酪酸、(+)カンホ酸、カンファー−スルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマール酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、バレリアン酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂を用いて形成される塩が含まれる。
一つの特定の群の塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、L−アスパラギン酸)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸(例えば、(+)樟脳酸)、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸(dodecanoate)、ドデシルスルホン酸(
dodecylsulphuric acid)、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタール酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば、(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−2−スルホン酸)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、バレリアン酸およびキシナホン酸(xinafoic acid)からなる群から選択される酸と形成される塩が含まれる。
dodecylsulphuric acid)、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタール酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば、(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−2−スルホン酸)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、バレリアン酸およびキシナホン酸(xinafoic acid)からなる群から選択される酸と形成される塩が含まれる。
他の特定の群の塩には、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、バレリアン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩のような酸付加塩が含まれる。
一つの好ましい群の塩は、メタンスルホン酸、塩酸、酢酸、アジピン酸、L−アスパラギン酸およびL−乳酸から形成される塩から構成される。
特定の塩は、塩酸、メタンスルホン酸および酢酸で形成される塩である。
一つの好適な塩は、メタンスルホン酸で形成される塩である。
他の好適な塩は、酢酸で形成される塩である。
別の好適な塩は、塩酸で形成される塩である。
例えば、化合物が、アニオンである場合、またはアニオンでありうる(例えば、−COOHは−COO−になり得る)官能基を有している場合は、その場合は、塩が適当なカチオンで形成される。適当な無機カチオンの例としては、Na+およびK+のようなアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+のようなアルカリ土類金属カチオン、およびAl3+のような他のカチオンが含まれるが、これらに限定はされない。適当な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)が含まれるが、これらに限定されない。適当な置換アンモニウムイオンのいくつかの例を挙げれば、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン並びにリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸から誘導される置換アンモニウムアミンがあるが、これらに限定されない。普通の四級アンモニウムイオンの例には、N(CH3)4 +がある。
式(I)の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば、当業者にとってよく知られている方法によるアルキル化薬を用いる反応に従って、四級アンモニウム塩を形成することができる。こうした四級アンモニウム化合物は、式(I)の範囲内である。
本発明の化合物の塩の形態は、一般に薬学的に許容される塩であり、そして、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において述べられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩もまた、薬学的に許容される塩にその次に変換できる中間体として製造できる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に役立つことができる、この種の薬学的に許容されない塩の形もまた、本発明の一部を形成する。
本明細書でで述べられている、式(I)およびその下位群および実施例の化合物の液体(例えば、水溶性)組成物の調製における使用のための特定の塩は、25mg/ml以上の液体担体(例えば、水)、より通例的には50mg/ml以上、そして好ましくは、100mg/ml以上の所与の液体担体(例えば、水)中での溶解性をを有している塩である。
本発明の一つの実施態様では、本明細書中で説明されている式(I)の化合物は、上記の化合物を25mg/ml以上、通例、50mg/ml以上、そして好ましくは100mg/ml以上の濃度で塩の形態で含んでいる水溶液を含んでなる医薬組成物の形で提供される。
アミン官能基を含んでいる式(I)の化合物は、また、N−オキシドを形成することができる。アミン官能基を含む式(I)の化合物の本明細書の言及には、またN−オキシドが含まれる。
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、または一つまたはそれ以上の窒素原子が酸化されてN−オキシドを形成できる。N−オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のN−オキシドである。
N−オキシドは、対応するアミンを酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸(例えば、過酸化カルボン酸)で処理することによって形成できる、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照。より詳しくは、N−オキシドは、アミン化合物に、例えば、不活性溶媒、具体的にジクロロメタン中でm−クロロ過安息香酸(MCPBA)を反応させる、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手順によって製造できる。
式(I)の化合物は、多くの異なる幾何学的な異性体および互変異性体の形で存在でき、そして、式(I)の化合物の言及は全てこの種の形を含む。疑問の回避のために、化合物がいくつかの幾何学的な異性体または互変異性体の形のうちの一つとして存在でき、そして、一つだけが具体的に記載され、または示される場合、他のすべてものも、やはり式(I)によって包含される。
例えば、式(I)の化合物では、ピラゾール基は、次の二つの互変異性体AおよびBのどどちらでもとることができる。簡単にするため、一般式(I)は、形状Aを例示するが、しかしその式は両方の互変異性体の形を包含すると受け取るものとする。
互変異性体の形の他の例は、例えば、次の互変異性体の対:ケト/エノール(下記に図解される)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、およびニトロ/アシ−ニトロ(aci-nitro)におけるように、具体的にケト−、エノール−、およびエノラート−の形態を含む。
式(I)の化合物が1以上のキラル中心(例えば、R4が2−ブチルである化合物の場合のように)を含み、そして二つまたはそれ以上の光学異性体の形で存在できる場合、文脈に特段の指示がない限り、式(I)の化合物の言及は、個々の光学異性体、または混合物(例えば、ラセミ混合物)か、または二つまたはそれ以上の光学異性体のように、その光学的異性体の形態(例えば、エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオマー)のすべてを含む。
光学異性体は、それらの光学活性(すなわち、+および−異性体、またはdおよびl異性体として)によって特徴付けられ、そして同定でき、または、それらは、Cahn, Ingold and Prelogによって開発された‘RおよびS’命名法を使用して、それらの絶対的立体化学面から特徴付けられる、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114、およびまた、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.参照。
光学異性体はキラルクロマトグラフィー(キラル支持体を用いるクロマトグラフィー)を含む多くの技法によって分離でき、そして、この種の技法は当業者にとって周知である。
キラルクロマトグラフィーの代替手段として、光学異性体は、(+)−酒石酸、(−)−ピログルタミン酸、(−)−ジ−トルオイル−L−酒石酸、(+)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸、および(−)−カンファースルホン酸のようなキラル酸で、ジアステレオマー塩を形成させ、このジアステレオマーを選択的結晶化によって分離し、次いでこの塩を解離し、個々の遊離塩基のエンンチオマーを生じさせることによって分離することができる。
式(I)の化合物が二つまたはそれ以上の光学的異性体形態として存在する場合、一対のエナンチマーの一つのエナンチオマーが、他方のエナンチオマーより利点(例えば生物活性の面で)示すことありうる。従って、ある状況では、一対のエナンチオマーの一つのみ、または複数のジアステレオマーの一つのみを治療薬として使用することが望ましいことがありうる。それ故、本発明は、一つまたはそれ以上のキラル中心を有する式(I)の化合物を含んでいる組成物を提供し、そこでは、式(I)の化合物の少なくとも55%(例えば、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%)が単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)として存在する。一つの一般的な実施態様において、式(I)の化合物の総量の99%またはそれ以上(例えば、実質的に全て)は、単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)として存在してもよい。
本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の同位体置換した化合物を含み、そして特定の元素の言及は、その範囲内にその元素の同位体のすべてを含む。例えば、水素の言及は、その範囲内に1H、2H(D)、および3H(T)を含む。同様に、炭素および酸素の引用は、その範囲内に、12C、13Cおよび14C、そして16Oおよび18Oをそれぞれ含む。
同位体は、放射性があってよいし、または非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、化合物は放射性同位体を含まない。こうした化合物は、治療の用途のために好ましい。しかしながら、もう一つの実施態様では、化合物は一つまたはそれ以上の放射性同位体を含んでいてもよい。こうした放射性同位体を含んでいる化合物は、診断の関係で有用であり得る。
カルボン酸基またはヒドロキシ基を持っている本発明で定義された式(I)の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステル類もまた式(I)によって包含される。エステル類の例は、基−C(=O)ORを含んでいる化合物であり、ここでRは、エステル置換基、例えば、C1−7アルキル基、C3−20複素環基またはC5−20アリール基、好ましくはC1−7アルキル基である。エステル基の具体例は、これらに限定されるものではないが、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3、−C(=O)OC(CH3)3、および−C(=O)OPhを含む。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−OC(=O)Rによって示され、そこでは、Rはアシルオキシ置換基、例えば、C1−7アルキル基、C3−20複素環基またはC5−20アリール基、好ましくはC1−7アルキル基である。アシルオキシ基の具体例は、これに限定されるものではないが、−OC(=O)CH3(アセトキシ)、−OC(=O)CH2CH3、−OC(=O)C(CH3)3、−OC(=O)Phおよび−OC(=O)CH2Phを含む。
いかなる多形体形態の化合物、溶媒和物(例えば、水和物)、化合物の複合体(例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接化合物すなわちクラスレート、あるいは金属との複合体)、および化合物のプロドラッグもまた式(I)によって包含される。“プロドラッグ”とは、例えば、生体内で式(I)の生物学的に活性成分に変換される任意の化合物を意味する。
例えば、いくつかのプロドラッグには、活性成分のエステル類(例えば、生理的に許容される代謝的に変化しやすいエステル)がある。代謝中に、エステル基(−C(=O)OH)は切断されて活性薬物を与える。例えば、こうしたエステル類は、親化合物におけるいずれかのカルボン酸基(−C(=O)OH)に、必要に応じて、親化合物に存在するいずれかの他の反応性基を事前に保護した上、エステル化を行い、必要であれば、引き続いて脱保護を続けることにより形成できる。
こうした代謝的に変化しやすいエステル類の例には、式−C(=O)ORが含まれる:
ここでRは:
C1−7アルキル(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル(例えば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);そして、
アシルオキシ−C1−7アルキル(例えば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1−アセトキシエチル;
1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル;
1−(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル;
1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;
シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;そして
1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル
である。
ここでRは:
C1−7アルキル(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル(例えば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);そして、
アシルオキシ−C1−7アルキル(例えば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1−アセトキシエチル;
1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル;
1−(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル;
1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;
シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;そして
1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル
である。
また、いくつかのプロドラッグの中には、酵素的に活性化すると活性成分が生じ、また、更に化学反応により、活性成分(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPT、などのように)を生じる化合物を生成することもある。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体接合体(glycoside conjugate)であってもよいし、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸および酢酸付加塩
本発明の組み合わせには、下記に述べるように、いかなる化合物、その塩、溶媒和物、互変異性体および同位体、そして、事情が許す限り、N−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグを含むことができる。
本発明の組み合わせには、下記に述べるように、いかなる化合物、その塩、溶媒和物、互変異性体および同位体、そして、事情が許す限り、N−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグを含むことができる。
化合物、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドおよびその酸付加塩の言及は、こうした範囲内に、そのすべての溶媒和物、互変異性体、および同位体および、事情が許す限り、N−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグを含むことができる。
酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、L−アスパラギン酸)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸(例えば、(+)樟脳酸、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸(dodecanoate)、ドデシル硫酸(dodecylsulphuric acid)、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタール酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば、(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−2−−スルホン酸)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、バレリアン酸およびキシナホン酸(xinafoic acid)からなる群から選択される酸と形成される塩から選択される。
一つの下位群の酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、L−アスパラギン酸)、カプロン酸、炭酸クエン酸、ドデカン酸、フマル酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、グルコン酸(例えば、D−グルコン酸)、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、グリコール酸、馬尿酸、乳酸(例えば、(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、マレイン酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)およびチオシアン酸からなる群から選択される酸と形成される塩が含まれる。
より特別には、この塩は、メタンスルホン酸および酢酸、およびその混合物から選択される酸で形成される酸付加塩である。
一つの実施態様では、この塩は、メタンスルホン酸で形成される酸付加塩である。
他の実施態様では、この塩は酢酸で形成される酸付加塩である。
便宜上、メタンスルホン酸と酢酸から形成される塩は、本明細書中ではそれぞれ、メタンスルファナート(methanesulphonate)またはメシラート(mesylate)およびアセタート(acetate)塩と呼ぶことがありうる。
固体状態では、この塩は、結晶化しているか、アモルファスであるか、またはその混合物でありうる。
一つの実施態様では、この塩は、アモルファスである。
アモルファス固体では、通常、結晶形で存在している三次元構造が存在せず、分子の位置が、アモルファス形中での互いと比較して、本質的にランダムである(例えば、Hancock et al. J. Pharm.Sci. (1997), 86, 1)
他の実施態様では、この塩は、実質的に結晶である;すなわち、これらは、50%から100%までの結晶、そして、より詳しくは、これらは少なくとも50%結晶、または少なくとも60%結晶、または少なくとも70%結晶、または少なくとも80%結晶、または少なくとも90%結晶、または少なくとも95%結晶、または少なくとも98%結晶、または少なくとも99%結晶、または少なくとも99.5%結晶、または少なくとも99.9%結晶、例えば、100%結晶で存在しうる。
別の実施例では、この塩は、少なくとも50%から100%までの結晶である塩、少なくとも50%結晶である塩、少なくとも60%結晶である塩、少なくとも70%結晶である塩、少なくとも80%結晶である塩、少なくとも90%結晶である塩、少なくとも95%結晶である塩、少なくとも98%結晶である塩、少なくとも99%結晶である塩、少なくとも99.5%結晶である塩、および少なくとも99.9%結晶である塩、例えば、100%結晶である塩からなる群より選択される。
より好ましくは、この塩は、95%から100%までの結晶、例えば、少なくとも98%結晶、または少なくとも99%結晶、または少なくとも99.5%結晶、または少なくとも99.6%結晶、または少なくとも99.7%結晶、または少なくとも99.8%結晶または少なくとも99.9%結晶、例えば、100%結晶であるこれらのものでありうる(または、これらのものからなる群から選択され得る)。
実質的に結晶塩である一つの例は、メタンスルホン酸で形成される結晶塩である。
実質的に結晶塩であるもう一つの例は、酢酸で形成される結晶塩である。
固体状態でのこの塩は、溶媒和物(例えば、水和物)になりうるか、または非溶媒和(例えば、無水物)になりうる。
一つの実施態様では、この塩は、非溶媒和物(例えば、無水物)である。非溶媒和物の塩の例は、本明細書で定義されているメタンスルホン酸で形成される結晶塩である。
本明細書中で使用されている“無水物(anhydrous)”という用語は、塩(例えば、塩の結晶体)の表面または塩の中にいくらかの水が存在する可能性を排除しない。例えば、塩(例えば、塩の結晶体)の表面に存在するいくらかの水が存在しうるか、または塩(例えば、結晶)の本体内に少量存在することがありうる。通例、無水形態は、化合物1分子あたり、0.4分子より少ない水を含んでおり、そして、より好ましくは、化合物の分子あたり、0.1分子より少ない水、例えば、0分子の水を含んでいる。
別の実施態様では、塩は溶媒和している。塩が水和している場合は、これらは、例えば、最高3分子までの水の結晶、より通常的には、最高2分子までの水、例えば、1分子の水または2分子の水を含むことができる。存在する水の分子の数が1以下、またはそうでない場合は、非整数である、非化学量論的水和物もまた、。例えば、1分子に達しない水が存在する場合は、例えば、化合物1分子あたり、0.4、または0.5、または0.6、または0.7、または0.8、または0.9分子の水が存在しうる。
他の溶媒和物には、エタノラートおよびイソプロパノラートのようなアルコラートが含まれる。
この塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl(編集者), Camille G. Wermuth(編集者),ISBN:3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に述べられている方法のような従来の化学方法によって、親化合物、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドから合成することができる。通例、こうした塩は、親化合物、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドを水または有機溶媒、または二つの混合液中の適当な酸と反応させることによって製造することができる;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が使用される。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの酸付加塩を製造する一つの方法は、溶媒(通例、有機溶媒)または溶媒混合物中の4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド遊離塩基の溶液を形成し、そしてこの溶液を酸で処理し、酸付加塩の析出物を形成させることを含んでなる。
この酸は、遊離塩基が溶解する溶媒に混和できる溶媒中の溶液として、加えることができる。遊離塩基が最初に溶解する溶媒は、その酸付加塩が不溶性である溶媒であってもよい。あるいは、遊離塩基が最初に溶解する溶媒は、酸付加塩が少なくとも一部溶解する溶媒であってもよいし、酸付加塩がいっそう溶解しない様々な溶媒であり、その後、塩が溶液の外で析出するように加えてもよい。
酸付加塩を形成する代替方法では、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドは、揮発性の酸と所望により共溶媒を含んでなる溶媒中に溶解し、それによって、酸付加塩と揮発性酸の溶液を形成し、次いでこの結果生じる溶液を濃縮しまたは蒸発させてこの塩を単離する。このようにして作成される酸付加塩の例は、酢酸塩である。
別の局面では、本発明の組み合わせは、本明細書中で説明されている4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの酸付加塩を含み、これは式(X):
の化合物を本明細書中に定義されている有機酸または無機酸(塩酸は除く)で有機溶媒中で処理し、tert−ブチルオキシカルボニル基を取り除き、そして、有機または無機酸と4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの酸付加塩を形成し、次に所望によりこのように形成された酸付加塩を単離することにより得られる(または得られうる(obtainable))。
この塩は、通例、それが形成される有機溶媒から析出する。従って、溶液から固体を分離することによって単離することができる(例えば、ろ過によって)。
一つの塩の形態は、当業者によく知られた方法で、遊離塩基に、また所望により他の塩形態に変換することができる。例えば、遊離塩基は、アミン固定相を含むカラム(例えば、、ストラタ−NH2カラム)によって塩溶液を通過させることによって形成することができる。あるいは、水中の塩の溶液は、炭酸水素ナトリウムで処理して塩を分解し、そして遊離塩基を析出させることができる。次いでこの遊離塩基は、上記または本明細書の他の所で述べた方法の一つによって他の酸に結合させることができる。
メタンスルホン酸形態は、高温および高い相対湿度の状態における優れた安定性、非吸湿性(本明細書で定義したように)、多形および水和物形成の非存在、および水溶性形態での安定性のために特に有利である。更に、非常に優れた水溶解性をもち、また他の塩と比較して良好な生理化学的特性(例えば、高い融点)を有する。
本明細書で用いられている‘安定な’または‘安定性’という用語は、化学的安定性および固体状態(物理的)安定性を含む。‘化学的安定性’という用語は、、化合物が単離された形態で、または例えば、本明細書で述べられている薬学的に許容される担体、希釈剤または補助剤と混合して提供された製剤の形態中で化学変性または、分解をほとんど、若しくはまったく伴わずに保管できることを意味する。‘固体状態安定性’とは、化合物が、遊離固体状態で、または例えば、本明細書で述べられている薬学的に許容される担体、希釈剤または補助剤と一緒に混合して提供された固形製剤の形態で、通常の保管条件でほとんどまたはまったく固体状態変形(例えば、水和、脱水、溶媒和(solvatisation))、脱溶媒和、結晶化、再結晶または固体状態相転移を伴わずに、保管することができることを意味する。
本明細書中で使用されている‘非吸湿性の(non-hygroscopic)’および‘非吸湿性(non-hygroscopicity)’および関連用語は、高相対的湿度(例えば、90%相対湿度)の条件にさらされた場合に、5%(重量)(それら自身の重量と比較して)以下の水を吸収し、および/または高湿度の条件で結晶形態の変化を受けなく、および/または高相対湿度の条件で結晶(内部水)の本体中に水を吸収しない物質を意味する。
本発明の組み合わせて用いる好適な塩は、所与の液体担体(例えば、水)液体担体(例えば、水)の15mg/ml以上、より通例的には、20mg/ml以上、更に好ましくは、25mg/ml以上、より好ましくは30mg/ml以上の溶解度を有している酸付加塩(例えば、本明細書で定義したようにメシラートおよびアセタートおよびその混合物)である。
別の局面では、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの酸付加塩(例えば、本明細書で定義したようにメシラートおよびアセタートおよびその混合物、そして好ましくはメシラート)を、15mg/ml以上、通例的には20mg/ml以上、好ましくは25mg/ml以上、そしてより好ましくは30mg/ml以上の濃度で含む水溶液を含んでなる組み合わせを提供する。
好適な実施態様では、この組み合わせは、アセタートまたはメタンスルホン酸塩またはその混合物から選択される4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの酸付加塩を、15mg/ml以上、通例的には20mg/ml以上、好ましくは25mg/ml以上、より好ましくは30mg/ml以上の濃度で含む水溶液を含んでなる。
別の好適な実施態様では、本発明の組み合わせは、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの酸付加塩(例えば、本明細書で定義したようにメシラートおよびアセタートおよびその混合物)の水溶液を含む(ここで、この水溶液は、pH2〜12、例えば、2〜9、そしてより好ましくは4〜7である)。
上記に述べられている水溶液では、酸付加塩は、本明細書中で述べられているどんな塩でもよいが、一つの好適な実施態様では、メシラートまたはアセタート塩であり、特にメシラート塩である。
本発明の組み合わせは、一つまたはそれ以上のカウンターイオンおよび所望により一つまたはそれ以上の別のカンターイオンと共にプロトン化された形態での、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの水溶液を含むことができる。一つのカウンターイオンの一つの実施態様では、メタンスルホナートおよびアセタートから選択される。他の実施形態では、カウンターイオンの、一つは、アセタートのような本明細書中で述べられているフォーミューションバッファーに由来する。別の実施態様では、塩素イオン(例えば、塩水から)のような一つまたはそれ以上の別のカウンターイオンでもよい。
本発明の組み合わせは、メタンスルホナートおよびアセタートから選択される一つまたはそれ以上のカウンターイオン、そして所望により一つまたはそれ以上の別のカンターイオン、例えば、塩素イオンと共にプロトン化された形態での、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの水溶液を含むことができる。
一つ以上のカンターイオンが存在する場合には、プロトン化された形態での4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの水溶液は、おそらく、例えば、メタンスルホナートおよびアセタートカウンターイオンおよび所望により、塩素イオンのような一つまたはそれ以上の別のカウンターイオンであるカウンターイオンの混合物のようなを含んでいるであろう。
本発明の組み合わせは、メタンスルホナートおよびアセタートから選択される一つまたはそれ以上のカウンターイオン、そして所望により一つまたはそれ以上の別のカンターイオン、例えば、塩素イオンそしてその混合物と共にプロトン化された形態での、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの水溶液を含む。
この水溶液は、とりわけ、アセタートイオン(例えば、アセタートバッファー)溶液中でメシラート塩を溶解するか、メシラートイオン溶液中でアセタートイオンを溶解することによって形成することができる。このメシラートおよびアセタートイオンは、メシラート:アセタート割合が10:1以下、例えば、10:1〜1:10、より好ましくは8:1以下、または7:1以下、または6:1以下、または5:1以下、または4:1以下、または3:1以下または2:1以下、または1:1以下、より好ましくは、1:1〜1:10である。一つの実施態様では、メシラートとアセタートイオンは、メシラート:アセタート割合1:1〜1:10、例えば、1:1から1:8、または1:1〜1:7、または1:1から1:6または1:1〜1:5、例えば、約1:4.8での溶液で存在する。
この塩の水溶液は、緩衝液で処理されていてもよいし、処理されていなくてもよいが、一つの実施態様では、緩衝液で処理されている。
メタンスルホン酸で形成された酸付加塩に関連して、好適な緩衝液は、例えば、約4.6のpH溶液で酢酸および酢酸ナトリウムから形成された緩衝液である。このpHで、且つアセタート緩衝液で、メタンスルホン酸塩は、約35mg/mlの溶解度を有する。
本発明の組み合わせに使用する塩は、通例薬学的に許容される塩であり、そして、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts” J. Pharm. Scl. Vol. 66, pp. 1-19中で議論されている。しかしながら、薬学的に許容されない塩は、また薬学的に許容される塩に変換することが次にできうる中間体形態として調製することもできる。それ故、こうした薬学的に許容されない塩もまた本発明の一部である。
生物学的活性
本発明の組み合わせのさらなる抗癌剤は、様々な癌に対して活性を有する。
本発明の組み合わせのさらなる抗癌剤は、様々な癌に対して活性を有する。
式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物は、一つまたはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼおよび/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ、そして、特にCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK9から選択される、そして、より特別にはCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5およびCDK9から選択される一つまたはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼの阻害剤または調節剤(特に阻害剤)である。
好ましい式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物は、CDK1、CDK2、CDK4およびCDK9から選択される一つまたはそれ以上のCDKキナーゼ(例えば、CDK1および/またはCDK2)を阻害する化合物である。式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)のようなGSKsを調節または阻害することができる。
CDKキナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼを調節し、または阻害する際のこれらの活性および本明細書中で説明されているさらなる抗癌剤の活性の結果として、本発明の組み合わせが、異常に分裂する細胞の細胞周期を停止し、またはその制御を回復する手段を提供するのに有用であることが想定される。それ故、この化合物は、癌のような増殖疾患を処置し、または防止するのに有用であることが判明するであることが予想される。
CDKは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびCNS機能の制御に役割を演じる。それ故、CDK阻害剤は、癌のように、増殖、アポトーシス、分化の異常がある疾患の処置に有用でありうる。特に、RB+ve腫瘍はCDK阻害剤に特別に感受性がありうる。RB−ve腫瘍はまたCDK阻害剤にも感受性がありうる。
阻止できる癌の例は、これらに限定されるものではないが、癌、例えば、膀胱、乳房、大腸の癌(例えば、大腸腺癌および大腸腺腫のような結腸直腸癌)、腎臓、表皮、肝臓、肺の癌(例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓の癌、具体的に、外分泌性膵癌、胃、頸部、甲状腺、前立腺または皮膚の癌(例えば、扁平上皮癌を含む);リンパ血統の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫;脊髄血統の造血腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群またはプロ骨髄性白血病;甲状腺小胞癌;間充織起源腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)、中枢または末梢神経系腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫;黒色腫;精上皮腫;奇形癌;骨肉腫;色素性乾皮症;角化棘細胞腫(keratoctanthoma);甲状腺小胞癌;またはカポジ肉腫、B細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病を含む。
癌はCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5およびCDK6から選択されるいずれかの一つまたはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼ(例えば、CDK1、CDK2、CDK4およびCDK5(例えばCDK1および/またはCDK2)から選択される、一つまたはそれ以上のCDKキナーゼ)の阻害に感受性がある癌でありうる。
特定の癌がサイクリン依存性キナーゼによる阻止に感受性があるか否かは、下記の実施例中に述べられている細胞増殖アッセイまたは表題“診断方法”の段落中で述べられている方法によって決定される。
従って、異常な細胞増殖を含んでなる疾患または状態を処置するための本発明の医薬組成物、使用または方法では、一つの実施態様における異常な細胞増殖を含んで成る疾患または状態は、癌である。
癌の一群には、ヒト乳癌(例えば、原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、乳房の浸潤性乳管内腺癌(invasive duct adenocarcinomas of the breast)、非類内膜癌乳癌(non-endometrioid breast cancer);およびマントル細胞リンパ腫が含まれる。加えて、他の癌には大腸癌(colorectal cancers)および子宮体癌がある。
別のサブセットの癌は、乳癌、卵巣癌、大腸癌(colon cancer)、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
更なるサブセットの癌は、非小細胞肺癌、大腸癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含む。、
もう一つのサブセットの癌は、リンパ球系統造血性腫瘍(hematopoietic tumors of lymphoid lineage)、例えば、白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫およびB細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)を含む。
一つの特定の癌は、慢性リンパ球性白血病である。
もう一つの特定の癌は、マントル細胞リンパ腫である。
別の特定の癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
本発明化合物のサイクリン依存性キナーゼおよび/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ(例えば、GSK−3)の阻害剤または調節剤としての活性は、下記の例中に述べられているアッセイを用いて測定することができ、そして、所与の化合物によって示される活性のレベルは、IC50値から見て説明することができる。好ましい本発明化合物は、1マイクロモルより低い、より好ましくは、0.1マイクロモルより低いIC50値を有する化合物である。
本発明の式(I)の化合物の製造方法
式(I)およびその様々な下位群の化合物は、当業者に公知の合成方法に従って製造できる。特段の指示のない限り、R1、R2、R3、Y、XおよびAは、上述の定義のとおりである。
式(I)およびその様々な下位群の化合物は、当業者に公知の合成方法に従って製造できる。特段の指示のない限り、R1、R2、R3、Y、XおよびAは、上述の定義のとおりである。
この出願の他の段落のすべてにおけるように、この段落では、、文脈に特段の指示がない限り、式(I)の言及は、式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群をもまた言及しているものと取るものとする。
スキーム1に示される合成ルートのための出発原料は、4−ニトロピラゾール−3−カルボン酸(X)であり、商業上入手でき、あるいは対応する4−非置換ピラゾールカルボキシ化合物のニトロ化によって製造できる。
4−ニトロピラゾールカルボン酸(X)またはその反応性誘導剤に、アミンH2N−Y−R3を作用させると、4−ニトロアミド(XI)を得る。カルボン酸(X)およびアミンとのカップリング反応は、ペプチド結合の形成において共通に使用する種類の試薬の存在下に、好ましくは、実施される。この種の試薬の例は、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(ここではEDCまたはEDACと称されるが、また、当該技術ではEDCIおよびWSCDIとしても呼ばれている)(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウムを主成分とするカップリング剤、例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N‘−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、そしてホスホニウムを主成分とするカップリング剤、例えば、1−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−(ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)を含む。カルボジイミドを主成分とするカップリング剤は、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)と併用して好都合に使用される。好適なカップリング剤は、HOAtまたはHOBtと併用するEDC(EDAC)およびDCCを含む。
カップリング反応は、一般的に非水性、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリジン中で、または所望により一つまたはそれ以上の混合できる共溶媒と併用して、水性溶媒中で実施される。反応は室温で、または、反応物の反応性が低い場合(例えば、電子吸引基、具体的にスルホンアミド基を保持している電子欠乏したアニリンの場合)、適切に上昇した温度で実施できる。反応は、非干渉性塩基、例えば、三級アミン、具体的に、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に実施できる。
他の選択肢として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸クロリドが使用できる。反応性誘導体、例えば、無水物との反応は、一般的に、塩基、例えば、ピリジンの存在下に室温でアミンおよび無水物を攪拌して達成される。
式H2N−Y−R3のアミンは市販の供給源から得ることができるか、または当業者に周知の多数の標準的合成方法のいずれかによって製造でき、例えば、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992、および Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照、そして下記実験の部に記載の方法もまた参照すること。
ニトロピラゾールアミド(XI)を還元して、式(XII)の対応する4−アミノ化合物を得る。還元は、例えば、極性溶媒、例えば、エタノールまたはジメチルホルムアミド中に室温で炭素上のパラジウムの存在下に、標準的方法、具体的に触媒による水素化によって実施できる。別法として、還元は、還元剤、例えば、エタノール中の塩化スズ(II)を使用して、一般的に、例えば、溶媒の還流温度に加熱しながら、遂行できる。
次いで、4−アミノピラゾール化合物(XII)に、アミド(XI)の形成のために上記記載の方法および条件を用いて、式R1−CO2Hのカルボン酸またはその反応性誘導体を作用させ、式(I)の化合物を得る。
式R1−CO2Hのカルボン酸は、市販品から得られるか、または、当業者に周知の方法によって合成できて、例えば、その詳細が上述で記載され、Advanced Organic ChemistryおよびOrganic Synthesesを参照する。
Xが、基R1−A−NR4(ここで、Aは結合である)である、式(I)の化合物は、多くの方法によって式(XII)の4−アミノ化合物から製造できる。適切に置換されたアルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化は、多様な還元剤の存在下に実施できる(Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp898-900参照)。例えば、還元的アミノ化は、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で、室温またはその近くの温度にて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下に実施できる。
Xが、基R1−A−NR4(ここで、Aは結合である)である、化合物は、また、求核置換反応において4−アミノピラゾール化合物(XII)に、式R1−Lの化合物(そこでは、Lは脱離基、例えば、ハロゲンである)を反応させて製造できる。
AがNH(C=O)である、式(I)の化合物は、尿素の合成のための標準的方法を使用して、製造できる。例えば、この種の化合物は、式(XII)のアミノピラゾール化合物に、極性溶媒、例えば、DMF中で、適当に置換したフェニルイソシアネートを反応させて製造できる。反応は、室温で、便利に実施される。
AがO(C=O)である、式(I)の化合物は、カルバメート合成のための標準的方法を用いて、例えば、式(XII)のアミノピラゾール化合物に、当業者にとって周知の条件下に、式R1−O−C(O)−Clのクロロギ酸エステル誘導体を反応させて、製造できる。
AがSO2である、式(I)の化合物は、スルホンアミド剤の形成のための標準的方法によって、式(XII)のアミノ化合物から製造できる。例えば、式(XII)の化合物に、式R1SO2Clのスルホニルクロリドまたは式(R1SO2)2Oの無水物を反応させることができる。反応は、一般的に非干渉性塩基、例えば、三級アミン(具体的に、トリエチルアミン)またはピリジン、またはジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下に非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルまたは塩素化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)中で実施される。あるいは、塩基が、ピリジンの例のように、液体である場合、塩基自体が反応のための溶媒として使用できる。
Xがピラゾール基に連結した炭素原子環員を含んでいる5−または6−員環である、化合物は、スキーム2に記述の一連の反応によって製造できる。
スキーム2に示すように、アルデヒド(XIV)(そこでは、Xは、C−連結したアリールまたはヘテロアリール基、例えば、フェニルである)に、マロノニトリルを縮合させ、アルキン(XVI)を得る。反応は、一般的に塩基、例えば、ピペリジンの存在下に極性溶媒、例えば、エタノール中で通常加熱しながら実施する。次に、アルキン(XVI)に、アルキルリチウム、例えば、ブチルリチウムの存在下にトリメチルシリルジアゾメタンを反応させると、5−トリメチルシリルピラゾール−3−ニトリル(XVII)を得る。反応は、保護雰囲気(例えば、窒素)下において低温(例えば、−78℃)で乾燥した非プロトン性溶媒、例えば、THF中で実施される。
ニトリル(XVII)を、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウムで加水分解すると、酸(XIX)および/またはアミド(XVII)を得る。酸およびアミドの混合物が形成される場合、それらは標準的方法、例えば、クロマトグラフィーによって分離できる。次いで、酸(XIX)に、上述の種類の典型的アミドカップリング条件下に式R3−Y−NH2のアミンを結合できて、式(I)の化合物を得る。
あるいは、Xが、C−連結したアリールまたはヘテロアリール基、例えば、フェニルである、式(I)の化合物は、適当なアリールまたはヘテロアリールボロネートを用いて、鈴木カップリング反応により、式(XX)の化合物から製造できる:
(式中、「Hal」はハロゲン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素である)。反応は、パラジウム触媒、例えば、ビス(トリ−t−ブチルホスヒン)パラジウムおよび塩基(例えば、炭酸塩、具体的に炭酸カリウム)の存在下に典型的な鈴木カップリング条件下で実施できる。反応は、水性溶媒系、例えば水性エタノール中で実施され、そして反応混合物を一般的に、例えば、100℃を上回る温度に加熱して実施できる。
式(XX)の化合物は、式(XII)のアミノ−ピラゾール化合物から、ザンドマイヤー反応(Advanced Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, John Wiley & Sons, 1992, page 723参照)によって製造でき、そこでは、アミノ基は、亜硝酸を用いる反応によって、ジアゾニウムに変換され、そして、次いでジアゾニウム化合物に銅(I)ハライド、例えば、Cu(I)ClまたはCu(I)Iを反応させる。
式(I)の一つの化合物が生成すると、公知技術の標準的化学手順を使用して、式(I)の他の化合物に変換できる。官能基の相互交換の例として、例えば、Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), および Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照。
上述のスキームに示す、合成ルートのための出発物質、例えば、式(X)のピラゾールは市販品として得られ、あるいは当業者に周知の方法によって製造できる。それらは、既知の方法を用いて、例えば、ケトン類から、具体的にEP308020(Merck)に記載されている方法にてまたはHelv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991 および Helv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309においてSchmidtによって述べられる方法で、入手できる。あるいは、それらは、当業者にとって公知の標準的方法によって、市販のピラゾール、例えば、ハロゲン、ニトロ、エステルまたはアミドの官能性を含んでいるそれらから、所望の官能性を含んでいるピラゾールへの、転換によって入手できる。例えば、3−カルボキシ−4−ニトロピラゾールにおいて、ニトロ基は、標準的方法によってアミンに還元できる。4−ニトロ−ピラゾール−3−カルボン酸(XII)は、市販で得られ、あるいは対応する4−非置換ピラゾールカルボキシ化合物のニトロ化によって製造でき、そしてハロゲンを含んでいるピラゾールは、スズまたはパラジウム化学を用いるカップリング反応に利用できる。
保護基
上述の反応の多数において、分子上の望ましくな位置で起こる反応を防止するために一つまたはそれ以上の基を保護することが必要となり得る。保護基の例、そして官能基を保護し、そして脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)中に見出すことができる。
上述の反応の多数において、分子上の望ましくな位置で起こる反応を防止するために一つまたはそれ以上の基を保護することが必要となり得る。保護基の例、そして官能基を保護し、そして脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)中に見出すことができる。
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(−OR)またはエステル(−OC(=O)R)として、具体的に、t−ブチルエーテル;テトラヒドロピラニル(THP)エーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリルエーテル;またはアセチルエステル(−OC(=O)CH3、−OAc)として保護できる。
アルデヒドまたはケトン基は、それぞれ、例えば、アセタール(R−CH(OR)2)またはケタール(R2C(OR)2)として保護でき、そこでは、カルボニル基(>C=O)は、例えば、一級アルコールとの反応にいよってを、ジエーテル(>C(OR)2)に変わる。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下に、大過剰の水を使用する加水分解によって、容易に再生する。
アミン基は、例えば、アミド(−NRCO−R)またはウレタン(−NRCO−OR)として、具体的に:メチルアミド(−NHCO−CH3);ベンジルオキシアミド(−NHCO−OCH2C6H5、−NH−CbzまたはNH−Z)として;t−ブトキシアミド(−NHCO−OC(CH3)3、−NH−Boc);2−ビフェニル−2−プロポキシアミド(−NHCO−OC(CH3)2C6H4C6H5、−NH−Bpoc)として;9−フルオレニルメトキシアミド(−NH−Fmoc)として;6−ニトロベラトリルオキシアミド(−NH−Nvoc)として;2−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−NH−Teoc)として;2,2,2−トリクロロエチルオキシアミド(−NH−Troc)として;アリルオキシアミド(−NH−Alloc)として;または2−(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−NH−Psec)として保護できる。
例えば、上記のスキーム1において、アミンH2N−Y−R3のR3部分が二級アミノ基、例えば、環状アミノ基(具体的に、ピペリジンまたはピロリジン基)である場合、その二級アミノ基は、上述の保護基によって、好適なものはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基であるが、保護できる。二級アミノ基の次の修飾が必要でない場合、保護基は、一連の反応を介し、式(I)の化合物のN−保護状態を生じさせることができる。それは、次に、標準的な方法によって、(例えば、Boc基の場合、酸を用いる処理)によって脱保護され、式(I)の化合物の化合物が得られる。
アミン、例えば、環状アミンおよび複素環のN−H基のための他の保護基は、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基、ベンジル基、例えば、p−メトキシベンジル(PMB)基およびテトラヒドロピラニル(THP)基を含む。
カルボン酸基は、エステルとして、例えば、C1−7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t−ブチルエステル);C1−7ハロアルキルエステル(例えば、C1−7トリハロアルキルエステル);トリC1−7アルキルシリル−C1−7アルキルエステル;またはC5−20アリール−C1−7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル)として;または、アミドとして、例えば、メチルアミドとして保護できる。チオール基は、例えば、チオエーテル(−SR)として、具体的にベンジルチオエーテル;アセトアミドメチルエーテル(−S−CH2NHC(=O)CH3)として保護できる。
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者にとって公知の標準的技術に従って、単離および精製できる。化合物を精製する際の特に有用な技術の一つとしては、クロマトグラフィー・カラムから溶出した精製された化合物を検出する手段として質量分析を使用する、分取液体クロマトグラフィーがある。
本発明の化合物は、当業者にとって公知の標準的技術に従って、単離および精製できる。化合物を精製する際の特に有用な技術の一つとしては、クロマトグラフィー・カラムから溶出した精製された化合物を検出する手段として質量分析を使用する、分取液体クロマトグラフィーがある。
分取LC−MSは、小さい有機分子、例えば、本明細書に記載の化合物の精製のために使用する標準的でそして効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)の方法は、MSによって粗製物質のより良好な分離およびサンプルの改良された検出を提供するために多彩であり得る。分取グラジエントLC法の最適化は、多様なカラム、揮発性溶出剤および調節剤およびグラジエントを含む。分取LC−MS法を最適化し、次いで化合物を精製するためにこれらを使用する方法は、当分野で周知である。この種の方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 および Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9に記載されている。
分取LC−MS経由で化合物を精製するこの種のシステムの例は、本出願の実施例の段落で後述する(表題「質量を目的とする精製 LC−MSシステム」の下で)。しかしながら、記載されているそれらの代わりのシステムおよび方法が使用できたことはいうまでもない。特に、本明細書に記載の逆相法の代わりに、通常相分取LCベースの方法が用いられるだろう。その方法が小分子の精製に非常に効果的であるので、そして溶出剤が陽イオン電子スプレー質量分析と互換性を持つので、大部分の分取LC−MSシステムは逆相LCおよび揮発性で酸性の調節剤を利用する。後述する分析法において概説される、他のクロマトグラフィー溶液、例えば、通常の相LC、あるいは緩衝された移動相、基本的調節剤などを使用することは、化合物を精製するために代わりに用いられるであろう。
本発明の組合せにおいて使用するための抗癌剤
任意の広範囲の様々なさらなる抗癌剤が、本発明の組み合わせに使用することができる。本発明の組み合わせの抗癌剤は、様々な癌に対して活性を有している。
任意の広範囲の様々なさらなる抗癌剤が、本発明の組み合わせに使用することができる。本発明の組み合わせの抗癌剤は、様々な癌に対して活性を有している。
好ましくは、本明細書に記載の本発明の化合物との組合せにおいて使用するための2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は、次の項目から独立して選択される:
1.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤(抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびGNRAを含む);
2.モノクローナル抗体(例えば、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体);
3.カンプトテシン化合物;
4.代謝拮抗剤;
5.ビンカアルカロイド;
6.タキサン類;
7.白金化合物;
8.DNA結合剤およびトポイソメラーゼ2阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む);
9.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む);
10.シグナル阻害剤(PKBシグナル経路阻害剤を含む);
11.CDK阻害剤;
12.COX−2阻害剤;
13.HDAC阻害剤;
14.DNAメチラーゼ阻害剤;
15.プロテアソーム阻害剤;
16.二つまたはそれ以上の上記の部類(4)、(6)および/または(10)の組み合わせ;
17.二つまたはそれ以上の上記の部類(3)−(8)および/または(10)の組み合わせ;
18.二つまたはそれ以上の上記の部類(9)および/または(11)−(15)の組み合わせ;
19.二つまたはそれ以上の上記の部類(1)−(18)の組み合わせ。
1.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤(抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびGNRAを含む);
2.モノクローナル抗体(例えば、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体);
3.カンプトテシン化合物;
4.代謝拮抗剤;
5.ビンカアルカロイド;
6.タキサン類;
7.白金化合物;
8.DNA結合剤およびトポイソメラーゼ2阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む);
9.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む);
10.シグナル阻害剤(PKBシグナル経路阻害剤を含む);
11.CDK阻害剤;
12.COX−2阻害剤;
13.HDAC阻害剤;
14.DNAメチラーゼ阻害剤;
15.プロテアソーム阻害剤;
16.二つまたはそれ以上の上記の部類(4)、(6)および/または(10)の組み合わせ;
17.二つまたはそれ以上の上記の部類(3)−(8)および/または(10)の組み合わせ;
18.二つまたはそれ以上の上記の部類(9)および/または(11)−(15)の組み合わせ;
19.二つまたはそれ以上の上記の部類(1)−(18)の組み合わせ。
本明細書に記載の特定の抗癌剤はそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含むことを意図する。
1.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤
定義:本明細書中で使用されている“抗アンドロゲン”、“抗エストロゲン”、“抗アンドロゲン剤”、および“抗エストロゲン剤”という用語は、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含む、上記に述べられた、本明細書中で述べられているものおよびその類似物を意味する。
定義:本明細書中で使用されている“抗アンドロゲン”、“抗エストロゲン”、“抗アンドロゲン剤”、および“抗エストロゲン剤”という用語は、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含む、上記に述べられた、本明細書中で述べられているものおよびその類似物を意味する。
生物学的活性:本明細書中で述べられている一つまたはそれ以上の薬理学的作用を介して作用している、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤(抗アンドロゲンおよび抗エストロゲン剤を含む)が、適当な抗癌剤として同定されている。
技術的背景:ホルモン療法は、腫瘍が、乳房および前立腺のようなホルモンの増殖制御に感受性がある組織中で形成されている、ある種類の癌の処置に重要な役割を演じている。すなわち、例えば、エストロゲンは、ある種の乳癌の増殖を促進し、そして、テストステロンは、ある種の前立腺癌の増殖を促進している。こうした腫瘍の増殖は、特定のホルモンに左右されているので、体内のある種のホルモンのレベルを増加させるかまたは減少させることによって、腫瘍の増殖に影響を与えることが可能であるかを詳細に調べるために、かなり多くの研究がなされてきている。ホルモン療法は、ホルモンの活性を操作することによって、こうしたホルモン感受性組織の腫瘍増殖を制御しようと試みている。
乳癌については、腫瘍増殖がエストロゲンによって刺激され、それ故、抗エストロゲン剤が、この種の癌の処置のために提案され、広く使用されてきている。こうした薬剤のうちで最も広く使用されているものの一つは、エストロゲン受容体(ER)に結合するエストラジオ−ルの競合阻害剤であるタモキシフェンである。ERに結合する場合と、タモキシフェンは、受容体の三次元の形の変化を誘発し、そしてDNA上でエストロゲン応答因子に結合することを阻止する。通例の生理学的条件のもとでは、エストロゲン刺激は、腫瘍増殖因子(transforming growth cell b)(TGF−b)の腫瘍細胞産生を増加させ、腫瘍細胞増殖の自己分泌阻害剤を増加させる。こうした経路を遮断することによって、タモキシフェン処置の正味の効果(net effect)は、乳癌増殖の自己分泌刺激を減少させることである。加えて、タモキシフェンは、組織を取り囲むことによって、インシュリン様成長因子(IGF−1)の局所的産生を減少させる:IGF−1は、乳癌細胞のためのパラクリン成長因子である(Jordan and Murphy, Endocr.Rev., 1990, 11;578-610)。タモキシフェンは、転移性乳癌または疾患の再発の恐れの高い、閉経後の女性の場合に選択されるエンドクリン処置である。タモキシフェンは、またER−陽性腫瘍の月経閉止前の女性にも使用される。長期間のタモキシフェン処置には、様々な可能性のある副作用があり、例えば、子宮内膜癌の可能性および血栓塞栓事象の出現である。
他のエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤(modulators)(SERMs)には、フルベストラント、トレミフェンおよびラロキシフェンが含まれる:フルベストラント(化学名)7−α−[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)−ノニル]エストラ−1,3,5−(10)−トリエン−3,17−ベータ−ジオールは、進行乳癌の2次処置として使用されているが、副作用としては、ホットフラッシュ(hot flush)および子宮内膜刺激がある。トレミフェンは、非ステロイドSERMsであり、その化学名は、2−(4−[(Z)−4−クロロ−1,2−ジフェニル−1−ブテニル−フェノキシ)−N,N−ジメチルエチルアミンであり、転移性乳癌の処置に使用されており、副作用としては、ホットフラッシュ、吐き気およびめまいがある。ラロキシフェンは、ベンゾチオフェンSERMであり、その化学名は、[6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−3−イル]−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−メタノン・塩酸塩であり、乳癌の処置のために詳細に吟味されており、副作用としては、ホットフラッシュおよび脚の痙攣がある。
前立腺癌に関しては、こうした癌細胞は、高レベルのアンドロゲン受容体の発現を有しており、それ故、抗アンドロゲン剤はこの疾患の処置に使用されてきている。抗アンドロゲン剤は、アンドロゲン受容体に結合するアンドロゲン受容体アンタゴニストであり、そして、ジヒドロテストステロンが結合することを防止する。ジヒドロテストステロンは、前立腺細胞の前立腺癌細胞を含めて、新しい増殖を刺激する。抗アンドロゲン剤の例としては、ビカルタミドがあり、その化学名は、(R,S)−N−(4−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)プロパンアミドであり、進行前立腺癌の処置のために、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アナログと組み合わせて使用することにたいし承認が得られており、その副作用としては、ホットフラッシュ、骨性疼痛、血尿および胃腸症状がある。
別の種類のホルモン性癌処置は、プロゲスチンアナログを使用することを含んでなる。プロゲスチンは、プロゲステロンの合成形態である。プロゲステロンは、卵巣、および子宮の子宮内膜裏によって分泌されるホルモンである。エストロゲンと共に作用して、プロゲステロンは、月経周期の間に乳房の発達および子宮体細胞の増殖を促進する。プロゲスチンは、エストロゲン産生を副腎腺からのエストロゲンの産生を抑制し(特に閉経後女性における交互の源)、そして、エストロゲン受容体レベルを低下させるか、または腫瘍ホルモン代謝を変更することによって作用するであろうと考えられている。
プロゲスチンアナログは、通例、進行子宮癌の管理に使用されている。こうした使用はあまり多くはないが、これらは、非常に多くの抗エストロゲン処置のオプションが利用できるので、、また、進行乳癌の処置に使用することができる。時々、プロゲスチンアナログは、前立腺癌のホルモン療法として使用される。プロゲスチンアナログの例としては、メグストロール酢酸塩(メゲステレル酢酸塩としても呼ばれている)があり、その化学名は、17α−アセチルオキシ−6−メチルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオンであり、下垂体ゴナドトロピン産生の推定上の阻害剤である(その結果、エストロゲン分泌が減少する)。この薬は、進行乳癌または子宮体癌(すなわち、再発、手術不能、または転移性疾患)の緩和処置に使用され、その副作用としては、浮腫および血栓の出現がある。
選択および特定の実施態様:本発明に従って、使用する特に好適な抗エストロゲン剤は、タモキシフェンである。タモキシフェンは、商業上入手可能であり(例えば、AstraZeneca社から商品名ノルバデックス)、または英国特許明細書 1064629および1354939に述べられている実施例によって、あるいは、これに類似の方法によって、製造することができる。
他の好ましい抗エストロゲン剤には、フルベストラント、ラロキシフェンおよびトレミフェンが含まれる。更に別の好適な抗エストロゲン剤は、ドロロキシフェンである。フルベストラントは、商業上入手可能であり(例えば、AstraZenecaから商品名ファスロデックス)、または例えば、欧州特許明細書番号 138504中で述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって、製造することができる。ラロキシフェンは、商業上入手可能であり(例えば、Eli Lily and Companyから商品名エビスタ)、または例えば、米国特許明細書第4418068中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。トレミフェンは、商業上入手可能であり(例えば、Schering Corporationから商品名フェアストン)、または例えば、米国特許明細書第4696949中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。抗エストロゲン剤は、ドロロキシフェンは、例えば、米国特許明細書第5047431中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができ、また本発明に従って使用することもできる。
本発明に従って使用する好適な抗アンドロゲン剤は、ビカルタミドであり、商業上入手可能であり(例えば、AstraZenecaから商品名カソデックス)、または欧州特許明細書番号 100172中で述べられている実施例、あるいはこれに類似の方法によって、製造することができる。本発明に従って使用する他の好適な抗アンドロゲン剤には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトロゾール(letrazol)、アナストロゾール(anastrazole)、エキセメスタン、ビカルタミド、ルプロリド、メゲストロール/メゲストレル酢酸塩、アミノグルテチミドおよびベキサロテンが含まれる。
好ましいプロゲスチンアナログは、メゲストロール/メゲストレル酢酸塩であり、商業上入手可能であり(例えば、Bristol-Myers Squibb Corporationから商品名メゲース)、または米国特許明細書第2891079中に述べられている実施例、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。
従って、本発明の組み合わせ中で使用される抗癌剤の特定の実施態様は、次のものを含む:タモキシフェン;トレミフェン;ラロキシフェン;メドロキシプロゲステロン;メゲストロール/メゲストレル;アミノグルテチミド;レトロゾール(letrozole);
アナストロゾール(anastrozole);エキセメスタン;ゴセレリン;ロイプロリド(leuprolide);アバレリクス;フルオキシメストロン;ジエチルスチルベストロール;ケタカナゾール;フルベストラント;フルタミド;ビカルチミド;ニルタミド;シプロテロンおよびブセレリン。
アナストロゾール(anastrozole);エキセメスタン;ゴセレリン;ロイプロリド(leuprolide);アバレリクス;フルオキシメストロン;ジエチルスチルベストロール;ケタカナゾール;フルベストラント;フルタミド;ビカルチミド;ニルタミド;シプロテロンおよびブセレリン。
従って、抗アンドロゲン剤および抗エストロゲン剤が、本発明の組み合わせ中に使用することが意図される。
他の実施態様では、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤は、フルベストラント、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トロミフェン、メゲストロール/メゲストレルおよびベキサロテンである。
薬用量学:この抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤は、特定の薬剤および処置される状態に左右されるが、1日約1〜100mgの用量で投与するのが有利である。タモキシフェンは、経口投与で、5〜50mg、好ましくは、10〜20mg(1日2回)の投与量であり、治療効果を達成・維持するのに十分な与えられた時間治療を継続するのが有利である。
他の好適な抗アンドロゲン剤に関しては、フルベストラントは、毎月250mgの注射
の形での投与が有利であり、トレミフェンは、1日1回、約60mgの服用量で経口投与し、治療効果を達成・維持するのに十分な与えられた治療を継続するのが有利であり、ドロロキシフェンは、1日1回、約20〜100mgの服用量で経口投与するのが有利であり、そして、ラロキシフェンは、1日1回約60mgの服用量で経口投与するのが有利である。
の形での投与が有利であり、トレミフェンは、1日1回、約60mgの服用量で経口投与し、治療効果を達成・維持するのに十分な与えられた治療を継続するのが有利であり、ドロロキシフェンは、1日1回、約20〜100mgの服用量で経口投与するのが有利であり、そして、ラロキシフェンは、1日1回約60mgの服用量で経口投与するのが有利である。
好適な抗アンドロゲン剤、ビカルタミドに関しては、一日50mgの経口服用量で通例投与される。
好適なプロゲスチンアナログ、メゲストロール/メゲストレル酢酸塩に関しては、一日40mg、4回の経口服用量で通例投与される。
上記に示した服用量は、通例、例えば、処置過程あたり、1回、2回またはそれ以上投与されるが、それは、例えば、7、14、21、または28日ごと繰り返すことができる。
アロマターゼ阻害剤
本発明の組み合わせ中で使用するホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤の中で、アロマターゼ阻害剤は好適である。
本発明の組み合わせ中で使用するホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤の中で、アロマターゼ阻害剤は好適である。
閉経後の女性では、循環するエストロゲンの主要な源は、末梢組織中のアロマターゼ酵素によって、副腎および卵巣のアンドロゲン(アンドロステンジオンおよびテストステロン)からエストロゲン(エストロンまたはエストラジオール)に変更することに起源している。アロマターゼ阻害またはアロマターゼの不活性化による、エストロゲンを略奪すれば、ホルモン依存性乳癌に罹患している閉経後の何人かの患者に効果的および選択的処置をもたらす。こうしたホルモン調節剤の例には、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびアミノグルテチミドのようなアロマターゼ阻害剤または不活性化剤が含まれる。
エキセメスタンは、その化学名は、6−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンであり、閉経後の女性の疾患がタモキシフェン治療の後、進行した閉経後の女性の進行性乳癌の処置に使用され、副作用がホットフラッシュおよび嘔吐である。アナストロゾールは、その化学名は、α,α,α’,α’−テトラメチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−ベンゼンジアセトニトリルであり、ホルモン受容体陽性の初期の乳癌に罹患している閉経後の女性の補助処置のために使用されており、また、ホルモン受容体陽性であるか、またはホルモン受容体不明である局所的に進行し、または転移性の乳癌に罹患している閉経後の女性の第1次選択処置にも使用されており、そして、タモキシフェン治療の後疾患が進行している閉経後の女性の進行乳癌の処置に使用されている。アナストロゾールの投与は、通例、胃腸障害、発疹および頭痛を含む副作用に至る。レトロゾールは、その化学名は、4,4’−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチレン)−ジベンゾニトリルであり、ホルモン受容体陽性であるか、またはホルモン受容体不明の局所的に進行し、また転移性乳癌に罹患している閉経後の女性の第1次選択処置に使用されており、そして、抗エストロゲン治療の後疾患が進行している閉経後の女性の進行乳癌の処置に使用されている。起こりうる副作用は、時々の一時的な血小板現象賞および肝臓トランスアミナーゼの増加である。アミノグルテチミドは、その化学名は、3−(4−アミノフェニル)−3−エチル−2,6−ピペリジンジオンであり、乳癌の処置に使用されるが、皮膚発疹および異常な血小板減少症および白血球減少症の副作用がある。
好適なアロマターゼ阻害剤には、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよびアミノグルテチミドが含まれる。レトロゾールは商業上入手可能であり(例えば、Norvartis A.G.から商品名フェマラ)、または例えば、米国特許明細書第4978672中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。アナスロゾールは、商業上入手可能であり(例えば、AstraZeneca p1cから商品名アリミデックス)、または例えば、米国特許明細書番号 4935437中で述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって、製造することができる。エキセメスタンは、商業上入手可能であり(例えば、Pharmacia Corporationから商品名アロマシン)、または例えば、米国特許明細書第4978672中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。アミノグルテチミドは、商業上入手可能であり(例えば、Novartis A.G.から商品名サイタドレン)、または例えば、米国特許明細書第2848455中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。このアロマターゼ阻害剤、ボロゾールは、例えば、欧州特許明細書番号293978中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができ、また本発明に従って使用することができる。
好適なアロマターゼ阻害剤に関して、こうした薬剤は、通例、1〜1000mgの範囲の1日の服用量で経口投与する(例えば、レトロゾールの場合は、1日に一回約2.5mgの服用量であり;アナストロゾールの場合は、1日1回、約1mgの服用量であり;エキセメスタンの場合は、1日に1回約25mgの服用量であり;そしてアミノグルテチミドの場合は、1日2〜4回250mgの投与量である)。
本明細書で述べられている薬剤から選択されるアロマターゼ阻害剤が特に好ましい(例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよびアミノグルテチミド)。
GNRA
本発明の組み合わせ中で使用するホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤の中で、GNRA部類に属する薬剤は好適である。
本発明の組み合わせ中で使用するホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤の中で、GNRA部類に属する薬剤は好適である。
定義:上記に述べられているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を加えて、本明細書で使用されているGNRAという用語は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストおよびアンタゴニスト(下記に述べられているものを含む)を定義する意図である。
技術的背景:脳の視床下部から放出される場合、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストは、脳下垂体を刺激し、ゴナドトロピンを産生する。ゴナドトロピンは、睾丸中でアンドロゲン合成を、卵巣中でエストロゲン合成を刺激するホルモンである。GnRHアゴニストが、最初に投与されると、これらは、ゴナドトロピンの放出の増加がもたらすが、しかし、連続投与では、GnRHは、ゴナドトロピンの放出を遮断し、それ故、アンドロゲンおよびエストロゲンの合成が減少される。GnRHアナログは、転移性前立腺癌を処置するのに使用される。これらは、また月経閉止前の女性の転移性乳癌の処置のために承認されてきている。GnRHアナログの例には、ゴセレリン酢酸塩および酢酸ロイプロイドが含まれる。対照的に、アベレリックス(aberelix)のようなGnRHアンタゴニストは、これらは、アゴニスト作用を有しないので、初期のGnRHの急激な増加を引き起こさない。しかしながら、こうした狭い治療係数のため、これらの使用は、現在、GnRHアゴニストおよび抗アンドロゲンのような他のホルモン療法に無反応である、進行性前立腺癌に限定される。
ゴセレリン酢酸塩は、LH−RHまたはGnRHの合成デカペプチドアナログであり、化学構造、pyro−Glu−His−Ser−Trp−D−Ser(Bu)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2・酢酸塩を有し、乳癌および前立腺癌そしてまた子宮内膜症の処置に使用されており、その副作用としては、ホットフラッシュ、気管支炎、不整脈、高血圧、不安および頭痛が含まれている。酢酸ロイプロイドは、GnRHまたはLHRHの合成ノナペプチドアナログであり、化学名,5−オキソ−L−プロリル−L−ヒスチジル−L−トリプトフィル−L−セリル−L−チロシル−D−ロイシル−L−ロイシル−L−アルギニル−N−エチル−L−プロリンアミド・酢酸塩を有している。酢酸ロイプロイドは、前立腺癌、子宮内膜症、およびまた乳癌の処置に使用されており、副作用としては、ゴセレリン酢酸塩と同様である。
アバレリックス(Abarelix)は、合成デカペプチド、Ala−Phe−Ala−Ser−Tyr−Asn−Leu−Lys−Pro−Alaであり、その化学名は、N−アセチル−3−(2−ナフタレニル)−D−アラニル−4−クロロ−D−フェニルアラニル−3−(3−ピリジニル)−D−アラニル−L−セリル−N−メチル−L−チロシル−D−アスパラギニル−L−ロイシル−N6−(1−メチルエチル)−L−リシル−L−プロリル−D−アラニンアミドである。アバレリックスは、R.W. Roeske, WO 9640757(1996, to Indiana University, Found.)に従って製造できる。
選択および特定の実施態様:本発明に従って、使用する好適なGnRHアゴニストおよびアンタゴニストは、本明細書中で述べられている任意のGNRAsを含み、そして、特にゴセレリン、ロイプロリド/リュープロレイン、トリプトレリン(trptorelin)、ブセレリン(buserelin)、アバレリックス、ゴセレリン酢酸塩および酢酸ロイプロイドを含む。ゴセレリンおよびロイプロリドが特に好ましい。ゴセレリン酢酸塩は、商業上入手可能であり(例えば、AstraZeneca plc から商品名ゾラデックス)、または例えば、米国特許明細書第5510460中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。酢酸ロイプロリドは、AstraZeneca(例えば、TAP Pharmaceuticals Inc, から商品名ルプロン)、または例えば、米国特許明細書第3914412中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ゴセレリンは、AstraZenecaからゾラデックスの商品名の下に商業上入手可能であり、例えば、ICI 特許公開 US4100274またはHoechst 特許公開EP475184中で述べられている通りに、あるいはそれに類似した方法によって製造することができる。ロイプロリドは、米国内でTAP Pharmaceuticals Inc. から商品名ルプロンのもとで商業上入手可能であり、そして欧州においては、Wyethから商品名プロスタップ(Prostap)のもとで入手可能であり、そして、例えば、Abbottの特許公開US4005063中に述べられている通りにまたはその類似の方法で製造可能である。トリプトレリンは、Watson Pharmakaraからトレルスター(Trelstar)の商品名のもとで商業上入手可能であり、そしてTulaneの例えば、公開特許US 5003011中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ブセレリン(Buserelin)は、商品名スプレファクト(Suprefact)のもとで商業上入手可能であり、例えばHoechst特許公開US 4024248中に述べられている方法またはその類似の方法によって製造することができる。アバレリックスは、Praecis Pharmaceuticalsから商品名プレナキシス(Plenaxis)のもとで、商業上入手可能であり、そして、例えば、Jiang et al., J Med Chem(2001), 44(3), 453-467または例えば、Polypeptide Laboratories の特許公開WO 2003055900によって述べられている通りにまたはその類似の方法によって製造することができる。
本発明に従って、使用する他のGnRHアゴニストおよびアンタゴニストは、Ortho Pharmaceutical Corpからのヒストレリン(Histrelin)、Rocheからのナファレリン酢酸塩、およびShire Pharmaceuticalsからのデスロレリンを含むが、これらに限定はされない。
薬用量学:GnRHアゴニストおよびアンタゴニストは、1.8mg〜100mgの服用量で投与するのが有利である(例えば、ゴセレリンについては、1ヶ月に3.6mgまたは3ヶ月毎に10.8mgであり、または、ロイプロリドについては、1ヶ月7.5mg、3ヶ月毎に22.5mgまたは4ヶ月毎に30mg)。
好適なGnLHアナログに関しては、通例、次の服用量で投与される;すなわち、ゴセレリン酢酸塩は、4週毎に3.6mgの皮下インプラントとして、そして、ロイプロリドは、毎月7.5mgの筋肉内デポー(intramuscular depot)。
2.モノクローナル抗体
任意のモノクローナル抗体(例えば、一つまたはそれ以上の細胞表面抗原に対して)は、本発明の組み合わせ中で使用することができる。抗体特異性は、本技術分野で当業者によってよく知られいる広範囲の様々な技法のいずれかを使用して、アッセイし、決定することができる。
任意のモノクローナル抗体(例えば、一つまたはそれ以上の細胞表面抗原に対して)は、本発明の組み合わせ中で使用することができる。抗体特異性は、本技術分野で当業者によってよく知られいる広範囲の様々な技法のいずれかを使用して、アッセイし、決定することができる。
定義:本明細書中で使用される“モノクローナル抗体”という用語は、任意の源からの抗体を意味し、そして完全にヒトであるものおよびまた他の種から誘導される、構造、または特異性決定エレメント(specificity determining elements)を含んでいるもの(および例えば、それらは、キメラまたはヒト化抗体と呼ぶことができる)をも含む。
技術的背景:モノクローナル抗体を使用することは、現在、抗癌化学療法において広く認められてきている。というのは、これらは、高度に特異的であり、それ故、疾患の特定の標的に結合し影響を与えることができ、それによって、正常細胞に害を与えなくて、そして、従来の化学療法剤に比較して副作用が少ないからである。
様々な癌の処置のための抗体化学療法の標的として検討した細胞の一群は、腫瘍細胞中で過剰発現または異常発現されるクラスタ指定(CD)分子(例えば、腫瘍細胞表面で過剰発現されるCD20、CD22、CD33およびCD52)を含む細胞表面抗原を持っているものでり、造血源の腫瘍で最も顕著である。こうしたCD標的(抗CD抗体)に対する抗体は、モノクローナル抗体、リツキシマブ(別名、リツキサマブ(rituxamab))、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガマイシンを含む。
リツキシマブ/リツキサマブは、再発性、難治性(refractory)、軽度の悪性度(low-grade)、または濾胞性リンパ腫を含むB細胞非ホジキンリンパ腫の処置に広範囲に使用されてきているマウス/ヒト キメラ抗CD20モノクローナル抗体である。この産生物は、また慢性リンパ球白血病を含む種々の他の適応症のためにも開発されている。リツキシマブ/リツキサマブの副作用には、低酸素症、肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、心室細動または心原性ショックが含まれる。トシツモマブは、非ホジキンリンパ腫およびリンパ球白血病の処置のための、ヨー素131で標識されている細胞特異性抗CD20抗体である。トシツモマブの可能性のある副作用には、血小板減少症および好中球減少症が含まれる。ゲムツズマブ・オゾガマイシンは、CD33に特異的なヒトモノクローナル抗体に結合した細胞毒性薬(カリケアマイシン)である。カリケアマイシンは、非常に強力な抗癌剤であり、アドリアマイシンと比較して、1000倍以上の作用を有している。一旦細胞内に放出されると、カリケアマイシンは、DNAの小さな溝に配列特異的な方法で結合し、配列換(rearrangement)を受け、そして、フリーラジカルを曝露し、そして二本鎖のDNA破壊に至り、そして、結局細胞アポトーシスに至る(細胞死がプログラムされている)。ゲムツズマブ・オゾガマイシンは、急性骨髄性白血病の処置の第二次選択として使用されており、可能性のある副作用は、アナフィラキシーのような重大な過敏症、およびまた肝毒性が含まれる。
アレムツズマブ(Millennium Pharmaceuticals、キャンパスとしても呼ばれている)は、CD52に対するヒト化モノクローナル抗体であり、慢性リンパ球白血病および非ホジキンリンパ腫の処置に対して有効であり、TNF−アルファ、IFN−ガンマおよびIL−6の分泌を誘発する
選択性:本発明に従って使用する好ましいモノクローナル抗体は、アレムツズマブ、CD20、CD22、およびCD33を含む抗CD抗体である。上記に述べられているように抗CD抗体(例えば、CD20、CD22、CD33)を含む細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体が特に望ましい。
特定の実施態様:一つの実施態様では、モノクローナル抗体は、クラスタ指定CD分子、例えば、CD20、CD22、CD33およびCD52に対する抗体を含む。別の実施態様では、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体が、リツキシマブ/リツキサマブ、トシツモマブ、およびゲムツズマブ・オゾガマイシンから選択される。本発明に従って使用することができる他のモノクローナル抗体は、ベバシズマブを含む。
代表的製剤:本発明に従って使用される細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体は、本明細書中に説明されているように、CD52抗体(例えば、アレムツズマブ)および他の抗CD抗体(例えば、CD20、CD22、およびCD33)を含む。細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体、例えば、抗CD抗体(例えば、CD20、CD22、およびCD33)を含む治療の組み合わせが好ましい(これらは、組み合わせのそれぞれの成分によって示されるそれぞれの効果と比較して、例えば、腫瘍細胞増殖に対して有利な有効効果を示す)。
細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体(抗CD抗体)の好適な例は、リツキシマブ/リツキサマブ、トシツモマブ、およびゲムツズマブ・オゾガマイシンを含む。リツキシマブ/リツキサマブは、商品名マブテラのもとでF Hoffmann-La Roche Ltdから商業上入手可能であり、またはPCT特許明細書番号WO 94/11026中に述べられているように得ることができる。トシツモマブは、商品名ベキサールのもとでGlaxoSmithKline plcから商業上入手可能であり、または米国特許明細書第5595721中に述べられているように得ることができる。ゲムツズマブ・オゾガマイシンは、商品名マイロターグのもとでWyeth Researchから商業上入手可能であり、または米国特許明細書第5,877,296中に述べられているように得ることができる。
生物学的活性:モノクローナル抗体(例えば、一つまたはそれ以上の細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体)が、適当な抗癌剤として同定された。抗体は、様々なメカニズムによって有効である。これらは、必須の細胞増殖因子または受容体をブロックし、直接的にアポトーシスを誘発し、標的細胞に結合するか、あるいは放射性同位体および毒素のような細胞毒性発射弾を送達することができる。
薬用量学:この抗CD抗体は、例えば、体表面積平方メートル(mg/m2)あたり、5〜400mgの服用量で投与することができるが;特にゲムツズマブ・オゾガマイシンは、例えば、体表面積(mg/m2)の約9mg/m2の服用量で投与することができ;リツキシマブ/リツキサマブは、4回の投与のためには、週に1回IV点滴として例えば、約375mg/m2の服用量で投与することができ;トシツモマブの服用量は、患者の年齢、体重、性別および状態に様な通常の臨床パラメーターに従って、それぞれの患者のために個人個人で計量化しなければならない。
こうした服用量は、例えば、処置コースあたり、1回、2回またはそれ以上投与することができ、それは、例えば、7、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
3.カンプトテシン化合物
定義:本明細書中で使用されている“カンプトテシン化合物”という用語は、上記に述べられているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含めて、カンプトテシン自体または本明細書中で述べられているカンプトテシンアナログを意味する。
定義:本明細書中で使用されている“カンプトテシン化合物”という用語は、上記に述べられているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含めて、カンプトテシン自体または本明細書中で述べられているカンプトテシンアナログを意味する。
技術的背景:カンプトテシン化合物は、中国の木であるヌマミズキ科カンレンボクおよびインドの木であるクロタキカズラ科クサミズキから誘導された水不溶性アルカロイドである親化合物カンプトテシンに関連し、あるいはそこから誘導される化合物である。カンプトテシンは、DNA生合成に対して強力な阻害活性を有しており、様々な実験系で腫瘍細胞増殖に対して高い活性を示してきた。しかしながら、抗癌剤療法での臨床使用は、その高い毒性によって著しく制限され、そして、様々なアナログが抗腫瘍作用の効力を維持しながら、カンプトテシンの毒性を低減しようと開発されてきている。こうしたアナログの例としては、イリノテカン、およびトポテカンが含まれる。
こうした化合物は、DNAトポイソメラーゼIの特異的な阻害剤であることが見出されている。トポイソメラーゼは、真核細胞のDNAトポロジーを変更することができる酵素である。これらは、重要な細胞機能および細胞増殖に欠くことができない。真核細胞中には二つの種類のトポイソメラーゼがあり、すなわち、それは、タイプIおよびタイプIIである。トポイソメラーゼIは、分子量が約100,000を有する単量体の酵素である。この酵素は、DNAに結合し、そして、この酵素によって、一時的に一本鎖の切断が導入され、二重らせんがほどかれ(またはほどかされ)、引き続いて、DNA鎖から分離する前に、この切断は再び封じられる。
イリノテカン、すなわち、7−エチル−10−(4−(1−ピペリジノ)−1−(ピペリジノ)−カルボニルオキシ−(20S)−カンプトテシン、およびその塩酸塩は、CPT11としても呼ばれているが、有効性が改善され、かつ毒性が減少され、そして、優れた水溶解性を有していることが、見出されてきている。イリノテカンは、特に直腸癌を含めた様々な癌の処置において臨床的な有効性が見出されてきている。もう一つの重要なカンプトテシン化合物は、トポテカン、すなわち、(S)−9−ジメチルアミノメチル−10−ヒドロキシ−カンプトテシンは、臨床試験において、特に卵巣癌および非小細胞肺癌を含むいくつかの固形癌に対して有効性を示している。
代表的製剤:注射による投与用であり、カンプトテシン化合物を含んでいる非経口薬剤製剤は、10mlの滅菌0.9%生理食塩水中の100mgのカンプトテシン化合物(例えば、EP 0321122中に述べられている化合物であり、特にその明細書中の実施例の化合物)の水溶性塩を溶解し、次いでその溶液を滅菌し、そしてこの溶液を適当な容器に充填することによって製造することができる。
生物学的活性:本発明の組み合わせのカンプトテシン化合物は、DNAトポイソメラーゼIの特異的阻害剤であることは上記に述べられており、そして、様々な癌に対する活性を有する。
先行技術引用:WO 01/64194(Janssen)は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とカンプテシン化合物の組み合わせを開示している。EP 137145(Rhone Poulenc Rorer)は、イリノテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。EP 321122(SmithKline Beecham)は、トポテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。
問題点:カンプテシン化合物は、広範囲にヒトの化学療法剤として使用されているが、これらは、患者のすべてに治療的に有効というわけではなく、また、腫瘍のタイプのすべてに対して治療的に有効というわけではない。それ故、腫瘍増殖にたいしてカンプトテシン化合物の阻害有効性を上昇させ、そして、また、患者に都合の悪い毒性的副作用の可能性を減少するためにカンプトテシン化合物の服用量をより低くして使用する手段を提供する必要性がある。
選択:本発明に従って使用する好適なカンプトテシン化合物は、上記に言及されているようにイリノテカンとトポテカンを含む。イリノテカンは、商業上入手可能であり(例えば、商品名“カンプト”のもとでRhone-Poulenc Rorerから)、また例えば、欧州特許明細書第137145中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。トポテカンは、商業上入手可能であり(例えば、商品名“ハイカムチン”のもとでSmithKline Beechamから)また、例えば、欧州特許第321122中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。他のカンプトテシン化合物は、例えば、イリノカンおよびトポテカンの場合に上記に述べられている方法に類似した方法によって、従来方法で製造することができる。
特定の実施態様:一つの実施態様では、カンプトテシン化合物は、イリノテカンである。もう一つの実施態様では、カンプトテシン化合物は、イリノテカン以外のカンプトテシン化合物であり、例えば、トポテカンのようなカンプトテシン化合物である。
薬用量学:カンプトテシン化合物は、体表面積の平方メートルにつき(mg/m2)、0.1〜400mg、例えば、1〜300mg/m2の服用量で、特にイリノテカンの場合は、約100〜350mg/m2の服用量で、そしてトポテカンの場合は、処置のコースにつき約1〜2mg/m2の服用量で投与するのが有利である。こうした服用量は、処置コースあたり、例えば、1回、2回またはそれ以上投与することができ、例えば、7、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
4.代謝拮抗薬
定義:“代謝拮抗化合物”および“代謝拮抗薬”という用語は、同意語として使用され、本明細書中で述べられている代謝拮抗化合物または代謝拮抗化合物のアナログを、上記に述べているようにそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含めて、定義している。従って、本明細書で言及する、別名代謝拮抗薬と呼ばれている代謝拮抗化合物は、癌細胞の生理学および増殖に必須の代謝過程を妨げる大きな群の抗癌剤から構成される。こうした化合物には、DNA合成をを阻害するヌクレオシド誘導体、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログ、およびチミジル酸合成酵素(シンターゼ)および/またはジヒドロ葉酸還元酵素(レダクターゼ)の阻害剤が含まれる。
定義:“代謝拮抗化合物”および“代謝拮抗薬”という用語は、同意語として使用され、本明細書中で述べられている代謝拮抗化合物または代謝拮抗化合物のアナログを、上記に述べているようにそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含めて、定義している。従って、本明細書で言及する、別名代謝拮抗薬と呼ばれている代謝拮抗化合物は、癌細胞の生理学および増殖に必須の代謝過程を妨げる大きな群の抗癌剤から構成される。こうした化合物には、DNA合成をを阻害するヌクレオシド誘導体、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログ、およびチミジル酸合成酵素(シンターゼ)および/またはジヒドロ葉酸還元酵素(レダクターゼ)の阻害剤が含まれる。
技術的背景:代謝拮抗薬(または代謝拮抗化合物)は、癌細胞の生理学および増殖に必須の代謝過程を妨げる大きな群の抗癌剤から構成される。こうした化合物には、DNA合成をを阻害するヌクレオシド誘導体、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログ、およびチミジル酸合成酵素および/またはジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤が含まれる。抗癌性ヌクレオシド誘導体は、様々な癌を処置するために何年も使用されてきている。こうした誘導体のうちで最も古くそして最も広範に使用されている中には、直腸・結腸、乳、肝臓、および頭頚癌のような多くの癌を処置するために使用されている5−フルオロウラシル(5−FU)がある。
5−FUの細胞毒性作用を高めるために、悪性細胞が5−FUの作用に感受性があるということを確実にするために重要であるチミジル酸合成酵素のレベルを調節するための薬剤と共に、ロイコボリンが使用されてきた。
しかしながら、様々なファクターが5−FUの使用を制限してきており、それは、例えば、胃腸および血液学的作用を含む腫瘍耐性、毒性、および静脈投与の必要性である。5−FUの生物学的利用率がわずかであることを解消し、また5−FUの治療係数を増大させる提案を含めて、全身毒性を減少させるか、あるいは腫瘍に届く活性薬の量を増加させることによって、こうした不利な点をを解消する様々なアプローチが取られてきた。
5−FU以上の治療的優位性改善をもたらすこうした化合物の一つは、カペシタビンであり、その化学名は、[1−(5−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−4−ピリミジニル]−カルバミン酸ペンチルエステルである。カペシタビンは、5−FUのプロドラッグであり、それは、経口投与後吸収がよく、活性のある薬剤を全身的にほとんど曝露することなく、薬理学的に活性な濃度の5−FUが腫瘍に送達される。潜在的に優れた活性を5−FUに提供することに加えて、それは、長期間の経口治療のために使用することもできる。他の抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、ジェムシタビンであり、その化学名は、2’−デオキシ−2.2’−シチジンであり、非小細胞肺癌、すい臓癌を含む、種々の癌の処置に使用されてきた。別の抗腫瘍ヌクレオシドには、シタラビンおよびフルダラビンが含まれる。シタラビンは、別名ara−Cとも呼ばれ、その化学名は、1−β−D−アラビノフラノシルシトシンであり、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球白血病(芽球期)、急性リンパ球性白血病および赤白血病の処置に有用であることが見出されてきている。
フルダラビンは、DNA合成阻害剤であり、その化学名は、9−β−D−アラビノフラノシル−2−フルオロアデニンであり、難治性B細胞慢性リンパ球性白血病の処置のために使用されている。抗癌化学療法に使用されている他の代謝拮抗薬は、酵素阻害剤であるラルチトレキセド(ralitrexed)、ペメトレキセド、およびメトトレキセートが含まれる。
ラルチトレキセドは、葉酸を基本としたチミジル酸合成酵素阻害剤であり、その化学名は、N−[5−[N−[(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ−6−キナゾリニル)−メチル−N−メチルアミノ]−2−テノイル]−L−グルタミン酸であり、進行結腸・直腸癌の処置に使用される。
ペメトレキセドは、チミジル酸合成酵素およびトランスフェラーゼ阻害剤であり、化学名は、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−L−グルタミン酸、ジナトリウム塩であり、以前に処置された患者の中皮腫および局所進行または転移性非小細胞肺癌(SCLC)の処置のために使用されている。
メトトレキセートは、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤を通してDNA複製を阻害し、細胞死を招くことによって細胞分裂を妨げる代謝拮抗薬であり、そして、化学名は、N−[4−[[2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル)−エチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸であり、急性リンパ球性白血病の処置のために使用されており、、そしてまた乳癌、頭頸の類表皮癌、および肺癌(特に扁平上皮細胞および小細胞タイプ)、および進行期非ホジキンリンパ腫の処置にも使用されている。
生物学的活性:本発明の組み合わせの代謝拮抗化合物は、上記に述べられているように癌細胞の生理学および増殖に必須の代謝過程を妨げ、そして、様々な癌に対して活性を有している。
問題点:こうした抗癌剤は、いくつかの副作用、特に骨髄抑制およびある場合は、吐き気および下痢を有している。それ故、患者に都合の悪い毒性のある副作用の可能性を低減させるため低服用量の使用の手段を提供する必要がある。
選択:本発明に従って、使用する好ましい代謝拮抗化合物は、5−フルオロウラシル、ジェムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンおよび本明細書中で言及したラルチトレキセド、ペメトレキセド、およびメトトレキセートのような酵素阻害剤のような抗腫瘍ヌクレオシドを含む。従って、本明細書中で言及されている5−フルオロウラシル、ジェムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンを含む抗腫瘍ヌクレオシド誘導体である。本発明に従って使用する他の好ましい代謝拮抗薬は、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、メトトレキセートを含む酵素阻害剤である。
5−フルオロウラシルは、商業的に広く入手可能であり、または例えば、米国特許明細書第2802005中に述べられている通りに製造することができる。ジェムシタビンは、商業上入手可能であり(例えば、Eli Lilly and Company から商品名ジェムザール)、または例えば、欧州特許明細書第122707中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。カペシタビンは、商業上入手可能であり(例えば、Hoffman-La Roche Inc から商品名ゼローダ)、または例えば、欧州特許明細書第698611中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。シタラビンは、商業上入手可能であり(例えば、Pharmacia-Upjohn Co 商品名サイトサール)、または例えば、米国特許明細書第3116282中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。フルダラビンは、商業上入手可能であり(例えば、Schering AG 商品名フルダラ)、または例えば、米国特許明細書第4357324中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ラルチトレキセドは、商業上入手可能であり(例えば、AstraZeneca plc 商品名トムデックス)、または例えば、欧州特許明細書第239632中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ペメトレキセドは、商業上入手可能であり(例えば、Eli Lilly and Company 商品名アリムタ)、または例えば、欧州特許明細書第432677中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。メトトレキセートは、商業上入手可能であり(例えば、Lederie Laboratories 商品名メトトレキシセート−レダルレ(Methotrexate-Lederle))、または例えば、米国特許明細書第2512572中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。本発明の組み合わせに使用される他の代謝拮抗剤には、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、クラドリビン、2’−デオキシコホルマイシンおよびヒドロキシウレアが含まれる。
特定の実施態様:一つの実施態様では、代謝拮抗化合物は、ジェムシタビンである。他の実施態様では、代謝拮抗化合物は、5−フルオロウラシルまたはフルダラビン以外の代謝拮抗化合物であり、例えば、ジェムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドまたはメトトレキセートである。
薬用量学:この代謝拮抗化合物は、上記に示されているファクターに左右される服用量で投与されるであろう。特に好適な代謝拮抗剤の服用量の例は、下記に例を通して与えられる。抗腫瘍ヌクレオシドに関しては、これらは、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)1日に10〜2500mgの服用量であり、例えば、700から1500mg/m2、特に5−FUの場合は、200〜500mg/m2の服用量、ジェムシタビンの場合は、800〜1200mg/m2の服用量、カペシタビンの場合は、1000〜1200mg/m2の服用量、シタラビンの場合は、100〜200mg/m2の投与量、そしてフルダラビンの場合は10〜50mg/m2の服用量で投与するのが有利である。
次の酵素阻害剤の場合は、可能性のある用量の例が与えられる。すなわち、ラルチトレキセドは、約3mg/m2の服用量であり、ペメトレキセドは、500mg/m2の服用量であり、そしてメトトレキセートは、約30〜40mg/m2の服用量で投与することができる。
上記に示されている服用量は、一般に例えば、処置コースあたり、1回、2回またはそれ以上投与することができ、例えば、7、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
5.ビンカアルカロイド
定義:本明細書中の“ビンカアルカロイド”という用語は、本明細書中で述べられているビンカアルカロイド化合物またはビンカアルカロイド化合物のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含むものである。
定義:本明細書中の“ビンカアルカロイド”という用語は、本明細書中で述べられているビンカアルカロイド化合物またはビンカアルカロイド化合物のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含むものである。
技術的背景:本発明の組み合わせで用いるビンカアルカロイドは、日々草(periwinkle plant(Vinca rosae))の抽出物に関連し、由来する抗腫瘍ビンカアルカロイドである。こうした化合物の中には、ビンブラスチンおよびビンクリスチンが、白血病、リンパ腫および睾丸癌の処置のための重要な臨床薬剤であり、そして、ビノレルビンは、肺癌および乳癌に対して活性を有している。
生物学的活性:本発明の組み合わせのビンカアルカロイド化合物は、チューブリンを標的とする薬剤である。
問題点:ビンカアルカロイドは、毒性学的作用で苦慮している。例えば、ビンブラスチンは、薬物投与後7〜10日中に最下点(nadir)に達し、その後、7日以内に回復する、白血球減少症を引き起こし、一方、ビンクリスチンは、ある種の神経組織毒性、例えば、手足のしびれおよび震え、深部腱反射の喪失および末梢の手足の筋組織の脱力を示す。ビノレルビンは、顆粒球減少症の形でかなりの毒性を有するが、他のビンカアルカロイドと比較して比較的少ない血小板減少症およびより少ない神経毒性を有している。それ故、腫瘍増殖に対して、抗腫瘍ビンカアルカロイドの阻害活性を増加し、また、患者に対する不都合な毒性の副作用の可能性を減じるように抗腫瘍ビンカアルカロイドの投与量をより少なくして使用する手段を提供する必要がある。
選択:本発明に従って使用する好適な抗腫瘍ビンカアルカロイドは、ビンデシン、ビンンベシル(vinvesir)、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含む。本発明に従って使用する特に好適な抗腫瘍ビンカアルカロイドは、上記に言及したビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含む。ビンブラスチンは、商業上入手可能であり(例えば、Eli Lilly and Co から注射用の硫酸塩商品名ベルバン(Velban)として)、または例えば、ドイツ特許明細書第212403中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ビンクリスチンは、商業上入手可能であり(例えば、Eli Lilly and Co から注射用の硫酸塩商品名オンコビン)、または例えば、上述のドイツ特許明細書第2124023中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ビンクリスチンは、またOnco−TCS(商標)の名のもとにリポソーム製剤をして入手可能である。ビノレルビンは、商業上入手可能であり(例えば、Glaxo Wellcome から注射用酒石酸塩である商品名ナベルビンとして)、または例えば、米国特許明細書第4307100中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。他の抗腫瘍ビンカアルカロイドは、従来方法、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンの場合に上述されている方法に類似した方法によって製造することができる。
他の好適なビンカアルカロイドは、ビンデシンである。ビンデシンは、ダイマーの日々草アルカロイドビンブラスチンの合成誘導体であり、商業上入手可能である(例えば、Lilly から商品名エルジシンおよびShionogiから商品名フィルデシン)。ビンデシンの合成の詳細は、Lilly特許 DE2415980(1974)中およびC.J. Burnett., J. Med. Chem. 21, 88(1978)によって述べられている。
他の好適なビンカアルカロイドは、ビンデシンである。ビンデシンは、ダイマーの日々草アルカロイドビンブラスチンの合成誘導体であり、商業上入手可能である(例えば、Lilly から商品名エルジシンおよびShionogiから商品名フィルデシン)。ビンデシンの合成の詳細は、Lilly特許 DE2415980(1974)中およびC.J. Burnett., J. Med. Chem. 21, 88(1978)によって述べられている。
特定の実施態様:一つの実施態様では、ビンカアルカロイド化合物は、ビンブラスチン(vinoblastine)、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択される。他の実施態様では、ビンカアルカロイド化合物は、ビンブラスチン(vinoblastine)である。
薬用量学:抗腫瘍ビンカアルカロイドは、処置のコースにつき、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、2〜30mgの服用量であり、特にビンブラスチンの場合は、約3〜12mg/m2の服用量であり、ビンクリスチンの場合は、約1〜2mg/m2の服用量であり、そしてビノレルビンの場合は、約10〜30mg/m2の服用量で好都合に投与される。こうした服用量は、一般に例えば、処置コースあたり、1回、2回またはそれ以上投与することができ、例えば、1、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
6.タキサン類
定義:本明細書中の“タキサン化合物”という用語は、本明細書中で述べられているタキサン化合物またはタキサン化合物のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含むものである。
定義:本明細書中の“タキサン化合物”という用語は、本明細書中で述べられているタキサン化合物またはタキサン化合物のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含むものである。
技術的背景:タキサン類は、タキサン環系を有している部類の化合物であり、ある種のイチイ(Taxus)樹木からの抽出物に関連し、由来している。こうした化合物は、腫瘍細胞増殖に対して活性を有していることが見出され、そして、この部類のある種の化合物は、様々な癌の処置のための臨床に使用されてきている。すなわち、例えば、パクリタキセルは、イチイの樹皮(Taxus breifolia)から単離されたジテルペンであり、10−アセチルバクチン(10-acetylbacctin)(イチイの針葉および小枝から得られる前駆体)から部分的合成、あるいは、全合成によって製造することができる(Holton et al, J. Am. Chem. Soc. 116;1597-1601(1994)およびNichou et al, Nature 367:630(1994)参照)。パクリタキセルは、抗新生物活性を示しており、そして、より最近では、その抗腫瘍活性は、微小管の重合促進によるということが確立されてきた(Kumar N. J., Biol. Chem. 256: 1035-1041(1981); Rowinsky et al, J. Natl, Cancer Inst. 82: 1247-1259(1990); およびSchiff et al, Nature 277:655-667(1979))。パクリタキセルは、現在、臨床試験においていくつかののヒト腫瘍で有効性を示してきている(McGuire et al, Ann. Int. Med., 111:273-279(1989); Homes et al, J. Natl. Cancer Inst. 83:1797-1805(1991); Kohn et al, J. Natl. Cancer Inst. 86:18-24(1994)およびKorn et al, American Society for Clinical Oncology, 12(1983))。パクリタキセルは、例えば、卵巣癌およびまた、乳癌の処置に使用されている。
臨床で使用されている他のタキサン化合物は、ドセタキセルであり、ドセタキセルは、進行乳癌の処置に特に有効性を有することが示されてきている。ドセタキセルは、パクリタキセルと比較して、賦形剤の系においてより良好な溶解性を示しており、それ故、これは扱いうる簡便さが増加がし、医薬組成物中で使用され得る。
生物学的活性:本発明の組み合わせのタキサン化合物は、チューブリンを標的とする薬剤であり、様々な癌にたいして活性を有する。
問題点:タキサンの臨床的使用によれば、使用に伴う副作用に耐えることができない多くの患者を有し、狭い治療係数が示されている。それ故、腫瘍増殖に対するタキサン化合物の阻害有効性を増加し、また患者に対する都合の悪い毒性の副作用の可能性を減少させるタキサン化合物のより低い量で使用する手段を提供する必要性がある。
選択:本発明に従って使用する好適なタキサン化合物には、本明細書で言及されるパクリタキセルまたはドセタキセルが含まれる。パクリタキセルは、商業上入手可能であり(例えば、Bristol Myers Squibb から商品名タキソール)、そして、ドセタキセルは、商業上入手可能である(Rhone-Poulenc Rorerからタキソテール)。両方の化合物および他のタキサン化合物は、従来方法(例えば、EP253738、EP253739およびWO 92/09589中に述べられている)あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。
特定の実施態様:一つの実施態様では、タキサン化合物は、パクリタキセルである。他の実施態様では、タキサン化合物は、ドセタキセルである。
薬用量学:タキサン化合物は、処置のコースにつき、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、50〜400mgの服用量であり、例えば、75〜250mg/m2の服用量であり、特にパクリタキセルの場合は、約175〜250mg/m2の服用量で好都合に投与される。ドセタキセルの場合は、約75〜150mg/m2の服用量である。
こうした服用量は、処置コースあたり、例えば、1回、2回またはそれ以上投与することができ、例えば、7、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
こうした服用量は、処置コースあたり、例えば、1回、2回またはそれ以上投与することができ、例えば、7、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
7.白金化合物
定義:本明細書中で使用されている“白金化合物”という用語は、本明細書中で述べられているイオンの形の白金および白金化合物のアナログを提供する、任意の腫瘍細胞増殖阻害白金化合物(白金配位化合物を含む)を意味し、化合物は、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含むものである。
定義:本明細書中で使用されている“白金化合物”という用語は、本明細書中で述べられているイオンの形の白金および白金化合物のアナログを提供する、任意の腫瘍細胞増殖阻害白金化合物(白金配位化合物を含む)を意味し、化合物は、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含むものである。
技術的背景:癌の化学療法処置では、シスプラチン(シス−ジアミノジクロロ白金(II)は、様々なヒトの固形悪性腫瘍、例えば、睾丸癌、卵巣癌および頭頸、膀胱、食道および肺癌の処置に何年も成功裡に使用されてきている。
最近になって、他のジアミノ−白金錯体(例えば、カルボプラチン(ジアミノ(1,1−シクロブタン−ジカルボキシラート)白金(II)(diamino(1,1-cyclobutane-dicarboxylato)platinum(II))もまた、様々なヒト固形悪性腫瘍の処置における化学療法剤として有効性を示し、カルボプラチンは、卵巣癌の処置のために承認されている。更なる抗腫瘍白金化合物は、オキサリプラチン(L−OHP)であり、第三世代のジアミノ−シクロヘキサン白金を基本とした細胞毒性薬であり、その化学名は、(1,2−ジアミノ−シクロヘキサン)オキサラート−白金(II)(1,2-diaminocyclohexane)oxalato-platinum(II))である。オキサリプラチンは、癌の前臨床モデルでは、シスプラチンと比較して、腎毒性がなく、そしてより高い有効性に基づいて、例えば、転移性結腸・直腸癌の処置のために使用されている。
生物学的活性:本発明の組み合わせの白金化合物は様々な癌に対する活性を有している。
問題点:シスプラチンおよび他の白金化合物は、広くヒトの化学療法剤として使用されてきているが、これらは、患者のすべてに治療的に有効というわけではなく、また腫瘍のすべてのタイプに治療的に有効というわけではない。その上、こうした化合物は、腎臓障害のような毒性問題をもたらしうる比較的高い服用量レベルで投与しなくてはならない。また、特にシスプラチンでは、化合物は、患者では吐き気および嘔吐を多様な程度まで引き起こし、そして、白血球減少症、貧血、および血小板減少症を引き起こす。それ故、有効性を増し、そしてまた、患者にとって、都合の悪い毒性の副作用の可能性を減じるためより低い服用量で使用する手段を提供する必要がある。
選択:本発明に従って使用する好適な白金化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。他の白金化合物には、クロロ(ジエチレンジアミノ)−白金(II)クロリド;ジクロロ(エチレンジアミノ)−白金(II);スピロプラチン;イプロプラチン;ジアミノ(2−エチルマロナト)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)マロナト白金(II);(4−カルボキシフタロ)−(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)、(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシラント)白金(II)、(1.2−ジアミノシクロヘキサン)シス−(ピルバト)白金(II);オナプラチン(onnaplatin);およびテトラプラチンが含まれる。シスプラチンは、水、滅菌食塩水、または他の適当な賦形剤との組成の散剤として、商業上入手可能である(例えば、Bristol-Myers Squibb Corporation から商品名プラチノール)。シスプラチンは、また例えば、G.B.Kauffman およびD.O.Cowan, Inorg. Synth.7,239(1963)により述べられているように、あるいはそれに類似の方法により製造することができる。カルボプラチンは、商業上入手可能であり(例えば、Bristol-Myers Squibb Corporation から商品名パラプラチン)、または例えば、米国特許明細書第4140707中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。オキサリプラチンは、商業上入手可能であり(例えば、Sanofi-Synthelabo Incから商品名エロキサチン)、または例えば、米国特許明細書第4169846中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。他の白金化合物およびその医薬組成物は、商業上入手可能であり、および/または従来方法によって製造することができる。
特定の実施態様:一つの実施態様では、白金化合物は、クロロ(ジエチレンジアミノ)−白金(II)クロリド;ジクロロ(エチレンジアミノ)−白金(II);スピロプラチン;イプロプラチン;ジアミノ(2−エチルマロナト)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)マロナト白金(II);(4−カルボキシフタロ)−(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−(イソトラト)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−シス−(ピルバト)白金(II);オナプラチン(onnaplatin);テトラプラチン;シスプラチン;カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。他の実施態様では、白金化合物は、シスプラチン以外の白金化合物であり、例えば、クロロ(ジエチレンジアミノ)−白金(II)クロリド;ジクロロ(エチレンジアミノ)−白金(II);スピロプラチン;イプロプラチン;ジアミノ(2−エチルマロナト)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)マロナト白金(II);(4−カルボキシトラト)−(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシタロ)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−シス−(ピルバト)白金(II);オナプラチン(onnaplatin);テトラプラチン;カルボプラチンまたはオキサリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。
薬用量学:白金配位化合物は、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、1〜500mgの服用量であり、例えば、50〜400mg/m2の服用量であり、特にシスプラチンの場合は、約75mg/m2の服用量であり、カルボプラスチンの場合は、約300mg/m2の服用量であり、オキサリプラチンの場合は、約50〜100mg/m2の服用量であるのが好都合である。こうした服用量は、処置コースあたり、例えば、1回、2回またはそれ以上投与することができ、例えば、7、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
8.トポイソメラーゼ2阻害剤
定義:本明細書中で使用されている“トポイソメラーゼ2阻害剤”という用語は、上記で述べられているトポイソメラーゼ2阻害剤またはトポイソメラーゼ2阻害剤のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含むものである。
定義:本明細書中で使用されている“トポイソメラーゼ2阻害剤”という用語は、上記で述べられているトポイソメラーゼ2阻害剤またはトポイソメラーゼ2阻害剤のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含むものである。
技術的背景:重要な部類の抗癌剤は、DNA転写および翻訳の間に、ストレスビルドアップ(stress build-up)を放出する二重鎖の切断を引き起こす、酵素 トポイソメラーゼ2阻害剤である。それ故、この酵素の機能を阻害する化合物は、細胞毒性であり、そして、抗癌剤として有用である。
癌の化学療法において、発展し、使用されてきたトポイソメラーゼ2阻害剤の中には、ポドフィロキシンがある。こうした薬物は、DNAトポイソメラーゼ2またはフリーラジカルの形成と相互作用することによって、DNA鎖の切断を誘発することを含む作用メカニズムによって作用する。ポドフィロキシンは、マンドレーク植物から抽出されるが、小児性白血病、小細胞肺癌、睾丸癌、ホジキン病、および大細胞リンパ腫を含めて様々なヒトの新生物における顕著な治療活性を示す、二つのグリコシドが発展する親化合物である。こうした誘導体は、エトポシド(VP−16)、その化学名は、4’−デメチルエピポドフィロトキシン 9−[4,6−O−(R)−エチリデン−β−D−グルコピラノデシド]、およびテニポシド(VM−26)であり、その化学名は、4’−デメチルエピポドフィロトキシン 9−「4,6−O−(R)−2−テニリデン−β−D−グルコピラノシド]である。
しかしながら、エトポシドもテニポシドも両方とも、ある種の毒性的副作用、特に骨髄抑制に苦慮している。もう一つの重要な部類のトポイソメラーゼ2阻害剤は、重要な抗腫瘍剤であり、菌、ストレプトメセス ピューティカス var.セシウス(Streptomyces peuticus var. caesius)およびその派生物から得られた抗生物質を含んでなるアントラサイクリン誘導体があり、これは、グリコシド結合によって結合している特殊な糖、ダウノサミンを持つテトラサイクリン環構造を有することによって特徴付けられている。こうした化合物の中で、最も広く使用されているものには、ダウノルビシン、その化学名は、7−(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−L−リキソヘキソシルオキシ−9−アセチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,9,11−トリヒドロキシ−4−メトキシ−5,12−ナフタセンキノン−、デキソルビシン、その化学名は、10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,10−トリヒドロキシ−8−(ヒドロキシルアセチル)−1−メトキシ−5,12−ナフタセンジオン、およびイダルビシン、その化学名は、9−アセチル−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,9,11−トリヒドロキシ−5,12−ナフタセンジオンが含まれる。
ドキソルビシンは、様々な固形腫瘍、特に乳癌をふくめて、ヒトの新生物に対して広い活性を示すのに対して、ダウノルビシンおよびイダルビシンは、急性白血病の処置に第一に用いられてきている。癌化学療法に有用である別のアントラサイクリン誘導体は、エピルビシンである。エピルビシンは、その化学名は、(8S−シス)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−アラビノ−ヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−8−(ヒドロキシアセチル)−1−メトキシ−5,12−ナフタセンジオンであり、ドキソルビシンのアナログであり、これは、肝臓中のウリジンジホスフェート−グルクロシルトランスフェラーゼによって(ドキソルビシンのそれとは異なって)グルクロン酸抱合を含む異化経路を有するアナログであり、これは、半減期が短く、心毒性が少ないことを説明していると信じられている。この化合物は、子宮頸癌、子宮内膜癌、進行性乳癌および膀胱癌を含む様々な癌の処置に使用されてきているが、骨髄抑制および心毒性の副作用に苦慮している。後者の副作用は、アントラサイクリン誘導体に典型的であり、それは、一般に深刻な心筋症を高用量で示し、こうした化合物が投与できる用量を制限している。トポイソメラーゼ2阻害剤の更なる部類は、ミトキサントロンがあり、その化学名は1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス[[2−「(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−9,10−アントラセンジオンであり、多発性硬化症、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、および乳、前立腺、および肝臓腫瘍の処置に使用されている。他には、ロソキサントロンおよびアクチノマイシンDが含まれる。
ミトキサントロン投与に起源する副作用には、骨髄抑制、吐き気、嘔吐、口内炎、脱毛症が挙げられるが、アントラサイクリンに比較して心毒性は少ない。
生物学的活性:本発明の組み合わせのトポイソメラーゼ2阻害剤は、上述したように様々な癌に対する活性を有している。
問題点:この部類の細胞毒性化合物は、上記で言及したように 副作用を伴う。従って、患者に不都合な毒性的副作用の可能性を減じる低用量で使用する手段を提供することが必要である。
選択:本発明にしたがって使用する好適なトポイソメラーゼ2阻害剤化合物は、本明細書で述べられているアントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体を含む。
本発明に従って使用する好適な抗腫瘍アントラサイクリン誘導体には、上記に言及したダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンが含まれる。ダウノルビシンは、商業上入手可能であり(例えば、Bedford Laboratories 商品名セルビジン)、または例えば、米国特許明細書第4020270中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ドキソルビシンは、商業上入手可能であり(例えば、Pharmacia and Upjohn Co 商品名アドリアマイシン)、または例えば、米国特許明細書第3803124中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ドキソルビシン誘導体には、Pegドキソルビシン塩酸塩(pegylated doxorubicin hydrochloride)およびリポソームカプセル化 ドキソルビシン・クエン酸塩が含まれる。Pegドキソルビシン塩酸塩は、商業上入手可能である(例えば、Schering-Plough Pharmaceuticals 商品名ケイルクス(Caeylx)); リポソームカプセル ドキソルビシン・クエン酸塩は、商業上入手可能である(例えば、Elan Corporation 商品名ミオセット(Myocet))。イダルビシンは、商業上入手可能であり(例えば、Pharmacia & Upjohn 商品名イダマイシン)、または例えば、米国特許明細書第4046878中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。エピルビシンは、商業上入手可能であり(例えば、Pharmacia Upjohn Co 商品名ファルモルビシン)、または例えば、米国特許明細書第4058519中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ミトキサトロンは、商業上入手可能であり(例えば、OSI Pharmaceutical 商品名ノバントロン)、または例えば、米国特許明細書第4197249中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。
他の抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、従来方法で、例えば、特定のアントラサイクリン誘導体の場合上記に述べられら方法に類似の方法によって製造することができる。
本発明に従って使用する好適な抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体には、上記に言及したようにエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商業上入手可能であり(例えば、Bristol-Myers Squibb Co 商品名ペペシド)、または例えば、欧州特許明細書第111058中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。テニポシドは、商業上入手可能であり(例えば、Bristol-Myers Squibb Co 商品名ブモン)、または例えば、PCT特許明細書WO 93/02094中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。他の抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、従来方法で、例えば、エトポシドおよびテニポシドの場合上記に述べられらた方法に類似の方法によって製造することができる。
特定の実施態様:一つの実施態様では、トポイソメラーゼ2阻害剤は、アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンまたはポドフィロトキシン誘導体である。他の実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤は、タウノビルシン、ドキリルビシン、イダルビシンおよびエビルビシンから選択される。別の実施態様では、トポイソメラーゼ2阻害剤は、エトポシドおよびテニポシドから選択される。すなわち、好適な実施態様では、トポイソメラーゼ2阻害剤は、エトポシドである。他の実施態様では、トポイソメラーゼ2阻害剤は、ドキソルビシン以外のアントラサイクリン誘導体であり、例えば、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンのようなトポイソメラーゼ2阻害剤である。
薬用量学:抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、10〜150mgの服用量であり、例えば、15〜60mg/m2の服用量であり、特にドキソルビシンの場合は、約40〜75mg/m2の服用量であり、ダウノルビシンの場合は、約25〜45mg/m2の服用量であり、イダルビシンの場合は、約10〜15mg/m2の服用量であり、そしてエピルビシンの場合は、約100〜120mg/m2の服用量で投与するのが有利である。
ミトキサントロンは、約12〜14mg/m2の服用量であり、約21日毎に短時間の静脈注入・点滴として投与するのが有利である。
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積あたり、30〜300mg/m2の服用量であり、例えば、50〜250mg/m2の服用量であり、特にエトポシドの場合は約35〜100mg/m2の服用量であり、そして、テニポシドの場合は、約50〜250mg/m2の服用量で投与するのが有利である。
上記に述べられた服用量は、一般に例えば、処置コースあたり、1回、2回またはそれ以上投与することができ、例えば、7、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
9.アルキル化剤
定義:本明細書中で使用されている“アルキル化剤(alkylating agent)”または“アルキル化剤類(alkylating agents)”という用語は、上記に述べられているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよびその保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含む、本明細書で述べられているアルキル化剤類またはアルキル化剤類のアナログを意味する。
定義:本明細書中で使用されている“アルキル化剤(alkylating agent)”または“アルキル化剤類(alkylating agents)”という用語は、上記に述べられているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよびその保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物である)を含む、本明細書で述べられているアルキル化剤類またはアルキル化剤類のアナログを意味する。
技術的背景:癌化学療法に使用されるアルキル化剤類は、生理学的条件のもとで、アルキル基を、DNAのような生物学的に必須の巨大分子に提供する能力を持っているという共通の特徴を有する様々な化学物質の群を包含する。大部分のより重要な薬剤は、ナイトロジェンマスタード類およびニトロソウレア類のようなものであるが、活性なアルキル化部分は、複雑な分解反応(それらのいくつかは酵素的である)後、イン・ビボで生じる。アルキル化剤の最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖、特にDNA合成および細胞分裂に関する基本的メカニズムを妨害する作用である。急速に増殖する組織中でDNA機能および完全な状態を邪魔するアルキル化剤の能力は、治療的利用および多くのこうした毒性特性の
ベースを提供する。それ故、一つの部類としてのアルキル化剤が、これらの抗腫瘍活性の有無が検討されてきており、こうした薬剤は骨髄成分および少ない程度であるが、腸粘膜に対して投与量規制毒性を引き起こす傾向を共通に持つ傾向があるにもかかわらず、この種のこうした化合物は、抗癌剤療法において広く用いられてきている。
ベースを提供する。それ故、一つの部類としてのアルキル化剤が、これらの抗腫瘍活性の有無が検討されてきており、こうした薬剤は骨髄成分および少ない程度であるが、腸粘膜に対して投与量規制毒性を引き起こす傾向を共通に持つ傾向があるにもかかわらず、この種のこうした化合物は、抗癌剤療法において広く用いられてきている。
アルキル化剤の中で、ビス−(2−クロロエチル)基の存在によって特徴付けられているナイトロジェンマスタード類は、抗腫瘍化合物の中で重要な群を示しており、そして、シクロホスファミド(化学名:2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサザホスホリンオキシド)およびクロラムブシル(化学名:4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−ベンゼンブトイックアシド(4-[bis(2-chloroethyl)amino]-bennzenebutoic acid)を含む。シクロホスファミドは、広いスペクトルの臨床活性を有し、悪性リンパ腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫のための多くの有効な薬剤併用の構成要素として、また乳癌を処置するための補助療法において使用される。
イホスファミド(Ifosfamide)(Ifosphamideとも言われる)は、シクロホスファミドの構造的アナログであり、その作用メカニズムは、同一であると推定される。その化学名は、3−(2−クロロエチル)−2−[(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサザホスホリン−2−オキシドであり、子宮頸癌、肉腫、および睾丸癌の処置に使用されているが、重大な尿毒性作用がある。クロラムブシルは、慢性白血球白血病およびリンパ肉腫を含む悪性リンパ腫の処置に使用されてきている。
他の重要な部類のアルキル化剤は、2−クロロエチルカルボニウムイオンを形成することで自発的な非酵素的分解を受ける能力によって特徴付けられるニトロソウレアである。こうしたニトロソウレア化合物の例には、カルムスチン(BCNU)(化学名:1,3−ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソウレア)およびロムスチン(CCNU)(化学名:1−(2−クロロエチル)シクロヘキシル−1−ニトロソウレア)が含まれる。カムスチンおよびロムスチンは、こうした化合物が、体の深部にあり、その治療的価値を制限している累積的な骨髄抑制があるにもかかわらず、それぞれ、脳腫瘍および胃腸新生物の処置において重要な役割を有している。
他の部類のアルキル化剤は、ビス−アルカンスルフォナート(bis-alkanesulfonate)基を有している二官能性アルキル化剤によって表され、そして、化合物ブスルファン(busulfan)(化学名:1,4−ブタンジオールジメタンスルフォナート)によって表され、そして、慢性骨髄性(脊髄性、骨髄球または顆粒球)白血病の処置に使用されている。しかしながら、これは、深刻な骨髄性不全を誘発し、その結果深刻な汎血球減少症に至る。
他の部類のアルキル化剤は、3員の含窒素環を含むアジリジン(aziridine)化合物であり、これは、DNAと結合することによって抗腫瘍作用剤として作用し、そして、架橋して、DNA合成および機能を阻止することとなる。こうした薬剤の例には、マイトマイシンがあり、ストレプトミセス・セスピトサス(Streptomyces caespitosus)から単離される抗生物質であり、化学名は7−アミノ−9α−メトキシミトサン(7-amino-9α-methoxymitosane)を有する。
マイトマイシンは、胃、すい臓、大腸および乳房の腺癌、小細胞および非小細胞肺癌を処置するのに使用され、そして、放射線と併用して頭頸癌にも使用されているが、副作用としては、骨髄抑制、腎毒性、間質性肺炎、吐き気および嘔吐が含まれる。
生物活性:本発明の組み合わせにおけるアルキル化剤の最も重要な薬理学的作用の一つは、本明細書中で先に述べられている細胞増殖に関連している基本的メカニズムを邪魔する能力である。急速に増殖する組織中のDNA機能および完全な状態を邪魔するこうした能力は、様々な癌に対するアルキル化剤の治療的応用のベースを提供している。
問題点:こうした種類の細胞毒性化合物は、上記に言及されているように副作用を伴う。従って、患者に対する好ましくない毒性による副作用の可能性を減少させるため服用量をより低くして使用する手段を提供する必要性がある。
選択:本発明に従って使用する好適なアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード化合物であるシクロホスファミド、イホスファミド(ifosfamide/ifosphamide)およびクロラムブシルおよびニトロソウレア化合物である、上記に言及されているカルムスチンおよびロムスチンである。本発明に従って使用される好ましいナイトロジェンマスタード化合物は、上記に言及されているシクロホスファミド、イホスファミド(ifosfamide/ifosphamide)およびクロラムブシルを含む。シクロホスファミドは、商業上入手可能であり(例えば、Bristol-Myers Squibb Corporationから商品名シトキサン)、または例えば、英国特許明細書第1235022中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。クロラムブシルは、商業上入手可能であり(例えば、GlaxoSmithKline plcから商品名ロイケラン)、または例えば、米国特許明細書第3046301中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。イホスファミド(Ifosfamide/Ifosphamide)商業上入手可能であり(例えば、Baxter Oncologyから商品名ミトキサナ(Mitoxana))、または例えば米国特許明細書第3732340中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。本発明に従って使用される好ましいニトロソウレアは、上記に言及されているカルムスチン、ロムスチンを含む。カルムスチンは、商業上入手可能であり(例えば、Bristol-Myers Squibb Corporationから商品名BiCNU)、または例えば、欧州特許明細書第902015中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ロムスチンは、商業上入手可能であり(例えば、Bristol-Myers Squibb Corporationから商品名CeeNU)、または例えば、米国特許明細書第4377687中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ブスルファンは、商業上入手可能であり(例えば、GlaxoSmithKline plcから商品名ミレラン)、または例えば、米国特許明細書第2917432中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。マイトマイシンは、商業上入手可能である(例えば、Bristol-Myers Squibb Corporationから商品名ムタマイシン(Mutamycin))。他には、エストラムスチン、メクロレサミン、メルファラン、ビスクロロエチルニトロスウレア(bischloroethylnitrosurea)、シクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア(cyclohexylchloroethylnitrosurea)、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア(methylcyclohexylchloronitrosurea)、ニムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾリミドおよびチオテパが含まれる。
特定の実施態様:一つの実施態様では、アルキル化剤は、シクロホスファミド、イホスファミド(ifosfamide/ifosphamide)およびクロラムブシルから選択されるナイトロジェンマスタード化合物である。別の実施態様では、アルキル化剤は、カルムスチンおよびロムスチンから選択されるニトロソウレアである。アルキル化剤は、更にブスルファンを含む。一つの実施態様では、このアルキル化剤は、マイトマイシンCまたはシクロホスファミド以外に上記に説明されたとおりである。
薬用量学:ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤は、体表面積平方メートルあたり(mg/m2)、100〜2500mgの服用量で、例えば、120〜500mg/m2、特にシクロホスファミドの場合は、約100〜500mg/m2の服用量で、イホスファミド(ifosfamide/ifosphamide)の場合、500〜2500mg/m2の服用量で、クロラムブシルの場合、約0.1〜0.2mg/kgの服用量で、カルムスチンの場合は、約150〜200mg/m2の服用量で、そしてロムスチンの場合は、約100〜150mg/m2服用量で投与されるのが有利である。ブズルファンのようなビス−アルカンスルホナート化合物の場合、標準的な服用量は、1〜2mg/m2例えば、約1.8mg/m2でありうる。
マイトマイシンのようなアジリジンアルキル化剤は、例えば、15〜25mg/m2、好ましくは約20mg/m2の服用量で投与することができる。
上記に示した服用量は、処置コースあたり、例えば、1回、2回またはそれ以上投与することができ、例えば、7、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
10.シグナル阻害剤(signalling inhibotors)
定義:本明細書で使用される“シグナル阻害剤”という用語は、本明細書中で述べられているシグナル阻害剤またはシグナル阻害剤のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含むものである。
定義:本明細書で使用される“シグナル阻害剤”という用語は、本明細書中で述べられているシグナル阻害剤またはシグナル阻害剤のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含むものである。
技術的背景:悪性腫瘍は、制御できない細胞増殖の産物である。細胞増殖は、増殖促進と増殖阻害因子の間の微妙なバランスによって制御されている。正常組織では、こうした因子の生成と活性は、器官の完全な状態および機能を維持する、制御または調節されている方法で分化細胞増殖に繋がっている。悪性細胞は、この制御の網をくぐりぬけている;自然のバランスが妨げられ(様々なメカニズムを介して)、無制御の状態であり、異常な細胞増殖が起こる。
細胞増殖の一つの駆動体は、上皮増殖因子(EGF)であり、そしてEGF(EGFR)の受容体は、肺、乳、前立腺、結腸、卵巣、頭頸の固形腫瘍を含む多くのひとの固形腫瘍の進展および進行に関係している。EGFRは、四つの受容体、すなわち、EGFR(HER1またはErbB1)、ErbB2(HER2/neu)、ErbB3(HER3)およびErbB4(HER4)のファミリーの構成メンバーである。こうした受容体は、細胞膜に存在している大きな蛋白質であり、それぞれが、チロシンキナーゼ酵素活性を有している、特異的な外部リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび内部ドメイン(internal domain)を有している。EGFがEGFRに結合すると、チロシンキナーゼを活性化させ、細胞が増殖し、増倍する反応の引き金になる。EGFRは、多くのタイプの腫瘍細胞の表面で異常に高いレベルで見出されており、それはEGFの存在下で過剰に分裂することができる。それ故、EGFR活性の阻害は、腫瘍の処置において化学療法研究の標的になってきている。こうした阻害は、細胞表面で標的EGFRを直接的に邪魔することによって(例えば、抗体の使用)、あるいは、その後チロシンキナーゼ活性を阻害することによってなされる。
EGFRを標的とする抗体の例は、モノクローナル抗体、トラスツズマブおよびセツキシマブである。原発性乳癌におけるヒト上皮増殖因子受容体2蛋白(HER2)の増幅は、ある種の患者の臨床予後の不良に相互関係があることが示されてきている。トラスツズマブは、高度に生成された組み換えDNA由来のヒト化モノクローナルlgG1カッパ抗体であり、高親和性をもって特異的にHER2受容体の細胞外ドメインに結合する。イン・ビトロおよびイン・ビボの前臨床研究によって、トラスツズマブ単独の投与あるいは、パクリタキセルまたはカルボプラチンとの組み合わせでの投与は、HER2遺伝子産物を過剰発現する、乳癌由来の細胞系の増殖を、顕著に阻止することが示されている。臨床試験では、トラスツズマブは、乳癌の処置において臨床的活性を有していることが示されてきている。トラスツズマブの最も通例の不都合な作用は、発熱および悪寒、疼痛、無気力症、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、呼吸困難、鼻炎、および不眠症である。トラスツズマブは、一つまたはそれ以上の化学療法レジメンを受けている患者でHER2蛋白の過剰発現を含む転移性乳癌の処置に対し承認がなされた。
セツキシマブは、イロテカン難治性結腸・直腸癌の処置に使用されてきている。これは、また、単剤として、種々の他の癌、例えば、頭頸癌、転移性膵臓癌、および非小細胞肺癌の処置に使用に他剤と組み合わせて評価されてきた。セツキシマブの投与は、呼吸困難および低血圧を含む深刻な副作用を引き起こしうる。
EGFRチロシンキナーゼ活性を標的とする薬剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブおよびエルロチニブが含まれる。ゲフィチニブは、その化学名は、4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンであり、非小細胞肺癌の処置に使用されており、また乳癌および結腸・直腸癌のようなEGF受容体を過剰発現する他の固形腫瘍のための開発途上にある。ゲフィチニブを与えられている患者が、肺内炎症を引き起こす間質性肺疾患に罹患しうることが見出されている。ゲフィチニブを与えられている患者に眼炎症もまた観察されてきた。エルロチニブは、化学名は、N−(3−エチニル−フェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンであり、非小細胞肺癌の処置に使用もされており、そして、膵臓癌のような様々な他の固形腫瘍の処置のために開発中であり、最も通例の副作用は、発疹、食欲減退および疲労であり、報告されているより深刻な副作用は、間質性肺疾患である。
抗腫瘍研究の標的として注目を浴びているもう一つの増殖因子は、血管内皮成長因子(VEGF)である。VEGFは、傷治療、網膜症、乾癬、炎症性疾患、腫瘍増殖および転移を含む血管形成過程の間の、脈管形成のキーレギュレーターである。研究によれば、VEGFの過剰発現は、ヒト悪性疾患の侵略および転移を強く伴うことが示されている。
細胞表面のVEGF抗原を標的とする抗体の例は、VEGFに結合し、阻害する組み換えヒト化モノクローナルlgG1抗体である、モノクローナル抗体ベバシズマブである。ベバシズマブは、例えば、5−フルオロウラシルと組み合わせて、結腸・直腸癌の処置に使用されてきている。ベバシズマブは、また転移性乳癌、転移性非小細胞肺癌、および腎細胞癌のような他の固形腫瘍の可能性のある処置として開発されつつある。ベバシズマブに伴う最も深刻な不具合な点は、胃腸穿孔、高血圧の危険・発症、ネフローゼ症候群、およびうっ血性心疾患を含む。
癌進行において重要なもう一つの増殖因子は、血小板由来成長因子(PDGF)であり、これは、細胞表面のチロシンキナーゼ受容体(PDGFR)を介して伝え、成長、増殖、および分化を含む種々の細胞機能を刺激する、ペプチド成長因子のファミリーを含んでいる。PDGF発現は、神経グリア芽細胞腫および前立腺癌腫を含むいくつかの異なった固形腫瘍中で実証してきた。チロシンキナーゼ阻害剤、メシル酸イマチニブは、その化学名は、4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−イルピリジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミド・メタンスルホンサン塩であり、Bcr−Abl腫瘍性蛋白質(oncoprotein)および細胞表面チロシンキナーゼ受容体c−Kitの活性をブロックし、そして、それは慢性骨髄性白血病および胃腸間質性腫瘍の処置のために承認されている。メシル酸イマチニブは、またPDGFRの強力な阻害剤であり、PDGFR中の突然変異を活性化するこうした疾患の証拠に基づいて、慢性骨髄単球性白血病および未分化星状細胞腫の処置のために現在評価されつつある。最も頻繁に報告されている薬物関連の不具合な点は、浮腫、吐き気、嘔吐、痙攣および筋骨格疼痛である。
癌化学療法に対する更なる増殖因子の標的は、Rafの阻害であり、これは、細胞増殖の引き金となる生体の化学反応の連鎖反応におけるキーとなる酵素である。この経路の異常な活性化は、黒色腫の三分の二を含む大部分の癌の進行における通例の因子である。Rafキナーゼの作用をブロックすることによって、こうした腫瘍の進行を後退させることが可能でありうる。こうした阻害剤の一つには、ソラフェニブ(BAY 43-9006)があり,その化学名は、4−(4−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)−N2−メチルピリジン−2−カルボキサミドである。ソラフェニブは、細胞増殖を阻害するRafシグナル経路および腫瘍血管形成を阻害するVEGFR/PDGFRシグナルカスケードの両方を標的としている。Rafキナーゼは、Ras経路中の特異的な酵素である。Ras遺伝子中の突然変異は、膵臓癌の90%、結腸癌の50%そして非小細胞肺癌の30%を含めて、ヒト腫瘍のすべての約20%に起こる。ソラフェニブは、肝臓および腎臓癌を含めていくつかの癌の処置のために検討されつつある。ソラフェニブの最も普通の副作用には、疼痛、腫大、手および/または足の赤み、およびまた発疹、疲労および下痢がある。
生物学的活性:本発明の組み合わせのシグナル阻害剤は、上記に述べられているように細胞シグナル蛋白質の特異的阻害剤であり、そして、様々な癌に対して活性を有している。式Iの化合物とシグナル阻害剤との組み合わせ(併用)は、多くのタイプの癌の処置および診断に有益である。シグナル阻害剤(例えば、イレッサ、アバスチン、ヘルセピン、またはグリベック(商標))のような分子標的薬剤との組み合わせは、EGF受容体、VEGF受容体、ErbB2、BCRabl、c−kit、PDGFのような関連する分子標的を発現させ、または活性化する癌に関連する特定の利用を見出すであろう。こうした腫瘍の診断は、当技術分野の当業者におよって知られており、そしてRTPCRおよびFISHのような本明細書で述べられているような技法を用いて行われることができるであろう。
問題点:腫瘍増殖に対してシグナル阻害剤の阻害有効性を増大し、そしてまた患者に不都合な毒性的副作用の可能性を減じるためにシグナル阻害剤を低用量で使用する手段を提供することが必要である。
選択:本発明に従って使用する好適なシグナル阻害剤は、本明細書で言及したモノクローナル抗体、トラスツズマブおよびセツキシマブのようなEGFRを標的とする抗体、ゲフィチニブおよびエルロチニブのようなEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、(VEGF標的抗体はベバシズマブである)、メシル酸イマチニブのようなPDGFR阻害剤、およびソラフェニブのようなRaf阻害剤を含む。
EGFRを標的とする好適な抗体には、モノクローナル抗体、トラスツズマブおよびセツキシマブが含まれる。トラスツズマブは、商業上入手可能であり(Genentech Inc 商品名ヘルセプチン)、または、米国特許明細書第5821337中に述べられている通りに得ることができる。セツキシマブは、商業上入手可能であり(Bristol-Myers Squibb Corporation 商品名エルビツクス(Erbitux)、またはPCT特許明細書WO 96/40210中に述べられている通りに得ることができる。
好ましいEGFRチロシンキナーゼ阻害剤には、ゲフィチニブおよびエルロチニブが含まれる。ゲフィチニブは、商業上入手可能であり(AstraZeneca plc 商品名イレッサ)、またはPCT特許明細書WO 96/33980中に述べられている通りに得ることができる。エルロチニブは、商業上入手可能であり(Pfizer Inc 商品名タルセバ)、または、PCT特許明細書WO 96/30347中に述べられている通りに得ることができる。
好適なVEGFを標的とする抗体は、ベバシズマブであり、これは、商業上入手可能であり(例えば、Genentec Inc 商品名アバスチン)、または例えば、PCT特許明細書WO 94/10202中に述べられている通りに得ることができる。
好適なPDGFR阻害剤は、メシル酸イマチニブであり、これは、商業上入手可能であり(例えば、Novartis AG 商品名グリベック(商標)(Gleevec)(別名Glivec(登録商標))、または例えば、欧州特許明細書第564409中に述べられている通りに得ることができる。
好適なRaf阻害剤は、ソラフェニブであり、これは、商業上入手可能であり(例えば、Bayer AG )、または例えば、PCT特許明細書WO 00/42012中に述べられている通りに得ることができる。
特定の実施態様:一つの実施態様では、シグナル阻害剤は、ゲフィチニブ(イレッサ)である。別の実施態様では、シグナル阻害剤は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、メシル酸イマチニブおよびソラフェニブから選択される。
薬用量学:EGFR抗体に関しては、一般に体表面積の平方メートルあたり(mg/m2)、1〜500mgの服用量であり、トラスツズマブは、体表面積の1〜5mg/m2、特に2〜4mg/m2の服用量で投与するのが有利であり、セツキシマブは、約200〜400mg/m2、好ましくは、約250mg/m2の服用量で投与するのが有利である。
EGFRチロシンキナーゼ阻害剤に関しては、一般に、1日につき、100〜500mgの経口投与量、例えば、ゲフィチニブは、約250mgであり、そしてエルロチニブは、約150mgの服用量である。
VEGFモノクローナル抗体、ベバシズマブに関しては、通例、約1〜10mg/kg、例えば、約5mg/kgの服用量で投与する。
PDGF阻害剤イマチニブに関しては、一般に、1日につき、約400〜800mg、好ましくは、1日につき、約400mgの服用量で投与される。
Raf阻害剤、ソルフェニブに関しては、依然として、評価中であるが、可能性のある服用量は、1日約800mgである。
こうした服用量は、例えば、処置コースあたり、1回、2回またはそれ以上投与することができ、例えば、7、14、21または28日毎に繰り返すことができる。
PKB経路阻害剤
本発明の組み合わせに使用される別の好適な部類のシグナル阻害剤は、PKB経路阻害剤である。PKB経路阻害剤は、PKBの活性化、キナーゼ自身の活性を阻害し、あるいは、下流の標的
を調節し、経路の増殖および細胞生存作用をブロックする。経路の標的酵素には、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K),PKB自身、ラパマイシンの哺乳類標的(MTOR)、PDK−1およびp70 S6キナーゼおよびフォークヘッド転座(forkhead translocation)が含まれる。
本発明の組み合わせに使用される別の好適な部類のシグナル阻害剤は、PKB経路阻害剤である。PKB経路阻害剤は、PKBの活性化、キナーゼ自身の活性を阻害し、あるいは、下流の標的
を調節し、経路の増殖および細胞生存作用をブロックする。経路の標的酵素には、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K),PKB自身、ラパマイシンの哺乳類標的(MTOR)、PDK−1およびp70 S6キナーゼおよびフォークヘッド転座(forkhead translocation)が含まれる。
PI 3−キナーゼ/PKB/PTEN経路のいくつかの構成要素は、腫瘍形成に関連している。増殖因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン依存性細胞接着およびG−たんぱく質結合受容体は、アダプター分子を介して直接的または間接的にPI 3−キナーゼを活性化する。PTENの機能的欠失(p53の後の、癌中の最も普通に突然変異した腫瘍抑制遺伝子)、PI 3−キナーゼ中の腫瘍形成の突然変異、PI 3−キナーゼの増大およびPKBの過剰発現が、多くの悪性腫瘍で確立されている。加えて、インスリン様成長因子受容体の刺激によるPI 3−キナーゼ/PKB/PTEN経路を介する継続するシグナリングは、上皮細胞増殖因子受容体阻害剤に対する抵抗のメカニズムである。
非ランダムな、ヒト腫瘍の範囲でp110αをコードしている遺伝子中の体細胞の突然変異の発見は、突然変異したpI3−キナーゼ酵素の腫瘍形成の役割を示唆している(Samuels, et al., Science, 304 554、April 2004)。p110αでの突然変異は、次のヒト腫瘍中でその後発見された:結腸(32%)、肝細胞(36%)および卵巣内膜(endometroid)および明瞭な細胞癌(20%)。p110αは、現時点で、乳癌における最も通例の突然変異遺伝子である(25−40%)。急性白血病では、フォークヘッドファミリー転座がしばしば起こる。
従って、PI 3−キナーゼ/PKB/PTEN経路は、こうした薬剤が、癌細胞の増殖を阻止し、癌細胞における細胞毒性剤に対する抵抗性を克服することが予想されるので、癌の薬剤開発にとって魅力的な標的である。PKB経路阻害剤の例は、セマフォア(Semaphore),
SF1126のようなPI3K阻害剤およびラパマイシンアナログのようなMTOR阻害剤を含む。NovartisからのRAD 001(エベロリムス)は、化合物ラパマイシンの経口的に利用可能な誘導体である。この化合物は、新規なマクロライド系化合物であり、これは、免疫抑制剤および抗癌剤として利用を有している抗増殖剤として開発されつつある。RAD 001は、その活性を、細胞内の受容体たんぱく質、FKBP−12に対する高親和性を介して細胞の成長因子依存性増殖に影響を及ぼす。次いでその結果生じるFKBP−12/RAD001複合体は、mTORと結合して、下流のシグナリング事象を阻止する。この化合物は、現在、広範囲の腫瘍適用症のために臨床開発中である。Wyeth Pharmaceuticalsに起源するCCI779(テムシロレムス(temsirolemus))およびAriad Pharmaceuticalsに起源するAP23573は、またラパマイシンアナログである。Ariad Pharmaceuticalsに起源するAP23841およびAP23573は、またmTORを標的としている。ハーバードからのカルモデュリン阻害剤は、フォークヘッド転座阻害剤である(Nature Reviews drug discovcery, Exploiting the P13K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery; Bryan T. Hennesy, Debra L. Smith, Prahlad T. Ram, Yiling Lu and Gordon B. Mills; December 2005, Volume 4; pages 988-1004)。
SF1126のようなPI3K阻害剤およびラパマイシンアナログのようなMTOR阻害剤を含む。NovartisからのRAD 001(エベロリムス)は、化合物ラパマイシンの経口的に利用可能な誘導体である。この化合物は、新規なマクロライド系化合物であり、これは、免疫抑制剤および抗癌剤として利用を有している抗増殖剤として開発されつつある。RAD 001は、その活性を、細胞内の受容体たんぱく質、FKBP−12に対する高親和性を介して細胞の成長因子依存性増殖に影響を及ぼす。次いでその結果生じるFKBP−12/RAD001複合体は、mTORと結合して、下流のシグナリング事象を阻止する。この化合物は、現在、広範囲の腫瘍適用症のために臨床開発中である。Wyeth Pharmaceuticalsに起源するCCI779(テムシロレムス(temsirolemus))およびAriad Pharmaceuticalsに起源するAP23573は、またラパマイシンアナログである。Ariad Pharmaceuticalsに起源するAP23841およびAP23573は、またmTORを標的としている。ハーバードからのカルモデュリン阻害剤は、フォークヘッド転座阻害剤である(Nature Reviews drug discovcery, Exploiting the P13K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery; Bryan T. Hennesy, Debra L. Smith, Prahlad T. Ram, Yiling Lu and Gordon B. Mills; December 2005, Volume 4; pages 988-1004)。
本発明の組み合わせ中で使用する好適なPKB経路阻害剤は、下記により詳しく述べるようにPKB阻害剤を含む。
定義:本明細書中で使用されている“PKB阻害剤”という用語は、蛋白質キナーゼB(PKB)を阻害し、あるいは調節する化合物を、上記に述べられているそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含めて、定義している。
技術的背景:KRX−0401(ペリフォシン/NSC 639966)は、PKBリン酸化の阻害を含めて、第一にシグナルトランスダクション経路を標的とする細胞膜で作用する合成置換複素環のアルキルホスホクロリンである。KRX−0401は、可能性のある経口抗癌剤としてフェーズ1スタディで評価されてきた。服用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐および疲労感が含まれていた。胃腸毒性は高服用量で増加した。難治性の肉腫のフェーズII試験が計画されている。
API−2/TCNは、腫瘍細胞におけるPKBシグナル経路の低分子阻害剤である。API−2/TCNのフェーズIおよびIIの臨床試験が進行性腫瘍で行われてきた。API−2/TCNは、ある種の副作用を有し、それは、肝毒性、高トリグリセリド血症、血小板減少症および高血糖症を含む。高服用量でのこの深刻な副作用のために、API−2/TCNは、臨床で制限されてきた。
RX−0201は、固形腫瘍の処置のためのAKT蛋白質キナーゼ阻害剤として開発されつつある。2004年7月に、フェーズI試験が進行性または転移性癌に罹患している患者で開始された。このデータによれば、RX−0201は、Aktの過剰発現を阻害し、そして脳、乳房、子宮頸、肝臓、肺、卵巣、前立腺および胃腫瘍の癌増殖を抑制し、良好な許容性を示した。2005年3月までに、米国オーファンドラッグ資格がいくつかの固形腫瘍タイプにたいしてRX−0201に付与された。
エンザスタウリンHCl(LY317615)は、血管形成を抑制し、そして、抗血管形成作用に基づく臨床開発が進められた。これは選択的PKCβ阻害剤として述べられている。これはまた、直接的に抗腫瘍作用を有し、そして、GSK3βリン酸化を抑制する。
SR−13668は、イン・ビトロおよびイン・ビボの双方で乳癌細胞でリン酸−AKT(phospho-AKT)を著しく阻害する経口的に活性な特異的AKT阻害剤であるといわれている。マウスのイン・ビボ評価では、抗腫瘍活性に必要な量に比較して10倍以上でも不都合な作用がないことが示された。
PX−316は、D−3−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトールであり、これは、PKBのPHドメインの結合し、それを細胞質中に閉じ込め、このようにしてPKB活性を妨げる。抗腫瘍活性は初期の異種移植片で見られ、良好に許容された。
2,3−ジフェニルキノキサリン核または5,6−ジフェニルピラジン−2−(1H)−オン核に基づくPKBの選択的阻害剤であるアロステリックが、開発された(Merck)。
KRX−0401:欧州で行われたフェーズI 1週間投与試験では、推薦フェーズII投与量は、600/mg/週であった。引き続いて米国で行われた試験では、投与量を分割し、4〜6時間の間隔で投与された場合、かなり高用量が良好に許容されたことが示されている。加えて、KRX−0401は、100時間の範囲内で大変長い半減期を持っていることも示された。これは、該当する非毒性、断続的投与スケジュールの可能性を大変信頼できるものにしている。
API−2のフェーズI試験は、5日間の連続点滴注入スケジュールを用いて行われた。投与レベルは、10mg/m2/日×5日〜40mg/m2/日×5日の範囲であった。最初のうちは、コースは、3〜4週間毎に繰り返された。蓄積的毒性が出現してきた場合は、このコース間の間隔を6週間毎に変更した。フェーズII試験の推薦スケジュールは、6週間毎に5日間に20mg/m2/日である。TCN−PのフェーズII試験が、5日間の連続点滴・注入スケジュールを用いて子宮頸の転移性または再発性扁平上皮細胞癌で行われた。スタート時の投与量は、35mg/m2×5日であり、そして、コースは、6週間毎に繰り返された。
別のPKB阻害剤には、Keryx Biopharmaceuticalsに起源するペリフォシンが含まれる。ペリフォシンは、経口Akt阻害剤であり、これは、ヒト腫瘍細胞系に顕著な細胞毒性作用を及ぼし、そして、現在、主要なヒトの癌の処置のいくつかのフェーズII試験で試験されている。kRX−0401(ペリフォシン/NSC 639966)は、構造:
を有している。これは、Aste Medica特許公開DE4222910またはXenoport特許公開US2003171303に従って製造することができる。
NL−71−101は、構造:
を有している。これは、Biochemistry(2002),41(32),10304-10314またはPeptor特許公開WO 2001091754に従って製造することができる。
DeveloGen(以前はPeptor)は、NL−71−101、プロテインキナーゼB(PKB)阻害剤を、癌[466579]、[539004]の可能性のある処置のために検討している。2003年の初めに、この化合物は、リード最適化[495463]を受けた。2004年2月までに、この会社は、この種の開発権をそのプロテインキナーゼBプログラム[523638]にライセンスアウトすることを求めている。
2002年に、NL−71−101は、PKA、PKGおよびPKC以上にPKBの活性を阻害する(IC50値が、それぞれ3、7、9、36および104マイクロMである)というデータが公開された。NL−71−101は、OVCAR−3腫瘍細胞中でアポトーシスを誘発し、その中で、PKBは、50および100マイクロM[466579]の濃度で増幅される。この化合物は、構造:
を有している。
特定の実施態様:意図している実施態様は、抗腫瘍剤が上記に述べられている一つまたはそれ以上の特定の化合物から選択されるPKB阻害剤である組み合わせを含む。
11.CDK阻害剤
定義:本明細書で使用される“CDK阻害剤”なる用語は、上記のサイクリン依存キナーゼ(CDK)の活性を阻害するまたは調節する化合物、例えば、それらのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を意味する。
定義:本明細書で使用される“CDK阻害剤”なる用語は、上記のサイクリン依存キナーゼ(CDK)の活性を阻害するまたは調節する化合物、例えば、それらのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を意味する。
背景技術:CDKは細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびCNS機能の調節の役割を果たす。したがって、CDK阻害剤は増殖、アポトーシスまたは分化の疾患、例えば、癌の処置に適用することを見いだし得る。特に、RB+ve腫瘍は特にCDK阻害剤に感受性であり得る。RB−ve腫瘍はまたCDK阻害剤に感受性であり得る。
本明細書の式IのCDK化合物に加えて、本発明の組合せは、1種またはそれ以上のさらなるCDK阻害剤であるさらなるCDK化合物または式Iの化合物から選択される調節剤および本明細書に記載の様々なさらなるCDK阻害剤を含み得る。
本発明の組合せで使用され得るさらなるCDK阻害剤の例はセリシクリブ、アルボシジブ、7−ヒドロキシ−スタウロスポリン、JNJ−7706621、BMS−387032、PHA533533、PD332991、ZK−304709およびAZD−5438を含む。
ロスコビチンのR異性体であり、CYC202としても既知であるセリシクリブは化学名、(2R)−2−[[9−(1−メチルエチル)−6−[(フェニルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イル]アミノ]−1−ブタノールを有する。これは起こりうるリンパ性白血病、非小細胞肺癌、糸球体腎炎、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌を含む様々な癌の処置のための臨床試験で評価されている。臨床試験で観察される毒性は悪心/嘔吐および無力症、皮膚発疹ならびに低カリウム血漿を含む。他の毒性は可逆性腎臓機能障害およびトランスアミニチス(transaminitis)、ならびに嘔吐を含む。
フラボピリドール、HMR1275またはL86−8275としても既知であり、化学名、5,7−ジヒドロキシ−8−(4−N−メチル−2−ヒドロキシピリジル)−6’−クロロフラボンを有するアルボシジブは起こりうる食道、胃、前立腺、肺および結腸の癌、また慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫、リンパ腫を含む様々な癌の処置のための臨床試験で研究されており;観察されるもっとも共通の毒性は下痢、腫瘍苦痛、貧血、呼吸困難および疲労であった。
UCN−01としても既知である7−ヒドロキシスタウロスポリンは起こりうる慢性リンパ性白血病、膵臓腫瘍および腎臓腫瘍を含む様々な癌の処置のための臨床試験で評価されており;観察される有害事象は悪心、頭痛および高血糖を含む。
化学名、N3−[4−(アミノスルホニル)−フェニル]−1−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンを有するJNJ−7706621は起こりうる黒色腫および前立腺癌の処置のための前臨床試験の対象である。化学名、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]−メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミドを有するBMS−387032は転移固体腫瘍、例えば、腎臓細胞癌腫、非小細胞肺癌、頭頸部癌および平滑筋肉腫を有する患者に対する可能性のある抗癌剤としてフェーズI試験で評価されている。該薬剤は第1の毒性として気づかれる短寿命物の好中球減少に対して耐用性である。他の副作用は短寿命物の肝臓アミナーゼ上昇、消化器毒性、悪心、嘔吐、下痢および食欲不振を含む。化学名、(αS)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−α−メチル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−ベンゼン−アセトアミドを有する、PHA533533は起こりうる様々な癌、例えば、前立腺、直腸および卵巣の腫瘍の処置のための前臨床試験の対象である。化学名、8−シクロヘキシル−2−[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを有する、PD332991は起こりうる様々な癌の処置のための前臨床試験の対象である。前臨床データは高い選択性のおよび有力なCDK4阻害剤であることを示し、インビボモデルでの顕著な腫瘍逆行を示す。
ZK−304709はPCT特許明細書WO 02/096888に記載されている経口両特異的CDKおよびVEGFRキナーゼ阻害剤であり、可能性のある様々な癌の処置のための前臨床試験の対象である。AZD−5438は選択的サイクリン依存キナーゼ(CDK)阻害剤であり、固形癌の処置のための前臨床開発の対象である。セリシクリブは例えば、PCT特許明細書WO 97/20842に記載されているとおりまたはその類似の方法で製造され得る。アルボシジブは、例えば、米国特許明細書第4900727に記載のとおりまたはその類似の方法で製造され得る。7−ヒドロキシスタウロスポリンは例えば、米国特許明細書第4935415に記載のとおりまたはその類似の方法で製造され得る。JNJ−7706621は例えば、PCT特許明細書WO 02/057240に記載のとおりまたはその類似の方法で製造され得る。BMS−387032は例えば、PCT特許明細書WO 01/44242に記載のとおりまたはその類似の方法で製造され得る。PHA533533は例えば、米国特許明細書第6455559に記載のとおりまたはその類似の方法で製造され得る。PD332991は例えば、PCT特許明細書WO 98/33798に記載のとおりまたはその類似の方法で製造され得る。ZK−304709は例えば、PCT特許明細書WO 02/096888に記載のとおりまたはその類似の方法で製造され得る。
好ましいおよび特定の態様:本明細書の式IのCDK化合物に加えて、本発明の組合せは、式Iの化合物から選択される1種またはそれ以上のさらなるCDK阻害剤または調節剤および本明細書に記載の様々なさらなるCDK阻害剤であるさらなるCDK化合物を含み得る。したがって、本発明の組合せにおいて使用するための1種またはそれ以上のさらなるCDK阻害剤または調節剤は式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の化合物から選択され得る。あるいは、それらは上記式と一致せず、例えば、本明細書に記載のいずれかの様々なさらなるCDK阻害剤に一致し得る。したがって、予期される態様は抗癌剤が上記の1種またはそれ以上の特定の化合物から選択されるCDK阻害剤である組合せである。したがって、本発明の組合せにおいて使用されるための好ましいCDK阻害剤はセリシクリブ、アルボシジブ、7−ヒドロキシスタウロスポリン、JNJ−7706621、BMS−387032、PHA533533、PD332991、ZK−304709およびAZD−5438を含む。
薬量学:CDK阻害剤は例えば、0.5から2500mg、より好ましくは10から1000mgの例えば1日用量、またはあるいは0.001から300mg/kg、より好ましくは0.01から100mg/kg、特にセリシクリブに対して、10から50mgの用量;アルボシジブに対して上記米国特許明細書第4900727にきさいの用量;7−ヒドロキシスタウロスポリンに対して0.01から20mg/kgの用量;JNJ−7706621に対して0.001から300mg/kgの用量;BMS−387032にたいして0.001から100mg/kg、より好ましくは0.01から50mg/kg、およびさらに好ましくは0.01から20mg/kgの用量;PHA533533に対して10から2500mgの用量;PD332991に対して1から100mg/kgの用量;ならびにZK−304709に対して0.5から1000mg、好ましくは50から200mgの用量で投与され得る。
これらの用量は例えば、処置過程あたり1回、2回またはそれ以上、例えば、7、14、21または28日ごとに繰り返されて投与され得る。
12.COX−2阻害剤
定義:本明細書で使用される“COX−2阻害剤”なる用語はシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)酵素の活性を阻害するまたは調節する化合物、例えば、それらのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を意味する。
定義:本明細書で使用される“COX−2阻害剤”なる用語はシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)酵素の活性を阻害するまたは調節する化合物、例えば、それらのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を意味する。
生物学的活性:本明細書に記載の1種またはそれ以上の薬理学的作用を介して作用するCOX−2阻害剤は適当な抗癌剤として同定されている。
背景技術:最近、癌化学療法の研究はシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)酵素の役割に集中している。疫学試験は人々が例えば、関節炎を処置するため、結腸直腸ポリープ、結腸直腸癌、および結腸直腸癌による死の割合の低下のために、一般に非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、例えば、アスピリンおよびイブプロフェンをとることを示した。NSAIDブロックシクロオキシゲナーゼ酵素は、炎症過程の身体により製造され、また前癌性組織により製造される。例えば、結腸癌において、COX−2濃度の劇的な増加が観察される。腫瘍増殖に対するキーファクターの1つがその増加したサイズを維持するための血液の提供である。多くの腫瘍は癌の周囲の新規血管の網目、血管形成とよばれる過程を作り出すために身体に刺激する化学経路を利用することができる。COX−2はこの過程の役割を有すると考えられている。したがって、COX−2の阻害が癌の処置のために有用であり得ると結論づけており、COX−2阻害剤がこの目的のために開発している。化学名、4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドを有する、例えば、セレコキシブは様々な癌、例えば、膀胱および食道癌、腎臓細胞癌腫、子宮頸癌、乳癌、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫および非小細胞性肺癌の処置のために研究されている選択的なCOX−2阻害剤である。
薬量学:COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ)は例えば、100から200mgの用量で投与され得る。
これらの用量は例えば、処置過程あたり1回、2回、3回またはそれ以上、例えば、7、14、21または28日ごとに繰り返されて投与され得る。
問題点:もっとも共通した有害事象は頭痛、腹痛、消化不良、下痢、悪心、鼓腸および不眠症である。患者への起こりうる毒性の副作用を減少するために、低用量のCOX−2阻害剤を使用するための手段を提供することが必要である。
好ましいおよび特定の態様:1つの態様において、COX−2阻害剤はセレコキシブである。セレコキシブはCelebrexの名の下で例えば、Pfizer Incで販売されており、また例えば、PCT特許明細書WO 95/15316に記載されているとおり、またはその類似の方法により製造され得る。
13.HDAC阻害剤
定義:本明細書で使用される“HDAC阻害剤”なる用語はシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)酵素の活性を阻害するまたは調節する化合物、例えば、それらのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を意味する。
定義:本明細書で使用される“HDAC阻害剤”なる用語はシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)酵素の活性を阻害するまたは調節する化合物、例えば、それらのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を意味する。
生物学的活性:本明細書に記載の1種またはそれ以上の薬理学的作用を介して作用するHDAC阻害剤は適当な抗癌剤として同定されている。
背景技術:ヒストンの可逆性アセチル化は転写因子のDNAへの接近性の変化により作用する遺伝子発現の主なレギュレーターである。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ(HADまたはHDAC)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HDA)は一緒にバランスを維持するためにヒストンのアセチル化のレベルを調節する。HADの阻害は様々な細胞応答をもたらす高アセチル化ヒストンの蓄積をもたらす。HDA(HDAI)の阻害は癌細胞のそれらの治療的効果に関して試験されている。HDAI研究分野における最近の開発で、高い効果および安定の両方であり、腫瘍の処置のために適当である活性成分を提供した。
生じた証拠は他の化学療法剤と組み合わせて使用するときHDAIはさらに有効であることを示す。有効性および安全性両方に関して相乗的および相加的両方の有利な点がある。化学療法剤とHDAIの組合せの治療効果は、組合せにおいてより低い安全用量の範囲での各成分でもたらすことができる。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤の研究は確かにこれらの酵素が細胞増殖および分化において重要な役割を果たすことを示す。阻害剤、トリコスタチンA(TSA)はG1およびG2相両方での細胞周期阻止を引き起こし、異なる細胞系の転換形質を戻し、そしてフレンド白血病細胞および他の細胞の分化を誘導する。TSA(およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸、SAHA)が細胞増殖を阻害し、末端分化を誘導し、そしてマウスの腫瘍の形成を阻害することは報告されている(Finnin et al., Nature, 401:188 193, 1999)。
トリコスタチンAはまた線維症、例えば、肝臓線維症および肝硬変の処置において有用であると報告されている(Geerts et al., European Patent 適用 EP0 827 742, published 11 March 1998)。
好ましいおよび特定の態様:本発明で使用するための好ましいHDAC阻害剤はTSA、SAHA、JNJ−16241199、LAQ−824、MGCD−0103およびPXD−101(前記)から選択される。
したがって、本発明で使用するための好ましいヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の合成阻害剤は、JohnsonのJNJ−16241199およびNovartisのJohnson Inc、LAQ−824、MethylGeneのMGCD−0103、およびProlifixのPXD−101を含む。
本発明で使用するための好ましいヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の他の阻害剤は制限はしないがペプチドケラマイドシン(chlamydocin)およびまたAbbott LaboratoriesのA−173を含む。
薬量学:一般的に、HDAC阻害剤に関して、治療有効量は0.005mg/kgから100mg/kg体重、および特に.005mg/kgから10mg/kg体重であることが予期される。1日で適当な間隔で2、3、4またはそれ以上で必要な用量を投与することが適当であり得る。該サブ用量は単位用量形として、例えば、単位用量あたり0.5から500mg、および特に10mgから500mgの活性成分で処方され得る。
14.DNAメチラーゼ阻害剤
定義:本明細書で使用される“DNAメチラーゼ阻害剤”または“DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤”なる用語はシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)酵素の活性を阻害するまたは調節する化合物、例えば、それらのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を意味する。
定義:本明細書で使用される“DNAメチラーゼ阻害剤”または“DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤”なる用語はシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)酵素の活性を阻害するまたは調節する化合物、例えば、それらのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を意味する。
生物学的活性:本明細書に記載の1種またはそれ以上の薬理学的作用を介して作用するDNAメチラーゼ阻害剤は適当な抗癌剤として同定されている。
背景技術:癌化学療法に対する1つの対象はDNA合成であり、腫瘍DNAの適当なメチル化に依存し得る。したがって、直接的または間接的にDNAのメチル化を摂動、中断、妨害、調節または阻害する化合物が抗癌剤に有用であり得る。
DNAメチラーゼ阻害剤、テモゾロマイドは多形性グリア芽腫の処置のために使用され、また初回再発の悪性神経膠腫の処置および進行性転移悪性黒色腫を有する患者の第1の処置のために研究され、使用される。この化合物は(DNAメチルトランスフェラーゼの発現の抑制をもたらし、低メチル化を生じるように見える)グアニン残基のO6位でDNAのメチル化に関与する活性成分、モノメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド(MTIC)に生理学的pHで急速化学変換を受ける。
問題点:テモゾロマイド治療と関連するもっとも共通した副作用は悪心、嘔吐、頭痛、疲労および便秘である。DNAメチラーゼ阻害剤の阻害効果を増強すること、および患者への起こりうる毒性の副作用を減少するためにシグナル伝達阻害剤を低用量で使用するための手段を提供することが必要である。
好ましいおよび特定の態様:第1の態様において、DNAメチラーゼ阻害剤はテモゾロマイド(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソイミダゾ[5,1−d]−as−テトラジン−8−カルボキサミド)である。テモゾロマイドは例えば、Schering Corporationから商標名Temodarの下に市販されており、また例えば、独特許明細書第3231255に記載されているとおり、もしくはその類似の方法により製造され得る。
薬量学:DNAメチル化剤(例えば、テモゾロマイド)は例えば、0.5から2.5mg/体表面積の平方メートル(mg/m2)、特に約1.3mg/m2の用量で投与され得る。これらの用量は例えば、処置過程あたり1回、2回またはそれ以上、例えば、7、14、21または28日ごとに繰り返されて投与され得る。
15.プロテアソーム阻害剤
定義:本明細書で使用される“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、多くの短命の生物過程、例えば、細胞周期に関わっているものの半減期を直接的または間接的に摂動、中断、妨害、調節または阻害する化合物を意味する。したがって該用語はプロテアソームの作用を妨害する化合物(他の細胞性タンパク質の代謝回転に関連する大型タンパク質複合体)を含む。概用語はまた上記のとおりのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくは その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む。
定義:本明細書で使用される“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、多くの短命の生物過程、例えば、細胞周期に関わっているものの半減期を直接的または間接的に摂動、中断、妨害、調節または阻害する化合物を意味する。したがって該用語はプロテアソームの作用を妨害する化合物(他の細胞性タンパク質の代謝回転に関連する大型タンパク質複合体)を含む。概用語はまた上記のとおりのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護された形態(好ましくは その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む。
生物学的活性:本明細書に記載の1種またはそれ以上の薬理学的作用を介して作用するプロテアソーム阻害剤は適当な抗癌剤として同定されている。
背景技術:抗癌剤の別のクラスはプロテアソーム阻害剤である。プロテアソームは多くの短命の生物過程、例えば、細胞周期に関わっているものの半減期を制御する。したがって、プロテアソーム異常は細胞周期の異常調節および非制御の細胞増殖をもたらすことができる。
細胞周期は正および負のシグナル両方により制御される。正常細胞において、プロテアソームは細胞周期を阻害するタンパク質、例えば、サイクリン依存キナーゼ阻害剤を破壊する。プロテアソーム機能の阻害は細胞周期停止および細胞死を引き起こす。腫瘍細胞は、より迅速に分裂するおよびそれらの正常制御経路中の多くを崩壊させる理由で、正常細胞よりもこれらの効果により影響されやすい。プロテアソーム阻害に対する正常および癌細胞の反応の差に関するメカニズムは完全に理解されていない。概して、癌細胞はプロテアソーム阻害剤により感受性であり、その結果、これらの阻害剤はある癌のための有効な処置となり得る。
このようなプロテアソーム阻害剤の1つは化学名[(1R)−3−メチル−1−[[(2S)−1−オキソ−3−フェニル−2−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]−ボロン酸を有するボルテジミブである。ボルテジミブは具体的にプロテアソームの触媒部位内のキーアミノ酸、すなわちスレオニンと相互作用する。ボルテジミブは多発性骨髄腫ならびにまた多くの他の癌、例えば、白血病およびリンパ腫、ならびに前立腺、膵臓および結腸直腸癌腫の処置のために使用される。
問題点:ボルテジミブでのもっとも共通した副作用は悪心、疲労、下痢、便秘、低下した血小板血球数、発熱、嘔吐、および食欲減退である。ボルテジミブはまた末梢神経障害を引き起こすことができる。
したがって、および患者への起こりうる毒性の副作用を減少するために低用量で使用するための手段を提供することが必要である。
したがって、および患者への起こりうる毒性の副作用を減少するために低用量で使用するための手段を提供することが必要である。
好ましいおよび特定の態様:本発明で使用するための好ましいプロテアソーム阻害剤はボルテジミブを含む。ボルテジミブは例えば、Millennium Pharmaceuticals Incから商標名ベルケイドの下に市販されており、また例えば、PCT特許明細書WO 96/13266に記載されているとおり、もしくはその類似の方法により製造され得る。
薬量学:プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテジミブ)は用量、例えば、100から200mg/m2で投与できる。
これらの用量は例えば、処置過程あたり1回、2回またはそれ以上、例えば、7、14、21または28日ごとに繰り返されて投与され得る。
抗生物質、ブレオマイシンはまた本発明の抗癌剤のような細胞毒性剤として使用され得る。
抗癌剤の組合せ
2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してカルボプラチン、シスプラチン、タクソール、タキソテール、ゲムシタビン、およびビノレルビンから選択され得る。好ましくは2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤はカルボプラチン、タクソールおよびビノレルビン、またはカルボプラチンおよびタクソールである。
2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してカルボプラチン、シスプラチン、タクソール、タキソテール、ゲムシタビン、およびビノレルビンから選択され得る。好ましくは2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤はカルボプラチン、タクソールおよびビノレルビン、またはカルボプラチンおよびタクソールである。
式(I)の化合物とカルボプラチン、タクソールおよびビノレルビンの組合せまたは式(I)の化合物とカルボプラチンおよびタクソールの組合せは、特に非小細胞性肺癌を処置するために特に適当である。
第1の態様において、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立して5−FU、ロイコボリン、オキサリプラチン、CPT11、およびベバシズマブから選択される。
好ましくは2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は5−FU、ロイコボリンおよびCPT11、または5−FU、ロイコボリンおよびオキサリプラチンである。
式(I)の化合物と5−FU、ロイコボリンおよびCPT11の組み合わせまたは式(I)の化合物と5−FU、ロイコボリンおよびオキサリプラチンの組み合わせは大腸癌を処置するために特に適当である。
第1の態様において、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してメトトレキサート、タキサン類、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ハーセプチン、5−FU、およびシクロホスファミドから選択される。
第1の態様において、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してタキサン類、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ハーセプチン、5−FU、およびシクロホスファミドから選択される。
第1の態様において、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立して5−FU、メトトレキサート、シクロホスファミドおよびドキソルビシンから選択される。
好ましくは2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は5−FU、メトトレキサートおよびシクロホスファミドまたは5−FU、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドまたはドキソルビシンおよびシクロホスファミドである。
式(I)の化合物と5−FU、メトトレキサートおよびシクロホスファミドの組み合わせ、または式(I)の化合物と5−FU、ドキソルビシンの組み合わせおよびシクロホスファミド、または式(I)の化合物とドキソルビシンおよびシクロホスファミドの組み合わせは、乳癌を処置するために特に適当である。
第1の態様において、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチン、およびプレドニゾンから選択される。
好ましくは2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤はシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、またはシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンである。
式(I)の化合物とシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチンおよびプレドニゾンの組み合わせは非ホジキンリンパ腫(特に高級非ホジキンリンパ腫)を処置するために特に適当である。
式(I)の化合物とシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンの組み合わせは非ホジキンリンパ腫(特に低級非ホジキンリンパ腫)を処置するために特に適当である。
第1の態様において、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾンから選択される。
好ましくは2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤はビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンである。
式(I)の化合物とビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンの組み合わせは多発性骨髄腫を処置するために特に適当である。
第1の態様において、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してフルダラビンおよびリツキシマブから選択される。
好ましくは2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤はフルダラビンおよびリツキシマブである。
式(I)の化合物とフルダラビンおよびリツキシマブの組み合わせは特に慢性リンパ性白血病を処置するために特に適当である。
第1の態様において、本発明の組合せは所望によりトポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA結合剤、モノクローナル抗体、シグナル形質導入阻害剤および微小管阻害剤(チューブリン標的剤)、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5FU、タキサン類およびマイトマイシンCから選択される2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤の組合せを含む。
第1の態様において、本発明の組合せは抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、DNAメチル化阻害剤およびさらなるCDK阻害剤から選択される少なくとも1種のさらなる抗癌剤を含む。
本発明の特定の組合せ
本発明の特定の組合せは本明細書で定義される式(I)の化合物およびそのサブグループと下記の2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む:
本発明の特定の組合せは本明細書で定義される式(I)の化合物およびそのサブグループと下記の2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む:
癌(特に急性骨髄性白血球)の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立して2種またはそれ以上のアントラサイクリン、Ara C(a.k.a.シタラビン)、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子から選択される。あるいは、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立して2種またはそれ以上のアントラサイクリン、Ara C(a.k.a.シタラビン)、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子から選択され得る。
癌(特に乳癌)の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してベバシズマブ、タキサン類、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ハーセプチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に、5−FU、メトトレキサートおよびシクロホスファミド;5FU、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド;またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから選択される。好ましくは、癌(特に乳癌)の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤はまた独立してタキサン類、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ハーセプチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に5−FU、メトトレキサートおよびシクロホスファミド;5FU、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド;またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから選択され得る。
典型的な投与レジメンは下記を含む:
・毎日100mg/m2のPOで14日間シクロホスファミド、第1日目&第8日目に30mg/m2のIVでドキソルビシンおよび第1日目&第8日目に500mg/m2のIVでフルオロウラシルを、28日ごとに6サイクルまで繰り返す。
・第1日目に600mg/m2のIVでシクロホスファミドおよび第1日目に60mg/m2のIVでドキソルビシンを、21日ごとに4サイクルまで繰り返す。
・毎日100mg/m2のPOで14日間シクロホスファミド、第1日目&第8日目に30mg/m2のIVでドキソルビシンおよび第1日目&第8日目に500mg/m2のIVでフルオロウラシルを、28日ごとに6サイクルまで繰り返す。
・第1日目に600mg/m2のIVでシクロホスファミドおよび第1日目に60mg/m2のIVでドキソルビシンを、21日ごとに4サイクルまで繰り返す。
癌(特に慢性リンパ性白血病(CLL))の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してアレムツズマブ、クロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ/リツキシマブ、特にフルダラビンおよびリツキシマブから選択される。好ましくは、癌(特に慢性リンパ性白血病(CLL))の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してクロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ/リツキシマブ、特にフルダラビンおよびリツキシマブから選択される。
癌(特に慢性骨髄性白血球(CML))の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してヒドロキシウレア、シタラビン、およびイマチニブから選択される。
癌(特に大腸癌)の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してセツキシマブ、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキシド(raltirexed)、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、CPT11、特に5−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびCPT11またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンから選択される。
あるいは、癌(特に大腸癌)の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立して5−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキシド、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、CPT11およびアバスチン、特に5−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびCPT11またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンから選択される。
典型的な投与レジメンは下記を含む:
・第1日目から第5日目に400−425mg/m2のIVでフルオロウラシルおよび第1日目から第5日目に20mg/m2のIVでロイコボリンを、28日ごとに6サイクルまで繰り返す。
・第1、8、15&22日目に90分にわたって100−125mg/m2のIVでイリノテカン、第1、8、15&22日目に20mg/m2のIVでホリニン酸、および第1、8、15&22日目に400−500mg/m2のIVでフルオロウラシルを、42日ごとに疾患進行まで繰り返す。
・第1日目に120分にわたって500mLのD5W中の85mg/m2のIVでオキサリプラチン、第1&2日目に120分にわたって200mg/m2のIVでホリニン酸、400mg/m2のボラスIVでフルオロウラシル、その後、第1&2日目にホリニン酸、次いで第1&2日目に22時間にわたって600mg/m2のCIVでフルオロウラシルを、12日日ごとに12サイクルまで繰り返す。
・第1日目から第5日目に400−425mg/m2のIVでフルオロウラシルおよび第1日目から第5日目に20mg/m2のIVでロイコボリンを、28日ごとに6サイクルまで繰り返す。
・第1、8、15&22日目に90分にわたって100−125mg/m2のIVでイリノテカン、第1、8、15&22日目に20mg/m2のIVでホリニン酸、および第1、8、15&22日目に400−500mg/m2のIVでフルオロウラシルを、42日ごとに疾患進行まで繰り返す。
・第1日目に120分にわたって500mLのD5W中の85mg/m2のIVでオキサリプラチン、第1&2日目に120分にわたって200mg/m2のIVでホリニン酸、400mg/m2のボラスIVでフルオロウラシル、その後、第1&2日目にホリニン酸、次いで第1&2日目に22時間にわたって600mg/m2のCIVでフルオロウラシルを、12日日ごとに12サイクルまで繰り返す。
癌(特に多発性骨髄腫)の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メルファラン、プレドニゾン、シクロホスファミド、エトポシド、パミドロネート、ゾレドロネートおよびボルテゾミブ、特にビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンから選択される。
癌(特に非ホジキンリンパ腫)の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してシクロホスファミド、ドキソルビシン/ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン/Onco−TCS(V/O)、プレドニゾロン、メトトレキサート、シタラビン、ブレオマイシン、エトポシド、リツキシマブ/リツキシマブ、フルダラビン、シスプラチン、およびイホスファミド、特にシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、高級NHLのためのビンクリスチンおよびプレドニゾンまたはシクロホスファミド、低級のNHLのためのビンクリスチンおよびプレドニゾンから選択される。
癌(特に非小細胞肺癌(NSCLC))の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビン、とりわけタクソール、ビノレルビンおよびカルボプラチンまたはタクソールおよびカルボプラチンから選択され得る。特に好ましくは、癌(および特に非小細胞肺癌(NSCLC))の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してシスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビン、とりわけタクソール、ビノレルビンおよびカルボプラチンまたはタクソールおよびカルボプラチンから選択される。
典型的な投与レジメンは下記を含む:
・第1、8&15日目に1000mg/m2のIVでゲムシタビン、および第1日目に75−100mg/m2のIVでシスプラチンを、28日ごとに4−6サイクルまで繰り返す。
・第1日目に3時間にわたって135−225mg/m2のIVでパクリタキセルおよび第1日目にAUC6.0のIVでカルボプラチンを、21日ごとに4−6サイクルまで繰り返す。
・第1日目に75mg/m2のIVでドセタキセル、および第1日目にAUC5または6のIVでカルボプラチンを、21日ごとに4−6サイクルまで繰り返す。
・第1日目に75mg/m2のIVでドセタキセル、および第1日目に75mg/m2のIVでシスプラチンを、21日ごとに4−6サイクルまで繰り返す。
・第1、8&15日目に1000mg/m2のIVでゲムシタビン、および第1日目に75−100mg/m2のIVでシスプラチンを、28日ごとに4−6サイクルまで繰り返す。
・第1日目に3時間にわたって135−225mg/m2のIVでパクリタキセルおよび第1日目にAUC6.0のIVでカルボプラチンを、21日ごとに4−6サイクルまで繰り返す。
・第1日目に75mg/m2のIVでドセタキセル、および第1日目にAUC5または6のIVでカルボプラチンを、21日ごとに4−6サイクルまで繰り返す。
・第1日目に75mg/m2のIVでドセタキセル、および第1日目に75mg/m2のIVでシスプラチンを、21日ごとに4−6サイクルまで繰り返す。
癌(特に卵巣癌)の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立して白金化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タクソール、ドキソルビシン、リポソームのドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、メルファランおよびミトキサントロンから選択される。
癌(特に前立腺癌)の処置のため、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は独立してミトキサントロン、プレドニゾン、ブセレリン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、メゲストロール/メゲストレール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、パクリタキセル、ゾレドロン酸およびタキソテールから選択される。
薬剤製剤
本発明の組み合わせ中の活性成分/薬剤が、なんら薬剤の賦形剤または担体を伴わなわずに投与されることも可能であるが、これらを医薬組成物の形で(例えば、製剤化)提供することが望ましい。そのようなものとして、これらは、同時または順次投与のために製剤化され得る。
本発明の組み合わせ中の活性成分/薬剤が、なんら薬剤の賦形剤または担体を伴わなわずに投与されることも可能であるが、これらを医薬組成物の形で(例えば、製剤化)提供することが望ましい。そのようなものとして、これらは、同時または順次投与のために製剤化され得る。
これらは、順次投与用に意図される場合には、これらは、通例、同一のタイプでもまたは異なるタイプでよい分離した組成物で製剤化されるであろう。すなわち、例えば、組み合わせの成分は、同一のルート(例えば、両方とも経口ルートまたは両方とも注射による)による送達のために製剤化してもよいし、または異なるルート(例えば、一つは、経口投与であり、そしてもう一つは静脈注射または点滴によるような非経口投与による)による投与用に製剤化してもよい。好適な実施態様では、化合物、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドおよびその塩、特にメタンスルホン酸、酢酸および塩酸塩のような酸付加塩は、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と順次(どちらかが前かまたは後)または同時に投与される。好ましくは、化合物、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドおよびその塩、特にメタンスルホン酸、酢酸および塩酸塩のような酸付加塩は、本明細書中で述べられているように静脈(i.v.)製剤を用いて投与される。
これらが、同時投与を意図する場合は、一緒に製剤化されてもよいし、別々に製剤化されてもよいが、上述のごとく、これらは同一のルートによる、または異なったルートによる投与用に製剤化されてもよい。
この組成物は、通例、組み合わせの少なくとも一つの活性成分を、本技術分野の当業者にとって周知の一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、助剤、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または他の材料と共に含んでなる。この組成物は、また他の治療または予防剤(例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または軽減させる薬剤)を含んでいてもよい。このような薬剤の特別の例は、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少症の持続を防止・減少させる薬剤および赤血球細胞または白血球細胞のレベル減少から生じる合併症を防止する薬剤(例えば、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF))を含む。
また、ビスフォスフォネート剤(例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネート)のような骨吸収を阻害する薬剤、および炎症反応を抑制する薬剤(例えば、デキサメタゾン、プレドニソンおよびプレドニソロン)も含まれる。また、先端巨大症患者における成長ホルモンおよびIGF−Iの血中レベルを減少させるのに使用される薬剤(例えば、脳ホルモン、ソマトスタチンの合成形態(天然ホルモン、ソマトスタチンを模倣する薬理学特性を有する、長期間作用オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む))も含まれる。更に、葉酸またはフォリン酸(folinic acid)自体のレベルを減少させる薬剤の解毒剤として使用されているロイコボリンのような薬剤も含まれる。一つの特別な実施態様では、5FUおよびロイコボリン、または5FUとフォリン酸の組み合わせである。加えて、酢酸メゲストロールは、浮腫および血栓塞栓の出現を含む副作用の処置に使用することができる。
それ故、更に、組み合わせの一つの実施態様では、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ゾレドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、ロイコボリン、およびフォリニン酸および酢酸メゲストロールから選択される付加剤が含まれる。
特に、更に、組み合わせでは、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ゾレドロネート、パミドロネート、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、ロイコボリン、およびエリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)のようなフォリン酸から選択される添加剤を含む。
ゾレドロン酸は、Novartisから商品名ゾメタ(登録商標)のもとで入手可能である。これは様々な腫瘍タイプにおける骨転移の処置において、そして高カルシウム血症の処置のために用いられる。
パミドロン酸二ナトリウム(APD)は、Novartisから商品名アレディアのもとで入手可能であり、骨吸収阻害剤であり、中くらい程度または深刻な高カルシウム血症の処置に用いられる。パミドロン酸二ナトリウムは、i.v. 注射である。
酢酸オクトレオチドは、Novartisから商品名サンドスタチンLAR(登録商標)(注射可能な懸濁液 酢酸オクトレオチド)およびサンドスタチン(登録商標)(アンプル注射またはバイアル用酢酸オクトレオチド)のもとで入手可能である。オクトレオチドは、化学的に、L−システインアミド、D−フェニルアラニル−L−システイニル−L−フェニルアラニル−D−トリプトフィル−L−リシル−L−トレオニル−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシ−メチル)プロピル]−,サイクリック(2,7)−ジスルフィド;[R−(R*,R*)]として知られている。脳ホルモンソマトスタチンの合成形態は、オクトレオÅチドのように、腫瘍の位置で作用する。これらは、sst−2/sst−5受容体に結合し、胃腸ホルモン分泌を制御し、そして、腫瘍増殖に影響を与える。
従って、本発明は、更に、上記に説明されているように医薬組成物を提供し、そして、上記に説明しているように、少なくとも一つの活性成分を、上記に説明されているように一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、助剤、安定剤または他の材料と共に混和することを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。
本明細書中で使用されている、用語“薬学的に許容される”は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を起こすことなく、合理的な利益/危険 比率に見合って、対象(例えば、ヒト)の組織に接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物、および/または投与形態に関する。それぞれの担体、賦形剤などは、また、製剤の他の成分と適合性があるという意味で“許容され”なければならない。
本明細書中で使用されている、用語“薬学的に許容される”は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を起こすことなく、合理的な利益/危険 比率に見合って、対象(例えば、ヒト)の組織に接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物、および/または投与形態に関する。それぞれの担体、賦形剤などは、また、製剤の他の成分と適合性があるという意味で“許容され”なければならない。
従って、更なる局面では、本発明は、本明細書で定義されているように式(0)または式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群のようなその下位群の化合物と2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤の組み合わせを、医薬組成物の形で提供する。
この医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、目、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適した任意の形であることができる。組成物が非経口投与用を意図している場合は、これらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用、または標的器官または組織中に注射、点滴・注入によって直接送達させるために、または他の手段の送達のために製剤化することができる。送達は、大量瞬時投与、短時間注入、または長時間注入によりなされ、、また受動態送達を介し、または適当な注入ポンプの利用によってすることができる。
非経口投与に適当な薬剤製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、細菌発育抑制物質、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体剤、乳化剤(乳化製剤を生成および安定化するため)、リポソームを生成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを生成するためのゲル化できるポリマー、凍結乾燥保護剤およびこれらの組み合わせ(とりわけ、溶液の形で活性成分を安定化するためおよび製剤を意図するレシピエントの血液と等張化するため)を含むことができる水性および非水性滅菌注射溶液を含む。非経口投与のための薬剤製剤は、また、懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液の形をとってもよい(R.G.Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p201-230)。
イオン化される薬物分子は、薬物のpKaが製剤のpH値と十分にかけ離れている場合には、所望の濃度にpH調整可溶化される。静脈内および筋肉内投与の場合の許容範囲は、pH2−12であるが、皮下的には、この範囲はpH2.7−9.0である。溶液pHは、薬物の塩形態(塩酸、または水酸化ナトリウムのような強 酸/塩基)によるか、あるいは、緩衝剤溶液(グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)、または炭酸塩から形成される緩衝溶液を含むがこれらには限定されない)によって制御される。
水溶液と水溶性有機溶媒/界面活性剤(すなわち、共溶媒)の組み合わせは、しばしば注射可能な製剤に使用される。注射製剤中に使用される水溶性有機溶媒および界面活性剤は、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、グリセリン、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP;Pharmasolve)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ソルトールHS 15、クレモフォールEL、クレモフォールRH60、およびポリソルベート80を包含するが、これらには限定はされない。こうした製剤は、通常、注射の前に希釈しうるが、必ずしも常に希釈するわけではない。
プロピレングリコール、PEG300、エタノール、クレモフォールEL、クレモフォールRH60、およびポリソルベート80は、完全に有機水溶性溶媒であり、そして、商業上入手可能な注射製剤中で使用される界面活性剤であり、そして、お互いに組み合わせても使用することができる。この結果生じる有機製剤は、通常、IV(静脈内)ボーラスまたはIV注入の前に、少なくとも2倍に希釈される。
あるいは、増大水溶解度は、シクロデキストリンでの分子複合体形成によって達成することができる。
リポソームは、外側の脂質二重層膜と内部の水のコア(core)からなる、全体の直径が<100μmである密閉された球の小胞である。薬剤がカプセルに封入されるか、またはリポソーム内に挿入されている場合、疎水性のレベル次第で、適度の疎水性薬剤はリポソームによって可溶化することができる。疎水性薬剤は、また、薬剤分子が脂質二重層膜の不可欠の部分になる場合、リポソームによって可溶化することができ、そして、このような場合、疎水性薬剤は、脂質二重層の脂質部分に溶解される。通例のリポソーム製剤は、水を、−5−20mg/mlでリン脂質、等張化剤(isotonicifier)、pH5−8バッファー、および所望によりコレステロールと共に含む。
製剤は、一回用量(unit-dose)または多数回用量(multi-dose)容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに供給することができ、そして、滅菌した液体担体、例えば、注射用水を使用前に速やかに添加することだけを必要とする凍結乾燥条件で保存することができる。
薬剤製剤は、式(I)の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥することによって製造することができる。凍結乾燥(Lyophilisation)は、組成物を凍結乾燥(freeze-drying)する手順を意味する。それ故、フリーズドライングとリオフィリゼーションは、本明細書では同義語として使用される。通例の工程では、化合物を可溶化することであり、そしてこの結果生じた製剤を不純物を除き、無菌ろ過し、そして、凍結乾燥に適当な容器(例えば、バイアル)に無菌で移す。バイアルの場合、それらは部分的に凍結乾燥栓(lyo-stoppers)で栓をする。この製剤は、凍結するまで冷却することができ、そして、標準的な条件のもとで凍結乾燥を付することができ、そして、次に密閉して、ふたをし、安定な凍結乾燥製剤を作成する。この組成物は、通例、低い残存水含量、例えば、凍結乾燥物を基準にして5%以下、例えば、1%以下(重量)を有するであろう。
凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、および等張化剤を含むことができる。通例の緩衝剤には、ホスファート、アセタート、シトラートおよびグリシンが含まれる。抗酸化剤の例としては、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム(sodium bisulphite)、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミンテトラ酢酸塩が含まれる。保存剤は、安息香酸およびその塩、アスコルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムを含むことができる。上記に言及した緩衝剤およびデキストロースおよび塩化ナトリウムは、必要ならば、等張化剤に使用することができる。
凍結乾燥技術では、通例、増量剤(bulking agent)が、工程を容易にし、および/または凍結乾燥ケークに対するバルクおよび/または機械的結着性を提供するために使用される。増量剤は、化合物またはその塩を用いて共凍結乾燥した場合に、物理的に安定な凍結乾燥ケーク、より最適の凍結乾燥工程および急速・完全な復元を提供する、水に溶けやすい、固体の粒子希釈剤である。この増量剤もまた、溶液を等張化するのに利用することができる。
水溶性増量剤は、通例、凍結乾燥に使用される任意の薬学的に許容される不活性固体材料でありうる。こうした増量剤には、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよび乳糖のような糖類;ソルビトールまたはマンニトールのようなポリアルコール;グリシン、のようなアミノ酸、ポリビニルピロリドンのようなポリマー;およびデキストランのようなポリサッカライドが含まれる。
増量剤・重量の活性成分・重量に対する割合は、通例、約1〜約5までの範囲内(例えば、約1〜約3)、例えば、約1〜2の範囲内である。
あるいは、それらは、濃縮することができる溶液の形態で提供されることができ、適当なバイアル中で密封することができる。投与形態の滅菌は、ろ過を介して、または製剤工程の適当なステージでバイアルおよびその内容物のオートクレービングによって行うことができる。提供された製剤は、適当な滅菌注入パック内に送付、例えば、希釈する前に更に希釈または調製を必要とすることもある。。
即時注射溶液(extemporaneous injection)および懸濁液は、滅菌パウダー、顆粒および錠剤から製造することができる。
本発明の一つの好ましい実施態様は、医薬組成物が静脈投与、例えば、注射または点滴・注入に適当な形である。
本発明の非経口注入医薬組成物には、また、薬学的に許容される滅菌された水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用直前に復元して滅菌注入可能な溶液または分散液にするための滅菌パウダーが含まれる。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロースおよびその適当な混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、およびオレイン酸エチルのような注射・注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンのような被覆剤を用い、分散液の場合は、必要な粒子サイズを維持し、そして、界面活性剤を用いることによって適当な流動性を保つことができる。
本発明の組成物は、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような補助剤を含むことができる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など)を含むことによって確実にすることができる。また、蔗糖、塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含むことも望ましいといえる。注射・注入可能な薬剤形態の吸収を延長するためには、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらすことが可能である。
化合物が水性媒体中で安定でない場合、あるいは、水性媒体中で溶解度が低い場合は、有機溶媒中で濃縮液として製剤化することができる。次いでこの濃縮液は、水性系でより低い濃度まで希釈することができ、服薬の短時間十分に安定であることができる。それ故、他の局面では、もっぱら一つまたはそれ以上の有機溶媒からなる非水性溶液を含んでなる医薬組成物を提供することであり、これは、そのままの状態で投与するか、または、通例は、投与前に、適当なIV賦形剤(生理的食塩水、デキストロース;緩衝剤で処理若しくは非処理)で希釈することができる(Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, 21(2), 2004, p201-230)。溶媒および界面活性剤の例には、プロピレングリコール、PEG300、PEG400、エタノール、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP,Pharmasolve)、グリセリン、クレモファーEL、クレモファーRH60およびポリソルベートがある。特定の非水性溶液は、70−80%プロピレングリコール、および20−30%エタノールで構成されている。特定の一つの非水性溶液は、70%プロピレングリコール、および30%エタノールで構成されている。もう一つは、80%プロピレングリコール、および20%エタノールである。通例、こうした溶媒は、組み合わせて使用され、通常は、IVボーラスまたはIV注入前に、少なくとも2倍に希釈する。ボーラスIV製剤の標準的な量は、グリセリン、プロピレングリコール、PEG300、PEG400の場合は、〜50%であり、エタノールの場合は、〜20%である。IV注入製剤の標準的な量は、グリセリンの場合、〜15%であり、DMAの場合は、〜3%であり、そしてプロピレングリコール、PEG300、PEG400およびエタノールの場合は、〜10%である。
本発明の一つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、静脈内投与、例えば、注射または点滴に適する形態である。静脈投与の場合、溶液は、そのまま投与するか、または投与前に、点滴バッグ(0.9%生理食塩水または5%デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含んでいる)の中に注入することができる。
もう一つの好ましい実施態様では、医薬組成物は皮下投与に適した形態である。
経口投与に適した薬剤投与形態は、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ錠、シロップ、溶液、散剤、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウェーハまたはパッチおよび口内パッチを含む。
式(I)の化合物を含んでいる医薬組成物は、公知の技術に従って製剤化でき、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照。
このように、錠剤組成物は、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、;ラクトース、蔗糖、ソルビトールまたはマンニトール;および/または、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムのような無糖誘導希釈剤、またはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースまたはその誘導体、そしてコーンスターチのような澱粉と一緒に単位投与量の活性成分を含有できる。錠剤は、また、ポリビニルピロリドンのような結合剤および造粒剤、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨張可能な架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸塩)、防腐剤(具体的に、パラベン)、酸化防止剤(例えば、BHT)、緩衝剤(例えば、リン酸またはクエン酸塩バッファー)および発泡剤、例えば、(クエン酸塩/重炭酸塩混合物)のような標準的成分を含むことができる。こうした賦形剤は、周知であり、本明細書で詳細に述べることは必要でない。
カプセル製剤は、ハードゼラチンであってもソフトゼラチンであってもよく、そして活性成分を固体、半固体または液体の形態で含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたはその合成または植物由来の等価物から形成することができる。
固体投与形態(例えば;錠剤、カプセルなど)は、被覆してもよいし、または被覆しなくてもよいが、通例、コーティング、例えば、保護フイルムコーティング(例えば、ワックスまたはニス)または放出制御コーティングを有する。コーティング(例えば、オイドラギット(商標)型ポリマー)は、消化管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計できる。すなわち、コーティングは、消化管内で特定のpH条件下に分解し、それによって選択的に胃または回腸または十二指腸内中に化合物を放出するように選択することができる。
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、薬剤は、消化管内の様々な酸性度またはアルカリ度の条件下に化合物を選択的に放出するように調節できる、放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含有してなる固体マトリックスとして提供できる。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形態が消化管を通過するに従って、実質的に連続して浸食される、浸食性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)という形をとることができる。さらなる別法として、活性成分は、化合物の放出を浸透圧制御することを提供する、送達システムとして製剤化可能である。浸透圧放出およびその他の遅延放出、または持続性放出製剤は、当業者に周知の方法に従って製造できる。
局所使用のための組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル類、液体点滴薬および挿入物(例えば、眼内挿入物)を含む。こうした組成物は、公知の方法に従って製剤化できる。
非経口投与のための組成物は、無菌水性または油性の溶液または微細な懸濁液として一般的に提供されるか、あるいは注射用無菌水を用いて即座に作成するために粉砕された無菌粉末形態として提供できる。
直腸または膣内投与のための製剤の例は、例えば、活性成分を含んでいる成形した成形可能または蝋状材料から形成できる、膣坐薬および坐薬を含む。
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体または粉末スプレーの形をとることができ、そして粉吸入装置またはエアゾール分配器具を用いて、標準形態で投与できる。こうした装置は周知である。吸入による投与のために、粉末製剤は、一般的にラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と共に活性成分を含有してなる。
式(I)の化合物は、通常、単位服薬形態で提供され、そして、それ自体、一般的に、所望のレベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含む。例えば、製剤は、1ナノグラムから2グラムまでの活性成分、例えば、1ナノグラムから2ミリグラムの活性成分を含むことができる。この範囲内で、特に、化合物の下位範囲は、0.1ミリグラムから2グラムの活性成分(より通常的には、10ミリグラムから1グラム、例えば、50ミリグラムから500ミリグラム)、または1マイクログラムから20ミリグラム(例えば、1マイクログラムから10ミリグラム、例えば、0.1ミリグラムから2ミリグラムの活性成分)である。
活性成分は、所望の治療効果を達成するのに十分な量にて、それを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物の患者)に投与される。
本発明の組み合わせの化合物を共に供する場合は、これらを、錠剤、カプセル、注入・点滴または注射または上記に述べられている任意の他の固体または液体の服用形態として一緒に製剤化することができる。例えば、これらを、一緒に製剤化する場合は、これらを均質に混和するか、または同一の製剤内で物理的に分離することができる(例えば、錠剤内の異なった層中または顆粒中に存在させるか、またはカプセル内の分離した小さな粒(ビーズ)または顆粒に存在させることによる)。しかしながら、より通例的にはこれらを、分離または同時投与のために分離して製剤化する。
一つの実施態様では、組み合わせのそれぞれの成分を分離して製剤化し、そして、所望により、普通の外部パッケージのもとに、そして、所望によりこれらを使用のための指示書を付けて、キットの形で一緒に提供することができる。
より通例的には、最近では、一つのパケージ(通常はブリスターパック)の中に処置のコース全体を含む“患者パック(patient packs)”中で薬剤製剤が患者に指示される。患者が、常に患者パックに含まれている能書を利用するという患者パックは、(普通は、患者は処方箋を有していない)、薬剤師が薬剤のバルク供給から患者の供給を分割する従来の処方箋より利点を有している。能書(package insert)が含まれているということが、医師の指示に従う患者のコンプライアンスを改善することが判明している。
従って、別の実施態様では、この発明は、分離した服用量単位、一つまたはそれ以上の本明細書で定義している式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物、ならびに一つ、二つまたはそれ以上の2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤を含んでいるパッケージを提供する。本明細書で定義している式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤は、本明細書中で説明されているように適当な量の活性成分を有している。パッケージは、あらかじめ決められた期間、例えば、2週間、1ヶ月または3ヶ月間、患者を処置するための十分な錠剤、カプセルなどを含んでいる。
処置方法
本明細書で定義されているように式(0)および式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)のようなその下位群の化合物と2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤を含んでいる組み合わせが、サイクリン依存性キナーゼによって介在されるある範囲の疾患の症状または状態の予防または処置に有用であることが想定される。こうした疾患症状および状態の例は、本明細書に説明されている。
本明細書で定義されているように式(0)および式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)のようなその下位群の化合物と2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤を含んでいる組み合わせが、サイクリン依存性キナーゼによって介在されるある範囲の疾患の症状または状態の予防または処置に有用であることが想定される。こうした疾患症状および状態の例は、本明細書に説明されている。
この組み合わせは、通常、こうした投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトに、投与される。
この化合物は、一般的に、治療または予防的に有用であり、そして一般に無毒性である、量で投与される。しかしながら、特定の状況(例えば、生命に脅威となる疾患の場合)では、式(I)の化合物を投与する利点が、いかなる毒性効果または副作用の不利な点より重要であり得ることがあり、そのような場合には、ある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが考慮され得る。
化合物は、有益な治療効果を維持するために長期の期間にわたって投与でき、あるいは短い期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは、律動的または連続方法で投与できる。
組み合わせの化合物は、同時にあるいは順に投与することができる。順に投与する場合は、それらは、接近した間隔(例えば、5−10分間にわたる)で投与してもよいし、より長い間隔(例えば、1、2、3、4またはそれ以上の時間を離して、あるいは、更により長い間隔、例えば、必要な場合は1、2、3、4、5、6、または7日離して)で投与してもよいが、正確な投与計画は、治療剤の特性に見合ったものである。順に投与する場合、第二(あるいは付加的)活性成分を投与する際の遅れによって、有効成分の組み合わせの有効な効果の有利な利点を失うようなことがあってはならない。加えて、第二(あるいは付加的)活性成分を投与する際の猶予時間は、通例、第二化合物の投与前に、許容されるレベルまで和らぐ第一の化合物の不都合な副作用のいずれをも斟酌し、同時に、活性成分の組み合わせの有効な効果の有利な利点を失わないように時間的間隔が決められる。
服用量スケジュールをそれぞれ変更する際に、そして同一または異なるルートを介して、二つまたはそれ以上の処置が与えられてもよい。
例えば、一つの化合物は、経口ルートによって投与してもよいし、他の化合物は、注射(例えば、静脈)または点滴・注入のような非経口投与によって投与してもよい。あるいは、すべての化合物を注射または点滴・注入による投与してもよい。更なる代替手段では、すべての化合物を経口的に投与してもよい。一つの特定の実施態様では、式(I)の化合物が、注射または点滴・注入によって投与され、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤の1種またはそれ以上は経口的に投与される。一つの特定の実施態様では、式(I)の化合物が、注射または点滴・注入によって投与され、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤の1種またはそれ以上は注射または点滴・注入によって投与される。
異なった時間に投与する場合は、組み合わせの一つの成分の投与は、組み合わせの他の成分または成分の投与と交互であってもよいし、組み合わせの他の成分または成分の投与の間に挟んでもよいし、治療部分に順次投与してもよい。上記に示されているように、組み合わせの成分の投与は、時間的に離して(例えば、1またはそれ以上の時間、または、日にち単位で、または週間単位で間隔を置いてもよい(但し、それらは、同一の全処置の一部を形成する)。
本発明の一つの実施態様では、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物は、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と順次または同時に投与される。本発明の別の実施態様では、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物は、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤とどちらかの順番で順次投与される。
更なる実施態様では、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤が、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物の前に投与される。
もう一つの実施態様では、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤が、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物の後に投与される。
もう一つの実施態様では、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物および2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤が同時に投与される。
本発明のもう一つの実施態様では、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物と、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤が個々の成分について治療的に有効な量でそれぞれ投与される。換言すれば、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物と、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤が、仮にこの成分が組み合わせ以外で投与されるとしても、治療的に有効であろう量で投与される。
もう一つの実施態様では、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物と、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤が個々の成分について治療量以下の量でそれぞれ投与される。換言すれば、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)および下位群の化合物と、2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤が、仮にこの成分が組み合わせ以外で投与されるとしても、治療的に有効でない量で投与される。
2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤と、本明細書中で定義された式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物が、相乗的または相加的な方法で相互作用するのが好ましい。
式(I)の化合物の通例の1日用量は、体重1キログラムあたり、100ピコグラム〜100ミリグラムの範囲であり、より通例的には、体重1キログラムあたり、5ナノグラム〜25ミリグラムであり、そして、より通常的には、体重1キログラム当たり、10ナノグラム〜15ミリグラムであり(例えば、10ナノグラム〜10ミリグラム、そして、より通例的には、キログラムあたり、1マイクログラムからキログラムあたり20ミリグラムであり、例えば、キログラムあたり、1マイクログラム〜10ミリグラム)であるが、必要ならば、より高いかより低い用量が投与されてもよい。式(I)の化合物は、1日ベースで投与されてもよいし、あるいは、例えば、2、または3、または4、または5、または6または7、または10または14、または21、または28日毎に繰り返すベースで投与されてもよい。
60キログラムのヒトの投与量の例は、本明細書中で定義されている式(I)の化合物、例えば、化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの遊離塩基を、スタート時の投与量は4.5−10.8mg/60kg/日(75−180μg/kg/日に相当する)であり、そして引き続いて、有効用量の44−97mg/60kg/日(0.7−1.6mg/kg/日に相当する)ずつ、または有効量の72−274mg/60kg/日(1.2−4.6mg/kg/日に相当する)ずつ投与することを含んでなる。mg/kg用量は、任意の所与の体重に比例して変わる。
メシラート塩の投与量の例は、スタート時の投与量は5.6−13.5mg/60kg/日(93−225μg/kg/日/人に相当する)であり、そして引き続いて、有効用量の55−122mg/60kg/日(0.9−2.0mg/kg/日に相当する)ずつ、または有効量の90−345mg/60kg/日(1.5−5.8mg/kg/日/人に相当する)ずつ投与することを含んでなる。
一つの特定の投与量スケジュールでは、患者は、式(I)の化合物の点滴・注入を1日1時間、最高10日までの期間、特に1週間に5日まで与えられ、そして、2〜4週間、、特に3週間毎のような所望の間隔で処置が繰り返される。
より詳しくは、患者は、式(I)の化合物の点滴・注入を1日1時間、5日間の期間与えられ、そして、3週間毎処置が繰り返される。
もう一つの特別な投与スケジュールでは、患者は30分〜1時間にわたる点滴・注入が与えられ、引き続いて、可変期間である点滴・注入、例えば、1〜5時間、例えば、3時間維持される。
更なる特別な投与スケジュールは、患者が12時間〜5日(特に24時間〜72時間の連続的点滴・注入)の期間連続的な点滴・注入が与えられる。
しかしながら、究極的には、投与される化合物の量は、使用される組成物の種類、そして、タイミング、および二つの成分を投与する頻度が、疾患の性質または処置されている生理学的状態に見合わなくてはならないし、医師の裁量であろう。
従って、本技術分野の当業者であれば、投与計画および使用する併用(組み合わせ)治療を彼らの通常の一般的知識を通して、知っているであろう。投与の好適な方法および順序および組み合わせの各成分のそれぞれの投与量また投与計画は、投与される式Iの化合物および2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤、それらの投与ルート、処置されていると特定の腫瘍および処置されている特定の宿主に左右されることは理解されるであろう。投与の最適な方法および順序および投与量、および投与計画は、従来の方法を用いて本技術分野の当業者により、そして本明細書中で述べられている情報に鑑みて容易に決定することができる。
下記に述べられているように、式(I)は、例えば、特定の疾患症状(例えば、上記に説明されている癌のような新生物形成疾患)の処置において、2種またはそれ以上の抗癌剤との組み合わせ治療で投与される。本発明の組み合わせ中で使用することができる適当な抗癌剤の例は、上記に詳しく述べられている。
しかしながら、本発明の組み合わせは、また、本発明の組み合わせと一緒に投与すること(同時であれ、異なった時間間隔であれ)ができる更に他の部類の治療薬剤または処置と組み合わせることができ、次のものを含む(しかしこれらには限定はされない):
1.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤(抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびGNRAsを含む);
2.モノクローナル抗体(例えば、一つまたはそれ以上の細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体);
3.カンポテシン化合物;
4.代謝拮抗剤;
5.ビンカアルカロイド
6.タキサン;
7.白金化合物;
8.DNA結合剤およにトポII阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む);
9.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む);
10.二つまたはそれ以上の上記の部類(1)−(9)の組み合わせ;
11.シグナル阻害剤(PKBシグナル経路阻害剤を含む);
12.CDK阻害剤;
13.COX−2阻害剤;
14.HDAC阻害剤;
15.DNAメチラーゼ阻害剤;
16.プロテアソーム阻害剤;
17.二つまたはそれ以上の上記の部類(11)−(16)の組み合わせ;
18.二つまたはそれ以上の上記の部類(1)−(17)の組み合わせ;
19.他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、または減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が含まれる。他の実施態様では、他の治療または予防剤は下記に述べることができる。
1.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤(抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびGNRAsを含む);
2.モノクローナル抗体(例えば、一つまたはそれ以上の細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体);
3.カンポテシン化合物;
4.代謝拮抗剤;
5.ビンカアルカロイド
6.タキサン;
7.白金化合物;
8.DNA結合剤およにトポII阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む);
9.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む);
10.二つまたはそれ以上の上記の部類(1)−(9)の組み合わせ;
11.シグナル阻害剤(PKBシグナル経路阻害剤を含む);
12.CDK阻害剤;
13.COX−2阻害剤;
14.HDAC阻害剤;
15.DNAメチラーゼ阻害剤;
16.プロテアソーム阻害剤;
17.二つまたはそれ以上の上記の部類(11)−(16)の組み合わせ;
18.二つまたはそれ以上の上記の部類(1)−(17)の組み合わせ;
19.他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、または減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が含まれる。他の実施態様では、他の治療または予防剤は下記に述べることができる。
他の治療または予防薬剤
この組成物は、また他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤を含む。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、または減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が含まれる。
この組成物は、また他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤を含む。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、または減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が含まれる。
また、ビスフォスフォネート剤(例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネート)のような骨吸収を阻害する薬剤、および炎症作用を抑制する薬剤(例えば、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン)も含まれる。また、先端巨大症患者における成長ホルモンおよびIGF−Iの血中レベルを減少させるのに使用される薬剤(例えば、脳ホルモン、ソマトスタチンの合成形態(天然ホルモン、ソマトスタチンを模倣する薬理学特性を有する、長期間作用オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む))も含まれる。更に、葉酸、フォリニン酸事体のレベルを減少させる薬剤の解毒剤として使用されているロイコボリンのような薬剤も含まれる。一つの特別な実施態様では、5FUおよびロイコボリン、または5FUとフォリニン酸の組み合わせである。加えて、酢酸メゲストロールは、浮腫および血栓塞栓の出現を含む副作用の処置に使用することができる。
それ故、更に、組み合わせの一つの実施態様では、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ゾレドロネート、パミドロネート、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、ロイコボリン、およびフォリニン酸および酢酸メゲストロールが含まれる。
それ故、更に、組み合わせでは、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ゾレドロネート、パミドロネート、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、ロイコボリン、およびエリスロポイエチン(EPO)、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)のようなフォリニン酸から選択される添加剤を含む。
ゾレドロン酸は、Norvartisから商品名ドレタ(登録商標)のもとで入手可能である。様々な腫瘍タイプにおける骨転移の処置において、そして高カルシウム血症の処置のために用いられる。
パミドロン酸ナトリウム(APD)は、Norvartisから商品名アレディアの基で入手可能であり、骨吸収疎外剤であり、中くらい程度または深刻な高カルシウム血症の処置に用いられる。パミドロン酸ナトリウムは、i.v. 注射である。
酢酸オクトレオチドは、Norvartisから商品名サンドスタチンLAR(登録商標)(注射可能な懸濁液 酢酸オクトレオチド)およびサンドスタチン(登録商標)(アンプル注射またはバイアル用酢酸オクトレオチド)のもとで入手可能である。オクトレオチドは、化学的に、L−システインアミド、D−フェニルアラニル−L−システイニル−L−フェニルアラニル−D−トリプロフィル−L−リシル−L−トレオニル−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシ−メチル)プロピル]−、サイクリック(2,7)−ジスルフィド;[R−(R*,R*)]として知られている。脳ホルモンソマトスタチンの合成形態は、オクトレチドのように、腫瘍の位置で作用する。これらは、sst−2/sst−5受容体に結合し、胃腸ホルモン分泌を制御し、そして、腫瘍増殖に影響を与える。
本発明の組み合わせに存在する各化合物は、それぞれ異なった投与スケジュールで、そして、異なったルートを介して与えられてもよい。
従って、組み合わせ・併用療法における式(I)の化合物と2種またはそれ以上の抗癌剤との投与は、同時投与でもよいし、順次投与でもよい。順次に投与される場合は、正確な投薬計画を治療薬剤の特性に合わせて、それは接近した時間間隔(例えば、5−10分の時間で)で投与することもできるし、またはより長い間隔(例えば、1、2、3、4またはそれ以上の時間離すか、または、必要ならば、いっそう長い時間離して)で投与することができる。
本発明の組み合わせは、また、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子療法、手術および食餌療法の制御のような非化学療法処置と合体して投与することができる。
それ故、この組み合わせ療法は、式(I)の化合物と、二つ、三つ、四つまたはそれ以上の他の治療薬剤(少なくとも2種の抗癌剤を含めて)との製剤を含んでもよい。こうした製剤は、例えば、二つ、三つ、四つまたはそれ以上の治療剤を含んでいる投与形態であることができる。あるいは、それぞれの治療剤は、分離して製剤化されていてもよいし、そして、所望により、そうした使用の指示を含んで、キットの形で一緒に供されてもよい。
本技術分野の当業者は、通常の一般的知識によって、投薬計画および使用する組み合わせ・併用療法を知っているであろう。
診断方法
式(I)の化合物の投与前に、患者を、患者が罹患しているか、または罹患する可能性がある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による処置または2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤による処置に感受性であるかどうか決定するためにスクリーニングすることができる。
式(I)の化合物の投与前に、患者を、患者が罹患しているか、または罹患する可能性がある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による処置または2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤による処置に感受性であるかどうか決定するためにスクリーニングすることができる。
例えば、患者から採取した生物学的サンプルを、患者が罹患しているか、または罹患する可能性がある疾患または状態、例えば、癌が、CDKの過度の活性化または正常のCDK活性に対する経路の増感に至る、遺伝子の異常または異常なタンパク質の発現によって特徴付けられるものであるかどうか決定するために分析できる。CDK2信号の活性化または増感に結びつく、この種の異常の例は、サイクリンEの上方制御(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)またはp21またはp27の損失、またはCDC4変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)を含む。用語「上方制御」は、転写効果による遺伝子増幅(すなわち多数の遺伝子コピー)および増加した発現を含んでいる、上昇した発現または過剰発現、ならびに突然変異による活性化を含んでいる、活動亢進および活性化を含む。このように、患者は、サイクリンEの上方制御、またはp21またはp27の損失、またはCDC4変異体の存在を特徴付ける、マーカーを検出するための診断試験を受けることができる。用語「診断」は、スクリーニングを含む。マーカーは、例えば、CDC4の突然変異を識別するためのDNA構成の測定を含んでいる遺伝子マーカーを含む。用語「マーカー」もまた、上述したタンパク質の酵素活性、酵素濃度、酵素状態(例えば、リン酸化されているかどうか)およびmRNA濃度を含んでいる、サイクリンEの増加を特徴付ける、マーカーを含む。
サイクリンEの上方制御、またはp21またはp27の損失を伴う腫瘍は、特にCDK阻害剤に感受性であり得る。腫瘍は、治療に先立って、サイクリンEの上方制御またはp21またはp27の損失に対して好ましくはスクリーニングできる。このように、患者は、サイクリンEの上方制御、またはp21またはp27の損失を特徴付けるマーカーを検出するために、診断試験を受けることができる。診断試験は、腫瘍生検サンプル、血液サンプル(落ちた腫瘍細胞の単離および濃縮)、糞生検、痰、染色体分析、肋膜流体、腹膜流体または尿から選択される生物学的サンプルについて一般的に行われる。
ヒト結腸直腸癌および子宮内膜癌(Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535-9)のCDC4(別名Fbw7またはArchioelago)中に突然変異が存在することが分かった(Rajagopalan et al (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81))。CDC4の突然変異を有する個体の同定は、その患者が特にCDK阻害剤による処置に適していることを意味し得る。腫瘍は、処置の前にCDC4変異体の存在に対して優先してスクリーニングできる。スクリーニング・プロセスは、一般的に、直接の塩基配列決定、オリゴヌクレオチドのマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含む。
タンパク質の突然変異および上方制御についての検証および分析方法は、当業者にとって公知である。スクリーニング方法は、これに限定されるものではないが、標準的方法、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)またはインサイチュハイブリダイゼーションを含む。
RT−PCRによりスクリーニングするときに、腫瘍中のmRNAの濃度は、mRNAのcDNAコピーを作成し、次いでPCRによってcDNAを増幅することによって評価される。
PCR増幅の方法、プライマーの選択および増幅のための条件は、当業者にとって公知である。核酸操作およびPCRは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、または Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記述の標準的方法によって実施される。核酸技術を含む、反応および操作もまたSambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記述されている。あるいは、RT−PCRのための市販のキット(例えば、Roche Molecular Biochemicals)が使用でき、あるいは米国特許4,666,828;4,683,202;4,801,531;5,192,659;5,272,057;5,882,864;および6,218,529に記載の方法を、ここに引用して組み込む。
mRNA発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーションテクニックの例は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)である(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649参照)。
通常、インサイチュハイブリダイゼーションは、下記の主要な工程を含む:(1)分析する組織の固定;(2)目標核酸の接近性を増やし、そして非特異的結合を減らすために、サンプルの前ハイブリダイゼーション処理;(3)生物学的構造または組織の核酸に対する核酸混合物のハイブリダイゼーション;(4)ハイブリダイゼーションにおいて結合されていない核酸断片を除くために、ハイブリダイゼーション後の洗浄、そして(5)ハイブリダイズした核酸断片の検出。この種の利用で使用するプローブは、一般的に、例えば、放射性アイソトープまたは蛍光リポーターでラベルする。好適なプローブは、ストリンジェントな条件下で目標核酸による特異的ハイブリダイゼーションを可能にするために、十分に長く、例えば約50、100、または200のヌクレオチド〜約1000以上のヌクレオチドまたはそれ以上である。FISHを実施する標準的方法は、Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc 、そして Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載される。
あるいは、mRNAから発現するタンパク質生成物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイター・プレートを用いる固相免疫アッセイ、ウエスタンブロット法、二次元SDS−ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動、ELISA、フローサイトメトリー、および特異的タンパク質検出のための公知技術の他の方法によってアッセイできる。検出方法は、サイト特異的抗体の使用を含む。当業者は、サイクリンEの上方制御、またはp21またはp27の損失の検出、またはCDC4変異体の検出のために、全てのこの種の周知技術が、本件で適用できることを認識する。
従って、これらの技術の全ては、また、特にCDK阻害剤および2種またはそれ以上のさらなる抗癌剤の組み合わせによる処置に適している腫瘍を識別するために使用できるであろう。マントル細胞リンパ腫(MCL)患者は、本明細書に概説される診断試験を使用して、CDK阻害剤による治療のために選定できるであろう。MCLは、攻撃的で不治の臨床経過である、CD5およびCD20の共発現を伴う、小型〜中型のリンパ球の増殖、および頻繁な転座t(11;14)(q13;q32)によって特徴づける、非ホジキン−リンパ腫の明瞭な臨床病理実体である。マントル細胞リンパ腫(MCL)に見られる、サイクリンD1 mRNAの過剰発現は、重大な診断用マーカーである。Yatabe et al.(Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、サイクリンD1陽性度がMCLの標準基準のうちの一つに含まれなければならないこと、そして、この不治の疾患の革新的な治療が新しい基準を基礎として探索されなければならないことを提案した。Jones et al.(J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84-9)は、マントル細胞リンパ腫(MCL)の診断を補助する、サイクリンD1(CCND1)発現のリアルタイムで、定量的な逆転写PCRアッセイ法を開発している。Howe et al.(Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80-7)は、サイクリンD1 mRNA発現を評価するために、リアルタイムで定量的なRT−PCRを使用し、そしてCD19 mRNA対して標準化したサイクリンD1 mRNAのための定量的なRT−PCRは、血液、髄および組織におけるMCLの診断に使用できることを見出した。あるいは、乳癌患者は、上の診断試験アウトラインを使用して、CDK阻害剤による処置のために選択できるであろう。腫瘍細胞は共通してサイクリンEを過剰発現させ、そして、サイクリンEが乳癌において過剰発現することが示された(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489)。従って、乳癌は、CDK阻害剤を用いて特に処置できる。
本発明は、以下の実施例に記載されている特定態様を引用することによりここで説明するが、これに限定されるものではない。
実施例において製造される化合物は、以下に記載のシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィーおよび質量分析法(LC−MS)により特徴付けられた。塩素が存在し、そして単一の質量が示される場合、その化合物に示される質量は35Clに対応する。2つのシステムは、同一のクロマトグラフィー・カラムを備えており、そして同一操作条件下で作動するように設定された。用いる操作条件もまた以下に記載する。実施例において、保持時間は分単位で記載される。
プラットフォーム・システム
システム: Waters 2790/Platform LC
質量検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器:Waters 996 PDA
システム: Waters 2790/Platform LC
質量検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器:Waters 996 PDA
分析条件
溶離剤A: 95%H2O(0.1%ギ酸)中5%CH3CN
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:10〜95%溶離剤B
流量: 1.2ml/分
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50 x 4.6mm(Phenomenex)
溶離剤A: 95%H2O(0.1%ギ酸)中5%CH3CN
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:10〜95%溶離剤B
流量: 1.2ml/分
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50 x 4.6mm(Phenomenex)
MS条件
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
電源温度: 120℃
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
電源温度: 120℃
FractionLynxシステム
システム: Waters FractionLynx(dual analytical/prep)
質量検出器: Waters-Micromass ZQ
PDA検出器:Waters 2996 PDA
システム: Waters FractionLynx(dual analytical/prep)
質量検出器: Waters-Micromass ZQ
PDA検出器:Waters 2996 PDA
分析条件:
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:5〜95%溶離剤B
流量: 1.5ml/分
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50x4.6mm(Phenomenex)
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:5〜95%溶離剤B
流量: 1.5ml/分
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50x4.6mm(Phenomenex)
MS条件:
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
電源温度: 120℃
脱溶媒和温度: 300℃
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
電源温度: 120℃
脱溶媒和温度: 300℃
分析用LC−MSシステム
以下に記述する、いくつかのシステムを用い、そしてこれらは、装備され、ほとんど同じ操作条件下で行えるように設定した。用いられた操作条件もまた以下に記述する。
HPLCシステム:Waters 2795
質量検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 2996 PDA
以下に記述する、いくつかのシステムを用い、そしてこれらは、装備され、ほとんど同じ操作条件下で行えるように設定した。用いられた操作条件もまた以下に記述する。
HPLCシステム:Waters 2795
質量検出器: Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 2996 PDA
酸性分析条件:
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:3.5分にわたる5〜95%溶離剤B
流量: 0.8ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、2.0x50mm
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:3.5分にわたる5〜95%溶離剤B
流量: 0.8ml/分
カラム: Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、2.0x50mm
塩基性分析条件:
溶離剤A: H2O(NH4OHでpH=9.5に調製した10mM NH4HCO3緩衝液)
溶離剤B: CH3CN
グラジエント:3.5分にわたる05〜95%の溶離剤B
流量: 0.8ml/分
カラム: Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5μm 2.1 x 50mm
または
カラム: Phenomene Luna C18(2)5μm 2.0x 50mm
溶離剤A: H2O(NH4OHでpH=9.5に調製した10mM NH4HCO3緩衝液)
溶離剤B: CH3CN
グラジエント:3.5分にわたる05〜95%の溶離剤B
流量: 0.8ml/分
カラム: Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5μm 2.1 x 50mm
または
カラム: Phenomene Luna C18(2)5μm 2.0x 50mm
極性分析条件:
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:3分にわたる00〜50%溶離剤B
流量: 0.8ml/分
カラム: Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar,5μ,2.1 x 50mm
または
カラム: Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A, 2.0 x 50mm or
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:3分にわたる00〜50%溶離剤B
流量: 0.8ml/分
カラム: Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar,5μ,2.1 x 50mm
または
カラム: Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A, 2.0 x 50mm or
より長時間の分析条件:
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:15分にわたる05〜95%溶離剤B
流量: 0.4ml/分
カラム: Phenomenx Synergi 4μMAX-RP 80A,2.0 x 150mm
溶離剤A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B: CH3CN(0.1%ギ酸)
グラジエント:15分にわたる05〜95%溶離剤B
流量: 0.4ml/分
カラム: Phenomenx Synergi 4μMAX-RP 80A,2.0 x 150mm
MS条件
キャピラリー電圧:3.6kV
カラム電圧: 30V
電源温度: 120℃
スキャン範囲: 165〜700amu
イオン化モード: ElectroSpray Positive or ElectroSpray Negative or ElectroSpray Positive & Negative
キャピラリー電圧:3.6kV
カラム電圧: 30V
電源温度: 120℃
スキャン範囲: 165〜700amu
イオン化モード: ElectroSpray Positive or ElectroSpray Negative or ElectroSpray Positive & Negative
質量を目的とする精製 LC−MSシステム
下記の分取クロマトグラフィーシステムを本発明の化合物を精製するために用いた。
下記の分取クロマトグラフィーシステムを本発明の化合物を精製するために用いた。
・ハードウエア:
Waters Fractionlynx system:
2767 Dual Autosampler/Fraction Collector
2525 preparative pump
カラム選択のためのCFO(カラム流体オーガナイザー)
ポンプ形成としてRMA(水中試薬マネージャー)
Waters ZQ Mass Spectrometer
Waters 2996 Photo Diode Array detector
Waters Fractionlynx system:
2767 Dual Autosampler/Fraction Collector
2525 preparative pump
カラム選択のためのCFO(カラム流体オーガナイザー)
ポンプ形成としてRMA(水中試薬マネージャー)
Waters ZQ Mass Spectrometer
Waters 2996 Photo Diode Array detector
・ソフトウエア:Masslynax 4.0
・カラム
1. pHカラム・クロマトグラフィー:Phenomenex Synergy MAX-RP,10μ,150 x 15mm(あるいは、同一タイプのカラム100 x 21.2mmサイズを用いた)。
2. 高pHカラム・クロマトグラフィー:Phenomenex Luna C18(2),10μ,100 x 21.2mm(Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18, 5μ,100 x 21.2mm)
1. pHカラム・クロマトグラフィー:Phenomenex Synergy MAX-RP,10μ,150 x 15mm(あるいは、同一タイプのカラム100 x 21.2mmサイズを用いた)。
2. 高pHカラム・クロマトグラフィー:Phenomenex Luna C18(2),10μ,100 x 21.2mm(Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18, 5μ,100 x 21.2mm)
・溶離剤:
低pHカラム・クロマトグラフィー:
溶媒A: H2O+0.1%ギ酸、pH1.5
溶媒B: CH3CN+0.1%ギ酸
2.高pHカラム・クロマトグラフィー:
溶媒A: H2O+10mM NH4HCO3+NH4OH、pH9.5
溶媒B: CH3CN
3. 溶媒形成:MeOH+0.1%蟻酸(両クロマトグラフィータイプ用)
低pHカラム・クロマトグラフィー:
溶媒A: H2O+0.1%ギ酸、pH1.5
溶媒B: CH3CN+0.1%ギ酸
2.高pHカラム・クロマトグラフィー:
溶媒A: H2O+10mM NH4HCO3+NH4OH、pH9.5
溶媒B: CH3CN
3. 溶媒形成:MeOH+0.1%蟻酸(両クロマトグラフィータイプ用)
・方法:
生成した化合物を単離し、そして精製するために分取クロマトグラフィーを使用する前に、分取クロマトグラフィーの最適条件を決定するために分析用LC−MS(上述参照)が最初に使用できる。化合物の構造に最適なクロマトグラフィーのタイプ(低pHまたは高pH)を用いて、分析用LC−MSを典型的に日常業務として走行させる。一旦分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同一タイプの適切な分取方法が選択できる。
低および高pHクロマトグラフィー法の両者に対する典型的走行条件は、以下のとおりである:
流速: 24ml/分
グラジエント:一般にすべてのグラジエントは、最初95%A+5%Bによる0.4分工程である。次いで分析トレースに従って、3.6分勾配は、良好な分離(例えば、初期保持の化合物に対して5%〜50%B;中期に保持の化合物に対して35%〜80%B,
その他)を得るために、3.6分グラジエントが選択される。
洗浄: グラジエントの終わりに、1分の洗浄工程が行われる。
再平衡: 次の走行に対するシステムを準備するために2.1分の洗浄工程が行われる。
流速形成:1ml/分
生成した化合物を単離し、そして精製するために分取クロマトグラフィーを使用する前に、分取クロマトグラフィーの最適条件を決定するために分析用LC−MS(上述参照)が最初に使用できる。化合物の構造に最適なクロマトグラフィーのタイプ(低pHまたは高pH)を用いて、分析用LC−MSを典型的に日常業務として走行させる。一旦分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同一タイプの適切な分取方法が選択できる。
低および高pHクロマトグラフィー法の両者に対する典型的走行条件は、以下のとおりである:
流速: 24ml/分
グラジエント:一般にすべてのグラジエントは、最初95%A+5%Bによる0.4分工程である。次いで分析トレースに従って、3.6分勾配は、良好な分離(例えば、初期保持の化合物に対して5%〜50%B;中期に保持の化合物に対して35%〜80%B,
その他)を得るために、3.6分グラジエントが選択される。
洗浄: グラジエントの終わりに、1分の洗浄工程が行われる。
再平衡: 次の走行に対するシステムを準備するために2.1分の洗浄工程が行われる。
流速形成:1ml/分
・溶媒:
すべての化合物は、通常100%MeOHまたは100%DMSOに溶解した。
・MS走行条件:
キャピラリー電圧:3.2kV
コーン電圧: 25V
電源温度: 120℃
マルチプライアー:500V
スキャン範囲: 125〜800amu
イオン化モード: ElectroSpray Positive
すべての化合物は、通常100%MeOHまたは100%DMSOに溶解した。
・MS走行条件:
キャピラリー電圧:3.2kV
コーン電圧: 25V
電源温度: 120℃
マルチプライアー:500V
スキャン範囲: 125〜800amu
イオン化モード: ElectroSpray Positive
特に明記しない限り、それぞれの実施例に用いた出発物質は市販品である。
実施例1
4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
1A.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
4−ニトロピラゾール−3−カルボン酸(2.5g;15.9mmol)をアニリン(1.6ml;17.5mmol)、EDC(3.7g;19.1mmol)およびHOBt(2.6g;19.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(25ml)攪拌溶液に加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発、除去し、残渣を酢酸エチル/飽和NaHCO3溶液でトリチュレートした。得られた固体を濾取し、水とジエチルエーテルで洗い、減圧下に乾燥させて、表題化合物(ナトリウム塩)2.85gを黄色/褐色固体として集めた。(LC/MS:Rt2.78、[M+H]+232.95)。
4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
1A.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
1B.4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(100mg;0.43mmol)エタノール(5ml)に溶解し、塩化スズ(II)二水和物(500mg;2.15mmol)で処理し、還流で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発した。残渣を酢酸エチルと塩水で分配し、酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発した。粗生成物を1:1酢酸エチル/石油エーテル次いで5%のメタノール/ジクロロメタンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発し、分取LC/MSし、15mgの生成物をオフホワイト色固体として得る。(LC/MS:Rt1.40、[M+H]+202.95)。
実施例2
4−アセチルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
2A.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
4−ニトロピラゾール−3−カルボン酸(10g;63.66mmol)DMF(25ml)中の4−フルオロアニリン(6.7ml;70mmol)、EDC(14.6g;76.4mmol)、およびHOBt(10.3g;76.4mmol)の攪拌溶液に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発、除去し、残渣を酢酸エチル/飽和塩水溶液でトリチュレートした。得られた黄色固体を濾取し、2Mの塩酸で洗浄し、減圧下に乾燥させて、15.5gの表題化合物を得た。(LC/MS:Rt2.92[M+H]+250.89)。
4−アセチルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
2A.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
2B.4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド(15g)を200mlのエタノールに溶解し、窒素雰囲気下に1.5gの10%のパラジウム炭素で処理し、室温で水素化し、一晩圧力を加えた。触媒をCeliteを通して濾過により除去し、濾液を蒸発した。粗生成物をアセトン/水(100ml:100ml)に溶解し、アセトンのゆっくりな蒸発後、生成物を濾取し、褐色の結晶固体として集めた(8.1g)。(LC/MS:Rt1.58、[M+H]+220.95)。
2C.4−アセチルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド(500mg;2.27mmol)を5mlのピリジンに溶解し、無水酢酸(240μl、2.5mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、ジクロロメタン(20ml)および2M塩酸(20ml)を加えた。非溶解固体を濾取し、さらにジクロロメタンおよび水で洗浄し、減圧下に乾燥させた。生成物をオフホワイト色固体として単離した(275mg)。(LC/MS:Rt2.96、[M+H]+262.91)。
実施例3
4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド(実施例2B)(500mg;2.27mmol)を5mlのピリジンに溶解し、トリフルオロ無水酢酸(320μl、2.5mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル(50ml)と2Mの塩酸(50ml)で分配し、酢酸エチル層を分離し、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、560mgの生成物を褐色固体として得た。(LC/MS:[M+H]+317)。
4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例4
4−[(5−オキソ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
5mlのDMF中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド(実施例2B)(50mg;0.23mmol)、EDAC(52mg;0.27mmol)およびHOBt(37mg;0.27mmol)の攪拌溶液に2−オキソプロリン(33mg;0.25mmol)を加え、混合物を室温で一晩おく。反応混合物を蒸発し、残渣を分取LC/MSにより精製し、24mgの生成物白色固体として得た。(LC/MS:Rt2.27[M+H]+332)。
4−[(5−オキソ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例5
4−フェニルアセチルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質としてフェニル酢酸(34mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(14mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt3.24[M+H]+339)。
4−フェニルアセチルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例6
4−(2−1H−インドル−3−イル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質としてインドール−3−酢酸(44mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題生成物(14mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt3.05[M+H]+378)。
4−(2−1H−インドル−3−イル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例7
4−(2−ベンゼンスルホニル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質として2−(フェニルスルホニル)酢酸(50mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(29mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt3.00[M+H]+403)。
4−(2−ベンゼンスルホニル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例8
4−[2−(5−アミノ−テトラゾール−1−イル)−アセチルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質として5−アミノテトラゾール−1−酢酸を(36mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(23mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt2.37[M+H]+346)。
4−[2−(5−アミノ−テトラゾール−1−イル)−アセチルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例9
N−[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−ヒドロキシ−ニコチンアミド
該反応は出発物質として6−ヒドロキシニコチン酸(38mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(17mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt2.32[M+H]+342)。
N−[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−ヒドロキシ−ニコチンアミド
実施例10
4−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質として3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸(46mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(40mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt3.60[M+H]+388)。
4−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例11
4−(3−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質として3−トリアゾール−3−イルプロピオン酸(36mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(18mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt2.39[M+H]+344)。
4−(3−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例12
4−[2−(1−メチル−1H−インドル−3−イル)−アセチルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質としてN−メチルインドール−3−酢酸(48mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(20mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt3.34[M+H]+392)。
4−[2−(1−メチル−1H−インドル−3−イル)−アセチルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例13
4−[(1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質として1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(26mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(24mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt2.55[M+H]+305)。
4−[(1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例14
1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
該反応は出発物質としてN−アセチルピペリジン酢酸(43mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(19mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt2.49[M+H]+374)。
1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
実施例15
4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質として4−N−メチルピペラジン−1−N−プロピオン酸(31mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(19mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt1.77[M+H]+375)。
4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例16
4−(2−1H−イミダゾール−4−イル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
該反応は出発物質としてイミダゾール−4−酢酸(32mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(35mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt1.82[M+H]+329)。
4−(2−1H−イミダゾール−4−イル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
実施例17
4−(3−モルホリン−4−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
該反応は出発物質として3−モルホリン−4−イル−プロピオン酸(40mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(15mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt1.84[M+H]+362)。
4−(3−モルホリン−4−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
実施例18
4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該反応は出発物質として3−ピペリジン−4−イル−プロピオン酸(39mg;0.23mmol)を使用するが、実施例4に同様の方法で行った。表題化合物(19mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt1.92[M+H]+360)。
4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例19
4−シクロヘキシルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
ジクロロメタン(10ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(200mg;1mmol)andシクロヘキサノン(107mg;1.1mmol)の溶液に3Åモレキュラー・シーブ(1g)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(315mg;1.5mmol)を加え、混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物をCeliteを通して(商標登録)濾過し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)。蒸発し、48mgの生成物を灰色のゴム状物として得た。(LC/MS:Rt2.95、[M+H]+285)。
4−シクロヘキシルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例20
4−イソプロピルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
表題化合物はシクロヘキサノンの代わりにアセトンを使用するが、実施例19に同様の方法で製造した。(LC/MS:Rt2.08、[M+H]+245)。
4−イソプロピルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例21
4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
該化合物はシクロヘキサノンの代わりにヒドロキシアセトンを使用するが、実施例19に同様の方法で製造した。1H NMR (400MHz, D6-DMSO): 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, dd), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.15 (1H, d), 4.7 (1H, br s), 3.4 (2H, m), 3.2 (1H, m), 1.1 (3H, d)。
4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド
実施例22
4−(1−エチル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該化合物はシクロヘキサノンの代わりに3−ペンタノンを使用するが、実施例19に同様の方法で製造した。1H NMR (400MHz, D6-DMSO): 12.85 (1h,br s), 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, br t), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.0 (1H, d), 2.9 (1H, br m), 1.5 (4H, m), 3.2 (1H, m), 0.9 (6H, t)。
4−(1−エチル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例23
4−(3−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(50mg;0.23mmol)および2,3−ジクロロピラジン(140mg;0.92mmol)の混合物を150℃(50W)で20分間CEM DiscoverTMマイクロ波シンセサイザ中で加熱した。粗反応混合物酢酸エチル/ヘキサン(1:3次いで1:2)で溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を組合せ、蒸発し、15mgの表題化合物を白色固体として得た。(LC/MS:Rt4.06M+H]+332)。
4−(3−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例24
4−(ピラジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
該化合物は2,3−ジクロロピラジンの代わりに2−クロロピラジンを使用するが、実施例23に同様の方法で製造した。(LC/MS:Rt3.28[M+H]+299)。
4−(ピラジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例25
4−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
2−メトキシ−安息香酸(38mg、0.25mmol)をDMF(5ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(50mg、0.23mmol)、EDC(53mg、0.27mmol)、およびHOBt(37mg、0.27mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下、除去した。残渣を分取LC/MSにより精製し、生成物含有画分を蒸発し、生成物を桃色っぽい固体として得た(12mg、15%)。(LC/MS:Rt4.00、[M+H]+354.67)。
4−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例26
4−ベンゾイルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として安息香酸(31mg、0.25mmol)を使用して、実施例25に同様の方法で行った。生成物を桃色の固体として単離した(26mg、35%)。(LC/MS:Rt3.96、[M+H]+324.65)。
4−ベンゾイルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例27
4−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸としてシクロヘキサンカルボン酸(32mg、0.25mmol)を使用して、実施例25に同様の方法で行った。生成物を桃色の固体として単離した(28mg、37%)。(LC/MS:Rt4.16、[M+H]+330.70)。
4−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例28
4−[(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として1−メチル−シクロプロパンカルボン酸(25mg、0.25mmol)を使用して、実施例25に同様の方法で行った。生成物を桃色の固体として単離した(24mg、35%)。(LC/MS:Rt3.72、[M+H]+302.68)。
4−[(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例29
4−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸としてヒドロキシ−酢酸(19mg、0.25mmol)を使用して、実施例25に同様の方法で行った。生成物を白色固体として単離した(26mg、41%)。(LC/MS:Rt2.65、[M+H]+278.61)。
4−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例30
4−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として2,2−ジメチル−プロピオン酸(26mg、0.25mmol)を使用して、実施例25に同様の方法で行った。生成物を桃色の固体として単離した(21mg、30%)。(LC/MS:Rt3.83、[M+H]+304.68)。
4−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例31
4−(3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として3−ヒドロキシ−プロピオン酸(75.1mg、0.25mmol)を使用して、実施例25に同様の方法で行った。生成物ベージュ色の固体として単離した(5mg、8%)。(LC/MS:Rt2.58、[M+H]+292.65)。
4−(3−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例32
4−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
2−フルオロ安息香酸(36mg、0.25mmol)をDMSO(1ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(50mg、0.23mmol)、EDC(53mg、0.27mmol)およびHOBt(37mg、0.27mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、分取LC/MSにより精製した。生成物含有画分を蒸発し、生成物を白色固体として得た(15mg、19%)。(LC/MS:Rt3.91、[M+H]+342.66)。
4−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例33
4−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として3−フルオロ安息香酸(36mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物を白色固体として単離した(19mg、24%)。(LC/MS:Rt4.03、[M+H]+342.67)。
4−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例34
4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として3−メトキシ−安息香酸(39mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物を白色固体として単離した(20mg、25%)。(LC/MS:Rt3.97、[M+H]+354.68)。
4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例35
4−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として2−ニトロ安息香酸(43mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物を白色固体として単離した(17mg、20%)。(LC/MS:Rt3.67、[M+H]+369.66)。
4−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例36
4−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として4−ニトロ安息香酸(43mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物を白色固体として単離した(15mg、18%)。(LC/MS:Rt3.98、[M+H]+369.63)。
4−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例37
4−[(3−メチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として3−メチル−2−フロ酸(32mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物を白色固体として単離した(15mg、20%)。(LC/MS:Rt3.86、[M+H]+328.68)。
4−[(3−メチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例38
4−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として2−フロ酸(29mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物を白色固体として単離した(18mg、25%)。(LC/MS:Rt3.56、[M+H]+314.64)。
4−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例39
4−[(3H−イミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として1H−イミダゾール−4−カルボン酸(29mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物を白色固体として単離した(16mg、22%)。(LC/MS:Rt2.59、[M+H]+314.65)。
4−[(3H−イミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例40
4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として4−フルオロ安息香酸(36mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物をクリーム色の固体として単離した(23mg、29%)。(LC/MS:Rt4.00、[M+H]+342.67)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例41
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として2,6−ジフルオロ安息香酸(40mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物をクリーム色の固体として単離した(25mg、30%)。(LC/MS:Rt3.76、[M+H]+360.66)。
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例42
4−(3−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として3−ニトロ安息香酸(43mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物をクリーム色の固体として単離した(15mg、18%)。(LC/MS:Rt3.94、[M+H]+369.65)。
4−(3−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例43
1H−インドール−3−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
該実施は出発する酸としてインドール−3−カルボン酸(41mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物をさび色の固体として単離した(14mg、17%)。(LC/MS:Rt3.60、[M+H]+363.66)。
1H−インドール−3−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
実施例44
4−(4−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として4−ヒドロキシメチル安息香酸(39mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物を白色固体として単離した(19mg、23%)。(LC/MS:Rt3.12、[M+H]+354.68)。
4−(4−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例45
4−(3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として3−メチル安息香酸(35mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物をオフホワイト色固体として単離した(21mg、27%)。(LC/MS:Rt4.13、[M+H]+338.71)。
4−(3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例46
4−(2−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として2−メチル安息香酸(35mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物をオフホワイト色固体として単離した(20mg、26%)。(LC/MS:Rt4.05、[M+H]+338.69)。
4−(2−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例47
4−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸として4−メチル安息香酸(35mg、0.25mmol)を使用して、実施例32に同様の方法で行った。生成物をオフホワイト色固体として単離した(19mg、24%)。(LC/MS:Rt4.16、[M+H]+338.70)。
4−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例48
4−[(2−メチル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
2−メチル−3−チオフェンカルボン酸(36mg、0.25mmol)をDMSO(1ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例2B)(50mg、0.23mmol)、EDC(53mg、0.27mmol)、およびHOBt(37mg、0.27mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)に滴下し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、残りを乾燥した。表題化合物をベージュ色の固体として得た(15mg、19%)。(LC/MS:Rt4.08、[M+H]+344.67)。
4−[(2−メチル−チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例49
キノリン−2−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
該実施は出発する酸としてキナルジン酸(44mg、0.25mmol)を使用して、実施例48に同様の方法で行った。生成物を褐色固体として単離した(16mg、19%)。(LC/MS:Rt4.29、[M+H]+375.66)。
キノリン−2−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
実施例50
4−[(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
該実施は出発する酸としてチオフェン−3−カルボン酸(33mg、0.25mmol)を使用して、実施例48に同様の方法で行った。。生成物をベージュ色の固体として単離した(15mg、20%)。(LC/MS:Rt3.77、[M+H]+330.61)。
4−[(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例51
4−(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸(0.047g、0.28mmol)、4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例2B)(0.055g、0.25mmol)、EDC(0.58g、0.30mmol)およびHOBt(0.041g、0.30mmol)をDMSO(1.25ml)中で室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)に注ぎ、得られた固体を濾取し、真空オーブン中で乾燥し、表題化合物を灰色の固体として得た(0.058g、63%)。(LC/MS:Rt3.99、[MH]+372.98)。
4−(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例52
4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−フルオロフェニルアミドの合成
52A 2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
アゾジカルボキシル酸ジイソプロピル(0.404g、2mmol)をTHF(10ml)中のトリフェニルホスフィン(0.524g、2mmol)の溶液に滴下した。サリチル酸メチル(0.304g、2mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。1,2−ヒドロキシエチルピロリジン(0.230g、2mmol)を滴下し、反応混合物を撹拌しながら室温でさらに1.5時間置いた。得られる溶液を真空圧縮し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1、1:1)次いで酢酸エチル:メタノール(4:1)で溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、生成物を透明な黄色油状物としてとして得る(0.104g、21%)。(LC/MS:Rt0.69、1.62、[MH]+250.02)。
4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−フルオロフェニルアミドの合成
52A 2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
52B.4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−フルオロフェニルアミド
2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル(0.104g、0.42mmol)を2Mの水性NaOH(20ml)および水(20ml)で処理した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、真空圧縮し、トルエン(3×5ml)で共沸した。水(50ml)を加え、混合物を1Mの水性HClを使用してpH5にした。得られる溶液を真空圧縮し、トルエン(3×5ml)で共沸し、白色固体を得、それを4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例2B)(0.055g、0.25mmol)、EDC(0.058g、0.3mmol)およびHOBt(0.041g、0.3mmol)と組合せ、DMSO(3ml)中で室温で20時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)に注ぎ、得られた固体を濾取し、真空オーブン中で乾燥、表題化合物を灰色の固体として得た(0.015g、14%)。(LC/MS:Rt2.18、[MH]+438.06)。
実施例53
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミドの合成
DMF(3ml)中の4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(134mg、0.50mmol)、4−アミノ−N−メチルピペリジン(50.0μl、0.45mmol)、EDAC(104mg、0.54mmol)およびHOBt(73.0mg、0.54mmol)の混合物を環境温度で16時間撹拌した。混合物を真空圧縮し、EtOAc中に残渣をとり、飽和水性重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続して洗浄した。有機部分を乾燥し(MgSO4)、真空圧縮し、4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド白色固体として得た(113mg、69%)。(LC/MS:Rt2.52、[M+H]+364.19)。
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミドの合成
実施例54
4−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
この化合物を最初にシクロヘキサノン次いでホルムアルデヒドを使用して連続して還元アルキル化により実施例19の化合物に同様の方法で製造した。(LC/MS:Rt2.77[MH]+316.71)。
4−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
実施例55
4−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
表題化合物実施例23の化合物に同様の方法で製造した。(LC/MS:Rt2.07[MH]+298.03)。
4−(ピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例56−81
前記実施例またはそれらの同様の方法に記載の製造法にしたがって、または上記実施例に記載の化合物および当業者に既知の合成法を使用する化学置換により、表3に記載の化合物を製造した。
前記実施例またはそれらの同様の方法に記載の製造法にしたがって、または上記実施例に記載の化合物および当業者に既知の合成法を使用する化学置換により、表3に記載の化合物を製造した。
実施例82
4−[(4−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
トリフルオロ酢酸(200μl)をジクロロメタン(5ml)中の{2−[3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イルカルバモイル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30mg)の撹拌懸濁液に加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、トルエン(2×10ml)で再び蒸発した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた固体濾取した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させて、15mgの4−[(4−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミドをオフホワイト色固体として得た。(LC/MS:[M+H]+343.72)。
4−[(4−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例83
4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸の合成
83A.4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
塩化チオニル(0.32ml、4.40mmol)をゆっくりEtOH(10ml)中の4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(572mg、4.00mmol)の混合物に加え、環境温度で16時間撹拌した。混合物を真空圧縮し、トルエンで共沸し、対応するエチルエステル(650mg)を薄い色の固体として得た。
4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸の合成
83A.4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
DMF(5ml)中のエチルエステル(103mg、0.60mmol)、4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(134mg、0.50mmol)、EDC(115mg、0.60mmol)およびHOBt(81mg、0.60mmol)の混合物を環境温度で16時間撹拌した。混合物を真空圧縮し、残渣をEtOAc中にとり、連続して重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥し(MgSO4)、真空圧縮し、4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(112mg)を得た。
83B.4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
MeOH(2.5ml)および2MのNaOH(2.5ml)水溶液中のエステル(45mg)(from83A)の混合物を環境温度で16時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、水(10ml)を加え、1MのHCl水溶液を使用して混合物をpH5にする。形成した沈殿を濾取し、EtOAc/MeOH(1:0−9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−{[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸(11mg)およびシス−/トランス−異性体の混合物を白色固体として得た。(LC/MS:Rt2.78および2.96、[M+H]+393.09)。
実施例84−152
一般製造法A
カルボン酸ピラゾールからのアミドの製造
DMF(3ml)中の適当なベンゾイルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.50mmol)、EDAC(104mg、0.54mmol)、HOBt(73.0mg、0.54mmol)および対応するアミン(0.45mmol)の混合物を環境温度で16時間撹拌した。混合物を真空圧縮し、残渣をEtOAc中にとり、連続して重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥し(MgSO4)、真空圧縮し、所望の生成物を得た。
一般製造法A
カルボン酸ピラゾールからのアミドの製造
一般製造法B
アミノ−ピラゾールからのアミドの製造
5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の適当な4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(0.23mmol)、EDAC(52mg;0.27mmol)およびHOBt(37mg;0.27mmol)の攪拌溶液に対応するカルボン酸(0.25mmol)を加え、混合物を室温で一晩置く。反応混合物を蒸発し、残渣を分取LC/MSにより精製し、生成物を得た。
アミノ−ピラゾールからのアミドの製造
一般製造法C
tert−ブトキシカルボニル基の除去によるピペリジン環窒素の脱保護
N−tert−ブトキシカルボニル(t−Boc)保護基(40mg)を有するピペリジン基を含む製造法Aまたは製造法Bの生成物を飽和酢酸エチル/HClで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物の沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、25mgの生成物を得た(LC/MS:[M+H]+364)。
tert−ブトキシカルボニル基の除去によるピペリジン環窒素の脱保護
N−tert−ブトキシカルボニル(t−Boc)保護基(40mg)を有するピペリジン基を含む製造法Aまたは製造法Bの生成物を飽和酢酸エチル/HClで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物の沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、25mgの生成物を得た(LC/MS:[M+H]+364)。
製造法L
出発物質アミンの製造
下記の方法を下記のアミンの製造のために使用した:
4−チオモルホリン−4−イル−シクロヘキシルアミン;
4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−シクロヘキシルアミン;
N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシルアミン;
1’−メチル−[1,4’]二ピペリジニル−4−イルアミン;および
4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシルアミン。
出発物質アミンの製造
下記の方法を下記のアミンの製造のために使用した:
4−チオモルホリン−4−イル−シクロヘキシルアミン;
4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−シクロヘキシルアミン;
N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシルアミン;
1’−メチル−[1,4’]二ピペリジニル−4−イルアミン;および
4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシルアミン。
THF(10ml)中のN−4−Boc−アミノシクロヘキサノン(0.5g、2.3mmol)の溶液を適当なアミン、例えばチオモルホリン(0.236g、2.3mmol)、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.715g、2.76mmol)ならびに酢酸(0.182ml)で処理した。反応は一晩室温で撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発し、白色固体を得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。白色固体を飽和HCl/EtOAcで処理し、室温で1時間撹拌し、蒸発し、乾燥し、トルエンで再び蒸発した。得られるアミンを塩酸塩として単離した。(LC/MS:Rt1.75、[M+H]+201)。
一般製造法A、B、CおよびL、変法にしたがって、表4に記載の化合物を製造した。
実施例153−165
一般製造法D
保護された4−アミノ−ピラゾール−3−イルカルボン酸4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミドの製造
段階D(i):
DMF(120ml)中の4−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸(4.98g、31.7mmol)、トランス4−アミノシクロヘキサノール(3.65g、31.7mmol)、EDAC(6.68g、34.8mmol)およびHOBt(4.7g、34.8mmol)の混合物を環境温度で16時間撹拌した。混合物を真空圧縮し、残渣をCH2Cl2中にとり、連続して5%クエン酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。生成物を主にクエン酸洗浄液中に発見し、それを塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発し、白色固体を得、これをCHCl3でトリチュレートし、1.95gの4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミドを得た。(LC/MS:Rt1.62、[M+H]+255)。
一般製造法D
保護された4−アミノ−ピラゾール−3−イルカルボン酸4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミドの製造
DMF(120ml)中の4−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸(4.98g、31.7mmol)、トランス4−アミノシクロヘキサノール(3.65g、31.7mmol)、EDAC(6.68g、34.8mmol)およびHOBt(4.7g、34.8mmol)の混合物を環境温度で16時間撹拌した。混合物を真空圧縮し、残渣をCH2Cl2中にとり、連続して5%クエン酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。生成物を主にクエン酸洗浄液中に発見し、それを塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発し、白色固体を得、これをCHCl3でトリチュレートし、1.95gの4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミドを得た。(LC/MS:Rt1.62、[M+H]+255)。
段階D(ii):
テトラヒドロ−ピラン−2−イル保護基の紹介
混合THF(50ml)およびクロロホルム(100ml)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミド(1.95g;7.67mmol)の溶液を、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.54ml、15.34mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(100mg)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、過剰ピラン(0.9ml)を完全に反応するまで加えた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、連続して重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、ヘキサン(2カラム長)次いで30%酢酸エチル:ヘキサン(10カラム長)、70%酢酸エチル:ヘキサン(10カラム長)で溶出Biotageカラムクロマトグラフィーに付し、1.25gの4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミドを得た。(LC/MS:Rt2.97、[M+H]+423)。
テトラヒドロ−ピラン−2−イル保護基の紹介
混合THF(50ml)およびクロロホルム(100ml)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミド(1.95g;7.67mmol)の溶液を、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.54ml、15.34mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(100mg)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、過剰ピラン(0.9ml)を完全に反応するまで加えた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、連続して重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、ヘキサン(2カラム長)次いで30%酢酸エチル:ヘキサン(10カラム長)、70%酢酸エチル:ヘキサン(10カラム長)で溶出Biotageカラムクロマトグラフィーに付し、1.25gの4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミドを得た。(LC/MS:Rt2.97、[M+H]+423)。
段階D(iii):
メタノール(25ml)中の4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(0.3g;0.71mmol)の溶液を、10%のパラジウム炭素(30mg)で処理し、室温で水素化し、一晩圧縮した。触媒を濾過により除去し、3回メタノールで洗浄した。濾液を蒸発し0.264gの必要な生成物を得た。(LC/MS:Rt2.39、[M+H]+393)。
メタノール(25ml)中の4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(0.3g;0.71mmol)の溶液を、10%のパラジウム炭素(30mg)で処理し、室温で水素化し、一晩圧縮した。触媒を濾過により除去し、3回メタノールで洗浄した。濾液を蒸発し0.264gの必要な生成物を得た。(LC/MS:Rt2.39、[M+H]+393)。
一般製造法E
テトラヒドロピラン−2−イル保護基の除去するための方法
EtOH(10ml)中の4−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(0.125g、0.23mmol)の懸濁液にp−トルエンスルホン酸水和物(90mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を70℃で30分間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、連続して重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、白色固体を得、これは微量のp−トルエンスルホン酸水和物を含んでいた。固体をEtOAc中にとり、1MのNaOH次いで塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、エーテル/ヘキサンでトリチュレートし、10mgの必要な生成物を得た。(LC/MS:Rt2.29、[M+H]+359)。
テトラヒドロピラン−2−イル保護基の除去するための方法
EtOH(10ml)中の4−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(0.125g、0.23mmol)の懸濁液にp−トルエンスルホン酸水和物(90mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を70℃で30分間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、連続して重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、白色固体を得、これは微量のp−トルエンスルホン酸水和物を含んでいた。固体をEtOAc中にとり、1MのNaOH次いで塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、エーテル/ヘキサンでトリチュレートし、10mgの必要な生成物を得た。(LC/MS:Rt2.29、[M+H]+359)。
一般製造法F
4−アミノ−ピラゾール−3−カルボン酸アミドからの尿素の製造
トルエン(2ml)中の4−アミノ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(80mg、0.2mmol)の溶液にフェニルイソシアネート(929mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応はEtOAcで希釈し、連続して水および塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、黄色油状物を得た。これをさらなる精製なしに使用した。(LC/MS:Rt2.28、[M+H]+344)。
4−アミノ−ピラゾール−3−カルボン酸アミドからの尿素の製造
トルエン(2ml)中の4−アミノ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(80mg、0.2mmol)の溶液にフェニルイソシアネート(929mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応はEtOAcで希釈し、連続して水および塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、黄色油状物を得た。これをさらなる精製なしに使用した。(LC/MS:Rt2.28、[M+H]+344)。
一般製造法G
4−アミノ−ピラゾール基の4−(モルホリン−4−カルボニルアミノ)−ピラゾール基への変換
CH2Cl2(5ml)中の4−アミノ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(0.1g、0.255mmol)の溶液に−10℃でトルエン中のホスゲン20%の溶液を滴下方法において加えた。反応混合物を−10℃で15分間撹拌し、モルホリン(0.765mmol)を加えた。反応混合物を1時間にわたって室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、連続して飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、黄色油状物を得、これをさらなる精製なしに使用した。(LC/MS:Rt1.68、[M+H]+338)。
4−アミノ−ピラゾール基の4−(モルホリン−4−カルボニルアミノ)−ピラゾール基への変換
CH2Cl2(5ml)中の4−アミノ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(0.1g、0.255mmol)の溶液に−10℃でトルエン中のホスゲン20%の溶液を滴下方法において加えた。反応混合物を−10℃で15分間撹拌し、モルホリン(0.765mmol)を加えた。反応混合物を1時間にわたって室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、連続して飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。得られる溶液を真空圧縮し、黄色油状物を得、これをさらなる精製なしに使用した。(LC/MS:Rt1.68、[M+H]+338)。
一般製造法H
N−オキシドの製造
CH2Cl2(0.5ml)中の実施例53の化合物(7.7mg、0.02mmol)の懸濁液にメタ−クロロ過安息香酸(MCPBA)(3.6mg、0.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発した。残渣を分取LC/MSにより精製し、3mgの得られる生成物を得た。(LC/MS:Rt1.83、[M+H]+380)。
N−オキシドの製造
CH2Cl2(0.5ml)中の実施例53の化合物(7.7mg、0.02mmol)の懸濁液にメタ−クロロ過安息香酸(MCPBA)(3.6mg、0.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発した。残渣を分取LC/MSにより精製し、3mgの得られる生成物を得た。(LC/MS:Rt1.83、[M+H]+380)。
一般製造法I
ベンジルオキシカルボニル保護基の除去
EtOAc(40ml)中の実施例130の化合物(0.2g;0.39mmol)の溶液に10%のパラジウム炭素(20mg)で処理し、室温で水素化し、3時間圧縮した。触媒を濾過により除去し、3回EtOAcで洗浄した。濾液を蒸発し、残渣を10%のMeOH−CH2Cl2次いで20%のMeOH−CH2Cl2を使用してクロマトグラフィーに付し、80mgの得られる生成物を得た。(LC/MS:Rt1.88、[M+H]+378)。
ベンジルオキシカルボニル保護基の除去
EtOAc(40ml)中の実施例130の化合物(0.2g;0.39mmol)の溶液に10%のパラジウム炭素(20mg)で処理し、室温で水素化し、3時間圧縮した。触媒を濾過により除去し、3回EtOAcで洗浄した。濾液を蒸発し、残渣を10%のMeOH−CH2Cl2次いで20%のMeOH−CH2Cl2を使用してクロマトグラフィーに付し、80mgの得られる生成物を得た。(LC/MS:Rt1.88、[M+H]+378)。
一般製造法J
アミンのメシル化
CH3CN(3ml)中の実施例163の化合物(20mg、0.05mmol)の溶液にメタン−塩化スルホニル(0.0045ml、0.058mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(0.018ml、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発した。残渣を分取LC/MSにより精製し、8mgのえられる生成物を得た。(LC/MS:Rt2.54、[M+H]+456)。
アミンのメシル化
CH3CN(3ml)中の実施例163の化合物(20mg、0.05mmol)の溶液にメタン−塩化スルホニル(0.0045ml、0.058mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(0.018ml、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発した。残渣を分取LC/MSにより精製し、8mgのえられる生成物を得た。(LC/MS:Rt2.54、[M+H]+456)。
製造法AからLにしたがって、表5に記載の化合物を製造した。
一般製造法M
ピラゾール4−アミド基の製造法
4−ニトロピラゾール−3−カルボン酸(7.3g;15.9mmol)をDMF(100ml)中の4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(10.2mg;51mmol)、EDC(10.7g;55.8mmol)、およびHOAt(55.8g;19.1mmol)の攪拌溶液に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発、除去し、残渣を水(250ml)でトリチュレートした。得られたクリーム色の固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて13.05gの4−[(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(LC/MS:Rt2.50、[M+H]+340)。
ピラゾール4−アミド基の製造法
4−[(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.05g)をエタノール/DMF(300ml/75ml)に溶解し、10%のパラジウム炭素(500mg)で処理し、室温で水素化し、一晩圧縮した。触媒をCeliteを通して濾過により除去し、濾液を蒸発し、トルエンで再び蒸発した。粗物質をEtOAc次いで2%のMeOH/EtOAc、次いで5%のMeOH/EtOAcで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を組合せ、蒸発し、8.78gの4−[(4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを褐色泡状物として得た。(LC/MS:Rt1.91、[M+H]+310)。
5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−[(4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg;0.65mmol)、EDAC(150mg;0.78mmol)およびHOBt(105mg;0.78mmol)の攪拌溶液に対応するカルボン酸(0.25mmol)を加え、混合物を室温で一晩置いた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、生成物を濾取し、真空下、乾燥した。Boc−保護された化合物を飽和HCl/EtOAcに溶解し、室温で3時間撹拌した。生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、乾燥した。
一般製造法N
1−tert−ブチル−ピペリジン−4−イルアミンの製造
段階N(i)
水浴中のアセトン(250ml)中の1−エチル−4−オキソピペリジン(25g、0.197mol)の溶液にRTでヨウ化メチル(15.5ml、0.25mol)を温度を30℃以下で維持するように加えた。混合物を濾過し、沈殿をアセトンで洗浄し、乾燥し、1−エチル−1−メチル−4−ヨウ化オキソピペリジンを得た(45g)(LC/MS:Rt0.38、[M+H]+143)。
1−tert−ブチル−ピペリジン−4−イルアミンの製造
水浴中のアセトン(250ml)中の1−エチル−4−オキソピペリジン(25g、0.197mol)の溶液にRTでヨウ化メチル(15.5ml、0.25mol)を温度を30℃以下で維持するように加えた。混合物を濾過し、沈殿をアセトンで洗浄し、乾燥し、1−エチル−1−メチル−4−ヨウ化オキソピペリジンを得た(45g)(LC/MS:Rt0.38、[M+H]+143)。
段階N(ii)
トルエン(400ml)中のt−ブチルアミン(78.2ml、0.74mol)の溶液に水(60ml)中の1−エチル−1−メチル−4−ヨウ化オキソピペリジン(40g、0.148mol)および重炭酸ナトリウム(1.245g,0.014mol)の溶液を加えた。反応混合物を78℃で6時間加熱し、環境温度に冷却した。層を分離し、水性層をEtOAcで洗浄した。有機層を組合せ、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空圧縮し、1−tert−ブチル−4−オキソピペリジン(14g)を得た(LC/MS:Rt0.39、[M+H]+156)。
トルエン(400ml)中のt−ブチルアミン(78.2ml、0.74mol)の溶液に水(60ml)中の1−エチル−1−メチル−4−ヨウ化オキソピペリジン(40g、0.148mol)および重炭酸ナトリウム(1.245g,0.014mol)の溶液を加えた。反応混合物を78℃で6時間加熱し、環境温度に冷却した。層を分離し、水性層をEtOAcで洗浄した。有機層を組合せ、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空圧縮し、1−tert−ブチル−4−オキソピペリジン(14g)を得た(LC/MS:Rt0.39、[M+H]+156)。
段階N(iii)
1−tert−ブチル−4−オキソピペリジン(3.6g、23.1)、ベンジルアミン(5.1ml、46.8mmol)、酢酸(1.5ml)およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素(7.38g、34.8mmol)の溶液を環境温度で2日間撹拌した。反応混合物を真空圧縮し、残渣を水性K2CO3とEtOAcに分配した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空圧縮した。残渣を溶離剤としてCH2Cl2/MeOH/NH4OH(87/12/1)を使用してクロマトグラフィーに付し、N−ベンジル−1−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(1.5g)を得た(LC/MS:Rt0.45、[M+H]+247)。
1−tert−ブチル−4−オキソピペリジン(3.6g、23.1)、ベンジルアミン(5.1ml、46.8mmol)、酢酸(1.5ml)およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素(7.38g、34.8mmol)の溶液を環境温度で2日間撹拌した。反応混合物を真空圧縮し、残渣を水性K2CO3とEtOAcに分配した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空圧縮した。残渣を溶離剤としてCH2Cl2/MeOH/NH4OH(87/12/1)を使用してクロマトグラフィーに付し、N−ベンジル−1−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(1.5g)を得た(LC/MS:Rt0.45、[M+H]+247)。
段階N(iv)
MeOH(250ml)中のN−ベンジル−1−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(1.56g)および10%パラジウム炭素(2g)の溶液を50psiで16時間Parr撹拌機中で水素化した。溶液を濾過し、反応混合物を真空圧縮し、1−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(0.64g)を得た(LC/MS:Rt02.31、no[M+H]+)。
MeOH(250ml)中のN−ベンジル−1−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(1.56g)および10%パラジウム炭素(2g)の溶液を50psiで16時間Parr撹拌機中で水素化した。溶液を濾過し、反応混合物を真空圧縮し、1−tert−ブチルピペリジン−4−アミン(0.64g)を得た(LC/MS:Rt02.31、no[M+H]+)。
実施例165
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミドの合成
165A.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの合成
塩化チオニル(2.90ml、39.8mmol)をゆっくり環境温度でEtOH(100ml)中の4−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸(5.68g、36.2mmol)の混合物に加え、混合物を48時間撹拌した。混合物を真空圧縮し、トルエンと共沸を介して乾燥し、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得る(6.42g、96%)。(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (t, 3H))。
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミドの合成
165A.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの合成
165B.4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの合成
EtOH(150ml)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(6.40g、34.6mmol)および10%のPd/C(650mg)の混合物を水素雰囲気下、20時間撹拌した。混合物をセライト栓を介して濾過し、真空圧縮し、トルエンと共沸を介して乾燥し、4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル桃色の固体としてを得た(5.28g、98%)。(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H))。
165C.4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの合成
DMF(100ml)中の2,6−ジフルオロ安息香酸(6.32g、40.0mmol)、4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(5.96g、38.4mmol)、EDC(8.83g、46.1mmol)およびHOBt(6.23g、46.1mmol)の混合物を環境温度で6時間撹拌した。混合物を真空圧縮し、水を加え、形成された固体を濾取し、空気乾燥し4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルを混合物の主な成分として得た(15.3g)。(LC/MS:Rt3.11、[M+H]+295.99)。
165D.4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
2Mの水性NaOH/MeOH(1:1、250ml)中の4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(10.2g)の混合物を環境温度で14時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、水(300ml)を加え、混合物を1MのHCl水溶液を使用してpH5にした。得られた沈殿を濾取し、トルエンと共沸を介して乾燥し、4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を桃色の固体として得た(5.70g)。(LC/MS:Rt2.33、[M+H]+267.96)。
165E.5−フルオロ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミンの合成
3,4−ジニトロフルオロベンゼン(1.86g、10mmol)および4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン(1.38g、12mmol)をTHF(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、0.40g、10mmol)を少量ずつ加える間、環境温度で撹拌した。反応混合物を1時間撹拌し、真空圧縮し、酢酸エチルおよび水で分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空圧縮した。得られた残基を5%のMeOH/DCMで溶出カラムクロマトグラフィーに付し、黄色固体を得た(1.76g、4−(3,4−ジニトロ−フェノキシ)−1−メチル−ピペリジンと4−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−1−メチル−ピペリジン、2:1の割合)。
得られる生成物の混合物のサンプル(0.562g)を窒素雰囲気下、DMF(10ml)に溶解した。パラジウム炭素(10%、0.056g)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、40時間振動した。固体を濾過により除去し、濾液を真空圧縮し、酢酸エチル中にとり、洗浄し(飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和塩水)、乾燥し(MgSO4)、真空圧縮し、5−フルオロ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン)を褐色油状物として得た(0.049g、7%)。(1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 6.6 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H))。
165F.4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミドの合成
5−フルオロ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン)(0.049g、0.22mmol)を4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.053g、0.20mmol)、EDC(0.048g、0.25mmol)、HOBt(0.034g、0.25mmol)およびDMF(1ml)と組合せ、得られる反応混合物を環境温度で18時間撹拌した。反応混合物を真空圧縮し、分取LC/MSにより精製し、4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミドをバフ色の固体として得た。(0.010g、11%)(LC/MS:Rt2.19、[M+H]+474.27)。
実施例166
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドの合成
3,4−ジニトロフルオロベンゼン(0.93g、5mmol)および1−(2−ヒドロキシエチルピロリジン)(0.69g、6mmol)をTHF(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、0.24g、6mmol)を少量ずつ加える間、環境温度で撹拌した。反応混合物を5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、組み合わせた有機部分を水および塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空圧縮した。得られる残基を5%のMeOH/DCMで溶出カラムクロマトグラフィーに付し、オレンジ色の油状物として得た(0.94g、1−[2−(3,4−ジニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピロリジンと1−[2−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピロリジンとの割合、1:1)。
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドの合成
得られる生成物の混合物のサンプル(0.281g)を窒素雰囲気下、DMF(5ml)に溶解した。パラジウム炭素(10%、0.028g)を加え、反応混合物を水素雰囲気下20時間振動した。固体を濾過により除去し、濾液を真空圧縮し、4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.134g、0.50mmol)、EDC(0.116g、0.60mmol)、HOBt(0.081g、0.60mmol)およびDMF(2.5ml)を組合せ、得られる反応混合物を環境温度で18時間撹拌した。反応混合物を真空圧縮し、残渣を酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空圧縮し、中間体アミドを得た。酢酸(10ml)を粗アミドに加え、混合物を還流温度で3時間加熱し、真空圧縮した。4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−フルオロ−2−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドを分取LC/MSにより残渣からオフホワイト色固体として単離した(0.040g、5.6%)。(LC/MS:Rt2.38、[M+H]+474.33)。
実施例167−223
上記製造法にしたがって、表6に記載の化合物を製造した。
上記製造法にしたがって、表6に記載の化合物を製造した。
実施例224
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
ビス(2−クロロエチル)メチル塩酸アミン(97mg;0.5mmol)をDMF(5ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(100mg;0.45mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(20mg;0.045mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(200ul)1.13mmol)の攪拌溶液に加え、得られる混合物をCEM DiscoverTMマイクロ波シンセサイザ中で200℃(100W)で30分加熱した。DMFを真空下、除去し、ジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(90:18:3:2)で溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を組合せ、蒸発し、酢酸エチル中のHClで処理し、トルエン(2×20ml)で再び蒸発し、オフホワイト色の固体(27mg)を得る。(LC/MS:Rt1.64、[M+H]+378)。
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例225
4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
化合物をビス(2−クロロエチル)メチル塩酸アミンの代わりにビス(2−クロロエチル)エーテルを使用するが、実施例224に同様の方法で製造した。(LC/MS:Rt2.48[M+H]+291)。
4−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例226
4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
226A.4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の製造
1:1THF/水(10ml)中の4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(205mg;0.72mmol)および水酸化リチウムmono水和物(125mg;2.9mmol)の溶液を60℃で一晩加熱した。THFを蒸発により除去し、水性相を1Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。酢酸エチル層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、200mgの4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を得た。(LC/MS:[M+H]+256.85)。
4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
1:1THF/水(10ml)中の4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(205mg;0.72mmol)および水酸化リチウムmono水和物(125mg;2.9mmol)の溶液を60℃で一晩加熱した。THFを蒸発により除去し、水性相を1Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。酢酸エチル層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、200mgの4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を得た。(LC/MS:[M+H]+256.85)。
226B.4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミドの製造
5mlのDMF中の4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(70mg;0.27mmol)、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミン(62mg;0.3mmol)、EDAC(63mg;0.33mmol)およびHOBt(45mg;0.33mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した。反応物を蒸発し、残渣を酢酸エチルと塩水に分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、さらに真空下、乾燥し、34mgの4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミドを得た。(LC/MS:Rt2.42[M+H]+444)。
5mlのDMF中の4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(70mg;0.27mmol)、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミン(62mg;0.3mmol)、EDAC(63mg;0.33mmol)およびHOBt(45mg;0.33mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した。反応物を蒸発し、残渣を酢酸エチルと塩水に分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、さらに真空下、乾燥し、34mgの4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミドを得た。(LC/MS:Rt2.42[M+H]+444)。
実施例227
4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド
表題化合物を出発物質として(4−アミノメチル−フェニル)−N−メチル−メタンスルホンアミドを使用するが、実施例226に同様の方法で製造した。6mgの生成物を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt3.56[M+H]+440)。
4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド
実施例228
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド
228A.2−ベンジリデン−ブタ−3−エンニトリル
エタノール(40ml)中のベンズアルデヒド(2g;18.9mmol)およびマロノニトリル(1.37g;20.7mmol)の溶液に5滴のピペリジンを加え、混合物を還流で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発し、1:9酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を組合せ、蒸発し、930mgの2−ベンジリデン−ブタ−3−エンニトリルを得た。
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド
エタノール(40ml)中のベンズアルデヒド(2g;18.9mmol)およびマロノニトリル(1.37g;20.7mmol)の溶液に5滴のピペリジンを加え、混合物を還流で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発し、1:9酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を組合せ、蒸発し、930mgの2−ベンジリデン−ブタ−3−エンニトリルを得た。
228B.4−フェニル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
n−ブチルリチウム(ヘプタン中の2.7Mの溶液)(3.3ml、9mmol)を無水THF(10ml)中のトリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中の2Mの溶液)(4.5ml、9mmol)の攪拌溶液に−78℃で窒素雰囲気下に滴下し、さらに30分撹拌した。これに無水THF(5ml)中の2−ベンジリデン−ブタ−3−エンニトリル(920mg;6mmol)の溶液を滴下し、混合物を30分−78℃で撹拌し、段階的に室温に一晩温めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し(30ml)、飽和塩化アンモニウム溶液次いで塩水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発した。粗生成物を1:8次いで1:4酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を組合せ、蒸発し、1.0gの4−フェニル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得た。
n−ブチルリチウム(ヘプタン中の2.7Mの溶液)(3.3ml、9mmol)を無水THF(10ml)中のトリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中の2Mの溶液)(4.5ml、9mmol)の攪拌溶液に−78℃で窒素雰囲気下に滴下し、さらに30分撹拌した。これに無水THF(5ml)中の2−ベンジリデン−ブタ−3−エンニトリル(920mg;6mmol)の溶液を滴下し、混合物を30分−78℃で撹拌し、段階的に室温に一晩温めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し(30ml)、飽和塩化アンモニウム溶液次いで塩水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発した。粗生成物を1:8次いで1:4酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を組合せ、蒸発し、1.0gの4−フェニル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得た。
228C.4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド
4−フェニル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(500mg;2.1mmol)を1mlのエタノールに溶解し、水(3ml)中の水酸化カリウム(600mg)で処理し、CEM DiscoverTMマイクロ波シンセサイザ中で150℃(100W)で30分次いで170℃(100W)20分加熱した。反応混合物を濃縮塩酸でPH1に酸性化し、水(40ml)で希釈し、酢酸エチル(2×40ml)で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド 3:1の混合物を得た。50mgバッチの粗物質を5%のメタノール/ジクロロメタンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を組合せ、蒸発し、15mgの4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミドを白色固体として得た。(LC/MS:Rt2.15[M+H]+188)。
4−フェニル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(500mg;2.1mmol)を1mlのエタノールに溶解し、水(3ml)中の水酸化カリウム(600mg)で処理し、CEM DiscoverTMマイクロ波シンセサイザ中で150℃(100W)で30分次いで170℃(100W)20分加熱した。反応混合物を濃縮塩酸でPH1に酸性化し、水(40ml)で希釈し、酢酸エチル(2×40ml)で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド 3:1の混合物を得た。50mgバッチの粗物質を5%のメタノール/ジクロロメタンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を組合せ、蒸発し、15mgの4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミドを白色固体として得た。(LC/MS:Rt2.15[M+H]+188)。
実施例229
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
5mlのDMF中の4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(75mg;0.4mmol)(実施例228Cにしたがって製造した)、アニリン(45μl;0.48mmol)、EDAC(92mg;0.48mmol)およびHOBt(65mg;0.48mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発し、1:3次いで1:2の酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を組合せ、蒸発し30mgの4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミドを白色固体として得た。(LC/MS:Rt3.12[M+H]+264)。
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
実施例230
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
化合物を出発物質として4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミンを使用するが、実施例229に同様の方法で製造した。6mgの生成物を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt2.05[M+H]+376)。
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
実施例231
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)アミド
該化合物はアミン断片として3−アミノ−6−メトキシピリジンを使用するが、実施例230に同様の方法で製造した。100mgの生成物を薄い色の褐色固体として単離した。(LC/MS:Rt3.17[M+H]+295)。
4−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)アミド
実施例232
4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
化合物を実施例226に同様の方法で製造した。生成物を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt2.65[M+H]+482)。
4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
実施例233
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
メタノール(5ml)中の4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド(25mg;0.05mmol)の溶液を10%のパラジウム炭素(10mg)で処理し、室温で水素化し、一晩圧縮した。触媒をCeliteを通して濾過により除去し、濾液を蒸発した。分取LC/MSにより精製し、8mgの得られた生成物をクリーム色の固体として得た。(LC/MS:Rt1.67[M+H]+392)。
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミド
実施例234
4−(5−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
化合物を圧縮段階において出発物質として4−メチル−5−ホルミルイミダゾールを使用するが、実施例226に同様の方法で製造した。生成物(6mg)を白色固体として単離した。(LC/MS:Rt2.00[M+H]+286)。
4−(5−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例235
4−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
アセトニルアセトン(1ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(100mg)およびMontmorillonite KSF clay(100mg)の混合物をCEM discoverマイクロ波シンセサイザ中で120℃(50W)で15分加熱した。反応混合物を5%のメタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、蒸発した。粗生成物を1:2酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を組合せ、蒸発し、65mgの標的分子を薄い色の褐色固体として得た。(LC/MS:Rt3.75[M+H]+299)。
4−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例236
4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
236A.4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
2mlの水中のナトリウムニトリルの水溶液(760mg)を濃縮塩酸(20ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(2g;10mmol)の撹拌懸濁液に0℃で滴下し、0℃でさらに60分撹拌した。反応混合物をアセトン(10ml)で希釈し、ヨウ化カリウム(1.8g)およびヨウ化銅(I)(2.1g)で処理し、室温で90分撹拌した。反応混合物を塩水および酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、680mgの4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミドを得た。
4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
2mlの水中のナトリウムニトリルの水溶液(760mg)を濃縮塩酸(20ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(2g;10mmol)の撹拌懸濁液に0℃で滴下し、0℃でさらに60分撹拌した。反応混合物をアセトン(10ml)で希釈し、ヨウ化カリウム(1.8g)およびヨウ化銅(I)(2.1g)で処理し、室温で90分撹拌した。反応混合物を塩水および酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、680mgの4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミドを得た。
236B.4−ヨード−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
アセトニトリル(10ml)中の4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(670mg;2.14mmol)の溶液を炭酸カリウム(360mg;2.57mmol))次いで4−メトキシベンジルクロライド(320μl;2.35mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下、蒸発した。残渣を酢酸エチルと塩水で分配し;酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発した。粗物質を1:3 酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を組合せ、蒸発し、660mgの4−ヨード−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミドを得た。
アセトニトリル(10ml)中の4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(670mg;2.14mmol)の溶液を炭酸カリウム(360mg;2.57mmol))次いで4−メトキシベンジルクロライド(320μl;2.35mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下、蒸発した。残渣を酢酸エチルと塩水で分配し;酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発した。粗物質を1:3 酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有画分を組合せ、蒸発し、660mgの4−ヨード−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミドを得た。
236C.4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
エタノール/トルエン/水(4ml:1ml:1ml)中の4−ヨード−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(50mg;0.11mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(12mg)、炭酸カリウム(100mg;0.66mmol)および3−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(21mg;0.14mmol)の混合物をCEM Discoverマイクロ波シンセサイザ中で120℃(50W)で15分加熱した。反応物を蒸発し、残渣を酢酸エチルと塩水で分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、粗物質を1:2次いで2:1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を組合せ、蒸発し、60mgの4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミドを得た。
エタノール/トルエン/水(4ml:1ml:1ml)中の4−ヨード−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(50mg;0.11mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(12mg)、炭酸カリウム(100mg;0.66mmol)および3−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(21mg;0.14mmol)の混合物をCEM Discoverマイクロ波シンセサイザ中で120℃(50W)で15分加熱した。反応物を蒸発し、残渣を酢酸エチルと塩水で分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発し、粗物質を1:2次いで2:1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を組合せ、蒸発し、60mgの4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミドを得た。
236D.4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド
トリフルオロ酢酸(1ml)中の4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(20mg)およびアニソール(20μl)の混合物をCEMDiscoverマイクロ波シンセサイザ中で120℃(50W)で15分加熱した。反応物を蒸発し、2:1酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を組合せ、蒸発し、5mgの生成物を得た。(LC/MS:Rt2.55[M+H]+294)。
トリフルオロ酢酸(1ml)中の4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェニルアミド(20mg)およびアニソール(20μl)の混合物をCEMDiscoverマイクロ波シンセサイザ中で120℃(50W)で15分加熱した。反応物を蒸発し、2:1酢酸エチル/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を組合せ、蒸発し、5mgの生成物を得た。(LC/MS:Rt2.55[M+H]+294)。
実施例237
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イル塩酸アミドの製造
237A.4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
2,6−ジクロロ塩化ベンゾイル(8.2g;39.05mmol)を注意深くジオキサン(50ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(165Bに同様の方法で製造した)(5g;35.5mmol)およびトリエチルアミン(5.95ml;42.6mmol)の溶液に加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をメタノール(50ml)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(100ml)で処理し、50℃で4時間加熱し、蒸発した。100mlの水を残渣に加え、濃縮塩酸で酸性化した。固体を濾取し、水(100ml)で洗浄し、残りを乾燥し、10.05gの4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を薄いすみれ色の固体として得た。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イル塩酸アミドの製造
237A.4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
2,6−ジクロロ塩化ベンゾイル(8.2g;39.05mmol)を注意深くジオキサン(50ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(165Bに同様の方法で製造した)(5g;35.5mmol)およびトリエチルアミン(5.95ml;42.6mmol)の溶液に加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をメタノール(50ml)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(100ml)で処理し、50℃で4時間加熱し、蒸発した。100mlの水を残渣に加え、濃縮塩酸で酸性化した。固体を濾取し、水(100ml)で洗浄し、残りを乾燥し、10.05gの4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を薄いすみれ色の固体として得た。
237B.4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMF(75ml)中の4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(6.5g、21.6mmol)、4−アミノ−1−BOC−ピペリジン(4.76g、23.8mmol)、EDC(5.0g、25.9mmol)およびHOBt(3.5g、25.9mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空圧縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空圧縮した。残渣を5%のMeOH−DCM(〜30ml)中にとった。不溶性物質を濾取し、DCMで洗浄し、真空乾燥し、4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.38g)を白色固体として得た。濾液を真空圧縮し、残渣を1:2 EtOAc/ヘキサンからEtOAc勾配溶離剤を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.54g)を白色固体として得た。
DMF(75ml)中の4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(6.5g、21.6mmol)、4−アミノ−1−BOC−ピペリジン(4.76g、23.8mmol)、EDC(5.0g、25.9mmol)およびHOBt(3.5g、25.9mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空圧縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空圧縮した。残渣を5%のMeOH−DCM(〜30ml)中にとった。不溶性物質を濾取し、DCMで洗浄し、真空乾燥し、4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.38g)を白色固体として得た。濾液を真空圧縮し、残渣を1:2 EtOAc/ヘキサンからEtOAc勾配溶離剤を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.54g)を白色固体として得た。
237C.4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド
MeOH(50mL)およびEtOAc(50ml)中の4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.9g)の溶液を濃縮HCl−EtOAc(40mL)で処理し、r.tで一晩撹拌した。生成物はメタノールの存在下で結晶化せず、したがって反応混合物を蒸発し、残渣をEtOAcでトリチュレートした。得られるオフホワイト色を固体を濾取し、EtOAcで洗浄し、残りをスンター上で乾燥し、6.3gの4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドを塩酸塩として得た。(LC/MS:Rt5.89、[M+H]+382/384)。
MeOH(50mL)およびEtOAc(50ml)中の4−{[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.9g)の溶液を濃縮HCl−EtOAc(40mL)で処理し、r.tで一晩撹拌した。生成物はメタノールの存在下で結晶化せず、したがって反応混合物を蒸発し、残渣をEtOAcでトリチュレートした。得られるオフホワイト色を固体を濾取し、EtOAcで洗浄し、残りをスンター上で乾燥し、6.3gの4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドを塩酸塩として得た。(LC/MS:Rt5.89、[M+H]+382/384)。
実施例238
4−メタンスルホニルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
ピリジン(1ml)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロフェニル)−アミド(50mg)(実施例2B)および無水スルホン酸メタン(45mg)の溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発し、2:1EtOAc/ヘキサンで溶出フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分の蒸発で20mgの表題化合物を得た。(LC/MS:Rt2.87;[M+H+]299)。
4−メタンスルホニルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド
実施例239から245
実施例239から245の化合物を上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
実施例239から245の化合物を上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
実施例246
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド酢酸塩の製造
水(500ml)中の4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド塩酸塩(実施例(237C)20.6g、50mmol)の溶液に撹拌しながら環境温度で重炭酸ナトリウム(4.5g、53.5mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、形成された固体を濾取し、真空乾燥し、トルエン(×3)で共沸し、対応する4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの遊離塩基を得た。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド酢酸塩の製造
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H)。
メタノール(150ml)中の4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド(10.0g、26.2mmol)の撹拌懸濁液に氷酢酸(15ml、262mmol)を環境温度で加えた。1時間後、透明な溶液を得、それを真空圧縮し、トルエン(×2)で共沸した。残渣をアセトニトリル(2×100ml)でトリチュレートし、固体を真空乾燥し、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド酢酸塩(10.3g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H)。
実施例247
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩の合成
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩を下記スキームにおいて示される合成経路により製造し得る。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩の合成
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩を下記スキームにおいて示される合成経路により製造し得る。
段階1:4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルの製造
デジタル温度計および撹拌棒を備えた20Lの反応器を4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.117Kg、7.11mol、1重量)およびメタノール(8.950L、8vol)で満たした。反応混合物を窒素下、撹拌し、0から5℃に冷却し、塩化チオニル(0.581L、8.0mol、0.52vol)を180分にわたって加え、得られた混合物を18から22℃で一晩撹拌しながら温め、反応の完了をタイム1H NMR分析(d6−DMSO)が示した。反応混合物を減圧下、40から45℃で濃縮し、残渣をトルエンで処理し、(3×2.250L、3×2vol)を減圧下、40から45℃で再び濃縮し、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルオフホワイト色固体として(1.210Kg、99.5%)を得た。
段階2:4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルの製造
デジタル温度計および撹拌棒を備えた20Lの反応器を窒素下、パラジウム炭素(10%の湿ったペースト状、0.170Kg、0.14重量)で満たした。分離容器中において、エタノール(12.10L、10vol)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(1.210Kg、7.07mol、1重量)のスラリーを溶解させるために30から35℃に温め、溶液を窒素下、触媒に加える。窒素−水素パージ後、水素雰囲気下にし、反応混合物を28から30℃で反応完了が1H NMR分析(d6−DMSO)により示すまで(5から10時間)維持した。除去サイクル後、反応混合物を窒素下、濾過し、溶液を減圧下濃縮し、4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(0.987Kg、98.9%)を得た。
段階3:4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルの製造
窒素下、1,4−ジオキサン(8.90L、9vol)中の4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(0.634Kg、4.49mol、1重量)の溶液を内部温度が20から25℃の範囲を維持するようにトリエチルアミン(0.761L、5.46mol、1.2vol)次いで2,6−ジクロロ塩化ベンゾイル(0.710L、4.96mol、0.72vol)で処理した。残った2,6−ジクロロ塩化ベンゾイルを1,4−ジオキサン(0.990L、1vol)のラインリンスで洗浄し、反応混合物を18から25℃でTLC分析(溶離剤:酢酸エチル:ヘプタン 3:1;Rfアミン0.25、Rf生成物0.65)により完了(16時間)まで撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを1,4−ジオキサン(2×0.990L、2×1vol)で洗浄し、組み合わせた濾液(red)をさらなる単離なしに段階4に使用する。
段階4:4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の製造
水(6.05L)中の水酸化ナトリウム(0.484Kg、12.1mol)の溶液に一部分の段階3のエステルの溶液を満たした:(1.099Kg、6.00L中の3.50mol)。反応混合物を20から25℃でTLC分析(溶離剤:酢酸エチル:ヘプタン3:1;Rfエステル0.65、Rf段階4基準)により同定される完了まで撹拌した。反応混合物を減圧下、45から50℃で濃縮し、油状の残渣を水(9.90L)で希釈し、温度が30℃以下を維持するように濃縮塩酸でPH1に酸性化した。得られる沈殿を濾取し、水(5.00L)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥し、その後ヘプタン(5.00L)で洗浄した。フィルターケーキを20Lの回転蒸発フラスコに満たし、トルエン(2×4.50L)で完全に共沸乾燥し、4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を黄色固体として得る(1.044Kg、約99.5%)。
段階5:4−{[4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
段階4の生成物(1.0重量)およびトルエン(10.0vol)を機械的な攪拌機、滴下漏斗および温度計を備えた適当な大きさのフランジフラスコに満たした。内容物を窒素下で16から25℃で撹拌し、塩化チオニル(0.3vol)をゆっくり加えた。内容物を80から100℃に加熱し、この温度で反応が1H NMRにより完了と判断されるまで撹拌した。さらに内容物が濃くなるときトルエン(10volまで)をこの段階で加え、撹拌した。完了したら、混合物を40から50℃に冷却し、45から50℃で真空濃縮し、乾燥した。残渣をトルエン(3×2.0vol)で共沸乾燥した。
単離された固体を適当な大きさのフラスコに移し、テトラヒドロフラン(5.0vol)を満たした。内容物を16から25℃で窒素下で撹拌し、トリエチルアミン(0.512vol)を加えた。分離フラスコに4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.704重量)およびテトラヒドロフラン(5.0vol)を満たした。内容物を溶解が完全に達成されるまで撹拌し、溶液を温度16から30℃を維持し、反応フラスコに満たす。反応混合物を45から50℃に加熱し、内容物を1H NMRにより完全に判断されるまで撹拌した。内容物を16から25℃に冷却し、水(5.0vol)で満たす。混合ヘプタン(0.5vol)を加え、内容物を10分以内撹拌し、層を分離した。水性相をテトラヒドロフラン:混合ヘプタン[(9:1)、3×5.0vol]で抽出した。有機相を組合せ、水(2.5vol)で洗浄し、真空下で40から45℃で濃縮した。残渣をトルエン(3×5.0vol)で共沸し、濃縮し、乾燥し、粗段階5の生成物を得た。
固体を適当な大きさのフラスコに移し、メタノール:トルエン[(2.5:97.5)、5.0vol]を加え、スラリーを窒素下で3から18時間撹拌した。内容物を濾過し、フィルターケーキをトルエン(2×0.7vol)で洗浄し、固体を減圧下に40から50℃で乾燥させて、4−{[4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色固体として得た。
段階4の生成物の2つのバッチ(バッチあたり0.831kg)をこの方法で処理し、全量2.366kg(88.6%収量)の4−{[4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
段階6:4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンの製造
段階5の生成物(1.0重量)および1,4−ジオキサン(30.0vol)を機械的な攪拌機、滴下漏斗および温度計を備えた適当な大きさのフランジフラスコに満たした。内容物を窒素下で撹拌し、80から90℃に加熱した。メタンスルホン酸(0.54vol)を30から60分にわたって加え、内容物を95から105℃に加熱し、反応が1H NMRにより完全に判断されるまで、この温度の範囲で撹拌した。完了したら、内容物を20から30℃に冷却し、得られた沈殿を濾取した。フィルターケーキを2−プロパノール(2×2.0vol)で洗浄し、3から24時間フィルター上で吸引乾燥し、粗4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンを自由流動性のオフホワイト色固体として得た(80.0から120.0%w/w、不純物または溶質から回収した)。
段階5の生成物のいくつかのバッチをこの方法で処理し、各バッチに対する出発物質および生成物の量の詳細を下記表1に記載した。
段階6a:4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンの再結晶
段階6の生成物を段階5のBoc保護生成物の残った濃度が0.25%以下であることを確認するために再結晶した。段階6の生成物の4つのバッチを下記のプロトコールを使用して再結晶した。
段階6の生成物を段階5のBoc保護生成物の残った濃度が0.25%以下であることを確認するために再結晶した。段階6の生成物の4つのバッチを下記のプロトコールを使用して再結晶した。
粗段階6の生成物および2−プロパノール(10.0vol)を機械的な攪拌機、滴下漏斗および温度計を備えた適当な大きさのフラスコに満たした。内容物を窒素下で撹拌し、75から85℃に加熱した。透明な溶液を得るまで水(2.5volまで)を内容物に満たした。内容物を40から60℃に冷却し、反応volが約50%より減少するまで、真空下、40から50℃で濃縮した。2−プロパノール(3.0vol)をフラスコに満たし、約3.0volの溶媒が除去されるまで内容物を40から50℃で濃縮した。この処理を2−プロパノール(2×3.0vol)で2回以上繰り返し、水含有量を確認した。得られたスラリーを0から5℃に冷却し、この温度でfor1から2時間撹拌した。内容物を濾過し、フィルターケーキを2−プロパノール(2×1.0vol)で洗浄し、24時間以内でフィルター上で吸引乾燥した。固体を乾燥容器に移し、45から50℃で量が変化しなくなるまで真空乾燥し、4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンをオフホワイト色固体として得た(60.0から100.0% w/w)。
再結晶を85.6%から90.4%の範囲の4つのバッチおよび99.29%から99.39%の範囲の再結晶生成物の精製率で得た。2番目の再結晶はさらに精製率が上がる。
この経路により製造される4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンは融点(DSCにより)379.8℃を有する。
段階5の残ったBoc保護生成物の除去
いくつかの例において、スルホン酸メタン塩酢酸バッファーに溶解したとき、Boc保護された遊離塩基の残った痕跡からなる純粋な沈殿を観察した。いくつかの技術を下記のとおり沈殿の形成を除去または予防するために使用し得た。
いくつかの例において、スルホン酸メタン塩酢酸バッファーに溶解したとき、Boc保護された遊離塩基の残った痕跡からなる純粋な沈殿を観察した。いくつかの技術を下記のとおり沈殿の形成を除去または予防するために使用し得た。
(a)濾過
200mMの酢酸バッファー中のスルホン酸メタン塩の混合物を滅菌した針を使用して20mLの使い捨てシリンジ内にバイアルから引き出し、臨床級0.2μmフィルター(Sartorius Minisart滅菌した使い捨てフィルター単位)をシリンジに取り付けた。シリンジのプランジャをゆっくり押し下げ、濾液をきれいな透明のガラスバイアルに回収した。バイアルの内容物は粒子状の物質の遊離メタンスルホン酸塩の透明で無色の溶液であった。
200mMの酢酸バッファー中のスルホン酸メタン塩の混合物を滅菌した針を使用して20mLの使い捨てシリンジ内にバイアルから引き出し、臨床級0.2μmフィルター(Sartorius Minisart滅菌した使い捨てフィルター単位)をシリンジに取り付けた。シリンジのプランジャをゆっくり押し下げ、濾液をきれいな透明のガラスバイアルに回収した。バイアルの内容物は粒子状の物質の遊離メタンスルホン酸塩の透明で無色の溶液であった。
(b)水性酸における加熱
水(10vol)中のメタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸(0.4当量)の混合物を100℃で4時間加熱し、60℃に冷却した。TLCによる分析はスルホン酸メタン塩が単一成分として存在することを示す。2−プロパノール(10vol)を加え、混合物を40℃に冷却した。混合物を約10volに真空圧縮し、さらに2−プロパノールの一部を加え(10vol)、混合物を再び10volに減少させた。このサイクルをさらに3回繰り返した。混合物を氷浴中で冷却し、形成された固体を濾取し、2−プロパノール(5vol)で洗浄し、真空乾燥し、スルホン酸メタン塩を白色からオフホワイト色固体として得た。
水(10vol)中のメタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸(0.4当量)の混合物を100℃で4時間加熱し、60℃に冷却した。TLCによる分析はスルホン酸メタン塩が単一成分として存在することを示す。2−プロパノール(10vol)を加え、混合物を40℃に冷却した。混合物を約10volに真空圧縮し、さらに2−プロパノールの一部を加え(10vol)、混合物を再び10volに減少させた。このサイクルをさらに3回繰り返した。混合物を氷浴中で冷却し、形成された固体を濾取し、2−プロパノール(5vol)で洗浄し、真空乾燥し、スルホン酸メタン塩を白色からオフホワイト色固体として得た。
(c)有機水性抽出
水(10vol)中のメタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸(0.4当量)の混合物100℃で3時間加熱し、環境温度に冷却した。この混合物にTHFヘプタン(9:1、10vol)を加え、得られた混合物を激しく撹拌し、溶液を得た。層を分離し、水性相をTHFヘプタン(9:1、2×10vol)次いで酢酸エチル(2×10vol)で洗浄した。水性相に2−プロパノール(10vol)を加え、溶液を約5volに真空圧縮し、さらに一部の2−プロパノールを加え(10vol)、混合物を再び5volに減少させた。このサイクルをさらに3回繰り返した。形成された固体を濾取し、2−プロパノール(5vol)で洗浄し、真空乾燥し、スルホン酸メタン塩を白色からオフホワイト色固体として得た。
水(10vol)中のメタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸(0.4当量)の混合物100℃で3時間加熱し、環境温度に冷却した。この混合物にTHFヘプタン(9:1、10vol)を加え、得られた混合物を激しく撹拌し、溶液を得た。層を分離し、水性相をTHFヘプタン(9:1、2×10vol)次いで酢酸エチル(2×10vol)で洗浄した。水性相に2−プロパノール(10vol)を加え、溶液を約5volに真空圧縮し、さらに一部の2−プロパノールを加え(10vol)、混合物を再び5volに減少させた。このサイクルをさらに3回繰り返した。形成された固体を濾取し、2−プロパノール(5vol)で洗浄し、真空乾燥し、スルホン酸メタン塩を白色からオフホワイト色固体として得た。
(d)クロマトグラフィー
クロマトグラフィー技術の使用はメタンスルホン酸塩から非極性不純物を除去するための経路を提供し得る。逆相方法の使用は特に有用であることが認識されている。
クロマトグラフィー技術の使用はメタンスルホン酸塩から非極性不純物を除去するための経路を提供し得る。逆相方法の使用は特に有用であることが認識されている。
生物学的活性
CDKキナーゼ、GSK−3キナーゼの阻害剤としておよび細胞成長の阻害剤として式(I)の化合物の生物学的活性を下記実施例により立証する。
CDKキナーゼ、GSK−3キナーゼの阻害剤としておよび細胞成長の阻害剤として式(I)の化合物の生物学的活性を下記実施例により立証する。
実施例248
CDK2キナーゼ阻害剤活性(IC 50 )の測定
本発明の化合物を実施例250に記載の下記のプロトコールまたは活性化CDK2/サイクリンAキナーゼプロトコールのいずれかを使用してキナーゼ阻害剤活性に対して試験した。
CDK2キナーゼ阻害剤活性(IC 50 )の測定
本発明の化合物を実施例250に記載の下記のプロトコールまたは活性化CDK2/サイクリンAキナーゼプロトコールのいずれかを使用してキナーゼ阻害剤活性に対して試験した。
1.7μlの活性CDK2/サイクリンA(Upstate Biotechnology、10U/μl)をアッセイバッファー(250μlの10×強度のアッセイバッファー(200mMのMOPS pH7.2、250mMのβ−リン酸グリセリン、50mMのEDTA、150mMのMgCl2)、11.27μlの10mMのATP、2.5μlの1MのDTT、25μlの100mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、708.53μlのH2O)、および10μlのヒストン基質混合物(60μlのウシヒストンH1(Upstate Biotechnology、5mg/ml)、940μlのH2O、35のμCi γ33P−ATP)を有する10μlの混合物に希釈し、DMSO(2.5%まで)中の試験化合物の5μlの様々な希釈溶液と一緒に96ウェルプレートに加える。反応を5時間処理し、過剰なオルトリン酸(2%で30μl)で停止する。
ヒストンH1中に組み込まれていないγ33P−ATPをリン酸化ヒストンH1からMillipore MAPHフィルタープレートで分離する。MAPHプレートのウェルは0.5%のオルトリン酸で湿らせ、反応の結果物をウェルを介してMillipore真空濾過単位で濾過する。濾過後、残渣を200μlの0.5%のオルトリン酸で2回洗浄する。フィルターを乾燥させたらすぐに、25μlのMicroscint 20 scintillantを加え、30秒間Packard Topcount上で数える。
CDK2活性の50%を阻害するために必要な試験化合物の濃度(IC50)を測定するために、CDK2活性の阻害%を計算し、プロットする。
上記のプロトコールの手段により、実施例2Cから87、89−92、94、96−101、104−105、165、166、224、225、227、229、231、233、234および236の化合物各々は20μM未満のIC50値を有するか、または10μMの濃度でCDK2活性の少なくとも50%の阻害を提供する。実施例88、93、226、228、230および235の化合物各々は750μM未満のIC50値を有することを見いだした。
実施例249
CDK選択アッセイ
本発明の化合物を下記の変化はあるが実施例247に記載の一般的プロトコールを使用して、多数の様々なキナーゼに対するキナーゼ阻害剤活性に関して試験する。
CDK選択アッセイ
本発明の化合物を下記の変化はあるが実施例247に記載の一般的プロトコールを使用して、多数の様々なキナーゼに対するキナーゼ阻害剤活性に関して試験する。
キナーゼを20mMのMOPS pH7.0、1mMのEDTA、0.1%のγ−メルカプトエタノール、0.01%のBrij−35、5%のグリセロール、1mg/mlのBSA中の10×ストックに希釈する。1単位は0.1mg/mlのヒストンH1、または30℃で最終ATP濃度100μMを有するCDK7基質ペプチド中に1分あたり1nmolのリン酸の取り込みと等しい。
すべてのCDKアッセイ(CDK7を除く)に対する基質は使用する前に20mMのMOPS pH7.4中の10×ストックに希釈したヒストンH1である。CDK7に対する基質は脱イオン水中の10×ストックに希釈したUpstateから得た特定のペプチドである。
CDK1/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK3/サイクリンE、CDK5/p35、CDK6/サイクリンD3アッセイ手段:
25μlの最終反応用量において、酵素(5−10mU)を8mMのMOPS pH7.0、0.2mMのEDTA、0.1mg/mlのヒストンH1、10mMの酢酸Mgおよび[γ−33P−ATP](特異的活性 約500cpm/pmol、必要な濃度)でインキュベーションする。反応をMg2+[γ−33P−ATP]の添加により開始する。40分室温でインキュベーション後、反応を5μlの3%のリン酸溶液の添加により停止する。10mlの反応物をP30フィルターマット上に置き、5分75mMのリン酸中で3回、乾燥および計算前にメタノールで1回洗浄する。
25μlの最終反応用量において、酵素(5−10mU)を8mMのMOPS pH7.0、0.2mMのEDTA、0.1mg/mlのヒストンH1、10mMの酢酸Mgおよび[γ−33P−ATP](特異的活性 約500cpm/pmol、必要な濃度)でインキュベーションする。反応をMg2+[γ−33P−ATP]の添加により開始する。40分室温でインキュベーション後、反応を5μlの3%のリン酸溶液の添加により停止する。10mlの反応物をP30フィルターマット上に置き、5分75mMのリン酸中で3回、乾燥および計算前にメタノールで1回洗浄する。
CDK3/サイクリンEアッセイにおいて、実施例150の化合物は20μM未満のIC50を有した。
CDK5/p35アッセイにおいて、実施例41および150の化合物は20μM未満のIC50を有した。
CDK6/サイクリンD3アッセイにおいて、実施例150の化合物は20μM未満のIC50を有した。
CDK7/サイクリンH/MAT1に対するアッセイ手段
25μlの最終反応用量において、酵素(5−10mU)を8mMのMOPS pH7.0、0.2mMのEDTA、500μMのペプチド、10mMの酢酸Mgおよび[γ−33P−ATP](特異的活性 約500cpm/pmol、必要な濃度)でインキュベーションする。反応をMg2+[γ−33P−ATP]の添加により開始する。40分室温でインキュベーション後、反応を5μlの3%のリン酸溶液の添加により停止する。10mlの反応物をP30フィルターマット上に置き、5分75mMのリン酸中で3回、乾燥および計算前にメタノールで1回洗浄する。
25μlの最終反応用量において、酵素(5−10mU)を8mMのMOPS pH7.0、0.2mMのEDTA、500μMのペプチド、10mMの酢酸Mgおよび[γ−33P−ATP](特異的活性 約500cpm/pmol、必要な濃度)でインキュベーションする。反応をMg2+[γ−33P−ATP]の添加により開始する。40分室温でインキュベーション後、反応を5μlの3%のリン酸溶液の添加により停止する。10mlの反応物をP30フィルターマット上に置き、5分75mMのリン酸中で3回、乾燥および計算前にメタノールで1回洗浄する。
実施例250
A.活性化CDK2/サイクリンAキナーゼ阻害剤活性アッセイ(IC 50 )の測定
下記のプロトコールを使用して、本発明の化合物をキナーゼ阻害剤活性に対して試験した。
A.活性化CDK2/サイクリンAキナーゼ阻害剤活性アッセイ(IC 50 )の測定
下記のプロトコールを使用して、本発明の化合物をキナーゼ阻害剤活性に対して試験した。
活性化CDK2/サイクリンA(Brown et al, Nat.Cell Biol., 1, pp438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)を2.5×強度アッセイバッファー(50mMのMOPS pH7.2、62.5mMのβ−リン酸グリセリン、12.5mMのEDTA、37.5mMのMgCl2、112.5mMのATP、2.5mMのDTT、2.5mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、0.25mg/mlのウシ血清アルブミン)、および10μlのヒストン基質混合物(60μlのウシヒストンH1(Upstate Biotechnology、5mg/ml)、940μlのH2O、35μCi γ33P−ATP)を有する10μlの混合物中で125pMに希釈し、DMSO(2.5%まで)中の試験化合物の5μlの様々な希釈物と一緒に96ウェルプレートに加える。過剰のオルトリン酸(2%で5μl)で停止させる前に、反応混合物を2から4時間処理する。
ヒストンH1中に組み込まれていないγ33P−ATPをリン酸化ヒストンH1からMillipore MAPHフィルタープレートで分離する。MAPHプレートのウェルは0.5%のオルトリン酸で湿らせ、反応の結果物をウェルを介してMillipore真空濾過単位で濾過する。濾過後、残渣を200μlの0.5%のオルトリン酸で2回洗浄する。フィルターを乾燥させたらすぐに、20μlのMicroscint 20 scintillantを加え、30秒間Packard Topcount上で数える。
CDK2活性の50%を阻害するために必要な試験化合物の濃度(IC50)を測定するために、CDK2活性の阻害%を計算し、プロットする。
上記のプロトコールの手段により、実施例95、96、99−104、106−121、123−125、130−137、139、142−145、147−150、152−156、158−160、162−164、167−173、177−179、181−182、184−190、194、196−204、208−213および215の化合物は20μM未満のIC50値を有することを見いだした。実施例122、126−129、140、141、146、157および161の化合物各々は750μM未満のIC50値を有し、多数の化合物は100μM未満のIC50値を有する。
B.CDK1/サイクリンBアッセイ。
CDK1/サイクリンBアッセイは、CDK1/サイクリンB(Upstate Discovery)を使用し、酵素を6.25nMに希釈することを除き、上記CDK2/サイクリンAと同様である。
上記または実施例240に記載のプロトコールの手段により行うCDK1アッセイにおいて、実施例2C、41、48、53、64、65、66、73、76、77、91、95、102、106、117、123、125、133、137、142、150、152、154、167、186、187、189、190、193、194、196、199、202−204、207、208−213、215および218−223の化合物が20μM未満のIC50値を有することを見いだし、そして実施例188および206の化合物が、100μM未満のIC50値を有することを見いだした。
実施例251
CDK4に対するアッセイ手段
CDK4阻害剤活性に対するアッセイをProqinase GmbH、Freiburg、Germanyによる33PanQinase(商標登録)活性アッセイを使用して行った。アッセイを96ウェルFlashPlates(商標)(PerkinElmer)で行った。それぞれの場合、反応カクテル(50μl最終容量)は;20μlのアッセイバッファー(最終成分 60mMのHEPES−NaOH、pH7.5、3mMのMgCl2、3μMのNa−オルトバナジウム酸塩、1.2mMのDTT、50μg/mlのPEG2000、5μlのATP溶液(最終濃度 1μM[γ−33P]−ATP(約5×105cpm/ウェル))、5μlの試験化合物(10%のDMSO中)、10μlの基質/10μlの酵素溶液(あらかじめ混合)で構成されている。酵素および基質の最終量は下記のとおりであった。
CDK4に対するアッセイ手段
CDK4阻害剤活性に対するアッセイをProqinase GmbH、Freiburg、Germanyによる33PanQinase(商標登録)活性アッセイを使用して行った。アッセイを96ウェルFlashPlates(商標)(PerkinElmer)で行った。それぞれの場合、反応カクテル(50μl最終容量)は;20μlのアッセイバッファー(最終成分 60mMのHEPES−NaOH、pH7.5、3mMのMgCl2、3μMのNa−オルトバナジウム酸塩、1.2mMのDTT、50μg/mlのPEG2000、5μlのATP溶液(最終濃度 1μM[γ−33P]−ATP(約5×105cpm/ウェル))、5μlの試験化合物(10%のDMSO中)、10μlの基質/10μlの酵素溶液(あらかじめ混合)で構成されている。酵素および基質の最終量は下記のとおりであった。
反応カクテルを30℃で80分インキュベーションした。反応を50μlの2%のH3PO4で停止し、プレートを吸引し、200μlの0.9%のNaClで2回洗浄した。33Pの結合をマイクロプレートシンチレーションカウンターで測定した。各ウェルに対する残留物の活性を計算する前に、バックグランド値をデータから引いた。IC50をPrism 3.03を使用して計算した。
このアッセイにおいて、実施例150の化合物は5μM未満のIC50を有する。
実施例252
グリコーゲン合成キナーゼ−3(GSK−3)に対する阻害剤活性の測定
GSK−3の阻害剤として本発明の化合物の活性は下記のプロトコールAまたはプロトコールBを使用して測定した。
グリコーゲン合成キナーゼ−3(GSK−3)に対する阻害剤活性の測定
GSK−3の阻害剤として本発明の化合物の活性は下記のプロトコールAまたはプロトコールBを使用して測定した。
プロトコールA
GSK3−β(Upstate Discovery)を25mMのMOPS、pH7.00、25mg/mlのBSA、0.0025%のBrij−35RTM、1.25%のグリセロール、0.5mMのEDTA、25mMのMgCl2、0.025%のβ−メルカプトエタノール、37.5mMのATPおよび10μlの基質混合物を有する10μlの混合物中において7.5nMに希釈する。基質混合物は35μCi γ33P−ATPを有する1mlの水中の12.5μMのリン酸グリコーゲン合成酵素ペプチド−2(Upstate Discovery)である。酵素および基質を5μlのDMSO中の試験化合物の様々な希釈物(2.5%まで)と一緒に96ウェルプレートに加える。反応を3時間し、過剰のオルトリン酸(2%で5μl)で停止させる。濾過処理は上記活性CDK2/サイクリンAアッセイのとおりである。
GSK3−β(Upstate Discovery)を25mMのMOPS、pH7.00、25mg/mlのBSA、0.0025%のBrij−35RTM、1.25%のグリセロール、0.5mMのEDTA、25mMのMgCl2、0.025%のβ−メルカプトエタノール、37.5mMのATPおよび10μlの基質混合物を有する10μlの混合物中において7.5nMに希釈する。基質混合物は35μCi γ33P−ATPを有する1mlの水中の12.5μMのリン酸グリコーゲン合成酵素ペプチド−2(Upstate Discovery)である。酵素および基質を5μlのDMSO中の試験化合物の様々な希釈物(2.5%まで)と一緒に96ウェルプレートに加える。反応を3時間し、過剰のオルトリン酸(2%で5μl)で停止させる。濾過処理は上記活性CDK2/サイクリンAアッセイのとおりである。
プロトコールB
GSK3β(ヒト)を50mMのTris pH7.5、0.1mMのEGTA、0.1mMのバナジウム酸ナトリウム、0.1%のβ−メルカプトエタノール、1mg/mlのBSA中において10×ストックに希釈する。1単位は1分あたり1nmolのリン酸 1分あたりリン酸グリコーゲン合成酵素ペプチド2の取り込みと等しい。
GSK3β(ヒト)を50mMのTris pH7.5、0.1mMのEGTA、0.1mMのバナジウム酸ナトリウム、0.1%のβ−メルカプトエタノール、1mg/mlのBSA中において10×ストックに希釈する。1単位は1分あたり1nmolのリン酸 1分あたりリン酸グリコーゲン合成酵素ペプチド2の取り込みと等しい。
25μlの最終反応量において、GSK3β(5−10mU)を8mMのMOPS 7.0、0.2mMのEDTA、20μMのYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(リン酸GS2ペプチド)、10mMのMgAcetateおよび[γ−33P−ATP](特異的活性 約500cpm/pmol、必要とされる濃度)でインキュベーションする。反応をMg2+[γ−33P−ATP]の添加により開始する。40分室温でインキュベーション後、反応を5μlの3%のリン酸溶液の添加により停止する。10μlの反応物をP30フィルターマット上に置き、5分75mMのリン酸中で3回、乾燥および計算前にメタノールで1回洗浄する。
上記2つのプロトコールのいずれかを使用して行ったGSK3−Bアッセイの結果に関して、実施例2C、26、48、53、65、76、77、84、86、95、102、106、119、122、123、126、127、128、129、131、134、135、138、140、141、142、143、144、145、146、147、149、150および151の化合物各々は10μM未満のIC50値を有することを見いだした。
実施例253
抗増殖性活性
発明の組合せの抗増殖性活性、ならびに組合せの個々の成分を、多くの細胞系において細胞増殖の阻害に対する化合物の能力を測定することにより同定する。細胞増殖の阻害をAlamar Blueアッセイを使用して測定する(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)。方法はレザズリンをその蛍光生成物リゾルフィンは還元する生存細胞の能力に基づく。各増殖アッセイに関して、細胞を96ウェルプレート上に置き、16時間後に回収し、さらに72時間後阻害剤化合物の添加をする。インキュベーションの最後に、10%(v/v)のAlamar Blueを加え、さらに6時間インキュベーションし、535nMex/590nMemで蛍光生成物の測定をする。非増殖である細胞アッセイの場合、細胞はさらに72時間後阻害剤化合物の添加の前、96時間は集合を維持する。生存細胞の数を前記のとおりのAlamar Blueアッセイにより測定する。すべての細胞系をECACC(欧州細胞カルチャーコレクション(European Collection of cell Cultures))から得る。
抗増殖性活性
発明の組合せの抗増殖性活性、ならびに組合せの個々の成分を、多くの細胞系において細胞増殖の阻害に対する化合物の能力を測定することにより同定する。細胞増殖の阻害をAlamar Blueアッセイを使用して測定する(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)。方法はレザズリンをその蛍光生成物リゾルフィンは還元する生存細胞の能力に基づく。各増殖アッセイに関して、細胞を96ウェルプレート上に置き、16時間後に回収し、さらに72時間後阻害剤化合物の添加をする。インキュベーションの最後に、10%(v/v)のAlamar Blueを加え、さらに6時間インキュベーションし、535nMex/590nMemで蛍光生成物の測定をする。非増殖である細胞アッセイの場合、細胞はさらに72時間後阻害剤化合物の添加の前、96時間は集合を維持する。生存細胞の数を前記のとおりのAlamar Blueアッセイにより測定する。すべての細胞系をECACC(欧州細胞カルチャーコレクション(European Collection of cell Cultures))から得る。
HCT−116細胞系
ヒト大腸癌腫細胞系HCT 116(ECACC番号91091005)に対するアッセイにおいて、実施例10、25−27、41、44、46、48、50、52、53、60、62、64−67、69、73−77、79、80、83A、86、90−93、95−98、100−104、106、107、109−121、123−125、131−134、136−143、147−155、158、159、162−164、166、167、178、179、185−190、192−205、207−215および218−223の化合物は20μM未満のIC50値を有し、実施例2C、3、29、38、39、49、51、85、89、99、108、135、160、182、183、206および216の化合物は100μM未満のIC50値を有する。
ヒト大腸癌腫細胞系HCT 116(ECACC番号91091005)に対するアッセイにおいて、実施例10、25−27、41、44、46、48、50、52、53、60、62、64−67、69、73−77、79、80、83A、86、90−93、95−98、100−104、106、107、109−121、123−125、131−134、136−143、147−155、158、159、162−164、166、167、178、179、185−190、192−205、207−215および218−223の化合物は20μM未満のIC50値を有し、実施例2C、3、29、38、39、49、51、85、89、99、108、135、160、182、183、206および216の化合物は100μM未満のIC50値を有する。
実施例254
化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドまたは式(I)の化合物(“化合物I”)、2種またはそれ以上の抗癌剤との組み合わせの効果は下記の技術を使用して評価できる:
1.IC 50 シフトアッセイ
ヒト大腸癌腫細胞系HT29(ECACC番号91072201)細胞を96ウェル組織培養プレートに5×103細胞/ウェルの濃度でまいた。細胞を下記のとおりの化合物(複数も含む)またはベヒクル対照(0.2%のDMSO)の添加の前に一晩で回収した;
化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドまたは式(I)の化合物(“化合物I”)、2種またはそれ以上の抗癌剤との組み合わせの効果は下記の技術を使用して評価できる:
1.IC 50 シフトアッセイ
ヒト大腸癌腫細胞系HT29(ECACC番号91072201)細胞を96ウェル組織培養プレートに5×103細胞/ウェルの濃度でまいた。細胞を下記のとおりの化合物(複数も含む)またはベヒクル対照(0.2%のDMSO)の添加の前に一晩で回収した;
化合物を下記のスケジュールの1つにしたがって加えることができる。あるいは該実施は代わりのスケジュールに適応させるために当業者により変更できる;
a)72時間同時。
b)24時間化合物I、次いで48時間2種またはそれ以上の抗癌剤。
c)24時間2種またはそれ以上の抗癌剤、次いで48時間化合物I。
a)72時間同時。
b)24時間化合物I、次いで48時間2種またはそれ以上の抗癌剤。
c)24時間2種またはそれ以上の抗癌剤、次いで48時間化合物I。
全72時間の化合物インキュベーション後、10%(v/v)の最終濃度でAlamar BlueTMを加え、37℃で6時間インキュベーションした。Fusion Reader(Perkin Elmer)上でd535/25×(励起)およびd590/20m(放射)で読み取ることにより蛍光生成物の量を量った。変化する用量の化合物Iの存在下で2種またはそれ以上の抗癌剤に対するIC50を測定する。化合物Iの無効有効量の存在下で下方にIC50が変化するとき、相乗効果と決定した。2種またはそれ以上の抗癌剤および化合物I一緒の反応が3種またはそれ以上の化合物個々の合計に等しい効果であるとき、相加効果と決定する。上方にIC50を変化させるとき、すなわち3種またはそれ以上の化合物の反応が3種またはそれ以上の化合物個々の合計より低い効果であるとき、アンタゴニスト効果と定義する。
医薬製剤
実施例255
i)凍結乾燥した製剤I
式(I)の製剤化合物のアリコートを50mLのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を(−45℃)で一段階で冷凍したプロトコールを使用して凍結させる。温度をアニーリングしながら−10℃に上げ、−45℃で凍結するため下げ、+25℃で約3400分間で最初の乾燥をし、50℃の温度のとき追加の段階で2回目の乾燥をする。最初および2回目の乾燥中の圧力は80ミリリットルである。
実施例255
i)凍結乾燥した製剤I
式(I)の製剤化合物のアリコートを50mLのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を(−45℃)で一段階で冷凍したプロトコールを使用して凍結させる。温度をアニーリングしながら−10℃に上げ、−45℃で凍結するため下げ、+25℃で約3400分間で最初の乾燥をし、50℃の温度のとき追加の段階で2回目の乾燥をする。最初および2回目の乾燥中の圧力は80ミリリットルである。
ii)注入できる製剤II
注射または注入による静脈内送達のための製剤は20mg/mlで水中に(例えば塩形における)式(I)の化合物を溶解することにより製造できる。バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
注射または注入による静脈内送達のための製剤は20mg/mlで水中に(例えば塩形における)式(I)の化合物を溶解することにより製造できる。バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
iii)注入できる製剤III
注射または注入による静脈内送達のための製剤は20mg/mlでバッファー(例えば0.2Mの酢酸塩 pH4.6)含有水中に(例えば塩形における)式(I)の化合物を溶解することにより製造できる。バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
注射または注入による静脈内送達のための製剤は20mg/mlでバッファー(例えば0.2Mの酢酸塩 pH4.6)含有水中に(例えば塩形における)式(I)の化合物を溶解することにより製造できる。バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
iv)注入できる製剤IV
注射により投与するための非経腸組成物は10%のプロピレングリコール含有水中に(例えば塩形における)式(I)の化合物を溶解することにより製造し、1.5重量%の活性成分の濃度で得ることができる。溶液を濾過により滅菌し、アンプルに満たし、密閉する。
注射により投与するための非経腸組成物は10%のプロピレングリコール含有水中に(例えば塩形における)式(I)の化合物を溶解することにより製造し、1.5重量%の活性成分の濃度で得ることができる。溶液を濾過により滅菌し、アンプルに満たし、密閉する。
(v)注入できる製剤V
注射のための非経腸組成物は水中に(例えば塩形における)式(I)の化合物(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を溶解することにより製造し、溶液を滅菌フィルターに通し、密閉可能な1mlのバイアルまたはアンプルに満たす。
注射のための非経腸組成物は水中に(例えば塩形における)式(I)の化合物(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を溶解することにより製造し、溶液を滅菌フィルターに通し、密閉可能な1mlのバイアルまたはアンプルに満たす。
(vi)皮下注射製剤VI
皮下投与のための組成物は式(I)の化合物と医薬級コーン油を混合することにより製造し、5mg/mlの濃度で得る。組成物を滅菌し、適当な容器に満たす。
皮下投与のための組成物は式(I)の化合物と医薬級コーン油を混合することにより製造し、5mg/mlの濃度で得る。組成物を滅菌し、適当な容器に満たす。
(vii)錠剤
本明細書で定義のとおりである式(I0)もしくは(I)の化合物またはその酸付加塩を含む錠剤は50mgの化合物またはその塩と197mgのラクトース(BP)および3mgのステアリン酸マグネシウムを滑剤としてを希釈剤として混合し、既知の方法で錠剤を形成するために圧縮し製造される
本明細書で定義のとおりである式(I0)もしくは(I)の化合物またはその酸付加塩を含む錠剤は50mgの化合物またはその塩と197mgのラクトース(BP)および3mgのステアリン酸マグネシウムを滑剤としてを希釈剤として混合し、既知の方法で錠剤を形成するために圧縮し製造される
(viii)カプセル製剤
カプセル製剤は本明細書で定義のとおりである100mgの式(I0)もしくは(I)の化合物またはその酸付加塩と100mgのラクトースを混合し、得られる混合物を標準不透明な硬ゼラチンカプセルに満たすことにより製造される。
カプセル製剤は本明細書で定義のとおりである100mgの式(I0)もしくは(I)の化合物またはその酸付加塩と100mgのラクトースを混合し、得られる混合物を標準不透明な硬ゼラチンカプセルに満たすことにより製造される。
(ix)凍結乾燥した製剤
本明細書で定義のとおりである式(I0)もしくは(I)の化合物またはその酸付加塩のアリコートを50mLのバイアルに入れ凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を(−45℃)で一段階で冷凍したプロトコールを使用して凍結させる。温度をアニーリングしながら−10℃に上げ、−45℃で凍結するため下げ、+25℃で約3400分間で最初の乾燥をし、50℃の温度のとき追加の段階で2回目の乾燥をする。最初および2回目の乾燥中の圧力は80ミリリットルである。
本明細書で定義のとおりである式(I0)もしくは(I)の化合物またはその酸付加塩のアリコートを50mLのバイアルに入れ凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を(−45℃)で一段階で冷凍したプロトコールを使用して凍結させる。温度をアニーリングしながら−10℃に上げ、−45℃で凍結するため下げ、+25℃で約3400分間で最初の乾燥をし、50℃の温度のとき追加の段階で2回目の乾燥をする。最初および2回目の乾燥中の圧力は80ミリリットルである。
(x)静脈内投与において使用するための濃度
水性バッファー溶液を0.2Mの酢酸ナトリウム/酢酸バッファー中でpH4.6で20mg/mlの濃度で4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンを溶解することにより製造する。
水性バッファー溶液を0.2Mの酢酸ナトリウム/酢酸バッファー中でpH4.6で20mg/mlの濃度で4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンを溶解することにより製造する。
バッファー溶液を(例えばFlorotec栓の手段により)密閉し、(例えばアルミニウムクリンプで)固定した容器(例えばクラス1ガラスバイアル)に、粒子物質を除去するために濾過しながら、満たす。化合物および製剤が十分に安定であるとき、製剤をオートクレーブにより121℃で適当な時間滅菌する。製剤がオートクレーブに対して不安定であるとき、それを適当なフィルターを使用して滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに満たすことができる。静脈内投与に関して、投与前に、溶液をそのままで投与できるか、または(薬学的に許容される賦形剤、例えば0.9%の塩水または5%のデキストロースを含む)注入バッグに注入することができる。
(xi)カンプトテシン化合物の注入できる製剤
注射により投与するためのおよびカンプトテシン化合物を含む非経腸医薬製剤は100mgのカンプトテシン化合物(例えばEP0321122に記載の化合物および特に明細書に記載の実施例のもの)の水溶性塩を10mlの滅菌0.9%塩水中に溶解し、溶液を滅菌し、溶液を適当な容器に満たすことにより製造できる。
注射により投与するためのおよびカンプトテシン化合物を含む非経腸医薬製剤は100mgのカンプトテシン化合物(例えばEP0321122に記載の化合物および特に明細書に記載の実施例のもの)の水溶性塩を10mlの滅菌0.9%塩水中に溶解し、溶液を滅菌し、溶液を適当な容器に満たすことにより製造できる。
実施例256
X線回折による4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンも結晶構造の決定
化合物4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンは実施例1に記載のとおりに製造された。回折実験のために使用された結晶は2−プロパノールによる水溶液から沈殿により得られる次元0.05×0.08×0.14mm3を有する無色のプレート状物であった。結晶データを93KでRigaku rotating anode RU3HR、Osmic blue confocal opticsおよびRigaku Jupiter CCD検出器からのCuKα放射(λ=1.5418Å)を使用して集めた。像を67mmの結晶距離に検出器を備えて、2θ=15および90°で2つのωスキャンにおいて集めた。データ収集物をCrystalclearソフトウェアにより調節し、像を処理し、Dtrekにより評価した。高吸収係数(μ=4.01mm−1)のため、データ4thFourier吸収補正を使用して補正すべきである。結晶が結晶格子パラメータ、93Kでa=8.90(10)、b=12.44(10)、c=38.49(4)Å、α=β=γ=90°を有する斜方晶形空間群Pbca(#61)に所属することを見いだした。括弧内の数は偏差を示す(s.u.、標準アンサーテンリー(uncertainty))。
X線回折による4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンも結晶構造の決定
化合物4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンは実施例1に記載のとおりに製造された。回折実験のために使用された結晶は2−プロパノールによる水溶液から沈殿により得られる次元0.05×0.08×0.14mm3を有する無色のプレート状物であった。結晶データを93KでRigaku rotating anode RU3HR、Osmic blue confocal opticsおよびRigaku Jupiter CCD検出器からのCuKα放射(λ=1.5418Å)を使用して集めた。像を67mmの結晶距離に検出器を備えて、2θ=15および90°で2つのωスキャンにおいて集めた。データ収集物をCrystalclearソフトウェアにより調節し、像を処理し、Dtrekにより評価した。高吸収係数(μ=4.01mm−1)のため、データ4thFourier吸収補正を使用して補正すべきである。結晶が結晶格子パラメータ、93Kでa=8.90(10)、b=12.44(10)、c=38.49(4)Å、α=β=γ=90°を有する斜方晶形空間群Pbca(#61)に所属することを見いだした。括弧内の数は偏差を示す(s.u.、標準アンサーテンリー(uncertainty))。
上記の結晶および結晶構造を本発明のさらなる局面で形成する。
結晶構造をSHELXS−97における直接方法を使用して解決した。20−0.9Å(2.3<θ<58.87)の分解能における全2710の独特の反射に対する強度データをSHELXL−97により271の結晶パラメータの精密化において使用した。最終統計パラメータは:wR2=0.2115(全データ)、R1=0.0869(I>2σ(I)であるデータ)および適合度S=1.264であった。
プロトン化遊離塩基の1分子およびメシル酸陰イオン1個を非対称ユニットにおいて見いだした。非対称ユニットの元素組成はC17H21Cl2N5O5Sであり、結晶の計算した密度は1.49Mg/m3である。水素原子を幾何学的分野において生成し、一方、水素原子と結合しているヘテロ原子の位置をFo−Fc相違図により確認した。水素原子の位置および熱パラメータを対応する非水素原子とから狭めていった。非水素原子の熱運動を異方性温度要因によりモデリングした(図1参照)。
結晶構造は分子内に(N15H...O7 2.690Å)1個および分子内水素結合(添付の図、図2参照)5個を含む。それらの3個は2個のメシル酸陰イオンを有するプロトン化ピペリジン窒素と結合している。最初のメシル酸陰イオンはH単結合 N12H12A...O2M 2.771Åを介して結合しており、一方、第2はN12H12B...O1M 2.864ÅとN12H12B...O2M 3.057Åの相互作用を有する分岐したH結合を含む。残りのメシル酸酸素 O3Mは水素結合 N8H8...O3M 2.928Åを含む。隣接するプロトン化遊離塩基分子はH結合 N15H15...O7 2.876Å、ならびに相対的に長い接触 N15H15...N2 3.562Åにより、およびフェニルおよびピラゾール環に積み重なるように結合している。これらの相互作用はb軸に無限に並んでひろがる。結晶群はプロトン化遊離塩基陽イオンの2つの層を有する荷電したH結合のひろいネットワークによりサンドウィッチされたメシル酸陰イオンの(ab平面における)2D層を含む。密集した2Dサンドウィッチ層はフェニル環の積み重なるように、Cl2...C18 3.341Åを有する塩素...フェニル相互作用を含むようにc軸と一緒に結合している。
X線回折試験により生成される構造のグラフィック描写は図2において提供される。
4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドスルホン酸メタンの構造を構成する原子に対する座標は表2に記載のとおりである。
表2
空間群:Pbca
93Kで5%s.u.を有するa、b&cである単位格子:
a= 8.9
b=12.4
c=38.5
α=β=γ=90
共通中間フォーマットにおける座標:
ループ_
_atom_site_label
_atom_site_type_symbol
_atom_site_fract_x
_atom_site_fract_y
_atom_site_fract_z
_atom_site_U_iso_or_equiv
_atom_site_adp_type
_atom_site_occupancy
_atom_site_symmetry_multiplicity
_atom_site_calc_flag
_atom_site_refinement_flags
_atom_site_disorder_assembly
_atom_site_disorder_group
S1M S 0.13517(17) 0.18539(13) 0.03193(5) 0.0286(5) Uani 1 1 d ...
O1M O 0.1193(5) 0.2208(3) −0.00409(14) 0.0326(13) Uani 1 1 d ...
O2M O 0.1551(5) 0.0681(3) 0.03330(13) 0.0331(13) Uani 1 1 d ...
O3M O 0.0151(5) 0.2217(4) 0.05453(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d ...
C4M C 0.3036(8) 0.2420(6) 0.0475(2) 0.0355(19) Uani 1 1 d ...
H4M1 H 0.3855 0.2197 0.0329 0.053 Uiso 1 1 calc R ..
H4M2 H 0.3212 0.2181 0.0708 0.053 Uiso 1 1 calc R ..
H4M3 H 0.2959 0.3189 0.0471 0.053 Uiso 1 1 calc R ..
Cl1 Cl 0.26158(17) 0.18137(12) 0.34133(5) 0.0325(5) Uani 1 1 d ...
Cl2 Cl 0.75698(19) 0.16766(13) 0.26161(5) 0.0366(6) Uani 1 1 d ...
N1 N 0.6277(6) −0.2419(4) 0.34903(16) 0.0276(14) Uani 1 1 d ...
H1 H 0.5932 −0.3064 0.3484 0.033 Uiso 1 1 calc R ..
N2 N 0.7505(5) −0.2150(4) 0.36663(16) 0.0286(15) Uani 1 1 d ...
C3 C 0.7635(7) −0.1082(5) 0.36163(19) 0.0265(17) Uani 1 1 d ...
C4 C 0.6453(7) −0.0708(5) 0.34039(18) 0.0211(16) Uani 1 1 d ...
C5 C 0.5616(7) −0.1594(5) 0.3322(2) 0.0277(18) Uani 1 1 d ...
H5 H 0.4770 −0.1623 0.3181 0.033 Uiso 1 1 calc R ..
C6 C 0.8878(7) −0.0454(5) 0.3760(2) 0.0269(17) Uani 1 1 d ...
O7 O 0.9037(5) 0.0506(3) 0.36722(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d ...
N8 N 0.9821(6) −0.0939(4) 0.39821(15) 0.0267(14) Uani 1 1 d ...
H8 H 0.9626 −0.1584 0.4048 0.032 Uiso 1 1 calc R ..
C9 C 1.1147(7) −0.0417(5) 0.41139(19) 0.0253(17) Uani 1 1 d ...
H9 H 1.1272 0.0261 0.3987 0.030 Uiso 1 1 calc R ..
C10 C 1.1019(8) −0.0148(5) 0.4502(2) 0.0330(18) Uani 1 1 d ...
H10A H 1.0156 0.0315 0.4540 0.040 Uiso 1 1 calc R ..
H10B H 1.0866 −0.0804 0.4633 0.040 Uiso 1 1 calc R ..
C11 C 1.2429(7) 0.0412(5) 0.4630(2) 0.0349(19) Uani 1 1 d ...
H11A H 1.2533 0.1102 0.4515 0.042 Uiso 1 1 calc R ..
H11B H 1.2355 0.0538 0.4878 0.042 Uiso 1 1 calc R ..
N12 N 1.3784(6) −0.0279(4) 0.45532(16) 0.0258(14) Uani 1 1 d ...
H12A H 1.4618 0.0069 0.4623 0.031 Uiso 1 1 calc R ..
H12B H 1.3716 −0.0892 0.4676 0.031 Uiso 1 1 calc R ..
C13 C 1.3929(7) −0.0546(6) 0.4181(2) 0.0314(18) Uani 1 1 d ...
H13A H 1.4790 −0.1013 0.4147 0.038 Uiso 1 1 calc R ..
H13B H 1.4098 0.0107 0.4049 0.038 Uiso 1 1 calc R ..
C14 C 1.2538(7) −0.1097(6) 0.4049(2) 0.0356(19) Uani 1 1 d ...
H14A H 1.2425 −0.1785 0.4165 0.043 Uiso 1 1 calc R ..
H14B H 1.2639 −0.1231 0.3802 0.043 Uiso 1 1 calc R ..
N15 N 0.6215(5) 0.0371(4) 0.33108(16) 0.0256(14) Uani 1 1 d ...
H15 H 0.6768 0.0852 0.3408 0.031 Uiso 1 1 calc R ..
C16 C 0.5183(7) 0.0697(5) 0.30805(18) 0.0213(15) Uani 1 1 d ...
O17 O 0.4336(5) 0.0082(3) 0.29260(13) 0.0309(12) Uani 1 1 d ...
C18 C 0.5120(6) 0.1890(5) 0.30170(17) 0.0195(15) Uani 1 1 d ...
C19 C 0.3923(7) 0.2486(5) 0.31620(19) 0.0252(16) Uani 1 1 d ...
C20 C 0.3785(7) 0.3569(5) 0.30904(19) 0.0267(17) Uani 1 1 d ...
H20 H 0.2991 0.3957 0.3185 0.032 Uiso 1 1 calc R ..
C21 C 0.4814(7) 0.4078(5) 0.28805(19) 0.0270(17) Uani 1 1 d ...
H21 H 0.4708 0.4808 0.2834 0.032 Uiso 1 1 calc R ..
C22 C 0.6005(7) 0.3518(5) 0.27375(19) 0.0294(18) Uani 1 1 d ...
H22 H 0.6702 0.3865 0.2597 0.035 Uiso 1 1 calc R ..
C23 C 0.6142(7) 0.2425(5) 0.2807(2) 0.0286(17) Uani 1 1 d ...
空間群:Pbca
93Kで5%s.u.を有するa、b&cである単位格子:
a= 8.9
b=12.4
c=38.5
α=β=γ=90
共通中間フォーマットにおける座標:
ループ_
_atom_site_label
_atom_site_type_symbol
_atom_site_fract_x
_atom_site_fract_y
_atom_site_fract_z
_atom_site_U_iso_or_equiv
_atom_site_adp_type
_atom_site_occupancy
_atom_site_symmetry_multiplicity
_atom_site_calc_flag
_atom_site_refinement_flags
_atom_site_disorder_assembly
_atom_site_disorder_group
S1M S 0.13517(17) 0.18539(13) 0.03193(5) 0.0286(5) Uani 1 1 d ...
O1M O 0.1193(5) 0.2208(3) −0.00409(14) 0.0326(13) Uani 1 1 d ...
O2M O 0.1551(5) 0.0681(3) 0.03330(13) 0.0331(13) Uani 1 1 d ...
O3M O 0.0151(5) 0.2217(4) 0.05453(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d ...
C4M C 0.3036(8) 0.2420(6) 0.0475(2) 0.0355(19) Uani 1 1 d ...
H4M1 H 0.3855 0.2197 0.0329 0.053 Uiso 1 1 calc R ..
H4M2 H 0.3212 0.2181 0.0708 0.053 Uiso 1 1 calc R ..
H4M3 H 0.2959 0.3189 0.0471 0.053 Uiso 1 1 calc R ..
Cl1 Cl 0.26158(17) 0.18137(12) 0.34133(5) 0.0325(5) Uani 1 1 d ...
Cl2 Cl 0.75698(19) 0.16766(13) 0.26161(5) 0.0366(6) Uani 1 1 d ...
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H1 H 0.5932 −0.3064 0.3484 0.033 Uiso 1 1 calc R ..
N2 N 0.7505(5) −0.2150(4) 0.36663(16) 0.0286(15) Uani 1 1 d ...
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C4 C 0.6453(7) −0.0708(5) 0.34039(18) 0.0211(16) Uani 1 1 d ...
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C9 C 1.1147(7) −0.0417(5) 0.41139(19) 0.0253(17) Uani 1 1 d ...
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C13 C 1.3929(7) −0.0546(6) 0.4181(2) 0.0314(18) Uani 1 1 d ...
H13A H 1.4790 −0.1013 0.4147 0.038 Uiso 1 1 calc R ..
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H14B H 1.2639 −0.1231 0.3802 0.043 Uiso 1 1 calc R ..
N15 N 0.6215(5) 0.0371(4) 0.33108(16) 0.0256(14) Uani 1 1 d ...
H15 H 0.6768 0.0852 0.3408 0.031 Uiso 1 1 calc R ..
C16 C 0.5183(7) 0.0697(5) 0.30805(18) 0.0213(15) Uani 1 1 d ...
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C20 C 0.3785(7) 0.3569(5) 0.30904(19) 0.0267(17) Uani 1 1 d ...
H20 H 0.2991 0.3957 0.3185 0.032 Uiso 1 1 calc R ..
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H21 H 0.4708 0.4808 0.2834 0.032 Uiso 1 1 calc R ..
C22 C 0.6005(7) 0.3518(5) 0.27375(19) 0.0294(18) Uani 1 1 d ...
H22 H 0.6702 0.3865 0.2597 0.035 Uiso 1 1 calc R ..
C23 C 0.6142(7) 0.2425(5) 0.2807(2) 0.0286(17) Uani 1 1 d ...
実施例257
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド酢酸塩の製造
水(500ml)中の4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドヒドロクロライド塩(20.6g、50mmol)の溶液に撹拌しながら環境温度で重炭酸ナトリウム(4.5g、53.5mmol)を加える。混合物を1時間撹拌し、形成された固体を濾取し、真空乾燥し、トルエン(×3)で共沸し、対応する4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの遊離塩基を得た。
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド酢酸塩の製造
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H)。
メタノール(150ml)中の4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド(10.0g、26.2mmol)の撹拌懸濁液に氷酢酸(15ml、262mmol)を環境温度で加えた。1時間後、透明な溶液を得、これを真空圧縮し、トルエン(×2)で共沸した。残渣をアセトニトリル(2×100ml)でトリチュレートし、固体を真空乾燥し、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド酢酸塩(10.3g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H)。
均等物
前述の実施例は、本発明を例する目的のために示されていて、そしていかなる限定も本発明の範囲に課すものとして解釈されてはならない。上に記述され、そして本発明の基礎をなしている原理から逸脱することなく、実施例において例される、本発明の特定の態様について、多数の修正および変更が実行できることは、容易に明らかである。全てのこの種の修正および変更は、本出願によって受け入れられることを意図される。
前述の実施例は、本発明を例する目的のために示されていて、そしていかなる限定も本発明の範囲に課すものとして解釈されてはならない。上に記述され、そして本発明の基礎をなしている原理から逸脱することなく、実施例において例される、本発明の特定の態様について、多数の修正および変更が実行できることは、容易に明らかである。全てのこの種の修正および変更は、本出願によって受け入れられることを意図される。
(原文に記載無し)
Claims (84)
- 式(0)
Xは基R1−A−NR4−または5−もしくは6−員炭素環式環もしくはヘテロ環式環であり;
Aは結合、SO2、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)であり(ここで、Rgは水素または所望によりヒドロキシもしくはC1−4アルコキシにより置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルである);
Yは結合または全長において1、2もしくは3個の炭素原子のアルキレン鎖であり;
R1は水素;3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基;または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基から選択される1個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、1または2個のヒドロカルビル基の炭素原子は所望によりO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基により置換されていてもよい);
R2は水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えばメトキシ);または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は水素ならびに3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択され;そして
R4は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのN−オキシドまたはその溶媒和物と、2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤との組合せ剤。 - 式(I0):
Xは基R1−A−NR4−または5−もしくは6−員炭素環式環もしくはヘテロ環式環であり;
Aは結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)であり(ここで、Rgは水素または所望によりヒドロキシもしくはC1−4アルコキシにより置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルである);
Yは結合または全長において1、2もしくは3個の炭素原子のアルキレン鎖であり;
R1は水素;3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基;または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、1または2個のヒドロカルビル基の炭素原子は所望によりO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基により置換されていてもよい);
R2は水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えばメトキシ);または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は水素ならびに3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択され;そして
R4は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物その塩またはその互変異性体またはそのN−オキシドまたはその溶媒和物および2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項1に記載の組合せ剤または。 - 式(I):
Xは基R1−A−NR4−であり;
Aは結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)であり(ここで、Rgは水素または所望によりヒドロキシもしくはC1−4アルコキシにより置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルである);
Yは結合または全長において1、2または3個の炭素原子のアルキレン鎖であり;
R1は水素;3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基;または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、1または2個のヒドロカルビル基の炭素原子は所望によりO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基により置換されていてもよい);
R2は水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えばメトキシ);または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は水素ならびに3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択され;そして
R4は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのN−オキシドまたはその溶媒和物および2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項1に記載の組合せ剤。 - 式(Ia):
Xは基R1−A−NR4−であり;
Aは結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)であり(ここで、Rgは水素または所望によりヒドロキシもしくはC1−4アルコキシにより置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルである);
Yは結合または全長において1、2または3個の炭素原子のアルキレン鎖であり;
R1は3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基;または所望によりフッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、1または2個のヒドロカルビル基の炭素原子は所望によりO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基により置換されていてもよい);
R2は水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えばメトキシ);または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は水素ならびに3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択され;そして
R4は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのNオキシドまたはその溶媒和物および2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項1に記載の組合せ剤。 - 式(Ib):
Xは基R1−A−NR4−であり;
Aは結合、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)であり(ここで、Rgは水素または所望によりヒドロキシもしくはC1−4アルコキシにより置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルである);
Yは結合または全長において1、2または3個の炭素原子のアルキレン鎖であり;
R1は3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基;または所望によりフッ素、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、1または2個のヒドロカルビル基の炭素原子は所望によりO、S、NH、SO、SO2から選択される原子または基により置換されていてもよい);
R2は水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えばメトキシ);または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択され;そして
R4は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルもしくはC1−4アルコキシ(例えばメトキシ)により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基である。]
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのN−オキシドまたはその溶媒和物および2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項1に記載の組合せ剤。 - AがC=Oである請求項5に記載の組合せ剤。
- R4が水素である請求項1から6のいずれかに記載の組合せ剤。
- R2が水素またはメチル、好ましくは水素である請求項1から7のいずれかに記載の組合せ剤。
- Yが結合である請求項1から8のいずれかに記載の組合せ剤。
- R1が3から12個の環員を有する炭素環式基またはヘテロ環式基(例えば5から10個の環員)である請求項1から9のいずれかに記載の組合せ剤。
- 炭素環式基およびヘテロ環式基が単環式である請求項10に記載の組合せ剤。
- 単環式基がアリール基である請求項11に記載の組合せ剤。
- アリール基が置換または非置換フェニル基である請求項12に記載の組合せ剤。
- 炭素環式基およびヘテロ環式基がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基;基Ra−Rb(ここで、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;そしてRbは水素、3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基、ならびに所望によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3から12個の環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基(ここで、C1−8ヒドロカルビル基の1個またはそれ以上の炭素原子は所望によりO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置換されていてもよい)から選択される)から選択される1個またはそれ以上の(例えば1または2または3または4)置換基R10により置換されており;
Rcが水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;そして
X1がO、SまたはNRcであり、そしてX2が=O、=Sまたは=NRcである、請求項10から13のいずれかに記載の組合せ剤。 - 置換基R10がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基Ra−Rb(ここで、Raは結合、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、またはSO2、そしてRbは水素ならびに所望によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシならびに3から6環員を有する単環式非芳香族性炭素環式基またはヘテロ環式基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基;(ここで、C1−8ヒドロカルビル基の1個またはそれ以上の炭素原子は所望によりO、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3またはX3C(X4)X3により置換されていてもよい)から選択される)からなる基R10aから選択され;X3はOまたはSであり;そしてX4は=Oまたは=Sである、請求項14に記載の組合せ剤。
- 置換基がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、基Ra−Rb(ここで、Raは結合またはOであり、そしてRbは水素ならびに所望によりヒドロキシル、ハロゲン(好ましくはフッ素)ならびに5および6員飽和炭素環式基およびヘテロ環式基から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基から選択される)から選択される、請求項15に記載の組合せ剤。
- R1が環の周りの2位、3位、4位、5位または6位で1、2または3個の置換基を有するフェニル環である、請求項13から16のいずれかに記載の組合せ剤。
- フェニル基が2−モノ置換、3−モノ置換、2,6−ジ置換、2,3−ジ置換、2,4−ジ置換、2,5−ジ置換、2,3,6−トリ置換または2,4,6−トリ置換である請求項17に記載の組合せ剤。
- フェニル基が
(i)フッ素、塩素およびRa−Rb(ここで、RaはOであり、そしてRbはC1−4アルキルである)から選択される置換基で2位でモノ置換、もしくは2位および3位でジ置換、もしくは2位および6位でジ置換;または
(ii)フッ素;塩素;所望により1個もしくはそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよいC1−4アルコキシから選択される置換基で2位でモノ置換;またはフッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基で2位および5位でジ置換である、請求項18に記載の組合せ剤。 - AがCOであり、そしてR1−CO−が明細書に記載の表1に記載の基、特に基J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQおよびBS、さらに特に基AJ、AX、BQ、BSおよびBAI、好ましくは基AJおよびBQから選択される、請求項1から19のいずれかに記載の組合せ剤。
- R1が
(i)所望によりフッ素;塩素;ヒドロキシ;O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5および6員飽和ヘテロ環式基、(該ヘテロ環式基は所望により1個またはそれ以上のC1−4アルキル基;C1−4ヒドロカルビルオキシ;およびC1−4ヒドロカルビル(ここで、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4ヒドロカルビルオキシ基は所望によりヒドロキシ、フッ素、C1−2アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−C1−4アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、3から7環員(より好ましくは4、5または6環員、例えば5または6環員)を有する飽和炭素環式基またはO、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む5もしくは6環員の飽和ヘテロ環式基;または2、3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)により置換されていてもよい)から選択される1個またはそれ以上の(例えば1、2または3個の)置換基により置換されていてもよいフェニル;または
(ii)O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール基;またはO、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール基(該単環式および二環式ヘテロアリール基各々は所望によりフッ素;塩素;C1−3ヒドロカルビルオキシ;ならびに所望によりヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはO、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む5もしくは6員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式基により置換されていてもよいC1−3ヒドロカルビルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい);
(iii)3から6環員を有する置換または非置換シクロアルキル基;ならびに
(iv)所望によりフッ素;ヒドロキシ;C1−4ヒドロカルビルオキシ;アミノ;モノ−もしくはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;および3から12個の環員を有する炭素環式基もしくはヘテロ環式基(ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の1個は所望によりにO、NH、SOおよびSO2から選択される原子または基より置換されていてもよい)から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基から選択される、請求項34に記載の組合せ剤。 - R1が非置換フェニル、2−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−フェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−3−メトキシフェニル、2−フルオロ−5−メトキシフェニル、2−クロロ−6−メトキシフェニル、2−フルオロ−6−メトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニルおよび2−クロロ−6−フルオロフェニルから選択され;そして所望によりさらに5−フルオロ−2−メトキシフェニルから選択される、請求項22に記載の組合せ剤。
- R1が2,6−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−6−メトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニルおよび2−クロロ−6−フルオロフェニルから選択される、請求項23に記載の組合せ剤。
- 式(IV):
所望の第2の結合が1および2と番号付けられた炭素原子間に存在し得;
UおよびTの一方はCH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、OおよびS(O)tから選択され;ならびにUおよびTのもう一方はNR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2、およびC=Oから選択され;rは0、1、2、3または4であり;tは0、1または2であり;
R11は水素、ハロゲン(特にフッ素)、C1−3アルキル(例えばメチル)およびC1−3アルコキシ(例えばメトキシ)から選択され;
R13は水素、NHR14、NOH、NOR14およびRa−Rbから選択され;
R14は水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
Ra、RbおよびRcは上記定義のとおりであり;そして
R15は所望によりヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5−もしくは6−員炭素環式基もしくはヘテロ環式基により置換されていてもよいC1−4飽和ヒドロカルビルから選択され、ただしUおよびTは同時にOではない。]
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのN−オキシドまたはその溶媒和物および2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項1に記載の組合せ剤。 - 式(IVa):
R11は水素およびC1−3アルキルから選択され;
R13は水素およびRa−Rbから選択され;
R14は水素およびRd−Rbから選択され;
Rdは結合、CO、C(X2)X1、SO2およびSO2NRcから選択され;
R15は所望によりヒドロキシ、C1−2アルコキシ、ハロゲンまたは単環式5−もしくは6−員炭素環式基もしくはヘテロ環式基により置換されていてもよいC1−4飽和ヒドロカルビルから選択され;そして
R1、R2、Ra、RbおよびRcは請求項1から25のいずれかに定義のとおりである。]
を有する化合物および2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項25に記載の組合せ剤またはその塩またはその互変異性体またはそのNオキシドまたはその溶媒和物。 - 式(Va):
wは0、1、2または3であり;
R2は水素またはメチル、もっとも好ましくは水素であり;
R11およびrは請求項82から90のいずれかに定義のとおりであり;そして
R19はフッ素;塩素;所望によりフルオロまたはC1−2−アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ;および所望によりフルオロまたはC1−2−アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルキルから選択される。]
を有する化合物またはその塩またはその互変異性体またはそのNオキシドまたはその溶媒和物および2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を含む請求項26に記載の組合せ剤。 - フェニル環がフッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基で2位および6位でジ置換である、請求項27に記載の組合せ剤。
- R11が水素である請求項25から28のいずれかに記載の組合せ剤。
- R14aが水素またはメチルである請求項25から29のいずれかに記載の組合せ剤。
- 式(VIb)の化合物が:
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド
から選択される請求項32に記載の組合せ剤。 - 式(VIb)の化合物が4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドである請求項33に記載の組合せ剤。
- 式(0)の化合物が塩形である請求項1から34のいずれかに記載の組合せ剤。
- 4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドが塩形、好ましくは酸付加塩形である請求項34に記載の組合せ剤。
- 4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドが塩酸、メタンスルホン酸および酢酸との酸付加塩から選択される塩形である請求項36に記載の組合せ剤。
- 4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの塩が塩酸で形成される塩である請求項37に記載の組合せ剤。
- 4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの塩がメタンスルホン酸で形成される塩である請求項37に記載の組合せ剤。
- 4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの塩が酢酸で形成される塩である請求項36に記載の組合せ剤。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の少なくとも1つおよび式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が物理学的に関連している請求項1から40のいずれかに記載の組合せ剤。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の少なくとも1つおよび式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が:(a)混合されている(例えば、同じ単位用量内);(b)化学的に/物理化学的に結合している(例えば架橋、分子凝集または共通のビヒクル部分への結合による);(c)化学的に/物理化学的に共包装されている(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、マイクロまたはナノ粒子)またはエマルジョン小滴上または中に配置);または(d)混合されていないが、共包装されているか、共存する(例えば、単位用量のアレイの一部として)、請求項41に記載の組合せ剤。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の少なくとも1つおよび式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が非物理学的に関連している請求項1から4のいずれかに記載の組合せ剤。
- 請求項43の組合せ剤であって、(a)他の成分との物理学的会合を形成するために少なくとも1つの成分と即席で関連させるための指示書と一緒に3個またはそれ以上の組合せ剤の少なくとも1つの成分;または(b)他の成分との組合せ治療のための指示書と一緒に3個またはそれ以上の成分の少なくとも1つ;または(c)他の成分が投与された(または投与される)患者集団に投与するための指示書と一緒に3個またはそれ以上の成分の少なくとも1つ;または(d)特に他の成分との組合せにおいて使用するために適当である量または形の3個またはそれ以上の成分の少なくとも1つを含む組合せ剤。
- 医薬用パック形、キット形または患者用パック形の請求項1から44のいずれかに定義の組合せ剤。
- 哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたはそれから生じる疾患または状態の発症を緩和または軽減するために使用するための請求項1から45のいずれかに記載の組合せ剤。
- 哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたはそれから生じる疾患または状態の発症を緩和または軽減するための方法であって、異常な細胞増殖の阻害において有効量の請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤を哺乳類に投与することを含む方法。
- 哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたはそれから生じる疾患または状態を処置するための方法であって、異常な細胞増殖の阻害において有効量の請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤を哺乳類に投与することを含む方法。
- 哺乳類における腫瘍増殖の阻害に使用するための請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤。
- 哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための方法であって、腫瘍増殖阻害に有効量の請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤を哺乳類に投与することを含む方法。
- 腫瘍細胞の増殖の阻害に使用するための請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤。
- 腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法であって、腫瘍細胞増殖阻害に有効量の請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤を哺乳類に投与することで腫瘍細胞と接触することを含む方法。
- 請求項1から46のいずれかに記載の組合せ剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 薬剤において使用するための請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤。
- ここに記載の疾患状況または状態のいずれかの予防または処置のための薬剤の製造のための請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
- ここに記載の疾患状況または状態のいずれかの処置または予防のための方法であって、請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤を患者(例えば、処置を必要とする患者)に投与することを含む方法。
- ここに記載の疾患状況または状態を緩和または軽減するための方法であって、請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤を患者(例えば、処置を必要とする患者)に投与することを含む方法。
- 哺乳類患者における癌の診断および処置するための方法であって、(i)サイクリン依存キナーゼに対する活性を有する化合物および2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤で処置できる癌であるまたは有し得る患者であるかどうかをそうていするために患者をスクリーニングし;そして(ii)患者を処置できる疾患または状態であると示されたとき、その後、請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤を患者に投与することを含む方法。
- サイクリン依存キナーゼに対する活性を有する請求項1から44のいずれかに定義の組合せ剤で処置できる癌を有しているまたは有するリスクのあるとスクリーニングされたおよび同定された患者における癌の処置または予防のための薬剤の製造のための請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
- 癌の処置において治療的に有効である投与の量および予定において患者に請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤の投与を含む患者における癌を処置するための方法。
- 処置を必要とする患者における癌を予防、処置または治療するための方法であって、予防的にまたは治療的に有効量の請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤を該患者に投与することを含む方法。
- 温血動物、例えばヒトにおける抗癌効果の製造において使用するための医薬の製造のための請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
- 請求項1から46のいずれかに記載の組合せ剤を含む医薬用パック、キットまたは患者用パック。
- 投与形の2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤およびまた投与形の請求項1から44のいずれかに記載の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物(例えば、ここで、該投与形は共通の外装に一緒にパッケージされている)を含む抗癌治療のための医薬用パック、キットまたは患者用パック。
- 温血動物、例えばヒトにおける癌の処置のための方法であって、有効量の2種またはそれ以上の抗癌剤と、連続して、例えば一方の後にもう一方、または同時に有効量の請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物を該動物に投与することを含む方法。
- 治療的に有効量の請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物および治療的に有効量の2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤を投与することを含む哺乳類における組合せ癌治療の方法。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤での組合せ治療において使用するための請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
- 哺乳類における異常な細胞増殖からなるまたはから生じる疾患または状態の発症を緩和または減少させるための2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤での組合せ治療において使用するための請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
- 哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤での組合せ治療において使用するための請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
- 患者における癌を予防、処置または治療するための2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤での組合せ治療において使用するための請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤で処置される癌を有する患者における反応割合を強化または促進することに使用するための請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤で処置される癌を有する患者における反応割合を強化または促進する方法であって、2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の少なくとも1つと、請求項1から44のいずれかで定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物を一緒に患者に投与することを含む方法。
- ここで定義の医学的使用のための薬剤の製造のための請求項1から44のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
- 請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物での組合せ治療において使用するための2種またはそれ以上の抗癌剤。
- 組合せ治療がここに定義の処置、予防または治療的使用のいずれかを含む、請求項74の2種またはそれ以上の抗癌剤。
- 請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物で処置を受ける患者の処置または予防において使用するための薬剤の製造のための2種またはそれ以上の抗癌剤の使用。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤で処置を受けている患者の処置または予防において使用するための薬剤の製造のための請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物の使用。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤が独立して、代謝拮抗化合物、タキサン化合物、シグナルリング阻害剤、カンプトテシン化合物、ビンカアルカロイド化合物、白金化合物、トポイソメラーゼ2阻害剤、抗アンドロゲン、(例えば1種またはそれ以上の細胞表面抗原への)モノクローナル抗体、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、DNAメチル化阻害剤およびさらにCDK阻害剤から選択される、請求項1から77のいずれかに記載の発明。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤の1つが抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、DNAメチル化阻害剤およびさらにCDK阻害剤から選択される、請求項1から77のいずれかに記載の発明。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤が5−FU、メトトレキサート、シクロホスファミドおよびドキソルビシンから選択される、請求項1から77のいずれかに記載の発明。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤がフルダラビンおよびリツキシマブ(rituxamab)である、請求項1から77のいずれかに記載の発明。
- 2種もしくはそれ以上のさらなる抗癌剤が独立してここに記載の抗癌剤のいずれかから選択される、請求項1から77のいずれかに記載の発明。
- 請求項1から44のいずれかに定義の式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)または(VIb)の化合物が4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、請求項1から82のいずれかに記載の発明。
- 4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩が結晶形である請求項83に記載の発明。
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