JP2016509583A - キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応 - Google Patents

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Abstract

c-kitプロテインキナーゼまたは任意の変異を有するc-kitプロテインキナーゼ変異体において活性な化合物、ならびにc-kitプロテインキナーゼおよび／またはc-kitプロテインキナーゼ変異体の異常活性に関連する疾患および病態を処置するための該化合物の製造および使用方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、2012年12月21日出願の米国仮出願番号61/745,409および2013年3月14日出願の米国仮出願番号61/784,928の米国特許法第119条（e）の利益を主張し、両出願は参照により本願に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼおよび選択的にキナーゼを調節する化合物ならびにそれらの使用に関する。ある実施態様は、本明細書に記載の化合物によるキナーゼ活性の調節による処置に適する疾患適応を意図する。
受容体型チロシンキナーゼ（RPTKs）は、細胞の成長および増殖を制御する重要なシグナル伝達カスケードを調節する。幹細胞因子（SCF）受容体c-kitは、5つの細胞外免疫グロブリン（IG）ドメイン、1回細胞膜貫通ドメインおよびキナーゼ挿入セグメントによって分割された分裂細胞質キナーゼドメインを含むクラスIIIの細胞膜貫通RPTKである。c-kitは、メラニン細胞、マスト細胞、胚細胞および造血細胞の発生において重要な役割を果たす。
幹細胞因子（SCF）は、S1遺伝子座によってコードされるタンパク質であり、その同定に用いられる生物学的特性に基づいて、kitリガンド（KL）およびマスト細胞増殖因子（MGF）とも呼ばれる（非特許文献１〜６参照）。本明細書において、SCFの略語はc-kit RTK（受容体型チロシンキナーゼ）に対するリガンドを示すものとして用いる。
SCFは、エクソン6をコードするmRNAの選択的スプライシングにより、分子量220または248ダルトンの細胞膜貫通タンパク質として合成される。より大きいタンパク質は、タンパク質分解的に切断されることができ、非共有的に二量体化する可溶性糖化タンパク質を形成する。可溶性および膜結合性の両方のSCF形態は、c-kitに結合しおよびc-kitを活性化することができる。例えば皮膚において、SCFは、線維芽細胞、ケラチノサイトおよび内皮細胞によって主に発現し、これによりc-kitを発現するメラニン細胞およびマスト細胞の活性を調節する。骨においては、骨髄間質細胞は、SCFを発現し、幹細胞を発現するc-kitの造血を制御する。消化管においては、腸内上皮細胞は、SCFを発現し、カハールの間質細胞および上皮内リンパ球に影響を及ぼす。精巣においては、セルトリ細胞および顆粒膜細胞は、胚細胞におけるc-kitとの相互作用により精子形成を制御するSCFを発現する。
c-kitおよび／またはc-kitの変異体の異常発現および／または活性化は、種々の病理状態において関係している（非特許文献７参照）。例えばc-kitの腫瘍病理学への寄与に関する証拠としては、白血病、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、ならびに消化管および中枢神経系のある種の癌との関連が挙げられる。さらに、c-kitは、神経外胚葉起源の女性生殖管肉腫の発癌および神経線維腫症に関連したシュワン細胞腫瘍で役割を果たすことに関係している。マスト細胞が腫瘍微小環境を改変し腫瘍成長を促進することに関連することが発見された（非特許文献８、９参照）。その結果、化合物および受容体型プロテインキナーゼの調節するためのそれの使用方法が当技術分野において必要である。本願開示はこれおよび他の必要性を満たす。
Tsujimura, Pathol Int 1996, 46：933-938 Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153：337-344 Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100：435-440 Broudy, Blood 1997, 90：1345-1364 Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39：114-116 Lyman, et al., Blood 1998, 91：1101-1134 Roskoski, 2005, Biochemical and Biophysical Research Comm. 338： 1307-1315 Yang et al., J Clin Invest. 2003, 112：1851-1861 Viskochil, J Clin Invest. 2003, 112：1791-1793
概要
一態様において、本願開示は、
式(I’)：
［式中、
(i)R1およびR2は一緒になって、環の構成要素としてN、OまたはSより選択された0〜3個のヘテロ原子を有する適宜置換された5または6員縮合環を形成し、ここで、1または2個の環内炭素原子は、-C(=O)-で適宜置き換えられるか；あるいは
(ii)R1は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは非共有電子対であり、R2は、-NH-L2-R6であり、ここで、R6は、H、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアリール-C1-4アルキル、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロアリール-C1-4アルキル、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたC1-6アルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたシクロアルキル-C1-4アルキル、適宜置換されたヘテロシクリルまたは適宜置換されたヘテロシクリル-C1-4アルキルであり；ここで、L2は、結合、-C(O)-、-C(O)N(Rf)-、-SO2N(Rf)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(=NRf)N(Rf)-より選択され、ここで、各Rfは、独立してHまたはC1-4アルキルであり；
Gは、適宜置換されたC1-6アルキル、適宜置換されたアリールまたは環の構成要素として1個以上の窒素原子を有する適宜置換された5もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する適宜置換された5〜8員環と適宜縮合し；
L1は、-CH(OH)-、-C(O)NR5-、-NR5C(O)-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4アルキレン-、-C1-4アルキレン-O-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-、-N(R5)SO2N(R5)-、または-S(O)-より選択され、ここで、各R5は、独立してHまたはC1-4アルキルであり；
Y1は、NまたはCであり；
Y2は、Nまたは適宜置換された=C-であり；そして
Y3は、NまたはCHである；ただし、Y1、Y2およびY3は、同時にNでない］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化類似体を提供する。
別の一態様において、本願開示は組成物を提供する。該組成物は、本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)または任意の下位式で示される化合物、任意の請求の範囲において列挙されたりおよび本明細書に記載された化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、および医薬的に許容される賦形剤または担体を含む。本願開示はまた、組成物を提供し、これらは、請求の範囲において列挙されたりおよび本明細書に記載された化合物、医薬的に許容される賦形剤または担体、および他の治療薬を含む。
別の一態様において、本願開示は、式(IV)、(V’)および任意の下位概念の式で示される化合物を製造する方法を提供する。
別の一態様において、本願開示は、プロテインキナーゼを調節する方法を提供する。該方法は、それを必要とする対象に、任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)、または本明細書に記載の任意の式および下位式で示される化合物、任意の請求の範囲において列挙されたりおよび本明細書に記載された化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、プロテインキナーゼは、c-kitプロテインキナーゼまたは変異c-kitプロテインキナーゼである。
さらに別の一態様において、本願開示は、プロテインキナーゼ介在性の疾患もしくは病態を患っているかまたは危険性がある対象を処置する方法を提供する。該方法は、有効量の、任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II),(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)または任意の下位式で示される化合物、任意の請求の範囲において列挙されたりおよび本明細書に記載された化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II),(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)または任意の下位式で示される化合物、任意の請求の範囲において列挙されたりおよび本明細書に記載された化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を含む組成物を対象に投与することを含む。
詳細な記載
I. 定義
本明細書で用いる以下の定義は、他に明確に断らない限り適用する：
ここで留意することは、本明細書および付随する請求の範囲において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に断らない限り、複数形の言及も含むことである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、すべてのハロゲンを意味し、すなわちクロロ（Cl）、フルオロ（F）、ブロモ（Br）、またはヨード(I)である。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
「チオール」は、-SH基を意味する。
「ヘテロ原子」は、酸素（O）、窒素（N）、および硫黄（S）を含むことを意味する。
用語「アルキル」はそれ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、表記された炭素原子数を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する（すなわちC1-6は、1〜6個の炭素を意味する）。代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。さらに代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ブタ-2-エンイル（例えば-CH2CH=CHCH3）、cis-2-ブテン-1-イル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における各定義（例えばアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキレン、ハロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル）について、接頭語がアルキル部分での炭素原子数を示すために含まれないとき、アルキル部分またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、8個以下の主鎖炭素原子または6個以下の主鎖炭素原子を有する。例えばC1-6アルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、C1-2アルキル、C1-4アルキル、C2-6アルキル、C2-4アルキル、C1-6アルキル、C2-8アルキル、C1-7アルキル、C2-7アルキルおよびC3-6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。「フルオロ置換アルキル」は、1個以上のフッ素原子で置換されたアルキル基を意味し、例えばペルフルオロアルキルであり、ここで、好ましくは該低級アルキルは、1、2、3、4または5個のフッ素原子、同様に1、2、または3個のフッ素原子で置換される。置換は任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物を与えると解される一方、適宜置換されたアルキル基がR基部分、例えば-OR（例えばアルコキシ）、-SR（例えばチオアルキル）、-NHR（例えばアルキルアミノ）、-C(O)NHRなどであるとき、アルキル置換基は、任意のO、S、またはN部分（Nがヘテロアリール環の原子である場合は除く）に結合したアルキル炭素の置換が任意のO、S、またはN部分に結合したアルキル炭素に結合している置換基の任意のO、S、またはN（Nがヘテロアリール環の原子である場合は除く）を生じる置換基を除外するものである。本明細書で用いる「重水素化C1-6アルキル」は、部分的に重水素化またはペル重水素化されたC1-6アルキルを含むことを意味する。-CD3、CD3CH2-、CD3CD2-、-CD(CD3)2、-CD(CH3)2などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」はそれ自体または置換基の一部として、接頭語で表記された炭素原子数を有する、アルカン由来の直鎖または分岐鎖の飽和した2価の炭化水素部分を意味する。例えば(すなわち、C1-6は、1〜6個の炭素を意味し；C1-6アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレンなどを含むことを意味する)。C1-4アルキレンとしては、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、プロピレン-CH2CH2CH2-、イソプロピレン-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、および-CH2-CH2CH(CH3)-が挙げられる。典型的にアルキル（またはアルキレン）基は、1〜24個の炭素原子を有し、10個以下、8個以下または6個以下の炭素原子を有するこれらの基が、本明細書では好ましい。接頭語がアルキレン部分での炭素原子数を示すために含まれないとき、アルキレン部分またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、8個以下の主鎖炭素原子、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有する。
用語「アルケニル」は、接頭語で表記された炭素原子数を有し、少なくとも1個の二重結合を含む、直鎖の1価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖の1価の炭化水素ラジカルを意味する。例えば(C2-C6)アルケニルは、エテニル、プロペニル、-CH=C(H)(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=C(H)2、-C(CH3)=C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、ブタジエニル、例えば2-(ブタジエニル)、ペンタジエニル、例えば2,4-ペンタジエニルおよび3-(1,4-ペンタジエニル)、ならびにヘキサジエニルなど、ならびに高級同族体およびその立体異性体を含むことを意味する。同様に、用語「アルキニル」は、少なくとも1個の三重結合を含む、接頭語で表記された炭素原子数を有し、直鎖の1価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖の1価の炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチニル、例えば-C≡C(H)、1-プロピニル、例えば-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)、および-C(H)2C≡C(CH2CH3)など、ならびに高級同族体およびその異性体が挙げられるが、これらに限定されない。接頭語がアルケニルまたはアルキニル部分での炭素原子数を示すために含まれないとき、アルケニルもしくはアルキニル部分またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、8個以下の主鎖炭素原子または6個以下の主鎖炭素原子を有する。
用語「アルケニレン」は、接頭語で表記された炭素原子数を有し、少なくとも1個の二重結合を含む、直鎖の2価の炭化水素部分または分岐鎖の2価の炭化水素部分を意味する。、例えばすなわち、C2-6は、2〜6個の炭素を意味し；C2-6アルケニレンは、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH=CH-などを含むことを意味するが、これらに限定されない）。同様に、用語「アルキニレン」は、少なくとも1個の三重結合を含む、接頭語で表記された炭素原子数を有し、直鎖の2価の炭化水素部分または分岐鎖の2価の炭化水素部分を意味する。例えば（すなわち、C2-6は、2〜6個の炭素を意味し；C2-6アルキニレンは、-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-などを含むことを意味するが、これらに限定されない。接頭語がアルケニレンまたはアルキニレン部分での炭素原子数を示すために含まれないとき、アルケニレン部分またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、8個以下の主鎖炭素原子、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有する。
「シクロアルキル」または「炭素環」はそれ自体または別の置換基の一部として、接頭語で表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、環あたり3〜10個、同様に3〜8個、より好ましくは3〜6個の環の構成要素を有する、飽和もしくは不飽和の非芳香族性の単環式、二環式または三環式の炭素環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、アダマンチルなどであり、ここで、1または2個の環内炭素原子はカルボニルで適宜置き換えられてもよい。シクロアルキルは、表記された環原子数を有する炭化水素環を意味する（例えばC3-8シクロアルキルは、3〜8個の環内炭素原子を意味する）。「シクロアルキル」または「炭素環」は、モノ-二環式または多環式基を意味し、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどである。シクロアルキル置換基に関連して用いられるとき、用語「多環式」は、本明細書において縮合および非縮合アルキル環構造を意味する。「シクロアルキル」または「炭素環」は、架橋環またはスピロ環を形成してもよい。シクロアルキル基は1もしくは2個の二重結合または三重結合を有してもよい。
「シクロアルキレン」はそれ自体または別の置換基の一部として、2価のシクロアルキルを意味し、ここで、該シクロアルキルは、上記で定義するとおり環あたり3〜10個、同様に3〜8個、より好ましくは3〜6個の環の構成要素を有する。典型的なシクロアルキレンとしては、例えば1,2-、1,3-、もしくは1,4-cisまたはtrans-シクロヘキシレン、2-メチル-1,4-シクロヘキシレン、2,2-ジメチル-1,4-シクロヘキシレンなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-シクロアルキル基を意味し、ここで、アルキレンは、本明細書で定義するとおり表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、6個以下、好ましくは4個以下の主鎖炭素原子を有し；そして、シクロアルキルは、本明細書で定義するとおり表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、環あたり3〜10個、同様に3〜8個、より好ましくは3〜6個の環の構成要素を有する。C3-8シクロアルキル-C1-2アルキルは、3〜8個の環内炭素原子を有し1〜2個のアルキレン鎖炭素原子を意味する。典型的なシクロアルキルアルキルとしては、例えばシクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレンなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルケニル」は、-(アルケニレン)-シクロアルキル基を意味し、ここで、アルケニレンは、本明細書で定義するとおり表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、6個以下、好ましくは4個以下の主鎖炭素原子を有し；および、シクロアルキルは、本明細書で定義するとおり表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、環あたり3〜10個、同様に3〜8個、より好ましくは3〜6個の環の構成要素を有する。C3-8シクロアルキル-C2-4アルケニルは、3〜8個の環内炭素原子および2〜4個のアルケニレン鎖炭素原子を有することを意味する。典型的なシクロアルキルアルケニルとしては、例えば2-シクロプロピルビニル、2-シクロペンチルビニルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキニル」は、-(アルキニレン)-シクロアルキル基を意味し、ここで、アルキニレンは、本明細書で定義するとおり表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、6個以下、好ましくは4個以下の主鎖炭素原子を有し；および、シクロアルキルは、本明細書で定義するとおり表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、環あたり3〜10個、同様に3〜8個、より好ましくは3〜6個の環の構成要素を有する。C3-8シクロアルキル-C2-4アルキニルは、3〜8個の環内炭素原子および2〜4個のアルキニレン鎖炭素原子を有することを意味する。典型的なシクロアルキルアルキニルとしては、例えば2-シクロプロピルエチニル、2-シクロブチルエチニル、2-シクロペンチルエチニルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」はそれ自体または別の置換基の一部として、接頭語で表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、環あたり3〜10個、同様に3〜8個、より好ましくは3〜6個の環の構成要素を有する非芳香族性の単環式、二環式または三環式の炭素環系を意味し、該環系は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む。典型的なシクロアルケニルとしては、例えば1-シクロヘキセニル、4-シクロヘキセニル、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニルなどが挙げられる。
「シクロアルケニレン」はそれ自体または別の置換基の一部として、2価のシクロアルケニルを意味し、ここで、該シクロアルケニルは、本明細書で定義するとおり環あたり3〜10個、同様に3〜8個、より好ましくは3〜6個の環の構成要素を有する。典型的なシクロアルケニレンとしては、例えばシクロヘキセン-1,4-ジイル、2-メチル-シクロヘキセン-1,4-ジイル、3-メチル-シクロヘキセン-1,4-ジイル、3,3-ジメチル-シクロヘキセン-1,4-ジイル、シクロヘキセン-1,2-ジイル、シクロヘキセン-1,3-ジイルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」は、1〜7個のハロゲン原子で置換されたアルキルを含むことを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む。例えば用語「C1-6ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルを含むことを意味する。
「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基を意味し、ここで、ハロアルキルは、本明細書で定義するとおり、例えばトリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシなどである。
「アルコキシ」は、-O-アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義するとおりである。「シクロアルコキシ」は、-O-シクロアルキル基を意味し、ここで、シクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。「フルオロ置換アルコキシ」は、アルキルが1個以上のフッ素原子で置換されたアルコキシを意味し、ここで、好ましくは該アルコキシは、1、2、3、4または5個のフッ素原子、同様に1、2、または3個のフッ素原子で置換される。アルコキシにおける置換は任意の利用可能な原子で結合し、安定な化合物を作ると解される一方、アルコキシの置換は、O、S、またはN（Nがヘテロアリール環の原子である場合は除く）がアルコキシの酸素に結合するアルキルの炭素に結合しないものである。さらに、アルコキシは、別の部分の置換基として説明される場合、アルコキシの酸素は、他の部分のO、S、もしくはN（Nがヘテロアリール環の原子である場合は除く）に結合する炭素原子または他の部分のアルケンもしくはアルキンの炭素に結合しない。
「アミノ」または「アミン」は、-NH2基を意味する。
「アルキルアミノ」は、-NH-アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義するとおりである。典型的なアルキルアミノ基としては、CH3NH-、エチルアミノなどが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」は、-N(アルキル)(アルキル)基を意味し、ここで、各アルキルは、独立して本明細書で定義するとおりである。典型的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられる。
「シクロアルキルアミノ」は、-NRddRee基を意味し、ここで、RddおよびReeは、窒素と結合して5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、環内に更なるヘテロ原子、例えばO、N、またはS、を含んでもよく、さらにアルキルで置換されてもよい。あるいは、「シクロアルキルアミノ」は、-NH-シクロアルキル基を意味し、ここで、シクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。
「アルキルチオ」は、-S-アルキルを意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義するとおりである。典型的なアルキルチオ基としては、CH3S-、エチルチオなどが挙げられる。
「アリール」はそれ自体または置換基の一部として、6〜14個の環内炭素原子を含む単環式、二環式または多環式の多価不飽和芳香族性の炭化水素ラジカルを意味し、該環は、一緒に縮合するまたは共有結合する単環または多環（3環まで）であり得る。置換されていないアリール基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルおよび4-ビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なアリール基としては、例えばフェニルまたはナフチルが挙げられ、好ましくは5〜7、より好ましくは5〜6員環のシクロアルキルと適宜縮合してもよい。
「アリーレン」はそれ自体または置換基の一部として、2価のアリールを意味し、ここで、該アリールは、本明細書で定義するとおりである。典型的なアリーレン基としては、フェニレン、ビフェニレンなどが挙げられる。
「アリールアルキル」は、-(アルキレン)-アリールを意味し、ここで、該アルキレン基は、本明細書で定義するとおりであり、表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し；および、アリールは、本明細書で定義するとおりである。典型的なアリールアルキルとしては、ベンジル、フェネチル、1-メチルベンジルなどが挙げられる。
「アリールアルコキシ」は、-O-(アルキレン)-アリールを意味し、ここで、該アルキレン基は、本明細書で定義するとおりであり、表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し；および、アリールは、本明細書で定義するとおりである。典型的なアリールアルコキシとしては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
「アリールオキシ」は、-O-アリールを意味し、ここで、該アリール基は、本明細書で定義するとおりである。典型的なアリールオキシとしては、フェノキシが挙げられる。
「アリールチオ」は、-S-アリールを意味し、ここで、該アリール基は、本明細書で定義するとおりである。典型的なアリールチオとしては、フェニルチオが挙げられる。
「ヘテロアリール」はそれ自体または置換基の一部として、独立してO、S、およびNからなる群より選択された1個以上、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1〜2個のヘテロ原子を含む、5もしくは6個の環原子を含む単環式芳香族性ラジカルまたは8〜10個の原子を有する二環式芳香族性ラジカルを意味する。ヘテロアリールはまた、酸化されたSまたはNを含むことを意図し、例えば第3級環内窒素のスルフィニル、スルホニルおよびN-オキシドである。炭素または窒素原子は、安定な化合物を作るようなヘテロアリール環構造の結合位である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ[b]チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル,プテリジニルおよびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「含窒素ヘテロアリール」は、任意のヘテロ原子がNであるヘテロアリールを意味する。本明細書で用いる「複素環式芳香環」は、ヘテロアリール環を意味する。
「ヘテロアリーレン」はそれ自体または置換基の一部として、2価のヘテロアリールを意味し、ここで、該ヘテロアリールは、本明細書で定義するとおりである。典型的なヘテロアリールレンとしては、例えばピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリダジン-3,5-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、-(アルキレン)-ヘテロアリールを意味し、ここで、該アルキレン基は、本明細書で定義するとおりであり、表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し；および、ヘテロアリールは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロアリールアルキルの例としては、2-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-チアゾリルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、独立して酸素（O）、窒素（N）または硫黄（S）より選択された少なくとも1個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の非芳香族性のモノ-または二環式ラジカル基を意味する。各複素環は、任意の利用可能な環内炭素またはヘテロ原子で結合できる。各複素環は1個以上の環を有してもよい。多重環が存在するとき、それらは、一緒に縮合または共有結合することができる。各複素環は、独立して選択された1、2、3、4または5個のヘテロ原子を典型的に含む。好ましくは、これらの基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、0、1、2、3、4または5個の窒素原子、0、1または2個の硫黄原子および0、1または2個の酸素原子を含む。より好ましくは、これらの基は、1、2または3個の窒素原子、0〜1個の硫黄原子および0〜1個の酸素原子を含む。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリン-3-オン、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-1-オキシド、ピリジン-2-オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジニル、イソオキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾール-5-オン、ピロリジン-2,5-ジオン、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ピロリジン、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾオキセピンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロレン」はそれ自体または別の置換基の一部として、2価のヘテロシクリルを意味し、ここで、該ヘテロシクリルは、本明細書で定義するとおりである。典型的なヘテロシクロレンとしては、例えばピペラジン-1,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1,4-ジイル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,8-ジイル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,8-ジイル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,8-ジイル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2,5-ジイル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2,5-ジイル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,4-ジイル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,5-ジイル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,3-ジイルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、-(アルキレン)-ヘテロシクリルを意味し、ここで、該アルキレン基は、本明細書で定義するとおりであり、表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し；および、ヘテロシクリルは、本明細書で定義するとおりである。典型的なヘテロシクリルアルキルとしては、例えばピロリジン-1-イルメチル、2-ピペリジニルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、およびSより選択された1〜5個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の非芳香族性シクロアルキル基を意味し、ここで、該窒素および硫黄原子は、適宜酸化され、該窒素原子は、適宜4級化され、残りの環原子はCであり、ここで、1または2個のC原子は適宜カルボニルで置き換えられてもよい。ヘテロシクロアルキルは、3〜12個、好ましくは4〜12個の環原子、より好ましくは5〜8個の環原子の単環式、二環式または多環式の環系でもよく、ここで、1〜5個の環原子が-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-より選択されたヘテロ原子であり、さらにここで、1または2個の環原子が-C(O)-基で適宜置き換えられる。ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と縮合した複素環式アルキル環であることもできる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム部分、バレロラクタム部分、イミダゾリジノン部分、ヒダントイン、ジオキソラン部分、フタルイミド部分、ピペリジン、1,4-ジオキサン部分、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリジン部分、3-ピロリニル、チオピラニル、ピロン部分、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、キヌクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、環内炭素またはヘテロ原子によって分子残基に結合できる。本明細書で用いる用語「ヘテロシクロアルキレン」はそれ自体または別の置換基の一部として、2価のヘテロシクロアルキルを意味し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロシクロアルキレンの例としては、ピペリジン-1,4-ジイル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1,4-ジイル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1,5-ジイル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,4-ジイル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,5-ジイル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,3-ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-ヘテロシクロアルキルを意味し、ここで、該アルキレン基は、本明細書で定義するとおりであり、表記された炭素原子数を有するか、または、特に明記されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し；および、ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロシクロアルキルアルキルの例としては、2-ピリジルメチル、2-チアゾリルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの置換基としては、R’、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R’、-C(S)NR’R’’、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R’’、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R’’、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR’’C(O)R’、-NR’C(S)R’’、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R’’、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR’’、-NR’C(S)NHR’’、-NHC(O)NR’R’’、-NHC(S)NR’R’’、-NR’C(O)NR’’R’’’、-NR’’’C(S)NR’R’’、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR’’、-NHS(O)2NR’R’’、-NR’S(O)2NR’’R’’’、-NHR’、および-NR’R’’が挙げられるが、これらに限定されず、0〜（2m’+1）の範囲の数で置換され、ここで、m’は該基の総炭素原子数である。
R’、R’’およびR’’’は、各々独立して水素、C1-8アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、C1-8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または置換されていないアリール-C1-4アルキル基を意味する。R’およびR’’が同一窒素原子に結合しているとき、それらは、窒素原子と結合でき3、4、5、6、または7員環を形成する。例えば-NR’R’’は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。R’、R’’およびR’’’は、Ra1、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1、および-NRa1Ra2により0〜（2n’+1）の範囲の数でさらに置換でき、ここで、n’は該基の総炭素原子数である。Ra1、Ra2およびRa3は、各々独立して水素、C1-8アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、C1-8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または置換されていないアリール-C1-4アルキル基を意味する。Ra1、Ra2およびRa3は、Rb1、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、-S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、-NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1、および-NRb1Rb2により0〜（2p’+1）の範囲の数でさらに置換でき、ここで、p’は該基の総炭素原子数である。Rb1、Rb2およびRb3は、各々独立して水素、C1-8アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、C1-8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または置換されていないアリール-C1-4アルキル基を意味する。
アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、多様であり、一般的に：R’、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R’、-C(S)NR’R’’、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R’’、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R’’、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR’’C(O)R’、-NR’C(S)R’’、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R’’、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR’’、-NR’C(S)NHR’’、-NHC(O)NR’R’’、-NHC(S)NR’R’’、-NR’C(O)NR’’R’’’、-NR’’’C(S)NR’R’’、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR’’、-NHS(O)2NR’R’’、-NR’S(O)2NR’’R’’’、-NHR’、-NR’R’’、-N3、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびペルフルオロ(C1-C4)アルキルより、0から芳香環系の開放電子価の総数の範囲の数で選択され；ここで、R’、R’’およびR’’’は、独立して水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルより選択される。他の適切な置換基としては、1〜4個の炭素原子の範囲のアルキレンにより環原子に結合した各上記アリール置換基が挙げられる。R’、R’’およびR’’’は、さらにRa1、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1,-NRa1Ra2、-N3、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびペルフルオロ(C1-C4)アルキルにより0から芳香環系の開放電子価の総数の範囲の数で置換でき；ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、各々独立して水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール-C1-4アルキル、またはアリールオキシ-C1-4アルキルより選択される。他の適切な置換基としては、1〜4個の炭素原子の範囲のアルキレンにより環原子に結合した各上記アリール置換基が挙げられる。
2個の置換基が置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール環の隣接原子に存在するとき、該置換基は、式-T-C(O)-(CH2)q-U-で示される置換基で適宜置き換えられてもよく、ここで、TおよびUは、独立して-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、qは0〜2の整数である。あるいは、2個の置換基が置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール環の隣接原子に存在するとき、該置換基は、式-A-(CH2)r-B-で示される置換基で適宜置き換えられてもよく、ここで、AおよびBは、独立して-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-または単結合であり、rは1〜3の整数である。形成された新しい環の単結合の１つは、二重結合で適宜置き換えられてもよい。あるいは、2個の置換基が置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール環の隣接原子に存在するとき、該置換基は、式-(CH2)s-X-(CH2)t-で示される置換基で適宜置き換えられてもよく、ここで、sおよびtは、独立して0〜3の整数であり、Xは、-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR’-である。-NR’-および-S(O)2NR’-における置換基R’は、水素または置換されていないC1-6アルキルより選択される。
「保護基」は、分子の反応基に結合してその活性をマスクする、減少させるまたは妨げる原子のグループを意味する。保護基の例は、T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY,(Wiley, 4th ed. 2006)、Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48：2223-2311(1992)、Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8(John Wiley and Sons. 1971-1996)に記載されている。代表的なアミノの保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（SES）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）、トリ-イソプロピルシリル（TIPS）、フェニルスルホニルなどが挙げられる。（Boyle, A. L.（編集）も参照。カルバメート、アミド、N-スルホニル誘導体、式-C(O)ORで示される基、ここで、Rは、例えばメチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、フェニルエチル、CH2=CHCH2-などである、式-C(O)R’で示される基、ここで、R'は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである、式でSO2R''示される基、ここで、R''は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イル、2,3,6-トリメチル-4-メトキシフェニルなどである、および含シラノール基、例えば2-トリメチルシリルエトキシメチル、t-ブチルジメチルシリル,トリイソプロピルシリルなどである。CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000）。
本明細書で用いる「適宜の」または「適宜に」は、後で説明される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および該説明が事象もしくは状況が生じる場合または生じない場合を含むことを意味する。例えば「芳香族基が1または2個のアルキル基で適宜置換される」という表現は、アルキルが存在してもよいがしなくてもよいこと、ならびに該説明は芳香族基がアルキル基で置換される状況および芳香族基がアルキル基で置換されない状況を含むことを意味する。
本明細書で用いる用語「組成物」は、治療目的を意図した動物対象への投与に適した、少なくとも1つの医薬的に活性な化合物および少なくとも1つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、製剤を意味する。
用語「医薬的に許容される」は、表記された物質が処置すべき疾患または病態および各投与経路を考慮して患者へ物質の投与することを合理的に賢明な医師に回避させる性質を有しないことを示す。例えば、そのような物質は本質的に無菌、例えば注射剤用であることが一般的に必要とされる。
「医薬的に許容される塩」は、患者、例えば哺乳類、への投与が許容される塩（例えば、投与計画において許容される哺乳類への安全性を有する塩）を意味する。該塩は、本明細書に記載される化合物で見られる特定の置換基によって、医薬的に許容される無機または有機塩基および医薬的に許容される無機または有機酸に由来し得る。本明細書に記載の化合物が相対的に酸性な官能基を含むとき、塩基添加塩は、十分な量の所望な塩基、純粋なまたは適切な不活性溶媒と中性形態の該化合物を接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、2価鉄、1価鉄、リチウム、マグネシウム、2価マンガン、1価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基に由来する塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む第1級、第2級、第3級および第4級アミンが挙げられ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2- ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、ジイソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、メグルミン（N-メチル-グルカミン）などである。本明細書に記載の化合物が相対的に塩基性な官能基を含むとき、酸添加塩は、十分な量の所望な酸、純粋なまたは適切な不活性溶媒と中性形態の該化合物を接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される酸に由来する塩としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ヨウ化水素酸、炭酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などが挙げられる。
アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えばBerge, S. M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66：1-19参照）。本明細書に記載のある特定の化合物は、化合物を塩基または酸のいずれか添加塩へ変換できるようにする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
化合物の天然型は、塩基または酸と塩を接触させることおよび親化合物を分離することにより従来の方法で再生してもよい。化合物の親の型は、ある物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度、において様々な塩の形態とは異なるが、塩は、本願開示の目的において化合物の親の型と同等である。
本明細書において、用語「治療上有効な」または「有効量」は、投与されたとき処置される疾患、障害または病状のうち1つ以上の症状を防止する、軽減するまたは改善する、および／または処置される対象を延命するのに十分または有効である化合物または化合物の量を示す。治療上有効な量は、化合物、疾患、障害または病態およびその重症度、および処置される哺乳類の年齢、体重などによって変化する。一般的に、対象で満足する結果は、約0.1〜約10 g/kg対象体重の一日用量で得られる。いくつかの実施態様において、一日用量は、約0.10〜10 mg/kg体重、約1.0〜3.0 mg/kg体重、約3〜10 mg/kg体重、約3〜150 mg/kg体重、約3〜100 mg/kg体重、約10〜100 mg/kg体重、約10〜150 mg/kg体重、または約150〜1000 mg/kg体重の範囲である。用量は、例えば1日4回まで分割投与または徐放性形態にて、便宜投与されることができ、。
ヒトc-kitポリペプチドにおける特定アミノ酸残基についての言及は、ジェンバンク（GenBank）NP_000213（配列番号：1）におけるKit配列に対応する番号付けにより定義される。c-kitのすべてまたは一部をコードするヌクレオチド配列における特定のヌクレオチド配列部位についての言及は、ジェンバンク（GenBank）NM_000222（配列番号：2）で提供される配列に対応する番号付けにより定義される。
用語「kit」、「c-kit」および「c-Kit」は、同一の長さのセグメントにわたって最大の配列をしたときに全体c-kit（例えばヒトc-kit、例えば配列NP_000213、配列番号：1）のATP結合位を含むアミノ酸残基に対して90％以上のアミノ酸配列同一性を有する部分を含むか；または、天然c-kitの少なくとも200個の隣接アミノ酸に対して90％以上のアミノ酸配列同一性を有する部分を含みかつキナーゼ活性を保持する、酵素的に活性なキナーゼを意味する。好ましくは配列同一性が、少なくとも95、97、98、99または100％である。好ましくは配列同一性の特定の水準は、長さが少なくとも100〜500個、少なくとも200〜400個、または少なくとも300個の隣接アミノ酸残基の配列にわたるものである。反対するものと特に断らない限り、用語は、野生型c-kit、対立遺伝子多型、変異型（例えば活性化変異体を有するもの）についての言及を含む。
本明細書において、用語「相乗的に有効な」または「相乗効果」は、治療上有効である2以上の化合物が、併用した場合に、単体で用いたときの各化合物の効果に基づいて予測された相加効果より大きな改善された治療効果を提供することを示す。
「アッセイ（assaying）」は、実験条件の構築および特定の実験条件に暴露したときの特定の結果に関するデータ収集を意味する。例えば、酵素は、検出可能な基質に作用する能力に基づいてアッセイできる。化合物は、特定の標的分子または分子類に結合する能力に基づいてアッセイできる。
本明細書で用いる用語「リガンド」および「調節剤」は、同等に用いられ、標的生体分子、例えばキナーゼのような酵素、の活性を変化（すなわち増大または減少）させる化合物を意味する。一般的に、リガンドまたは調節剤は、小分子であり、ここで、「小分子は、分子量が1500ダルトン以下、好ましくは1000ダルトン以下、800ダルトン以下、600ダルトン以下である化合物を意味する。したがって、「改善されたリガンド」は、参照化合物より良好な薬理学的および／または薬物動態学的特性を有するものであり、ここで、「より良好な」は、特定の生物系または治療上の使用における当業者によって定義されることができる。
標的と潜在結合化合物との間での相互作用に関連する用語「結合する」は、潜在結合化合物が一般的にタンパク質との会合（すなわち非特異的結合）と比較して統計的に有意な程度で標的と会合することを示す。したがって、用語「結合化合物」は、標的分子と統計的に有意に会合する化合物を意味する。好ましくは、結合化合物は、1 mM以下、1 μM以下、100 nM以下、10 nM以下、または1 nM以下の解離定数（KD）で、特定の標的と相互作用する。
標的と結合する化合物との関連で、用語「高い親和性」および「選択的」は、化合物が、参照化合物よりまたは参照状況下の同一化合物より強く結合する、すなわち低い解離定数を有することを意味する。いくつかの実施態様において、高い親和性とは、少なくとも2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000、または10,000倍高い親和性である。
本明細書で用いる本明細書に記載の化合物に関連して、用語「合成する」および同様の用語は、1以上の前駆物質からの化学合成を意味する。さらに、「アッセイ」は、実験条件の構築および実験条件の特定の結果に関するデータ収集を意味する。例えば、酵素は、検出可能な基質に作用する能力に基づいてアッセイできる。化合物またはリガンドは、特定の標的分子または分子類に結合する能力に基づいてアッセイできる。
本明細書で用いる用語「ローンペア（lone pair）」または「非共有電子対」は、原子、特に窒素原子、の最外殻における結合に関与していない電子対を意味する。
本明細書で用いる用語「調節」または「調節する」は、生物活性、特に特定の生物分子、例えばプロテインキナーゼ、に関連する生物活性、を変える効果を意味する。例えば、特定の生物分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、生物分子の活性、例えば酵素、を増加させる（例えばアゴニスト、活性化剤）または減少させる（例えばアンタゴニスト、阻害剤）のいずれかより該生物分子、例えば酵素、の活性を調節する。該活性は、阻害剤または活性化剤それぞれに対する化合物、例えば酵素について、の阻害濃度（IC50）または効果濃度（EC50）の点で典型的には示される。
「プロドラッグ」は、該プロドラッグを哺乳類の対象に投与したときin vivoで式(I)で示される活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式(I)で示される化合物のプロドラッグは、修飾基がin vivoで開裂され親化合物を放出され得るといった方法で式(I)で示される化合物に存在する官能基を変更することにより製造される。プロドラッグは、修飾基が所定の操作またはin vivoのいずれかで親化合物に開裂されるといった方法で、化合物に存在する官能基を変更することにより製造されてもよい。プロドラッグとしては、式(I）で示される化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル基は、in vivoで開裂し遊離ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ再生する任意の基に結合された、式(I)で示される化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式(I）で示される化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えばN,N-ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの製造、選択および使用は、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、それぞれがそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
「互変異性体」は、分子中の1個の原子のプロトンが別の原子に移動する現象により作られた化合物を意味する。Jerry March, Advanced Organic Chemistry： Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74(1992)参照。互変異性体はまた、平衡状態にあり一の異性体の形態から別の異性体の形態へ容易に変化する2つ以上の構造異性体の一つを意味する。例としては、ケト-エノール互変異性体、例えばアセトン/プロペン-2-オール、イミン-エナミン互変異性体など、環-鎖互変異性体、例えばグルコース/2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキサナールなど、-N=C(H)-NH-の環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性形態、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールが挙げられる。化合物が、例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含むとき、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。本明細書に記載される化合物は、1つ以上の互変異性体を有してもよく、それゆえ、様々な異性体を含み得る。当業者は、他の互変異性体の環原子配列も可能であることを認識するだろう。これら化合物のすべての該異性体の形態は、明確に本明細書に含まれる。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それら原子の結合の本質もしくは配列またはそれら原子の空間配置で異なる化合物を意味する。原子の空間配置の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。「立体異性体」および「立体異性体類」は、それらが1個以上の不斉中心または不斉置換のある二重結合を有しそれゆえ各立体異性体または混合物として作られることができる場合、異なる立体異性の形態で存在する化合物を意味する。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えばそれが4個の異なる基に結合されるとき、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、R-およびS-カーン・プレローグ順位則によりまたは分子が偏光面を回転させ右旋性または左旋性（すなわちそれぞれ(+)または(-)-異性体）と呼ばれる方法により説明される。キラル化合物は、各エナンチオマーいずれかとしてまたはその混合物として存在できる。エナンチオマーの同一割合を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。他に断らない限り、説明は、各立体異性体および混合物を含むことを意図する。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は、当該技術分野では周知であり（Chapter 4 of ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007の説明参照）、1以上の立体中心のキラリティーで異なる。
本明細書に記載のいくつかの化合物は、非溶媒和物の形態および水和物を含む溶媒和物の形態にて存在できる。「水和物」は、水分子と溶質の分子またはイオンとの結合により形成される複合体を意味する。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの結合により形成される複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物または両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物を含むことを意味する。溶媒和物のいくつかの例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と同等であり、本明細書の範囲内に包含される。本明細書に記載のいくつかの化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般的に、すべての物理的形態は、本願開示により期待される使用において同等であり、本明細書の範囲内であることを意図する。
調節剤であるか、またはそうであるかもしれない化合物の使用、試験、スクリーニングとの関連で、用語「接触する」は、化合物が、ある分子、複合体、細胞、組織、器官、あるいは該化合物と他の特定の物質との間の潜在的結合作用およびまたは化学反応が生じ得るような他の特定の物質に十分に近接となることを意味する。
本明細書で用いる用語「対象」は、本明細書に記載の化合物で処置される生体を意味し、任意の哺乳類、例えばヒト、他の霊長類、変種動物、商業的利益の動物、例えば畜牛、家畜、例えば馬、またはペット、例えばイヌおよびネコが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「投与する」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、または徐放デバイス、例えば微小浸透圧ポンプ、の埋込を意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば口腔、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、皮下、皮内、脳室内、頭蓋内が挙げられる。送達の他の方法としては、リポソーム製剤、点滴静注、経皮貼付剤などの使用が挙げられるが、これらに限定されない。
「固形形態」は、治療目的で所期の動物対象への投与に適した医薬的に活性な化合物の固形製剤を意味する（すなわち、ガスまたは液体でない製剤）。固形形態は、任意の複合体、例えば塩、共結晶または非晶質複合体、および化合物の多形を含む。固形形態は、実質上の結晶、準結晶または実質上の非晶質であってもよい。固形形態は、直接投与または改善された医薬的特性を有する適切な組成物の製剤で用いられてもよい。例えば、固形形態は、少なくとも一つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む製剤で用いられてもよい。
本明細書で用いる「防止する」「防止すること」「防止」およびその文法的変形は、疾患、障害もしくは病態、および／または1以上のそれに付随する症状の発病または再発を部分的にまたは完全に遅らせるまたは起きないようにするか、疾患もしくは病態に陥るまたは再度陥ることから対象を妨げる、または疾患もしくは病態または1以上のそれに付随する症状に陥るまたは再度陥る対象の危険性を低下させる、方法を意味する。
「痛み」または「痛みの状態」は、急性および／または慢性の痛みであり得り、クモ膜炎；関節炎（例えば、骨関節症、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、痛風）；背通（例えば、坐骨神経痛、椎間板ヘルニア、脊椎すべり症、神経根症）；灼熱痛；癌疼痛；月経困難症；頭痛（例えば、片頭痛、群頭痛、緊張性頭痛）；頭痛および顔面痛（例えば、頭蓋神経痛、三叉神経痛）；痛覚過敏；痛感過敏；炎症性疼痛（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膀胱炎に関連する痛み、細菌、真菌またはウイルス感染症による痛み）；ケロイドまたは瘢痕組織形成；陣痛または分娩痛；筋肉痛（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、反復運動過多損傷の結果としてである（例えば、書痙、手根管症候群、腱炎、腱鞘炎））；筋筋膜性疼痛症候群（例えば、線維筋痛症）；神経因性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害、灼熱痛、絞扼神経障害、腕神経叢引抜き、後頭神経痛、痛風、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、幻肢もしくは切断痛、帯状疱疹後神経痛、中枢性疼痛症候群、または心的外傷による神経痛（例えば、神経傷害）、疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または癌治療）；皮膚障害に関連する痛み（例えば、帯状疱疹、単純ヘルペス、皮膚腫瘍、嚢胞、神経線維腫症）；スポーツ障害（例えば、切り傷、捻挫、緊張、あざ、脱臼、骨折、脊髄、頭）；脊髄狭窄；術後疼痛；接触性アロディニア；顎関節症；血管疾患または傷害（例えば、血管炎、冠動脈疾患、再灌流障害（例えば、虚血、脳卒中、または心筋梗塞を受けて））；他の特定の臓器または組織の痛み（例えば、眼痛、角膜痛、骨痛、心臓痛、内臓痛（例えば、腎臓、胆嚢、消化管）、関節痛、歯痛、骨盤過敏症、骨盤痛、腎疝痛、尿失禁）；他の疾患に関連する痛み（例えば、鎌状赤血球貧血、AIDS、帯状疱疹、乾癬、子宮内膜症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、珪肺症、肺のサルコイドーシス、食道炎、胸焼け、胃食道逆流障害、胃および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸収疾患、骨粗鬆症、脳性マラリア、細菌髄膜炎）；または、移植片対宿主拒絶もしくは同種移植拒絶による疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
「単位用量形態」は、疾患または病状を患う対象を処置するために1回投与を意図した組成物を意味する。各単位用量形態は、典型的に本明細書に記載される有効成分および医薬的に許容される賦形剤それぞれを含む。単位用量形態の例としては、個別の錠剤、個別のカプセル剤、ばらの散剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、点眼剤、坐剤、乳剤または懸濁剤である。疾患または病態の処置は、単位用量形態の周期的な投与を要求してもよく、例えば：1日当たり2回以上の1単位用量形態、食事ごとに1単位用量形態、4時間ごともしくは他の間隔ごとに1単位用量形態、または1日当たり1単位用量形態のみ。「経口単位用量形態」の表現は、経口投与するように意図されている単位用量形態を示す。
本明細書で用いる用語c-kit介在性の疾患または病態、kit介在性の疾患または病態もしくはKIT介在性の疾患または病態は、c-kitおよび／または変異c-kitの生物的機能が疾患もしくは病態の発症および／または経過に影響し、および／またはc-kitおよび／または変異c-kitの調節が発症、経過および／または症状を変化させる、疾患または病態を意味する。例えば、c-kit遺伝子の変異体、例えばHerbstらによって報告されている（Herbst et al, J. Biol. Chem., 1992, 267： 13210-13216）W42、WvおよびW41変異体は、重度の、中度のおよび軽度の表現型の特徴をそれぞれ与える。これら変異体は、受容体の内因性チロシンキナーゼ活性を異なる度合に弱め、c-kit活性の調節効果の手本となる。c-kit介在性の疾患または病態は、c-kitおよび／または変異c-kit阻害剤がそれに対し治療効果を提供する疾患または病態、例えば、本明細書に記載の化合物を含むc-kit阻害剤を用いた処置が疾患もしくは病態を患っているかまたは危険性がある対象にそれに対し治療効果を提供する疾患または病態、を含む。本明細書で用いる変異c-kit、kitまたはKITは、D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823CおよびT670Iより選択される1以上の変異体を有するkitを含む。いくつかの場合、KIT変異体は、D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、T670IおよびV654Aを含む。他の場合、KIT変異体は、D816Vおよび／またはV560Gを含む。
本明細書に記載の化合物はまた、該化合物を構成する1個以上の原子で同位体原子の非天然な比率を含んでもよい。例えば化合物は、放射性同位体、例えば三重水素（3H）、ヨウ素-125（125I）、炭素-14（14C）、炭素-11（11C）またはフッ素-18（18F）、で放射性標識されてもよい。本明細書に記載の化合物のすべての同位体変化体は、放射性であるかないかにかかわらず、本明細書の範囲内であることを意図する。
本明細書で用いる用語「重水素化」は単独または基の一部として、置換された重水素原子を意味する。特定の位置が重水素を保持すると表される（「D」または「重水素」として表記される）とき、その位置の重水素の存在が重水素の天然に存在している、0.015％、より十分に多い（すなわち少なくとも50.1％重水素が混入している）と解される。
本明細書で用いる用語「重水素化類似体」は単独または基の一部として、水素の位置で置換された重水素原子を意味する。本明細書の重水素化類似体は、全部または一部が重水素置換された誘導体でもよい。好ましくは、本明細書の重水素置換された化合物は、全部または一部が重水素置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を保持する。一実施態様において、本明細書の重水素置換された化合物は、全部または一部が重水素置換されたアルキル基を保持し、例えば、-CD3、CD2CD3、-CD2CD2CD3(n-プロピル-D7)、-CD(CD3)2(イソ-プロピル-D7)、-CD2CD2CD2CD3(n-ブチル-D9)、-CD2-CD(CD3)2(イソ−ブチル-D9)などである。別の一実施態様において、本明細書の重水素置換された化合物は、全部もしくは一部が重水素置換されたアリール、例えばフェニル、例えばC6D5、または全部もしくは一部が重水素置換されたヘテロアリール、例えばピラゾリ-d2、チアゾリ-d2、ピリジル-d3など、を保持する。
本明細書で用いるアミノ酸または核酸配列に関連する用語「単離する」は、配列が通常結合しているアミノ酸および／または核酸配列の少なくとも一部から分離されることを示す。
アミノ酸または核酸配列に関連する用語「精製された」は、対象分子が組成物中において、元の組成物、例えば細胞培養物、において見られた割合より優位に大きい生物分子の割合を占めることを示す。大きい割合とは、元の組成物で見られた割合と比較して、2倍、5倍、10倍、または10倍以上であり得る。
本願開示はまた、本明細書に列挙するものと同一のものであるが、1個以上の原子が天然で通常みられる原子質量または質量数から異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるという事実が挙げられる同位体標識された本明細書に記載の化合物もを包含する。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば2H（重水素、D）、3H（三重水素）、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、および125Iが挙げられるが、これらに限定されない。他に断らない限り、位置が明確に「H」または「水素」と表されるとき、その位置は、天然に存在している同位体の割合またはその同位体、例えば重水素（D）または三重水素（H3）において水素を有すると解される。本明細書に記載のある同位体標識化合物（例えば3Hおよび14Cで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布評価において有用である。三重水素（すなわち3H）、炭素-14（すなわち14C）およびフッ素-18（すなわち18F）の同位体は、それらの製造および検出能の簡便性において有用である。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち2H）、での置換は、優れた代謝安定性（例えばin vivo半減期の延長、必要とされる用量の減少）によって生じる一定の治療上の利益を提供してもよく、それゆえいくつかの状況において好ましくてもよい。本明細書に記載の同位体標識化合物は、本明細書に記載の以下のスキームおよび実施例で開示する手順に類似手順によりならびに非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより一般的に製造することができる。
II. 概略
本願開示は、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)およびすべての下位概念の式で示される化合物、請求の範囲に列挙された化合物、プロテインキナーゼの調節剤である本明細書に記載された化合物、例えばこれらに限定されないが野生型KITおよび／またはKITプロテインキナーゼの変異型の調節剤である化合物、および疾患もしくは病態の処置における該化合物の使用に関する。
III. 化合物
一態様において、本願開示は、
式(I’)：
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体および異性体を提供し、ここで可変基および置換基は、概要（Summary）で定義するとおりである。
式(I’)で示される化合物のいくつかの実施態様において、化合物は600未満の分子量を有する。いくつかの好ましい実施態様において、化合物は500未満の分子量を有する。他の好ましい実施態様において、化合物は450未満の分子量を有する。他の好ましい実施態様において、化合物は400未満の分子量を有する。またさらに他の好ましい実施態様において、化合物は350未満の分子量を有する。さらに一層他の好ましい実施態様において、化合物は300未満の分子量を有する。
式(I’)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Gは、適宜置換されたアリールまたは環の構成要素として1〜3個の窒素原子を有する適宜置換された5または8員ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する適宜置換された5〜8員環と適宜縮合する。R1およびR2は一緒になって、適宜置換されたアリール、または環の構成要素としてN、OもしくはSより選択された0〜3個のヘテロ原子を有する適宜置換された5または6員縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、1または2個の環内炭素原子は-C(=O)-で適宜置き換えられる。
式(I’)で示される化合物のいくつかの実施態様において、本願開示は、
式(I)：
［式中、
(i)R1およびR2は一緒になって、環の構成要素としてN、OまたはSより選択された0〜3個のヘテロ原子を有する適宜置換された5または6員縮合環を形成し、ここで、1または2個の環内炭素原子は、-C(=O)-で適宜置き換えられるか；あるいは
(ii)R1は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは非共有電子対であり、R2は、-NH-L2-R6であり、ここで、R6は、H、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアリール-C1-4アルキル、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロアリール-C1-4アルキル、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたC1-6アルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたシクロアルキル-C1-4アルキル、適宜置換されたヘテロシクリルまたは適宜置換されたヘテロシクリル-C1-4アルキルであり；ここで、L2は、結合、-C(O)-、-C(O)N(Rf)-、-SO2N(Rf)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(=NRf)N(Rf)-より選択され、ここで、各Rfは、独立してHまたはC1-4アルキルであり；
R3およびR4は、各々独立してH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピル、フェニル、CN、CN-CH2-、C1-4アルコキシ、Rgまたは非共有電子対より選択されるか；またはR3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する適宜置換された5〜8員環を形成し；ここで、Rgは、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(S)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NRhC(S)Rh、-NHS(O)2Rh、-NRhS(O)2Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(S)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NRhC(S)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NHC(S)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NRhC(S)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRhまたは-NRhRhであり、ここで、各Rhは、独立してHまたはC1-2アルキルであり；ある特定の場合、R3およびR4は同時に水素でなく；
L1は、-C(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4アルキレン-、-C1-4アルキレン-O-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-または-S(O)-より選択され、ここで、各R5は、独立してHまたはC1-4アルキルであり；
Y1は、NまたはCであり；
Y2は、Nまたは適宜置換されたであり=C-；
Y3は、NまたはCHであり；ただし、Y1、Y2およびY3は、同時にNでなく；
Z1は、NまたはCHであり；
Z3は、N、CまたはCHであり；
Z2およびZ4は、各々独立してNまたはCであり、ただし、Z1、Z2、Z3およびZ4は、同時にNでなく；そして
は、単結合または二重結合である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体および異性体を提供する。式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Z2およびZ3は、Cである。ある特定の場合、式(I)で示される化合物の
の部分は、互変異性体形態で存在することができ：
において、波線は分子の残りへの結合位を示す。
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Z1はNであり、Z2、Z3およびZ4はCである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はNであり、Z2はCであり、Z3およびZ4はNである。式(I)で示される化合物のまたさらに他の実施態様において、Z1はNであり、Z2はCであり、Z3はCHであり、Z4はNである。式(I)で示される化合物のさらに一層他の実施態様において、Z1はNであり、Z2はCであり、Z3はNであり、Z4はCである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はNであり、Z2はNであり、Z3はNであり、Z4はCである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はNであり、Z2はNであり、Z3はCHであり、Z4はNである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はNであり、Z2はNであり、Z3およびZ4はCである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はCHであり、Z2、Z3およびZ4はCである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はCHであり、Z2はCであり、Z3はNであり、Z4はCである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はCHであり、Z2はCであり、Z3はCであり、Z4はNである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はCHであり、Z2はCであり、Z3およびZ4はNである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はCHであり、Z2はNであり、Z3はCであり、Z4はCである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はCHであり、Z2はNであり、Z3はNであり、Z4はCである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はCHであり、Z2はNであり、Z3はCHであり、Z4はNである。式(I)で示される化合物の他の実施態様において、Z1はCHであり、Z2、Z3およびZ4はNである。すべての他の可変基および置換基Y1、Y2、Y3、R1、R2、L1、R3およびR4は、本明細書に記載の式(I)の任意の下位概念の式または式(I)で示される化合物の任意の実施態様で定義するとおりである。
式(I’)または(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、本願開示は、
式(II)：
で示される化合物を提供する。可変基Y1、Y2、Y3、R1、R2、Z1、L1、R3およびR4は、式(I’)、(I)もしくは(IV)で示される化合物の任意の実施態様または式(I’)、(I)、(II)もしくは(IV)の任意の下位概念の式で定義するとおりである。一例の場合、Z1は、Nである。別の場合、Z1は、CHである。ある特定の場合、式(II)で示される化合物の
の部分は、互変異性体形態で存在することができ：
において、波線は分子の残りへの結合位を示す。
式(I’)、(I)または(II)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4アルキレン-、-C1-4アルキレン-O-、-C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-または-S(O)-より選択される。他の実施態様において、L1は、-C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-、-C(O)-、-SO2-、-CH2O-、-CH2N(R5)-または-SON(R5)-より選択される。他の実施態様において、L1は、C(O)N(R5)-である。またさらに他の実施態様において、L1は、-C(O)NH-または-SO2NH-である。一実施態様において、L1は、-C(O)NH-である。ある特定の場合、R5は、Hである。他の場合、R5は、C1-4アルキルである。またさらに他の場合、R5は、H、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルである。一例の場合、R5は、H、-CH3、-CHF2、-CH2Fまたは-CF3である。すべての他の可変基および置換基Y1、Y2、Y3、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3およびR4は、式(I’)、(I)もしくは(II)の任意の下位概念の式または本明細書に記載の式(I’)、(I)もしくは(II)で示される化合物の任意の実施態様で定義するとおりである。
式(I’)、(I)または(II)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(=NH)NH-または-NHC(=NH)-である。ある特定の実施態様において、L1は、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-または-C(=NH)NH-である。ある特定の場合、L1は、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-または-NHC(O)-である。他の場合、L1は、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)O-または-C(O)-である。他の場合、L1は、-NHSO2-または-SO2NH-である。またさらに他の場合、L1は、-C(O)NH-、-NHSO2-、-SO2NH-または-C(=NH)NH-である。さらに一層他の場合、L1は、-NHSO2-、-SO2NH-または-SO2-である。他の場合、L1は、-NH-C(O)-である。すべての他の可変基および置換基Y1、Y2、Y3、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3およびR4は、本明細書に記載の任意の実施態様で定義するとおりである。
式(I’)、(I)、(II)で示される化合物のいくつかの実施態様において、本願開示は、
式(III)：
で示される化合物を提供する。可変基Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R4およびL1は、本明細書に記載の式(I’)、(I)、(II)もしくは(IV)で示される化合物の任意の実施態様または式(I’)、(I)、(II)もしくは(IV)の任意の下位概念の式で定義するとおりである。式(III)で示される化合物のいくつかの場合、L1は、-C(O)NR5-であり、ここで、L1中のカルボニル基は、ピラゾール環に共有結合し、L1中の窒素原子は、式(III)中の6員の芳香環に共有結合する。
式(I’)、(I)、(II)または(III)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された1〜3個のヘテロ原子を有する適宜置換された5または6員の縮合複素環式芳香環を形成するか；または、適宜置換された縮合ベンゼン環である。いくつかの場合、縮合芳香環の置換基は、本明細書に記載の式(I’)、(I)、(II)、(III)、(IV)で示される化合物の任意の実施態様または式(I’)、(I)、(II)もしくは(IV)の任意の下位概念の式で定義するとおりR7基である。
式(I’)で示される化合物のいくつかの実施態様において、本願開示は、
式(I’a)：
で示される化合物を提供する。
置換基Gは、式(I’)で示される化合物の任意の実施態様で定義するとおりである。R5は、H、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルである。環Aは、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員の縮合複素環式芳香環であるか；または、縮合ベンゼン環であり；
各R7は、独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-X1-アリール、アリール-C1-4アルキル-X1-、ヘテロアリール-X1-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルケニル-X1-、CH2=CH-X1、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X1、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X1、ヘテロシクリル-X1-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-X1-またはR8より選択され、ここで、R8は、ハロゲン、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRaまたは-NRaRaより選択され、ここで、各Raは、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより選択され、ここで、各Raは、独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシより選択された1〜3個のRb置換基でさらに適宜置換され；ここで、X1は、結合または-C(O)-であり、ここで、R7は、ハロゲン、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rcまたは-NRcRcより選択された1〜5個のR9の構成要素でさらに適宜置換され、ここで、各Rcは、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより選択され、ここで、各Rcは、独立してCN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシより選択された1〜3個のRd基でさらに適宜置換され、ここで、各Reは、独立してC1-6アルキルであるか；または、2個の隣接R7置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、4、5または6員の炭素環または環の構成要素としてO、NもしくはSより選択された1〜2個のヘテロ原子を有する複素環を形成し；
Y2が、C-R10であり、ここで、R10は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8であり、該基の各々は、1〜5個のR9基、1〜5個のRc基、1〜5個のRd基または1〜5個のRe基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-Sまたは-NH-であり；Y1が、NまたはCであり；および、下付き文字mが、0、1または2である。いくつかの実施態様において、R10は、Hである。いくつかの実施態様において、R10は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-2アルコキシ、CN、NH2、C1-2アルキルNH、(C1-2アルキル)2Nである。いくつかの実施態様において、R10は、C1-4アルキル、ハロゲン、-NH2、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2Fまたは-OCHF2である。他の実施態様において、R10は、C1-4アルキルである。他の実施態様において、R7は、C1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2Fまたは-OCHF2である。他の実施態様において、R7は、C1-4アルキルである。いくつかの実施態様において、下付き文字mは、0、1、2または3である。一実施態様において、Y1は、NまたはCである。別の一実施態様において、Y3は、CHである。
いくつかの実施態様において、可変基および置換基G、Y1、Y2、Y3、A、R7および下付き文字mは、式(I’)、(I’a)もしくは(IV)の任意の下位概念の式または式(IV)で示される化合物の任意の実施態様で定義するとおりである。式(I’a)で示される化合物の任意の実施態様において、G中の水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した1〜12個、1〜8個、1〜6個、1〜3個または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11および12個の重水素原子で適宜置き換えられる。ある特定の実施態様において、G中の各水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した重水素原子で適宜置き換えられる。
式(I’)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Gは、適宜置換されたC1-6アルキルである。他の実施態様において、Gは、適宜置換されたアリールまたは環の構成要素として1個以上の窒素原子を有する適宜置換された5または6員ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する適宜置換された5〜8員環と適宜縮合する。ある特定の場合、Gのアルキルまたは芳香族部分は、1〜3個のR7；1〜3個のR8；1〜3個のR9；1〜3個のRa；1〜3個のRc；1〜3個のRd；または1〜3個のRg置換基で適宜置換される。他の場合、Gのアルキルまたは芳香族部分は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピル、フェニル、CN、CN-CH2-、C1-4アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、-NHRiまたは-NRiRiより選択された1〜3個のR21基で適宜置換され、ここで、Riは、C1-2アルキルまたは適宜置換されたフェニルである。
式(I’)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Gは、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1H-1,2,5-トリアゾール-3-イル、1H-5-ピラゾリル、1H-4-ピラゾリル、1H-3-ピラゾリル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1H-インダゾール-3-イル、1H-インダゾール-4-イル、1H-インダゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、1H-インダゾール-7-イル、
であり、該基の各々は、独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピル、フェニル、CN、CN-CH2-、C1-4アルコキシまたはRgより選択された1〜3個のR22基で適宜置換されるか；1〜3個のRg基であり、ここで、R22中の水素原子は、1〜8個の重水素原子で適宜置き換えられる。いくつかの実施態様において、Gは、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルであり、該基の各々は、独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピル、フェニル、CN、CN-CH2-、C1-4アルコキシまたはRgより選択された1〜3個のR22基で適宜置換されるか；1〜3個のRg基である。他の場合、Gは、1H-5-ピラゾリル、1H-4-ピラゾリルまたは1H-3-ピラゾリルであり、該基の各々は、独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピル、フェニル、CN、CN-CH2-、C1-4アルコキシまたはRgより選択された1〜3個のR22基で適宜置換されるか；1〜3個のRg基である。またさらに他の場合、Gは、1H-5-ピラゾリルであり、該基は、独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピル、フェニル、CN、CN-CH2-、C1-4アルコキシまたはRgより選択された1〜3個のR22基で適宜置換されるか；または、1〜3個のRg基である。いくつかの場合、R22は、-CD3、-C6D5、部分的に重水素化されたC1-6アルキルまたはペル重水素化C1-6アルキルである。
式(I’)、(I’a)、(I)、(II)または(III)で示される化合物のいくつかの実施態様において、本願開示は、式(IV)：
で示される化合物を提供する。
環Aが、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員の縮合複素環式芳香環であるか；または、縮合ベンゼン環であり；
各R7が、独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-X1-アリール、アリール-C1-4アルキル-X1-、ヘテロアリール-X1-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルケニル-X1-、CH2=CH-X1、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X1、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X1、ヘテロシクリル-X1-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-X1-またはR8より選択され、ここで、R8は、ハロゲン、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRaまたは-NRaRaより選択され、ここで、各Raは、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより選択され、ここで、各Raは、独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシより選択された1〜3個のRb置換基でさらに適宜置換され；ここで、X1は、結合または-C(O)-であり、ここで、R7は、ハロゲン、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rcまたは-NRcRcより選択された1〜5個のR9の構成要素で適宜置換され、ここで、各Rcは、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより選択され、ここで、各Rcは、独立してCN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシより選択された1〜3個のRd基でさらに適宜置換され、ここで、各Reは、独立してC1-6アルキルであるか；または、2個の隣接R7置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、4、5または6員の炭素環または環の構成要素としてO、NもしくはSより選択された1〜2個のヘテロ原子を有する複素環を形成し；
Y2が、C-R10であり、ここで、R10は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8であり、該基の各々は、1〜5個のR9基、1〜5個のRc基、1〜5個のRd基または1〜5個のRe基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-であり；Y1が、NまたはCであり；および、下付き文字mが、0、1または2である。いくつかの実施態様において、R10は、Hである。他の実施態様において、R10は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-2アルコキシ、CN、NH2、C1-2アルキルNH、(C1-2アルキル)2Nである。他の実施態様において、R10は、C1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH2、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2Fまたは-OCHF2である。他の実施態様において、R10は、C1-4アルキルである。他の実施態様において、R7は、C1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2Fまたは-OCHF2である。他の実施態様において、R7は、C1-4アルキルである。一実施態様において、Y1は、Cである。一実施態様において、Y3は、CHである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、下付き文字mは、1または2であり、式(IV)で示されるすべての他の置換基は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。一例の場合、下付き文字mは、1である。別の一例の場合、下付き文字mは、2である。また別の一例の場合、下付き文字mは、0である。式(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5およびR7は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7が、独立してC1-6アルキル、重水素化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-X1-アリール、アリール-C1-4アルキル-X1-、ヘテロアリール-X1-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-X1-、C3-6シクロアルケニル-X1-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-X1-、ヘテロシクリル-X1-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-X1-、CH2=CH-X1、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X1、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X1、ハロゲン、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRaまたは-NRaRaより選択され、ここで、各Raは、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルであり、ここで、各Raは、独立してC1-6アルキル、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2または-OCH2Fより選択された1〜3個のRb置換基でさらに適宜置換され；ここで、X1は、結合または-C(O)-であり、ここで、R7の脂肪族または芳香族部分は、ハロゲン、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rcまたは-NRcRcより選択された1〜5個のR9の構成要素で適宜置換され、ここで、各Rcは、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルであり、ここで、各Rcは、独立してCN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシより選択された1〜3個のRd基でさらに適宜置換され、ここで、Reは、C1-6アルキルであるか；または、2個の隣接R7置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、4、5または6員の炭素環または環の構成要素としてO、NもしくはSより選択された1〜2個のヘテロ原子を有する複素環を形成し；および下付き文字mが、0、1または2である。いくつかの場合、X1は、結合である。他の場合、X1は、-C(O)-である。いくつかの場合、R9は、CN、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-P(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)O(C1-4アルキル)、-P(=O)(OC1-4アルキル)2、-OP(=O)(OC1-4アルキル)2、C1-6アルキル、フェニル、ペル重水素化フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-オキサゾリル、5-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、1-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-モルホリニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、1-ピペラジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、ジメチルアミノ、2-(4-モルホリニル)エトキシ、3-メトキシプロポキシ、ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロパノイル、チオモルホリノ、1、ピロリジニル、メチルソホニルアミノ、メチルスルホニル、プロパノイルアミノ、1-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルであり、該基の各々は、独立してOH、NH2、CN、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、C1-6アルキル、4-モルホリニル、4-モルホリニルカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル、1-ピペラジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、ジメチルアミノ、2-(4-モルホリニル)エトキシ、3-メトキシプロポキシ、アセトアミド、プロパノイル、メチルソホニルアミノ、メチルスルホニル、プロパノイルアミノ、ジメチルカルバモイルまたはエトキシカルボニルアミノより選択された1〜3個のRj基で適宜置換される。他の場合、Raは、C1-6アルキル、フェニル、ペル重水素化フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-オキサゾリル、5-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、1-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-モルホリニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、1-ピペラジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、ジメチルアミノ、2-(4-モルホリニル)エトキシ、3-メトキシプロポキシ、ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロパノイル、チオモルホリノ、1-ピロリジニル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、プロパノイルアミノ、1-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルであり、該基の各々は、1〜3個のRj基で適宜置換される。他の場合、Ra、RcまたはR9は、各々独立してC1-6アルキルまたはC1-4アルコキシであり、該基の各々は、C1-6アルキル、メトキシ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-オキサゾリル、5-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-チオフェニル、3
-チオフェニル、1-ピペリジニル、4-ピペリジニルまたは4-モルホリニルより選択された構成要素で適宜置換される。またさらに他の場合、Rdは、C1-6アルキル、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)より選択される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基でY1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、ハロゲン、-CN、ビニル-X1、C1-6アルキル-X1、C1-6アルコキシ-X1、C2-6アルキニル-X1、C3-6シクロアルキル-X1、C3-6シクロアルケニル-X1-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-X1、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X1、アリール-X1、アリール-C1-4アルキル-X1、ヘテロアリール-X1、ヘテロアリール-C1-4アルキル-X1、ヘテロシクリル-X1、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NRaRa、-NHRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-NHSO2NHRa、-NHSO2NRaRa、-SO2NHRaまたは-SO2NRaRaより選択され、ここで、各々のR7は、1〜4個のR9の構成要素で適宜置換される。いくつかの場合、各R9は、独立して-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキルまたはR8より選択される。一例の場合、R7は、Hである。他の場合、芳香環上の2個の隣接R9置換基は一緒になって、O、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する5または6員環を形成する。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、ハロゲン、CN、ビニル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NRaRa、-NHRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-NHSO2NHRa、-NHSO2NRaRa、-SO2NHRaまたは-SO2NRaRaより選択され、該基の各々は、1〜4個のR9置換基で適宜独立して置換されるか；1〜4個のRc置換基で適宜独立して置換されるか；1〜4個のRd置換基で適宜独立して置換されるか；ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRc、-NHC(O)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NRcRc、-NHRc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NHRc、-SO2Rc、-NHSO2Rc、-SO2NHRcまたは-SO2NRcRcより選択された1〜4個のR15置換基で適宜独立して置換されるか；または、C1-6アルキル、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-モルホリニル、シクロプロピル、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、1-ピロリジニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノより選択された1〜4個のR16置換基で適宜独立して置換される。いくつかの場合、Rcは、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルである。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、アリール、ヘテロアリール、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(O)ORa、-SO2NHRaまたは-SO2NRaRaより選択され、該基の各々は、(i)1〜4個のR9置換基；(ii)1〜4個のRc置換基；(iii)1〜4個のRd置換基；(iv)ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NRcRc、-NHRc、-C(O)ORc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-OC(O)Rc、-OC(O)NHRc、-SO2Rc、-NHSO2Rc、-SO2NHRcまたは-SO2NRcRcより選択された1〜4個のR15置換基；(v)1〜4個のR16基；(vi)独立してC1-6アルキル、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-モルホリニル、チオモルホリノ、1-ピペリジニル、シクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、1-ピペラジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、-C1-2アルキル-Rk、-C(O)-Rk、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-P(=O)HRk、-P(=O)RkRk、-PH(=O)ORk、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(ORk)2、-C(O)ORk、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRkより選択された1〜4個のR17置換基、ここで、各Rkは、独立してC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、Rkは、1〜3個のRd、ReまたはRj基でさらに適宜置換され；または、(vii)F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-シアノシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-PH(=O)-C1-6アルキル、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-PH(=O)O(C1-6アルキル)、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、-NHSO2-C1-6アルキル、-SO2NH-C1-6アルキル、-NHC(O)-C1-6アルキル、-C(O)NH-C1-6アルキル、-NHC(O)NH-C1-6アルキル、NHC(O)O-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)O-C1-6アルキル、-OC(O)-C1-6アルキル、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、ベンジル、ベンジル-C(O)、(C1-4アルキル)OC(O)-、シクロプロピル-C(O)-、シクロプロピルエチル-C(O)-、シクロブチル-C(O)-、シクロブチルメチル-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-モルホリニル、4-モルホリニルメチル、4-モルホリニルエチル、チオモルホリノ、4-チオモルホリニル-C(O)-、4-モルホリニル-C(O)-、1-ピペリジニル、1-ピペリジニル-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、プロピル-SO2NH-、シクロプロピル-SO2NH-、シクロブチル-SO2NH-、ブチルSO2NH-、エトキシカルボニル-NH-、メトキシカルボニル-NH-、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、1-ピペラジニルカルボニル、4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、エトキシカルボニルアミノ、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、1-モルホリニルエチル、3-メトキシプロポキシ、2-(4-モルホリニル)エトキシ、4-モルホリニルメチルカルボニルまたは4-モルホリニルエチルカルボニルより選択された1〜4個のR18置換基、ここで、各々のR18は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個の置換基でさらに適宜置換される、で適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の式(I’a)または(IV)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、アリール、ヘテロアリール、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルより選択され、該基の各々は、(i)1〜4個のR9置換基；(ii)1〜4個のRc置換基；(iii)1〜4個のRd置換基；(iv)1〜4個のR15置換基；(v)1〜4個のR16基；(vi)独立してC1-6アルキル、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-モルホリニル、1-ピペリジニル、シクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、1-ピペラジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、-C1-2アルキル-Rk、-C(O)-Rk、-P(=O)HRk、-P(=O)RkRk、-PH(=O)ORk、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(ORk)2、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-C(O)ORk、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRkより選択された1〜4個のR17置換基、ここで、各Rkは、独立してC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、Rkは、1〜3個のRd、ReまたはRj基でさらに適宜置換され；または、(vii)F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、シクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、-PH(=O)-C1-6アルキル、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-PH(=O)(OC1-6アルキル)、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、ベンジル、ベンジル-C(O)、(C1-4アルキル)OC(O)-、シクロプロピル-C(O)-、シクロプロピルエチル-C(O)-、シクロブチル-C(O)-、シクロブチルメチル-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-モルホリニル、4-モルホリニルメチル、4-モルホリニルエチル、4-モルホリニル-C(O)-、1-ピペリジニル、1-ピペリジニル-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、プロピル-SO2NH-、シクロプロピル-SO2NH-、シクロブチル-SO2NH-、ブチルSO2NH-、エトキシカルボニル-NH-、メトキシカルボニル-NH-、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、1-ピペラジニルカルボニル、4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、エトキシカルボニルアミノ、1-モルホリニルエチル、3-メトキシプロポキシ、2-(4-モルホリニル)エトキシ、4-モルホリニルメチルカルボニルまたは4-モルホリニルエチルカルボニルより選択された1〜4個のR18置換基、ここで、各々のR18は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個の置換基でさらに適宜置換される、で置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の式(I’a)または(IV)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ペル重水素化ピリジル、フェニル、ペル重水素化フェニル、1-ピラゾリル、3-1H-ピラゾリル、4-1H-ピラゾリル、ビニル、エチニル、プロピニル、3-フルオロプロピニル、シクロプロピル-エチニル、シクロブチルエチニル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシル-エチニル、1-シクロペンテニル-エチニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、モルホリニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、インダニル、1,2-ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、1-シクロヘキセニル、1-シクロペンテニル、1-シクロオクテニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、2-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-4-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-4-イル、1-テトラゾリル、3-テトラゾリル、1H-5-テトラゾリル、3H-5-テトラゾリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チオフェニルまたは3-チオフェニルより選択され、該基の各々は、(i)1〜4個のR9置換基；(ii)1〜4個のRc置換基；(iii)1〜4個のRd置換基；(iv)ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NRcRc、-NHRc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NHRc、-SO2Rc、-NHSO2Rc、-SO2NHRcまたは-SO2NRcRcより選択された1〜4個のR15置換基；(v)1〜4個のR16基；(vi)独立してC1-6アルキル、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-モルホリニル、チオモルホリノ、1-ピペリジニル、シクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、1-ピペラジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、-C1-2アルキル-Rk、-C(O)-Rk、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-C(O)ORk、-PH(=O)Rk、-P(=O)RkRk、-PH(=O)ORk、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(ORk)2、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRkより選択された1〜4個のR17置換基、ここで、各Rkは、独立してC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、Rkは、1〜3個のRd、ReまたはRj基でさらに適宜置換され；または、(vii)F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、シクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、ベンジル、ベンジル-C(O)、(C1-4アルキル)OC(O)-、シクロプロピル-C(O)-、シクロプロピルエチル-C(O)-、シクロブチル-C(O)-、シクロブチルメチル-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、チオムロホリノ、4-チオモルホリニル-C(O)-、-PH(=O)-C1-6アルキル、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-PH(=O)(OC1-6アルキル)、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、4-モルホリニル、4-モルホリニルメチル、4-モルホリニルエチル、4-モルホリニル-C(O)-、1-ピペリジニル、1-ピペリジニル-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、プロピル-SO2NH-、シクロプロピル-SO2NH-、シクロブチル-SO2NH-、ブチルSO2NH-、エトキシカルボニル-NH-、メトキシカルボニル-NH-、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、1-ピペラジニルカルボニル、4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、エトキシカルボニルアミノ、1-モルホリニルエチル、3-メトキシプロポキシ、2-(4-モルホリニル)エトキシ、4-モルホリニルメチルカルボニルまたは4-モルホリニルエチルカルボニルより選択された1〜4個のR18置換基、ここで、各々のR18は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個の置換基でさらに適宜置換される、で適宜置換される。ある特定の実施態様において、R7中の水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した1〜12個、1〜8個、1〜6個、1〜3個または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11および12個の重水素原子で適宜置き換えられる。ある特定の実施態様において、R7中の各水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した重水素原子で適宜置き換えられる。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の式(I’a)または(IV)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-4-ピリジル、フェニル、1-ピラゾリル、3-1H-ピラゾリル、4-1H-ピラゾリル、1-メチル-4-ピラゾリル、1,3-ジメチル-5-ピラゾリル、ビニル、エチニル、プロピニル、3-フルオロプロピニル、シクロプロピル-エチニル、シクロブチルエチニル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシル-エチニル、1-シクロペンテニル-エチニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロブチルエチル、1-メチル-1-シクロプロピル、1-シクロプロピルエチル、1-メチル-1-シクロブチル、1-シクロブチルエチル、メトキシメトキシ、4-モルホリニルメトキシ、1-ピペリジニルメトキシ、4,4-ジフルオロピペリジニル、4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニル、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、1-シクロプロピルカルボニル-2,3,6-トリヒドロピリジン-4-イル、2,2,6,6-テトラメチル-1,5-ジヒドロピリジン4-イル、2,2,6,6-テトラメチル-1,5-ジヒドロピリジン3-イル、1-シクロプロピルカルボニル-2,3,6-トリヒドロピリジン-5-イル、1-メチルスルホニル-2,3,6-トリヒドロピリジン-4-イル、1-メチルスルホニル-2,3,6-トリヒドロピリジン-5-イル、1-(4-モルホリニルカルボニル)-2,3,6-トリヒドロピリジン-4-イル、1-(4-モルホリニルカルボニル)-2,3,6-トリヒドロピリジン-5-イル、1-t-ブトキシカルボニル-2,3,6-トリヒドロピリジン-4-イル、1-t-ブトキシカルボニル-2,3,6-トリヒドロピリジン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、インダニル、1,2-ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、1-シクロヘキセニル、1-シクロペンテニル、1-シクロオクテニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-シクロプロピル-5-ピリミジニル、2-シクロプロピル-ピリミジン-5-イル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、2-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-4-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-4-イル、1-テトラゾリル、3-テトラゾリル、1H-5-テトラゾリル、3H-5-テトラゾリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-クロロ-5-チオフェニルまたは1-シクロプロピルカルボニル-ピペリジン-4-イルより選択され、該基の各々は、1〜4個のR16またはR17置換基；または、1〜4個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各々のR18は、CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2-より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、Rkは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-2アルキル、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキサタニル、3-オキサタニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、ピペラジニル、フェニルまたはベンジルであり、該基の各々は、-CH3、-OCH3、F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCF3、-N(CH3)2、-NHCH3より選択された1〜3個の置換基で適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、3-フルオロプロピニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-4-ピリジル、フェニル、1-ピラゾリル、3-1H-ピラゾリル、4-1H-ピラゾリル、1-メチル-4-ピラゾリル、1,3-ジメチル-5-ピラゾリル、4-モルホリニル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル,2,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-メチル-5-チアゾリル、1-イソプロピル-ピラゾール-4-イル、1-シクロヘキセニル、1-シクロペンテニル、1-シクロオクテニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、シクロプロピル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イルまたは2,5-ジヒドロピロール-1-イルより選択され、該基の各々は、1〜4個のR16またはR17置換基；または、1〜4個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各々のR18は、CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2-より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、Rkは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-2アルキル、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、ピペラジニル、フェニルまたはベンジルであり、該基の各々は、-CH3、-OCH3、F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCF3、-N(CH3)2、-NHCH3より選択された1〜3個の置換基で適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、H、CN、ビニル、C1-6アルキル、重水素化C1-6アルキル、ペル重水素化C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、2-シクロプロピルエチニル、ピリジル、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンゾイル、フェニルカルバモイル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、インダニル、1,2-ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリルであり、該基の各々は、独立してハロゲン、-CH3、CD3、-OCH3、CN、CF3、CF3O-、-CF2H、CHF2O-、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、シクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、CH3SO2NH-、シクロプロピル-SO2NH-、ブチル-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、CH3NHSO2-、(CH3)2NSO2-、4-モルホリニル、ピペリジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、4-モルホリニルカルボニル、ピペルジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、t-ブトキシカルボニルまたは2-(4-モルホリニル)-エチルより選択された1〜4個の構成要素で適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、Cl、Br、フェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-シクロプロピルカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1-モルホリノカルボニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、1,3-ジメチルピラゾール-4-イル、1-(4-ピペリジニル)ピラゾール-4-イル、3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル、1-(シクロプロピルカルボニル)-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル、3-フルオロ-プロピニル、3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル、5-チアゾリルより選択され、該基の各々は、独立してF、Cl、-CH3,-Et、プロピル、イソプロピル、2-メチルプロピル、CD3、-OCH3、CN、CH2F、-CF2H、CF3、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-、NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、-PH(=O)(C1-4アルキル)、-P(=O)(C1-4アルキル)2、-PH=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、シクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、4-モルホリニル、4-モルホリニルメチル、4-チオモルホリニル、4-モルホリニルカルボニル、4-チオモルホリニルカルボニル、4-モルホリニルメチルカルボニル、4-チオモルホリニルメチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、4-ピペリジニル、4-ピペリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、1-ピペラジニルカルボニル、t-ブトキシカルボニル、2-(4-モルホリニル)-エチル、2-(4-モルホリニル)-エトキシ、1,2-ジヒドロキシエチルカルボニル、3-メトキシプロポキシ、1-ピロリジニル、PhSO2NH-、C1-4アルキル-SO2NH-、シクロプロピル-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、C1-4アルキル-NHSO2-、(C1-4アルキル)2NSO2-、C1-4アルキル-NHC(O)-、C1-4アルキル-C(O)-、C1-4アルキル-SO2-、4-モルホリニル-C1-4アルコキシ、または1-ピロリジニルカルボニルより選択された1〜3個のR14置換基で適宜置換され、該基の各々は、1〜2個のC1-4アルキル基で適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は：(i)1〜3個のR9置換基；または、R7上の2個の隣接R9置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、O、NまたはSより選択された0〜2個の更なるヘテロ原子を有し1〜3個のRd置換基で適宜置換された5または6員環を形成する；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16またはR17置換基；または、(vi)1〜3個のR18置換基、で適宜置換されたアリールであり、ここで、各R7、R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、R7は、フェニルまたはペル重水素化フェニル(C6D5)であり、該基の各々は、1〜3個のR16またはR17置換基；または、1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、R16、R17およびR18は、1〜3個のR19基でそれぞれさらに置換される。他の場合、R7は、独立してF、Cl、CH3、-OCH3、CF3、CF3O-、-CFH2、-CF2H、CHF2O-、CH2FO-、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、4-モルホリニル、4-モルホリニルメチル、1-ピペリジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピロリジニルカルボニル、4-モルホリニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルカルボニル、4-モルホリニルエチル、CH3SO2、CH3SO2NH-、CH3C(O)-、4-モルホリニルメチルカルボニル、1,2-ジヒドロキシプロパノイル、(CH3)2NC(O)-またはメトキシカルボニルアミノより選択された1〜3個の置換基で適宜置換されたフェニルであり、該基の各々は、独立してC1-6アルキル、C1-4アルコキシ、4-モルフィリニルまたは4-モルホリニルメチルより選択された1〜2個の基で適宜置換される。他の場合、R7は、1-ナフチル、または2-ナフチルであり、該基の各々は、11〜3個のR16またはR17置換基；または、1〜3個のR18置換基、ここで、R16、R17およびR18は、1〜3個のR19基でそれぞれさらに適宜置換される。ある特定の実施態様において、R7中の水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した1〜12個、1〜8個、1〜6個、1〜3個または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11および12個の重水素原子で適宜置き換えられる。ある特定の実施態様において、R7中の各水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した重水素原子で適宜置き換えられる。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、1H-4-ベンゾトリアゾリル、1H-5-ベンゾトリアゾリル、1H-4-ベンズイミダゾリル、1H-5-ベンズイミダゾリル、1H-4-インダゾリル、1H-5-インダゾリル、1H-6-インダゾリル、1H-7-インダゾリル、1H-4-インドリル、1H-5-インドリル、1H-6-インドリル、1H-7-インドリル、2-オキソ-6-インドリニル、2-オキソ-4-インドリニル、2-オキソ-5-インドリニル、2-オキソ-7-インドリニル、1,2-ベンゾオキサゾール-4-イル、1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル、1,2-ベンゾオキサゾール-6-イル、1,2-ベンゾオキサゾール-7-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-4-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル、1,2-ベンゾチアゾール-4-イル、1,2-ベンゾチアゾール-5-イル、1,2-ベンゾチアゾール-6-イル、1,2-ベンゾチアゾール-7-イル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、8-キノリニル、5-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、8-イソキノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル、7-キノキサリニル、8-キノキサリニル、4-インダニル、5-インダニル、5-テトラリニル、6-テトラリニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、1,3-ジヒドロイソベンゾチオフェン-4-イル、1,3-ジヒドロイソベンゾチオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-7-イル、4-インドリニル、5-インドリニル、6-インドリニル、7-インドリニル、5-イソクロマニル、6-イソクロマニル、7-イソクロマニル、8-イソクロマニル、5-クロマニル、6-クロマニル、7-クロマニル、8-クロマニル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾ-4-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾ-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾ-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾ-7-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾチアゾ-4-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾチアゾ-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾチアゾ-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾチアゾ-7-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサゾール-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサゾール-7-イル、4-ベンゾフラニル、5-ベンゾフラニル、6-ベンゾフラニル、7-ベンゾフラニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[c]チオフェニル、5-ベンゾ[c]チオフェニル2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、インダニル、1,2-ベンゾオキサゾール-4-イル、1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル、1,2-ベンゾオキサゾール-6-イル、1,2-ベンゾオキサゾール-7-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-4-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルまたは1,3-ベンゾオキサゾール-7-イルであり、該基の各々は：(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)OCH3、-P(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH3)2、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は：(i)1〜3個のR9置換基；または、R7上の2個の隣接R9置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、O、NまたはSより選択された0〜2個の更なるヘテロ原子を有し1〜3個のRd置換基で適宜置換された5または6員環を形成する；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換されたヘテロアリールであり、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)OCH3、-P(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、R7は、適宜置換された5または6員ヘテロアリールである。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、5-ピリミジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-ピリダジニル、3-ピリダジニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、2-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-4-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-4-イル、1-テトラゾリル、3-テトラゾリル、1H-5-テトラゾリル、3H-5-テトラゾリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チオフェニルまたは3-チオフェニルであり、該基の各々は：(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)OCH3、-P(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、1-ベンゾトリアゾリル、1-ベンズイミダゾリル、1H-2-ベンズイミダゾリル、1-インダゾリル、1H-3-インダゾリル、1-インドリル、1H-2-インドリル、1H-3-インドリル、1,2-ベンゾオキサゾール-3-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル、1,2-ベンゾチアゾール-3-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル、3-シンノリニル、4-シンノリニル、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、2-キノキサリニル、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニルまたは1-ベンゾ[c]チオフェニルより選択され、該基の各々は：(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は：
より選択され、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基； (ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6アルキル)、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。
の表記は、R7が、上述したR7基の任意の利用可能な部位で分子の残りに結合され得ることを意味する。例えば、
は、1-インドリジニル、2-インドリジニル、3-インドリジニル、4-インドリジニル、5-インドリジニル、6-インドリジニル、7-インドリジニル、および8-インドリジニルを含む(すなわち、置換がインドリジン環の1、2、3、5、6、7または8の位置でされ得る)ことを意味する。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は：
より選択され、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6アルキル)、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。
の表記は、R7が、上述したR7基の任意の利用可能な部位で分子の残りに結合され得ることを意味する。例えば、
は、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イルおよび1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イルを含む(すなわち、置換がピロロ[3,2-b]ピリジン環の1、2、3、5、6、または7の位置でされ得る)ことを意味する。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は：
より選択され、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6アルキル)、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。
の表記は、R7が、上述したR7基の任意の利用可能な部位で分子の残りに結合され得ることを意味する。例えば、
は、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-3-イル、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-4-イル、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-5-イル、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-6-イル、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン-7-イルを含む(すなわち、置換が5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン環の3、4、5、6、または7の位置でされ得る)ことを意味する。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は：
より選択され、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-,-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6アルキル)、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。
の表記は、R7が、上述したR7基の任意の利用可能な部位で分子の残りに結合され得ることを意味する。例えば、
は、5H-ピロロ[3,2-c]ピリミジン-2-イル、5H-ピロロ[3,2-c]ピリミジン-4-イル、5H-ピロロ[3,2-c]ピリミジン-5-イル、5H-ピロロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルおよび5H-ピロロ[3,2-c]ピリミジン-7-イルを含む(すなわち、置換が5H-ピロロ[3,2-c]ピリミジン環の2、4、5、6、または7の位置でされ得る)ことを意味する。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は：
より選択され、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6アルキル)、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。
の表記は、R7が、上述したR7基の任意の利用可能な部位で分子の残りに結合され得ることを意味する。例えば、
は、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イルを含む(すなわち、置換が5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン環の2、3、5、6、または7の位置でされ得る)ことを意味する。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、該基の各々は：(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、4-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、4-シクロヘキセニル、1-シクロヘキセニル、1-オクテニル、1,4-シクロヘキサジエニル、1,4-シクロヘキサジエン-3-イルまたはシクロオクタテトラエンであり、該基の各々は：(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、R7は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロプロピルであり、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、ヘテロシクロアルキルであり：(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、1-アジリジニル、2-アジリジニル、1-1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-4-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-5-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル、2,3-ジヒドロチアゾール-2-イル、2,3-ジヒドロチアゾール-4-イル、2,3-ジヒドロチアゾール-5-イル、2,3-ジヒドロフラン-2-イル、2,3-ジヒドロフラン-3-イル、2,3-ジヒドロフラン-4-イル、2,3-ジヒドロフラン-5-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-3-イル、2,3-ジヒドロピラン-2-イル、2,3-ジヒドロピラン-3-イル、2,3-ジヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロピラン-5-イル、2,3-ジヒドロピラン-6-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、または1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-6-イルであり、該基の各々は：(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、R7は、1-アジリジニル、2-アジリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-5-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル、2,3-ジヒドロフラン-4-イル、2,3-ジヒドロフラン-5-イル、2,3-ジヒドロフラン-4-イル、2,3-ジヒドロフラン-5-イル、2,5-ジヒドロフラン-3-イル、2,3-ジヒドロピラン-5-イル、2,3-ジヒドロピラン-6-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルまたは1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イルであり、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。他の場合、R7は、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イルまたは2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イルであり、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであり、該基の各々は、以下で適宜置換される：つまり、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、ビニル、エチニル、1-プロピニル、3-フルオロ-プロピニルまたはシクロプロピルエチニルであり、該基の各々は：(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、R7は、エチニル、1-プロピニル、3-フルオロ-プロピニルまたはシクロプロピルエチニルであり、該基の各々は：(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R7は、ハロゲン、C1-6アルキル、CN、-C1-2アルキル-Rk、-C(O)-Rk、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-C(O)ORk、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRkであり、ここで、各Rkは、独立してC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、Rkは、1〜3個のRd基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、Rkは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、4-モルホリニル、1-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニルまたは2-ピペラジニルであり、ここで、Rkは、1〜3個のRd基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、2個の隣接R7置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する5または6員環を形成し、ここで、該環は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。ある特定の実施態様において、5または6員環は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、ピリジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジンまたはピリダジン環系より選択され、該環の各々は、1〜3個のR16；1〜3個のR17；または、1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、R16、R17またはR18置換基は、1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5および下付き文字mは、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)または(I’a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、環Aは、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された1〜3個のヘテロ原子を有する適宜置換された5員の縮合複素環式芳香環であるか；適宜置換された縮合ベンゼン環であるか；または、環Aが2個以上の置換基で置換されるとき、2個の該置換基はそれらが結合している原子と一緒になって5または6員環を適宜形成する。式(I’a)または(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(I’a)または(IV)で示される化合物の任意の実施態様において、R7中の水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した1〜12個、1〜8個、1〜6個、1〜3個または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11および12個の重水素原子で適宜置き換えられる。ある特定の実施態様において、R7中の各水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した重水素原子で適宜置き換えられる。
式(I’a)または(IV)で示される化合物のいくつかの実施態様において、環Aは、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5員の縮合複素環式芳香環であるか；または、縮合ベンゼン環である。式(IV)で示されるすべての他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。ある特定の場合、環Aは、縮合したピロール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、イミダゾール、チオフェンまたはベンゼン環である。
式(IV)で示される化合物のある特定の実施態様において：
部分は、
より選択され、該基の各々は、1〜2個のR7基で適宜置換され、波線は分子の残りへの結合位を示す。いくつかの実施態様において、
は、1〜2個のR7基で置換される。一実施態様において、
は、
（ピロロ[2,3-b]ピリジン部分）であり、1〜2個のR7基で適宜置換される。他の実施態様において、
は、
（ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン部分であり、1〜2個のR7基で適宜置換される。他の実施態様において、
は、
（チエノ[2,3-b]ピリジン部分）であり、1〜2個のR7基で適宜置換される。またさらに他の実施態様において、
は、
（ピラゾロ[3,4-b]ピリジン部分）であり、R7基で適宜置換される。さらに一層他の実施態様において、
は、
（キノリン部分）であり、1〜2個のR7基で適宜置換される。式(IV)で示されるすべての他の可変基R3、R4およびR5は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、
中の水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した1〜6個の重水素原子で適宜置き換えられる。いくつかの実施態様において、
中の各水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素混入した重水素原子で適宜置き換えられる。
式(IV)で示される化合物のある特定の実施態様において：
部分は、
より選択され、該基の各々は、1〜2個のR7基で適宜置換され、波線は分子の残りへの結合位を示す。
式(I’)、(I’a)、(I)、(II)または(III)で示される化合物のいくつかの実施態様において、本願開示は、式(V)：
で示される化合物を提供する。ある特定の実施態様において、R1は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは非共有電子対であり；L2は、結合、-CH2-、-C(O)-または-SO2であり；R6は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該基の各々は、独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-X1-アリール、アリール-C1-4アルキル-X1-、ヘテロアリール-X1-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルケニル-X1-、CH2=CH-X1-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X1-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X1-、ヘテロシクリル-X1-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-X1-またはR8より選択された1〜3個のR9の構成要素で適宜置換され；または、2個の隣接R9の構成要素は、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する5または6員縮合環を形成する。いくつかの場合、R1は、Hまたは非共有電子対である。一例の場合、R1は、Hである。他の場合、Y1は、Nであり、R1は、非共有電子対である。式(V)で示される他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4、L1およびL2は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。式(V)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-C(O)NR5-であり、ここで、L1中のカルボニル基は、ピラゾール環に共有結合し、L1中の窒素原子は、式(V)中の6員の芳香環に共有結合する。
式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(V)で示される化合物の化合物のいくつかの実施態様において、本願開示は、式(V’)：
で示される化合物を提供する。ある特定の実施態様において、R1は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは非共有電子対であり；L2は、結合、-CH2-、-C(O)-または-SO2であり；R6は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該基の各々は、独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-X1-アリール、アリール-C1-4アルキル-X1-、ヘテロアリール-X1-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルケニル-X1-、CH2=CH-X1-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X1-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X1-、ヘテロシクリル-X1-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-X1-またはR8より選択された1〜3個のR9の構成要素で適宜置換され；または、2個の隣接R9の構成要素は、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する5または6員縮合環を形成する。いくつかの場合、R1は、Hまたは非共有電子対である。一例の場合、R1は、Hである。他の場合、Y1は、Nであり、R1は、非共有電子対である。式(V’)で示される他の可変基Y1、Y2、Y3、R3、R4およびL2は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(V)または(V’)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R6は、アリールまたはヘテロアリールであり、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。ある特定の場合、R6は、フェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチルであり、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；または、(vii)1〜3個のR18置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、R6は、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである。他の場合、R6は、環の構成要素としてNより選択された1〜2個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである。式(V)で示される他の可変基Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5およびL2は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(V)または(V’)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R6は、フェニルであり、該フェニルは、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；(vii)1〜3個のR18置換基；または、(viii)1〜3個のR19置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(V)で示される他の可変基Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5およびL2は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(V)または(V’)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R6は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニルまたは4-ピリダジニルであり、該基の各々は、(i)1〜3個のR9置換基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；(vii)1〜3個のR18置換基；または、(viii)1〜3個のR19置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(V)または(V’)で示される他の可変基Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5およびL2は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)および任意のその下位式で示される化合物のいくつかの実施態様において、R3およびR4は、各々独立してH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピル、フェニル、CN、CN-CH2-、C1-4アルコキシ、Rgまたは非共有電子対より選択され；または、R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する適宜置換された5〜8員環を形成し；ここで、Rgは、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(S)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NRhC(S)Rh、-NHS(O)2Rh、-NRhS(O)2Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(S)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NRhC(S)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NHC(S)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NRhC(S)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRhまたは-NRhRhであり、ここで、各Rhは、独立してHまたはC1-2アルキルである。ある特定の実施態様において、R3およびR4は、同時に水素でない。いくつかの場合、R3およびR4は、各々独立してH、C1-6アルキル、ハロゲン、CN、シクロプロピル、CN-CH2-、フェニル、シクロプロピルメチル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシまたはRgより選択される。いくつかの実施態様において、R3およびR4は、各々独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロプロピル、-CN、C1-4ハロアルキルまたはC1-4ハロアルコキシである。他の実施態様において、R3およびR4は、各々独立してBr、Cl、メチル、エチル、シクロプロピル、-CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCH3、-OCF3、-OCHF2または-OCH2F、CNCH2-、NH2C(O)-、CH3NHCO-またはCH3C(O)NH-より選択される。他の場合、R3およびR4は、各々独立してH、-CH3、-CD3、-C6D5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2Fハロゲン、CN、シクロプロピル、CN-CH2-、フェニル、シクロプロピルメチルまたは-OCH3より選択される。またさらに他の場合、R3およびR4は、各々独立してH、F、Cl、Br、NH2C(O)-、CH3、CD3、Et、シクロプロピル、CN、CH2CH2-またはCH3C(O)NH-である。他の場合、R3およびR4は、各々独立してH、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Rh、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRhまたは-NRhRhより選択され、ここで、Rhは、HまたはC1-6アルキルである。いくつかの実施態様において、R3およびR4は、Hである。他の実施態様において、R3は、Hであり、R4は、本明細書に記載の水素以外の置換基である。またさらに他の実施態様において、R4は、Hであり、R3は、本明細書に記載の水素以外の置換基である。他の実施態様において、R3およびR4の両方は、本明細書に記載の水素以外の置換基である。他の可変基および置換基は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)、または任意のその下位概念の式で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y1はCであり、Y2はCR10であり、Y3はCHである。他の実施態様において、Y1はCであり、Y2およびY3はNである。またさらに他の実施態様において、Y1はCであり、Y2はNであり、Y3はCHである。さらに一層他の実施態様において、Y1はCであり、Y2はCR10であり、Y3はNである。他の実施態様において、Y1はNであり、Y2はNであり、Y3はNである。他の実施態様において、Y1はNであり、Y2はCR10およびY3である。他の実施態様において、Y1はNであり、Y2はCR10であり、Y3はNである。他の実施態様において、Y1はNであり、Y2はCR10であり、Y3はCHである。他の実施態様において、Y1はNであり、Y2はNであり、Y3はCHである。ある特定の場合、R10は、H、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルコキシである。一実施態様において、R10はHである。すべての他の可変基R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3、R4、R5、L1またはL2は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)または任意のその下位式で示される化合物のある特定の実施態様において、Y1は、Cであり、Y3は、CHであり、Y2は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ビニル、エチニル、フェニルC1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8であり、該基の各々は、1〜5個のR9基、1〜5個のRc基、1〜5個のRd基、または1〜5個のRe基で適宜置換される。すべての他の可変基R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3、R4、R5、L1またはL2は、本明細書に記載の任意の実施態様に定義するとおりである。
式(IV)、(V)、(V’)もしくは任意のその下位概念の式で示される化合物のある特定の実施態様、本明細書に記載の式(IV)、(V)、(V’)で示される化合物の任意の実施態様、または実施例に記載の任意の化合物において、
部分は、互変異性形態で存在することができ：
ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。
式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(V’)の下位式
本明細書の一の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)または(III)で示される化合物は、下位式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)または(IIIe)：
を有する。下位式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)または(IIIe)における可変基および置換基R3、R4、R7、L1、Y2およびY3は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)または(III)で示される化合物の任意の実施態様および本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R7は、本明細書に記載の式(IV)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、L1は、本明細書に開示の式(I’)、(I’a)、(I)または(II)で示される化合物の実施態様で定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R5は、Hである。ある特定の場合、L1は、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(=NH)NH-または-NHC(=NH)-である。いくつかの場合、L1は、-SO2NH-、-CH2O-、-OCH2-または-C(O)NH-である。他の場合、L1は、-C(O)NH-である。一実施態様において、本願開示は、式(IIIa)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIb)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIc)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIId)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIe)で示される化合物を提供する。式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)または(IIIe)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y2およびY3は、CHである。式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)または(IIIe)で示される化合物の他の実施態様において、Y2はNであり、Y3はCHである。式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)または(IIIe)で示される化合物の他の実施態様において、Y2は、CR10であり、ここで、R10は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(V’)で示される化合物に対する本明細書に記載の水素以外の置換基であり、Y3は、CHである。
本明細書の第2の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)または(IIIa)で示される化合物は、下位式(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)または(IIIa-8)：
を有する。可変基R3 、R4、L1、R10およびR7は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IIIa)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R7は、本明細書に記載の式(IV)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。式(IIIa-1)から(IIIa-8)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-または-OCH2-である。式(IIIa-1)から(IIIa-8)で示される化合物のある特定の実施態様において、L1は、-C(O)NH-である。一実施態様において、本願開示は、式(IIIa-1)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIa-2)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIa-3)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIa-4)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIa-5)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIa-6)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIa-7)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIa-8)で示される化合物を提供する。
本明細書の第3の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)または(IIIb)で示される化合物は、下位式(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)または(IIIb-5)：
を有する。可変基R3 、R4、R10、L1およびR7は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IIIb)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R7は、本明細書に記載の式(IV)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。式(IIIb-1)から(IIIb-5)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-または-OCH2-である。式(IIIb-1)から(IIIb-5)で示される化合物のある特定の実施態様において、L1は、-C(O)NH-である。一実施態様において、本願開示は、式(IIIb-1)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIb-2)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIb-3)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIb-4)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIb-5)で示される化合物を提供する。
本明細書の第4の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)または(IIIc)で示される化合物は、下位式(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)または(IIIc-5)：
を有する。可変基R3 、R4、R10、L1およびR7は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IIIc)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R7は、本明細書に記載の式(IV)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。式(IIIc-1)から(IIIc-5)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-または-OCH2-である。式(IIIc-1)から(IIIc-5)で示される化合物のある特定の実施態様において、L1は、-C(O)NH-である。一実施態様において、本願開示は、式(IIIc-1)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIc-2)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIc-3)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIc-4)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIc-5)で示される化合物を提供する。
本明細書の第5の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)または(IIId)で示される化合物は、下位式(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)または(IIId-5)：
を有する。可変基R3 、R4、R10およびL1は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IIId)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。式(IIId-1)から(IIId-5)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-または-OCH2-である。式(IIId-1)から(IIId-5)で示される化合物のある特定の実施態様において、L1は、-C(O)NH-である。一実施態様において、本願開示は、式(IIId-1)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIId-2)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIId-3)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIId-4)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIId-5)で示される化合物を提供する。
本明細書の第6の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)または(IIIe)で示される化合物は、下位式(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)または(IIIe-5)：
を有する。可変基R3 、R4、R10、R7およびL1は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IIIe)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R7は、本明細書に記載の式(IV)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。式(IIIe-1)から(IIIe-5)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-または-OCH2-である。式(IIIe-1)から(IIIe-5)で示される化合物のある特定の実施態様において、L1は、-C(O)NH-である。一実施態様において、本願開示は、式(IIIe-1)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIe-2)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIe-3)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIe-4)で示される化合物を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、式(IIIe-5)で示される化合物を提供する。
本明細書の第7の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)で示される化合物は、下位式(IVa)：
を有する。可変のR3、R4、R5、R7、m、Y2およびY3は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)もしくは(IV)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。別の一実施態様において、R5は、Hである。いくつかの実施態様において、Y2は、NまたはCR10であり、Y3は、NまたはCHであり、ここで、R10は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8であり、該基の各々は、；(i)1〜5個のR9基；(ii)1〜5個のRc置換基；(iii)1〜5個のRd置換基；(iv)1〜5個のR15置換基；(v)1〜5個のR16置換基；(vi)1〜5個のR17置換基；(vii)1〜5個のR18置換基；または、(viii)1〜5個のR19置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。式(IVa)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y2およびY3は、CHである。他の実施態様において、Y2はNであり、Y3はCHである。他の実施態様において、Y2は、CR10であり、ここで、R10は、本明細書に記載の水素以外の置換基であり、Y3は、CHである。式(IVa)で示される化合物のある特定の実施態様において、下付き文字mは、0である。式(IVa)で示される化合物の他の実施態様において、下付き文字mは、1である。式(IVa)で示される化合物の他の実施態様において、下付き文字mは、2である。
本明細書の第8の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)または(IVa)で示される化合物は、下位式(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)：
を有する。可変基R3、R4、R5、R7およびR10は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)もしくは(IV)で示される化合物の任意の実施態様および本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。別の一実施態様において、R5は、Hである。また別の一実施態様において、R5は、C1-4アルキルである。いくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。他の実施態様において、R10は、CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-またはCFH2O-である。
本明細書の第9の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)または(IVa-10)で示される化合物は、下位式(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)または(IVa-10a)：
を有する。可変基R3、R4、R7およびR10は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)もしくは(IVa-10)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。
本明細書の第10の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-5a)または(IVa-8a)で示される化合物は、下位式(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)または(IVa-6b)：
を有する。可変基R3、R4およびR7は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)もしくは(IVa-10)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。一実施態様において、該化合物は、下位式(IVa-2b)を有する。
本明細書の第11の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IV)で示される化合物は、下位式(IVb)：
を有する。可変のR3、R4、R5、R7、m、Y2およびY3は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)もしくは(IV)で示される化合物の任意の実施態様および本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。別の一実施態様において、R5は、Hである。式(IVb)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y2は、CR10であり、Y3は、CHであり、ここで、R10は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8であり、該基の各々は；(i)1〜5個のR9基；(ii)1〜5個のRcの置換基；(iii)1〜5個のRd置換基；(iv)1〜5個のR15置換基；(v)1〜5個のR16置換基；(vi)1〜5個のR17置換基；(vii)1〜5個のR18置換基；または、(viii)1〜5個のR19置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。式(IVb)で示される化合物の他の実施態様において、Y2およびY3は、CHである。他の実施態様において、Y2はNであり、Y3はCHである。他の実施態様において、Y2は、CR10であり、ここで、R10は、本明細書に開示の水素以外の置換基であり、Y3は、CHである。式(IVb)で示される化合物のある特定の実施態様において、下付き文字mは、0である。式(IVb)で示される化合物の他の実施態様において、下付き文字mは、1である。式(IVb)で示される化合物の他の実施態様において、下付き文字mは、2である。
本明細書の第12の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)または(IVb)で示される化合物は、下位式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)または(IVb-8)：
を有する。可変のR3、R4、R5、R7、mおよびR10は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)または(IVb)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、mは、0である。式(IVb-7)または(IVb-8)において、各R7は、独立して選択された構成要素である。式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)または(IVb-8)で示される化合物の一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)または(IVb-8)で示される化合物の別の一実施態様において、R5は、Hである。また別の一実施態様において、R5は、C1-4アルキルである。式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)または(IVb-8)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)または(IVb-8)で示される化合物の他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)または(IVb-8)で示される化合物の他の実施態様において、R10は、CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-またはCFH2O-である。
本明細書の第13の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IV)で示される化合物は、下位式(IVc)：
を有する。可変のR3、R4、R5、R7、m、Y2およびY3は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)もしくは(IV)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。式(IVc)で示される化合物の別の一実施態様において、R5は、Hである。式(IVc)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y2は、NまたはCR10であり、Y3は、NまたはCHであり、ここで、R10は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8であり、該基の各々は；(i)1〜5個のR9基；(ii)1〜5個のRc置換基；(iii)1〜5個のRd置換基；(iv)1〜5個のR15置換基；(v)1〜5個のR16置換基；(vi)1〜5個のR17置換基；(vii)1〜5個のR18置換基；または、(viii)1〜5個のR19置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。式(IVc)で示される化合物の他の実施態様において、Y2およびY3は、CHである。他の実施態様において、Y2はNであり、Y3はCHである。他の実施態様において、Y2は、CR10であり、ここで、R10は、本明細書に開示の水素以外の置換基であり、Y3は、CHである。式(IVc)で示される化合物のある特定の実施態様において、下付き文字mは、0である。式(IVc)で示される化合物の他の実施態様において、下付き文字mは、1である。式(IVc)で示される化合物の他の実施態様において、下付き文字mは、2である。
本明細書の第14の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)または(IVc)で示される化合物は、下位式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)または(IVc-5)：
を有する。式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)または(IVc-5)中の可変のR3、R4、R5、R7、mおよびR10は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(IVc)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。一実施態様において、mは、0である。別の一実施態様において、mは、1である。また別の一実施態様において、mは、2であり、各R7は、独立して選択された構成要素である。式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)または(IVc-5)で示される化合物の一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)または(IVc-5)で示される化合物の別の一実施態様において、R5は、Hである。また別の一実施態様において、R5は、C1-4アルキルである。式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)または(IVc-5)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)または(IVc-5)で示される化合物の他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)または(IVc-5)で示される化合物の他の実施態様において、R10は、CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-またはCFH2O-である。
本明細書の第15の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IV)で示される化合物は、下位式(IVd)：
を有する。式(IVd)中の可変のR3、R4、R5、R7、p、Y2およびY3は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)もしくは(IV)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。式(IVd)で示される化合物の別の一実施態様において、R5は、Hである。式(IVd)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y2は、NまたはCR10であり、Y3は、NまたはCHであり、ここで、R10は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8であり、該基の各々は；(i)1〜5個のR9基；(ii)1〜5個のRc置換基；(iii)1〜5個のRd置換基；(iv)1〜5個のR15置換基；(v)1〜5個のR16置換基；(vi)1〜5個のR17置換基；(vii)1〜5個のR18置換基；または、(viii)1〜5個のR19置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。式(IVd)で示される化合物の他の実施態様において、Y2およびY3は、CHである。他の実施態様において、Y2はNであり、Y3はCHである。他の実施態様において、Y2は、CR10であり、ここで、R10は、本明細書に開示の水素以外の置換基であり、Y3は、CHである。下付き文字pは、0、1、2または3である。式(IVd)で示される化合物のある特定の実施態様において、下付き文字pは、0である。式(IVd)で示される化合物の他の実施態様において、下付き文字pは、1である。式(IVd)で示される化合物の他の実施態様において、下付き文字pは、2である。式(IVd)で示される化合物の他の実施態様において、下付き文字pは、3である。
本明細書の第16の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)または(IVd)で示される化合物は、下位式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)または(IVd-5)：
を有する。式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)または(IVd-5)中の可変のR3、R4、R5、R7、mおよびR10は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(IVd)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。一実施態様において、pは、0である。別の一実施態様において、pは、1である。また別の一実施態様において、pは、2であり、各R7は、独立して選択された構成要素である。式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)または(IVd-5)で示される化合物の一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)または(IVd-5)で示される化合物の別の一実施態様において、R5は、Hである。また別の一実施態様において、R5は、C1-4アルキルである。式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)または(IVd-5)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)または(IVd-5)で示される化合物の他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)または(IVd-5)で示される化合物の他の実施態様において、R10は、CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-またはCFH2O-である。
本明細書の第17の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IV)で示される化合物は、下位式(IVe)：
を有する。可変のR3、R4、R5、R7、m、Y2およびY3は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)または(IV)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。式(IVe)で示される化合物の別の一実施態様において、R5は、Hである。式(IVe)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y2は、NまたはCR10であり、Y3は、NまたはCHであり、ここで、R10は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8であり、該基の各々は；(i)1〜5個のR9基；(ii)1〜5個のRc置換基；(iii)1〜5個のRd置換基；(iv)1〜5個のR15置換基；(v)1〜5個のR16置換基；(vi)1〜5個のR17置換基；(vii)1〜5個のR18置換基；または、(viii)1〜5個のR19置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17またはR18置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換され、ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。式(IVe)で示される化合物の他の実施態様において、Y2およびY3は、CHである。他の実施態様において、Y2はNであり、Y3はCHである。他の実施態様において、Y2は、CR10であり、ここで、R10は、本明細書に開示の水素以外の置換基であり、Y3は、CHである。
本明細書の第18の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)または(IVe)で示される化合物は、下位式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)または(IVe-5)：
を有する。式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)または(IVe-5)中の可変のR3、R4、R5、R7、mおよびR10は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(IVe)で示される化合物の任意の実施態様または本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)または(IVe-5)で示される化合物の一実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルである。式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)または(IVe-5)で示される化合物の別の一実施態様において、R5は、Hである。また別の一実施態様において、R5は、C1-4アルキルである。式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)または(IVe-5)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R10は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8より選択され、該基の各々は、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2は、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-である。式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)または(IVe-5)で示される化合物の他の実施態様において、R10は、CN、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシまたはC1-4アルコキシである。式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)または(IVe-5)で示される化合物の他の実施態様において、R10は、CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-またはCFH2O-である。
本明細書の第19の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)または(V’)で示される化合物は、下位式(Va)：
を有する。各Y4、Y5、Y6、Y7およびY8置換基は、独立してCH、CR9またはNより選択され、ここで各々について、少なくとも2個のY4、Y5、Y6、Y7およびY8置換基は、独立してCHまたはCR9より選択され、ここで、R9は、本明細書に記載の式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)または(V’)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。ある特定の実施態様において、R9は、Rc、Rd、またはRe置換基である。いくつかの実施態様において、L2は、結合、-CH2-、-C(O)-または-SO2-である。一例の場合、L2は、結合である。別の一例の場合、L2は、-CH2-、-C(O)-または-SO2-である。式(Va)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8は、各々独立してCHまたはCR9である。他の実施態様において、Y4はNであり、Y5、Y6、Y7およびY8は、各々独立してCHまたはCR9である。他の実施態様において、Y4はNであり、Y5はNであり、Y6、Y7およびY8は、各々独立してCHまたはCR9である。他の実施態様において、Y4はNであり、Y6はNであり、Y5、Y7およびY8は、各々独立してCHまたはCR9である。Y4はNであり、Y7はNであり、Y5、Y6およびY8は、各々独立してCHまたはCR9である。Y4はNであり、Y8はNであり、Y5、Y6およびY7は、各々独立してCHまたはCR9である。Y5はNであり、Y4、Y6、Y7およびY8は、各々独立してCHまたはCR9である。Y6はNであり、Y4、Y5、Y7およびY8は、各々独立してCHまたはCR9である。式(Va)で示される化合物のある特定の実施態様において、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8を含む芳香環は：(i)1〜3個のR9基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；(vii)1〜3個のR18置換基；(viii)1〜3個のR19置換基；または、(ix)独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6アルキル)、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-モルホリニル、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-またはCH3OC(O)O-より選択された1〜3個のR20置換基、でさらに適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19またはR20置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。一実施態様において、R5は、Hである。いくつかの実施態様において、Y1はNであり、R1は、非共有電子対である。ある特定の実施態様において、Y1はCであり、R1は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルコキシまたはシクロプロピルである。一実施態様において、Y1は、Cであり、R1は、Hである。可変基R1、R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3およびL2は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)もしくは(IV)で示される化合物の任意の実施態様および本明細書に開示の任意の実施態様に定義するとおりである。
本明細書の第20の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)または(Va)で示される化合物は、下位式(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)：
を有する。式(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)中の可変基R3、R4、R5、R10、R1、L2、Y4、Y5、Y6、Y7またはY8は、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)または(Va)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。式(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)で示される化合物のいくつかの場合、R5は、Hである。式(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)で示される化合物の他の場合、R1は、Hである。式(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)で示される化合物の他の場合、L2は、結合である。式(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)で示される化合物のさらに一層他の場合、R10は、Hである。式(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)で示される化合物の一実施態様において、R1、R5およびR10は、Hであり、L2は、結合である。
本明細書の第21の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)で示される化合物は、下位式(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)、(Va-2a-1)または(Va-3a)：
を有する。式(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)、(Va-2a-1)または(Va-3a)中の可変基R3、R4、R10、R1、L2、Y4、Y5、Y6、Y7またはY8は、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。
本明細書の第22の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)、(Va-2a-1)または(Va-3a)で示される化合物は、下位式(Va-1b)、(Va-1b-1)、(Va-2b)、(Va-2b-1)または(Va-3b)：
を有する。式(Va-1b)、(Va-1b-1)、(Va-2b)、(Va-2b-1)または(Va-3b)中の可変基R3、R4、R1、Y4、Y5、Y6、Y7またはY8は、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)または(Va-2a-1)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。
本明細書の第23の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)または(Va)で示される化合物は、下位式(Va-4)：
を有する。式(Va-4)中の可変基R3、R4、L1、Y2、Y3、R1、L2およびR9は、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)または(Va)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。下付き文字nは、0、1、2または3である。式(Va-4)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-C(O)N(R5)-であり、ここで、R5は、HまたはC1-4アルキルである。式(Va-4)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L2は、結合である。式(Va-4)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y3はNであり、Y2はCR10である。式(Va-4)で示される化合物の他の実施態様において、Y3はNであり、Y2はCHである。式(Va-4)で示される化合物の他の実施態様において、Y3およびY2はCHである。式(Va-4)で示される化合物の他の実施態様において、Y3はCHであり、Y2はNである。式(Va-4)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R9は、Rc；Rd；Re；R15；R16；R17；R19；またはR20基である。
本明細書の第24の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)または(Va-4)で示される化合物は、下位式(Va-4a)：
を有する。可変基R3、R4、R5、Y2、Y3、R1、L2およびR9は、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)または(Va-4a)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。下付き文字nは、0、1、2または3である。式(Va-4a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R5は、Hである。式(Va-4a)で示される化合物の他の実施態様において、R5は、C1-4アルキルである。式(Va-4a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L2は、結合、-CH2-、-C(O)-または-SO2である。式(Va-4a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L2は、結合である。式(Va-4a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y3はNであり、Y2はCR10である。式(Va-4a)で示される化合物の他の実施態様において、Y3はNであり、Y2、CHである。式(Va-4a)で示される化合物の他の実施態様において、Y3およびY2はCHである。式(Va-4a)で示される化合物の他の実施態様において、Y3はCHであり、Y2はNである。式(Va-4a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R9は、Rc；Rd；Re；R15；R16；R17；R19；またはR20基である。
本明細書の第25の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-4)または(Va-4a)で示される化合物は、下位式(Va-4a-1)：
を有する。可変基R3、R4、R5、Y2、Y3、R1、L2、R9および文字nは、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-4)または(Va-4a)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。式(Va-4a-1)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L2は、結合、-CH2-、-C(O)-または-SO2である。
本明細書の第26の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-4)、(Va-4a)または(Va-4a-1)で示される化合物は、下位式(Va-4a-1a)：
を有する。可変基R3、R4、R5、Y2、Y3、R1、R9および文字nは、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-4)、(Va-4a)または(Va-4a-1)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。式(Va-4a-1)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y3はNであり、Y2はCR10である。式(Va-4a-1)で示される化合物の他の実施態様において、Y3はNであり、Y2はCHである。式(Va-4a-1)で示される化合物の他の実施態様において、Y3およびY2はCHである。式(Va-4a-1)で示される化合物の他の実施態様において、Y3はCHであり、Y2はNである。
本明細書の第27の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)または(Va)で示される化合物は、下位式(Va-5a)、(Va-5b)または(Va-5c)：
を有する。可変基R3、R4、L1、Y2、Y3、R1、L2およびR9は、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)または(Va)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。下付き文字nは、0、1、2または3である。式(Va-5a)、(Va-5b)または(Va-5c)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L1は、-C(O)N(R5)-であり、ここで、R5は、HまたはC1-4アルキルである。式(Vb)で示される化合物のいくつかの実施態様において、L2は、結合である。式(Va-5a)、(Va-5b)または(Va-5c)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y3はNであり、Y2はCR10である。式(Va-5a)、(Va-5b)または(Va-5c)で示される化合物の他の実施態様において、Y3はNであり、Y2はCHである。式(Va-5a)、(Va-5b)または(Va-5c)で示される化合物の他の実施態様において、Y3およびY2は、CHである。式(Va-5a)、(Va-5b)または(Va-5c)で示される化合物の他の実施態様において、Y3はCHであり、Y2はNである。式(Va-5a)、(Va-5b)または(Va-5c)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R9は、Rc；Rd；Re；R15；R16；R17；R19；またはR20基である。
本明細書の第28の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)または(Va)で示される化合物は、下位式(Va-6)：
を有する。式(Va-6)中の可変基R3、R4、R5、R10、L2、Y4、Y5、Y6、Y7またはY8は、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)または(Va)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。式(Va-6)で示される化合物のいくつかの場合、R5は、Hである。式(Va-6)で示される化合物の他の場合、R1は、Hである。式(Va-6)で示される化合物の他の場合、L2は、結合である。式(Va-6)で示される化合物のさらに一層他の場合、R10は、Hである。式(Va-6)で示される化合物の他の場合、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8は、CHであり、該基の各々は、(i)R9基；(ii)Rc置換基；(iii)Rd置換基；(iv)R15置換基；(v)R16置換基；(vi)R17置換基；(vii)R18置換基；(viii)R19置換基；または、(ix)-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-モルホリニル、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-またはCH3OC(O)O-より選択されたR20置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19またはR20置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。式(Va-1)、(Va-2)または(Va-3)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R1、R5およびR10は、Hであり；L2は、結合であり；およびY4、Y5、Y6、Y7およびY8は、CHであり、該基の各々は、(i)R9基；(ii)Rc置換基；(iii)Rd置換基；(iv)R15置換基；(v)R16置換基；(vi)R17置換基；(vii)R18置換基；(viii)R19置換基；または、(ix)-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-モルホリニル、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-またはCH3OC(O)O-より選択されたR20置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19またはR20置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。
本明細書の第29の実施態様において、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)または(Va-6)で示される化合物は、下位式(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)または(Va-6d)：
を有する。式(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)または(Va-6d)中の可変基R3、R4およびR9は、式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)または(Va-6)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。下付き文字pは、0、1、2または3である。式(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)または(Va-6d)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R9は、R20である。
任意の式(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)または(Va-6d)で示される化合物のいくつかの実施態様において、ここで、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8を含む芳香環は、(i)1〜3個のR9基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；(vii)1〜3個のR18置換基；(viii)1〜3個のR19置換基；または、(ix)独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-モルホリニル、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-またはCH3OC(O)O-より選択された1〜3個のR20置換基、で適宜置換され、ここで、各R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19またはR20置換基は、独立して-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6アルキル、シクロプロピル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-またはCH3SO2より選択された1〜3個のR19置換基でさらに適宜置換される。いくつかの場合、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8を含む芳香環は、適宜置換されたベンゼン環である。他の場合、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8を含む芳香環は、適宜置換されたピリジン環であり、ここで、Y4はNであるか；または、Y5はNであるかまたはY6はNである。他の場合、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8を含む芳香環は、適宜置換されたピリミジン環であり、ここで、Y4およびY6はNであるか；Y4およびY8はNであるか；または、Y5およびY7はNである。他の場合、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8を含む芳香環は、適宜置換されたピラジン環であり、ここで、Y4およびY7はNである。他の場合、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8を含む芳香環は、適宜置換されたピリダジン環であり、ここで、Y4およびY5はNであるか；または、Y5およびY6はNである。いくつかの実施態様において、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環に対する適宜の置換基は、(i)1〜3個のR9基；(ii)1〜3個のRc置換基；(iii)1〜3個のRd置換基；(iv)1〜3個のR15置換基；(v)1〜3個のR16置換基；(vi)1〜3個のR17置換基；(vii)1〜3個のR18置換基；(viii)1〜3個のR19置換基；または、(ix)1〜3個のR20置換基である。
任意の式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)または(Va-6d)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R3およびR4は、各々独立してH、C1-6アルキル、ハロゲン、CN、シクロプロピル、CN-CH2-、フェニル、シクロプロピルメチル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシまたはRgより選択される。他の場合、R3およびR4は、各々独立してH、-CH3、-CD3、-C6D5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、ハロゲン、CN、シクロプロピル、CN-CH2-、フェニル、シクロプロピルメチルまたは-OCH3より選択される。またさらに他の場合、R3およびR4は、各々独立してH、F、Cl、Br、NH2C(O)-、CH3、CD3、Et、シクロプロピル、CN、CH2CH2-またはCH3C(O)NH-である。他の場合、R3およびR4は、Dである。他の場合、R3およびR4は、C1-6アルキルである。他の場合、R3およびR4は、C1-4アルコキシである。
いくつかの実施態様において、本願開示は、表1に記載する任意の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。ある特定の実施態様において、本願開示は、上記の選択された化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。ある特定の実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の任意の化合物P-2001からP-2273およびP-2274からP-2307またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。ある特定の実施態様において、本願開示は、式(I’)、(I’a)、(I)、(II),(III)、(IV)、もしくは本明細書に記載の任意の下位式に記載の任意の化合物、実施例に記載の任意の化合物、および本明細書に記載の任意の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。
いくつかの実施態様において、本願開示は：
(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノール(P-2001),
(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノン(P-2002),
N-(3-カルボモイルフェニル)-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(P-2003),
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(P-2004),
4-ブロモ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2005),
エチル 3-[(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバモイルアミノ]プロパノエート(P-2006),
3,4-ジメチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2007),
4-メチル-3-フェニル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2008),
3-シクロプロピル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2009),
5-フルオロ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(P-2010),
N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(P-2011),
3-フルオロ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(P-2012),
3,5-ジメチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド(P-2013),
N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(P-2014),
N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2H-トリアゾール-4-カルボキサミド(P-2015),
3-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(P-2016),
4,5-ジメチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(P-2017),
N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(P-2018),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2019),
N3-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド(P-2020),
3-(シアノメチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ベンズアミド(P-2021),
2-クロロ-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-6-メチル-ベンズアミド(P-2022),
4-クロロ-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2023),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2024),
3-シアノ-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ベンズアミド(P-2025),
3-アセトアミド-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ベンズアミド(P-2026),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2H-インダゾール-4-カルボキサミド(P-2027),
3-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2028),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2029),
2-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピラゾール-3-スルホンアミド(P-2030),
5-メチル-N-[2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2031),
3,4-ジメチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2032),
N-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2033),
3,4-ジメチル-N-[2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2034),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド(P-2035),
4-クロロ-3-メチル-N-[2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2036),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-2H-トリアゾール-4-カルボキサミド(P-2037),
N-[2-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2038),
4-クロロ-N-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2039),
3,4-ジメチル-N-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2040),
N-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2041),
N-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2042),
N-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2043),
N-(2-アニリノピリミジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2044),
N-(6-アニリノ-3-ピリジル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2045),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(P-2046),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(P-2047),
3,4-ジメチル-N-[2-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2048),
N-(2-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2049),
N-[2-[3-(エチルスルファモイル)アニリノ]ピリミジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2050),
3,4-ジメチル-N-[2-(3-モルホリノアニリノ)ピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2051),
3,4-ジメチル-N-[2-[3-(プロピルスルホニルアミノ)アニリノ]ピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2052),
N-[2-[3-(ベンゼンスルホンアミド)アニリノ]ピリミジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2053),
3,4-ジメチル-N-[2-[3-(メチルカルバモイル)アニリノ]ピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2054),
エチル N-[3-[[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]カルバメート(P-2055),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2056),
4-クロロ-3-メチル-N-[2-(1-メチルスルホニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2057),
3-メチル-N-(2-モルホリノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2058),
4,5-ジメチル-N-[2-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2059),
4-クロロ-N-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-2,5-ジヒドロピロール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2060),
N-[2-(1-アセチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2061),
4-クロロ-3-メチル-N-[2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-2,5-ジヒドロピロール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2062),
N-[2-(3-フルオロプロプ-1-インイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2063),
N-[2-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2064),
N-[2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2065),
3,4-ジメチル-N-[2-[3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2066),
3,4-ジメチル-N-[2-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2067),
N-[2-(3-フルオロプロプ-1-インイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2068),
4,5-ジメチル-N-[2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2069),
4,5-ジメチル-N-[2-(3-モルホリノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2070),
N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(P-2071),
N-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2072),
3,4-ジメチル-N-[2-[1-(2-モルホリノアセチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2073),
N-[2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2074),
N-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2075),
N-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2076),
N-[2-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2077),
N-[2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2078),
3,4-ジメチル-N-[2-(3-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2079),
N-[2-(4-アミノシクロヘキセン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2080),
N-[2-(4-シアノ-3-モルホリノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2081),
N-[2-(3-フルオロ-2-モルホリノ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2082),
N-[2-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2083),
N-[2-(1,5-ジメチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2084),
N-[2-[4-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2085),
3,4-ジメチル-N-[2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2086),
N-[2-[3-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2087),
3,4-ジメチル-N-[2-(3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2088),
3,4-ジメチル-N-[2-(6-モルホリノ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2089),
N-[2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2090),
3,4-ジメチル-N-[2-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2091),
N-[2-(4-シアノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2092),
N-[2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2093),
N-[2-(3-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2094),
N-[2-(3-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2095),
N-[2-(2-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2096),
3,4-ジメチル-N-[2-(o-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2097),
N-[2-(3-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2098),
N-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2099),
N-[2-(3-アセトアミドフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2100),
3,4-ジメチル-N-[2-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2101),
N-[2-[4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2102),
3,4-ジメチル-N-[2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2104),
3,4-ジメチル-N-[2-[4-(チオモルホリン-4-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2105),
3,4-ジメチル-N-[2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2106),
3,4-ジメチル-N-[2-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2107),
N-[2-(2-シクロプロピル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2108),
N-[2-(2-メトキシ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2109),
3,4-ジメチル-N-[2-(2-モルホリノ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2110),
N-[2-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2111),
3,4-ジメチル-N-(2-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2112),
N-[2-[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2113)、
4,5-ジメチル-N-(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2114),
3,4-ジメチル-N-(2-ピロリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2115)または
3-メチル-N-(2-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2116),
N-[2-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2117),
N-[2-[3-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2118),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,5-ジメチル-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2119),
N-[2-(4-シアノ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2120),
3,4-ジメチル-N-[2-[3-(メチルスルファモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2121),
N-[2-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2122),
3,4-ジメチル-N-[2-(6-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2123),
3,4-ジメチル-N-[2-(4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2124),
3,4-ジメチル-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2125),
3,4-ジメチル-N-[2-[3-(プロピルスルホニルアミノ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2126),
N-[2-(4-ジメチルホスホリルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2127),
N-[2-(3-シアノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2128),
N-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2129),
3,4-ジメチル-N-[2-(m-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2130),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド(P-2131),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2132),
N-[2-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2133),
N-[2-[3-(ブチルカルバモイルアミノ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2134),
N-[2-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2135),
3,4-ジメチル-N-[2-(2-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2136),
N-[2-(4-アセトアミドフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2137),
3,4-ジメチル-N-[2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2138),
N-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2139),
N-[2-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2140),
N-[(4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(P-2141),
2-(4-フルオロフェニル)-N-[(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(P-2142),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2143),
3,4-ジメチル-N-(2-フェニルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2144),
3,4-ジメチル-N-(2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2145),
N-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2146),
N-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2147),
N-[2-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2148),
3,4-ジメチル-N-[2-[4-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2149),
4-クロロ-3-メチル-N-(2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2150),
3-メチル-N-(2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2151),
N-[2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2152),
N-[2-(2-エトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2153)、
N-[2-(2-イソプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2154),
N-[2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2155),
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2156),
N-[2-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2157),
3,4-ジメチル-N-[2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2158),
3-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2159),
3,4-ジメチル-N-[2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2160),
N-[2-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2161),
tert-ブチル 4-[3-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(P-2162),
N-[2-(2-イソプロピル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2163),
3,4-ジメチル-N-[2-(2,3,4,5,6-ペンタ重水素フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2164),
3,4-ジメチル-N-[2-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2165),
3,4-ジメチル-N-[3-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2166),
N-[2-(3,5-ジメチル1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2167),
3,4-ジメチル-N-[2-[3-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2168),
N-[2-(6-メトキシ-2-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2169),
N-[2-(2-メトキシ-6-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2170),
N-[2-(3-クロロ-2-メトキシ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2171),
3-(ジフルオロメチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2172),
4-クロロ-3-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2173),
N-[2-[4-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2174),
N-シクロプロピル-4-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(P-2175),
3,4-ジメチル-N-[2-[2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2176),
N-[2-(2-エチル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2177),
N-[2-(6-エチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2178),
N-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-8-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2179),
3,4-ジメチル-N-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2180),
N-[2-(2,4-ジメチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2181),
3,4-ジメチル-N-[2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2182),
N-[2-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2183),
3,4-ジメチル-N-[2-(5-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2184),
N-[2-(4-メトキシ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2185),
3,4-ジメチル-N-[2-[2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2186),
N-[2-[2-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2187),
N-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2188),
N-[2-[2-[4-(2-シアノアセチル)ピペラジン-1-イル]-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2189),
4,5-ジメチル-N-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2190)、
4,5-ジメチル-N-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2191),
4,5-ジメチル-N-(3-(6-モルホリノピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2192),
4,5-ジメチル-N-(3-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2193),
N-(2-(1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2194),
N-(2-(1-(アゼチジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2195),
4,5-ジメチル-N-(2-(5-メチル-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-216),
N-(2-(1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2197),
4,5-ジメチル-N-(2-(5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2198),
N-(2-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2199),
N-(2-(1-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2200),
4,5-ジメチル-N-(2-(3-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2201),
N-(2-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2202),
N-(2-(1-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2203),
N-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2204),
N-(2-(3-クロロ-2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2205),
N-(2-(2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2206),
N-(2-(2-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2207),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2208),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2209),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2210),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2211),
N-(2-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2212),
N-(2-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2213),
N-(2-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2214),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(4-(3-メチルブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2215),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2216),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2217),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2218),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(チオモルホリン-4-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2219),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピコリンアミド(P-2220),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピコリンアミド(P-2221),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピコリンアミド(P-2222),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-メトキシピコリンアミド(P-2223),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(P-2224),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピコリンアミド(P-2225),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピコリンアミド(P-2226),
N-(2-シアノエチル)-4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピコリンアミド(P-2227),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-イソブチルピコリンアミド(P-2228),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピコリンアミド(P-2229),
4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジエチルピコリンアミド(P-2230),
4-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2231),
4-クロロ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2232),
5-クロロ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2233),
5-(ジフルオロメチル)-4-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2234),
4-(ジフルオロメチル)-5-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2235),
5-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2236),
4-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2237),
N-(2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2238),
N-(2-(2-エトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2239),
N-(2-(2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2240),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2241),
N-(2-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2242),
N-(2-(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2243),
N-(2-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2244),
N-(2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2245),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2246),
N-(2-(2-エトキシピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2247),
N-(2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2248),
N-(2-(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2249),
N-(2-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2250),
4,5-ジメチル-N-(2-(3-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2251),
4,5-ジメチル-N-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2252),
N-(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2253),
4,5-ジメチル-N-(2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2254),
N-(2-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2255),
N-(2-(5-エチルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2256),
N-(2-(2-(ジフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2257),
N-(2-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2258),
N-(2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2259),
N-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2260),
N-(2-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2261),
N-(2-(4-フルオロ-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2262),
N-(2-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2263),
N-(2-(2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2264),
N-(2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2265),
4,5-ジメチル-N-(2-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2266),
N-(2-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2267),
N-[2-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2268)
N-[2-(6-フルオロ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2269)
N-[2-(5-シアノ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2270)
N-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2271)
3-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(P-2272)
N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2273)
3,4-ジメチル-N-[2-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2274)
4-フルオロ-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2275)
N-[2-[3-(イソブチルカルバモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2276)
N-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2277)
N-[2-(3-クロロ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2278)
N-[2-(4-フルオロ-2,3-ジメチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2279)
N-[2-(2,6-ジフルオロ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2280)
N-[2-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2281)
N-[2-(5,6-ジメチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2282)
N-[2-(6-フルオロ-2-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2283)
N-[2-(4-メトキシ-2,3-ジメチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2284)
tert-ブチル 3-[4-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート(P-2285)
N-[2-[1-(アゼチジン-3-イル)-3-メチル-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2286)
3-(ジフルオロメチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2287)
N-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2H-インダゾール-4-カルボキサミド(P-2288)
N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2H-インダゾール-4-カルボキサミド(P-2289)
メチル 3-[(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバモイル]ベンゾエート(P-2290)
3-[(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバモイル]安息香酸(P-2291)
4-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-フルオロ-安息香酸(P-2292)
2-[3-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]フェニル]酢酸(P-2293)
1-[4-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]フェニル]シクロプロパンカルボン酸(P-2294)
2-[4-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]フェニル]酢酸(P-2295)
4-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチル-安息香酸(P-2296)
3-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2-メチル-安息香酸(P-2297)
1-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)インダゾール-4-カルボキサミド(P-2298)
N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-インドール-4-カルボキサミド(P-2299)
N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾールベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド(P-2300)
N-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2H-インダゾール-4-カルボキサミド(P-2301)
3,4-ジメチル-N-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2302)
4-[(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバモイル]安息香酸(P-2303)
N,3,4-トリメチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2304)
N-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2305)
tert-ブチル 4-[4-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(P-2306)または
N-[2-(シクロヘキセン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2307)
より選択された化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。ある特定の実施態様において、P-2001からP-2273およびP-2274からP-2307で示される任意の化合物中のピラゾール環部分：
は、互変異性形態で存在することができ：
ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。
いくつかの実施態様において、本願開示は、任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)もしくは(Va-6d)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。
いくつかの実施態様において、本願開示は、P-2001から P-2102、P-2104からP-2273およびP-2274からP-2307より選択された任意の化合物、例えば化合物 P-2001、P-2002、P-2003、P-2004、P-2005、P-2006、P-2007、P-2008、P-2009、P-2010、P-2011、P-2012、P-2013、P-2014、P-2015、P-2016、P-2017、P-2018、P-2019、P-2020、P-2021、P-2022、P-2023、P-2024、P-2025、P-2026、P-2027、P-2028、P-2029、P-2030、P-2031、P-2032、P-2033、P-2034、P-2035、P-2036、P-2037、P-2038、P-2039、P-2040、P-2041、P-2042、P-2043、P-2044、P-2045、P-2046、P-2047、P-2048、P-2049、P-2050、P-2051、P-2052、P-2053、P-2054、P-2055、P-2056、P-2057、P-2058、P-2059、P-2060、P-2061、P-2062、P-2063、P-2064、P-2065、P-2066、P-2067、P-2068、P-2069、P-2070、P-2071、P-2072、P-2073、P-2074、P-2075、P-2076、P-2077、P-2078、P-2079、P-2080、P-2081、P-2082、P-2083、P-2084、P-2085、P-2086、P-2087、P-2088、P-2089、P-2090、P-2091、P-2092、P-2093、P-2094、P-2095、P-2096、P-2097、P-2098、P-2099、P-2100、P-2101、P-2102、P-2104、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2118、P-2119、P-2120、P-2121、P-2122、P-2123、P-2124、P-2125、P-2126、P-2127、P-2128、P-2129、P-2130、P-2131、P-2132、P-2133、P-2134、P-2135、P-2136、P-2137、P-2138、P-2139、P-2140、P-2141、P-2142、P-2143、P-2144、P-2145、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2150、P-2151、P-2152、P-2153、P-2154、P-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2166、P-2167、P-2168、P-2169、P-2170、P-2171、P-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2177、P-2178、P-2179、P-2180、P-2181、P-2182、P-2183、P-2184、P-2185、P-2186、P-2187、P-2188、P-2189、P-2190、P-2191、P-2192、P-2193、P-2194、P-2195、P-2196、P-2197、P-2198、P-2199、P-2200、P-2201、P-2202、P-2203、P-2204、P-2205、P-2206、P-2207、P-2208、P-2209、P-2210、P-2211、P-2212、P-2213、P-2214、P-2215、P-2216、P-2217、P-2218、P-2219、P-2220、P-2221、P-2222、P-2223、P-2224、P-2225、P-2226、P-2227、P-2228、P-2229、P-2230、P-2231、P-2232、P-2233、P-2234、P-2235、P-2236、P-2237、P-2238、P-2239、P-2240、P-2241、P-2242、P-2243、P-2244、P-2245、P-2246、P-2247、P-2248、P-2249、P-2250、P-2251、P-2252、P-2253、P-2254、P-2255、P-2256、P-2257、P-2258、P-2259、P-2260、P-2261、P-2262、P-2263、P-2264、P-2265、P-2266、P-2267、P-2268、P-2269、P-2270、P-2271、P-2272、P-2273、P-2274、P-2275、P-2276、P-2277、P-2278、P-2279、P-2280、P-2281、P-2282、P-2283、P-2284、P-2285、P-2286、P-2287、P-2288、P-2289、P-2290、P-2291、P-2292、P-2293、P-2294、P-2295、P-2296、P-2297、P-2298、P-2299、P-2300、P-2301、P-2302、P-2303、P-2304、P-2305、P-2306、もしくはP-2307、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。
製造方法
別の一態様において、本願開示は、本明細書に記載の式(IV)または任意の下位式で示される化合物の製造方法を提供する。該方法は、式(VI)または任意のその下位式：
で示される化合物を式：
で示される試薬と式(VIII)：
で示される化合物を形成するのに十分な条件下接触させること、および式VIIIで示される化合物を式：G2-(R7)mで示される試薬と式(IV)で示される化合物を形成するのに十分な条件下反応させること、を含み、ここで、J1は、-NR5、-NH2、P1NH-、P1NR5-、-COOHまたは-C(O)Q1であり；G1は、-NH2、-COOHまたは-C(O)Q2であり；およびJ2は、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートである。P1は、アミノ保護基である。Q1およびQ2は、各々独立して-OH、ハロゲン、C1-4アルコキシまたはフェノキシである。G2は、NH2、-B(OR50)2または-Sn(Bu)3であり、ここで、R50は、-OHまたはアルキルであるか、あるいは2個の-OR50置換基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって適宜置換された5または6員環を形成する。一例の場合、-B(OR50)2は、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。可変基R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3およびAは、本明細書に開示の任意の実施態様ならびに式および下位式に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、Aは、それが縮合する芳香環と一緒になってピロロ[2,3-b]ピリジンを形成する縮合ピロール環である。他の実施態様において、Aは、それが縮合する芳香環と一緒になってチエノ[3,2-b]ピリジン部分を形成する縮合チオフェン環である。またさらに他の実施態様において、Aは、それが縮合する芳香環と一緒になってピラゾロ[3,4-b]ピリジン部分を形成する縮合ピラゾール環である。他の実施態様において、Aは、それが縮合する芳香環と一緒になってキノリン部分を形成する縮合ベンゼン環である。一実施態様において、J2は、I、ClまたはBrであり、J1は、NH2またはNHP1である。別の一実施態様において、G2は、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。また別の一実施態様において、G1は、-COOHである。別の一実施態様において、G1は、-NH2である。ある特定の場合、式(VI)で示される化合物と式(VII)で示される試薬との反応は、カップリング剤の存在下で実施できる。カップリング剤の例としては、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)およびO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HBTU)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、R50は、Hである。いくつかの実施態様において、G2-(R7)mは、パラジウム複合体の存在下で、式(VIII)で示される化合物と反応する。ある特定の場合、パラジウム複合体としては、Pd(PPh3)4、酢酸パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様において、式VIで示される化合物は、下位式(VI-1)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)または(VI-5)：
を有し、ここで、P2は、Hまたはアミノ保護基であり；J1およびJ2は、本明細書に開示の任意の実施態様および式に定義するとおりであり；およびY2およびY3は、本明細書に開示の任意の実施態様および式に定義するとおりである。ある特定の実施態様において、P1およびP2は、各々独立して9-フルオレニルメトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、フェニルスルホニル、4-メチルフェニルスルホニルまたは2,6-ジクロロフェニルカルボニルより選択される。
いくつかの実施態様において、式(IV)で示される化合物の製造方法は、
式VIで示される化合物を試薬G2-(R7)mと式(IX)：
で示される化合物を形成するのに十分な条件下接触させ、続いて、式(IX)で示される化合物を式：
で示される試薬と式IVで示される化合物を形成するのに十分な条件下反応させることを含む。いくつかの場合、式(IX)で示される化合物と試薬
との反応は、カップリング剤の存在下で実施できる。カップリング剤の例としては、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)およびO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HBTU)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の場合、試薬G2-(R7)mは、式(VI)で示される化合物と塩基性条件下、例えばトリエチルアミンの存在下または100℃以上の温度で反応する。
いくつかの実施態様において、本願開示は、式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)または(IVe)で示される化合物の製造方法を提供する。該方法は、(i)任意の式(VI-1)、(VI-2)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)または(VI-5)で示される化合物を式：
で示される試薬と式(VI-1a)、(VI-2a)、(VI-3a)、(VI-4a)または(VI-5a)：
で示される化合物を形成するのに十分な条件下接触させること、および(ii)任意の式(VI-1a)、(VI-2a)、(VI-3a)、(VI-4a)または(VI-5a)で示される化合物を：式：G2-(R7)mで示される試薬とそれぞれ式(VI-1b)、(IVb)、(IVc)、(IVd)または(VI-5b)：
で示される化合物を形成するのに十分な条件下反応させることを含む。式(VI-1b)または(VI-5b)で示される化合物に対し、該方法は、それぞれ式(IVa)または(IVe)で示される化合物を形成するのに十分な条件下、式(VI-1b)または(VI-5b)で示される化合物中の保護基P2を除去する工程をさらに含む。一実施態様において、保護基P2の除去は、塩基性条件下、例えばKOHの存在下、実施される。ある特定の場合、該方法はまた、逆の順番で上記の工程(i)および(ii)を実施することにより式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)または(IVe)で示される化合物を製造すること、例えば、第一に任意の式(VI-1)、(VI-2)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)または(VI-5)で示される化合物をG2-(R7)mと反応させ、続いて式：
で示される化合物と反応させることを含む。下位式(VI-1a)、(VI-2a)、(VI-3a)、(VI-4a)、(VI-5a)、(VI-1b)および(VI-5b)中の可変のR3、R4、R5、Y2、Y3、m、R7およびP2は、本明細書に開示の任意の実施態様ならびに式および下位式に定義するとおりである。一例の場合、mは、1である。
一実施態様において、G2は、-B(OH)2である。別の一実施態様において、G2は、2-ヒドロキシ-1,3,2-ベンゾジオキサボロールまたは2-ヒドロキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ベンゾジオキサボロラン-2-イルである。別の一実施態様において、G2は、-Sn(Bu)3である。
別の一態様において、本願開示は、式(V’)：
で示される化合物の製造方法を提供する。
該方法は、式(X)：
で示される化合物を式(XI)：NH2-L2-R6で示される化合物と、式(V’)で示される化合物を形成するのに十分な条件下接触させることを含み、ここで、J2は、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートであり、可変基R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3およびR1は、本明細書に記載の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(V’)で示される化合物の任意の実施態様に定義するとおりである。いくつかの実施態様において、該反応は、100℃以上の温度の酸性条件下で実施される。一実施態様において、該反応は、塩酸水溶液の存在下で実施できる。ある特定の場合、J2は、ClまたはBrである。いくつかの実施態様において、Y1は、Nであり、R1は、非共有電子対である。いくつかの場合、L2は、結合である。他の場合、R6は、アリールまたはヘテロアリールであり、該基の各々は、1〜3個のR9；1〜3個のRc；1〜3個のRd；1〜3個のRe；1〜3個のR15；1〜3個のR16；1〜3個のR17；1〜3個のR19；または1〜3個のR20基で適宜置換される。
他の実施態様において、本願開示は、式(XII)：
を有する合成中間体を提供し、ここで、J1は、-NR5、-NH2、P1NH-、(P1)2N-またはP1NR5であり、ここで、P1は、アミノ保護基であり；J3は、-B(OR50)2であり、ここで、R50は、-OHまたはアルキルであるか、あるいは2個の-OR50置換基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって適宜置換された5または6員環を形成する。ある特定の場合、2個の-OR50基で形成された5または6員環は、独立して選択された1〜3個のC1-6アルキル基で適宜置換される。一例の場合、-B(OR50)2は、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル、5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリアン-2-イルまたは4,4,6-トリメチル-1,3,2-ジオキサボリアン-2-イルである。別の一例の場合、-B(OR50)2は、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。別の一例の場合、R50は、Hである。可変基R5、Y1、Y2、Y3およびAは、本明細書に開示の任意の実施態様ならびに式および下位式に定義するとおりである。中間体は、式(I’a)もしくは(IV)または任意のその下位式で示される化合物を製造するのに有用である。いくつかの実施態様において、Aは、それが縮合する芳香環と一緒になってピロロ[2,3-b]ピリジンを形成する縮合ピロール環である。他の実施態様において、Aは、それが縮合する芳香環と一緒になってチエノ[3,2-b]ピリジン部分を形成する縮合チオフェン環である。またさらに他の実施態様において、Aは、それが縮合する芳香環と一緒になってピラゾロ[3,4-b]ピリジン部分を形成する縮合ピラゾール環である。他の実施態様において、Aは、それが縮合する芳香環と一緒になってキノリン部分を形成する縮合ベンゼン環である。ある特定の実施態様において、式(XII)で示される化合物は、下位式(XII-1)、(XII-2)、(XII-3)、(XII-4)または(XII-5)：
で示される化合物を有し、ここで、P2は、Hまたはアミノ酸保護基である。一実施態様において、P2は、Hである。いくつかの実施態様において、式(XII)で示される化合物は、式(XII-6)、(XII-7)、(XII-8)、(XII-9)、(XII-10)、(XII-11)、(XII-12)、(XII-13)、(XII-14)、(XII-15)、(XII-16)または(XII-17)：
より選択された下位概念の式を有し、ここで、P2は、Hまたはアミノ酸保護基である。一実施態様において、P2は、Hである。
式(XII)または任意の下位式(XII-1)から(XII-17)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Y2はCR10であり、Y3はCHである。ある特定の場合、R10はHである。いくつかの実施態様において、Y2はNであり、Y3はCHである。他の実施態様において、Y2はCR10であり、Y3はNである。いくつかの実施態様において、Y2およびY3はCHである。本明細書に記載の式(XII)または任意の下位式(XII-1)から(XII-17)で示される化合物のいくつかの実施態様において、J1はNH2である。本明細書に記載の式(XII)または任意の下位式(XII-1)から(XII-17)で示される化合物のいくつかの実施態様において、J3は、-B(OR50)2であり、ここで、R50は、-OHまたはアルキルであるか、あるいは2個の-OR50置換基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって適宜置換された5または6員環を形成する。本明細書に記載の式(XII)または任意の下位式(XII-1)から(XII-17)で示される化合物のいくつかの実施態様において、J3は、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。本明細書に記載の式(XII)または任意の下位式(XII-1)から(XII-17)で示される化合物のいくつかの実施態様において、P2は、Hである。一実施態様において、J1は、NH2であり、J3は、-B(OR50)2であり、ここで、R50は、-OHまたはアルキルであるか、あるいは2個の-OR50置換基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって適宜置換された5または6員環を形成する。本明細書に記載の式(XII)または任意の下位式(XII-1)から(XII-17)で示される化合物の一例の場合、J1は、NH2であり、J3は、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである。
有機合成技術
幅広い有機合成技術が、潜在的な調節剤の構築を促進する分野には存在する。多くのこれら有機合成法は、当業者が利用する標準的な参考情報源で詳細に説明されている。そうした参考の一例に、March, 1994, Advanced Organic Chemistry；Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hillがある。したがって、キナーゼ機能の潜在的な調節剤を合成するのに有効な方法を有機化学合成の当業者は容易に利用できる。
代替化合物形態または誘導体
本明細書で予期される化合物は、一般式および特定の化合物の両方に関連して説明される。さらに、本明細書の化合物は、多数の異なる形態または誘導体で存在してもよく、すべて本明細書の範囲内である。代替形態または誘導体としては、例えば（a）プロドラッグおよび活性代謝物、（b）互変異性体、異性体（立体異性体および位置異性体を含む）およびラセミ混合物、（c）医薬的に許容される塩、および（d）異なる結晶形態を含む固体形態、その水和物および溶媒和物を含む多形または非晶質固体、および他の形態が挙げられる。
(a)プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載の本式および化合物に加えて、本願開示はまた、プロドラッグ（一般的に医薬的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝物）、およびその医薬的に許容される塩をまた含む。
プロドラッグは、生理学的条件下で代謝されるときまたは加溶媒分解により変換されるとき、所望の活性化合物を生成させる化合物またはその医薬的に許容される塩である。プロドラッグとしては、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カルボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、プロドラッグは、非活性または活性化合物より活性が弱いが、取扱い性、投与性および／または代謝特性に1以上の有利な点を提供してもよい。例えば、あるプロドラッグは、活性化合物のエステルであり；代謝分解中に、エステル基が開裂し活性薬物を生成する。エステルとしては、例えばカルボン酸基のエステル、またはチオール、アルコールもしくはフェノール基のS-アシルまたはO-アシル誘導体が挙げられる。この文脈において、共通の例はカルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグはまた、化合物のNH基が、例えば1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン環の1位の位置、または本明細書に記載の化合物のスルホンアミド基の窒素、アシル化され、アシル基の開裂により活性薬物の遊離NH基を提供する変化体を含んでもよい。あるプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を生成するか、または、化合物がさらに化学反応を受けて活性化合物を生成してもよい。プロドラッグは、プロドラッグの形態から活性な形態へ一工程で進んでもよく、またはそれ自体が活性を有する不活性である1以上の中間体形態を有してもよい。
The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)に記載されているように、プロドラッグは、概念上2つの非排他的分類、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグ、に分けられる。一般的に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるかまたは対応する活性薬物化合物と比べて低い活性を有する化合物であり、該化合物は1つ以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態と任意の放出された代謝産物の両方は、許容される低い毒性を有するべきである。典型的には、活性薬物化合物の形成は、代謝過程または以下の種類の一つである反応を含む。
酸化反応：酸化反応としては、アルコール、カルボニル、および酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素-炭素二重結合の酸化、含窒素官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的N-脱アルキル化、酸化的O-およびS-脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応などの反応が挙げられるが、これらに限定されない。
還元反応：還元反応としては、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素-炭素二重結合の還元、含窒素官能基の還元、ならびに他の還元反応などの反応が挙げられるが、これらに限定されない。
酸化状態での変化を伴わない反応：酸化状態での変化を伴わない反応としては、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素-窒素単結合の加水分解、非芳香族の複素環の加水分解、多重結合での水和および脱水、脱水反応による新規原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、ならびに他のそのような反応などの反応が挙げられるが、これらに限定されない。
担体プロドラッグは、輸送部分を含む、例えば作用部位への吸収および／または局在送達を向上する、薬物化合物である。好ましくは、そうした担体プロドラッグに対して、薬物部分と輸送部分との結合は、共有結合であり、プロドラッグは、非活性または活性化合物より活性が弱く、プロドラッグおよび任意の放出された輸送部分は、許容されるほどに無毒性である。輸送部分が吸収を向上することを目的とするプロドラッグに対して、典型的に輸送部分の放出は、急速であるべきである。他の場合、徐放性を提供する部分、例えばあるポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン、を利用することが望ましい（例えば、Chengらの米国特許公開第20040077595号、米国出願第10/656,838号参照。参照により本明細書に組み込まれる）。そうした担体プロドラッグは、経口投与薬に対してしばしば有利である。いくつかの場合、輸送部分は、薬物の標的送達を提供し、例えば、薬物が、抗体または抗体フラグメントに結合してもよい。担体プロドラッグは、例えば1つ以上の次の特性を向上するために用いられることができる：親油性の向上、薬理効果の持続性向上、局所性の向上、毒性および副作用の低下、および／または薬物製剤における向上（例えば、安定性、水に対する溶解性、所望しない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、親油性のカルボン酸とともにヒドロキシル基のまたはアルコールとともにカルボン酸基、例えば脂肪族アルコール、のエステル化により向上させることができる。上記Wermuth参照。
代謝物、例えば活性代謝物は、上記プロドラッグ、例えば生物学前駆体と重複する。したがって、そうした代謝物は,対象の体内における代謝過程により生じる誘導体である薬理学的に活性な化合物またはさらに代謝されて薬理学的に活性な化合物となる化合物である。これらのうち、活性代謝物は、そうした薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物は、一般的に非活性または代謝物より活性が弱い。活性代謝物について、親化合物は、活性化合物または非活性プロドラッグいずれであってもよい。例えば、ある化合物において、1以上のアルコキシ基は、薬理活性をに保持する一方ヒドロキシル基に代謝されることができ、および／またはカルボキシル基は、エステル化、例えばグルクロン酸化されることができる。いくつかの場合、2つ以上の代謝物があってもよく、ここで中間体代謝物がさらに代謝され活性代謝物を提供する。例えばいくつかの場合、代謝グルクロン酸化により生じる誘導体化合物は、非活性または低活性でもよく、さらに代謝され活性代謝物を提供してもよい。
化合物の代謝物は、当該分野で公知の決まった技術を用いて同定し、それらの活性は本明細書に記載のような試験を用いて測定されてもよい。例えばBertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40：2011-2016、Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7)：756-757、Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34：220-230、上記Wermuth参照。
(b)互変異性体、立体異性体、および位置異性体
いくつかの化合物は互変異性を示してもよいと解される。そうした場合、本明細書で提供される式は、可能な互変異性形態の1つのみ明示する。したがって、本明細書で提供される式は記載された化合物の任意の互変異性形態を示し、該式の図により示された特定の互変異性形態のみに限定しないことを意図していると解される。
同様に、本明細書によるいくつかの化合物は、立体異性体として存在してもよく、すなわち共有結合した原子の同じ原子結合性を有するが原子の空間配置が異なる。例えば、化合物は、光学立体異性体であってもよく、1以上の不斉中心を含み、それゆえ2以上の立体異性の形態(例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー)で存在してもよい。したがって、そうした化合物は、1の立体異性体（すなわち他の立体異性体から本質的に遊離している）、ラセミ体、および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。別の一の例として、立体異性体は、幾何異性体、例えば、二重結合の隣接炭素における置換基のcis-またはtrans-配置を含む。すべてのそうした1の立体異性体、ラセミ体およびその混合物は、本明細書の範囲内であることを意図する。反対するものと特に明記されていない限り、すべてのそうした立体異性の形態は、本明細書で提供される式に含まれる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のキラル化合物は、少なくとも80％の1の異性体（60％エナンチオマー過剰率（e.e.）またはジアステレオマー過剰率（d.e.））、少なくとも85％（70％ e.e.またはd.e.）、90％（80％ e.e.またはd.e.）、95％（90％ e.e.またはd.e.）、97.5％（95％ e.e.またはd.e.）または99％（98％ e.e.またはd.e.）を含む形態である。一般的に当業者に解されるように、1つの不斉中心を有して光学的に純粋な化合物は、本質的に2つの可能なエナンチオマーのうちの1つからなるものであり（すなわちエナンチオマー的に純粋である）、2つ以上の不斉中心を有して光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋でありエナンチオマー的に純粋であるものである。いくつかの実施態様において、該化合物は、光学的に純粋な形態で存在し、そうした光学的に純粋な形態は、当該分野において公知の方法により（例えば再結晶技術、キラル合成技術（光学的に純粋な出発物質からの合成を含む）、およびキラルカラムを用いたクロマトグラフィー分離により）製造および／または分離されている。
(c)医薬的に許容される塩
反対するものと特に明記されていない限り、本明細書に記載の化合物の規格は、該化合物の医薬的に許容される塩を含む。したがって本明細書に記載されおよび任意の請求の範囲に列挙された化合物は、医薬的に許容される塩の形態であることができ、または医薬的に許容される塩として製剤化されることができる。予期される医薬的に許容される塩の形態としては、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、投与される量および濃度において毒性がない。そうした塩を製造することにより、生理学的効果を発揮することを妨げることなく化合物の物理的特性を変化させ薬理学的使用を促進できる。物理的特性の有用な変化としては、経粘膜投与を促進できる融点の低下および薬物の高濃度での投与を促進できる溶解性の向上が挙げられる。本明細書に記載の化合物は、十分に酸性な、十分に塩基性な、または両方の官能基を有してもよく、したがって任意の多くの無機または有機塩ならびに無機および有機酸と反応してを医薬的に許容される塩形成できる。
医薬的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、2-フェノキシ安息香酸塩、2-アセトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、重炭酸塩、ブチン-1,4ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、グルクロン酸塩、グルコース-6-リン酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、ガンマ-ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、2-ホスホグリセリン酸塩、3-ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（すなわちベシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（すなわちエシル酸塩）、エタン-1,2-ジスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩（すなわちイセチオン酸塩）、メタンスルホン酸塩（すなわちメシル酸塩）、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩（すなわちナプシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩（すなわちトシル酸塩）、キシレンスルホン酸塩類、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。これらの医薬的に許容される酸添加塩は、適切な対応する酸を用いて製造できる。
酸性官能基、例えばカルボン酸まはフェノール、が存在するとき、医薬的に許容される塩としてはまた、塩基添加塩が挙げられ、例えば、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、t-ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、およびモン-、ジ-、もしくはトリ-アルキルアミン（例えばジエチルアミン）、またはアミノ酸由来の塩、例えばL-ヒスチジン、L-グリシン、L-リシン、およびL-アルギニンが挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995参照。これら医薬的に許容される塩基添加塩は、適切な対応する塩基を用いて製造できる。
医薬的に許容される塩は、標準的な技術により製造できる。例えば、化合物の遊離塩基形態を適切な溶媒、例えば適切な酸を含む水溶液またはアルコール水溶液、に溶解し、その後溶液を蒸発することにより単離できる。別の一の例において、有機溶媒中の遊離塩基および酸を反応することにより塩を製造できる。特定の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容される塩を、任意の適切な方法、例えば適切な無機または有機塩基との遊離酸の処理、により製造してもよい。
(d)他の化合物形態
固体である試薬の場合において、化合物および塩は異なる結晶または多形形態で存在してもよく、共晶として製剤化されてもよく、非晶質の形態であってもよく、任意のその組み合わせでもよく（例えば、部分的に結晶、部分的に非晶質、または多形の混合物）、それらすべてが本明細書および特定の式の範囲内であることを意図すると当業者により解される。塩は酸/塩基添加により形成される、すなわち目的の化合物の遊離塩基または遊離酸は対応する添加塩基または添加酸それぞれとともに酸/塩基反応を形成しイオン電荷相互作用を生じる一方、共晶は、中性化合物の間で形成する新しい化学種であり、同じ結晶構造で化合物および更なる分子種を生じる。
いくつかの場合、本明細書に記載の化合物は、塩基添加塩、例えばアンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、t-ブチルアミン、ピペラジン、メグルミン；酸添加塩、例えば酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトシル酸塩；およびアミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンを含む酸または塩基との複合である。本明細書に記載の化合物と酸または塩基との組み合わせにおいて、非晶質複合体は、結晶物質、例えば典型的な塩または共晶、よりむしろ好ましくは形成される。いくつかの場合、複合体の非晶質形態は、酸または塩基と混合した親化合物の更なる加工、例えばスプレードライ、機械化学的方法、例えばローラーコンパクション、またはマイクロ波び照射により促進される。該方法としては、イオン性および／または非イオン性ポリマー系の添加を含んでもよく、これらとしては複合体の非晶質特性をさらに安定化するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）およびメタクリル酸コポリマー（例えばオイドラギット（登録商標）L100-55）が挙げられるが、これらに限定されない。該非晶質複合体は、いくつかの有利な点を提供する。例えば、遊離塩基に対して融点を低下させることにより更なる処理、例えばホットメルトエクストリュージョン、を促進し、さらに化合物生物薬剤的特性を向上する。また、非晶質複合体は、容易に砕け、カプセル剤または錠剤の形態へ固体を充填するための圧縮性を向上させる。
さらに、式は、特定された構造の水和物または溶媒和物および無水和物または非溶媒和物形態に及ぶことを意図する。例えば、示された化合物は水和物および無水和物の両方の形態を含む。溶媒和物の他の例としては、適切な溶媒、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミン、と組み合わせた構造が挙げられる。
IV. 製剤および投与
別の一態様において、本願開示は、医薬的に許容される担体、賦形剤および／または希釈液および本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する／含む医薬組成物を提供する。典型的な実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の化合物を包含する/含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様において、本願開示は、任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)および本明細書に記載の任意の下位概念の式、例えば任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)もしくは(Va-6d)、で示される化合物ならびに医薬的に許容される担体、賦形剤および／または希釈液を包含する/含む医薬組成物を提供する。
方法および化合物は、典型的にヒトの対象の処置に用いられる。しかしながら、それらはまた、他の動物の対象の同様または同一の症状を処置することに用いられてもよい。本明細書に記載の化合物は、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下、および筋肉内を含むを含む非経口)、経口、経皮、経粘膜、直腸、または吸入を含む異なる経路により投与できる。そうした投与形態により、化合が標的細胞へ到達できるようにすべきである。他の因子は、当該分野で周知であり、毒性および化合物または組成物が効果を発揮するのを遅延させる投与形態といった考慮を含む。技術および製剤は、一般的にRemington： The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005で見つけられる（参照により本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施態様において、組成物は、医薬的に許容される担体または賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、キレート剤、可溶化剤、および界面活性剤を含み、特定の経路による化合物の投与を容易にするよう選択されてもよい。担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、例えば乳糖、ブドウ糖、またはショ糖、種々のスターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが挙げられる。担体としてはまた、溶媒としてまたは懸濁液のための生理学的に適合する液体が挙げられ、例えば無菌溶液である注射用水（WFI）、生理食塩水、ブドウ糖液、ハンクス液、リンガー液、植物油、鉱物油、動物油、ポリエチレングリコール、流動パラフィンなどを含む。賦形剤としてはまた、例えばコロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、トリケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、マクロ結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、シロイド（Syloid）、ステアロウエット（stearowet）C、酸化マグネシウム、スターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加植物油、水素添加綿実油、ひまし油鉱物油、ポリエチレングリコール（例えばPEG4000-8000）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドクス酸ナトリウム、シクロデキストリン（例えば2-ヒドロキシプロピル-.デルタ.-シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えばポリソルベート80）、セトリミド、TPGS（d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸エステル）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ-脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンエステルTween（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばオレイン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸などの脂肪酸からのソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、乳糖、乳糖一水和物もしくは噴霧乾燥乳糖、ショ糖、フルクトース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストローズ、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストローズ、キトサン、ゼラチン、HPMC（ヒドロキシプロピルセルロース）、HPC（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
医薬製剤は、単位投与量当たりの所定の有効成分量を含む単位投与量形態で存在してもよい。そうした単位は、例えば、0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの本明細書に記載の化合物（遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）または塩として任意の形態で）を含み得り、処置する状況、投与経路ならびに患者の年齢、体重および病態に応じる。好ましい単位用量製剤は、有効成分の1日投与量、1週間投与量、1月投与量、分割投与量（sub-dose）または適切なその機能を含むものである。さらに、薬学分野で周知の任意の方法によりそうした医薬製剤を製造してもよい。
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば経口（カプセル剤、錠剤、液体充填カプセル剤、口腔内崩壊剤、即効、遅延および制御放出錠剤、経口ストリップ（strips）、液剤、シロップ剤、バッカル錠および舌下錠を含む）、直腸、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路、による投与に適用されてもよい。そうした製剤は、薬学分野で公知の任意の方法、例えば有効成分と担体、賦形剤または希釈液との混合、により製造してもよい。一般的に、医薬製剤に用いられる担体、賦形剤または希釈液は、「毒性がなく」、これはそれが医薬製剤で送達される量の摂取において安全だと考えられることを意味し、および「活性がない」、これはそれがはっきりと有効成分と反応しないまたは有効成分の治療的活性において所望しない効果を生じないことを意味する。
いくつかの実施態様において、経口投与を用いてもよい。経口用途の医薬製剤は、従来の経口用量形態に製剤化でき、例えば、個別単位のカプセル剤、錠剤、ならびにシロップ剤、エリキシル剤、および濃縮点眼液などの液製剤である。本明細書に記載の化合物は、固体の賦形剤と組み合わせてもよく、得られた混合物を適宜砕き、顆粒の混合物を加工し、必要であれば適切な助剤を添加した後、例えば、錠剤、コーティング錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤（例えば水溶液、アルコール溶液、または油性溶液）などを得る。適切な賦形剤は具体的には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、コーンスターチ、小麦スターチ、米スターチ、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC）、および／またはポリビニルピロリドン（PVP：ポビドン）；植物油および動物油を含む油性賦形剤、例えばひまわり油、オリーブ油、またはタラ肝臓油である。経口投与製剤はまた、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム；滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール；甘味剤、例えばショ糖、フルクトース、乳糖、またはアスパルテーム；天然または人工の香料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、またはイチゴフレーバー；または着色料または色素、これらは異なる投与量もしくは配合、例えば単位投与量、を同定または特徴付けに用いられる、を含んでもよい。提供されるものはまた、適切なコーティングをされた糖衣錠核である。この目的のため、濃縮糖溶液を用いてもよく、これらは例えばアラビアゴム、タルク、ポリ-ビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を適宜含む。経口の液体、例えば液剤シロップおよびエリキシルは、投与単位の形態で製造でき、そのため投与される量は所定の化合物の量を含む。
経口に用いられることができる医薬製剤は、ゼラチン製押し込み型カプセル剤（「gelcaps」）、軟カプセル剤、ゼラチン製シールドカプセル剤および可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール、を含む。押し込み型カプセル剤は、有効成分に充填剤、例えば乳糖、結合剤、例えばスターチ、および／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および適宜、安定化剤の混合物を含むことができる。軟カプセル剤において有効成分は適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁してもよい。
いくつかの実施態様において、注射剤（非経口投与）、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内、および／または皮下で用いてもよい。注射剤用の本明細書に記載の化合物は、無菌溶液、好ましくは生理学的に適合する緩衝液または溶液、例えば生理食塩水、ハンクス液、またはリンガー液で製剤化されてもよい。分散液はまた、非水溶液、例えばグリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、および植物油で製造されてもよい。液製剤はまた、防腐剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを含んでもよい。また、化合物は固体の形態、例えば凍結乾燥形態、で製剤化され、使用する前に再溶解または懸濁されてもよい。製剤は、単回投与量または複数回投与量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル、で存在してもよく、使用する直前に無菌の液体担体、例えば注射用水、を添加することのみが必要となる凍結乾燥状態で保管してもよい。
いくつかの実施態様において、経粘膜、局所または経皮投与を用いてもよい。本明細書に記載の化合物のそうした製剤において、バリアーを透過するのに適した浸透剤を用いる。該浸透剤は、一般的に当該分野において公知であり、例えば、経粘膜投与において、胆汁塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。また、界面活性剤は透過を促進するため用いられてもよい。例えば経粘膜投与は、鼻腔スプレー剤または坐剤（直腸または膣投与）によって行ってもよい。局所投与のための本明細書に記載の化合物の組成物は、当該分野において公知である適切な担体の選択により油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などとして製剤化されてもよい。適切な担体としては、植物または鉱物油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖脂肪または油、動物脂肪および高分子量アルコール（C12以上）が挙げられる。いくつかの実施態様において、有効成分が可溶となるように担体は選択される。乳化剤、安定化剤、湿潤剤および抗酸化剤を含んでもよく、必要であれば色素または香料もまた含んでもよい。局所適応のためのクリーム剤は、好ましくは鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から製剤化され、該混合物に少量の溶媒（例えば油）で溶解した有効成分を混合する。さらに、経皮方法による投与は、経皮貼付剤または包帯剤、例えば有効成分および適宜1以上の当該分野において公知である担体または希釈液をしみこませた包帯、を含んでもよい。経皮送達システムの形態で投与するために、用量投与は投与計画を通して断続的よりむしろ連続的であるだろう。
いくつかの実施態様において、化合物は、吸入剤として投与される。本明細書に記載の化合物は、乾燥粉末剤または適切な液剤、懸濁液剤、またはエアロゾル剤として製剤化されてもよい。粉末剤および適切な液剤は、当該分野において公知である適切な添加剤とともに製剤化されてもよい。例えば粉末剤は、適切な粉末基剤、例えば乳糖またはスターチ、を含んでもよく、液剤はプロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウムならびに他の添加剤、例えば酸、アルカリおよび緩衝液の塩、を含んでもよい。該液剤またたは懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザーまたネブライザーなどによる吸入により投与してもよい。本明細書に記載の化合物を他の吸入治療と組み合わせて用いてもよく、例えば、コルチコステロイド、例えばフルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、およびモメタゾンフロエート；ベータアゴニスト、例えばアルブテロール、サルメテロール、およびフォルモテロール；抗コリン剤、例えばイプラトロプリウムブロマイドまたはチオトロピウム；血管拡張剤、例えばトレプロスチナールおよびイロプロスト；酵素、例えばDNAアーゼ；治療タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド、例えば一本鎖もしくは二本鎖DNAまたはRNA、siRNA；抗生物質、例えばトブラマイシン；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびクロモグリク酸ナトリウムである。
投与される様々な化合物の量は、因子、例えば化合物活性（in vitro、例えば化合物IC50対標的または動物有効性モデルでのin vivo活性）、動物モデルでの薬物動態結果（例えば生物学的半減期または生物学的利用能）、対象の年齢、身長および体重ならびに対象に関連する障害、を考慮した標準的な手順により決められる。これらおよび他の因子の重要性は、当業者に周知である。一般的に、投与量は、処置される対象について約0.01〜50 mg/kg、また約0.1〜20 mg/kgの範囲となるだろう。複数回投与を用いてもよい。
本明細書に記載の化合物をまた同じ疾患を処置するための他の治療と組み合わせて用いてもよい。そうした併用は、化合物および1以上の他の治療薬の異時投与、または化合物および1以上の他の治療薬の同時投与を含む。いくつかの実施態様において、併用される1以上の本明細書に記載の化合物または他の治療薬について投与量を当業者に周知な方法により調節してもよく、例えば単体で用いられる化合物または治療薬と比較して減量する。
併用は他の治療、薬物、医療処置などとともに使用するを含むと解され、ここで、他の治療または処置は、本明細書に記載の化合物と異時に（例えば数時間などの短時間内（例えば1、2、3、4〜24時間）、または長時間内（例えば1〜2日間、2〜4日間、4〜7日間、1〜4週間））または本明細書に記載の化合物と同時に投与されてもよい。併用はまた、他の治療もしくは処置の前または後の短時間内または長時間内に投与される本明細書に記載の化合物と一緒に1回またはまれに、例えば手術時に、投与される治療または医療処置とともに使用することを含む。いくつかの実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の化合物の送達および異なる投与経路によりまたは同じ投与経路により送達される1以上の他の薬物治療を提供する。任意の投与経路での併用は、本明細書に記載の化合物の送達、および2個の化合物が投与されたとき治療的活性を維持するように化学的に結合している製剤を含む任意の製剤にて一緒に同じ投与経路により送達される1以上の他の薬物治療を含む。一態様において、他の薬物治療は、本明細書に記載の化合物と同時投与されてもよい。同時投与による併用は、配合製剤もしくは化学的に結合した化合物の製剤の投与、または分離している製剤で互いに短時間内に（例えば1時間、2時間、3時間、24時間まで以内に）同じまたは異なる投与経路により投与された2以上の化合物の投与を含む。分離している製剤の同時投与は、1のデバイス、例えば同じ吸入デバイス、同じシリンジなど、によって送達されることによる同時投与または分離しているデバイスからの互いに短時間内の投与を含む。同じ経路により送達された本明細書に記載の化合物および1以上の更なる薬物治療の配合製剤は、それらは1のデバイスにより投与されるように一緒な物質の製剤を含み、1の製剤で組み合わされた分離している化合物または化学的に結合しているがまだ生物学的活性を維持するように変えられた化合物を含む。そうした化学的に結合した化合物は、実質的にin vivoで維持される結合またはin vivoで切れて2つの活性成分に分離する結合を有してもよい。
V. 疾患適応およびc-kitキナーゼの調節
c-kitおよびc-kitの変異形態に関連する典型的な疾患
式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)、もしくは任意の下位式で示される化合物および本明細書に記載の化合物は、c-kitに関連した障害の処置に有用であり、例えば制御されていないキナーゼシグナルの導入に関連した疾患であり、特に細胞増殖性障害、線維性障害および代謝性障害を含む。以下およびそのまま参照により本明細書に組み込まれるLipsonらの米国第20040002534号（2003年6月23日出願の米国出願第10/600,868号）により詳細に記載されているとおり、本願開示により処置できる細胞の増殖性障害としては、癌およびマスト細胞増殖性障害が挙げられる。
c-kitまたは変異c-kitの存在はまた、以下に記載するとおり多数の異なる種類の癌、疾患および病態に関連している。さらに、c-kitの異常と疾患との関連性は、癌に制限されない。そのように、c-kitは、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍（GISTs）、転移GISTs、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫、女性生殖管の癌腫、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌腫、上皮内癌腫、神経線維腫症に関連したシュワン細胞腫、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫、イヌマスト細胞腫瘍、喘息を含む炎症性疾患、リウマチ性関節炎、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸症候群、移植拒絶、過好酸球増加症、色素性蕁麻疹（UP）、恒存発疹性斑状血管拡張症（TEMP）、全身性肥満細胞症、無痛性全身性、くすぶり型全身性、侵襲性全身性、マスト細胞白血病およびマスト細胞肉腫を含む、悪性腫瘍に関連している。c-kit変異形態の存在は、疾患または病態に関連し、例えば、消化管間質腫瘍（GISTs）、マスト細胞白血病、胚細胞腫瘍、T細胞リンパ腫、肥満細胞症、急性リンパ性白血病および精上皮腫である。
c-kitに関連する典型的な悪性疾患
c-kitおよび／またはc-kit変異形態の異常発現および／または活性化は様々な癌に関与してしている（Roskoski, 2005, Biochemical and Biophysical Research Comm. 338： 1307-1315）。c-kitの腫瘍病理学に対する寄与の証拠としては、白血病およびマスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、ならびに消化管および中枢神経系のいくつかの癌との関連性が挙げられる。さらに、c-kitは、女性生殖管の発癌（Inoue, et al., 1994, Cancer Res. 54(11)：3049-3053）、神経外胚葉起源の肉腫（Ricotti, et al., 1998, Blood 91：2397-2405）、および神経線維腫症に関連したシュワン細胞腫（Ryan, et al., 1994, J. Neuro. Res. 37：415-432）で役割を果たすことに関与している。マスト細胞が腫瘍微小環境を改変することおよび腫瘍増殖を高めることに関連することが見出された（Yang et al., J Clin Invest. 2003, 112：1851-1861、Viskochil, J Clin Invest. 2003, 112：1791-1793）。したがって、c-kitは、神経線維腫症および悪性腫瘍の処置において有効な標的である。
小細胞肺癌腫：c-kitキナーゼ受容体は、多数の小細胞肺癌腫（SCLC）細胞において異常に発現されることが発見されている（Hibi, et al., 1991, Oncogene 6：2291-2296）。したがって、例として、c-kitキナーゼの阻害は、SCLCの処置において有益であり得り、例えばSCLCの患者の長期生存を向上させる。
白血病：c-kitに結合するSCFは、造血幹および前駆細胞をアポトーシスから保護し（Lee, et al., 1997, J. Immunol. 159：3211-3219）、そのためコロニー形成および造血に寄与する。c-kitの発現は、急性骨髄性白血病（AML）、およびいくつかの場合の急性リンパ性白血病(ALL）においてしばしば見られる（Sperling, et al., 1997, Haemat 82：617-621、Escribano, et al., 1998, Leuk. Lymph. 30：459-466を参照）。c-kitは大多数のAML細胞で発現されるにもかかわらず、その発現は、疾患の進行の兆候であるのように見えない（Sperling, et al., 1997, Haemat 82：617-621）。しかしながら、SCFは、AML細胞を化学療法剤によって誘発されるアポトーシスから保護する（Hassan, et al., 1996, Acta. Hem. 95：257-262）。本願開示によるc-kitの阻害は、これら作用物質の有効性を向上させ、AML細胞のアポトーシスを引き起こすことができる。
骨髄異形成症候群(Sawada, et al., 1996, Blood 88：319-327）または慢性骨髄性白血病（CML）（Sawai, et al., 1996, Exp. Hem. 2：116-122）の患者からの細胞のクローン性増殖が、他のサイトカインと組み合わせてSCFにより有意に向上されること発見された。CMLは、骨髄のフィラデルフィア染色体陽性細胞の増殖により特徴づけられ（Verfaillie, et al., Leuk. 1998, 12：136-138）、アポトーシス死の阻害により主に生じるのようだ（Jones, Curr. Opin. Onc. 1997, 9：3-7）。フィラデルフィア染色体の生成物、p210BCR-ABLは、アポトーシス阻害を介在すると報告されている（Bedi, et al., Blood 1995, 86：1148-1158）。p210BCR-ABLおよびc-kitの両方はアポトーシスを阻害しp62dokは基質として示唆されているため（Carpino, et al., Cell 1997, 88：197-204）、これらキナーゼが介在するクローン性増殖は、一般的なシグナル経路を通じて生じ得る。しかしながら、c-kitはまた、p210BCR-ABLに直接作用すると報告されており（Hallek, et al., Brit. J Haem. 1996, 94：5-16）、c-kitは、CML病変でのより原因としての働きを有することを示唆する。したがって、c-kitの阻害は、上記障害の処置において有用であろう。
消化器癌：正常な結腸直腸粘膜は、c-kitを発現していない（Bellone, et al., 1997, J. Cell Physiol. 172：1-11）。しかしながら、c-kitは、結腸直腸癌腫にしばしば発現し（Bellone, et al., 1997, J. Cell Physiol. 172：1-11）、SCFおよびc-kitの自己分泌は、いくつかの結腸癌腫細胞株で見られている（Toyota, et al., 1993, Turn Biol 14：295-302、Lahm, et al., 1995, Cell Growth &Differ 6：1111-1118、Bellone, et al., 1997, J. Cell Physiol. 172：1-11）。さらに、中和抗体の使用による自己分泌の中断（Lahm, et al., 1995, Cell Growth &Differ 6：1111-1118）およびc-kitおよび／またはSCFの下方制御は、細胞増殖を優位に阻害する（Lahm, et al., 1995, Cell Growth &Differ 6：1111-1118、Bellone, et al., 1997, J. Cell Physiol. 172：1-11）。
SCF/c-kit自己分泌は胃癌腫細胞株で見られており（Turner, et al., 1992, Blood 80：374-381、Hassan, et al., 1998, Digest. Dis. Science 43：8-14）、構造的c-kit活性化はまた、消化管間質腫瘍（GISTs）に重要であるようだ。GISTsは、消化器官において最も一般的な間葉性腫瘍である。90％より多いGISTsは、c-kitを発現し、カハール介在細胞（ICCs）からのこれら腫瘍細胞の推定起源と一致する（Hirota, et al., 1998, Science 279：577-580）。ICCsは、消化管の収縮を制御すると考えられており、ICCsでc-kitを欠いている患者は慢性特発性腸偽性閉塞のミオパシー形態を発現する（Isozaki, et al., 1997, Amer. J. of Gast. 9 332-334）。数人の異なる患者からのGISTsに発現されるc-kitは、c-kitの構造的活性化を誘導する細胞内膜近傍領域での変異を有すると観察された（Hirota, et al., 1998, Science 279：577-580）。それゆえに、c-kitキナーゼの阻害は、これら癌の処置に有効な方法であろう。
Kit変異体の過剰発現または構造的活性化は、消化管間質腫瘍（GISTs）で示唆され関連しており、大部分のGISTsは、発癌性KIT受容体またはPDGFRA受容体チロシンキナーゼ変異体を含む（Miettinen, et al., 2006, Arch Pathol Lab Med, 130： 14661478、Fletcher, et al., 2007, Current Opinion in Genetics & Development, 17：3-7、およびFrost, et al. 2002, Molecular Cancer Therapeutics, 1：1115-1124）。Frost、et al、2002 は、D816V KIT 変異体はイマチニブに耐性であることを示しており、したがってc-kit阻害剤の付加型が有用である。多くのGISTsは、KIT細胞内膜近傍領域で活性化された変異体を有する（Lux, et al., 2000, American Journal Pathology, 156：795）。Kit受容体チロシンキナーゼの構造的活性化は、大部分のGISTsにおける中枢病原性事象であり、一般的に発癌性部位変異により生じる（Heinrich, et al. 2002, Human Pathology, 33：484-495）。低分子チロシンキナーゼ阻害剤とともに野生型KITおよび／または特定の変異KITイソ体の阻害は、転移GISTsの患者の処置に標準的な治療となっている（Schittenhelm, et al. 2006, Cancer Res., 66： 473-481）。したがって、c-kitキナーゼおよび／または変異c-kitキナーゼの阻害は、GISTsの処置に有効な方法であろう。
精巣癌：男性胚細胞腫瘍は、組織学的に胚細胞の特性を維持している精上皮腫および胚分化の特性を示すことができる非精上皮腫に分類されている。精上皮腫および非精上皮腫の両方は、前湿潤段階の特定上皮内癌腫（CIS）（Murty, et al., 1998, Sem. Oncol. 25：133-144）から始まると考えられる。c-kitおよびSCFの両方は、胚形成中の正常な性器の発育に不可欠であると報告されている（Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153：337-344）。いずれかの受容体またはリガンドの欠落は、胚細胞を持っていない動物を生じる。出生後の試験において、c-kitはライディッヒ細胞および精原細胞に発現されることを発見されており、一方SCFはセルトリ細胞に発現される（Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153：337-344）。精巣腫瘍は、高頻度でヒトパピローマウイルス16（HPV16）E6およびE7癌遺伝子を発現している遺伝子組み換えマウスにおけるライディッヒ細胞から発達する（Kondoh, et al., 1991, J. Virol. 65：3335-3339、Kondoh, et al., 1994, J. Urol. 152：2151-2154）。これら腫瘍は、c-kitおよびSCFの両方を発現し、自己分泌は、E6およびE7との結合による機能性p53の細胞消失および網膜芽細胞腫遺伝子産物に関連した（Dyson, et al., 1989, Science 243：934-937、Werness, et al., 1990, Science 248：76-79、Scheffner, et al., 1990, Cell 63：1129-1136）腫瘍形成（Kondoh, et al., 1995, Oncogene 10：341-347）に寄与し得る。SCF（Kondoh, et al., 1995, Oncogene 10：341-347）またはc-kit（Li, et al., 1996, Canc. Res. 56：4343-4346）の欠損シグナル変異体は、HPV16 E6およびE7を発現するマウスにおける精巣腫瘍の形成を阻害した。c-kitキナーゼの活性化は、これら動物における腫瘍形成に極めて重要であり、それゆえ本願開示によるc-kitキナーゼ経路の調節は、そうした障害を防止または処置するだろう。
胚細胞腫瘍におけるc-kitの発現は、受容体が大多数の上皮内癌腫および精上皮腫により発現されるが、c-kitは少数の非精上皮腫にのみ発現されることを示す（Strohmeyer, et al., 1991, Canc. Res. 51：1811-1816、Rajpert-de Meyts, et al., 1994, Int. J. Androl. 17：85-92、Izquierdo, et al., 1995, J. Pathol. 177：253-258、Strohmeyer, et al., 1995, J. Urol. 153：511-515、Bokenmeyer, et al., 1996, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 122：301-306、Sandlow, et al., 1996, J. Androl. 17：403-408）。したがって、c-kitキナーゼの阻害は、これら障害の処置方法を提供する。
CNS癌：SCFおよびc-kitは、成長中のげっ歯類のCNSにより発現され、発現パターンは、神経外胚葉細胞の増殖、遊走、分化における役割を示す。受容体およびリガンドの両方の発現はまた、成人の脳において報告されている（Hamel, et al., 1997, J. Neuro-Onc. 35：327-333）。c-kitの発現はまた、正常なヒト脳組織においても観察されている（Tada, et al. 1994, J. Neuro 80：1063-1073）。神経膠芽腫および星状細胞腫は、大多数の頭蓋内腫瘍の特徴であり、星状細胞の腫瘍性形質変化から生じる（Levin, et al., 1997, Principles & Practice of Oncology： 2022-2082）。c-kitの発現は、神経膠芽腫の細胞株および組織で観察されている（Berdel, et al., 1992, Canc. Res. 52：3498-3502、Tada, et al. 1994, J. Neuro 80：1063-1073、Stanulla, et al., 1995, Act Neuropath 89：158-165）。
Cohen, et al., 1994, Blood 84：3465-3472は、分析された14すべての神経芽腫の細胞株はc-kit/SCF自己分泌を含み、受容体およびリガンドの両方の発現が分析された腫瘍検体の45％で観察されたと報告した。2個の細胞株において、抗c-kit抗体が、細胞増殖を阻害し、SCF/c-kit自己分泌が増殖に寄与することを示唆した（Cohen, et al., 1994, Blood 84：3465-3472）。それゆえ、c-kitキナーゼ阻害剤は、これら癌の処置に用いられ得る。
c-kitを含む典型的なマスト細胞疾患
c-kitの過剰活性化はまた、マスト細胞の過剰により生じる疾患に関連する。肥満細胞症は、過剰マスト細胞増殖により特徴づけられる障害の異質グループを示すのに用いられる用語である（Metcalfe, 1991, J. Invest. Derm 93：2S-4S、Golkar, et al., 1997, Lancet 349：1379-1385）。高度c-kit発現は、進行性肥満細胞症の患者からのマスト細胞で報告されている（Nagata, et al., 1998, Leukemia 12：175-181）。
さらに、マスト細胞および好酸球は、アレルギー、炎症および喘息に関連する重要な細胞を示す（Thomas, et al., 1996, Gen. Pharmacol 27：593-597、Metcalfe, et al., 1997, Physiol Rev 77：1033-1079、Naclerio, et al., 1997, JAMA 278：1842-1848、Costa, et al., 1997, JAMA 278：1815-1822）。SCF、つまりc-kitは、直接的および間接的にマスト細胞および好酸球の両方の活性化を制御し、それによって複数の機序によりアレルギーおよび喘息に関連する重要な細胞に影響する。マスト細胞および好酸球機能のこの相互制御、ならびにこの制御においてSCFが働く役割のため、c-kitの阻害は、慢性鼻炎、炎症および喘息に関連したアレルギーを処置するのに用いられ得る。
肥満細胞症：c-kitのSCF（マスト細胞成長因子としても知られる）刺激は、マスト細胞の増殖および発生に不可欠であると報告されている（Hamel, et al., 1997, J. Neuro-Onc. 35：327-333、Kitamura, et al., 1995, Int. Arch. Aller. Immunol. 107：54-56）。シグナル活性を弱めたc-kit変異のマウスは、皮膚において有意により少ないマスト細胞を発現する（Tsujimura、1996、Pathol Int 46：933-938）。c-kitの過剰活性化は、マスト細胞の過剰により生じる疾患に関連し得る。
肥満細胞症は、大部分の患者において皮膚に制限されるが、15-20％の患者において他の臓器に含まれ得る（Valent, 1996, Wein/Klin Wochenschr 108：385-397、Golkar, et al., 1997, Lancet 349：1379-1385）。全身性肥満細胞症の患者の間でさえ、疾患は、比較的に良性な予後から進行性肥満細胞症およびマスト細胞白血病まで及び得る（Valent, 1996, Wein/Klin Wochenschr 108：385-397、Golkar, et al., 1997, Lancet 349：1379-1385）。c-kitは、イヌマスト細胞腫瘍からの悪性マスト細胞（London, et al., 1996, J. Compar. Pathol. 115：399-414）、および進行性全身性肥満細胞症の患者からのマスト細胞（Baghestanian, et al., 1996, Leuk.：116-122、Castells, et al., 1996, J. Aller. Clin. Immunol. 98：831-840）において見られている。
SCFは、膜結合タンパク質として間質細胞に発現すると示されており、その発現は、PDGFなどの繊維形成増殖因子により誘発され得る。正常な皮膚において膜結合タンパク質としてケラチン生成細胞に発現することも示されている。しかしながら、肥満細胞症の患者の皮膚において、溶解性SCFの数の増加が見られている（Longley, et al., 1993, New Engl. J. Med. 328：1302-1307）。
マスト細胞キマーゼは、膜結合したSCFを可溶性で生物学的に活性な形態に開裂すると報告されている。このマスト細胞が介在する工程は、マスト細胞増殖および機能を向上するフィードバックループを発生させ得り（Longley, et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. 94：9017-9021）、肥満細胞症の病因に重要であり得る。タンパク質分解的にケラチン生成細胞より放出されることができないSCFの形態を過剰発現した遺伝子操作マウスは、肥満細胞症を発症せず、一方ケラチン生成細胞において正常なSCFを発現した同様の動物は、表現型類似ヒト皮膚肥満細胞症を示した（Kunisada, et al., 1998, J. Exp. Med. 187：1565-1573）。溶解性SCFの大量形成は、何人かの患者における肥満細胞症に関連した病変に寄与でき、本願開示はSCFとc-kit キナーゼとの相互作用を調節することによりそうした障害を処置または防止できる。構造的キナーゼ活性化により生じたc-kitのいくつかの異なる変異体は、ヒトおよびげっ歯類のマスト細胞腫瘍細胞株で発見されている（Furitsu, et al., 1993, J. Clin. Invest. 92：1736-1744、Tsujimura, et al., 1994, Blood 9：2619-2626、Tsujimura, et al., 1995, Int. Arch. Aller. Immunol 106：377-385、Tsujimura、1996、Pathol Int 46：933-938）。また、c-kit遺伝子の活性化された変異体は、肥満細胞症および関連した血液疾患の患者より分離された末梢単核細胞（Nagata, et al., 1998, Leukemia 12：175-181）ならびに色素性蕁麻疹および進行性肥満細胞症の患者からのマスト細胞（Longley, et al., 1996, Nat. Gen. 12：312-314）で観察されている。それゆえc-kitキナーゼの阻害は、これら障害の処置において優れた治療的役割を有すると判明するだろう。
何人かの患者において、c-kit遺伝子の活性化された変異体は、c-kitキナーゼとのSCF相互作用の調節により疾患の発病および処置され得るこれら患者または防止されたそれら疾患の原因となり得る。c-kitのSCF活性化は、皮膚マスト細胞恒常性を維持するのに重要となり得るマスト細胞アポトーシスを防止すると示されている（Iemura, et al., 1994, Amer. J. Pathol 144：321-328、Yee, et al., 1994, J. Exp. Med. 179：1777-1787、Mekori, et al., 1994, J. Immunol 153：2194-2203、Mekori, et al., 1995, Int. Arch. Allergy Immunol. 107：137-138）。マスト細胞アポトーシスの阻害は、肥満細胞症に関連したマスト細胞蓄積の原因となり得る。したがって、受容体の過剰発現、溶解性SCFの過剰形成、またはそのキナーゼを構造的に活性化するc-kit遺伝子の変異により生じるc-kit活性化の観察結果は、c-kitキナーゼ活性の阻害はマスト細胞の数を減少させ、肥満細胞症の患者に効果をもたらすという根拠を提供する。
c-kit変異体の活性化を伴う細胞において、c-kit阻害剤が、特に調節領域における変異において（Ma et al., 2002, Blood 99：1741-1744）、細胞を阻害するまたは殺しさえすることが発見された（Ma et al., 2000, J Invest Dermatol. 114：392-394）。Ma et al.、2002はまた、触媒領域における変異に対し、阻害剤STI571（グリベック）およびSU9529は、該細胞を阻害せず、そのためkit阻害剤の付加型が有用であることを示した。したがって、c-kit阻害剤は、変異体、例えば調節領域および／または触媒領域における活性化された変異体、を有する野生型c-kitおよびc-kitの両方に対して用いられ得る。
肥満細胞症は、KITでの変異体に関連した組織におけるマスト細胞の病的増加により特徴づけられることが示されている（Metcalfe, 2008, Blood, 112：946-956、およびMa、et al.、2002）。c-kitのD816変異は、肥満細胞症の患者で見られている（Taylor, et al., 2001, Blood, 98：1195-1199、およびLongley, et al. 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. 96：1609-14）。KIT発癌性タンパク質KITD816Vの阻害は、低分子チロシンキナーゼ阻害剤とともに全身性肥満細胞症の患者を処置することができる（Shah, et al., 2006, Blood, 108：286-291）。したがって、c-kit阻害剤は肥満細胞症の患者の処置に用いられ得る。
喘息およびアレルギー：マスト細胞および好酸球は、寄生感染症、アレルギー、炎症、および喘息において重要な細胞を示す（Thomas, et al., 1996, Gen. Pharmacol 27：593-597、Metcalfe, et al., 1997, Physiol Rev 77：1033-1079、Holgate, 1997, CIBA Found. Symp.、Naclerio, et al, 1997, JAMA 278：1842-1848、Costa, et al., 1997, JAMA 778：1815-1822）。SCFは、マスト細胞の発生、生存および増殖に不可欠であると示されている（Kitamura, et al., 1995, Int. Arch. Aller. Immunol. 107：54-56、Metcalfe, et al., 1997, Physiol Rev 77：1033-1079）。さらに、SCFは、好酸球前駆体の発現を増やす好酸球特異的調節因子、IL-5に協力する（Metcalf, et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 95：6408-6412）。SCFはまた、好酸球の生存を促進する因子（Okayama, et al., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114：75-77、Okayama, et al., 1998, Eur. J. Immunol. 28：708-715）を分泌するマスト細胞を誘導すると報告されており（Kay, et al., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 113：196-199）、慢性好酸球介在炎症に寄与し得る（Okayama, et al., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114：75-77、Okayama, et al., 1998, Eur. J. Immunol. 28：708-715）。この点で、SCFは、マスト細胞および好酸球の両方の活性化を直接的および間接的に制御する。
SCFは、マスト細胞からの伝達物質放出、IgE誘導分解のためのこれら細胞の刺激（Columbo, et al., 1992, J. Immunol 149：599-602）、および好酸球由来顆粒主要塩基性タンパク質に対するそれらの反応性感作化（Furuta, et al., 1998, Blood 92：1055-1061）を誘導する。活性化されたマスト細胞により放出される因子は、IL-5、GM-CSFおよびTNF-αであり、好酸球タンパク質分泌に影響する（Okayama, et al., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114：75-77、Okayama, et al., 1998, Eur. J. Immunol. 28：708-715）。マスト細胞からのヒスタミン放出を誘導することに加えて（Luckacs, et al., 1996, J. Immunol. 156：3945-3951、Hogaboam, et al., 1998, J. Immunol. 160：6166-6171）、好酸球走化性因子、エオタキシンのマスト細胞産出（Hogaboam, et al., 1998, J. Immunol. 160：6166-6171）、および好酸球浸潤（Luckacs, et al., 1996, J. Immunol. 156：3945-3951）をSCFは促進する。
SCFはまた、マスト細胞（Dastych, et al., 1994, J. Immunol. 152：213-219、Kinashi, et al., 1994, Blood 83：1033-1038）および好酸球（Yuan, et al., 1997, J. Exp. Med. 186：313-323）の両方の付着に直接的に影響し、順に組織浸潤を制御する。したがて、SCFは、複数の機構によりアレルギーおよび喘息に関連する主用な細胞に影響できる。現在のところ、コルチコイドが、アレルギーに関連する慢性鼻炎および炎症に対して最も効果的な処置である（Naclerio, et al, 1997, JAMA 278：1842-1848、Meltzer, 1997, Aller. 52：33-40）。これらの薬剤は、マスト細胞および好酸球を循環させ浸透させることの低下ならびにサイトカイン産出の阻害に関連する好酸球の生存性低下を含む複数の機構により作用する（Meltzer, 1997, Aller. 52：33-40）。ステロイドはまた、線維芽細胞および常在結合組織細胞によりSCFの発現を阻害し、マスト細胞の生存性低下をもたらすと報告されている（Finotto, et al., 1997, J. Clin. Invest. 99 1721-1728）。マスト細胞および好酸球の機能の相互制御ならびにSCFがこの制御で果たすことができる役割のため、c-kitキナーゼの阻害は、アレルギーに関連した慢性鼻炎、炎症および喘息を処置する方法を提供するだろう。
炎症性関節炎（例えばリウマチ性関節炎）：関節炎の進行とマスト細胞の関連性により（Lee et al., 2002, Science 297：1689-1692）、c-kitは、リウマチ性関節炎などの炎症性関節炎の防止、遅延および／または処置に対する有用な標的を提供する。
多発性硬化症：実験用のアレルギー性脳脊髄炎（EAE）である多発性硬化症（MS）のマウスモデルで示されたように、マスト細胞は、自己免疫性疾患において大きな役割を果たすことを示されている。マスト細胞は、疾患の全体兆候に必要とされると示された。Secor et al., 2000, J Exp Med 191：813-821。したがって、c-kiはまた、多発性硬化症の防止、遅延および／または処置に対する有用な標的を提供する。
キナーゼ活性のアッセイ
キナーゼ活性に対する多数の異なるアッセイは、活性調節剤のアッセイおよび／または特定のキナーゼまたはキナーゼ群に対する調節剤の特異性の測定に利用されることができる。以下の実施例に記載のアッセイに加えて、当業者に、利用されることができ特定の適用に対してアッセイを改変できる他のアッセイは公知である。例えば、キナーゼに関する多数の文献が、利用できるアッセイを説明している。
ある特定の実施態様において、式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)、または任意の下位式で示される化合物または本明細書に開示の化合物は、c-kitおよび／または変異c-kitタンパク質キナーゼ活性を測定するアッセイに活性がある。いくつかの実施態様において、式(I)、(II)もしくは任意の下位式で示される化合物または本明細書に記載の化合物は、一般的に許容されるc-kitおよび／または変異c-kitキナーゼ活性アッセイにて測定されるとおり、10,000 nM未満、1,000 nM、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、一般的に許容される変異c-kitキナーゼ（例えばD816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823CおよびT670I）活性アッセイにて測定されるとおり、10,000 nM未満、1,000 nM、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有する。いくつかの実施態様において、c-kitキナーゼ活性および／または変異c-kitキナーゼ（例えばD816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C および T670I）活性を測定するアッセイとしては、実施例17に記載のようなアッセイ（例えば、生化学または細胞ベースアッセイ）または実施例17に記載のアッセイと同様の分野において公知であるアッセイが挙げられる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)もしくは(V’)、任意の下位式で示される化合物または本明細書に記載の化合物は、c-kitタンパク質キナーゼ活性を測定するアッセイおよび／または変異c-kit（例えばD816V および／またはV560G）測定するアッセイに活性である。いくつかの実施態様において、 本明細書に記載の化合物は一般的に許容される-kitキナーゼ活性アッセイ（変異c-kitキナーゼ活性アッセイを含む）にて測定されるとおり、10,000 nM未満、1,000 nM、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、D816Vおよび／またはV560G変異c-kit活性アッセイで100 nM未満、10 nM未満、または1 nM未満のIC50を有する。
c-kitキナーゼの調節
別の一態様において、本願開示は、c-kitおよび／または変異c-kitキナーゼを調節または阻害する方法を提供する。該方法は、有効量の、本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)および任意の下位概念の式で示される化合物、例えば任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V0、(V’)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)もしくは(Va-6d)、または表1、表2もしくは表3に記載する化合物、または化合物P-2001からP-2273およびP-2274からP-2307、または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の任意の式で示される化合物を含む組成物を対象へ投与することを含み、それによってc-kitおよび／または変異c-kitキナーゼを調節または阻害する。いくつかの実施態様において、c-kitは、野生型kitキナーゼである。他の実施態様において、c-kitキナーゼは、D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823CおよびT670Iより選択された変異体を有する変異kitキナーゼである。一実施態様において、変異c-kitは、活性化されたD816Vおよび／またはV560G変異体を有する。いくつかの実施態様において、該方法は、in vivoまたはin vitroで本明細書に記載の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)もしくは任意の下位式で示される化合物、または本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の任意の式で示される化合物を含む組成物と細胞に接触することを含む。他の実施態様において、該方法は、in vivoまたはin vitroで本明細書に記載の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)もしくは任意の下位式で示される化合物、または本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の任意の式で示される化合物を含む組成物と変異c-kitキナーゼに接触することを含む。
VI. c-kitキナーゼが介在する病態の処置方法
別の一態様において、本願開示は、c-kitおよび／または変異c-kitタンパク質キナーゼ介在性の疾患もしくは病態を患っているかまたは危険性がある対象を処置する方法を提供する。該方法は、有効量の、任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)もしくは(Va-6d)で示される化合物、または実施例に開示の化合物、表1、表2もしくは表3に記載する化合物、または化合物P-2001からP-2273およびP-2274からP-2307、または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の任意の式で示される化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、変異c-kitキナーゼは、D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823CもしくはT670Iまたはその組み合わせより選択された変異体を有する。一実施態様において、変異c-kitは、活性化されたD816変異体を有する。一実施態様において、変異c-kitは、活性化されたD816V変異体を有する。別の一実施態様において、変異c-kitは、V560G変異体を有する。また別の一実施態様において、変異c-kitは、活性化されたD816VおよびV560G変異体を有する。ある特定の実施態様において、該方法は、対象に本明細書に記載の任意の1以上の化合物の有効量を疾患または病態に対する1以上の他の治療薬と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本願開示は、D816（例えばD816F、D816H、D816N、D816YまたはD816V）および／またはV560G変異c-kitタンパク質キナーゼを発現した腫瘍細胞の所望しない増殖を抑制する方法を提供する。該方法は、本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)もしくは任意の下位式で示される化合物、または本明細書に記載の任意の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物を含む組成物の有効量とD816（例えばD816F、D816H、D816N、D816YまたはD816V）および／またはV560G変異c-kitタンパク質キナーゼを発現した腫瘍細胞に接触することを含む。いくつかの場合、該腫瘍細胞は、D816V および／またはV560G変異c-kitキナーゼを発現する。
ある特定の実施態様において、本願開示は、c-kitタンパク質キナーゼD816（例えばD816F、D816H、D816N、D816YまたはD816V）および／またはV560G変異体陽性患者を処置する方法を提供する。該方法は、本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)もしくは任意の下位式で示される化合物、または本明細書に記載の任意の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物を含む組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施態様において、患者は、D816V変異体陽性である。他の実施態様において、患者は、V560G変異体陽性である。いくつかの実施態様において、患者は、D816VおよびV560G変異体陽性である。ある特定の場合、患者は、消化管間質腫瘍（GISTs）および／または肥満細胞症を患う。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物で処置可能な疾患または病態としては、多発梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、発作および癲癇が挙げられるが、これらに限定されず；腫瘍性疾患としては、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、癌腫（例えば、消化管、肝臓、胆道、胆管（胆管癌腫）、結腸直腸、肺、胆嚢、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、神経内分泌腫瘍例えば髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、および褐色細胞腫が挙げられるが、これらに限定されず；神経障害性または炎症性起源の疼痛としては、急性疼痛、慢性疼痛、癌に関連した疼痛、および片頭痛が挙げられるが、これらに限定されず；心血管疾患としては、心不全、虚血性卒中、心肥大、血栓症（例えば血栓性微小血管症候群）、アテローム性動脈硬化症、および再灌流障害が挙げられるが、これらに限定されず；炎症および／または増殖としては、乾癬、湿疹、関節炎ならびに自己免疫性疾患および病態、骨関節症、子宮内膜症、瘢痕、血管再狭窄、線維性障害、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（IBD）が挙げられるが、これらに限定されず；免疫不全疾患としては、臓器移植拒絶、移植片対宿主拒絶反応、およびHIVに関連したカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されず；腎臓、嚢胞、または前立腺の疾患としては、糖尿病性腎症、多嚢胞性腎臓疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞性肝臓疾患、結節性硬化症、フォン・ヒッペル・リンドウ病、髄質嚢胞性腎臓疾患、ネフロン病、および嚢胞性線維症が挙げられるが、これらに限定されず；代謝障害としては、肥満が挙げられるが、これに限定されず；感染症としては、ヘリコバクターピロリ菌、肝炎、インフルエンザウイルス、発熱、HIV、および敗血症が挙げられるが、これらに限定されず；肺疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および急性呼吸促迫症候群（ARDS）が挙げられるが、これらに限定されず；遺伝的発達障害としては、ヌーナン症候群、コステロ症候群、(faciocutaneoskeletal症候群）、レパード症候群、cardio-faciocutaneous症候群（CFC）、ならびに心血管、骨、腸、皮膚、髪および内分泌の疾患による異常の神経クレスト症候群が挙げられるが、これらに限定されず；および筋肉の再生または変性に関連した疾患としては、サルコペニア、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリー・ドレイフス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、強直性、眼咽頭型、遠位および先天性の筋ジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない）、運動神経疾患（筋萎縮性側索硬化症、小児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、脊髄性延髄筋萎縮症、および成人型脊髄性筋萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない）、炎症性ミオパシー（皮膚筋炎、多発性筋炎、および封入体筋炎が挙げられるが、これらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート-イートン症候群、および先天性筋無力症症候群が挙げられるが、これらに限定されない）、内分泌異常によるミオパシー（甲状腺機能亢進ミオパシーおよび甲状腺機能低下ミオパシーが挙げられるが、これらに限定されない）末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジェリン・ソッタス病、およびフリードライヒ運動失調症が挙げられるが、これらに限定されない）、他のミオパシー（先天性ミオトニー、先天性パラミオトニー、セントラルコア病、ネマリンミオパシー、ミオチュブラーミオパシー、および周期性四肢麻痺が挙げられるが、これらに限定されない）、および筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損、酸性マルターゼ欠損、ホスホフルクトキナーゼ欠損、デブランチャー酵素（debrancher enzyme）欠損、ミトコンドリアミオパシー、カルニチン欠損、カルニチンパルマチル（palmatyl）転移酵素欠損、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損、乳酸脱水素酵素欠損、およびミオアデニル酸脱アミノ酵素欠損が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、疾患または病態は、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、肝臓癌、胆道癌、胆管癌腫、結腸直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、褐色細胞腫、急性疼痛、慢性疼痛、および多嚢胞性腎臓疾患からなる群より選択される。好ましい実施態様において、疾患または病態は、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、胆管癌腫、急性疼痛、慢性疼痛、および多嚢胞性腎臓疾患からなる群より選択される。
他の実施態様において、本明細書に記載の化合物で処置可能な疾患または病態としては、虚血性卒中、脳血管虚血、多発梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、老年性舞踏病、ハンチントン病、腫瘍性疾患、腫瘍性疾患に伴う合併症、化学療法誘発低酸素症、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、マスト細胞腫瘍、イヌマスト細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、肥満細胞症、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫、肉腫、神経外胚葉起源の肉腫、平滑筋肉腫、肺癌腫、乳癌腫、膵臓癌腫、結腸癌腫、肝細胞癌腫、腎臓癌腫、女性生殖管の癌腫、扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、リンパ腫、組織球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、MEN2症候群、神経線維腫症、シュワン細胞腫、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺癌、肝臓癌、骨腫瘍、皮膚癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、膵臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、前立腺癌、消化器癌、子宮内膜癌、卵管癌、精巣癌、卵巣癌、神経障害性起源の疼痛、炎症性起源の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、心血管疾患、心不全、心肥大、血栓症、血栓性微小血管症候群、アテローム性動脈硬化症、再灌流障害、虚血、脳血管虚血、肝臓虚血、炎症、多嚢胞性腎臓疾患、加齢黄斑変性症、リウマチ性関節炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、重症筋無力症、多発性硬化症、骨関節症、子宮内膜症、皮膚瘢痕、組織瘢痕、血管再狭窄、線維性障害、過好酸球増加症、CNS炎症、膵炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、免疫不全疾患、重度の複合免疫不全、臓器移植拒絶、移植片対宿主拒絶反応、腎臓疾患、前立腺疾患、糖尿病性腎症、腎硬化症、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎炎、前立腺肥大、慢性腎臓不全、腎尿細管壊死、糖尿病に関連した腎臓合併症、随伴性腎肥大、1型糖尿病、2型糖尿病、メタボリック症候群、肥満、肝脂肪変性、インスリン抵抗性、高血糖、脂肪分解肥満、感染症、ヘリコバクターピロリ菌感染症、インフルエンザウイルス感染症、発熱、敗血症、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、喘息、アレルギー、気管支炎、気腫、肺線維症、遺伝的発達障害、ヌーナン症候群、クルーゾン症候群、尖頭合指症1型、ファイファー症候群、ジャクソン-ワイス症候群、コステロ症候群、faciocutaneoskeletal症候群、レパード症候群、cardio-faciocutaneous症候群、心血管、骨、腸、皮膚、髪または内分泌の疾患による異常の神経クレスト症候群、骨構造または骨石灰化の障害、骨粗鬆症、骨折の高リスク、高カルシウム血症、骨転移、バセドウ病、ヒルシュスプルング病、リンパ浮腫、選択的T細胞欠損、X連鎖無ガンマグロブリン血症、糖尿病性網膜症、脱毛症、勃起不全、および結節性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、疾患は、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍（GISTs）、転移GISTs、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫、女性生殖管の癌腫、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌腫、上皮内癌腫、神経線維腫症に関連したシュワン細胞腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、色素性蕁麻疹（UP）、恒存発疹性斑状血管拡張症（TEMP）、全身性肥満細胞症、全身性無痛、くすぶり型全身性、侵襲性全身性、マスト細胞白血病、マスト細胞肉腫黒色腫、イヌマスト細胞腫瘍、喘息を含む炎症性疾患、リウマチ性関節炎、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸症候群、移植拒絶、および過好酸球増加症からなる群より選択される。ある特定の場合、疾患は、c-kitおよび／またはc-kit変異であり、例えば、D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823CまたはT670I変異介在性の疾患である。一実施態様において、疾患は、D816（例えばD816F、D816H、D816N、D816YまたはD816V）変異介在性の疾患である。別の一実施態様において、疾患は、D816V変異介在性の疾患である。また別の一実施態様において、疾患は、V560G変異介在性の疾患である。別の一実施態様において、疾患は、D816VおよびV560G変異介在性の疾患である。一実施態様において、疾患は、癌であり、好ましくは黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、および胆管癌腫からなる群より選択される。一実施態様において、癌は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌または肺癌である。
いくつかの実施態様において、本願開示は、色素性蕁麻疹（UP）、恒存発疹性斑状血管拡張症（TEMP）、全身性肥満細胞症、全身性無痛、くすぶり型全身性、侵襲性全身性、マスト細胞白血病、マスト細胞肉腫、GISTsおよび転移GISTsより選択された疾患または病態を処置する方法を提供する。該方法は、有効量の、本明細書に記載の任意の1以上の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本願開示は、任意のc-kitタンパク質キナーゼ介在性の疾患または病態を処置する方法を提供し、それを必要とする動物対象における任意のc-kit変異キナーゼ介在性の疾患または病態を含み、ここで、該方法は、本明細書に記載の任意の1以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。ある特定の実施態様において、該方法は、本明細書に記載の任意の1以上の化合物の有効量を、または病態に対する1以上の他の治療薬と組み合わせて対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本願開示は、それを必要とする動物対象における任意のc-kit D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823CまたはT670I変異タンパク質キナーゼ介在性の疾患または病態を処置する方法を提供し、ここで、該方法は、本明細書に記載の任意の1以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。ある特定の実施態様において、該方法は、本明細書に記載の任意の1以上の化合物の有効量を、疾患または病態に対する1以上の他の治療薬と組み合わせて対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、c-kit変異タンパク質キナーゼは、c-kit D816（例えばD816F、D816H、D816N、D816YまたはD816V）変異キナーゼである。一実施態様において、c-kit変異タンパク質キナーゼは、c-kit D816V変異体である。別の一実施態様において、c-ki変異tタンパク質キナーゼは、c-kit V560G変異体である。別の一実施態様において、c-kit変異タンパク質キナーゼは、c-kit D816V/V560G変異体である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)もしくは任意の下位式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物を含む組成物は、c-kitおよび／または変異c-kitキナーゼ阻害剤であり、一般的に許容されるc-kitキナーゼ活性アッセイにて測定されるとおり500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、c-kit、c-kit D816V変異体、c-kit V560G変異体またはD816V/V560G変異体に関して500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有するであろう。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1以上の他の変異c-kitキナーゼと比較して1以上の変異c-kitキナーゼを選択的に阻害するであろう。
いくつかの実施態様において、本願開示は、D816V、V560GまたはD816V/V560G変異タンパク質キナーゼなどのc-kit変異タンパク質キナーゼを阻害する方法を提供する。該方法は、本明細書に記載の任意の式(I)、(II)、もしくは任意の下位式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の化合物を含む組成物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体に、細胞またはc-kit変異タンパク質キナーゼとin vitroまたはin vivoいずれかで接触することを含む。
ある特定の実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の疾患または病態の処置に対する薬剤の製造における本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)もしくは任意の下位式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の化合物を含む組成物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体の使用を提供する。他の実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の疾患または病態の処置における使用のため本明細書に記載の任意の式(I)、(II)、もしくは任意の下位式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の化合物を含む組成物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。
併用療法
タンパク質キナーゼ調節剤は、特に癌の処置において、別の一の薬理学的に有効な化合物、または2以上の薬理学的に有効な化合物と役立つように組み合わせてもよい。一実施態様において、組成物は、同疾患適応に対して治療的に有効である1以上の化合物と一緒に本明細書に記載の任意の1以上の化合物を含み、ここで、化合物は、疾患適応において相乗的な効果を有する。一実施態様において、組成物としては、癌の処置に有効である本明細書に記載の任意の1以上の化合物および同じ癌の処置に有効である1以上の他の化合物を含み、さらにここで、化合物が相乗的に癌の処置に有効である。
いくつかの実施態様において、本願開示は、それを必要とする動物対象におけるc-kitおよび／または変異c-kitタンパク質キナーゼ介在性の疾患または病態を処置する方法を提供し、ここで、該方法は、有効量の、本明細書に記載の任意の1以上の化合物、または本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)、もしくは任意の下位式で示される1以上の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を、本明細書に記載の1以上の他の治療薬と組み合わせて対象に投与することを含む。ある特定の実施態様において、本願開示は、それを必要とする動物対象におけるc-kitおよび／または変異c-kitタンパク質キナーゼ介在性の疾患または病態を処置する方法を提供し、ここで、該方法は、有効量の、本明細書に記載の任意の1以上の化合物、または本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)、もしくは任意の下位式で示される1以上の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を、疾患または病態に対する1以上の他の治療薬と組み合わせて対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本願開示は、組成物を提供し、例えば、任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)または(Va-6d)で示される化合物、または実施例に開示の化合物、表1、表2もしくは表3に記載する化合物、または化合物P-2001からP2002およびP-2004からP-2307、または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、および1以上の他の治療薬を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、1以上の他の治療薬は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン四硝酸塩、トロホスファミドおよびウラムスチンが挙げられるがこれらに限定されないアルキル化剤；アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシンおよびゾルビシンが挙げられるがこれらに限定されない抗生剤；アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール-ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサートおよびビダラビンが挙げられるがこれらに限定されない代謝拮抗剤；アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、90Yイブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブおよび抗CTLA-4抗体が挙げられるがこれらに限定されない免疫療法、抗体療法；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロライド、マゲストロール（magestrol）、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンが挙げられるがこれらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；DJ-927、ドセタキセル、TPI287、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、DHA-パクリタキセルおよびテセタキセルが挙げられるがこれらに限定されないタキサン；アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインが挙げられるがこれらに限定されないレチノイド；デメコルシン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンおよびビノレルビンが挙げられるがこれらに限定されないアルカロイド；AE-941（GW786034、ネオバスタット）、ABT-510、2-メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドが挙げられるがこれらに限定されない抗血管新生剤；アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エキサテカン、イリノテカン（活性代謝体N-38（7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン）も）、ルカンソン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカンおよび9-アミノカンプトテシンが挙げられるがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；アキシチニブ（AG013736）、ダサチニブ（BMS354825）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシル酸塩、ラパチニブ、モテサニブ二リン酸塩（AMG706）、ニロチニブ（AMN107）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、AEE-788、BMS-599626、UCN-01（7-ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、PLX3397、セルメチニブおよびバタラニブが挙げられるがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤；ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンが挙げられるがこれらに限定されない標的シグナル伝達阻害剤；イミキモド、インターフェロン-αおよびインターロイキン-2が挙げられるがこれらに限定されない生体応答調節物質；および3-AP（3-アミノ-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン（altrasentan）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン-1、シレンジタイド、エレスクロモル、エリブリンメシル酸塩（E7389）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、mTOR阻害剤（例えばシロリムス、テンシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、PI3K阻害剤（例えばBEZ235、GDC-0941、XL147、XL765）、Cdk4阻害剤（例えばPD-332991）、Akt阻害剤、Hsp90阻害剤（例えばゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばチピファルニブ）およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン）が挙げられるがこれらに限定されない他の化学療法剤より選択される。一実施態様において、癌の処置方法は、有効量の、本明細書に記載の式(I)、(II)もしくは任意の下位式で示される任意の1以上の化合物、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を、カペシタビン、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN-38、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン-α、インターロイキン-2、またはエルロチニブより選択された化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む。別の一実施態様において、化学療法剤は、Mek阻害剤である。Mek阻害剤の例としては、AS703026、AZD6244（セルメチニブ）、AZD8330、BIX02188、CI-1040（PD184352）、GSK1120212（JTP-74057）、PD0325901、PD318088、PD98059、RDEA119（BAY869766）、TAK-733およびU0126-EtOHが挙げられるが、これらに限定されない。別の一実施態様において、化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、AEE788、AG-1478（チルホスチンAG-1478）、AG-490、アパチニブ（YN968D1）、AV-412、AV-951（チボザニブ）、アキシチニブ、AZD8931、BIBF1120（バルガテフ）、BIBW2992（アファチニブ）、BMS794833、BMS-599626、ブリバニブ（BMS-540215）、ブリバニブアラニネート（BMS-582664）、セディラニブ（AZD2171）、クリソファン酸（クリソファノール）、クレノラニブ（CP-868569）、CUDC-101、CYC116、ドビチニブ二乳酸（TKI258二乳酸）、E7080、エルロチニブ塩酸塩（タルセバ、CP-358774、OSI-774、NSC-718781）、フォレチニブ（GSK1363089、XL880）、ゲフィチニブ（ZD-1839またはイレッサ）、イマチニブ（グリベック）、イマチニブメシル酸塩、Ki8751、KRN633、ラパチニブ（タイケルブ）、リニファニブ（ABT-869）、マシチニブ（マシベット、AB1010）、MGCD-265、モテサニブ（AMG-706）、MP-470、ムブリチニブ（TAK165）、ネラチニブ（HKI-272）、NVP-BHG712、OSI-420（デスメチルエルロチニブ，CP-473420）、OSI-930、パゾパニブHCl、PD-153035 HCl、PD173074、ペリチニブ（EKB-569）、PF299804、ポナチニブ（AP24534）、PP121、RAF265（CHIR-265）、Raf265誘導体、レゴラフェニブ（BAY73-4506）、ソラフェニブトシル酸塩（ネクサバール）、スニチニブリンゴ酸塩（スーテント）、テラチニブ（BAY57-9352）、TSU-68（SU6668）、バンデタニブ（Zactima）、バタラニブ二塩酸塩（PTK787）、WZ3146、WZ4002、WZ8040、XL-184遊離塩基（カボザンチニブ）、XL647、EGFR siRNA、FLT4siRNA、KDR siRNA、抗糖尿病薬例えばメトホルミン、PPARアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インデグリタザル）およびDPP4阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン）などの抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定されない。別の一実施態様において、該薬剤は、EGFR阻害剤である。EGFR阻害剤の例としては、AEE-788、AP-26113、BIBW-2992（トボック）、CI-1033、GW-572016、イレッサ、LY2874455、RO-5323441、タルセバ（エルロチニブ、OSI-774）、CUDC-101およびWZ4002が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、癌の処置方法は、本明細書に記載の任意の1以上の化合物を含む組成物の有効量を、カペシタビン、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN-38、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン-α、インターロイキン-2、またはエルロチニブより選択された化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、kitタンパク質キナーゼ調節剤、特に本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは任意の下位式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体は、1以上の上記薬剤と組み合わせて、同時に、連続的にまたは別々に投与されてもよい。
いくつかの実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の組成物の有効量を対象に投与することにより任意のその変異体を含むc-kitおよび／または変異c-kitキナーゼが仲介する疾患または病態を処置する方法を提供し、ここで、該組成物は、本明細書に記載の1以上の他の治療薬と組み合わせて本明細書に記載の任意の1以上の化合物を含む。他の実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の組成物の有効量を対象に投与することにより任意のその変異体を含むc-kitおよび／または変異c-kitキナーゼが仲介する疾患または病態を処置する方法を提供し、ここで、該組成物は、疾患または病態の処置に対して1以上の他の適切な治療薬と組み合わせて本明細書に記載の任意の1以上の化合物を含む。
いくつかの実施態様において、組成物は、本明細書に記載の任意の2以上の化合物の組み合わせを含む治療的に有効な量の本明細書に記載の任意の1以上の化合物および少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈液を含むよう提供される。組成物はさらに、多数の異なる薬理学的に有効な化合物を含むことができ、該成分は、本明細書に記載の多数の化合物を含むことができる。ある特定の実施態様において、該成物は、同疾患適応に対し治療的に有効である1以上の化合物と一緒に本明細書に記載の任意の1以上の化合物を含むことができる。一態様において、組成物は、同疾患適応に対し治療的に有効である1以上の化合物と一緒に本明細書に記載の任意の1以上の化合物を含み、ここで、該化合物は、疾患適応に相乗的な効果を有する。一実施態様において、組成物は、癌の処置に有効である本明細書に記載の任意の1以上の化合物と同じ癌の処置に有効である1以上の他の化合物を含み、さらにここで、化合物が癌の処置に相乗的に有効である。化合物は、同時にまたは連続して投与されてもよい。
一実施態様において、本願開示は、c-kit変異キナーゼ、例えばD816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823CまたはT670I変異キナーゼが仲介する疾患または病態を、本明細書に記載の任意の1以上の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することにより、疾患の処置に対して本明細書に記載の1以上の他の適切な治療薬と組み合わせて処置する方法を提供する。一実施態様において、本願開示は、c-kit変異キナーゼ、例えばD816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823CまたはT670I変異体が介在する癌を、本明細書に記載の任意の1以上の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することにより処置する方法を提供する。一実施態様において、本願開示は、c-kit変異キナーゼ、例えばD816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del W559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823CまたはT670I変異体が介在する癌を、本明細書に記載の任意の1以上の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することにより、1以上の適切な抗癌治療、例えば本明細書に記載の1以上の化学療法剤または化学療法薬と組み合わせて処置する方法を提供する。一例の場合、c-kit変異キナーゼは、D816V変異キナーゼである。別の一例の場合、c-kit変異キナーゼは、V560G変異キナーゼである。また別の一の例において、c-kit変異キナーゼは、D816VおよびV560G変異体を有する。
いくつかの実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の癌を、それを必要とする対象において本明細書に記載の化合物または任意の1以上の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することにより、癌の治療に効果的な1以上の他の治療または医療処置と組み合わせて処置する方法を提供する。他の治療または医療処置は、適切な抗癌治療（例えば薬物治療、ワクチン治療、遺伝子治療、光力学治療）または医療処置（例えば手術、放射線処置、温熱療法、骨髄または幹細胞移植）を含む。一実施態様において、1以上の適切な抗癌治療または医療処置は、化学療法剤（例えば化学療法薬）、放射線処置（例えばX線、γ線、または電子、プロトン、中性子もしくはα粒子線）、温熱療法（例えばマイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン治療（例えばAFP遺伝子肝細胞癌腫ワクチン、AFPアデノウイルスベクターワクチン、AG-858、同種GM-CSF分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子治療（例えばAd5CMV-p53ベクター、MDA7をコードするアデノベクター、アデノウイルス5-腫瘍壊死因子アルファ）、光力学治療（例えばアミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、腫瘍崩壊ウイルスもしくは細菌療法、手術、または骨髄および幹細胞移植との処置より選択される。ある特定の実施態様において、本願開示は、それを必要とする対象において別々または同時いずれかに本明細書に記載の化合物の有効量を対象に投与することおよび本明細書に記載の放射線処置を適用することにより癌を処置する方法を提供する。一実施態様において、本願開示は、それを必要とする対象において本明細書に記載の化合物の有効量を対象に投与し続いて放射線処置（例えばX線、γ線、または電子、プロトン、中性子もしくはα粒子線）することにより癌を処置する方法を提供する。別の一実施態様において、本願開示は、それを必要とする対象において放射線処置（例えばX線、γ線、または電子、プロトン、中性子もしくはα粒子線）を対象に適用し続いて本明細書に記載の化合物の有効量を対象に投与することにより癌を処置する方法を提供する。また別の一実施態様において、本願開示は、それを必要とする対象において本明細書に記載の化合物および放射線治療（例えばX線、γ線、または電子、プロトン、中性子もしくはα粒子線）を対象に同時に実施することにより癌を処置する方法を提供する。
別の一態様において、本願開示は、本明細書に記載の任意の式(I’)、(I’a)、(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)または任意の下位式で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、本明細書に記載の化合物もしくは本明細書に記載のその組成物を含むキットまたは容器を提供する。いくつかの実施態様において、化合物または組成物は、例えばバイアル、ボトル、フラスコで包装され、これらはさらに例えば箱、封筒またはバッグで包装されてもよく；化合物または組成物は、米国食品医薬品局または同様の監督機関により哺乳動物、例えばヒト、への投与について承認され；化合物または組成物は、タンパク質キナーゼ介在性の疾患または病態の哺乳動物、例えばヒト、への投与について承認され；本明細書のキットまたは容器は、化合物または組成物がc-kitタンパク質キナーゼ介在性の疾患または病態の哺乳動物、例えばヒト、への投与について適切であるまたは承認されていることを示す使用説明書および／または他の指示書を含んでもよく；および化合物または組成物は、単位投与量または単回投与量の形態、例えば単回投与量の錠剤、カプセル剤などで一式とされてもよい。
VII. 実施例
以下の実施例は、本願開示を例証するものであって制限するものではない。
本明細書の範囲内の化合物は、当業者に巧緻な様々な反応を用いて以下で説明されるとおり合成されることができる。当業者はまた、代替方法が本明細書に記載の標的化合物を合成するのに用いられてもよく、本明細書の本文内で説明されるやり方は包括的でなく目的の化合物に至る適用可能で実際の経路を提供すると認識するであろう。いくつかの実施例において、化合物について示された質量分析の結果は、分子、例えばブロモまたはクロロ置換基を有する化合物、における原子の同位体分布があるため2つ以上の値を有してもよい。
本特許出願に記載の特定の分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在できるか、または分子中1以上の水素原子は、ペル重水素化類似体、記載されたこれら化合物のすべてのそうした変異体を含む重水素原子で置き換えられ得る。さらに、用語「重水素化類似体」は、少なくとも1個の水素原子が重水素原子で置き換えられている化合物を意味すると注目すべきである。
当業者はまた、有機化学での標準的な作業手順中に酸および塩基がしばしば用いられると認識するであろう。それらが必要な内因性の酸性または塩基性を有する場合、本特許出願に記載の実際の手順中、親化合物の塩は時折産出される。
実施例1：N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2024)の製造
スキーム1
工程1− 3-((4-フルオロフェニル)エチニル)-5-ニトロピリジン-2-アミン(3)の合成：3-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン(1)(62.63 g、287 mmol)のテトラヒドロフラン(400 mL)およびトリエチルアミン(120 mL、861 mmol)中懸濁液に1-エチニル-4-フルオロベンゼン 2(38.0 g、316 mmol)、ヨウ化銅(I)(378 mg、1.98 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(1.39 g、1.98 mmol)を加えた。反応混合物を窒素により5分間室温で除去し、一晩密封容器中50℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過した。得られた固体を3：1のヘプタン：酢酸エチル(1.6 L)、水(500 mL)、ヘプタン(1 L)で洗浄し、50℃の真空オーブン中乾燥し、粗製3-((4-フルオロフェニル)エチニル)-5-ニトロピリジン-2-アミン 3(59.27 g)を金色の固体として得た。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致し、該固体をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程2− 3-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリジン-2,5-ジアミン(4)の合成：3-テトラヒドロフラン(800 mL)および酢酸エチル(800 mL)中の((4-フルオロフェニル)エチニル)-5-ニトロピリジン-2-アミン 3(59.27 g)にスズ(II)クロライド(208 g、0.952 mol)を反応液を60℃に加熱しながら90分間かけて加えた。添加が完了した後、反応液を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト(550 g)でろ過した。セライトを酢酸エチル(3 L)その次にテトラヒドロフラン(5 L)で洗浄し、化合物 4(55.22 g)を得た。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致し、該化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程3− 2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(5)の合成：80℃のN-メチル-2-ピロリドン(360 mL)にカリウムtert-ブトキシド(55 g)その次にN-メチル-2-ピロリドン(750 mL)中の粗製3-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリジン-2,5-ジアミン 4(55.22 g)を7分間かけて加えた。2時間後、反応混合物を室温(〜22℃)に冷却し、水(5.5 L)を加えた。水層をジクロロメタン(〜8 L)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。粗製物を0〜5％メタノール／ジクロロメタンで溶出したシリカゲル(1.5 kg)カラムクロマトグラフィーで精製し、2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 5(4.5 g)を得た。1H NMRおよびMS分光データは、所望の生成物と一致した。
工程4− N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2024)の合成：3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(0.11 g、0.78 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.5 g、0.96 mmol)のジメチルアセトアミド(4 mL)中混合物を30分間撹拌した。混合物に2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 5(0.12 g、0.53 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1 mL)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物にアセトニトリルおよび水を加え、沈殿を収集し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。それを真空下乾燥し、化合物(P-2024)(85 mg、46％)を得た。MS ESI [M+H+]+ = 350.1。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2019)；N3-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド(P-2020)；3-(シアノメチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ベンズアミド(P-2021)；2-クロロ-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-6-メチル-ベンズアミド(P-2022)；4-クロロ-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2023)；3-シアノ-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ベンズアミド(P-2025)；3-アセトアミド-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ベンズアミド(P-2026)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2H-インダゾール-4-カルボキサミド(P-2027)；3-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2028)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2029)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド(P-2035)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-2H-トリアゾール-4-カルボキサミド(P-2037)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(P-2046)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(P-2047)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2056)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,5-ジメチル-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2119)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド(P-2131)；N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2132)；3-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2159)；3-(ジフルオロメチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2172)；および4-クロロ-3-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2173)は、スキーム1および実施例1に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1）は、化合物の構造と一致した。
実施例2：3,4-ジメチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2007)の製造
スキーム2
工程1− 5-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(10)の合成：5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 8(196 g、994 mmol)の無水テトラヒドロフラン(2 L)中溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60％、49.3 g 1233 mmol)で30分間かけて処理した。2時間後、ベンゼンスルホニルクロライド 9(153 mL、1193 mmol)を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応を塩水(1 L)でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×500 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。生成物をメチルtert-ブチルエーテルで摩砕し、化合物10を黄褐色の固体として得た(319 g、95％)。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程2− tert-ブチル(1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート(11)の合成：5-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(10)(200 g、594 mmol)、tert-ブチルカルバメート(118 g、1009 mmol)、炭酸セシウム(368 g、1128 mmol)、キサントホス(32 g、65 mmol)、およびパラジウム(II)アセテート(10.7 g、47.5 mmol)の1,4-ジオキサン(3 L)中懸濁液を窒素で10分間脱気し、その後還流で一晩加熱した。LC/MSおよびTLCは、反応が完了したことを示した。反応液を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(1：1、1 L)で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を水(1 L)で抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×500 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。生成物をメチルtert-ブチルエーテルで摩砕し、化合物11を黄褐色の固体として得た(125 g、57％)。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程3− tert-ブチル(2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート(12)の合成：無水テトラヒドロフラン(10 mL)中のtert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート(0.5 g、1.34 mmol)に-78℃でtert-ブチルリチウム(1.7 mL、1.7 M)を加えた。得られた混合物を-20℃まで温め、その後-78℃まで冷却した。無水テトラヒドロフラン(2 mL)中のヨウ素(0.4 g、1.58 mmol)を加え、反応混合物室温まで一晩かけて温めた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、で酢酸エチル抽出した。有機層を収集し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10％)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(12)を灰白色固体として得た(0.38 g、56％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 500.15。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程4− tert-ブチル(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート(13)の合成：tert-ブチル(2-ヨード-1-(フェニル)スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート(12)(45 g、73 mmol)のテトラヒドロフラン(600 mL)中溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物(126 g、400 mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(500 mL)に入れ、酢酸エチル(2×200 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。粗製物をジクロロメタンで摩砕し、化合物(13)を灰白色固体として得た(15 g、59％)。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程5− tert-ブチル(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート(15)の合成：tert-ブチル(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート 13(8.3 g、23 mmol)フェニルボロン酸 14(3.0 g、25 mmol)、炭酸カリウム(9.6 g、69 mmol)の1,4-ジオキサン／水(10：1、165 mL)中懸濁液を窒素で10分間脱気し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.6 g、1.4 mmol、0.06当量)を加えた。反応混合物を還流で一晩加熱した。LC/MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をテトラヒドロフラン(50 mL)で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を塩水(100 mL)で抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。生成物をジクロロメタンで摩砕し、化合物(15)を黄褐色の固体として得た(5.3 g、74％)。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程6− 2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(16)の合成：tert-ブチル(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート 15(5.3 g、17 mmol)のジクロロメタン(60 mL)中懸濁液にトリフルオロ酢酸(12 mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、その時間においてLC/MSは、反応が完了したことを示した。反応液を減圧下濃縮した。粗製物を10％炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)に懸濁させ、室温で1時間撹拌した。固体をろ過し、水(50 mL)、メチルtert-ブチルエーテル(50 mL)およびジクロロメタン(50 mL)で洗浄し、真空下50℃で乾燥した。化合物 16を黄褐色の固体として得た(3.2 g、89％)。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程7− 3,4-ジメチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2007)の合成：化合物 6(0.09 g、0.67 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.35 g、0.67 mmol)のジメチルアセトアミド(4 mL)中溶液を室温で30分間撹拌した。この混合物に2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(16)(0.08 g、0.38 mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.1 mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に滴下し、懸濁液を1時間撹拌した。固体をろ過し、分取HPLCで精製し、化合物(P-2007)を白色固体として得た(46 mg、36％)。MS ESI [M+H+]+ = 332.2。1H NMRスペクトルは、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物4-ブロモ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2005)；4-メチル-3-フェニル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2008)；3-シクロプロピル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2009)；5-フルオロ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(P-2010)；N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(P-2011)；3-フルオロ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(P-2012)；3,5-ジメチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド(P-2013)；N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(P-2014)；N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2H-トリアゾール-4-カルボキサミド(P-2015)；3-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(P-2016)；および4,5-ジメチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(P-2017)は、スキーム2および実施例2に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例3：(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノール(P-2001)および(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノン(P-2002)の製造
スキーム3
工程1− (2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノール(P-2001)の製造：テトラヒドロフラン(6 mL)中の5-ブロモ-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(18)(56 mg、0.21 mmol)に-78℃で窒素下、テトラヒドロフラン(0.21 ml、2.5 M)中のn-ブチルリチウムをゆっくり加えた。1時間後、テトラヒドロフラン(5 mL)中の3-ピリジンカルボキシアルデヒド(19)(0.02 ml、0.19 mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温(〜22℃)に温め、水へ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、20％〜100％のヘキサン中酢酸エチルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(P-2001)を得た(40 mg、64.7％)。MS(EI)[M+H+]+ = 301.85。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程2− (2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノン(P-2002)の製造：化合物(P-2001)を2-ヨード安息香酸(IBX)のテトラヒドロフランおよびジクロロメタン中混合物で酸化した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、水でクエンチした。水が反応後、生成物をジクロロメタンとメタノールのグラジェント(2〜20％)で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(P-2002)を得た(17 mg、68％)。MS ESI [M+H+]+ = 299.85。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
実施例4：(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノン(P-2006)および(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノン(P-2018)の製造
工程1− (2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノン P-2006の製造：2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 16(50 mg、0.24 mmol)およびエチル3-イソシアナトプロパノエート 22(50 mg、0.35 mmol)のジメチルホルムアミド(3 ml)中混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。形成した沈殿をろ過し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で洗浄し、化合物(P-2006)を得た(22 mg、26％)。MS ESI [M+H+]+ = 352.85。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程2− (2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノン(P-2018)の製造：ピリジン(3 mL)中の2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 16(15 mg、0.07 mmol)に1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド 24(30 mg、0.18 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンとメタノールのグラジェント(0〜15％)で溶出したカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(P-2018)を得た(9 mg、37％)。MS ESI [M+H+]+ = 340.1。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物2-エチル-N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピラゾール-3-スルホンアミド(P-2030)は、スキーム4および実施例4に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例5：(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノン(P-2071)の製造
スキーム5
工程1− エチル6-アミノ-5-(フェニルエチニル)ニコチネート(28)の合成：エチル6-アミノ-5-ブロモ-ニコチネート 26(5.04 g、20.6 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)中溶液にトリエチルアミン(8.6 mL、61.7 mmol、3.0 eq.)、ヨウ化銅(I)(23.4 mg、0.28 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(190 mg、0.28 mmol)およびフェニルアセチレン 27(4.1 mL、37.6 mmol)を加えた。反応混合物を窒素で除去し、その後還流により密封管中で加熱した。LCMSが完全な反応を示したとき、反応液を冷却し、水へ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。粗製生物を3：1のヘプタン：酢酸エチルで摩砕し、化合物(28)を得た(3.05 g)。ヘプタンで洗浄後ろ液を一晩室温で放置し、更なる化合物(28)(1.67 g)をベージュ色固体として得た。全生産量：4.72 g(86％収率)。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程2− 2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(29)の合成： N-メチルピロリジン(1.6 mL)中の化合物(28)(40 mg、0.15 mmol)にカリウムtert-ブトキシド(35 mg、0.32 mmol、3.2 eq.)を加えた。反応混合物を80℃一晩で加熱し、室温に冷却し、塩酸(1 N、3 mL)を加え、水(250 mL)へ入れた。得られた溶液のpHを1 N塩酸水溶液を用いて製造し、沈殿を得た。沈殿をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、化合物(29)を赤茶色固体として得た(30 mg、71％収率)。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程3− (2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-(3-ピリジル)メタノン(P-2071)の合成：テトラヒドロフラン(3 mL)中の2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸 29(50 mg、0.21 mmol)にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.12 g、0.23 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2 ml、1.16 mmol)を加えた。懸濁液を室温で30分間撹拌し、N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中の3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン(30)(28 mg、0.25 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応を水でクエンチした。沈殿を収集し、酢酸エチルで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(P-2071)を白色固体として得た(18 mg、25％)。MS ESI [M+H+]+ = 331.85。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物N-(3-カルボモイルフェニル)-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(P-2003)；および2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(P-2004)は、スキーム5および実施例5に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例6：N-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2072)およびN-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2041)の製造
スキーム6
工程1− 6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(34)の合成：エタノール(652 mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン 32(75 g、423 mmol)およびブロモマロンアルデヒド 33(63.9 g、423 mmol)にp-トルエンスルホン酸一水和物(8.05 g、42.3 mmol)を加えた。反応混合物を還流で一晩加熱した。冷却して、反応混合物を減圧下濃縮し、粗製残渣を得た。残渣をジクロロメタンに溶解し、0〜100％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 34(3.6 g、12.32 mmol、2.9％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程2− 2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-アミン(35)の合成：6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(34)(4 g、13.69 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.842 g、19.17 mmol)およびベンゾフェノンイミン(2.76 mL、16.43 mmol)の脱気したトルエン(45.6 mL)中混合物に2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.294 g、1.027 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.313 g、0.342 mmol)を加えた。反応混合物を100℃で一晩加熱し、減圧下濃縮し、粗製残渣を得て、これをテトラヒドロフラン(150 mL)および2 N塩酸水溶液(150 mL)で溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水層を分離し、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、粗製残渣を得た。残渣をジクロロメタンに溶解し、0〜10％のメタノール／ジクロロメタンで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチルtert-ブチルエーテル／ヘプタンで摩砕し、化合物(35)(0.05 g、0.219 mmol、1.6％収率)を黄褐色の固体として得た。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程3− N-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2072)の合成：ジメチルアセトアミド(4 mL)中の3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(35 mg、0.25 mmol)にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.12 g、0.23 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2 ml、1.16 mmol)を加えた。懸濁液を室温で30分間撹拌した。この懸濁液に2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-アミン(35)(22 mg、0.1 mmol、褐色がかった固体)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水へ入れた。沈殿を収集し、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(P-2072)を淡黄色固体として得た(5 mg、15％)。MS ESI [M+H+]+ = 351.95。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程4− 3-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(38)の合成：3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン 32(10 g、56.4 mmol)および自家製造したニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物 37(9.31 g、59.3 mmol)の酢酸(202 mL)中黄色懸濁液を50℃で一晩加熱した。反応混合物を水(10容量)で希釈し、得られた固体をろ過し、更なる水で洗浄し、化合物 38を得て、これを直接次の工程で用いた。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程5− 3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン 39の合成：3-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 38(14.57 g、56.4 mmol)のエタノール(500 mL)およびテトラヒドロフラン(500 mL)の混合物中溶液を含む反応ベッセルに水素を40 psiの圧力の下加えた。水素の消費が止まった後、反応を停止した。反応混合物をセライト層によりろ過し、残渣を更なるテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、化合物 39(2工程通じて11.4 g、50.0 mmol、89％収率)を固体として得た。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程6− N-(3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2041)の合成：3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン 39(0.150 g、0.657 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.87 mL)中溶液にトリエチルアミン(0.102 mL、0.723 mmol)、3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.101 g、0.723 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.250 g、0.657 mmol)の混合物を加え、室温で一晩撹拌した。その後反応混合物を水へ入れ、酢酸で抽出した。有機層を分離し、減圧下濃縮し、得られた残渣を最小限の量のジクロロメタンで溶解し、0〜10％のメタノール／ジクロロメタンで溶出したクロマトグラフィーで精製し、メチルtert-ブチルエーテル／ヘプタンで摩砕し、化合物(P-2041)(0.100 g、0.285 mmol、43.4％収率)を淡黄色固体として得た。MS ESI [M+H+]+ = 351.3。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物3,4-ジメチル-N-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2040)および4,5-ジメチル-N-(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2114)は、スキーム6および実施例6に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例7：N-[2-(3-フルオロプロプ-1-インイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2063)の製造
スキーム7
工程1− tert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 41の合成：無水テトラヒドロフラン (10 mL)中のtert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 11(0.5 g、1.34 mmol)に-78℃でtert-ブチルリチウム(1.6 mL、1.7 M)を加えた。得られた混合物を-20℃まで温め、その後-78℃に冷却した。混合物に無水テトラヒドロフラン(3 mL)中の1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロ-エタン(0.22 g、0.676 mmol)をゆっくり加え、反応混合物は室温に一晩で達した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 41を粘性固体として得て、これを淡黄色固体へ固化した(0.24 g、39％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 453.8。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程2− tert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-ヒドロキシプロプ-1-インイル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 43の合成：tert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 41(250 mg、0.55 mmol)、ヨウ化銅(I)(20 mg、0.11 mmol)パラジウム(II)アセテート(20 mg、0.09 mmol)およびトリフェニルホスフィン(40 mg、0.15 mmol)のジエチルアミン(5 mL)中混合物へプロパルギルアルコール 42(0.25 ml、4.23 mmol)を加えた。反応混合物を室温で4.5時間撹拌し、セライトでろ過し、濃縮した。残渣を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、水および塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンのグラジェント(10〜100％)で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物 43を得た(100 mg、34％)。MS ESI [M+H+]+ =427.9。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程3− tert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-フルオロプロプ-1-インイル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 44の合成：ジクロロメタン(10 ml)中のtert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-ヒドロキシプロプ-1-インイル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 43(100 mg、0.23 mmol)に-10℃でビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(0.08 ml、0.43 mmol)を加えた。反応混合物を-10℃〜0℃の間で10分間撹拌し、室温に温めた。反応を水でクエンチした。有機層を収集し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(20-100％)で溶出したクロマトグラフィーで精製し、化合物 44を得た。MS ESI [M+H+]+ = 430.1。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程4− 2-(3-フルオロプロプ-1-インイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(45)の合成：tert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-フルオロプロプ-1-インイル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 44(50 mg、0.12 mmol)にメタノール(4 ml、1 M)中の水酸化カリウムを加えた。反応液を室温で30分間撹拌した。反応混合物にジオキサン(6 mL、4 M)中の塩酸を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を2回トルエンで濃縮し、真空下乾燥し、化合物(45)を塩酸塩として得た(30 mg)。MS ESI [M+H+]+ = 190.1。該化合物をさらに精製することなく次の反応で用いた。
工程5− N-[2-(3-フルオロプロプ-1-インイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2063)の合成：ジメチルアセトアミド(3 mL)中の3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(50 mg、0.36 mmol)にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(200 mg、0.38 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、2-(3-フルオロプロプ-1-インイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンヒドロクロライド 45(12 mg、0.05 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)を加え、室温で3時間さらに撹拌した。その後反応混合物を酢酸エチルとヘキサンのグラジェントで溶出したクロマトグラフィーで精製し、化合物(P-2063)を得た(2.2 mg、13％)。MS ESI [M+H+]+ = 312.1。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物N-[2-(3-フルオロプロプ-1-インイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2068)は、スキーム7および実施例7に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例8：N-[2-[3-(ベンゼンスルホンアミド)アニリノ]ピリミジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2053)の製造
スキーム8
工程1− N-(2-クロロピリミジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(48)の合成：20 mLシンチレーションバイアルにジメチルアセトアミド(4 mL)中の3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(0.6 g、4.28 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.4 g、4.61 mmol)を加え、反応混合物を形成した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、溶液Aを得た。別の20 mLシンチレーションバイアルに2-クロロピリミジン-5-アミン 47(0.75 g、5.79 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1 mL)を加え、混合物を形成した。混合物を60℃で加熱し、溶液Bを形成した。その後活性化された酸(溶液 A)をアミン(溶液B)に加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。水を反応混合物に加え、沈殿を形成し、これを収集して、化合物 48を得た(323 mg、30％)。MS ESI [M+H+]+ = 251.8。
工程2− N-[2-[3-(ベンゼンスルホンアミド)アニリノ]ピリミジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2053)の製造：マイクロ波反応ベッセルにN-(2-クロロピリミジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 48(50 mg、0.2 mmol)、イソプロパノール(3 mL)、N-(3-アミノフェニル)ベンゼンスルホンアミド 49(113.64 mg、0.46 mmol)、および塩酸水溶液(0.1 mL、37％)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応中160℃で120分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンとメタノールのグラジェント(0〜15％)で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを合わせ、化合物(P-2053)を得た：(41 mg、45％)。MS ESI [M+H+]+ = 464.3。
典型的な化合物N-(2-アニリノピリミジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2044)；N-(6-アニリノ-3-ピリジル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2045)；N-[2-[3-(エチルスルファモイル)アニリノ]ピリミジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2050)；3,4-ジメチル-N-[2-(3-モルホリノアニリノ)ピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2051)；3,4-ジメチル-N-[2-[3-(プロピルスルホニルアミノ)アニリノ]ピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2052)；3,4-ジメチル-N-[2-[3-(メチルカルバモイル)アニリノ]ピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2054)；およびエチルN-[3-[[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]カルバメート(P-2055)は、スキーム8および実施例8に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例9：N-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2043)の製造
スキーム9
工程1− N-[2-クロロピリミジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 52の合成：ジクロロメタン(5 mL)中のtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート 51(3 g、9.7 mmol)に1,4-ジオキサン(4 N、5 mL)中の塩酸を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、その後2回トルエンで濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥し、化合物 52を塩酸塩として得た(2.3 g、96％)。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程2− シクロプロピル-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]メタノン 5 4の合成：アセトニトリル(15 mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンヒドロクロライド52(0.7 g、2.85 mmol)にシクロプロパンカルボニルクロライド 53(0.3 g、2.87 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.8 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後シリカゲルカラム（酢酸エチルおよびヘキサンで溶出した）に通し、粗製生物を淡色のフラクションで得た。フラクションを合わせ、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液で摩砕した。母体の液体を収集し、濃縮し、化合物 54をオレンジ色のゲルとして得た。化合物 54をさらに精製することなく次の反応で用いた。
工程3− tert-ブチルN-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 55の合成：マイクロ波反応ベッセルにアセトニトリル(6 mL)および炭酸カリウム(1 N、3.3 mL)中のtert-ブチルN-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート 13(400 mg、1.11 mmol)、シクロプロピル-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]メタノン 54(340 mg、1.23 mmol)、ジクロロ(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(ii)アセトン付加物(68.41 mg、0.09 mmol)で満した。混合物にマイクロ波を100℃で30分間照射した。反応を水でクエンチし、塩酸水溶液(5 N)で中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、塩をろ過し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出しシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物 55を得た(102 mg、24％)。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程4− [4-(5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノン 56の合成：ジクロロメタン中のtert-ブチルN-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 55(102 mg、0.27 mmol)に1,4-ジオキサン(4 M、0.7 mL)中の塩酸を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を真空下乾燥し、化合物 56を黄色固体として得た(85 mg、100％)。MS ESI [M+H+]+ = 282。それを精製することなく用いた。
工程5− N-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2043)の合成：アセトニトリル(3 mL)中の4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 6(0.02 g、0.17 mmol)にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.1 g、0.19 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後[4-(5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンヒドロクロライド 56(0.05 g、0.16 mmol)およびトリエチルアミン(0.03 ml、0.19 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで摩砕した。固体を収集し、メタノールおよび水で洗浄し、化合物 57を白色固体として得た(5 mg、7％)。MS ESI [M+H]+ = 404.9。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物5-メチル-N-[2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2031)；N-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2033)；3,4-ジメチル-N-[2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2034)；4-クロロ-3-メチル-N-[2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2036)；4-クロロ-N-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2039)；およびN-[2-[1-(シクロプロパンカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2042)は、スキーム9および実施例9に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例10：3,4-ジメチル-N-[2-[1-(2-モルホリノアセチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2073)の製造
スキーム10
工程1− 2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンヒドロクロライド 58の合成：ジクロロメタン(5 mL)中のtert-ブチル2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 13(0.25 g、0.7 mmol)に1,4-ジオキサン(3 mL、4 M)中の塩酸液を加えた。懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下乾燥し、化合物 58を塩酸塩として得た(0.26 g)。MS ESI [M+H+]+ = 260.0。化合物 58を精製することなく次の反応で用いた。
工程2− N-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 59の合成：3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(0.81 g、5.79 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(3.01 g、5.79 mmol)のジメチルアセトアミド(20 ml)中溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 58(0.5 g、1.93 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.67 ml、3.86 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後氷水(200 mL)へ滴下した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。固体をろ過により収集し、水で洗浄し、メタノールで摩砕し、化合物 59を得た(1.4 g、96％)。MS ESI [M+H+]+ = 382.05。該化合物を精製することなく次の反応で用いた。
工程3− 3,4-ジメチル-N-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 60の製造： 1,4-ジオキサン(3 ml)中のN-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 59(0.15 g、0.39 mmol)に4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンヒドロクロライド 52(0.19 g、0.79 mmol)、ジクロロ(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(ii)アセトン付加物(0.02 g、0.03 mmol)および炭酸カリウム水溶液(1.2 mL、1 M)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応中130℃で20分間加熱した。反応混合物を氷水に入れ、沈殿をろ過により収集し、その後酢酸エチルで摩砕し、化合物 60を得た(73 mg、55％)。該化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程4− 3,4-ジメチル-N-[2-[1-(2-モルホリノアセチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2073)の製造：2-モルホリノ酢酸塩酸塩 61(0.02 g、0.11 mmol)のジメチルアセトアミド(2 ml)中溶液にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(55.69 mg、0.11 mmol)を加えた。混合物を室温で40分間撹拌し、その後3,4-ジメチル-N-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 60(0.02 g、0.07 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.02 ml、0.14 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSから明らかなように反応が完了した後、反応混合物をろ過し、分取HPLCで精製し、化合物(P-2073)を得た(5 mg、15％)。MS(ESI)[M+H]+ = 464.6。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物N-[2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2074)は、スキーム10および実施例10に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルおよび実測分子量の結果（表1）は、化合物の構造と一致した。
実施例11：3-メチル-N-(2-モルホリノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2058)の製造
スキーム11
工程1− N-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 64の合成：3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 63(0.15 g、1.19 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.66 g、1.27 mmol)のジメチルアセトアミド(2 mL)中混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物に2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンヒドロクロライド 58(0.15 g、0.51 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後ジクロロメタンのメタノール中のグラジェント(5〜20％)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 64を得た(0.1 g、64％)。MS ESI [M+H+]- = 368.0。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程2− 3-メチル-N-(2-モルホリノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2058)の合成：N-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 64(0.05 g、0.14 mmol)およびモルホリン 65(4 mL)の混合物をマイクロ波反応中160℃で60分間加熱した。反応混合物を分取HPLCで精製し、化合物(P-2058)を得た(18 mg、40％)。MS ESI [M+H+]+ = 327.3。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物3,4-ジメチル-N-(2-ピロリジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2115)は、スキーム11および実施例11に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルおよび実測分子量の結果（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例12：N-[2-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2038)の製造
スキーム12
工程1− 1-(ベンゼンスルホニル)-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 67の合成：tert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 12(0.5 g、1 mmol)のアセトニトリル(5 ml)の中溶液にジオキサン(10 mL、4 M)中の塩酸を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下乾燥し、化合物 67を塩酸塩として得た(0.6 g)。該化合物を精製することなく次の反応で用いた。
工程2− N-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド 68の合成：アセトニトリル(20 mL)中の3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(0.2 g、1.43 mmol)にo-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(0.55 g、1.45 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5 ml、2.89 mmol)を加えた。懸濁液を室温で2時間撹拌し、澄明な溶液を得た。澄明な溶液にテトラヒドロフラン(1 mL)中の1-(ベンゼンスルホニル)-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンヒドロクロライド 67(0.4 g、0.92 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで分配し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物 68を淡黄色固体として得た(0.1 g、21％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 522.0。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程3− N-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド 70の合成：アセトニトリル(3 ml)中のN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド 68(52 mg、0.1 mmol)に1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール 69(26 mg、0.12 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)(14 mg、0.02 mmol)および炭酸カリウム水溶液(1 ml、1 M)を加えた。反応混合物にマイクロ波を100℃で15分間照射した。反応混合物を酢酸エチルで分配し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 70を灰白色固体として得た(0.02 g、36％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 490.0。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程4− N-[2-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2038)の合成：アセトニトリル(2 mL)中のN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド 70(0.02 g、0.04 mmol)にテトラブチルアンモニウムフルオライド(0.23 ml、0.76 mmol)を加えた。反応混合物を80℃で6時間撹拌し、その後を酢酸エチルで分配し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCで精製し、化合物(P-2038)を得た(5 mg、35％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 349.9。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物N-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2033)は、スキーム12および実施例12に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルおよび実測分子量の結果（表1）は、化合物の構造と一致した。
実施例13：3,4-ジメチル-N-(2-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2112)の製造
スキーム13
工程1− tert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート 72の合成：丸底フラスコにtert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 41(1.2 g、2.65 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、ジ-tert-ブチル二炭酸(1.32 g、6.07 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.01 g、0.08 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5 ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を真空下乾燥し、化合物 72を得た。MS ESI [M+H+]+ = 554.2。該化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程2− tert-ブチルN-(2-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート 74の合成：マイクロ波ベッセルにtert-ブチルN-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート 72(0.4 g、0.72 mmol)、1H-ピラゾール 73(0.5 g、7.34 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05 g、0.05 mmol)およびラセミ体の2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.050 g、0.08 mmol)およびトルエン(5 mL)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、その後カリウムtert-ブトキシド(0.7 g、6.24 mmol)、続いて更なる2 mLのトルエンを加えた。混合物にマイクロ波を145℃で15分間照射した。反応物を塩水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をメタノールとジクロロメタンのグラジェント(0〜20％)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 74を得た(0.12 g、55％)。MS ESI [M+H+]+ = 300.1。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程3− 2-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンヒドロクロライド 75の合成：メチレンクロライド(4 mL)中のtert-ブチルN-(2-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート 74(0.12 g、0 mol)に1,4-ジオキサン(5 mL、4 N)中の塩酸を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、濃縮した。残渣を真空下乾燥し、化合物 75を得た(0.13 g、96％)。MS ESI [M+H+]+ = 199.85。該化合物を精製することなく次の反応で用いた。
工程4− 3,4-ジメチル-N-(2-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2112)の合成：20 mLシンチレーションバイアルに3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(0.1 g、0.71 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.36 g、0.7 mmol)およびジメチルアセトアミド(2 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物にジメチルアセトアミド(1 mL)中の2-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンヒドロクロライド 75(0.13 g、0.39 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5 ml、8.67 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノールとジクロロメタンのグラジェントで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得て、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液でさらに滴定し、化合物 76を得た(5 mg、4％)。MS ESI [M+H+]+ = 322.3。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物3-メチル-N-(2-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2116)は、スキーム13および実施例13に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルおよび実測分子量の結果（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例14：N-[2-[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2113)の製造
スキーム14
N-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 59(0.05 g、0.13 mmol)、[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸 77(37.84 mg、0.16 mmol)およびジクロロ(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(ii)アセトン付加物(7.05 mg、0.01 mmol)の1,4-ジオキサン(3 ml)の中溶液に炭酸カリウム水溶液(0.4 mL、1 M)を加えた。反応混合物にマイクロ波を120℃で20分間照射した。反応を水でクエンチし、1 M塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルパッドに吸収し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10％のメタノール／ジクロロメタン)で精製した。所望のフラクションを乾燥するまで濃縮し、その後酢酸エチルで摩砕し、化合物(P-2113)を灰白色固体として得た(30 mg、51％)。MS ESI [M+H+]+ = 450.2。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物4,5-ジメチル-N-[2-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2059)；N-[2-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2064)；N-[2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2065)；3,4-ジメチル-N-[2-[3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2066)；3,4-ジメチル-N-[2-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2067)；4,5-ジメチル-N-[2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2069)；4,5-ジメチル-N-[2-(3-モルホリノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2070)；N-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2075)；N-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；(P-2076)；N-[2-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2077)；N-[2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2078)；3,4-ジメチル-N-[2-(3-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2079)；N-[2-(4-アミノシクロヘキセン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2080)；N-[2-(4-シアノ-3-モルホリノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2081)；N-[2-(3-フルオロ-2-モルホリノ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2082)；N-[2-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2083)；N-[2-(1,5-ジメチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2084)；N-[2-[4-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2085)；3,4-ジメチル-N-[2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2086)；N-[2-[3-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2087)；3,4-ジメチル-N-[2-(3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2088)；3,4-ジメチル-N-[2-(6-モルホリノ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2089)；N-[2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2090)；3,4-ジメチル-N-[2-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2091)；N-[2-(4-シアノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2092)；N-[2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2093)；N-[2-(3-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2094)；N-[2-(3-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2095)；N-[2-(2-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2096)；3,4-ジメチル-N-[2-(o-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；(P-2097)；N-[2-(3-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2098)；N-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2099)；N-[2-(3-アセトアミドフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2100)；3,4-ジメチル-N-[2-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2101)；N-[2-[4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2102)；3,4-ジメチル-N-[2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2104)；3,4-ジメチル-N-[2-[4-(チオモルホリン-4-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2105)；3,4-ジメチル-N-[2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2106)；3,4-ジメチル-N-[2-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2107)；N-[2-(2-シクロプロピル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2108)；N-[2-(2-メトキシ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2109)；3,4-ジメチル-N-[2-(2-モルホリノ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2110)；N-[2-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2111)；N-[2-[3-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2118)；N-[2-(4-シアノ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2120)；3,4-ジメチル-N-[2-[3-(メチルスルファモイル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2121)；N-[2-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；(P-2122)；3,4-ジメチル-N-[2-(6-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2123)；3,4-ジメチル-N-[2-(4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(2124)；3,4-ジメチル-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2125)；3,4-ジメチル-N-[2-[3-(プロピルスルホニルアミノ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2126)；N-[2-(3-シアノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2128)；N-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2129)；3,4-ジメチル-N-[2-(m-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2130)；N-[2-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2133)；N-[2-[3-(ブチルカルバモイルアミノ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2134)；N-[2-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2135)；3,4-ジメチル-N-[2-(2-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2136)；N-[2-(4-アセトアミドフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2137)；3,4-ジメチル-N-[2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2138)；N-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2139)；N-[2-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2140)；3,4-ジメチル-N-[2-[2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2176)；N-[2-(2-エチル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2177)；N-[2-(6-エチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2178)；N-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-8-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2179)；3,4-ジメチル-N-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2180)；N-[2-(2,4-ジメチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2181)；3,4-ジメチル-N-[2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2182)；N-[2-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(p-2183)；3,4-ジメチル-N-[2-(5-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2184)；N-[2-(4-メトキシ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2185)；および化合物P-2144、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2153、P-2154、P-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2160、P-2161、P-2163、P-2164、P-2166、P-2167、P-2168、P-2169、P-2170、P-2171およびP-2174は、スキーム14および実施例14に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1)は、化合物の構造と一致した。さらに、化合物P-2238、P-2239、P-2240、P-2241、P-2242、P-2243、P-2244、P-2245、P-2246、P-2247、P-2248、P-2249、P-2250、P-2251、P-2252、P-2253、P-2254、P-2255、P-2256、P-2257、P-2258、P-2259、P-2260、P-2261、P-2262、P-2263、P-2264、P-2265、P-2266およびP-2267は、実施例14およびスキーム14に記載する合成経路に従い製造され得る。
実施例15：N-[2-(4-ジメチルホスホリルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2127)の製造
スキーム15
工程1− メチルホスホノイルメタン(80)の合成：丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン(20 ml、3 M)中のメチルマグネシウムクロライドを氷水浴で冷ました。テトラヒドロフラン(5 ml)中の1-エトキシホスホノイルオキシエタン 79(2.58 ml、20 mmol)を滴下した。反応混合物を0℃から室温まで5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(20 mL)をゆっくり反応混合物へ、続いてメタノール(20 mL)へ加えた。沈殿を形成し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成した塩をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。反応混合物を真空下乾燥し、透明な半固体／油(80)を得た。1H NMR[D2O]スペクトルは所望の生成物と一致した。
工程2− 1-ブロモ-4-ジメチルホスホリル-ベンゼン(82)の合成：加圧ベッセルにおいて、1,4-ジブロモベンゼン 81(4 g、16.96 mmol)、メチルホスホノイルメタン(80)(5.5 g、70.67 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.98 g、0.85 mmol)およびトリエチルアミン(9.45 ml、67.82 mmol)をアセトニトリル(40 ml)に溶解させた。反応液を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、粗製化合物 82を黄色がかった固体として得た(2.1 g)。該固体をさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI)[M+H+]+ = 232.7/234.7。1H NMRスペクトルは、化合物の構造と一致した。
工程3− 2-(4-ジメチルホスホリルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 83の合成：1-ブロモ-4-ジメチルホスホリル-ベンゼン 82(2.1 g、9.01 mmol)の1,4ジオキサン(50 ml)中溶液に加圧ベッセルにおいて4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.58 g、18.02 mmol)、酢酸カリウム(2.99 ml、47.76 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ii)ジクロライドジクロロメタン複合体(0.99 ml、1.17 mmol)を加えた。混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトでろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮した。3番目の物質をシリカゲルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物 83を得た(350 mg)。MS(ESI)[M+H+]+ = 280.80。化合物 83をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程4：N-[2-(4-ジメチルホスホリルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2127)の合成： 2-(4-ジメチルホスホリルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 83 (60 mg、0.21 mmol)の1,4ジオキサン(3 mL)中懸濁液にN-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 59(163.3 mg、0.43 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ii)ジクロライド ジクロロメタン複合体(0.01 g、0.01 mmol)および炭酸カリウム水溶液(0.64 ml、1 M)を加えた。反応混合物にマイクロ波を110℃で20分間照射した。反応混合物をろ過し、沈殿を収集し、メタノールおよびアセトニトリルの混合物で摩砕し、化合物(P-2127)を灰白色固体として得た(33 mg、37.8％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 408.30。1H NMRスペクトルおよび質量分析データは、化合物の構造と一致した。
実施例16：N-[(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(P-2141)の製造および2-(4-フルオロフェニル)-N-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(P-2142)の製造
スキーム16
工程1− N-[(4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(P-2141)の製造：テトラヒドロフラン(5 mL)中の4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド 85(0.16 g、1.1 mmol)に2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 5(0.4 g、crude)および水素化ホウ素ナトリウム(84 mg、1.34 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCで精製し、化合物を黄色固体として(P-2141)得た(48 mg、12％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 355.95。1HNMRスペクトルおよび質量分析データは、化合物の構造と一致した。
工程2− 2-(4-フルオロフェニル)-N-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(P-2142)の製造：2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 5(46 mg、0.2 mmol)および5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド 87(58 mg、0.53 mmol)の アセトニトリル(3 mL)中混合物にトリフルオロ酢酸(0.1 ml、1.3 mmol)、続いてトリエチルシラン(0.1 ml、0.63 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物で溶解し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(P-2142)を黄褐色の固体として得た(28 mg、43％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 453.75。1H NMRスペクトルおよび質量分析データは、化合物の構造と一致した。
実施例17：3,4-ジメチル-N-(2-フェニルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2144)の製造
スキーム17
工程1− 6-ニトロ-2-フェニル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン(103)の合成：加圧ベッセルにおいて、2-クロロ-3,5-ジニトロ-ピリジン 101(2.5 g、12.04 mmol)およびベンゼンカルボチオアミド 102(6.6 g、48.18 mmol)をスルホラン(20 ml、209.87 mmol)で溶解した。混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣をメタノールで摩砕し、ろ過し、ろ過ケーキをヘキサンで洗浄した。該固体をメタノールで再度摩砕し、化合物を褐色固体 103として得た(0.46 g、14.7％)。
工程2− 2-フェニルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン 104の合成：塩酸水溶液(12 N、1 mL)およびメタノール(1 mL)中の6-ニトロ-2-フェニル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン 103(30 mg、0.116 mmol)を含む丸底フラスコに鉄(30 mg)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、セライトでろ過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。ろ液を半量まで濃縮し、水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣を真空下乾燥し、2-フェニルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン 104を黄色がかった固体として得た(93 mg、98％)。
工程3− 3,4-ジメチル-N-(2-フェニルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 105の合成：シンチレーションにジメチルアセトアミド(3 ml)中の3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(0.03 g、0.21 mmol)および(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(0.1 g、0.26 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後この混合物に2-フェニルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン 104(30 mg、0.13 mmol)およびトリエチルアミン(0.04 ml、0.26 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣を逆相 カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(P-2144)を綿毛状の白色固体として得た(6.3 mg、13.7％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 349.85。1H NMRおよび質量分析データは、所望の生成物と一致した。
実施例18：N-[2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2152)の製造
スキーム18
工程1− 2-(2-フルオロフェニル)-6-ニトロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(108)の合成：5-テトラヒドロピリジン-2,3-ジアミン 106(125 mg、0.8 mmol)および2-フルオロ安息香酸 107(112.17 mg、0.8 mmol)を含む加圧ベッセルにイートン試薬(2 ml、12.73 mmol)を加えた。反応混合物を150℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。沈殿を収集し、真空下乾燥し、化合物 108を得た。該化合物を精製することなく次の反応で用いた。
工程2− 2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(109)の合成： 2-(2-フルオロフェニル)-6-ニトロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン 108(100 mg、0.38 mmol)、塩酸水溶液(12N、3 mL)、およびメタノール(3 mL)で満した加圧ベッセルに鉄(22 mg)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、セライトでろ過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。ろ液を半量まで濃縮し、水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣を真空下乾燥し、化合物 109を黄色固体として得た(60 mg、68.4％)。該化合物を精製することなく次の反応で用いた。
工程3− N-[2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2152)の合成：シンチレーションバイアルにジメチルアセトアミド(3 ml)中の3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(44 mg、0.32 mmol)および(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(0.15 g、0.39 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後2-(2-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-アミン 109(45 mg、0.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.07 ml、0.39 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにメタノールで摩砕し、化合物(P-2152)を灰白色固体として得た(22 mg、30％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 351.1。1H NMRおよび質量分析データは、所望の生成物と一致した。
典型的な化合物3,4-ジメチル-N-(2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2145)、4-クロロ-3-メチル-N-(2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2150)および3-メチル-N-(2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2151)は、スキーム18および実施例18に記載する合成手順に従い製造された。1H NMRスペクトルの結果および実測分子量（表1)は、化合物の構造と一致した。
実施例19：tert-ブチル4-[3-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(P-2162)および3,4-ジメチル-N-[3-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2165)の製造
スキーム19
工程1− tert-ブチル 4-[3-(5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(113)の合成：アセトニトリル(3 ml)中の3-ブロモ-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン 111(0.1 g、0.41 mmol)にtert-ブチル4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート 112(0.2 g、0.52 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)(12 mg、0.016 mmol)、および炭酸カリウム水溶液(1 ml、1 M)を加えた。反応混合物にマイクロ波を120℃で20分間および150℃で170分間照射した。反応混合物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物113を褐色がかった固体として得た(58 mg、23％)。MS(ESI)[M-H-]- = 423.20。
工程2− tert-ブチル4-[3-(5-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(114)の合成：tert-ブチル4-[3-(5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート 113(58 mg、0.14 mmol)のメタノール(2 ml)およびメチレンクロライド(2 ml)中混合物にパラジウム炭素(5 mg、10％、wet)を加えた。反応混合物を水素風船下室温で一晩撹拌した。触媒および溶媒の除去後、残渣を真空下乾燥し、化合物 114を褐色がかった固体として得た(46 mg、85％)。MS(ESI)[M-H+]- = 395.25。該化合物を精製することなく次の反応で用いた。
工程3− tert-ブチル4-[3-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(P-2162)の合成： N,N-ジメチルアミド(4 mL)中の4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 6(30 mg、0.21 mmol)にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.115 g、0.22 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1 ml、0.58 mmol)を加えた。懸濁液を室温で60分間撹拌した。この懸濁液にN,N-ジメチルアミド(1 mL)中のtert-ブチル4-[3-(5-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート 114(46 mg、0.12 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、その後水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーおよび分取HPLCで精製し、化合物 115を白色固体として得た(12 mg、10％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 517.4。1H NMRスペクトルの結果は、化合物の構造と一致した。
工程4− 3,4-ジメチル-N-[3-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2165)の製造：テトラヒドロフラン(1 mL)中のtert-ブチル4-[3-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート 115(8 mg、0.02 mmol)にジオキサン(0.4 ml、4 M)中の塩酸を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣を分取HPLCで精製し、化合物 116を白色固体として得た(2 mg、28％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 417.15。1H NMRおよびMSは、所望の生成物と一致した。
典型的な化合物4,5-ジメチル-N-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2190)；4,5-ジメチル-N-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2191)；4,5-ジメチル-N-(3-(6-モルホリノピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2192)；および4,5-ジメチル-N-(3-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2193)は、スキーム19および実施例19に記載する合成手順に従い製造され得る。
実施例20：3,4-ジメチル-N-[2-[3-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2168)の製造
スキーム20
工程1− 3-メチル-1-(オキセタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(119)の合成：丸底フラスコへジメチルホルムアミド(10 ml)中の3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール 117(0.7 g、3.36 mmol)を入れ、氷水浴で冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60％、0.34 g、8.41 mmol)を加え、混合物を60分間撹拌した。この混合物に3-ヨードオキセタン118(0.3 ml、3.49 mmol)を窒素下滴下した。反応液を室温に温め、一晩撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、乾燥するまで濃縮した。得られた液体粗製生物を飴状稠度に固化した119。該物質を精製することなく次の反応で用いた。MS ESI [M+H+]+ = 264.8。
工程2− 3,4-ジメチル-N-[2-[3-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(2168)の合成：マイクロ波ベッセルへN-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 59(0.05 g、0.13 mmol)および3-メチル-1-(オキセタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール119(0.18 g、粗製物)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.01 g、0.02 mmol)および1,4ジオキサン(3 mL)を入れた。この混合物に炭酸カリウム(1 M水溶液、0.8 ml)を入れ、反応液に110℃で20分間放射線を照射した。ろ過後、混合物をアセトニトリル：水と0.1％ギ酸のグラジェントで溶出した分取HPLCで精製し、化合物(P-2168)を主生成物として得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 392.2。1H NMRおよび質量分析は、所望の生成物と一致した。
典型的な化合物N-(2-(1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2194)；N-(2-(1-(アゼチジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2195)；4,5-ジメチル-N-(2-(5-メチル-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2196)；N-(2-(1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2197)；4,5-ジメチル-N-(2-(5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(p-2198)；N-(2-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2199)；N-(2-(1-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2200)；4,5-ジメチル-N-(2-(3-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2201)；N-(2-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2202)；およびN-(2-(1-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2203)は、スキーム20および実施例20に記載する合成手順に従い製造され得る。
実施例21：N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2024)の製造
スキーム21
工程1− tert-ブチル5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート 122の製造：丸底フラスコへテトラヒドロフラン(20 mL)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 121(1 g、7.51 mmol)、ジ-tert-ブチル二炭酸(6.5 g、29.78 mmol)、４-ジメチルアミノピリジン(0.03 g、0.23 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5 ml、28.71 mmol)を入れた。反応液を室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。残渣を水および塩水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物 122を得た(0.73 g、22％)MS ESI [M+H+]+ = 434.3。1H NMRおよび質量分析データは、所望の生成物と一致した。
工程2− [5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]ボロン酸 124の製造：tert-ブチル5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート 122(0.38 g、0.88 mmol)およびトリイソプロピルボレート 123(2 ml、8.67 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)中氷冷溶液に窒素雰囲気下2 Mのリチウムジイソプロピルアミド(3.6 ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後反応液を室温で更なる1時間撹拌した。混合を2 NのHClでクエンチし、シリカに載せ、乾燥するまで濃縮した。粗製物をメタノール：メチレンクロライドのグラジェント(0〜30％)で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物 124を得た(0.1 g、41％)。分析データは、所望の生成物と一致した。
工程3− tert-ブチル N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート(126)の製造：マイクロ波ベッセルへ[5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]ボロン酸 124(0.1 g、0.36 mmol)、1-フルオロ-4-ヨード-ベンゼン(0.09 g、0.4 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(50 mg、0.06 mmol)および1,4ジオキサン(4 mL)を入れた。炭酸カリウム(1 M水溶液、1 mL)を加え、反応液に80℃で10分間放射線を照射した。混合物をシリカに載せ、酢酸エチル：ヘキサンのグラジェント(20〜100％)で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物 126を得た(0.02 g、17％)。MS ESI [M+H+]+ = 327.8。分析データは、所望の生成物と一致した。
工程4− 2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 5の製造：メチレンクロライド(2 mL)中のtert-ブチルN-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 125(0.02 g、0.06 mmol)に1,4-ジオキサン(4 mL、4N)および塩酸水溶液(50 μL、12 N)中の塩酸を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣を真空下乾燥し、粗製化合物 5を得て、これを精製することなく用いた。MS ESI [M+H+]+ = 227.7。分析データは、所望の生成物と一致した。
工程5− N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P2034)の製造：3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(0.03 g、0.21 mmol)のジメチルアセトアミド(2 mL)の中溶液にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.11 g、0.21 mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンヒドロクロライド 5(16 mg、0.06 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5 ml、2.89 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、分取HPLCで精製し、化合物(P-2034)を得た(5 mg、21％)。MS ESI [M+H+]+ = 350.15。1H NMRおよび質量分析データは、所望の生成物と一致した。
工程6− イソプロピル5-[(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(128)の製造： N-メチルモルホリン(2 mL)中の4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 6(69.3 mg、0.49 mmol)に-20℃でイソプロピルカルボノクロリデート127(0.5 ml、トルエン中1.0 M、0.5 mmol)を滴下した。混合物を-20℃で10分間撹拌した。その後この混合物に2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 5(105 mg、0.46 mmol)N-メチルモルホリン(2 mL)を加えた。反応混合物を-20℃で20分間撹拌し、室温まで温めた。その後それを室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 128を得た(32 mg、15.9％)。MS ESI [M+H+]+ = 435.90。1H NMRおよびMS は、所望の生成物と一致した。
工程7− N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2034)の製造：メタノール(2 mL)中のイソプロピル 5-[(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート 128(20 mg、0.046 mmol)に水酸化カリウム(8 mg、0.14 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、水および塩水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(P-2034)を得た(12 mg、74％)。MS ESI [M+H+]+ = 350.1。
実施例22：N-[2-(2-シクロプロピル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2108)の製造
スキーム22
工程1− tert-ブチル 5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(127)の合成：丸底フラスコへテトラヒドロフラン(20 mL)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 126(1 g、7.51 mmol)、ジ-tert-ブチル二炭酸(6.5 g、29.78 mmol)、４-ジメチルアミノピリジン(0.03 g、0.23 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5 ml、28.71 mmol)を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル：ヘキサンのグラジェントで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 127を得た(0.73 g、22％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 434.3。1H NMRおよび質量分析データは、所望の生成物と一致した。
工程2− tert-ブチル5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(131a)の合成：氷冷したテトラヒドロフラン(3 ml)中のtert-ブチル5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート 127(0.1 g、0.23 mmol)およびイソプロポキシ-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ボラン(0.091 g、0.49 mmol)にリチウムジイソプロピルアミド(2 M、0.23 ml、0.46 mmol)を入れた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応を塩酸水溶液でクエンチした。反応混合物を水に入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 131aを得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 559.80。分析データは、所望の生成物と一致した。
工程3− 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(132)の合成：テトラヒドロフラン(THF)中のtert-ブチル5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート 131a(1 eq.)に塩酸(1〜10 eq.)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣を真空下乾燥し、化合物 132を得た。
工程4− tert-ブチル 5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(129)の合成：丸底フラスコへテトラヒドロフラン(20 mL)中のtert-ブチルN-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルバメート 128(0.8 g、2.23 mmol)、ジ-tert-ブチル二炭酸(1 g、4.58 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.01 g、0.08 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1 ml、5.74 mmol)を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣を真空下乾燥し、化合物 129を得て、これを精製することなく次の反応で用いた。MS(ESI)[M+H+]+ = 560.25。
工程5− tert-ブチルN-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート(131b)の合成：テトラヒドロフラン(3 ml)中のtert-ブチル5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート 129(0.1 g、0.23 mmol)にブチルリチウム(1.6 M、0.6 ml、0.9 mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物にテトラヒドロフラン(2 ml)中のイソプロポキシ-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ボラン 130(0.1 g、0.53 mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で3時間、続いて一晩撹拌した。反応混合物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 131を灰白色固体として得た(16 mg、16％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 359.9。
工程6− 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(132)の合成：テトラヒドロフラン(1 ml)中のtert-ブチルN-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバメート 131(14 mg、0.04 mmol)にジオキサン(0.5 mL、4 M)中の塩酸を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を適切な溶媒(酢酸エチルまたはジクロロメタン)、水および飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の除去後、残渣を真空下乾燥し、粗製化合物を132 黄褐色の固体として得て(8 mg、67％)、これを精製することなく次の反応で用いた。MS(ESI)[M+H+]+ = 259.8。
工程7− 4,5-ジメチル-N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(133)の合成：適切な量の溶媒、例えばジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはN,N-ジメチルホルムアミド中の3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 6(1 eq.)にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1 eq.)またはo-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(1 eq.)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1 eq.)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1 eq.)またはトリエチルアミン(1 eq.)を加える。混合物を室温で30分間から数時間撹拌する。この混合物に2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 132(1 eq.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1 eq.)またはトリエチルアミン(1 eq.)を加える。反応混合物を室温で1時間から2,3日間撹拌する。必要に応じて加熱してもよい。反応混合物を有機溶媒(ヘキサン、ベンゼン、酢酸エチル、およびジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない)および水の間で分配する。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物 133を得る。
工程8− N-[2-(2-シクロプロピル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2108)の合成：4,5-ジメチル-N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド 133(1 eq.)、4-ブロモ-2-シクロプロピル-ピリジン 134(1 eq.)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1 eq.)の適切な量の溶媒(例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン)中混合物に適切な量の炭酸カリウム水溶液(1 M)を加える。反応混合物にマイクロ波を90℃〜180℃の範囲の温度で約10分間から2、3時間照射する。反応混合物を水および有機溶媒(ヘキサン、酢酸エチルおよびジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない)の間で分配する。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥する。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物 135を得た。
工程9− tert-ブチル 5-[tert-ブトキシカルボニル-(1-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジメチル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(136)の合成：丸底フラスコへテトラヒドロフラン(18 ml)中のN-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 59(0.5 g、1.31 mmol)、ジ-tert-ブチル二炭酸(1.15 g、5.25 mmol)、および４-ジメチルアミノピリジン(0.02 g、0.13 mmol)を入れた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.8 ml、4.59 mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10％のメタノール／ジクロロメタン、12G)で精製し、化合物 136を白色脆性形態として得た(700 mg。78.3％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 682.4。1H NMRおよび質量分析は、所望の生成物の構造と一致した。
工程10− tert-ブチル 5-[tert-ブトキシカルボニル-(1-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジメチル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(137)の合成：テトラヒドロフラン(3 ml)中のtert-ブチル5-[tert-ブトキシカルボニル-(1-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジメチル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-2-ヨード-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート 136(50 mg、0.073 mmol)およびイソプロポキシ-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ボラン 130(0.03 g、0.15 mmol)で-20℃にテトラヒドロフラン(1 ml)中のリチウムジイソプロピルアミド(2 M、0.15 ml、0.3 mmol)を加えた。混合物を室温までゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。反応を塩酸水溶液でクエンチした。反応物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 137を得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 682.5。
工程11− tert-ブチル3-[[2-(2-シクロプロピル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバモイル]-4,5-ジメチル-ピラゾール-1-カルボキシレート(138)の合成：tert-ブチル5-[tert-ブトキシカルボニル-(1-tert-ブトキシカルボニル-4,5-ジメチル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート 137(1 eq.)、4-ブロモ-2-シクロプロピル-ピリジン 134(1 eq.)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1 eq.)の適切な量の溶媒(例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン)中混合物を適切な量の炭酸カリウム水溶液(1 M)加える。反応混合物にマイクロ波を90℃〜180℃の範囲の温度で約10分間から2、3時間照射する。反応混合物を水および適切な溶媒(酢酸エチルまたはジクロロメタン)の間で分配する。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥する。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物 138を得た。
工程12− N-[2-(2-シクロプロピル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2108)の合成：適切な量のテトラヒドロフラン中のtert-ブチル3-[[2-(2-シクロプロピル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]カルバモイル]-4,5-ジメチル-ピラゾール-1-カルボキシレート 138(1 eq.)に塩酸(1〜10 eq.)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を適切な溶媒(酢酸エチルまたはジクロロメタン)、水および飽和重炭酸ナトリウムの間で分配する。有機層を収集し、塩水で洗浄し、および硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物 135を得た。
典型的な化合物N-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2204)；N-(2-(3-クロロ-2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2205)；N-(2-(2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2206)；N-(2-(2-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2207)；4,5-ジメチル-N-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2208)；4,5-ジメチル-N-(2-(2-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2209)；4,5-ジメチル-N-(2-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2210)；4,5-ジメチル-N-(2-(2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2211)；N-(2-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2212)；およびN-(2-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2213)は、実施例22およびスキーム22に記載する合成手順に従い製造され得る。
実施例23：4,5-ジメチル-N-[2-[2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2189)の製造
スキーム23
工程1− 3-オキソ-3-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]プロパンニトリル(141)の合成：テトラヒドロフラン(3 ml)中の2-シアノ酢酸 140(0.1 g、1.18 mmol)にO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(0.48 ml、1.32 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.4 ml、2.31 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物にテトラヒドロフラン(1 ml)中の1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン 139(0.2 g、0.69 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣を真空下乾燥し、粗製化合物 141を得て(0.35 g)、これを精製することなく次の反応で用いた。
工程2− 4,5-ジメチル-N-[2-[2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2189)の合成：アセトニトリル(3 ml)中のN-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 59(0.1 g、0.26 mmol)に3-オキソ-3-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]プロパンニトリル 141(0.2 g、粗製物)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)(15 mg、0.019 mmol)、および炭酸カリウム水溶液(1 ml、1 M)を加えた。反応混合物にマイクロ波を130℃で30分間照射した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣を分取HPLCで精製し、化合物(P-2189)を黄色固体として得た(35 mg、25％)。MS(ESI)[M+H+]-+ = 484.30。1H NMRおよび質量分析データは、所望の生成物と一致した。
典型的な化合物3,4-ジメチル-N-[2-[2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2186)およびN-[2-[2-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(P-2187)は、実施例23およびスキーム23に記載する合成手順に従い製造された。1HNMRおよび質量分析データは、化合物の構造と一致した。化合物N-(2-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2214)および4,5-ジメチル-N-(2-(2-(4-(3-メチルブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2215)は、実施例23およびスキーム23に記載する合成経路によって製造され得る。
実施例24：N-シクロプロピル-4-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(P-2175)の製造
スキーム24
工程1− [2-(シクロプロピルカルバモイル)-4-ピリジル]ボロン酸(141)の製造：丸底フラスコにジメチルアセトアミド(3 ml)中の4-ブロプリピジン-2-カルボン酸 139(120 mg、0.72 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(0.28 g、1.44 mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.19 g、1.44 mmol)を加えた。混合物を室温で40分間撹拌し、その後シクロプロパンアミン(0.06 ml、1.44 mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.25 ml、1.44 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水へ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣を真空下乾燥し、化合物 141を得た(60 mg、40.5％)。該化合物を精製することなく次の反応で用いた。
工程2− N-シクロプロピル-4-[5-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(P-2175)の製造：マイクロ波ベッセルへN-(2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 59(60 mg、0.16 mmol)、[2-(シクロプロピルカルバモイル)-4-ピリジル]ボロン酸 141(0.06 g、0.31 mmol)[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)(0.01 g、0.01 mmol)および1,4ジオキサン(3 mL)を入れた。混合物に炭酸カリウム水溶液(0.47 ml、1 M)をさらに加え、反応液にマイクロ波を130℃で30分間照射した。更なる等量の[2-(シクロプロピルカルバモイル)-4-ピリジル]ボロン酸、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、および炭酸カリウム水溶液(0.47 ml、1 M)を加え、反応混合物にマイクロ波を135℃でさらに30分間照射した。反応混合物を1 N塩酸水溶液で中和し、水へ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノールで摩砕し、化合物(P-2175)を白色固体として得た(5.5 mg、8.4％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 415.85。1H NMRおよび質量分析データは、化合物の構造と一致した。
典型的な化合物4,5-ジメチル-N-(2-(2-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2216)；4,5-ジメチル-N-(2-(2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2217)；4,5-ジメチル-N-(2-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2218)；4,5-ジメチル-N-(2-(2-(チオモルホリン-4-カルボニル)ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2219)；4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピコリンアミド(P-2220)；4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピコリンアミド(P-2221)；4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピコリンアミド(P-2222)；4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-メトキシピコリンアミド(P-2223)；4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピコリンアミド(P-2224)；4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-モルホリノエチル)ピコリンアミド(P-2225)；4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピコリンアミド(P-2226)；N-(2-シアノエチル)-4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピコリンアミド(P-2227)；4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-イソブチルピコリンアミド(P-2228)；4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピコリンアミド(P-2229)；および4-(5-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジエチルピコリンアミド(P-2230)は、実施例24およびスキーム24に記載する合成手順に従い製造され得る。
実施例25：5-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2190)の製造
スキーム25
工程1− 5-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(145)の製造：ビス(トリフルオロメチルスルホニル)亜鉛(0.15 g、0.45 mmol)および5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 143(0.05 g、0.4 mmol)のジクロロメタン(2 mL)中混合物に水(0.5 mL)、続いてtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.3 ml、70％水溶液、2 mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間、続いて一晩撹拌した。反応混合物を50℃で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣を分取HPLCで精製し、化合物 145を白色固体として得た(5 mg、6.5％)。MS(ESI)[M+H+]+ = 194.70。1H NMRおよび質量分析データは、化合物の構造と一致した。
工程2− 5-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(P-2190)の製造：適切な量の溶媒、例えばジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはN,N-ジメチルホルムアミド中の5-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1 eq.)145にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1 eq.)もしくはo-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(1 eq.)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1 eq.)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1 eq.)またはトリエチルアミン(1 eq.)を加える。混合物を室温で30分間から数時間撹拌する。この混合物に2-(4-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンヒドロクロライド 16(1 eq.)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1 eq.)またはトリエチルアミン(1 eq.)を加える。反応混合物を室温で1時間から2,3日間撹拌する。必要に応じて加熱してもよい。反応混合物を有機溶媒(酢酸エチル、ジクロロメタンなど)および水の間で分配する。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーまたは／および分取HPLCで精製し、化合物 P-2190を得た。
典型的な化合物4-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2231)；4-クロロ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2232)；5-クロロ-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2233)；5-(ジフルオロメチル)-4-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2234)；4-(ジフルオロメチル)-5-メチル-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2235)；5-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2236)；および4-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-N-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(P-2237)は、実施例25およびスキーム25に記載する合成手順に従い製造され得る。
以下の表1に記載する化合物、例えば化合物P-2001からP-2189、を実施例1〜25およびスキーム1〜25に記載する手順に従い製造した。1H NMRおよび質量分析データは、化合物の構造と一致した。
表1
* MS(ESI)[M-H+]-実測値。
表2に記載する本明細書に記載の典型的な化合物、例えば化合物P-2190〜P-2273、を実施例1〜25およびスキーム1〜25に記載する手順に従い製造した。1H NMRおよび質量分析データは、化合物の構造と一致した。
表2
表3に記載する本明細書に記載の典型的な化合物、例えば化合物P-2274からP-2307、を実施例1〜25およびスキーム1〜25に記載する手順に従い製造した。1H NMRおよび質量分析データは、化合物の構造と一致した
表3
実施例26：化合物の特性
任意のc-kitキナーゼおよびその変異体における化合物の阻害活性は疾患の処置におけるそれらの活性にとって重要である一方、本明細書に記載の化合物は、医薬品としても利益を提供する有益な特性を示す。
本明細書に記載の化合物は、c-kitおよびその変異体に関連した障害の処置に有用であり、例えば制御されていないキナーゼシグナルの導入に関連した疾患であり、特に細胞増の増殖性障害、線維性障害および代謝障害を含む。以下およびそのまま参照により本明細書に組み込まれるLipsonらの米国第20040002534号（2003年6月23日出願の米国出願第10/600,868号）により詳細に記載されているとおり、本願開示により処置できる細胞の増殖性障害としては、癌およびマスト細胞増殖性障害が挙げられる。
c-kitまたはc-kit変異体の存在はまた、以下に記載するとおり多数の異なる種類の癌に関連している。さらに、c-kitの異常と疾患との関連性は、癌に制限されない。そのように、c-kitは、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍（GISTs）、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫、女性生殖管の癌腫、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌腫、上皮内癌腫、神経線維腫症に関連したシュワン細胞腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫、イヌマスト細胞腫瘍、喘息を含む炎症性疾患、リウマチ性関節炎、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸症候群、移植拒絶、および過好酸球増加症を含む悪性腫瘍に関連している。
典型的なc-kitの生化学アッセイ
c-kitキナーゼの生化学的細胞に基づく活性のアッセイは当該分野において公知であり、例えば米国特許第7498342号および米国特許第7846941号で記載されており、それぞれの開示はそうしたアッセイに関連するので参照により本明細書に組み込まれる。c-kit（またはそのキナーゼ領域）は、AlphaScreenにおいて活性なキナーゼである。c-kitキナーゼ活性の阻害に関してIC50値を測定し、ここで、ペプチド基質のリン酸化の阻害を化合物濃度の関数として測定する。試験する化合物をDMSOに20 mMの濃度で溶解した。これら30 μlを120 μlのDMSO（4 mM）の中へ希釈し、1 μlをアッセイプレートに加えた。その次にこれらを1：3で段階希釈し（50 μlに100 μlのDMSO）合計8点とした。各キナーゼ反応液が20 μl中1×キナーゼ緩衝液（50 mM HEPES、pH 7.2、5 mM MgCl2、5 mM MnCl2、0.01％NP-40、0.2％BSA）、5％DMSOおよび10 μM ATPであるようにプレートを製造した。基質は、100 nM ビチオン-(E4Y)3（Open Source Biotech、Inc.）である。C-kitキナーゼは、検体あたり0.1 ngである。キナーゼ反応液を1時間室温でインキュベーションの後、5 μlのストップ緩衝液（1×キナーゼ緩衝液中50 mM EDTA）中のドナービーズ（ストレプトアビジン被覆ビーズ（Perkin Elmer Life Science）の最終濃度1 μg/ml）を加え、5 μlのストップ緩衝液中のアクセプタービーズ（PY20被覆ビーズ（Perkin Elmer Life Science）の最終濃度1 μg/ml）を加える前に、検体を混合し、20分間室温でインキュベートした。検体を60分間室温でインキュベートし、ウェルごとのシグナルをAlphaQuestリーダーで読んだ。リン酸化基質により、シグナルがキナーゼ活性と相関するように、PY20抗体との結合ならびにドナーおよびアクセプタービーズと結合が生じる。シグナル対化合物濃度を用いてIC50を測定した。
化合物をまた、10倍濃いATP濃度による同様のアッセイを用いて試験した。これらの検体について、試験する化合物をDMSOに20 mMの濃度で溶解した。これら30 μlを120 μlのDMSO（4 mM）の中へ希釈し、1 μlをアッセイプレートに加えた。その次にこれらを1：3で段階希釈し（50 μlに100 μlのDMSO）合計8点とした。各キナーゼ反応液が20 μl中1×キナーゼ緩衝液（25 mM HEPES、pH 7.5、2 mM MgCl2、2 mM MnCl2、0.01％Tween-20、1 mM DTT、および0.001％BSA）、5％DMSOおよび100 μM ATPであるようにプレートを製造した。基質は、30 nM ビチオン-(E4Y)10（Upstate Biotech、Cat＃ 12-440）である。C-kitキナーゼは、検体あたり1 ngである。キナーゼ反応液を1時間室温でインキュベーションの後、5 μlのストップ緩衝液（25 mM HEPES pH 7.5、100 mM EDTA、0.3％BSA）中のドナービーズ（ストレプトアビジン被覆ビーズ（Perkin Elmer Life Science）の最終濃度 10 μg/ml）を加え、5 μlのストップ緩衝液中のアクセプタービーズ（PY20被覆ビーズ（Perkin Elmer Life Science）の最終濃度 10 μg/ml）を加える前に、検体を混合し、20分間室温でインキュベートした。検体を60分間室温でインキュベートし、ウェルごとのシグナルをAlphaQuestまたはEnvisionリーダー（Perkin Elmer Life Science）で読んだ。リン酸化基質により、シグナルがキナーゼ活性と相関するように、PY20抗体との結合ならびにドナーおよびアクセプタービーズと結合が生じる。シグナル対化合物濃度を用いてIC50を測定した。
上記アッセイに用いられるc-kit酵素を、Cell Signaling Technology（カタログ番号7754）から得たか、または以下で製造した：kitをコードしたプラスミド（以下に示すDNAまたはコードされたタンパク質配列）を一般的なポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法を用いて操作した。様々なヒト組織からクローンが作られた相補DNAをInvitrogenから購入し、これらをPCR反応に基質として用いた。特有のカスタム合成オリゴヌクレオチドプライマーを、PCR生成物を引き起こし、またプラスミドと連結反応のための適切な制限酵素開裂領域を提供するよう設計した。酵素をコードする全配列を、全コード配列に及ぶカスタム合成オリゴヌクレオチドを用いて遺伝子合成手順により作成した（Invitrogen、以下参照）。
キナーゼコード化挿入との連結反応に用いたプラスミドは、E. coliを用いた発現のpET（Novagen）の誘導体である。Kitキナーゼを、金属アフィニティークロマトグラフィーを用いた精製のためにヒスチジンタグwo
含むように操作した。キナーゼコード化プラスミドを、バイシストロン性mRNAとして宿主細胞に発現中キナーゼタンパク質を改変する第二のタンパク質を共発現するように操作した。タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP）をホスホ‐チロシンの脱リン酸化のため共発現した。
タンパク質発現のため、Kit遺伝子を含むプラスミドを、適切な抗生物質を含むLB寒天プレートでの増殖のため選択されたE. coli株BL21(DE3)RILおよび形質転換細胞へ形質転換した。単一コロニーを一晩37℃で200 mL TB（Terrific broth）培地中で培養した。2.8 Lフラスコにおいて16×1Lの新しいTB培地を、10 mLの一晩培養物に接種し、37℃で持続的に振とうして培養した。培養物が600 nmにおいて吸光度1.0に達すると、IPTGを加え、培養物をさらに12〜18時間12〜30℃の範囲の温度で培養した。細胞を遠心分離により採取し、ペレットを溶解し使用するまで-80℃で凍結した。
タンパク質精製；凍結E. coli細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁し、標準的な機械的方法を用いて溶解した。タンパク質を、固定化金属アフィニティー精製IMACを用いてポリ‐ヒスチジンタグで精製した。Kitキナーゼを、3工程精製手順を利用して精製した；IMAC、サイズ排除クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィー。ポリ‐ヒスチジンタグを、トロンビン（Calbiochem）を用いて除去した。
化合物を、上記したものと同様のアッセイを用いてアッセイし、適切な濃度の化合物を含む最終反応液量25 μl： c-Kit（h）（5〜10 mU）の8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、10 mM MnCl2、0.1 mg/ml ポリ(Glu、Tyr)4：1、10 mM 酢酸Mgおよびγ-33P-ATP（約500 cpm/pmol）中において用いた。40分間室温でインキュベートし、5 μlの3％リン酸の添加により停止した。停止した10 μlの各検体をフィルターマットAに配置し、75 mMリン酸で3回、メタノールで1回洗浄し、乾燥して、シンチレーションカウンターで測定した（米国、バージニア州北部、シャーロッツビルで実施した）.
典型的なc-kit変異体生化学アッセイ
c-kit変異D816V（またはそのキナーゼ領域）は、AlphaScreenにおいて活性なキナーゼである。c-kit変異D816Vキナーゼ活性の阻害に関してIC50値を測定し、ここで、ペプチド基質のリン酸化の阻害を化合物濃度の関数として測定する。試験する化合物をDMSOに20 mMの濃度で溶解した。これら30 μlを120 μlのDMSO（4 mM）の中へ希釈し、1 μlをアッセイプレートに加えた。その次にこれらを1：3で段階希釈し（50 μlに100 μlのDMSO）合計8点とした。各キナーゼ反応液が20 μl中1×キナーゼ緩衝液（25 mM HEPES、pH 7.2、8 mM MgCl2、2 mM MnCl2、50 mM NaCl、0.01％Brij、1mM DTT、0.01％BSA）、5％DMSOおよび10 μM ATPであるようにプレートを製造した。基質は、30 nM ビチオン-(E4Y)10（EMD Millipore、Cat# 12-440）である。C-kit変異D816Vキナーゼは、検体あたり0.75 ngである。キナーゼ反応液を30分間室温でインキュベーションの後、5 μlのストップ緩衝液（25 mM Hepes pH 7.5、100 mM EDTA、0.01％BSA）中のドナービーズ（ストレプトアビジン被覆ビーズ（Perkin Elmer Life Science）の最終濃度7.5 μg/ml）を加え、5 μlのストップ緩衝液中のアクセプタービーズ（PY20被覆ビーズ（Perkin Elmer Life Science）の最終濃度7.5 μg/ml）を加える前に、検体を混合し、20分間室温でインキュベートした。検体を60分間室温でインキュベートし、ウェルごとのシグナルをEnVisionリーダーで読んだ。リン酸化基質により、シグナルがキナーゼ活性と相関するように、PY20抗体との結合ならびにドナーおよびアクセプタービーズと結合が生じる。シグナル対化合物濃度を用いてIC50を測定した。
タンパク質の発現および精製
6x-ヒスチジンN末端タグを有する組み換えc-kit変異D816V（残基551-934、キナーゼ挿入領域の残基694-753が欠損している）をE. coli Arctic Express（DE3）RIL（Stratagene）に発現した。細胞をTerrific Broth（TB）培地でOD6000.6まで37℃で培養し、その温度を10℃まで下げ、タンパク質を1.0 mM IPTGで18時間誘導し、8000×gで20分間遠心分離することにより採取した。細胞を0.2 mg/mlリソチーム、2.0 mM PMSF、25μg/ml DNAse Iを含む0.1M KPO4 pH 8.0、250 mM NaCl、10％グリセロール、0.75％NP-40、25mM イミダゾール、5 mM BMEで再懸濁し、氷の中で30分間インキュベートし、細胞破壊器（MicroFluidics）で溶解した。溶解物を20,000×gで2時間遠心分離することにより浄化した。タンパク質をTalonレジン（Clontech）で捕獲した。夾雑タンパク質を25 mM Tris-HCl pH 8.3、250 mM NaCl、15％グリセロール、1％トリトンX-100で洗い落とし、タンパク質を100 mM EDTAを用いて溶出した。タンパク質を50 mM Tris-HCl、pH 8.0、250 mM NaCl、15％グリセロール、5 mM BME中のゲルろ過カラム26/600 Superdex 200(GE)を用いてさらに精製した。タンパク質を分割し、液体窒素で急速冷却した。
典型的なc-kit変異キナーゼ活性の細胞ベースアッセイ
c−Kit変異D816V阻害剤を、組み換えBaF3-FL KIT D816VまたはBaF3-FL KIT V560G/D816V細胞株を用いて評価した。BaF3-FL KIT D816V細胞株を、増殖のため導入されたキナーゼにおける細胞の発生を不能にするKIT変異（D816V）全体構造の導入により作成した。c-Kit変異D816Vキナーゼの阻害剤は、介在性c-kit変異D816Vキナーゼ活性化低下させるまたは排除し、BaF3-FL Kit変異D816V細胞の細胞増殖の低下を生じる。この阻害を細胞増殖の化合物濃度に対する効果により測定し、IC50値を評価する。BaF3-FL KIT D816V細胞を、10％ FBS（Invitrogen ＃10438）、1％非必須アミノ酸（Invitrogen ＃11140）、1％ペニシリンストレプトマイシン（Invitrogen ＃15140）、1％ L-グルタミン（Invitrogen ＃25030-081）で補ったRPMI Medium 1X（Invitrogen ＃11875-093）の細胞培養液50 μl中に96ウェル細胞培養プレートのウェルあたり1×104細胞で播種した。化合物をDMSOに5 mMの濃度で溶解し、1：3で段階希釈して合計8点とし、100 μl 細胞培養液中10 μMの最終最大濃度となるよう細胞に加えた（最終濃度0.2％DMSO）。細胞をまた、陽性対照としてダサチニブで処理した。細胞を37oC、5％CO2で3日間インキュベートした。ATPlite緩衝液（Perkin Elmer ＃6016739）および基質を室温と平衡化し、酵素／基質組み換えホタルルシフェラーゼ／D-ルシフェリンを再構成した。細胞プレートを室温に30分間平衡化し、その後ウェル当たり25 uLのATPlite試薬を加えることにより溶解した。プレートを5分間プレート振とう器で混合し、細胞を溶解した。プレートを、ウェル当たり0.1秒で読むよう改変した発光手順を用いてTecan Safireで読んだ。発光の読み取りは、ATP含量を評価し、これは細胞数と直接相関しており、結果、化合物濃度の関数としての読み取りをIC50値を測定することに用いる。
プラスミドP75635およびP75565を哺乳動物細胞の発現のため操作した。両方のプラスミドにおいて、全体ヒトv-kit Hardy-Zuckerman 4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ遺伝子（NCBI登録NM_000222、KIT、残基M1-V976）をpCI-Neo ベクター（Promega E1841）へサブクローン化した。プラスミドP75635は、バリンに対するアスパラギン酸816残基の変異体を含む。プラスミドP75565は、グリシンに対するバリン560およびバリンに対するアスパラギン酸816残基の二重変異体を含む。pCI-neo哺乳動物発現ベクターは、KITの構造的な発現を促進するヒトサイトメガロウイルス（CMV）前初期エンハンサー／プロモーター領域を運び、選択可能なマーカーであるネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子を含む。
アッセイ条件が変化するため、これらアッセイの結果は変化してもよいと解される。本明細書に記載の条件下測定した阻害レベルは、用いた特有の条件下試験された化合物の相対的活性を示す。細胞ベースアッセイは、システムの複雑さおよびアッセイ条件の任意の変化に対するその感度のため変動性を示す可能性が高い。例えば、細胞ベースアッセイにおけるいくらかの阻害レベルは、これらの細胞へのいくらかの阻害活性を有する化合物を示し、ここで、試験した最も高い濃度の閾値以下で阻害しないことは化合物が細胞において阻害活性を有さないことを必ずしも示すものではなく、試験した条件下で阻害が見られないことのみを示す。いくつかの場合、化合物がすべてのアッセイで試験されず、またはアッセイの結果が有効でなかった。
以下の表は、本明細書に記載の典型的な化合物についてc-kitおよびc-kit D816V生化学阻害活性を示すデータを提供する。以下の表において、kitおよびkit変異体アッセイの活性は次の通り提供される：+++ = 0.0001 < IC50 < 1 μM；++ = 1 μM < IC50 < 10 μM；+ = 10 μM < IC50 < 200 μM。
化合物P-2001からP-2102、P-2104からP-2116およびP-2118からP-2189、例えば化合物P-2001、P-2002、P-2004、P-2005、P-2006、P-2007、P-2008、P-2012、P-2013、P-2014、P-2015、P-2016、P-2019、P-2020、P-2022、P-2023、P-2024、P-2026、P-2027、P-2028、P-2029、P-2030、P-2031、P-2032、P-2033、P-2034、P-2035、P-2036、P-2037、P-2038、P-2039、P-2040、P-2041、P-2042、P-2043、P-2044、P-2045、P-2046、P-2047、P-2048、P-2049、P-2050、P-2051、P-2052、P-2053、P-2054、P-2055、P-2056、P-2057、P-2058、P-2059、P-2060、P-2061、P-2062、P-2063、P-2064、P-2065、P-2066、P-2067、P-2068、P-2069、P-2070、P-2072、P-2073、P-2074、P-2075、P-2076、P-2077、P-2078、P-2079、P-2080、P-2081、P-2082、P-2083、P-2084、P-2085、P-2086、P-2087、P-2088、P-2089、P-2090、P-2091、P-2092、P-2093、P-2094、P-2095、P-2096、P-2097、P-2098、P-2099、P-2100、P-2101、P-2102、P-2104、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2118、P-2119、P-2120、P-2121、P-2122、P-2123、P-2124、P-2125、P-2126、P-2127、P-2128、P-2129、P-2130、P-2131、P-2132、P-2133、P-2134、P-2135、P-2136、P-2137、P-2138、P-2139、P-2140、P-2141、P-2142、P-2144、P-2145、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2150、P-2151、P-2152、P-2153、P-2154、P-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2166、P-2167、P-2168、P-2169、P-2170、P-2171、P-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2177、P-2178、P-2179、P-2180、P-2181、P-2182、P-2183、P-2184、P-2185、P-2186、P-2187、P-2188およびP-2189は、実施例26で上述した少なくとも一つのc−kit細胞アッセイにおいて10 μM未満のIC50を有した。
化合物P-2190からP-2267、例えば化合物P-2190、P-2191、P-2192、P-2193、P-2194、P-2195、P-2196、P-2197、P-2198、P-2199、P-2200、P-2201、P-2202、P-2203、P-2204、P-2205、P-2206、P-2207、P-2208、P-2209、P-2210、P-2211、P-2212、P-2213、P-2214、P-2215、P-2216、P-2217、P-2218、P-2219、P-2220、P-2221、P-2222、P-2223、P-2224、P-2225、P-2226、P-2227、P-2228、P-2229、P-2230、P-2231、P-2232、P-2233、P-2234、P-2235、P-2236、P-2237、P-2238、P-2239、P-2240、P-2241、P-2242、P-2243、P-2244、P-2245、P-2246、P-2247、P-2248、P-2249、P-2250、P-2251、P-2252、P-2253、P-2254、P-2255、P-2256、P-2257、P-2258、P-2259、P-2260、P-2261、P-2262、P-2263、P-2264、P-2265、P-2266、およびP-2267は、実施例26で上述した少なくとも一つのc−kit細胞アッセイにおいて10 μM未満のIC50を示した。
化合物P-2268からP-2307、例えば化合物P-2268、P-2269、P-2270、P-2271、P-2272、P-2273、P-2274、P-2275、P-2276、P-2277、P-2278、P-2279、P-2280、P-2281、P-2282、P-2283、P-2284、P-2285、P-2286、P-2287、P-2288、P-2289、P-2290、P-2291、P-2292、P-2293、P-2294、P-2295、P-2296、P-2297、P-2298、P-2299、P-2300、P-2301、P-2302、P-2303、P-2304、P-2305、P-2306、およびP-2307は、実施例26で上述した少なくとも一つのc−kit細胞アッセイにおいて10 μM未満のIC50を有した。
本明細書に記載の化合物（任意の固体形態またはその製剤を含む）、例えば化合物P-2001、P-2002、P-2004からP-2273およびP-2274からP-2307、の薬物動態学的特性を雄のSprague Dawleyラットまたは雄のビーグル犬で評価する。外科的に埋め込んだ頸部カテーテルによるIV注射または強制経口投与（PO）いずれかによりラットに毎日化合物を投与する。各化合物を20 mg/ mLのジメチルスルホキシド中のストック溶液として製造し、これをさらに希釈し、IVまたはPO製剤に対する所望の濃度で投与ストックを提供する。IV投与について、投与ストックを1：1：8のソルトール（登録商標）：エタノール：水の混合液の中へ希釈する。PO投与について、投与ストックを1％メチルセルロースの中へ希釈する。カセット形式において（または各化合物、その固体形態もしくはその製剤を個別に実施する）、化合物をIV投与について0.5 mg/mLごとおよびPO投与について0.4 mg/mLごとに希釈し、1 mg/kg（2 mL/kg）または2 mg/kg（5 mL/kg）でそれぞれ投与する。IV投与した動物につて、尾静脈血液検体を毎日投与後5、15、30、および60分ならびに4、8、および24時間にてリチウムヘパリン抗凝固剤とともに採取する。PO投与した動物について、尾静脈血液検体を毎日投与後30分、1、2、4、8および24時間にてリチウムヘパリン抗凝固剤とともに採取する。50 mg/mLの適切な処方中の経口カプセル剤によりイヌに毎日投与する。橈側皮静脈血液検体を毎日投与後30分、1、2、4、8および24時間にてリチウムヘパリン抗凝固剤とともに採取する。すべての検体を血漿に処理し、LC/MS/MSにより各化合物を後に分析するため凍結する。時間の関数として血漿レベルをプロットし、AUC（ng×hr/mL）を評価する。本明細書による化合物は、好ましくは以前に説明された化合物と比較して改善された薬物動態学的特性を示し、すなわち、それらは以前に説明された化合物と比較してAUC、Cmaxおよび半減期のうち1以上について実質的により高い値を有する。
明細書で引用したすべての特許、特許出願および他の参照は、本願開示が属する分野における当業者の技術常識レベルを示し、任意の表および図面を含め、各参照がそのまま参照により本明細書に組み込まれることと同じ程度でそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
当業者は、本願開示が、記載された目的および利点ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していると容易に理解するであろう。好ましい実施態様の現在の代表的なものとして本明細書に記載された方法、変化および組成物は、典型的なものであって、本明細書の範囲を限定することを意図するものではない。その変動および他の用途は当業者に浮かび、これらは、本願開示の精神に包含され、請求の範囲により定義される。
本願開示はある特定の実施態様に関して説明しているが、本明細書の他の実施態様および改変は、本願開示の真の精神および範囲から逸脱することなく他の当業者により考案され得ることは明らかである。
さらに、ここで本明細書の特徴または態様はマーカッシュグループまたは他の代替グループの観点から説明される場合、当業者は、本明細書がまたそれによりマーカッシュグループまたは代替グループの任意の個々のメンバーもしくはサブグループの観点から説明されると理解するであろう。
また、反対するものと特に断らない限り、種々の数値が実施態様について提供されている場合、更なる実施態様は、任意の2つの異なる値を範囲の終点として取ることにより説明される。そうした範囲はまた、本明細書に記載の範囲内である。
配列表
配列番号：1 配列NP_000213
配列番号：2 配列NM_000222

Claims (39)

  1. 式(I’)：

    ［式中、
    (i)R1およびR2は一緒になって、環の構成要素としてN、OまたはSより選択された0〜3個のヘテロ原子を有する適宜置換された5または6員縮合環を形成し、ここで、1または2個の環内炭素原子は、-C(=O)-で適宜置き換えられるか；あるいは
    (ii)R1は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは非共有電子対であり、R2は、-NH-L2-R6であり、ここで、R6は、H、適宜置換されたアリール、適宜置換されたアリール-C1-4アルキル、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロアリール-C1-4アルキル、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたC1-6アルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたシクロアルキル-C1-4アルキル、適宜置換されたヘテロシクリルまたは適宜置換されたヘテロシクリル-C1-4アルキルであり；ここで、L2は、結合、-C(O)-、-C(O)N(Rf)-、-SO2N(Rf)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(=NRf)N(Rf)-より選択され、ここで、各Rfは、独立してHまたはC1-4アルキルであり；
    Gは、適宜置換されたC1-6アルキル、適宜置換されたアリールまたは環の構成要素として1個以上の窒素原子を有する適宜置換された5もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する適宜置換された5〜8員環と適宜縮合し；
    L1は、-CH(OH)-、-C(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4アルキレン-、-C1-4アルキレン-O-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-N(R5)SO2N(R5)-、-SON(R5)-または-S(O)-より選択され、ここで、各R5は、独立してHまたはC1-4アルキルであり；
    Y1は、NまたはCであり；
    Y2は、Nまたは適宜置換された=C-であり；そして
    Y3は、NまたはCHである；ただし、Y1、Y2およびY3は、同時にNでない］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化類似体。
  2. 式(I)：

    ［式中、
    R3およびR4が、各々独立してH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピル、フェニル、CN、CN-CH2-、C1-4アルコキシ、Rgまたは非共有電子対より選択されるか；またはR3およびR4が、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する適宜置換された5〜8員環を形成し；ここで、Rgが、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(S)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NRhC(S)Rh、-NHS(O)2Rh、-NRhS(O)2Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(S)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NRhC(S)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NHC(S)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NRhC(S)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRhまたは-NRhRhであり、ここで、各Rhが、独立してHまたはC1-2アルキルであり；
    L1が、-C(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4アルキレン-、-C1-4アルキレンO-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-または-S(O)-より選択され、ここで、各R5が、独立してHまたはC1-4アルキルであり；
    Z1が、NまたはCHであり；
    Z3が、N、CまたはCHであり；
    Z2およびZ4が、各々独立してNまたはCであり、ただし、Z1、Z2、Z3およびZ4が、同時にNでなく；そして

    が、単結合または二重結合である］
    で示される、請求項1記載の化合物。
  3. 式(II)：

    で示される、請求項1または2記載の化合物。
  4. (i)Z1がNであり、Z2、Z3およびZ4がCであるか；
    (ii)Z1がNであり、Z2がCであり、Z3およびZ4がNであるか；
    (iii)Z1がNであり、Z2がCであり、Z3がCHであり、Z4がNであるか；
    (iv)Z1がNであり、Z2がCであり、Z3がNであり、Z4がCであるか；
    (v)Z1がNであり、Z2がNであり、Z3がNであり、Z4がCであるか；
    (vi)Z1がNであり、Z2がNであり、Z3がCHであり、Z4がNであるか；
    (vii)Z1がNであり、Z2がNであり、Z3およびZ4がCであるか；
    (viii)Z1がCHであり、Z2、Z3およびZ4がCであるか；または
    (ix)Z1がCHであり、Z2がCであり、Z3がNであり、Z4がCであるか；
    (x)Z1がCHであり、Z2がCであり、Z3がCであり、Z4がNであるか；
    (xi)Z1がCHであり、Z2がCであり、Z3およびZ4がNであるか；
    (xii)Z1がCHであり、Z2がNであり、Z3がCであり、Z4がCであるか；
    (xiii)Z1がCHであり、Z2がNであり、Z3がNであり、Z4がCであるか；
    (xiv)Z1がCHであり、Z2がNであり、Z3がCHであり、Z4がNであるか；または
    (xv)Z1がCHであり、Z2、Z3およびZ4がNである、
    請求項2記載の化合物。
  5. L1が、-C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2N(R5)-、-C(O)-、-SO2-、-CH2O-、-CH2N(R5)-または-SON(R5)-より選択される、請求項1〜4のいずれか記載の化合物。
  6. L1が、-C(O)N(R5)-である、請求項5記載の化合物。
  7. 式(III)：

    で示される、請求項1〜6のいずれか記載の化合物。
  8. 式(IV)：

    で示される、請求項1〜7のいずれか記載の化合物であって、
    式中、環Aが、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員縮合ヘテロアリール環であるか；または、縮合ベンゼン環であり；
    各R7が、独立してC1-6アルキル、重水素化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-X1-アリール、アリール-C1-4アルキル-X1-、ヘテロアリール-X1-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルケニル-X1-、CH2=CH-X1、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X1、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X1、ヘテロシクリル-X1-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-X1-またはR8より選択され、ここで、R8が、ハロゲン、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRaまたは-NRaRaより選択され、ここで、各Raが、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより選択され、ここで、各Raが、独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシより選択された1〜3個のRb置換基でさらに適宜置換され；X1が、結合または-C(O)-であり、ここで、R7が、ハロゲン、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rcまたは-NRcRcより選択された1〜5個のR9の構成要素で適宜置換され、ここで、各Rcが、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより選択され、ここで、各Rcが、独立してCN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシより選択された1〜3個のRd基でさらに適宜置換され、ここで、各Reが、独立してC1-6アルキルであるか；または、2個の隣接R7置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、4、5または6員の炭素環、または環の構成要素としてO、NもしくはSより選択された1〜2個のヘテロ原子を有する複素環を形成し；
    Y2が、C-R10であり、ここで、R10が、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-、C3-6シクロアルケニル-C1-4アルキル-、CH2=CH-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X2-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X2-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-またはR8であり、該基の各々が、1〜5個のR9基で適宜置換され；ここで、X2が、C1-4アルキレン、-O-、-S-または-NH-であり；そして
    下付き文字mが、0、1または2である、該化合物。
  9. 式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)または(IVe)：

    で示される、請求項1〜8のいずれか記載の化合物。
  10. 式(IVa-2)：

    で示される、請求項1〜9のいずれか記載の化合物。
  11. R10がHである、請求項10のいずれか記載の化合物。
  12. 式(V’)：

    ［式中、
    R1が、Hまたは非共有電子対であり；
    L2が、結合、-CH2-、-C(O)-または-SO2-であり；
    R6が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該基の各々が、独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-X1-アリール、アリール-C1-4アルキル-X1-、ヘテロアリール-X1-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-X1-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル-X1-、C3-6シクロアルケニル-X1-、CH2=CH-X1-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルケニル-X1-、C3-6シクロアルキル-C2-4アルキニル-X1-、ヘテロシクリル-X1-、ヘテロシクリル-C1-4アルキル-X1-またはR8より選択された1〜3個のR9の構成要素で適宜置換されるか；または、2個の隣接したR9の構成要素が、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する5または6員縮合環を形成し；そして
    X1が、結合または-C(O)-である］
    で示される、請求項1〜7のいずれか記載の化合物。
  13. 式(Va)：

    ［式中、
    Y4、Y5、Y6、Y7およびY8の各々が、独立してCH、CR9またはNであり、ここで各々について、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8のうち少なくとも2個が、独立してCHまたはCR9より選択され
    R9が、ハロゲン、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rcまたは-NRcRcであり、ここで、各Rcが、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより選択され、ここで、各Rcが、独立してCN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6 ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシより選択された1〜3個のRd基でさらに適宜置換され、ここで、各Reが、独立してC1-6アルキルである］
    で示される、請求項1〜7および12のいずれか記載の化合物。
  14. (i)Y4、Y5、Y6、Y7およびY8がCHまたはCR9であるか；
    (ii)Y4がNであり、Y5、Y6、Y7およびY8がCHまはCR9であるか；
    (iii)Y4がNであり、Y5がNであり、Y6、Y7およびY8がCHまたはCR9であるか；
    (iv)Y4がNであり、Y6がNであり、Y5、Y7およびY8がCHまたはCR9であるか；
    (v)Y4がNであり、Y7がNであり、Y5、Y6およびY8がCHまたはCR9であるか；
    (vi)Y4がNであり、Y8がNであり、Y5、Y6およびY7がCHまたはCR9であるか；
    (vii)Y5がNであり、Y4、Y6、Y7およびY8がCHまたはCR9であるか；または
    (viii)Y6がNであり、Y4、Y5、Y7およびY8がCHまたはCR9である、
    請求項13記載の化合物。
  15. 式(Va-4a)：

    ［式中、
    下付き文字nが、0、1、2または3であり、
    R9が、ハロゲン、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rcまたは-NRcRcであり、ここで、各Rcが、独立してC1-6アルキル、アリール、アリール-C1-2アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより選択され、ここで、各Rcが、独立してCN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルコキシより選択された1〜3個のRd基でさらに適宜置換され、ここで、各Reが、独立してC1-6アルキルであり；
    R1が、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは非共有電子対であり；
    L2が、結合、-CH2-、-C(O)-または-SO2-であり；
    R5が、HまたはC1-4アルキルであり；そして
    R3およびR4が、各々独立してH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、シクロプロピル、フェニル、CN、CN-CH2-、C1-4アルコキシ、Rgまたは非共有電子対より選択されるか；または、R3およびR4が、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する適宜置換された5〜8員環を形成する］
    で示される、請求項1〜7、12および13〜14のいずれか記載の化合物。
  16. Gが、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、3-ピリダジニルまたは4-ピリダジニルであり、該基の各々が、1〜3個のR3基で適宜置換された、請求項1記載の化合物。
  17. R3およびR4が、各々独立してH、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロプロピル、-CN、C1-4ハロアルキルまたはC1-4ハロアルコキシであるか；または、R3およびR4が、それらが結合している原子と一緒になって、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する適宜置換された縮合4〜8員環を形成する、請求項2〜16のいずれか記載の化合物。
  18. R3およびR4が、各々独立してH、Br、Cl、メチル、エチル、シクロプロピル、-CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CNCH2-、NH2C(O)-、CH3NHCO-またはCH3C(O)NH-より選択されるか；または、R3およびR4が、それらが結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロオクタンまたはシクロオクタトリエンより選択された縮合環を形成し、該縮合環の各々が適宜置換された、請求項17記載の化合物。
  19. R7が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NRaRa、-NHRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-NHSO2NHRa、-NHSO2NRaRa、-SO2NHRaまたは-SO2NRaRaより選択され、ここで、各々のR7が、1〜4個のR9の構成要素で適宜置換され、ここで、各R9が、独立してハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6 シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキルまたはR8より選択されるか；または、芳香環上の2個の隣接R9置換基は一緒になって、O、NまたはSより選択された0〜2個のヘテロ原子を有する5または6員環を形成する、請求項8〜11いずれか記載の化合物。
  20. R7が、ビニル、エチニル、重水素化C1-6アルキル、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、2-シクロプロピルエチニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、フェニル、ベンジル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チオゾリル、4-チオゾリル、5-チオゾリル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンゾイル、フェニルカルバモイル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、4-モルホリニル、4-チオモルホリニル、1-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、インダン-1-イル、インダン-2-イル、1,2-ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリルであり、該基の各々が、独立してハロゲン、-OH、NH2、-CH3、-エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチルプロピル、CD3、-OCH3、CN、CH2F、-CF2H、CF3、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-,-P(=O)HR13、-P(=O)R13R13、-PH(=O)OR13、-P(=O)(OR13)2、-OP(=O)(OR13)2、-N(C1-4アルキル)2、-NH(C1-4アルキル)、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、シクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-SO2R13、-C(O)NHR13、-C(O)R13、-OR13または-NHC(O)OR13より選択された1〜4個のR11の構成要素で適宜置換され、ここで、各R13が、独立してC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C4-5ヘテロシクロアルキルまたはC4-5ヘテロシクロアルキル-C1-2アルキルであり、ここで、各R13が、-OH、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシより選択された1〜2個の置換基でさらに適宜置換された、請求項8〜11および19のいずれか記載の化合物。
  21. R7が、Cl、Br、フェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-シクロプロピルカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1-モルホリノカルボニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、1,3-ジメチル-ピラゾール-4-イル、1-(4-ピペリジニル)ピラゾール-4-イル、3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル、1-(シクロプロピルカルボニル)-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル、3-フルオロ-プロピニル、3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イルまたは5-チアゾリルより選択され、該基の各々が、独立してF、Cl、-CH3,-Et、プロピル、イソプロピル、2-メチルプロピル、CD3、-OCH3、CN、CH2F、-CF2H、CF3、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-、NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、シクロプロピル、1-シアノシクロプロピル、4-モルホリニル、4-モルホリニルメチル、4-チオモルホリニル、4-モルホリニルカルボニル、4-チオモルホリニルカルボニル、4-モルホリニルメチルカルボニル、4-チオモルホリニルメチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、-PH(=O)(C1-4アルキル)、-P(=O)(C1-4アルキル)2、-PH(=O)(OC1-4アルキル)、-P(=O)(OC1-4アルキル)2、-OP(=O)(OC1-4アルキル)2、4-ピペリジニル、4-ピペリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、1-ピペラジニルカルボニル、t-ブトキシカルボニル、2-(4-モルホリニル)-エチル、2-(4-モルホリニル)-エトキシ、1,2-ジヒドロキシエチルカルボニル、3-メトキシプロポキシ、1-ピロリジニル、PhSO2NH-、C1-4アルキル-SO2NH-、シクロプロピル-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、C1-4アルキル-NHSO2-、(C1-4アルキル)2NSO2-、C1-4アルキル-NHC(O)-、C1-4アルキル-C(O)-、C1-4アルキル-SO2-、4-モルホリニル-C1-4アルコキシ、または1-ピロリジニルカルボニルより選択された1〜3個のR14置換基で適宜置換され、該置換基の各々が、1〜2個のC1-4アルキル基で適宜置換された、請求項8〜11および19〜20のいずれか記載の化合物。
  22. L1が、-C(O)-、-C(O)NR5-、-SO2-または-SO2NR5より選択された、請求項1〜6のいずれか記載の化合物。
  23. (i)Y1がCであり、Y2がCR10であり、Y3がCHであるか；
    (ii)Y1がCであり、Y2およびY3が、Nであるか；
    (iii)Y1がCであり、Y2がNであり、Y3がCHであるか；
    (iv)Y1がCであり、Y2がCR10であり、Y3がNであるか；
    (v)Y1がNであり、Y2がNであり、Y3がNであるか；
    (vi)Y1がNであり、Y2がCR10であり、Y3がNであるか；
    (vii)Y1がNであり、Y2がCR10であり、Y3がCHであるか；または
    (viii)Y1がNであり、Y2がNであり、Y3がCHである、
    請求項1〜9および12〜22のいずれか記載の化合物。
  24. (i)Y1がCまたはCHであり、Y2およびY3がCHであるか；
    (ii)Y1がCまたはCHであり、Y2およびY3がNであるか；
    (iii)Y1がCまたはCHであり、Y2がNであり、Y3がCHであるか；
    (iv)Y1がCまたはCHであり、Y2がCHであり、Y3がNであるか；
    (v)Y1がNであり、Y2がNであり、Y3がNであるか；
    (vi)Y1がNであり、Y2がCであり、Y3がNであるか；
    (vii)Y1がNであり、Y2がCであり、Y3がCHであるか；または
    (viii)Y1がNであり、Y2がNであり、Y3がCHである、
    請求項1〜21のいずれか記載の化合物。
  25. R5がHである、請求項1〜24のいずれか記載の化合物。
  26. 請求項1〜25のいずれか記載の化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  27. 請求項1〜25のいずれか記載の化合物または請求項26記載の組成物、および別の治療薬を含む、医薬組成物。
  28. プロテインキナーゼを調節する方法であって、請求項1〜25のいずれか記載の化合物または請求項26もしくは27記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで、該プロテインキナーゼは、c-kitプロテインキナーゼまたは変異c-kitプロテインキナーゼである、該方法。
  29. プロテインキナーゼが介在する疾患もしくは病態を患っているかまたは危険性がある対象を処置する方法であって、請求項1〜25のいずれか記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで、該プロテインキナーゼは、c-kitタンパク質または変異c-kitプロテインキナーゼである、該方法。
  30. 疾患または病態が、癌、AML、消化管間質性腫瘍または肥満細胞症より選択された、請求項27記載の方法。
  31. 請求項8記載の式(IV)で示される化合物を製造する方法であって、
    式(VI)：

    で示される化合物を式(VII)：

    で示される剤と式(VIII)：

    で示される化合物を形成するために十分な条件下で接触させ；
    式(VIII)で示される化合物を式G2-(R7)mで示される剤と式(IV)で示される化合物を形成するために十分な条件下で反応させる、
    ［式中、
    G1は、-NH2、-COOHまたは-C(O)Q2であり；
    G2は、-NH2、-B(OR50)2または-Sn(Bu)3であり、ここで、R50は、-OHまたはアルキルであるか、あるいは2個の-OR50置換基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって適宜置換された5または6員環を形成し；
    J1は、-NR5、-NH2、P1NH-、P1NR5-、-COOHまたは-C(O)Q1であり、ここで、P1は、アミノ保護基であり；
    J2は、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートであり；そして
    ここで、Q1およびQ2は、各々独立してOH、ハロゲン、C1-4アルコキシまたはフェノキシである］
    ことを含む、該方法。
  32. 式(XII)：

    ［式中、
    Y1は、NまたはCであり；
    Y2は、Nまたは適宜置換された=C-であり；そして
    Y3は、NまたはCHである；ただし、Y1、Y2およびY3は、同時にNでない］
    で示される中間体化合物であって、
    環Aは、環の構成要素としてO、NまたはSより選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員縮合ヘテロアリール環であるか；または、縮合ベンゼン環であり；
    J1は、-NR5、-NH2、P1NH-、(P1)2N-またはP1NR5であり、ここで、各P1は、独立してアミノ保護基であり；各R5は、独立してC1-6アルキルであり；および
    J3は、-B(OR50)2であり、ここで、R50は、-OHまたはアルキルであるか、あるいは2個の-OR50置換基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって適宜置換された5または6員環を形成する、該中間体化合物。
  33. 式(XII-6)：

    ［式中、
    P2がHまたはアミノ保護基である］
    で示される、請求項32記載の化合物。
  34. Y2がCHである、請求項32または33記載の化合物。
  35. Y3がCHである、請求項32〜34のいずれか記載の化合物。
  36. J1がNH2である、請求項32〜35のいずれか記載の化合物。
  37. J3が、-B(OH)2または4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである、請求項32〜36のいずれか記載の化合物。
  38. 本願明細書に記載された、化合物、組成物および方法。
  39. 化合物が、表1〜3で説明された化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体および異性体のいずれかより選択される、請求項1記載の化合物。
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