CN103917235A - 激酶调节及其适应症 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用对致癌性Flt3激酶或Flt3突变体（例如异常活化的Flt3激酶）有活性的化合物的方法。在一个方面，本发明提供利用式I的化合物以及本文描述的所有子通式和化合物的方法，这些化合物可被用来治疗性地和/或预防性地调节Flt3激酶，例如致癌性Flt3或Flt3突变体。在一个实施方式钟，本发明提供治疗患有或有风险患有致癌性Flt3介导的疾病或病症的对象的方法。

Description

激酶调节及其适应症
技术领域
本发明涉及FMS-样酪氨酸激酶3(Flt3)(例如异常激活的Flt3激酶)的配体及其使用方法。所提供的信息仅用于辅助读者理解。所提供的信息和所引用的文献并非是承认构成本发明的现有技术。每个所引用的对比文献以其完整形式被合并至本文中以用于任何目的。
背景技术
FLT-3(FMS-样酪氨酸激酶3)，也称为FLK-2(胎肝激酶2)和STK-I(干细胞激酶1)，是结构上与PDGFR和集落刺激因子1(CSF1)相关的III类RTK。这些RTK具有位于细胞外区域的五个免疫球蛋白样结构域，以及细胞内酪氨酸激酶结构域，两者由特异的亲水性插入物分隔成两部分。受体酪氨酸激酶Flt3在造血前体细胞中表达，Flt3的活化增强所有造血细胞系的集落形成能力。Flt3基因的许多不同突变可导致产生的Flt3蛋白具有异常激活的激酶，在这些情况下，这些突变形式的Flt3可导致造血细胞在体外和在体内的恶性转化。20-25%的所有急性髓性白血病(AML)涉及FLT3基因的内部串联重复(ITD)和/或插入以及缺失(罕见)。例如，Flt3的近膜区域的几个氨基酸的插入(通常称为内部串联重复突变)导致骨髓细胞的恶性转化，并且这些突变存在于约25%的急性髓性白血病(AML)病例中。这些突变的存在与AML的降低的存活率相关。在患AML的病人中已检测到在其他残基处的突变，例如F691(“守卫者”)和D835。在约7%AML病例中还观察到了Flt3激酶结构域的点突变。其他类型的白血病，例如慢性髓单核细胞白血病(CMML)，也可具有Flt3的激活突变。因此，具有激活突变的Flt3是几种类型癌症的重要靶标(Cancer Cell,(2007),12:367-380;Blood,(2003),101,3164-317;Current Pharmaceutical Design(2005),11:3449-3457)。
发明内容
本发明涉及使用对致癌性Flt3激酶或Flt3突变体(例如异常激活的Flt3激酶)有活性的化合物的方法。在一个方面，本发明提供使用化学式I及所有子化学式的化合物以及如本文所描述的可被治疗性和/或预防性使用且涉及Flt3激酶(例如致癌性Flt3或Flt3突变体)调节的化合物的方法。在一个实施方式中，本发明提供一种治疗患有或有风险患有致癌性Flt3介导的疾病(disease)或病症(condition)的方法。
在一些实施方式中，本发明提供一种治疗对象的Flt3激酶介导的疾病或病症的方法，其包括向该处于患该疾病或病症风险、或患该疾病或病症、或具有该疾病或病症的对象施用治疗有效量的具有以下结构的化学式I的化合物，该化合物的所有盐、前药、互变异构体和同分异构体：
其中：
X1是N或CR2,X2是N或CR6,Y1是N或CR4,并且Y2是N或CR5，但条件是X2、Y1和Y2不超过一个是N；
L1选自任选取代的低碳亚烷基、-S-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR7-；
L2选自键、任选取代的低碳亚烷基、-(alk)a-S-(alk)b-、-(alk)a-O-(alk)b-、-(alk)a-OC(O)-(alk)b-、-(alk)a-C(O)O-(alk)b-、-(alk)a-OC(S)-(alk)b-、-(alk)a-C(S)O-(alk)b-、-(alk)a-C(O)-(alk)b-、-(alk)a-C(S)-(alk)b-、-(alk)a-C(O)NR9-(alk)b-、-(alk)a-OC(O)NR9-(alk)b-、-(alk)a-OC(S)NR9-(alk)b-、-(alk)a-C(S)NR9-(alk)b-、-(alk)a-S(O)-(alk)b-、-(alk)a-S(O)2-(alk)b-、-(alk)a-S(O)2NR9-(alk)b-、-(alk)a-NR9-(alk)b-、-(alk)a-NR9C(O)-(alk)b-、-(alk)a-NR9C(S)-(alk)b-、-(alk)a-NR9C(O)NR9-(alk)b-、-(alk)a-NR9C(S)NR9-(alk)b-、-(alk)a-NR9C(O)O-(alk)b-、-(alk)a-NR9C(S)O-(alk)b-、-(alk)a-NR9S(O)2-(alk)b-和-(alk)a-NR9S(O)2NR9-(alk)b-，其中alk是任选取代的C1-3亚烷基，a和b独立地为0或1；
R1选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R2、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-NR10R11、-NHR3、-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)NHR3、-C(O)NR3R3、-C(S)NHR3、-C(S)NR3R3、-S(O)2NHR3、-S(O)2NR3R3、-NHC(O)R3、-NR3C(O)R3、-NHC(S)R3、-NR3C(S)R3、-NHS(O)2R3、-NR3S(O)2R3、-NHC(O)OR3、-NR3C(O)OH、-NR3C(O)OR3、-NHC(S)OR3、-NR3C(S)OH、-NR3C(S)OR3、-NHC(O)NHR3、-NHC(O)NR3R3、-NR3C(O)NH2、-NR3C(O)NHR3、-NR3C(O)NR3R3、-NHC(S)NHR3、-NHC(S)NR3R3、-NR3C(S)NH2、-NR3C(S)NHR3、-NR3C(S)NR3R3、-NHS(O)2NHR3、-NHS(O)2NR3R3、-NR3S(O)2NH2、-NR3S(O)2NHR3和-NR3S(O)2NR3R3；
Ar1是具有以下结构的5元或6元的任选取代的杂亚芳基
其中表示L1的连接点，表示L2的连接点，其中所表示的N是=N-或–N=；
N是0或1；
F和J都为C，或者F和J中的一个是C，F和J中的另一个是N；
P和Q独立地选自CR、N、NR、O或S；
T选自CR或N；
其中
当n是1时，F和J为C，并且P、T和Q是CR，或者P、T和Q的任何一个是N，且P、T和Q的另外两个是CR，
当n为0并且F和J都为C时，那么P和Q中的一个是CR、N或NR，P和Q中的另一个是C、N、NR、O或S，条件是P和Q都不为CR，
当n为0且F和J中的一个是N、F和J中的另一个是C时，那么P和Q中的一个是N，而P和Q中的另一个是CR，后者P和Q都为CR，并且R是氢或如本文中任选取代的杂亚芳基处所定义的提供稳定化合物的任选取代基；
R3在每种情况下都独立地选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基(但条件是没有一个烯碳结合至-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)NHR3、-C(O)NR3R3、-C(S)NHR3、-C(S)NR3R3、-S(O)2NHR3、-S(O)2NR3R3、-NHR3、-NHC(O)R3、-NR3C(O)R3、-NHC(S)R3、-NR3C(S)R3、-NHS(O)2R3、-NR3S(O)2R3、-NHC(O)OR3、-NR3C(O)OH、-NR3C(O)OR3、-NHC(S)OR3、-NR3C(S)OH、-NR3C(S)OR3、-NHC(O)NHR3、-NHC(O)NR3R3、-NR3C(O)NH2、-NR3C(O)NHR3、-NR3C(O)NR3R3、-NHC(S)NHR3、-NHC(S)NR3R3、-NR3C(S)NH2、-NR3C(S)NHR3、-NR3C(S)NR3R3、-NHS(O)2NHR3、-NHS(O)2NR3R3、-NR3S(O)2NH2、-NR3S(O)2NHR3或-NR3S(O)2NR3R3中的任何一个的任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或-N-)、任选取代的低碳炔基(但条件是没有一个炔碳结合至-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)NHR3、-C(O)NR3R3、-C(S)NHR3、-C(S)NR3R3、-S(O)2NHR3、-S(O)2NR3R3、-NHR3、-NHC(O)R3、-NR3C(O)R3、-NHC(S)R3、-NR3C(S)R3、-NHS(O)2R3、-NR3S(O)2R3、-NHC(O)OR3、-NR3C(O)OH、-NR3C(O)OR3、-NHC(S)OR3、-NR3C(S)OH、-NR3C(S)OR3、-NHC(O)NHR3、-NHC(O)NR3R3、-NR3C(O)NH2、-NR3C(O)NHR3、-NR3C(O)NR3R3、-NHC(S)NHR3、-NHC(S)NR3R3、-NR3C(S)NH2、-NR3C(S)NHR3、-NR3C(S)NR3R3、-NHS(O)2NHR3、-NHS(O)2NR3R3、-NR3S(O)2NH2、-NR3S(O)2NHR3或-NR3S(O)2NR3R3中的任一个的任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或-N-)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R7选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(O)R8和-S(O)2R8；
R8选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R9在每种情况下都独立地选自氢、低碳烷基以及被一个或多个取代基取代的低碳烷基，这些取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、氟取代的单烷基氨基、双烷基氨基、氟取代的双烷基氨基以及-NR12R13，但条件是当R9是取代的低碳烷基时，结合至-NR9-的-N-的烷基碳上的任何取代都为氟；
R10和R11在每种情况下都独立地选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基(但条件是没有一个烯碳结合至–NR10R11的氮)、任选取代的低碳炔基(但条件是没有一个炔碳结合至–NR10R11的氮)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基；或者
R10和R11与它们所结合的氮一起形成单环5-7元任选取代的杂环烷基或单环5或7元任选取代的含氮杂芳基；并且
R12和R13与它们所结合的氮组合形成5-7元杂环烷基或被一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，这些取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代以及氟取代的低碳烷基硫代。
Flt3激酶可为致癌性Flt3激酶或具有如本文所述的一个或多个突变的Flt3突变体。在一些实施方式中，本发明提供调节Flt3激酶的方法，该方法包括向对象施用化学式I或任何子化学式的化合物以及本文所述的任何化合物。在某些实施方式中，本发明提供抑制Flt3激酶的方法，该方法包括将Flt3激酶或包含Flt3激酶的细胞接触化学式I或任何子化学式的化合物以及本文所述的任何化合物。
参考化学式I，X1、X2、Y1和Y2为CH，且L1-Ar1-L2-R1被H替代时，以上所示核结构被称为“氮杂吲哚核”。对于该氮杂吲哚核，环原子或环位置的标记如以下结构所示：
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式I的化合物具有选自以下的结构：
其中L1、Ar1、L2、R1、R2、R4、R5和R6如化学式I所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式I的化合物中的X1和X2是N或CH。在另一个实施方式中，X1、X2和Y1是N或CH，其中在另一个实施方式中，Y2是CR5，并且R5不是氢。在另一个实施方式中，X1、X2和Y2是N或CH，其中在另一个实施方式中，Y1是CR4，并且R4不是氢。在另一个实施方式中，X1、X2和Y1是CH，其中在另一个实施方式中，Y2是CR5，并且R5不是氢。在另一个实施方式中，X1、X2和Y2是CH，其中在另一个实施方式中，Y1是CR4，并且R4不是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式I的化合物中的X1、X2、Y1和Y2分别独立地为CR2、CR6、CR4和CR5，R4或R5中的一个不是氢，优选是当R2和R6是氢时。在一个实施方式中，X1、X2、Y1和Y2分别独立地为CR2、CR6、CR4和CR5，R2、R5和R6是氢，并且R5不是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式I的化合物中，X1和X2是N或CH，优选地其中X1和X2都是CH。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式I的化合物中，L1选自–S–、–O–、低碳亚烷基、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR7-，其中低碳亚烷基任选地被氟取代，并且其中当L2是任选取代的低碳亚烷基或包含任选取代的C1-3亚烷基时，该亚烷基任选地被氟或低碳烷基取代。在一个实施方式中，L1选自–S–、–O–、-CH2-、-CF2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。
在本发明方法的一个实施方式中，在化学式I的化合物中，L2选自键、任选取代的低碳亚烷基、-O-(alk)b-、-OC(O)-(alk)b-、-C(O)O-(alk)b-、-OC(S)-(alk)b-、-C(S)O-(alk)b-、-C(O)-(alk)b-、-C(S)-(alk)b-、-C(O)NR9-(alk)b-、-OC(O)NR9-(alk)b-、-OC(S)NR9-(alk)b-、-C(S)NR9-(alk)b-、-S(O)-(alk)b-、-S(O)2-(alk)b-、S(O)2NR9-(alk)b-、-NR9-(alk)b-、-NR9C(O)-(alk)b-、-NR9C(O)O-(alk)b-、-NR9C(S)-(alk)b-、-NR9C(S)O-(alk)b-、-NR9C(O)NR9-(alk)b-、-NR9C(S)NR9-(alk)b-、-NR9S(O)2-(alk)b-和-NR9S(O)2NR9-(alk)b-。
对于本发明方法的以上任一实施方式，在化学式I中，当L1是取代的低碳亚烷基或L2是取代的低碳亚烷基或包含取代的C1-3亚烷基时，该亚烷基被一个或多个(优选1、2或3个)取代基取代，取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和-NR12R13，其中低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或双烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个(优选1、2或3个)取代基取代，其中取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基或环烷基氨基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式I的化合物中，变量P、J、Q、T、F和n的选择使得提供的Ar1的结构选自：
其中每个R独立地为氢或如本文为任选取代的杂芳基所定义的相同的任选取代基。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式I的化合物具有以下子通式结构，化学式Ia，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体：
其中L1、Ar1、R1、R2、R4、R5和R6如为化学式I所定义的相同；
L3选自键、任选取代的低碳亚烷基、-O-(alk)b-、-S-(alk)b-、-NR14-(alk)b-、-C(O)-(alk)b-、-C(S)-(alk)b-、-S(O)-(alk)b-、-S(O)2-(alk)b-、-NR14C(O)-(alk)b-、-C(O)NR14-(alk)b-、-S(O)2NR14-(alk)b-、-NR14S(O)2-(alk)b-、-NR14C(O)NR14-(alk)b-、-NR14C(S)NR14-(alk)b-、和-NR14S(O)2NR14-(alk)b-，
alk是任选取代的C1-3亚烷基；
b是0或1；并且R14是氢或低碳烷基。
在本发明的方法的另一个实施方式中，在化学式Ia的化合物中，R2、R5和R6是氢，其中R4不是氢。在另一个实施方式中，R2、R4和R6是氢，其中R5不是氢。
在本发明的方法的特别实施方式中，化学式I的化合物具有以下子通式的结构，化学式Ib，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体：
其中：
V和W独立地选自N和CH；
U和Z独立地选自N和CR18，但条件是W、U和Z中不超过一个是N；
A选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
n是0或1；
F和J都为C，或F和J中的一个是C，而F和J中的另一个是N；
E和K选自C、N、O或S；
G选自C或N；
其中
当n是1时，F和J是C，并且E、G和K是C，或者E、G和K的任何一个是N，而E、G和K的其他两个是C，条件是当E、G或K是N时，R15、R17和R16分别不存在，
当n是0，F和J都为C时，E和K中的一个是C或N，E和K中的另一个是C、N、O或S，条件是E和K都不是C，并且条件是当E和K都为N时，R15和R16中的一个不存在，并且条件是当E和K中的一个是N且另一个是O或S时，R15和R16不存在。
当n是0、F和J中的一个是N而F和J中的另一个是C时，E和K中的一个是N，而E和K中的另一个是C，或者E和K都为C，条件是当E是N时，R15不存在，并且当K是N时，R16不存在；
R1选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
当E是C时，R15选自氢、任选取代的低碳烷基、-OR22、-SR22和卤素，当E为O或S时或当n=1且E为N时，R15不存在，并且当n=0且E为N时，R15不存在或选自氢和任选取代的低碳烷基；
当K是C时，R16选自氢、任选取代的低碳烷基、-OR22、-SR22和卤素，当K为O或S时或当n=1且K为N时，R16不存在，并且当n=0且K为N时，R16不存在或选自氢和任选取代的低碳烷基；
当G是C时，R17选自氢、任选取代的低碳烷基、-OR22、-SR22和卤素，或者当G为N时，R17不存在；
R18选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-NHC(O)R23、-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23、和-NR23S(O)2NR23R23；
M选自键、-(CR19R20)u-、-(CR19R20)t-C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26S(O)2-(CR19R20)s-和-(CR19R20)t-NR26S(O)2NR26-(CR19R20)s-；
其中R19和R20在每种情况下都独立地选自氢、氟、-OH、-NH2、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和–NR27R28，其中低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或双烷基氨基这些基团的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基；或者
相同或不同碳上的任何两个R19和R20组合形成一个3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且任何其他R19和R20独立地选自氢、氟、-OH、-NH2、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和–NR27R28，其中低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或双烷基氨基这些基团的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，并且其中单环环烷基或单环杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基；
R21和R22在每种情况下都独立地选自氢或任选取代的低碳烷基；
R23在每种情况下都独立地选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基(但条件是没有一个烯碳结合至-NHR23、-OR23、-SR23、-NHC(O)R23、-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23或-NR23S(O)2NR23R23的任一个的任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-O-、-S-或-N-)、任选取代的低碳炔基(但条件是没有一个炔碳结合至-NHR23、-OR23、-SR23、-NHC(O)R23、-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23或-NR23S(O)2NR23R23的任一个的任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或-N-)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R24和R25在每种情况下都独立地选自任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基(但条件是没有一个烯碳结合至–NR24R25的氮)、任选取代的低碳炔基(但条件是没有一个炔碳结合至–NR24R25的氮)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者
R24和R25与它们所连接的氮一起形成单环的5-7元任选取代的杂环烷基或单环的5或7元任选取代的含氮杂芳基；
R26在每种情况下都独立地选自氢、低碳烷基和被一个或多个取代基取代的低碳烷基，这些取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、氟取代的单烷基氨基、双烷基氨基、氟取代的双烷基氨基和–NR27R28，但条件是当R26是取代的低碳烷基时，在结合至–NR26-的-N-的低碳烷基碳上的任何取代基都是氟；
R27和R28与它们所结合的氮组合形成5-7元杂环烷基或被一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，其中取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
u为1-6；
t为0-3；并且
s为0-3；
条件是
当V、W、U和Z是CH；n=1；E、F、G、J和K是C；R15、R16和R17是H；A是-CH2-、-CH(OH)-或-C(O)-；并且M是–NHCH2-时，那么R1不是苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、3-氟苯基或硫苯-2-基，
当V、W、U和Z是CH；n=1；E、F、G、J和K是C；R15、R16和R17是H；并且A是-CH2-时，那么M-R1不是–NHCH2CH(CH3)2，
当V、W和U是CH；n=1；E、F、G、J和K是C；R15、R16和R17是H；A是-CH2-；M-R1是-OCH3；并且Z是CR18时，那么R18不是硫苯-3-基，并且
当V、W和U是CH；n=0；F、J和K是C；E是N；R15是CH3；R16是H；A是-C(O)-；M-R1是–CH(CH3)3；并且Z是CR18时，那么R18不是3-((E)-2-羧基-乙烯基)苯基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，变量E、J、K、G、F、n、R15、R16和R17的选择使得提供选自以下的结构
其中R15、R16和R17与为化学式Ib的化合物所定义的相同，并且其中表示A的连接点，而表示M的连接点。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，变量M选自-O-(CR19R20)s-、-S-(CR19R20)s-、-OC(O)-(CR19R20)s-、-OC(S)-(CR19R20)s-、-OC(O)NR26-(CR19R20)s-、-OC(S)NR26-(CR19R20)s-、-C(O)NR26-(CR19R20)s-、-C(S)NR26-(CR19R20)s-、-S(O)2NR26-(CR19R20)s-、-NR26-(CR19R20)s-、-NR26C(O)-(CR19R20)s-、-NR26C(S)-(CR19R20)s-、-NR26C(O)O-(CR19R20)s-、-NR26C(S)O-(CR19R20)s-、-NR26C(O)NR26-(CR19R20)s-、-NR26C(S)NR26-(CR19R20)s-、-NR26S(O)2-(CR19R20)s-、和-NR26S(O)2NR26-(CR19R20)s-。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，变量R26在每种情况下都独立地选自氢、低碳烷基和被1、2或3个取代基取代的低碳烷基，其中取代基选自氟、-OH、-NH2、烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，条件是在结合至–NR26的氮的碳上的任何取代基都是氟。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，变量R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，变量Z是N或CH，n是1，E-R15是N或CH，K-R16是N或CH，并且G-R17是N或CH，条件是E-R15、K-R16和G-R17中不超过一个是N。在一个实施方式中，Z是N或CH，n是1，并且E-R15、K-R16和G-R17是CH。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，变量V、W和Z是CH，U是CR18，n是1，E-R15是N或CH，K-R16是N或CH，并且G-R17是N或CH，条件是E-R15、K-R16和G-R17中不超过一个是N。在另一个实施方式中，V、W和Z是CH，U是CR18，n是1，并且E-R15、K-R16和G-R17是CH。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，变量Z是N或CH，n是1，E-R15、K-R16和G-R17是CH，A是-CH2-，M是–NHCH2-，其中R1是任选取代的苯基。在另一个实施方式中，V、Z、U和W是CH，n是1，E-R15是N或CH，K-R16是N或CH，并且G-R17是N或CH，条件是E-R15、K-R16和G-R17中不超过一个是N。
在本发明的方法的一个实施方式中，在式Ib的化合物中，变量Z是N或CH，n是1，E-R15是N或CH，K-R16是N或CH，并且G-R17是N或CH，条件是E-R15、K-R16和G-R17中不超过一个是N，并且R1是被一个或多个取代基任选取代的苯基，这些取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、任选取代的低碳烷基和–OR29，其中R29选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，变量V、Z、U和W是CH，n是1，E-R15、K-R16和G-R17是CH，A是-CH2-，M是–NHCH2，并且R1是任选取代的苯基，进一步地，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、任选取代的低碳烷基和-OR29，其中R29选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，变量V、W和Z是CH，U是CR18，n是1，E-R15、K-R16和G-R17是CH，A是-CH2-，M是-NHCH2，并且R1是任选取代的苯基，进一步地，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、任选取代的低碳烷基和-OR29，其中R29选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，当n为1，并且E、K和G是C时，R15、R16和R17中的至少一个不是氢。在另一个实施方式中，n是1，E、K和G中的一个是N，E、K和G中的另外两个是C，并且R15、R16和R17中的至少一个不是氢。
在本发明提供的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，n为1，V和W是CH，U和Z独立地为CR18，E、K和G中的一个是N，E、K和G中的另外两个是C，并且R15、R16和R17中的至少一个不是氢。在另一个实施方式中，n是1，V和W是CH，U和Z独立地为CR18，E、K和G是C，并且R15、R16和R17中的至少一个不是氢。
在本发明的方法的一个是实施方式中，在化学式Ib的化合物中，n为1，E、K和G中的一个是N，E、K和G中的另外两个是C，R15、R16和R17中的至少一个不是氢，A是-CH2-、M是–NHCH2-，进一步地，R1是任选取代的苯基。在另一个实施方式中，n为1，E、K和G是C，R15、R16和R17中的至少一个不是氢，A是-CH2-、M是–NHCH2-，进一步地，R1是任选取代的苯基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，n为1，V、Z、U和W是CH，E、K和G中的一个是N，E、K和G中的另外两个是C，并且R15、R16和R17中的至少一个不是氢。在另一个实施方式中，V、Z、U和W是CH，E、K和G是C，并且R15、R16和R17中的至少一个不是氢。
在本发明的方法的实施方式中，在化学式Ib的化合物中，Z是CR18，其中R18不是氢，n为1，E-R15是N或CH，K-R16是N或CH，并且G-R17是N或CH。在另一个实施方式中，Z是CR18，其中R18不是氢，U是CR18，V和W是CH，n为1，并且E-R15、K-R16和G-R17是CH，进一步地，其中U是CH。
在本发明的方法的实施方式中，在化学式Ib的化合物中，Z是CR18，其中R18不是氢，n为1，E-R15、K-R16和G-R17是CH，A是-CH2-，M是–NHCH2-，进一步地，其中R1是任选取代的苯基。在另一个实施方式中，Z是CR18，其中R18不是氢，U是CR18，V和W是CH，n是1，E-R15、K-R16和G-R17是CH，A是-CH2-，M是-NHCH2-，进一步地，其中R1是任选取代的苯基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，U是CR18，其中R18不是氢，n为1，E-R15是N或CH，E-R16是N或CH，并且E-R17是N或CH。在另一个实施方式中，U是CR18，其中R18不是氢，n为1，并且E-R15、K-R16和G-R17是CH。在另一个实施方式中，U是CR18，其中R18不是氢，ZCR18，U和W是CH，n为1，并且E-R15、K-R16和G-R17是CH，进一步地，其中Z是CH。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，U是CR18，其中R18不是氢，n为1，E-R15、K-R16和G-R17是CH，A是-CH2-，M是–NHCH2-，进一步地，其中R1是任选取代的苯基。在另一个实施方式中，U是CR18，其中R18不是氢，Z是CR18，U和W是CH，n为1，E-R15、K-R16和G-R17是CH，A是-CH2-，M是–NHCH2-，进一步地，其中R1是任选取代的苯基。在另一个实施方式中，U是CR18，其中R18不是氢，V、Z和W是CH，n为1，E-R15、K-R16和G-R17是CH，A是-CH2-，M是–NHCH2-，进一步地，其中R1是任选取代的苯基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，对于上述任一个实施方式，R15、R16和R17独立地选自卤素、-OH、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。对于这些实施方式的任一个，R1是被一个或多个取代基任选取代的苯基，这些取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、任选取代的低碳烷基和-OR29，其中R29选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，对于上述任一个实施方式，R18选自卤素、-OH、任选取代的低碳烷基和-OR29，其中R29选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。对于这些实施方式中的任一个，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、任选取代的低碳烷基和-OR29，其中R29选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在本发明的方法的另一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，M是键，R1不是硫苯基。
在本发明的方法的另一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，Z是N或R18，其中R18不是氢。对于该实施方式，如在化学式Ib的描述中所允许的，E是NR15或CR15，K是NR16或CR16并且G是CR17或它们的组合，其中R15、R16和R17中至少一个不是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式I的一个化合物具有根据以下子通式(化学式Ig)的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中，
Z1选自N和CR34；
U1选自N和CR35；
A1选自-CH2-和-C(O)-；
M3选自键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-和-NR39S(O)2-；
n是0或1；
v是0、1、2或3；
F1和J1都是C，或者F1和J1中的一个是C，而F1和J1中的另一个是N；
E1和K1独立地选自C、N、O或S；
G1选自C或N；
其中
当n为1时，F1和J1是C，并且E1、G1和K1是C，或者E1、G1和K1中的任何一个是N，而E1、G1和K1中的另外两个是C，条件是当E1、G1或K1是N时，R36、R37和R38分别不存在；
当n为0且F1和J1都是C时，那么E1和K1中的一个是C或N，而E1和K1中的另一个是C、N、O或S，条件是E1和K1都不是C，并且条件是当E1和K1是N时，R36和R37中的一个不存在，并且条件是当E1和K1中的一个是N而另一个是O或S时，R36和R37都不存在；
当n为0、F1和J1中的一个是N且F1和J1中的另一个是C时，那么E1和K1中的一个是N而E1和K1中的另一个是C，或者E1和K1都是C，条件是当E1是N时，R36不存在，并且当K1是N时，R37不存在；
Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R34和R35独立地选自氢、-OR41、-SR41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R34和R35或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基以及环烷基氨基；
R45在每种情况下都独立地选自-OR41、-SR41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R45或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基以及环烷基氨基；
当E1是C时，R36选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，当E1是O或S时或当n=1且E1是N时，R36不存在，当n=0且E1是N时，R36不存在或选自氢、低碳烷基和氟取代的低碳烷基；
当K1是C时，R37选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，当K1是O或S时或当n=1且K1是N时，R37不存在，当n=0且K1是N时，R37不存在或选自氢、低碳烷基和氟取代的低碳烷基；
当G1是C时，R38选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基，或者当G1是N时，R38不存在；
R39在每种情况下都独立地为氢或低碳烷基；
R40是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
R41选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R41或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基以及环烷基氨基；并且R42在每种情况下都独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，并且杂环烷基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ig的化合物中，n为1，G1和K1是C，并且E是N或C，优选地其中E是C。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ig的化合物中，M3选自-NR39-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-CH2NR39-、-NR39C(O)-和-NR39S(O)2-，优选地，其中M3是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-或-CH2NR39-。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ig的化合物中，n为1，G1和K1是C，并且E是N或C，优选地，其中E是C，并且M3选自-NR39-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-CH2NR39-、-NR39C(O)-和-NR39S(O)2-，优选地，其中M3是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-或-CH2NR39-。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ig的化合物中，每个R45都选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，优选地，其中v为0、1或2，还优选地，v为0或1。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ig的化合物中，n是1，G1和K1是C，并且E是N或C，优选地，其中E是C，M3选自-NR39-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-CH2NR39-、-NR39C(O)-和-NR39S(O)2-，优选地，其中M3是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-或-CH2NR39-，并且每个R45都选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，优选地，其中v是0、1或2，还优选地，v是0或1。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ig的化合物中，Z1是CR34，U1是CR35，并且R34和R35都为氢。在一个实施方式中，Z1是CR34，U1是CR35，并且R34和R35独立地选自氢、-OR41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基，并且其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基。在另外的实施方式中，R34和R35中的一个是氢，并且R34和R35中的另一个选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基，并且其中低碳烷基和低碳烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，进一步地，其中R34和R35中的另一个选自卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基和低碳烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ig的化合物中，每个R45独立地选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，优选地，其中v为0、1或2，还优选地，v为0或1，Z1是CR34、U1是CR35，并且R34和R35独立地选自氢、-OR41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基，并且其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基。在另一个实施方式中，R34和R35都是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ig的化合物中，每个R45都选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，优选地，其中v为0、1或2，还优选地v为0或1，Z1是CR34、U1是CR35，R34和R35中的一个是氢，R34和R35中另一个选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基，并且其中低碳烷基和低碳烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，进一步地，其中R34和R35的另一个选自卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基和低碳烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ib的化合物中，n为1，G1和K1是C，并且E是N或C，优选地，其中E是C，M3选自-NR39-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-CH2NR39-、-NR39C(O)-和-NR39S(O)2-，优选地，其中M3是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-或-CH2NR39-，每个R45都选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，优选地，其中v为0、1或2，还优选地，v为0或1，Z1是CR34，U1是CR35，并且R34和R35都为氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式Ig的化合物中，n为1，G1和K1是C，并且E是N或C，优选地，其中E是C，M3选自-NR39-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-CH2NR39-、-NR39C(O)-和-NR39S(O)2-，优选地，其中M3是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-或-CH2NR39-，每个R45都选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，优选地，其中v为0、1或2，还优选地，v为0或1，Z1是CR34并且U1是CR35，并且R34和R35独立地选自氢、-OR41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基，并且其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基。在另外的实施方式中，R34和R35中的一个是氢，而R34和R35中的另一个选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基，并且其中低碳烷基和低碳烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，进一步地，其中R34和R35中的另一个选自卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基和低碳烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基，氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，进一步地，其中R34是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式I的化合物具有如下子通式(化学式II)的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体：
其中，D的结构选自
其中表示D与化学式II的A2的连接点；
A2选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-，但条件是当A2是NR21时，N不结合至D的氮；
B选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23、-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M4是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-NR39CH2CH2-或-NR39C(O)-；
M5、M6、M7、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17和M18选自键、-(CR19R20)u-、-(CR19R20)t-C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26S(O)2-(CR19R20)s-和-(CR19R20)t-NR26S(O)2NR26-(CR19R20)s-；
M8选自键、-(CR19R20)u-、-(CR19R20)t-C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-OC(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-OC(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-OC(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-OC(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-S-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26-(CR1 9R20)s-、-(CR19R20)w-NR26C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26C(S)-(CR19R20)s-、-(CR1 9R20)w-NR26C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR2 6C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26S(O)2-(CR19R20)s-、和-(CR19R20)w-NR26S(O)2NR26-(CR19R20)s-；
Q1是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHS(O)2R43、-NHC(O)R43、-NHR43、-NR43R43、-OR43、SR43、S(O)R43和-S(O)2R43；
Q11、Q21、Q31、Q41、Q51、Q61、Q71、Q81、Q91、Q101、Q111、Q121、Q131和Q141选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Q12是氟、氯或-CF3；
Q13和Q14独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
Q22、Q24、Q32、Q33、Q43、Q44、Q52、Q54、Q102和Q104独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44和-SR44，但条件是Q22和Q24中的至少一个、Q32和Q33中的至少一个、Q43和Q44中的至少一个、Q52和Q54中的至少一个以及Q102和Q104中的至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
Q62、Q74、Q112、Q124、Q132、Q144和Q152是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或–SR44；
Q64、Q72、Q82和Q94是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
R43在每种情况下都独立地选自任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R39和R40与化学式Ig中所定义的相同；
每个R44独立地为氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
w是1、2或3；并且R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、s、t和u与化学式Ib中定义的相同。
在本发明的方法的某些实施方式中，例如，该化合物不是
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式II的化合物中，D的结构选自
其中表示D与化学式II的A2的接合点；
A2选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-，但条件是当A2是NR21时，N不结合至D的氮，优选地A2是-CH2-或-C(O)-；
B选自氢、-CN、-OR41、-SR41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、-C(O)NR39R41、-C(O)R41、-S(O)2NR39R41、-S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为B或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环氨基氨基；
M4是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-NR39CH2CH2-或-NR39C(O)-，优选为-NHCH2-或-NHC(O)-；
M5、M10和M18选自键、-(CR19R20)u-、-(CR19R20)t-C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-OC(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-NR26S(O)2-(CR19R20)s-和-(CR19R20)t-NR26S(O)2NR26-(CR19R20)s，优选为键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-，更优选为-NHCH2-、-NHCH(CH3)-或-NHC(O)-；
M8选自键、-(CR19R20)u-、-(CR19R20)t-C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2-(CR19R20)s-、-(CR19R20)t-S(O)2NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-OC(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-OC(S)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-OC(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-OC(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-S-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26-(CR1 9R20)s-、-(CR19R20)w-NR26C(O)-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26C(S)-(CR19R20)s-、-(CR1 9R20)w-NR26C(O)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26C(S)O-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR2 6C(O)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26C(S)NR26-(CR19R20)s-、-(CR19R20)w-NR26S(O)2-(CR19R20)s-和-(CR19R20)w-NR26S(O)2NR26-(CR19R20)s-，优选为键、-CH2-、-CH2C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2CH2-、-S(O)2CH(CH3)-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)2NR39-、-S(O)2NR39CH2-、-S(O)2NR39CH(CH3)-、-S(O)2NR39CH2CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH(CH3)-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)NR39-、-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(CH3)-和-C(O)NR39CH2CH2-，更优选为-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(R40)-或-C(O)NR39CH2CH2-，更优选为-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-或-C(O)NHCH2CH2-；
Q1、Q11、Q41、Q61和Q141是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q1、Q11、Q41、Q61或Q141的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基，优选地，Q1、Q11、Q41、Q61和Q141是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHS(O)2R41、-NHC(O)R41、-NHR41、-NR41R41、-OR41或-S(O)2R41；
Q12是氟、氯或-CF3；
Q13和Q14独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
Q22、Q24、Q52和Q54独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44和-SR44，但条件是Q22和Q24中的至少一个以及Q52和Q54中的至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
Q74和Q152是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或–SR44；
Q72是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；
R39、R40和R41与化学式Ig中定义的相同；
每个R44独立地为氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；并且R19、R20、R21、R26、s、t和u与化学式Ib中定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的一个化合物具有根据以下子通式(化学式IIa)的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
化学式IIa，
其中：
A3是-CH2-或-C(O)-；
Q1a是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、NR41R41和-OR41；
Q5是氢、-OR43、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR43、-NR43R43、-OR43和-S(O)2R43；并且M4、Q12、Q13、Q14、R41和R43与化学式II中定义的相同。
在本发明的方法的某些实施方式中，该化合物不是
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIa的化合物中，A3是-CH2-并且M4是-NHCH2-。在一个实施方式中，A3是-C(O)-并且M4是-NHCH2-。在一个实施方式中，A3是-C(O)-并且M4是-NHC(O)-。在一个实施方式中，A3是-CH2-并且M4是-NHC(O)-。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIa的化合物中，A3是-CH2-，M4是-NHCH2-，Q5是-OR43、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR43、-NR43R43、-OR43和-S(O)2R43，并且Q13和Q14是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIa的化合物中，是A3是-C(O)-，M4是-NHCH2-，Q5是-OR43、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR43、-NR43R43、-OR43和-S(O)2R43，并且Q13和Q14是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIa的化合物中，A3是-C(O)-，M4是-NHC(O)-，Q5是-OR43、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR43、-NR43R43、-OR43和-S(O)2R43，并且Q13和Q14是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIa的化合物中，A3是-CH2-，M4是-NHC(O)-，Q5是-OR43、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR43、-NR43R43、-OR43和-S(O)2R43，并且Q13和Q14是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIa的化合物中，A3是-CH2-或-C(O)-；Q1a是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；Q5是氢、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M4是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-NR39CH2CH2-或-NR39C(O)-；Q12是氟、氯或-CF3；并且Q13和Q14独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41与化学式II中所定义的相同。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任何实施方式，在上述化学式IIa中，R43是与化学式Ig中所定义的相同的R41。在一个实施方式中，对于本发明的方法的任何实施方式，在上述化学式IIa中，R43是与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任何实施方式，在上述化学式IIa中，Q1a是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1个或2个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；A3是-CH2-；M4是-NHCH2-；并且Q5是-CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代。在一个实施方式中，对于上述化学式IIa的任一实施方式，Q1a是被氯单基取代了的苯基，优选在4-位被取代；A3是-CH2-；M4是-NHCH2-；并且Q5是-CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代。在一个实施方式中，对于化学式IIa的任一实施方式，Q1a是被甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单基取代了的吡啶-3-基，优选在6-位被取代；A3是-CH2-；M4是-NHCH2-；Q5是-CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIa的化合物中，A3是-CH2-；M4是-NHCH2-；Q1a是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1或2个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；Q5是氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN或1-甲基-1H-吡唑-4-基；Q12是氟或氯；并且Q13和Q14是氢。在一个实施方式中，A3是-CH2-；M4是-NHCH2-；Q1a是被氯单基取代了的苯基，优选在4-位被取代，Q5是氢、氯、甲基、甲氧基或-CN；Q12是氟或氯；并且Q13和Q14是氢。在一个实施方式中，A3是-CH2-；M4是-NHCH2-；Q1a是被甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单基取代了的吡啶-3-基，优选在6-位被取代；Q5是氢、氯、甲基、甲氧基、-CN或1-甲基-1H-吡唑-4-基；Q12是氟或氯；并且Q13和Q14是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式IIa的化合物是选自以下的化合物：
(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-0132)，
(4-氯-苯基)-[6-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0161)，
[6-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0174)，
[6-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0176)，
{6-氯-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0179)，
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0186)，
[6-氟-5-(5-甲氧基1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0187)，
[6-氟-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0188)，
3-{2-氯6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0232)，
[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0233)，
[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0234)，
[6-氟-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0378)，
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0379)，
(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0414)，
3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0415)和
3-[6-(4-氯-苯基氨基)-2-氟-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯2,3-b]吡啶-5-腈(P-0432)，或它们的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的一个化合物具有以下子通式(化学式IIb)的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体，
化学式IIb，
其中
A2选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q15选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23、-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M5、Q11、Q22和Q24与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式IIb中所定义的相同。
在本发明的方法的某些实施方式中，该化合物不是
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIb的化合物中，M5是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-，其中R39是氢或低碳烷基，并且R40是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。在一个实施方式中，A2是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q11是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q15是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于上述任一实施方式，Q22和Q24独立地为氢、氟、氯或-CF3，优选地，Q22和Q24是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIb的化合物中，M5是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-，并且A2是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M5是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-；A2是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q11是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、OR23和-S(O)2R23；并且Q15是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M5是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-；A2是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q11是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q15是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q22和Q24独立地为氢、氟、氯或-CF3，优选地，Q22和Q24是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIb的化合物中，M5是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-NR39CH2CH2-或-NR39C(O)-；A2是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q11是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q15是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q22和Q24独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢、氟、氯或-CF3，更优选地，Q22和Q24都为氢，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIb的化合物中，A2是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q11是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q11的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；Q15是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；Q15是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M5是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-、或-NR39S(O)2-；并且Q22和Q24独立地为氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44，但条件是Q22和Q24中的至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R39、R40、R41和R42与化学式Ig中所定义的相同，并且R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIb的化合物中，A2是-CH2-；Q11是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、双烷基氨基和杂环烷基；Q15是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M5是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q22和Q24独立地为氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，但条件是Q22和Q24中至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的包括上述化学式IIb的任一实施方式，R41每种情况下都是与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIb的化合物中，M5是-NHCH2CH2-、-NHCH2-、-N(CH3)CH2-或-NHCH(CH3)-，优选为-NHCH2-；A2是-CH2-；Q11为环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中苯基或杂芳基任选地被1或2个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、双烷基氨基和杂环烷基；Q15是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；并且Q22和Q24独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢、氟、氯或-CF3，更优选地，Q22和Q24都是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIb的化合物中，M5是-NHCH2-；A2是-CH2-；Q11是被1或2个取代基取代的苯基，这些取代基选自氟、氯、甲基、氟取代的甲基、甲氧基和氟取代的甲氧基；Q15是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基，优选为氢或氯；并且Q22和Q24是氢。
在本发明的方法的一个实施方式中，其中化学式IIb的化合物是选自以下的化合物：
(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0260),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺(P-0261),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺(P-0262),
(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0263),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-0264),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,4-二氟-苯基)-胺(P-0265),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(P-0266),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,5-二氟-苯基)-胺(P-0267),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺(P-0268),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-胺(P-0289),
(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0291),
(2,5-二氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0292),
(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0293),
(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0294),
(3,5-二氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0295),
(2-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0300),
(2-氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0301),
[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺(P-0302),
[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺(P-0303),
(5-氯-2-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0304),
(2,4-二氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0305),
(2,4-二氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0306),
(4-氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0307),
[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(P-0308),
(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0309),
(2,5-二氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0310),
(3-氯-2-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0311),
(2-二氟甲氧基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0312),
(2,3-二氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0313),
(4-氯-2-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0314),
(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0315),
(2-氯-4-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0316),
(5-氯-2-甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0317),
(5-氟-2-甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0318),
(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0319),
(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0320),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-苯基)-胺(P-0390),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺(P-0391),
(3-氯-2-氟-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0392),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-胺(P-0393),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-胺(P-0394),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,3-二氟-苯基)-胺(P-0395),
(2-氯-4-氟-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0396),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺(P-0402),
(2-氯-5-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0407),
(2-氯-5-氟-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0408),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0416),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(P-0417),
苯基-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0418),
苯基-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0419),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺(P-0420),
(3-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0421),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0422),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-0423),
(3-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0424),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3,5-二氟-苯基)-胺(P-0425),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0426),
[1-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0427),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0428),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0429),
(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0430),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-苯基)-胺(P-0431),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺(P-0433),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(P-0434),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环己基甲基-胺(P-0435),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0436),
[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0437),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-二氟甲氧基-苯基)-胺(P-0438),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(P-0439),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-苯基)-胺(P-0440),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺(P-0441),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺(P-0442),
(3-氯-4-氟-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0443),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-乙氧基-苯基)-胺(P-0444),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(P-0445),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-二氟甲氧基-苯基)-胺(P-0446),
(4-氯-3-氟-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0447),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0448),和
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二甲基氨基-苯基)-胺(P-0449),或
它们的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的一个化合物具有以下子通式(化学式IIc)的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
化学式IIc
其中：
A4选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q25选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23、-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M6、Q21、Q32和Q33与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIc的化合物中，M6是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-，其中R39是氢或低碳烷基，并且R40是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。在一个实施方式中，A4是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q21是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q25是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于上述任一实施方式，Q32和Q33独立地为氢、氟、氯或-CF3。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIc的化合物中，M6是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-，并且A4是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M5是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-；A4是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q21是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q25是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M6是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-；A4是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q21是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q25是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q32和Q33独立地为氢、氟、氯或-CF3。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIc的化合物中，M6是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-，优选为-NHCH2-；A4是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q21是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q25是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q32和Q33独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选地，Q32和Q33独立地为氢、氟、氯或-CF3，其中，R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIc的化合物中，A4是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q21是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q21的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q25是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M6是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或NR39S(O)2-；并且Q32和Q33独立的为氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44，但条件是Q32和Q33中至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIc的化合物中，A4是-CH2-；Q21是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q25是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M6是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或NR39CH(R40)-；并且Q32和Q33独立地为氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，但条件是Q32和Q33中至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的包括上述化学式IIc的任一实施方式，在每种情况下R41都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有如以下子通式(化学式IId)所表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中：
A5选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q35选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代基的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M7、Q31、Q43和Q44与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IId的化合物中，M7是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-，其中R39是氢或低碳烷基，并且R40是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。在一个实施方式中，A5是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q31是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23并且Q35是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，其中这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于上述实施方式的任一个，Q43和Q44独立地为氢、氟、氯或-CF3。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IId的化合物中，M7是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-，并且A5是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M7是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-；A5是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q31是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q35是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M7是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-；A5是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q31是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q35是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q43和Q44独立地为氢、氟、氯或CF3。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IId的化合物中，M7是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-或-NR39C(O)-，优选为-NHCH2-；A5是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q31是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q35是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q43和Q44独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选地，Q43和Q44独立地为氢、氟、氯或-CF3，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IId的化合物中，A5是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q31是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q31的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q35是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M7是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-；并且Q43和Q44独立地为氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44，但条件是Q43和Q44中的至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IId的化合物中，A5是-CH2-；Q31是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q35是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M7是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q43和Q44独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的包括上述化学式IId的任一实施方式，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有如以下子通式(化学式IIe)表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
化学式IIe
其中：
A6选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q45选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M8、Q41、Q52和Q54与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的某些实施方式中，该化合物不是
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIe的化合物中，M8是-(CR19R20)t-C(O)NR26-(CR19R20)s-，优选为-C(O)NR26-(CR19R20)s-，更优选为-C(O)NR39-CR80R80-或–C(O)NR39-(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，并且R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A6是CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q41是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q45是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于上述任一实施方式，Q52和54独立地为氢、氟、氯、甲基或-CF3。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIe的化合物中，M8是-(CR19R20)t-C(O)NR26-(CR19R20)s-，优选为-C(O)NR26-(CR19R20)s-，更优选为-C(O)NR39-CR80R80-或-C(O)NR39-(CR80R80)2-，并且A6是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M8是-(CR19R20)t-C(O)NR26-(CR19R20)s-，优选为-C(O)NR26-(CR19R20)s-，更优选为-C(O)NR39-CR80R80-或-C(O)NR39-(CR80R80)2-；A6是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q41是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q45是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M8是-(CR19R20)t-C(O)NR26-(CR19R20)s-，优选为-C(O)NR26-(CR19R20)s-，更优选为-C(O)NR39-CR80R80-或-C(O)NR39-(CR80R80)2-；A6是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q41是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q45是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q52和Q54独立地为氢、氟、氯、甲基或-CF3。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIe的化合物中，M8是-C(O)NR39-CH2-、-C(O)NR39CH(CH3)-或-C(O)NR39-(CH2)2-；A6是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q41是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q45是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且Q52和Q54独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选地，Q52和Q54独立地为氟、氯、甲基或-CF3，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIe的化合物中，A6是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q41是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q41的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q45是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M8是-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(R40)-或-C(O)NR39CH2CH2-；并且Q52和Q54独立地为氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44，但条件是Q52和Q54中的至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIe的化合物中，A6是-CH2-；Q41是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳为能源局；Q45是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M8是-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(R40)-或-C(O)NR39CH2CH2-；并且Q52和Q54独立地为氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，但条件是Q52和Q54中至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的包括化学式IIe的任何实施方式，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIe的化合物中，M8是-C(O)NHCH2-、-C(O)NH-CH(CH3)-或-C(O)NH-(CH2)2-；A6是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q41是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被1或2个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、甲基、氟取代的甲基、甲氧基和氟取代的甲氧基；Q45是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，优选为氢或氯；并且Q52和Q54独立地为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选地，Q52和Q54是甲基。
在本发明的方法的一个实施方式中，其中化学式IIe的化合物是选自以下的化合物：
3-(1-苯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(P-0133),
2-[3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-基]-1-苯基-乙酮(P-0134),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺(P-0135),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氯-苄基酰胺(P-0136),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氟-苄基酰胺(P-0137),
3-[3,5-二甲基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(P-0138),
3-[3,5-二甲基-1-(5-甲基-异恶唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(P-0139),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氯-苄基酰胺(P-0140),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(P-0141),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺(P-0142),
3-{3,5-二甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡唑-4-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(P-0143),
3-[3,5-二甲基-1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(P-0144),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲氧基-苄基酰胺(P-0145),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺(P-0146),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0147),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0148),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(P-0149),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-氟-苄基酰胺(P-0150),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氟-苄基酰胺(P-0151),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲基-苄基酰胺(P-0152),
3,5-二甲基-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲基-苄基酰胺(P-0153),
4-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3,5-二甲基-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0157),
4-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3,5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氟-苄基酰胺(P-0158),
4-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3,5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氯-苄基酰胺(P-0159)
和
4-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3,5-二甲基-吡唑-1-羧酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0160)或
它们的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有如下子通式(化学式IIf)表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体，
其中：
A7选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q55选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M9、Q51、Q62和Q64与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIf的化合物中，M9是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A7是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q51是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q55是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于上述任一实施方式，Q62是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的一个实施方式中，在化学式IIf的化合物中，M9是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，并且A7是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M9是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A7是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q51是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q55是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M9是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-、-NR39(CR80R80)2-；A7是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q51是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q55是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q62是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIf的化合物中，M9是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A7是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q51是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q55是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且Q62是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIf的化合物中，A7是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q51是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为的Q51取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q55是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M9是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-；Q62是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44；并且Q64是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIf的化合物中，A7是-CH2-；Q51是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代基的低碳烷氧基；Q55是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M9是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；Q62是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；并且Q64是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的包括上述化学式IIf的任一实施方式，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有如以下子通式(化学式IIg)表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中，
A8选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q65选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M10、Q61、Q72、Q74与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25、R26与化学式Ib中所定义的相同。
在化学式IIf的化合物的一个实施方式中，M10是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A8是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q61是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23并且Q65是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于上述任一实施方式，Q74是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIg的化合物中，M10是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，并且A8是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M10是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A8是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q61是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q65是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M10是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A8是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q61是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q65是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q74是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIg的化合物中，M10是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A8是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q61是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q65是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且Q74是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIg的化合物中，A8是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q61是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q61的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q65是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M10是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-；Q74是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44；并且Q72是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIg的化合物中，A8是-CH2-；Q61是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q65是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M10是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；Q74是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；并且Q72是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任一实施方式，在上述化学式IIg中，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIg的化合物中，M10是-NHCH2-，A8是-CH2-，Q61是任选地被1或2个取代基取代了的苯基，所述取代基选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二副甲氧基或三氟甲氧基，Q65是氢、氟、-CN或1-甲基-吡唑-4-基，Q72是低碳烷基或氟取代的低碳烷基，并且Q74是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。在一个实施方式中，M10是-NHCH2-，A8是-CH2-，Q61是4-氟苯基，Q65氢、氯、-CN或-甲基-吡唑-4-基，Q72是甲基或乙基，并且Q74是氢或氯。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式IIg的化合物选自：
[1-乙基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-0165),
(4-氟-苯基)-[1-甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-胺(P-0169),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-0170),
(4-氟-苯基)-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-胺(P-0180),
(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-乙基-5-(4-氟-苯基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮(P-0184),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-0185),
3-[5-(4-氟-苯基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0191),
(3-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺(P-0410),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2,5-二氟-苯基)-胺(P-0411)和
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-0413)或
它们的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有以下子通式(化学式IIh)表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体，
其中：
A9选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q75选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M11、Q71和Q82与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIh的化合物中，M11是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A9是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q71是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23并且Q75是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIh的化合物中，M11是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，并且A9是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M11是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A9是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q71是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q75是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIh的化合物中，M11是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A9是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q71是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q75是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIh的化合物中，A9是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q71是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q71的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q75是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M11是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-；并且Q82是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIh的化合物中，A9是-CH2-；Q71是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q75是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M11是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q82是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任一实施方式，在以上化学式IIh中，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有以下子通式(化学式IIi)表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中：
A10选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q85选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M12、Q81和Q94与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIi的化合物中，M12是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A10是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q81是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q85是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIi的化合物中，M12是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，并且A10是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M12是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A10是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q81是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q85是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIi的化合物中，M12是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A10是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q81是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q85是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIi的化合物中，A10是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q81是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q81的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q85是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M12是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-；并且Q94是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIi的化合物中，A10是-CH2-；Q81是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q85是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基；M12是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q94是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任一实施方式，在以上化学式IIi中，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有如下子通式(化学式IIj)表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中：
A11选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Q95选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M13、Q91、Q102和Q104与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIj的化合物中，M13是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A11是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q91是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q95是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于上述任一实施方式，Q102和104独立地为氢、氟、氯、甲基或-CF3。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIj的化合物中，M13是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，并且A11是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M13是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A11是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q91是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q95是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M13是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A11是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q91是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q95是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q102和Q104独立地为氢、氟、氯、甲基或-CF3。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIj的化合物中，M13是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A11是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q91是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q95是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且Q102和Q104独立地为氢、氟、氯、甲基或-CF3，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIj的化合物中，A11是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q91是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q91的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q95是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和OR41；M13是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-；并且Q102和Q104独立地为氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44,-OR44或-SR44，但条件是Q102和Q104中的至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIj的化合物中，A11是-CH2-；Q91是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q95是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M13是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q102和Q104独立地为氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，但条件是Q102和Q104中的至少一个是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任一实施方式，在以上化学式IIj中，R41在每种情况下都是与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有以下子通式(化学式IIk)所表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中：
A12选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Q105选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M14、Q101和Q112与化学式I中所定义的相同；并且
R19、R20、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIk的化合物中，M14是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A12是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q101是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q105是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于上述任一实施方式，Q112为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIk的化合物中，M14是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，并且A12是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M14是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A12是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q101是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q105是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M14是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A12是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q101是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q105是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q112是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIk的化合物中，M14是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A12是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q101是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q105是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且Q112为氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIk的化合物中，A12是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q101是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q101的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q105是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M14是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-；并且Q112是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44,-OR44或-SR44，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIk的化合物中，A12是-CH2-；Q101是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q105是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M14是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q112是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任一实施方式，在以上化学式IIk中，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有如以下子通式(化学式IIm)表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中：
A13选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q115选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M15、Q111和Q124与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学是IIm的化合物中，M15是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A13是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q111是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q115是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于以上任一实施方式，Q124是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIm的化合物中，M15是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，并且A13是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M15是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A13是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q111是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q115是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M15是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A13是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q111是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q115是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q124是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIm的化合物中，M15是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A13是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q111是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q115是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR42、-NR42R42、-OR42和S(O)2R42；并且Q124是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIm的化合物中，A13是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q111是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q111的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q115是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M15是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-；并且Q124是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44,-OR44或-SR44，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIm的化合物中，A13是-CH2-；Q111是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧；Q115是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M15是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q124是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任一实施方式，在上述化学式IIm中，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有以下子通式(化学式IIn)表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中：
A14选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q125选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M16、Q121和Q132与化学式II中所定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIn的化合物中，M16是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A14是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q121是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q125是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于上述任一实施方式，Q132是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIn的化合物中，M16是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，并且A14是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M16是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A14是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q121是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q125是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M16是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-；A14是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q121是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q125是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q132是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIn的化合物中，M16是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A14是CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q121是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR42、-NR42R42、-OR42和-S(O)2R42；Q125是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且Q132是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIn的化合物中，A14是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q121是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q121的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q125是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和OR41；M16是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-；并且Q132是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIn的化合物中，A14是-CH2-；Q121是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q125是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M16是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q132是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任一实施方式，在以上化学式IIn中，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有以下子通式(化学式IIo)所示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
化学式IIo
其中：
A15选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q135选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M17、Q131和Q144与化学式II中定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的一个实施方式中，在化学式IIo的化合物中，M17是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A15是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q131是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q135是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于以上任一实施方式，Q144是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIo的化合物中，M17是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-、-NR39(CR80R80)2-，并且A15是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M17是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-、-NR39(CR80R80)2-；A15是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q131是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q135是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M17是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-、-NR39(CR80R80)2-；A15是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-；Q131是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，Q135是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q144是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIo的化合物中，M17是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A15是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q131是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR42、-NR42R42、-OR42和-S(O)2R42；Q135是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且Q144是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41与化学式Ig中定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIo的化合物中，A15是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-;Q131是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q131的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳挖掘、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q135是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代基的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41;M15是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-;并且Q144是氢、氯、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIo的化合物中，A15是-CH2-;Q131是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q135是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M15是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q144是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任一实施方式，在以上化学式IIo中，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式II的化合物具有以下子通式(化学式IIp)所示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中：
A16选自-CR19R20-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR21-和-O-；
Q145选自氢、卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NR24R25、-NHR23、-OR23、-SR23、-C(O)R23、-C(S)R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-C(O)NHR23、-C(O)NR23R23、-C(S)NHR23、-C(S)NR23R23、-S(O)2NHR23、-S(O)2NR23R23、-NHC(O)R23,-NR23C(O)R23、-NHC(S)R23、-NR23C(S)R23、-NHS(O)2R23、-NR23S(O)2R23、-NHC(O)NHR23、-NR23C(O)NH2、-NR23C(O)NHR23、-NHC(O)NR23R23、-NR23C(O)NR23R23、-NHC(S)NHR23、-NR23C(S)NH2、-NR23C(S)NHR23、-NHC(S)NR23R23、-NR23C(S)NR23R23、-NHS(O)2NHR23、-NR23S(O)2NH2、-NR23S(O)2NHR23、-NHS(O)2NR23R23和-NR23S(O)2NR23R23；
M18、Q141和Q152与化学式II中定义的相同；并且R19、R20、R21、R23、R24和R25与化学式Ib中所定义的相同。
在本发明的某些实施方式中，该化合物不是
在本发明的一个实施方式中，在化学式IIp的化合物中，M18是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-，其中R39是氢或低碳烷基，R80是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢。在一个实施方式中，A16是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，Q141是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23，并且Q145是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。对于以上任一实施方式，Q152是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIp的化合物中，M18是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-,并且A16是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，M18是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-;A16是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-;Q141是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23;并且Q145是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23。在一个实施方式中，M18是-(CR19R20)t-NR26-(CR19R20)s-或-(CR19R20)t-NR26C(O)-(CR19R20)s-，优选为-NR26-(CR19R20)s-或-NR26C(O)-(CR19R20)s-，更优选为-NR39CR80R80-或-NR39(CR80R80)2-;A16是-CR19R20-或-C(O)-，优选为-CH2-或-C(O)-;Q141是任选取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；Q145是氢、-OR23、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR23、-NR23R23、-OR23和-S(O)2R23；并且Q152是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIp的化合物中，M18是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-;A16是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-;Q141是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41;Q145是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41;并且Q152是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIp的化合物中，A16是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-；Q141是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为Q141的取代基或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；Q145是氢、-CN、-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；M18是键、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-或-NR39S(O)2-;并且Q152是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44，其中R39、R40、R41、R42和R44与化学式II中所定义的相同。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIp的化合物中，A16是-CH2-;Q141是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；Q145是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；M18是-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-或-NR39CH(R40)-；并且Q152是氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基。
在一个实施方式中，对于本发明的方法的任一实施方式，在以上化学式IIp中，R41在每种情况下都为与化学式Ig中所定义的相同的R42。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式IIp的化合物中，M18是-NH-CH2-或-NH-(CH2)2-，优选为-NH-CH2-;A16是-CH2-或-C(O)-，优选为-CH2-;Q141是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被1个或2个取代基取代，这些取代基选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基以及杂环烷基；Q145是氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，优选为氢、-CN或氯；并且Q152是氢、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，优选为氢或氯，更优选为氯。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式Ih的化合物选自：
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-0156)，
[4-乙基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-0162)，
(4-氟-苯基)-[4-甲基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0163)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0164)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0167)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0168)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0171)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0172)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0173)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0175)，
[2-(4-氟-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0177)，
{2-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0178)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-噻唑-2-基甲基-胺(P-0189)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0190)，
苯基-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0192)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺(P-0193)，
(4-氯-苯基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0194)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-0195)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0196)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0197)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0198)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0199)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0200)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-胺(P-0201)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0202)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0203)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0204)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0205)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0206)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0207)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4,5-二甲基-噻吩-2-基甲基)-胺(P-0208)，
[4-氯-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,5-二甲基-噻吩-3-基甲基)-胺(P-0209)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0231)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0236)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0237)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0238)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺(P-0239)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0240)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0241)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0242)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-6-氟-苯基)-胺(P-0243)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-苯乙基-胺(P-0244)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,4-二氟-苯基)-胺(P-0245)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-0246)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0247)，
(2-氯-苯基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0248)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-苯基)-胺(P-0249)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-4-氟-苯基)-胺(P-0250)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0251)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0252)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0253)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺(P-0254)，
[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0255)，以及
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-0290)，或
它们的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体。
在本发明的方法的一个实施方式中，化学式I的化合物具有以下子通式(化学式III)表示的结构，及其所有的盐、前药、互变异构体和同分异构体，
其中：
L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(R40)-、-C(O)-或-C(O)NH-；
R81选自氢、-OR41、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；
R82选自氢、C1-3烷基、氟取代的C2-3烷基、OH、C1-3烷氧基和氟取代的C1-3烷氧基；
R83是杂环烷基、杂芳基或其中表示R83与化学式III的L4的连接点，其中杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；
R92、R93、R94、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHS(O)2R41、-NHC(O)R41、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且
R40和R41与化学式Ig中所定义的相同。
在本发明的方法的某些实施方式中，该化合物不是：
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式III的化合物中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-,R81是氢、氟、氯、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，R82是氢，R83是其中R92、R93、R94、R95和R96独立地为氢、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，但条件是当R94是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基时，R92、R93、R95和R96中的至少一个是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式III的化合物中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-，R81是氢、氟、氯、-CN、甲基或甲氧基，优选为氢、氯、-CN或甲基，R82是氢，R83是R92、R93、R94、R95和R96独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氢、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，但条件是当R94是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基时，R92、R93、R95和R96中的至少一个是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式III的化合物中，L4是-CH2-,R81是氟、氯、-CN、甲基或甲氧基，优选为氯、-CN或甲基，R82是氢，R83是其中R94是氢，并且R92、R93、R95和R96独立地为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式III的化合物中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-，优选为-CH2-或-C(O)-,R81是氢，R83是其中R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氟、氯、甲基或三氟甲基，并且R93、R94、R95和R96独立地为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氢或氟。在一个实施方式中，L4是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-，R81是氢，R82是氢，R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氟、甲基或三氟甲基，并且R93、R94、R95和R96是氢。在一个实施方式中，L4是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-，R81是氢，R82是氢，R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氟、甲基或三氟甲基，R94、R95和R96是氢，并且R93是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氟、氯、三氟甲基或甲氧基，更优选为氟。在一个实施方式中，L4是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-，R81是氢，R82是氢，R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氟、甲基或三氟甲基，R93、R95和R96是氢，并且R94是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氟、氯、甲基或三氟甲基，更优选为氟。在一个实施方式中，L4是-CH2CH2-或-C(O)-，R81是氢，R82是氢，R92、R95和R96是氢，R93是氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，优选为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，更优选为氟、氯、三氟甲基或甲氧基，并且R94是氢、氟或氯，但条件是当L4是-C(O)-并且R94是氟或氯时，R93不是氢。在一个实施方式中，L4是-CH2CH2-，R81是氢，R82是氢，R92、R94、R95和R96是氢，并且R93是氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氢或氟。在一个实施方式中，L4是-C(O)-，R81是氢，R82是氢，R92、R95和R96是氢，R93是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，优选为氟、氯、三氟甲基或甲氧基，并且R94是氢、氟或氯。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式III的化合物中，R83是吡咯烷酮、吗啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、异恶唑、咪唑或苯并咪唑，其中R83任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41，优选地，其中R83任选地被1或2个取代基取代，这些取代基独立地选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、或环烷基氨基，更优选为氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或吗啉。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式III的化合物中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-，优选为-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-，R81是氢、氟、氯、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，优选为氢、氯、甲基或-CN，R82是氢，并且R83是吡咯烷、吗啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、异恶唑、咪唑或苯并咪唑，其中R83任选地被1或2个取代基取代，这些取代基独立地选自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、或环烷基氨基，优选为氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或吗啉。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式III的化合物中，L4是-CH2或-C(O)-。在本发明的方法的另一个实施方式中，在化学式III的化合物中，R81选自氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。在本发明的方法的另一个实施方式中，在化学式III的化合物中，R82是氢。在本发明的方法的另一个实施方式中，在化学式III的化合物中，R83是含氮杂芳基，其中含氮杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41。在本发明的方法的另一个实施方式中，在化学式III的化合物中，R41在每种情况下都为低碳烷基或环烷基，其中低碳烷基任选地被一个或多个氟取代。
在本发明的方法的一些实施方式中，在化学式III的化合物中，L4是-CH2或-C(O)-;R81选自氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；R82是氢；R83是含氮杂芳基，其中含氮杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且R41在每种情况下都为低碳烷基或环烷基，其中低碳烷基任选地被一个或多个氟取代。
在本发明的方法的一个实施方式中，在化学式III的化合物中，该化合物选自：
吡啶-3-基甲基-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0094)，
(5-甲基-异恶唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0095)，
(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0096)，
[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0097)，
(2-吗啉-4-基-乙基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0099)，
3,4-二氯-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0100)，
2-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0101)，
2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0102)，
噻吩-2-羧酸[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0103),
2-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺(P-0104),
N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺(P-0105),
吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0106),
吡啶-2-羧酸[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0107),
6-甲基-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-烟酰胺(P-0108),
4-氟-3-甲基-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0109),
5-甲基-吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0110),
3-氯-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0111),
4-氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0112),
N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺(P-0113),
N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0114),
3-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0115),
3,4-二氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0116),
2-氯-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0117),
5-氟-2-甲基-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0118),
2-氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0119),
3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0120),
3-氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0121),
3-甲基-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0122),
2-氯-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺(P-0123),
((R)-1-苯基-乙基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0125),
(3-吗啉-4-基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0126),
[1-(2-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0127),
[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0128),
(3-氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0129),
(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0130),
(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0131),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0181),
[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0182),
(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0183),
(2-氯-6-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0210),
苯乙基-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0211),
(2,4-二氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0212),
(2-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0213),
(3-溴-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0214),
(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0215),
(2-氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0216),
(2-甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0217),
(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0218),
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0219),
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0220),
(2-氯-4-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0221),
(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0222),
(3-氟-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0223),
(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0224),
(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0225),
[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺(P-0226),
(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0227),
(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0228),
(3-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0229),
(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0230),
(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0235),
3-{6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0256),
3-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0257),
丙烷-1-磺酸(2,4-二氟-3-{[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-0258),
丙烷-1-磺酸(3-{[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-2,4-二氟-苯基)-酰胺(P-0259),
3-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0269),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-0270),
3-[6-(2-氟-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0271),
(2-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0272),
3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0273),
3-[6-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0274),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺(P-0275),
[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺(P-0276),
3-[6-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0277),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺(P-0278),
(2-氯-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0279),
(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0280),
3-[6-(2-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0281),
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0282),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0283),
3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0284),
(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0285),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0286),
3-{6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0287),
(2-乙氧基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0288),
(2,5-二氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0296),
(2,5-二氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0297),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,5-二氟-苯基)-胺(P-0298),
3-[6-(2,5-二氟-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0299),
3-[6-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0321),
[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺(P-0322),
3-[6-(2-乙氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0323),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0324),
[5-(5-氟-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺(P-0325),
[5-(5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺(P-0326),
(2-氯-苯基)-[5-(5-氟-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0327),
(2-氯-苯基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0328),
(2,5-二氟-苯基)-[5-(5-氟-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0329),
(2,5-二氟-苯基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0330),
[5-(5-氟-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0331),
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0332),
(2,6-二氟-苯基)-[5-(5-氟-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0333),
(2,6-二氟-苯基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0334),
(2-甲氧基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0336),
3-[6-(2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0337),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-苯基)-胺(P-0338),
3-[6-(2-二氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0339),
(2,6-二氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0340),
(2,6-二氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0341),
(2,4-二氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0342),
(3-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0343),
(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0344),
(4-氯-2-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0345),
(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0346),
(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0347),
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0348),
(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0349),
(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0350),
(2,3-二氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0351),
(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0352),
二甲基-(5-{[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-胺(P-0353),
(3-氯-2-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0354),
(5-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0355),
(3,5-二氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0356),
(2-丙氧基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0357),
(2-吗啉-4-基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0358),
(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0359),
(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0360),
[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0361),
(2,3-二氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0362),
(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0363),
(2-氯-5-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0364),
(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0365),
(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0366),
(2-二氟甲氧基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0367),
(2-氟-4-甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0368),
[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苄基]-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0369),
(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0370),
(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0371),
(4-氟-2-甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0372),
(3-氯-5-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0373),
(6-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0374),
(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0375),
[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0376),
丙烷-1-磺酸(2-氟-3-{[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-0377),
(2,5-二氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0380),
嘧啶-5-基甲基-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0381),
(5-氯-2-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0382),
(2-乙基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0383),
2,2-二甲基-N-(3-{[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺(P-0384),
甲基-(3-{[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0385),
甲基-(5-{[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-胺(P-0386),
(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0387),
{5-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-乙基]-吡啶-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺(P-0388),
(5-氟-2-甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0397),
二甲基-(3-{[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0399),
(5-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0400),
(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0401),
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0409)以及
1-(3-氟-苯基)-3-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲(P-0412)，或
它们的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体。
在本发明的方法的一个实施方式中，该化合物是：
(4-氯-苯基)-[6-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-哒嗪-3-基]-胺(P-0092),
(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0093),
(2-甲氧基-乙基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0098),
[4-氯-1-乙基-5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(4-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺(P-0166)或
((2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0398)；或
它们的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体。
在本发明的方法的一个实施方式中，该化合物选自：
3-(6-叔丁氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(P-0020),
3-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-4-噻吩-3-基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(P-0022),
(6-异丁基氨基-吡啶-3-基)-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-0029),
[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-0034),
[6-(环己基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-0035),
(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇(P-0036),
[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-0037),
(4-氯-苯基)-{5-[甲氧基-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-0039),
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[甲氧基-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-0040),
(4-氯-苯基)-{5-[甲氧基-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-0041),
[6-(4-氯-苯基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(P-0046),
[2,6-双-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0049)，和
3-(2-乙基磺酰基-4,6-二甲基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(P-0052)，或它们的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体。
在本发明的方法的一些实施方式中，在上述化合物中，以下化合物被排除在外：当N(除N是杂芳基环原子之外)、O或S结合至同样结合至N(除N是杂芳基环原子之外)、O或S的碳时的化合物，除非该碳原子与这些杂原子中的一个(例如在酰胺、羧酸等中的杂原子)形成双键；或当N(除N是杂芳基环原子之外)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n为0-2)结合至烯基的烯碳时或结合至炔基的炔碳时的化合物；因此，在某些实施方式中，包括例如以下列举的连接体的化合物被排除在本发明之外：-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-,–O-CH2-O-、-S-CH2-O-、–NR-CH2-S-、–O-CH2-S-、–S-CH2-S-、-NR-CH=CH-、-CH=CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH=CH-、-CH=CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH=CH-、-CH=CH-S(O)0-2-、–S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、–C(O)-CH=CH-、-CH=CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-，或-C(O)-C≡C-、–C(S)-CH=CH-、-CH=CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-，或-C(S)-C≡C-。
当提及本发明的方法的化合物时，除另有明确说明外，化合物或化合物群组的说明(specification)包括这种化合物的药学上可接受的盐、前药及所有的立体异构体。当提及化合物II的化合物时，除另有明确说明外，要理解这种提及包括化学式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIm、IIn和IIp以及它们的所有子实施方式的化合物。
在另一个方面，本发明提供治疗动物对象中突变Flt3介导的或Flt3介导的疾病或病症的方法，所述动物对象例如是哺乳动物，如人类、其他灵长类、竞技动物、具有商业利益的动物(如牛)、农畜(如马)或宠物(如狗和猫)，所述疾病或病症例如是特征为异常的Flt3活性(例如激酶活性)。本发明的方法包括向患有或有风险患有Flt3-介导的疾病或病症的对象施用有效量的化学式II或化学式III及其所有子实施方式的化合物。在一个实施方式中，Flt3介导的疾病选自急性髓性白血病(AML)；混合谱系白血病(MLL)；急性早幼粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、髓系肉瘤；T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)；B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性粒单核细胞白血病(CMML)；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病；其他增生性疾病，包括但不限于癌症；自体免疫疾病；和皮肤病(如银屑病和异位性皮炎)。在另一个实施方式中，Flt3介导的疾病选自轴突变形、急性横贯性脊髓炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、婴儿脊肌萎缩症、青少年脊肌萎缩症、Creutzfeldt-Jakob症、亚急性硬化性全脑炎、器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、僵直性脊椎炎、再生障碍性贫血、白塞氏病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、高IgE综合征、血小板减少性紫癜或重症肌无力。
在相关的方面，化学式II或化学式III及其所有的子实施方式的化合物可被用来制备用于治疗Flt3-介导的或突变Flt3-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自恶性肿瘤，包括但不限于急性髓性白血病(AML)；混合谱系白血病(MLL)；急性早幼粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、髓系肉瘤；T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)；B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性粒单核细胞白血病(CMML)；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病；其他增生性疾病，包括但不限于癌症；自体免疫疾病；和皮肤病(如银屑病和异位性皮炎)。
在另外的方面，本发明提供用于在动物对象中治疗Flt3-介导的或突变Flt3-介导的疾病或病症的方法，所述动物对象例如是哺乳动物，如人类、其他灵长类、竞技动物、具有商业利益的动物(如牛)、农畜(如马)或宠物(如狗和猫)，所述疾病或病症例如是特征为异常的Flt3活性(例如激酶活性)。本发明的方法包括向患有或有风险患有Flt3-介导的疾病或病症的对象施用有效量的化学式II或化学式III及其所有子实施方式的化合物。在一个实施方式中，Flt3介导的疾病选自急性髓性白血病(AML)；混合谱系白血病(MLL)；急性早幼粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、髓系肉瘤；T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)；B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性粒单核细胞白血病(CMML)；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病；其他增生性疾病，包括但不限于癌症；自体免疫疾病；和皮肤病(如银屑病和异位性皮炎)。
在相关的方面，化学式II或化学式III及其所有的子实施方式的化合物可被用来制备用于治疗Flt3-介导的或突变Flt3-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自恶性肿瘤，包括但不限于急性髓性白血病(AML)；混合谱系白血病(MLL)；急性早幼粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、髓系肉瘤；T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)；B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性粒单核细胞白血病(CMML)；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病；其他增生性疾病，包括但不限于癌症；自体免疫疾病；和皮肤病(如银屑病和异位性皮炎)。
在另外的方面，本发明提供用于在动物对象中治疗Flt3-介导的或突变Flt3-介导的疾病或病症的方法，所述动物对象例如是哺乳动物，如人类、其他灵长类、竞技动物、具有商业利益的动物(如牛)、农畜(如马)或宠物(如狗和猫)，所述疾病或病症例如是特征为异常的Flt3活性(例如激酶活性)。本发明的方法包括向患有或有风险患有Flt3-介导的或突变Flt3-介导的疾病或病症的对象施用有效量的化学式I、化学式Ia、化学式Ib或化学式Ig及其所有子实施方式的化合物。在一个实施方式中，所述Flt3介导的疾病选自急性髓性白血病(AML)；混合谱系白血病(MLL)；急性早幼粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、髓系肉瘤；T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)；B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性粒单核细胞白血病(CMML)；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病；其他增生性疾病，包括但不限于癌症；自体免疫疾病；和皮肤病(如银屑病和异位性皮炎)。
在相关的方面，化学式I、化学式Ia、化学式Ib或化学式Ig及其所有子实施方式的化合物可被用来制备用于治疗Flt3-介导的或突变Flt3-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自急性髓性白血病(AML)；混合谱系白血病(MLL)；急性早幼粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、髓系肉瘤；T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)；B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性粒单核细胞白血病(CMML)；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病；其他增生性疾病，包括但不限于癌症；自体免疫疾病；和皮肤病(如银屑病和异位性皮炎)。
在另外的方面，本发明提供在动物对象中治疗致癌性Flt3介导的疾病或病症的方法，所述动物对象例如是哺乳动物，如人类、其他灵长类、竞技动物、具有商业利益的动物(如牛)、农畜(如马)或宠物(如狗和猫)，所述疾病或病症例如是特征为异常的Flt3活性(例如激酶活性)。本发明的方法包括向患有或有风险患有由Flt3介导的疾病或病症的对象施用有效量的化学式II或化学式III及其所有子实施方式的化合物。在一个实施方式中，所述Flt3介导的疾病选自急性髓性白血病(AML)；混合谱系白血病(MLL)；急性早幼粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、髓系肉瘤；T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)；B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性粒单核细胞白血病(CMML)；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病；其他增生性疾病，包括但不限于癌症；自体免疫疾病；和皮肤病(如银屑病和异位性皮炎)。
在相关的方法，化学式II或化学式III及其所有子实施方式的化合物可被用来制备用于治疗Flt3-介导的或突变Flt3-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自急性髓性白血病(AML)；混合谱系白血病(MLL)；急性早幼粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、髓系肉瘤；T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)；B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性粒单核细胞白血病(CMML)；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病；其他增生性疾病，包括但不限于癌症；自体免疫疾病；和皮肤病(如银屑病和异位性皮炎)。
在特别的实施方式中，如在普遍接受的激酶活性实验中测定的，该化合物的IC50小于100nM，小于50nM，小于20nM，小于10nM，或小于5nM。在某些实施方式中，化合物的选择性为该化合物对致癌性或突变Flt3的活性比对野生型Flt3的活性大至少2倍、5倍、10倍或100倍。在某些实施方式中，化合物的选择性为该化合物对致癌性Flt3的活性比对野生型Flt3的活性大至少2倍、5倍、10倍或100倍。在某些实施方式中，化合物的选择性为该化合物对致癌性Flt3的活性比对野生型Flt3的活性大至少2倍、5倍、10倍或100倍。在某些实施方式中，该化合物组合地具有如本自然段指明的每个活性(如IC50)和/或选择性的配对。
在特别的实施方式中，如在Flt3激酶活性的普遍接受的激酶活性实验中所测定的，该化合物的IC50小于100nM，小于50nM，小于20nM，小于10nM，或小于5nM。在某些实施方式中，该化合物的选择性为该化合物对致癌性Flt3的活性比对野生型Flt3的活性大至少2倍、5倍、10倍或100倍。
在特别的实施方式中，如在Flt3激酶活性的普遍接受的激酶活性实验中所测定的，该化合物的IC50小于100nM，小于50nM，小于20nM，小于10nM，或小于5nM，并且进一步地，如在普遍接受的激酶活性实验中所测定的，该化合物的IC50小于100nM，小于50nM，小于20nM，小于10nM，或小于5nM。
本发明的额外方面涉及组合物，其包括治疗有效量的化学式II或化学式III及其所有子实施方式的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，包括化学式II或化学式III的任何两个或更多个化合物的组合。该组合物可进一步包括一种或多种不同药理活性的化合物，其可包括化学式I(包括化学式Ia、Ib和Ig及其所有子实施方式)、化学式II或化学式III的一种或多种化合物。
在一个方面，本发明提供治疗癌症的方法，该方法向对象施用有效量的包括化学式II或化学式III的化合物的组合物，并且使用一种或多种在治疗癌症方面有效的其他疗法或医疗程序。其他疗法或医学程序包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医学程序(例如手续、辐射治疗、高温加热、骨髓移植或干细胞移植)。在一个方面，所述一种或多种合适的抗癌疗法或医学程序选自使用化疗剂(如化疗药物)治疗、辐射治疗(例如x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)、高温加热(如微波、超声、射频消蚀)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、同种异体GM-CSF分泌乳癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥)、手术以及骨髓移植和干细胞移植。
在一个方面，本发明提供治疗癌症的方法，该方法向对象施用有效量的包括化学式II或化学式III的化合物的组合物，并且使用一种或多种合适的化疗剂。在一个方面，该一种或多种合适的化疗剂选自烷基化剂，包括但不限于阿多来新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、比折来新(bizelesin)、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、hepsulfam、异环磷酰胺(ifosfamide)、二丙胺磺酯(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)和曲奥舒凡(treosulfan)；抗生素，包括但不限于博来霉素(bleomyci)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、喷司他丁(pentostatin)和普卡霉素(plicamycin)；抗代谢药，包括但不限于阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖孢苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、替加氟(ftorafur)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、硫鸟嘌呤和三甲曲沙(trimetrexate)；免疫疗法，包括但不限于阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、加利昔单抗(galiximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)和90Y替伊莫单抗(90Y ibritumomab tiuxetan)；激素或激素拮抗剂，包括但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、雄激素、布舍瑞林(buserelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、艾多昔芬(idoxifene)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(magestrol)、雷洛昔芬(raloxifene)、它莫西芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene)；紫杉烷，包括但不限于，DJ-927、多西他赛(docetaxel)、TPI287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；类维生素A(retinoid)，包括但不限于，阿利维A酸、贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酰酚胺(fenretinide)、异维甲酸(isotretinoin)和维甲酸；生物碱，包括但不限于，依托泊苷(etoposide)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、替尼泊苷(teniposide)、长春花碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)；抗血管生成剂，包括但不限于，AE-941(GW786034,Neovastat)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、来那度胺(lenalidomide)和萨力多胺(thalidomide)；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于，安吖啶(amsacrine)、edotecarin、依喜替康(exatecan)、伊立替康(及活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、鲁比替康(rubitecan)、拓扑替康(topotecan)和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于，埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼(sorafenib)、苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate)、AEE-788、AG-013736、AMG706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基十字孢碱(hydroxystaurosporine))、维罗非尼、dabrafenib和他拉尼(vatalanib)；靶定的信号传导抑制剂，包括但不限于，硼替佐米(bortezomib)、格尔德霉素(geldanamycin)和雷帕霉素；生物反应调节剂，包括但不限于，咪喹莫特(imiquimod)、干扰素-α、白介素-2；和其他化疗剂，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基甲醛缩氨基硫脲)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、西仑吉肽(cilengitide)、E7389、依沙比酮(ixabepilone)、甲基苄肼(procarbazine)、舒林酸(sulindac)、替西罗莫司(temsirolimus)、替吡法尼(tipifarnib)。优选地，治疗癌症的方法包括向对象施用有效量的化学式II、化学式III或化学式IV的组合物，并结合使用化疗剂，所述化疗剂选自5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春花碱、贝伐单抗、西妥昔单抗或埃罗替尼。在另一个实施方式中，所述化疗剂是Mek抑制剂。示例性的Mek抑制剂包括但不限于AS703026、AZD6244(司美替尼(Selumetinib))、AZD8330、BIX02188、CI-1040(PD184352)、GSK1120212(JTP-74057)、PD0325901、PD318088、PD98059、RDEA119(BAY869766)、TAK-733和U0126-EtOH。
在另一个方面，本发明提供一种治疗或预防哺乳动物中的疾病或病症的方法，该方法通过向哺乳动物施用治疗有效量的化学式II或化学式III的化合物、这种化合物的前药或这种化合物或前药的药学上可接受的盐。该化合物可单独使用或者可作为组合物的一部分。
在另一个方面，本发明还提供调节Flt3活性的方法，该方法将Flt3或突变的Flt3与有效量的以下化合物接触：化学式I、化学式Ia、化学式Ib、化学式Ig、化学式II、化学式IIa、化学式IIb、化学式IIc、化学式IId、化学式IIe、化学式IIf、化学式IIg、化学式IIh、化学式IIi、化学式IIj、化学式IIk、化学式IIm、化学式IIn、化学式IIo、化学式IIp或化学式III以及它们的所有子实施方式以及本发明描述的所有的化合物。所提供的该化合物水平优选足以调节Flt3的活性至少10%，更优选至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%，或高于90%。在许多实施方式中，该化合物的浓度为约1μM、100μM或1mM，或为1-100nM、100-500nM、500-1000nM、1-100μM、100-500μM或500-1000μM。在一些实施方式中，所述接触在体外进行。在其他实施方式中，所述接触在体内进行。
其他方面和实施方式将以下详细描述和权利要求中明显得出。
优选实施方式的详细描述
本文适用以下定义：
“Halo”和“卤素”指所有的卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“羟基”指基团-OH。
“硫羟”指基团-SH。
“低碳烷基”单独或组合地是指含1至6个碳原子(除特别定义的外)的烷烃衍生基团，包括直链烷基或支链烷基。直链或支链基团连接在任何可能的位点以产生稳定的化合物。在相对实施方式中，低碳烷基是含有1-6、1-4或1-2个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。“任选取代的低碳烷基”表示独立地被(除非另有说明)一个或多个(优选1、2、3、4或5，还优选1、2或3个)连接在产生稳定化合物的任何可能原子处的取代基取代的低碳烷基，其中这些取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRbRc、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa、-NRaRa、-Re、-Rf和-Rg。而且，可能的取代基包括连接在产生稳定化合物的任何可能原子处的这些取代基的亚群，例如像在本文的化学式I(包括化学式Ia、Ib、Ig及其所有子实施方式)的化合物的描述中说明的那些化合物。例如，“氟取代的低碳烷基”表示被一个或多个氟原子取代的低碳烷基，例如全氟烷基，其中优选地，低碳烷基被1、2、3、4或5个氟原子取代，也优选被1、2或3个氟原子取代。虽然要理解的是取代基连接至产生稳定化合物的任何可能原子，但是，当任选取代的烷基是部分结构的R基时，例如-OR、-NHR、-C(O)NHR等，那么烷基R基的取代使得结合至该部分结构的任何-O-、-S-或-N-(除了-N-是杂芳环原子外)的烷基碳的取代，排除会导致该取代基的任何-O-、-S-或-N-(除了-N-是杂芳环原子外)结合至已结合到该部分结构的任何-O-、-S-或-N-的该烷基碳。
“低碳亚烷基”是指直链或支链的衍生自含有1-6个碳原子的二价烷烃的基团，其中两个氢原子被从相同碳原子或不同碳原子去除。低碳亚烷基的例子包括但不限于亚甲基–CH2–、亚乙基–CH2CH2–、亚丙基-CH2CH2CH2-、亚异丙基–CH(CH3)CH-等。“任选取代的低碳亚烷基”表示独立地(除另有说明外)被一个或多个(优选1、2、3、4或5个，也优选1、2或3)个连接至产生稳定化合物的任何可能原子的取代基取代的低碳亚烷基，其中这些取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRbRc、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa、-NRaRa、-Re、-Rf和-Rg，或者任何一个碳上的两个取代基或亚烷基链中的任何两个碳的每一个上的取代基可结合形成3-7元单环的环烷基或5-7元单环的杂环烷基，其中单环的环烷基或单环的杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基。
“低碳烯基”单独或组合地是指含2-6个碳原子(除特别定义的外)和至少一个(优选1-3个，更优选1-2个，最优选1个)碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可被包含在直链部分或支链部分。低碳烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。“取代的低碳烯基”表示独立地(除另有说明外)被一个或多个(优选1、2、3、4或5个，还优选1、2或3个)连接至产生稳定化合物的任何可能原子的取代基取代的低碳烯基，其中这些取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRbRc、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa、-NRaRa、-Rd、-Rf和-Rg。而且，可能的取代基包括连接至产生稳定化合物的任何可能原子的这些取代基的亚群，例如像在本文的化学式I(包括化学式Ia、Ib、Ig及其所有子实施方式)的化合物的描述中说明的那些化合物。例如，“氟取代的低碳烯基”表示被一个或多个氟原子取代的低碳烯基，其中优选地，低碳烯基被1、2、3、4或5个氟原子取代，还优选被1、2或3个氟原子取代。虽然要理解的是，取代基被连接至产生稳定化合物的任何可能原子，但烯基的取代使得-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(O)2-,–O-、-S-或–N-(除非-N-是杂芳环原子)不结合至它的烯碳。而且，当烯基是另一个部分结构的取代基时或是一个部分结构(例如-OR、-NHR、-C(O)R等)的R基时，该部分结构的取代使得其任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、–O-、-S-或–N-(除-N-是杂芳环原子外)不结合至烯基取代基或R基的烯碳。而且，当烯基是另一个部分结构的取代基时或是一个部分结构(例如-OR、-NHR、-C(O)R等)的R基时，烯基R基的取代使得结合至该部分结构的任何-O-、-S-或-N-(除-N-是杂芳环原子外)的烯基碳的取代排除会导致该取代基的任何-O-、-S-或-N-(除-N-是杂芳环原子外)结合至已结合至该部分结构的任何-O-、-S-或-N-的烯基碳的取代。“烯基碳”是指烯基中的任何碳，包括饱和碳和碳碳双键的一部分。“烯碳”是指作为碳碳双键的一部分的烯基内的碳。
“低碳炔基”单独或组合地是指含有2-6个碳原子(除非特别定义)的含有至少一个(优选一个)碳碳三键的直链或支链烃。炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。“取代的低碳炔基”表示独立地(除另有说明外)被一个或多个(优选1、2、3、4或5个，还优选1、2或3个)连接至产生稳定化合物的任何可能原子的取代基取代的低碳炔基，其中这些取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRbRc、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa、-NRaRa、-Rd、-Re和-Rg。而且，可能的取代基包括连接至产生稳定化合物的任何可能原子的这些取代基的亚群，例如像在本文的化学式I(包括化学式Ia、Ib、Ig及其所有子实施方式)的化合物的描述中说明的那些化合物。例如，“氟取代的低碳炔基”表示被一个或多个氟原子取代的低碳炔基，其中优选地，低碳炔基被1、2、3、4或5个氟原子取代，还优选被1、2或3个氟原子取代。虽然要理解的是，取代基被连接至产生稳定化合物的任何可能原子，但炔基的取代使得-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(O)2-,–O-、-S-或–N-(除非-N-是杂芳环原子)不结合至它的炔碳。而且，当炔基是另一个部分结构的取代基时或是一个部分结构(例如-OR、-NHR、-C(O)R等)的R基时，该部分结构的取代使得其任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、–O-、-S-或–N-(除-N-是杂芳环原子外)不结合至烯基取代基或R基的炔碳。而且，当炔基是另一个部分结构的取代基时或是一个部分结构(例如-OR、-NHR、-C(O)R等)的R基时，炔基R基的取代使得结合至该部分结构的任何-O-、-S-或-N-(除-N-是杂芳环原子外)的炔基碳的取代排除会导致该取代基的任何-O-、-S-或-N-(除-N-是杂芳环原子外)结合至已结合至该部分结构的任何-O-、-S-或-N-的炔基碳的取代。“炔基碳”是指炔基中的任何碳，包括饱和碳和碳碳三键的一部分。“炔碳”是指作为碳碳三键的一部分的炔基内的碳。
“环烷基”是指饱和的或不饱和的非芳族单环的、双环的或三环的碳环系统，每环具有3-10个或3-8个(更优选3-6个)环原子，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。“环亚烷基”是二价的环烷基。“取代的环烷基”是独立地(除另有说明外)被一个或多个(优选1、2、3、4或5个，还优选1、2或3个)连接至产生稳定化合物的任何可能原子的取代基取代的环烷基，其中这些取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRbRc、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa、-NRaRa、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。“取代的环亚烷基”是二价的取代的环烷基。
“杂环烷基”是指具有5至10个原子的饱和的或非饱和的非芳族环烷基，其中环中的1至3个碳原子被O、S或N杂原子替代并且任选地与5-6个环原子的苯并或杂芳基稠合。杂环烷基也包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮(tertiary ring nitrogen)的N-氧化物。杂环烷基还意在包括这样的化合物，该化合物中的其中一个环中的碳是氧取代的，即，环中的碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点是在碳原子或氮原子处，使得保持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。“杂环亚烷基”是二价的杂环烷基。如果没有另外指明，“取代的杂环烷基”是被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的杂环烷基，所述取代基被连接于产生稳定的化合物的任何可用的原子，其中所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRbRc、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa、-NRaRa、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。“取代的杂环亚烷基”是二价的取代的杂环烷基。
“芳基”单独或联合地是指单环或双环的环体系，含有芳香烃如苯基或萘基，其可以任选地与优选5-7、更优选5-6元环原子的环烷基稠合。“亚芳基”是二价的芳基。如果没有另外指明，“取代的芳基”是被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的芳基，所述取代基被连接于产生稳定的化合物的任何可用的原子，其中所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRbRc、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa、-NRaRa、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。“取代的亚芳基”是二价的取代的芳基。
“杂芳基”单独或联合地是指含5或6个环原子的单环芳香环结构、或者含有8至10个原子的双环芳基，其含有一个或多个，优选1-4个、更优选1-3个、更优选地1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基也意在包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，这样可以产生稳定的化合物。杂芳基基团的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指其中任意杂原子是N的杂芳基。“杂亚芳基”是二价的杂芳基。如果没有另外指明，“取代的杂芳基”是被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的杂芳基，所述取代基被连接于产生稳定的化合物的任何可用的原子，其中所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRbRc、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa、-NRaRa、-Rd、-Re、-Rf和Rg。“取代的杂亚芳基”是二价的取代的杂芳基。
用于描述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选的取代基的变量Ra、Rb、Rc、-Rd、-Re、-Rf和-Rg按如下定义：
每个Ra、Rb和Rc独立选自-Rd、-Re、-Rf和-Rg，或Rb和Rc与它们所连接的氮结合形成5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基，其中所述5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，优选为1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-ORu、-SRu、-NHRu、-NRuRu、-Rx和–Ry；
每个-Rd独立地为低碳烷基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRmRn、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk、-NRkRk、-Ri和-Rj；
每个–Re独立为低碳烯基，其中低碳烯基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRmRn、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk、-NRkRk、-Rh和-Rj；
每个–Rf独立为低碳炔基，其中低碳炔基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRmRn、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk、-NRkRk,-Rh和-Rj；
每个–Rg独立选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRmRn、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk、-NRkRk、-Rh、-Ri和–Rj；
其中在每种情况下，Rk、Rm和Rn独立选自-Rh、-Ri和–Rj，或Rm和Rn与它们所连接的氮结合形成5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基，其中所述5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基任选地被一个或多个取代基确定，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2,ORu、-SRu、-NHRu、-NRuRu、-Rx和–Ry；
其中每个–Rh独立地为低碳烷基，所述低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORr、-SRr、-OC(O)Rr、-OC(S)Rr、-C(O)Rr、-C(S)Rr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-C(NH)NRsRt、-NHC(O)Rr、-NHC(S)Rr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NHS(O)2Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr、-NRrRr、-Ri和–Rj；
其中每个–Ri独立地选自低碳烯基和低碳炔基，其中低碳烯基或低碳炔基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORr、-SRr、-OC(O)Rr、-OC(S)Rr、-C(O)Rr、-C(S)Rr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-C(NH)NRsRt、-NHC(O)Rr、-NHC(S)Rr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NHS(O)2Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr、-NRrRr和–Rj；
其中每个–Rj独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORr、-SRr、-OC(O)Rr、-OC(S)Rr、-C(O)Rr、-C(S)Rr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-C(NH)NRsRt、-NHC(O)Rr、-NHC(S)Rr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NHS(O)2Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr、-NRrRr、环烷基氨基和–Rx；
其中在每种情况下每个Rr、Rs和Rt独立地选自低碳烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自–Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，条件是结合至-ORr、-SRr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr或-NRrRr的任何-O-、-S-或–N-的低碳烷基碳的任何取代选自氟和–Ry，并且其中C3-6烯基或C3-6炔基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自–Ry、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，条件是结合至-ORr、-SRr、-C(O)ORr、-C(S)ORr、-C(O)NHRr、-C(S)NHRr、-C(O)NRrRr、-C(S)NRrRr、-S(O)2NHRr、-S(O)2NRrRr、-C(NH)NHRr、-NRrC(O)Rr、-NRrC(S)Rr、-NRrS(O)2Rr、-NHC(O)NHRr、-NHC(S)NHRr、-NRrC(O)NH2、-NRrC(S)NH2、-NRrC(O)NHRr、-NRrC(S)NHRr、-NHC(O)NRrRr、-NHC(S)NRrRr、-NRrC(O)NRrRr、-NRrC(S)NRrRr、-NHS(O)2NHRr、-NRrS(O)2NH2、-NRrS(O)2NHRr、-NHS(O)2NRrRr、-NRrS(O)2NRrRr、-NHRr或-NRrRr的任何-O-、-S-或–N-的C3-6烯基碳或C3-6炔基碳的任何取代选自氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基或–Ry，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，或Rs和Rt与它们所连接的氮结合形成5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基，其中所述5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2,ORu、-SRu、-NHRu、-NRuRu、-Rx和–Ry；
其中每个Ru独立选自低碳烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自–Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，条件是结合至-ORu的O、-SRu的S、或-NHRu的N的低碳烷基碳的任何取代基是氟或-Ry，并且其中C3-6烯基或C3-6炔基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，条件是结合至-ORu的O、-SRu的S、或-NHRu的N的C3-6烯基碳或C3-6炔基碳的任何取代基是氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、或_Ry，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基；
其中每个-Rx选自低碳烷基、低碳烯基和低碳炔基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，并且其中低碳烯基或低碳炔基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，这些取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基；
其中每-Ry选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，优选1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基。
“低碳烷氧基”是指基团–ORz，其中Rz是低碳烷基。“取代的低碳烷氧基”是指这样的低碳烷氧基，其中Rz是由本文所述的一个或多个取代基取代的低碳烷基，例如，在化学式I(包括化学式Ia、Ib、Ig及其所有子实施方式)的化合物的描述中，包括对取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的描述中所述的，所述取代基在任何可用原子处连接产生稳定化合物。优选地，低碳烷氧基具有1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。例如，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷氧基，其中优选地，低碳烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，烷氧基上的取代基在任何产生稳定化合物的可用原子处连接，但是，烷氧基的取代基使得O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)不与结合于烷氧基-O-的烷基碳结合。而且，当烷氧基被描述为另一部分的取代基时，烷氧基的氧不与结合于另一部分的–O-、-S-或–N-(除了N是杂芳基环原子之外)的碳原子结合，或不与另一部分的烯碳或炔碳结合。
“低碳烷基硫代”是指基团–SRaa，其中Raa是低碳烷基。“取代的低碳烷基硫代”表示这样的低碳烷基硫代，即其中Raa是由本文所述的一个或多个取代基取代的低碳烷基，例如，在化学式I(包括化学式Ia、Ib、Ig及其所有子实施方式)的化合物的描述中，包括对取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的描述中所述的，所述取代基在产生稳定化合物的任何可用原子处连接。优选地，低碳烷基硫代具有1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。例如，“氟取代的低碳烷基硫代”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷基硫代，其中优选地，低碳烷基硫代被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，烷基硫代上的取代在任何可用原子上连接而产生稳定化合物，但是，烷基硫代的取代基使得-O-、-S-或–N-(除了N是杂芳基环原子)不与结合于烷基硫代的S的烷基碳结合。而且，当烷基硫代被描述为另一部分的取代基时，该烷基硫代的硫不与结合于所述另一部分的–O-、-S-或–N-(除了N是杂芳基环原子)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯碳或炔碳结合。
“氨基”或“胺”表示基团-NH2。“单烷基氨基”表示基团-NHRbb，其中Rbb是低碳烷基。“双烷基氨基”表示基团–NRbbRcc，其中Rbb和Rcc独立地为低碳烷基。“环烷基氨基”表示基团-NRddRee，其中Rdd和Ree与氮联合形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基在环中可以包含其它杂原子，如-O-、-N-或-S-,并且也可以进一步被低碳烷基取代。5-7元杂环烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。虽然要理解，当单烷基氨基、双烷基氨基或环烷基氨基是其它部分上的取代基时，其在任何可用原子上连接以形成稳定化合物，然而，作为取代基的单烷基氨基、双烷基氨基或环烷基氨基的氮不与结合于所述其它部分的-O-、-S-或-N-的碳原子结合。
如本文所使用的，术语Flt3介导的疾病或病症是指这样的疾病或病症，即其中Flt3的生物学功能影响该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中Flt3的调节改变了发展、过程和/或症状。这些突变以不同程度弱化了受体的固有的酪氨酸激酶活性，并且构成了用于Flt3活性的调节影响的模型。Flt3介导的疾病或病症包括Flt3抑制提供治疗效益的疾病或病症，例如，其中使用Flt3抑制剂(包括本文所描述的化合物)进行治疗为患有或有风险患有该疾病或病症的对象提供治疗效益。
如本文所使用的，术语flt3介导的疾病或病症是指这样的疾病或病症，即其中flt3的生物学功能影响该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中flt3的调节改变了发展、过程和/或症状。
如本文所用，术语“组合物”指适于给预期动物对象施用以达到治疗目的的制剂，其含有至少一种药物活性化合物和至少一种药物学上可接受的载体或赋形剂。
术语“药物学上可接受的”表示所述物质不具有这样的特性，即考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径，该特性将会使理性谨慎的医学从业者避免给患者服用该物质。例如，对于可注射物来说，通常要求这样的物质是基本无菌的。
在本文中，术语“治疗上有效的”和“有效量”表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。
当提及人Flt3多肽中的特定氨基酸残基时，其由对应于GenBank NP_004110.2中的Flt3序列(SEQ ID NO:1)的编号界定。当提及编码全部或部分Flt3的核苷酸序列中的特定核苷酸位置时，其由对应于GenBank NM_44119中提供的序列(SEQ IDNO:2)的编码界定。
术语“Flt3”是指一种酶促活性激酶，它含有与包括全长Flt3(例如，人Flt3，例如序列NP_004110.2，SEQ ID NO:1)的ATP结合位点的多个氨基酸残基具有大于90%的氨基酸序列一致性(对于在相等长度区段的最大比对而言)的部分；或者它含有与天然Flt3的至少200个连续氨基酸具有大于90%的氨基酸序列一致性的部分并且保留激酶活性。优选地，该序列一致性为至少95%、97%、98%、99%，甚至100%。优选地，序列一致性的特定水平是基于长度为至少100-500、至少200-400或至少300个连续氨基酸残基的序列计算的。除非另有说明，该术语包括野生型c-Flt3、等位变化形式以及突变形式(例如具有活化突变)。
术语“Flt3介导的疾病或失调”应包括与Flt3活性(例如Flt3的过度活性)相关或相牵连的疾病，以及伴随这些疾病的病症。术语“Flt3的过度活性”是指1)Flt3在通常不表达Flt3的细胞中表达；2)Flt3表达由通常不进行表达的细胞进行；3)Flt3表达增加导致不想要的细胞增生；或4)突变导致Flt3的组成性活化。“Flt3介导的疾病或失调”的例子包括由于Flt3的过度刺激导致的或由于因异常高的Flt的量或Flt3的突变引起的异常高量的Flt3活性导致的失调。已知Flt3的过度活性牵涉到许多疾病的发病机理，包括如本文所述的炎症疾病和自体免疫疾病、细胞增生症、瘤和癌症。
术语“Flt3-ITD等位比率”是指被标准化到(normalize to)患者样品的母细胞百分数的包含Flt3-ITD突变的肿瘤DNA等位基因的百分数。在一个实施方式中，低Flt3-ITD等位比率是指少于25%的标准化的肿瘤DNA等位基因是Flt3-ITD等位基因。在一些实施方式中，中等Flt3-ITD等位比率是指25%至50%的标准化的肿瘤DNA等位基因是Flt3-ITD等位基因。在一些实施方式中，高Flt3-ITD等位比率是指大于50%的标准化的肿瘤DNA等位基因是Flt3-ITD等位基因。
“含Flt3/ITD突变细胞”包括具有在Flt3的近膜区域的外显子14至15的区域内的在健康人中不存在的串联重复突变的任何细胞，即，高度表达源于突变的mRNA的细胞、具有由突变导致的增加的源于Flt3的生长信号的细胞、高度表达突变Flt3蛋白的细胞，等等。“含Flt3/ITD突变的癌细胞”包括具有在Flt3的近膜区域的外显子14至15的区域内的在健康人中不存在的串联重复突变的任何癌细胞，即，高度表达源于突变的mRNA的癌细胞、具有由突变导致的增加的源于Flt3的生长信号的癌细胞、高度表达突变Flt3蛋白的癌细胞，等等。“含Flt3/ITD突变的白血病细胞”包括具有在Flt3的近膜区域的外显子14至15的区域内的在健康人中不存在的串联重复突变的任何白血病细胞，即，高度表达源于突变的mRNA的白血病细胞、具有由突变导致的增加的源于Flt3的生长信号的白血病细胞、高度表达突变Flt3蛋白的白血病细胞，等等。
如本文使用的，术语“配体”和“调节剂”被等同使用，指的是改变(即增加或降低)靶生物分子(例如酶，如一种或多种激酶)的活性的化合物。通常，配体或调节剂是小分子，其中“小分子”是指分子量为1500道尔顿或更小、或优选1000道尔顿或更小、800道尔顿或更小、或600道尔顿或更小的分子。
如本文所用，术语“调节”指增加或降低Flt3的功能和/或表达的化合物的能力，其中这种功能可包括转录调节活性和/或蛋白结合。调节可发生在体内或体外。本文所述的调节包括直接或间接地对Flt3相关的功能或特性进行抑制、拮抗、部分拮抗、活化、激动(agonism)或部分激动，和/或直接或间接地上调或下调Flt3的表达。在优选的实施方式中，调节是直接的。抑制剂或拮抗剂是指例如结合以部分地或完全地阻断刺激、降低、防止、抑制、延迟活化、失活、脱敏或下调信号传导的化合物。激活剂或激动剂是指例如结合以刺激、增加、开始、活化、促进、增强活化、活化、敏感化或上调信号传导的化合物。化合物抑制Flt3的功能的能力可在生化试验中证实，例如结合试验或基于细胞的试验。
在化合物结合至靶标的上下文中，术语“较大亲和性”表示该化合物比参考化合物或者比在参考条件下的相同化合物结合得更紧密，即具有较低的解离常数。在特别的实施方式中，较大的亲和性是指大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10000倍的亲和性。
而且，在化合物结合至生物分子靶标的上下文中，术语“较大的特异性”是指相比于结合至可能存在于相关结合条件下的另一个生物分子或多个生物分子，一个化合物以更大程度结合至特定靶标，其中结合至这种其他生物分子产生不同于结合至该特定靶标的生物学活性。通常，特异性与有限个其他生物分子相关，例如在Flt3的情况下，是指其他酪氨酸激酶，甚至其他类型的酶。在特别的实施方式中，较大的特异性是指大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍的特异性。
如本文关于结合化合物或配体所使用的，术语“Flt3激酶特异性的”、“Flt3特异性的”及具有相似意义的术语是指相比于结合至可能存在于特定样品中的其他激酶，一个特定的化合物以统计学上更大的程度结合至Flt3。而且，当说明生物学活性(而非结合)时，术语“Flt3特异性的”表示相比于其他酪氨酸激酶，特定的化合物具有与结合Flt3相关的更大的生物学作用，例如激酶活性抑制作用。优选地，特异性也与可能存在于特定样品中的其他生物分子(不限于酪氨酸激酶)相关。术语“Flt3激酶特异性的”、“Flt3特异性的”及具有相似意义的术语是指相比于结合至可能存在于特定样品中的其他激酶，一个特定的化合物以统计学上更大的程度结合至Flt3。而且，当说明生物学活性(而非结合)时，术语“Flt3特异性的”表示相比于其他酪氨酸激酶，特定的化合物具有与结合Flt3相关的更大的生物学作用，例如激酶活性抑制作用。优选地，特异性也与可能存在于特定样品中的其他生物分子(不限于酪氨酸激酶)相关。
如本文关于测试化合物、结合化合物和调节剂(配体)所使用的，术语“合成”及相似术语是指由一种或多种前体物质的化学合成。
“试验”是指创造实验条件以及收集有关实验条件的特定结果的数据。例如，可基于酶对可检测底物的作用的能力来对酶进行试验。可基于化合物或配体结合至特定靶标分子或多个靶标分子的能力来对该化合物或配体进行试验。
术语“一线癌症疗法”是指作为初始方案施用至对象以减少癌细胞数量的疗法。一线疗法也被称作诱导疗法、初始疗法或初始治疗。普遍施用的AML一线疗法是基于阿糖孢苷的疗法，其中阿糖孢苷通常与一种或多种选自道诺霉素、伊达比星、阿霉素、米托蒽醌、替吡法尼、硫鸟嘌呤或吉妥单抗奥佐米星的试剂结合施用。用在基于阿糖孢苷的疗法中的常见方案包括“7+3”或“5+2”疗法，其包括将阿糖孢苷与蒽环类药物(例如道诺霉素或伊达比星)一起施用。另一种一线疗法是基于克罗拉滨(clofarabine)的疗法，其中克罗拉滨通常与蒽环类药物(例如道诺霉素、伊达比星或阿霉素)一起施用。AML的其他一线疗法是基于依托泊苷(etoposide)的疗法，其中依托泊苷通常与米托蒽醌(并且任选地与阿糖孢苷)结合施用。AML的另一种一线疗法(用于M3子类型，也称为急性早幼粒细胞白血病)是全反式视黄酸(ATRA)。可以意识到，本领域技术人员认为的“一线疗法”会随着新的抗癌试剂在临床上的开发和测试而演化。目前接受的一线治疗方案的概括在NCCN ClinicalPractice Guidelines的急性髓性白血病肿瘤学和急性髓性白血病治疗的NCI指南中有描述(参见例如http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultAML/HealthProfessional/page7)。
术语“二线癌症疗法”是指被施用至对一线疗法不响应的对象(即，通常已施用一线疗法)或在缓解后癌症又复发的对象的癌症疗法。在一些实施方式中，可被施用的二线疗法包括重复最初的成功癌症疗法，其可为在“一线癌症疗法”下描述的任何治疗。在一些实施方式中，二线疗法是施用吉妥单抗奥佐米星。在一些实施方式中，研究中的药物也可在临床试验阶段被作为二线疗法被施用。目前接受的二线治疗方案的概括在NCCN Clinical Practice Guidelines的急性髓性白血病肿瘤学和急性髓性白血病治疗的NCI指南中有描述(参见例如http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultAML/HealthProfessional/page5)。
术语“难治”是指对象不对癌症疗法或治疗作出响应或者以其他方式对癌症疗法或治疗产生抗性。癌症疗法可为一线、二线或任何后续施用的治疗。在一些实施方式中，难治是指在两次诱导尝试后对象未能实现完全的缓解的情况。对象可能因为癌细胞对特定疗法的固有抗性而难治，或者对象可能因为在特定疗法过程期间发展处的获得性抗性而难治。
如本文所使用的，术语“调节”是指改变生物学活性的作用，特别是与特定生物分子(例如Flt3)相关的生物学活性。例如，特定生物分子的激动剂或拮抗剂调节该生物分子(例如酶)的活性。
在作为或可能作为调节剂的化合物的使用、测试或筛选中，术语“接触”是指该或这些化合物与特定的分子、复合物、细胞、组织、器官或其他特定材料足够地接近以使得在该化合物和其他特定材料之间可发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
如本文关于氨基酸序列或核苷酸序列中所使用的，术语“分离”表示该序列与通常情况下与其相连的该氨基酸序列和/或核苷酸序列的至少一部分分开。
关于氨基酸序列或核苷酸序列，术语“纯化的”表示与在前组合物(例如在细胞培养物)中相比，该特定分子构成了在组合物中的生物分子的显著更大的部分。该更大的部分可为大2倍、5倍、10倍或更多。
I.概述
在一个方面，本发明涉及化学式I、化学式Ia、化学式Ib、化学式Ig、化学式II、化学式IIa、化学式IIb、化学式IIc、化学式IId、化学式IIe、化学式IIf、化学式IIg、化学式IIh、化学式IIi、化学式IIj、化学式IIk、化学式IIm、化学式IIn、化学式IIo、化学式IIp或化学式III的化合物、它们的所有子实施方式的化合物、化合物P-0001-P-0449、以及本文所述用作致癌性Flt3或Flt3突变体的抑制剂的任何化合物，并且涉及这些化合物在治疗患有由突变Flt3激酶介导的疾病的对象中的用途。
FLT3激酶是酪氨酸激酶受体，其参与细胞增殖的调节和刺激。参见例如Gilliland et al.,Blood100:1532-42(2002)。FLT3激酶是III类受体酪氨酸激酶(RTKIII)受体家族的成员并且与c-kit、c-fms以及血小板源生长因子α和β受体属于相同的酪氨酸激酶子家族。参见例如Lyman et al.,FLT3Ligand in THE CYTOKINEHANDBOOK989(Thomson et al.,eds.4th Ed.)(2003)。FLT3激酶在其胞外区具有五个类免疫球蛋白结构域并在其胞质区的中央具有75-100个氨基酸的插入区。FLT3激酶在结合FLT3配体后被激活，导致受体二聚化。由FLT3配体导致的FLT3激酶的二聚化激活了细胞内激酶活性以及下游底物(包括Stat5、Ras、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、PLCγ、Erk2、Akt、MAPK、SHC、SHP2和SHIP)的级联反应。参见例如Rosnet et al.,Acta Haematol.95:218(1996);Hayakawa et al.,Oncogene19:624(2000);Mizuki et al.,Blood96:3907(2000);以及Gilliand et al.,Curr.Opin.Hematol.9:274-81(2002)。膜结合的和可溶的FLT3配体都结合、二聚化并随后激活FLT3激酶。
在正常细胞中，不成熟的造血细胞(通常为CD34+细胞、胎盘、生殖腺和脑)表达FLT3激酶。参见例如Rosnet,et al.,Blood82:1110-19(1993);Small et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:459-63(1994);和Rosnet et al.,Leukemia10:238-48(1996)。但是，经由FLT3激酶的有效的增殖刺激通常需要其他造血生长因子或白介素。FLT3激酶还在免疫功能中通过其对树突细胞的增殖和分化的调控而其关键作用。参见例如McKenna et al.,Blood95:3489-97(2000)。
许多恶性血液病表达FLT3激酶，其中最突出的是AML。参见例如Yokota etal.,Leukemia11:1605-09(1997)。其他表达FLT3的恶性肿瘤包括B前体细胞急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞性白血病。参见例如Rasko et al.,Leukemia9:2058-66(1995)。
与恶性血液病相关的FLT3激酶突变是激活性突变。换句话说，FLT3激酶是组成性地被活化，无需由FLT3配体结合和二聚化，因此持续地刺激细胞生长。
几项研究已发现了几种FLT3激酶活性的抑制剂，其也抑制相关受体的激酶活性，例如VEGF受体(VEGFR)、PDGF受体(PDGFR)和kit受体激酶。参见例如Mendel et al.,Clin.Cancer Res.9:327-37(2003);O'Farrell et al.,Blood101:3597-605(2003)；和Sun et al.,J.Med.Chem.46:1116-19(2003)。这些化合物有效地抑制FLT3激酶介导的磷酸化、细胞因子生成、细胞增殖，导致诱导细胞凋亡。参见例如Spiekermann et al.,Blood101:1494-1504(2003)。而且，这些化合物在体外和体内具有潜在的抗肿瘤活性。
在一些实施方式中，致癌性Flt3或Flt3突变体由在近膜区具有内部串联复制(ITD)突变的Flt3基因编码，如美国专利6,846,630号所述，通过引用将该篇专利合并至本文中。在一些实施方式中，由具有ITD突变的flt3编码的致癌性Flt3或Flt3突变体在残基F691、D835、Y842处或它们的组合具有一个或多个突变。在一些实施方式中，致癌性Flt3或Flt3突变体具有选自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它们的组合的一个或多个突变。
在一些实施方式中，所述对象具有Flt3基因突变体，该基因突变体编码在残基F691、D835、Y842或它们的组合处具有氨基酸取代的Flt3突变体。在某些情况下，该氨基酸取代选自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它们的组合。
在一些实施方式中，本发明提供一种抑制致癌性Flt3或突变Flt3的方法。该方法包括将该Flt3激酶与本文所述的一个化合物接触。在一些实施方式中，该致癌性Flt3或Flt3突变体由具有ITD突变的Flt3基因编码。在一些实施方式中，该由具有ITD突变的Flt3基因编码的致癌性Flt3或Flt3突变体在残基F691、D835、Y842或它们的组合处具有一个或多个突变。在一个实施方式中，该致癌性Flt3或Flt3突变体具有选自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它们的组合的一个或多个突变。
血液癌症，也称为恶性血液病或造血系统恶性肿瘤，是关于血液或骨髓的癌症；包括白细胞和淋巴细胞。急性骨髓性白血病(AML)是一种克隆造血干细胞白血病，其代表了在成人中的约90%的所有急性白血病，发病率为3.9/100,000(参见例如Lowenberg et al.,N.Eng.J.Med.341:1051-62(1999)和Lopesde Menezes,et al,Clin.Cancer Res.(2005),11(14):5281-5291)。虽然化疗会导致完全缓解，但AML的长期无病生存率为约14%，每年美国死于AML的有约7400人。约70%的AML母细胞表达野生型FLT3并且约25%至约35%表达导致形成组成性活性FLT3的FLT3激酶受体突变体。
在AML患者中已发现了两种类型的激活突变：在激酶结构域的激活回路中的内部串联重复(ITD)突变和点突变。AML患者中的FLT3-ITD突变表明生存预后差，在缓解期的患者中，FLT3-ITD突变是负面影响复发率的最显著因素，64%的具有突变的患者在5年内复发(参见Current Pharmaceutical Design(2005),11:3449-3457)。FLT3突变在临床研究中的预后意义表明FLT3在AML中起到推动性作用，并且对于疾病的发展和维持可能是需要的。
混合谱系白血病(MLL)涉及染色体11带q23(11q23)的易位，并在发生在约80%的婴儿血液恶性肿瘤和10%的成人急性白血病中。虽然某些11q23易位已显示对于体外造血祖细胞的永生化是必要的，但是还需要次级遗传毒性时间以发展成白血病。FLT3和MLL融合基因表达之间存在强烈的一致性，并且MLL中最持续过表达的基因即为FLT3。而且，活化的FLT3与MLL融合基因表达已被显示会诱导短潜伏期的急性白血病(参见Ono,et al.,J.of Clinical Investigation(2005),115:919-929)。因此，FLT3被认为显著参与MLL的发展和维持(参见Armstrong,et al.,Cancer Cell(2003),3:173-183))。
FLT3-ITD突变也存在于约3%的成人骨髓增生异常综合征的病例和某些急性淋巴细胞白血病(ALL)病例中(Current Pharmaceutical Design(2005),11:3449-3457)。
FLT3是Hsp90的客户蛋白(client protein)，并且17AAG(抑制Hsp90活性的一种苯醌安沙霉素抗生素)已被显示可以破坏Flt3与Hsp90之间的连接。表达野生型FLT3或FLT3-ITD突变体的白血病细胞的生长被发现可通过17’’AAG的处理而被抑制(Yao,et al.,Clinical Cancer Research(2003),9:4483-4493)。
本文所述的化合物可用于治疗或预防血液学恶性肿瘤，包括但不限于，急性髓性白血病(AML)；混合谱系白血病(MLL)；急性早幼粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、髓系肉瘤；T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)；B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)；慢性粒单核细胞白血病(CMML)；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病；其他增生性疾病，包括但不限于癌症；自体免疫疾病；和皮肤病(如银屑病和异位性皮炎)
II.结合试验
本发明的方法可涉及能够检测化合物对靶标分子的结合的试验。这种结合处于统计学上显著的水平，优选置信度为至少90%，更优选地，试验信号以至少90%、97%、98%、99%或更大的置信度表示向靶标分子的结合，即，与背景区别开来。优选地，使用对照将靶标结合与非特异性结合区别开。有许多已知的用于不同靶标类型的显示结合能力的实验，并且可被用在本发明中。
结合化合物可通过它们对靶标分子的活性的影响而被特征化。因此，“低活性”化合物在标准条件下具有大于1μM的抑制浓度(IC50)或有效浓度(EC50)。“很低活性”是指在标准条件下IC50或EC50高于100μM。“极低活性”是指在标准条件下IC50或EC50高于1mM。“中等活性”是指在标准条件下IC50或EC50为200nM至1μM。“中等高活性”是指IC50或EC50为1nM至200nM。“高活性”是指在标准条件下IC50或EC50低于1nM。IC50或EC50被定义为相对在没有化合物存在时观察到的活性范围而言，所测定的靶标分子(例如酶或其他蛋白质)活性的50%丢失或获得时的化合物浓度。活性可通过本领域技术人员已知的方法测定，例如通过测定由于酶促反应出现而生成的任何可检测的产物或信号，或通过测定正被测定的蛋白质的其他活性而测定。
结合试验中涉及的“背景信号”是指在该特定试验的标准条件下，在不存在结合至靶标分子的化合物、分子支架或配体的情况下记录的信号。本领域技术人员将意识到存在用于测定背景信号的可接受的方法并且它们可被广泛地获得。
“标准偏差”是指方差的平方根。方差用于度量分布的扩展程度。它被计算为每个数与其平均值的偏差的平方的平均数。例如，对于数1、2和3，平均值为2，方差为：
σ 2 = ( 1 - 2 ) 2 + ( 2 - 2 ) 2 + ( 3 - 2 ) 2 3 = 0.667 .
表面等离子体共振
结合参数可利用表面等离子体共振来测定，例如利用涂布有固定的结合成分的芯片(Biacore,Japan)。表面等离子体共振被用来特征化sFv或其他配体与靶标分子之间的反应的微观缔合常数和解离常数。这种方法在以下参考文献中有一般性的描述，通过引用将这些文献合并至本文中。Vely F.et al.,(2000)analysis to test phosphopeptide-SH2domain interactions,Methods in Molecular Biology.121:313-21;Liparoto et al.,(1999)Biosensor analysis of the interleukin-2receptorcomplex,Journal of Molecular Recognition.12:316-21;Lipschultz et al.,(2000)Experimental design for analysis of complex kinetics using surface plasmon resonance,Methods.20(3):310-8;Malmqvist.,(1999)BIACORE:an affinity biosensor system forcharacterization of biomolecular interactions,Biochemical Society Transactions27:335-40;Alfthan,(1998)Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibodyengineering,Biosensors&Bioelectronics.13:653-63;Fivash et al.,(1998)BIAcore formacromolecular interaction,Current Opinion in Biotechnology.9:97-101;Price et al.;(1998)Summary report on the ISOBM TD-4Workshop:analysis of56monoclonalantibodies against the MUC1mucin.Tumour Biology19Suppl1:1-20；Malmqvist et al,(1997)Biomolecular interaction analysis:affinity biosensor technologies for functionalanalysis of proteins,Current Opinion in Chemical Biology.1:378-83;O’Shannessy et al.,(1996)Interpretation of deviations from pseudo-first-order kinetic behavior in thecharacterization of ligand binding by biosensor technology,Analytical Biochemistry.236:275-83;Malmborg et al.,(1995)BIAcore as a tool in antibody engineering,Journal ofImmunological Methods.183:7-13;Van Regenmortel,(1994)Use of biosensors tocharacterize recombinant proteins,Developments in Biological Standardization.83:143-51;以及O’Shannessy,(1994)Determination of kinetic rate and equilibrium bindingconstants for macromolecular interactions:a critique of the surface plasmon resonanceliterature,Current Opinions in Biotechnology.5:65-71。
使用表面等离子体共振(SPR)的光学性质以检测结合至位于金/玻璃传感器芯片界面的表面上的葡聚糖基质(葡聚糖生物传感器基质)的蛋白质浓度的变化。简言之，蛋白质以已知的浓度共价结合至葡聚糖基质，该蛋白质的配体被注射通过该葡聚糖基质。照射在传感器芯片表面的相对侧面的近红外线被反射，并诱导出在金膜中的消散波，该消散波又导致反射光在特定角度(称为共振角)的光强下降。如果传感器芯片表面的折射率被改变(例如由于配体结合至被结合的蛋白引起)，共振角就会发生偏转。这种角度偏转可被测得，并以共振单元(RU)的形式表达，1000RU等于蛋白质浓度改变1ng/mm2。这种变化被沿着传感图的y轴关于时间而显示，因而图示出了任何生物反应的缔合和解离。
高通量筛选(HTS)试验
HTS通常使用自动试验在大量化合物中搜索期望的活性。通常，HTS试验被用来通过筛选作用于特定酶或分子的化学物质而寻找新药物。例如，如果一个化学物质使酶失活，其可能被证明在阻止导致疾病的某个细胞过程中是有效的。高通量法使得研究者能够利用自动处理系统和自动结果分析来非常快速地分析针对每个靶标分子的数千种不同化学物质。
如本文所使用的，“高通量筛选”或“HTS”是指利用自动筛选分析的大量化合物(文库)的快速体外筛选；通常为数万至数十万的化合物。超高通量筛选(uHTS)通常是指每天进行超过100000个测试的高通量筛选。
为实现高通量筛选，优选地将样品放置在多容器载体或平台上。该多容器载体便于同时测定多个候选化合物的反应。多孔微平板可被用作所述载体。这种多孔微平板以及它们在多种试验中的使用方法在本领域是已知的并且可商购获得。
筛选试验可包括对照，用于校准和确认试验的成分的适当操作。通常包括含有所有反应物但不含化学文库的成员的空白孔。作为另一个例子，调节剂所针对的酶的已知抑制剂(或激活剂)可被与试验中的一个样品共同培养，所导致的酶活性的降低(或升高)被用作对比例或对照例。可以意识到，调节剂也可与酶激活剂或抑制剂结合以找出抑制酶激活或酶抑制(否则由存在该已知的酶调节剂而导致)的调节剂。
在筛选试验期间测定酶促反应和结合反应
测定例如多容器载体中的酶促反应和结合反应的进度的技术在本领域是已知的，并且包括但不限于以下技术。
光谱光度测量试验和荧光分光光度试验在本领域是孰知的。这些试验的例子包括使用比色法来测定过氧化物，如Gordon,A.J.and Ford,R.A.,(1972)The Chemist's Companion:A Handbook Of Practical Data,Techniques,And References,John Wiley andSons,N.Y.,437页中所述。
荧光光谱法可被用来监测反应产物的生成。荧光法通常比吸收法更敏感。荧光探针的使用对于本领域技术人员是孰知的。关于综述文章，参见Bashford et al.,(1987)Spectrophotometry and Spectrofluorometry:A Practical Approach,pp.91-114,IRL Press Ltd.;和Bell,(1981)Spectroscopy In Biochemistry,Vol.I,pp.155-194,CRCPress。
在荧光光度分析法中，酶被暴露于底物，该底物被靶标酶处理时会改变其固有的荧光。通常，底物是无荧光的，但通过一个或多个反应被转化成荧光团。作为非限制性的例子，SMase活性可利用Red试剂(Molecular Probes,Eugene,OR)来检测。为了利用Red测定鞘磷脂酶活性，要发生以下反应。首先，SMase水解鞘磷脂产生神经酰胺和磷酰胆碱。其次，碱性磷酸酶水解磷酰胆碱产生胆碱。再次，胆碱被胆碱氧化酶氧化成甜菜碱。最后，H2O2在辣根过氧化物酶的存在下与Red反应产生荧光产物试卤灵(resorufin)，其释放的信号利用荧光光谱测定法检测。
荧光偏振(FP)是基于荧光团在结合至较大分子(如受体蛋白)后分子的旋转速度下降而实现的，旋转速度下降使得结合配体的荧光发射偏振。FP通过在用平面偏振光激发后测定荧光发射的垂直分量和水平分量而经验性确定。当荧光团的分子转动下降时，偏振发射增加。当荧光团结合至较大分子(即受体)时，减缓了荧光团的分子转动，则荧光团产生较大的偏振信号。偏振信号的振幅与荧光配体结合的程度在量上相关。因此，“结合”信号的偏振取决于高亲和性结合的维持。
FP是一种均质的(homogeneous)技术，反应非常快速，几秒至几分钟即达到平衡。试剂稳定，可大批量制备，导致高再现性。因为这些性质，FP已被证明是高度可自动化的，通常利用单个的预混合的示踪剂-受体试剂与单个培养物一起进行。关于综述，参见Owickiet al.,(1997),Application of Fluorescence Polarization Assays inHigh-Throughput Screening,Genetic Engineering News,17:27。
因为FP的读出与发射强度无关，所以是特别令人期望的(Checovich,W.J.,et al.,(1995)Nature375:254-256;Dandliker,W.B.,et al.,(1981)Methods in Enzymology74:3-28)，并且因此它对淬灭荧光发射的有色化合物的存在不敏感。FR和FRET(见下文)非常适合用来识别阻断鞘脂类受体和它们的配体之间的相互作用的化合物。参见，例如，Parker et al.,(2000)Development of high throughput screening assays usingfluorescence polarization:nuclear receptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays,J Biomol Screen5:77-88。
来源于可被用在FP试验的鞘脂类的荧光团可商购获得。例如，MolecularProbes(Eugene,OR)目前销售鞘磷脂和一种神经酰胺荧光团。这些分别是N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-对称引达省-3-戊酰)胆碱磷酸鞘氨苷FL C5-鞘磷脂);N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-对称引达省-3-十二烷酰)胆碱磷酸鞘氨苷FL C12-鞘磷脂)；和N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-对称引达省-3-戊酰)鞘氨醇FL C5-神经酰胺)。美国专利4,150,949号(庆大霉素的免疫分析)公开了荧光素标记的庆大霉素，包括荧光素硫代羰基庆大霉素。其他荧光团可利用本领域技术人员孰知的方法制备。
示例性的常规和偏振荧光读取器包括荧光偏振系统(Tecan AG,Hombrechtikon,Switzerland)。其他试验使用的通用多孔板读取器是可获得的，例如读取器和多孔板分光光度计(都来自于MolecularDevices)。
荧光共振能量转移(FRET)是用于检测相互作用的另一种有用的试验，并且已被描述过。参见，例如，Heim et al.,(1996)Curr.Biol.6:178-182;Mitra et al.,(1996)Gene173:13-17；以及Selvin et al.,(1995)Meth.Enzymol.246:300-345。FRET检测两个紧邻的荧光物质之间的能量转移(已知激发波长和发射波长)。作为例子，蛋白质可被表达为具有绿色荧光蛋白(GFP)的融合蛋白。当两个荧光蛋白靠近时，例如当一个蛋白质特异性地与靶标分子相互作用时，共振能量可由一个激发的分子转移至另一个。结果，样品的发射光谱发生偏移，这可通过荧光计测定，例如fMAX多孔荧光计(Molecular Devices,Sunnyvale Calif.)。
闪烁迫近分析法(SPA)是用于检测与靶标分子的相互作用的特别有用的试验。SPA广泛地用于药物领域并且已被描述((Hanselman et al.,(1997)J.Lipid Res.38:2365-2373;Kahl et al.,(1996)Anal.Biochem.243:282-283;Undenfriend et al.,(1987)Anal.Biochem.161:494-500)。还可参见美国专利4,626,513号和4,568,649号，以及欧洲专利0,154,734号。一种可商购的系统使用闪烁体涂布板(NENLife Science Products,Boston,MA)。
靶标分子可通过多种孰知的手段结合至闪烁板。可获得的闪烁板被衍生化以结合至融合蛋白，例如GST、His6或Flag融合蛋白。当靶标分子是蛋白质复合物或多聚体时，一个蛋白质或亚基可首先被连接至板，随后该复合物的其他部分在结合条件下被随后添加，导致产生结合的复合物。
在通常的SPA试验中，表达池中的基因产物会被放射性标记并添加至孔中，从而与固相反应相互作用，固相即为孔中的固定化的靶标分子和闪烁体涂层。该试验可直接测定或让其达到平衡。无论何种方式，当放射性标记物变得足够接近闪烁体涂层时，其产生可由例如TOPCOUNT微平板闪烁记数器(Packard BioScienceCo.,Meriden Conn.)的装置检测到的信号。如果放射性标记的表达产物结合至靶标分子，反射性标记物保持靠近闪烁体足够长的时间以产生可检测到的信号。
相反，未结合至或仅短暂结合至靶标分子的标记蛋白靠近闪烁体的时间不足以产生高于背景的信号。由于随机布朗运动导致的靠近闪烁体的任何时间花费也不会导致产生明显信号。相似地，可能存在表达步骤期间使用的残留的未结合的放射性标记物，但也不会产生明显信号，因为它会在溶液中而不会与靶标分子相互作用。因此，这些非结合相互作用会导致可通过数学方法被除去的一定水平的背景信号。如果获得了太多的信号，可向试验板直接添加盐或其他改性剂直至获得期望的特异性(Nichols et al.,(1998) Anal.Biochem.257:112-119)。
III.激酶活性试验
可以使用大量不同的激酶活性试验，用于分析活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除在下面的实施例中提及的试验外，本领域普通技术人员知道可以被使用的其它试验，并且可以针对具体应用修改试验。例如，涉及激酶的大量论文描述了可以被使用的试验。
其他替代性的试验可使用结合结果。例如，这种试验可被格式化成荧光共振能量转移(FRET)形式，或使用AlphaScreen(扩增发光接近均相试验)形式，这可通过改变连接至链霉亲和素或磷特异性抗体的供体和受体试剂实现。
IV.替代性的化合物形式或衍生物
(a)同分异构体、前药和活性代谢物
本文考虑的化合物在此参考通式和具体化合物来描述。此外，本发明化合物可以以许多不同的形式或以衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。这些包括，例如，互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、位置异构体(regioisomers)、盐、前药(例如羧酸酯)、溶剂化形式、不同的晶形或多晶型物、以及活性代谢物。
(b)互变异构体、立体异构体、位置异构体和溶剂化形式
应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况下，本文中所提供的化学式仅明确地描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文中所提供的所述化学式意在代表所描述的化合物的任何互变异构形式，而不只限于结构式附图所描绘的具体的互变异构形式。
同样，根据本发明的化合物中的一些可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这样的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。另一例子是，立体异构体包含几何学异构体，如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都意在被包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这些立体异构形式被包含在本文提供的化学式中。
在一些实施方案中，本发明的手性化合物处于含有至少80%的单一异构体(60%对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85%(70%e.e.或d.e.)、90%(80%e.e.或d.e.)、95%(90%e.e.或d.e.)、97.5%(95%e.e.或d.e.)或99%(98%e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的旋光纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，是对映异构纯的)，具有一个以上手性中心的旋光纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以旋光纯的形式存在。
对于其中的合成涉及在双键处(特别是碳碳双键处)加入单个基团的化合物，所述加入可以发生在任一双键连接原子处。对于此类化合物，本发明包括两种这样的位置异构体。
此外，这些化学式意在包括具有所指出的结构的溶剂化形式以及非溶剂化形式。例如，所指明的结构包括水合和非水合形式。溶剂化物的其它例子包括与合适的溶剂如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。
(c)前药和代谢物
除了本发明的化学式和本文所述的化合物之外，本发明也包括前药(一般是药学上可接受的前药)、活性代谢衍生物(活性代谢产物)和它们的药学上可接受的盐。
前药是在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，前药是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些前药是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基被切割而产生活性药物。同时，一些前药被酶促活化而产生活性化合物，或者是在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物。
在本文中，常规的前药实例是羧酸的烷基酯。相对于化学式I、化学式Ia、化学式Ib、化学式Ig、化学式II、化学式IIa、化学式IIb、化学式IIc、化学式IId、化学式IIe、化学式IIf、化学式IIg、化学式IIh、化学式IIi、化学式IIj、化学式IIk、化学式IIm、化学式IIn、化学式IIo、化学式IIp或化学式III化合物，进一步的实例包括，但不限于，氮杂吲哚中心的吡咯氮(即N1)上的酰胺或氨基甲酸酯衍生物。
如在The Practice of Medicinal Chemistry,Ch.31-32(Ed.ffermuth,Academic Press,San Diego,CA,2001)中所述，在概念上，前药可以被分为两个非排他的种类(non-exclusive categories)：生物前体前药(bioprecursor prodrugs)和载体前药。一般地，生物前体前药是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应的例子为，但不限于，下述反应：如醇、羰基和酸官能度的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应的例子有不限于下述反应：如羰基官能度的还原，醇官能度和碳碳双键的还原，含氮官能团的还原和其它还原反应。
氧化状态不发生变化的反应：氧化状态下不发生变化的反应的例子有但不限于下述反应：如酯和醚的水解，碳氮单键的水解断裂，非芳族杂环的水解裂解，多个键处进行水合和脱水，由脱水反应获得的新的原子键接，水解脱卤化反应，卤化氢分子的去除和其它这类反应。
载体前药是含有运输部分(transport moiety)的药物化合物，所述部分例如，改进摄取和/或向作用位点(一个或多个)的局部输送。对于这种载体前药，期望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，前药无活性或者相比药物化合物活性低，前药和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意在增强摄取的前药，运输部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况下，期望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见，例如，Cheng等，美国专利20040077595号，申请序列号10/656,838，并入本文作为参考)。这种载体前药通常对于经口给予的药物是有利的。例如，载体前药可以被用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理作用持续时间、增加的位点特异性、降低的毒性和不利反应、和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。见前述Wermuth文献。
前药可以在一个步骤中从前药形式变为活性形式，或者可以具有一个或多个中间体形式，所述中间体形式本身可以具有活性或者可以没有活性。
代谢物，例如，活性代谢物，与上述前药(例如生物前体前药)重叠。因此，这种代谢物是药理学上活性的化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是通过在对象体内的代谢过程而得到的衍生物。其中，活性代谢物是这些药理学活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常是无活性的或比代谢产物的活性低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性的前药。
可利用本领域已知的常规技术鉴定前药和活性代谢物。参见，例如，Bertoliniet al.,1997,J.Med.Chem.,40:2011-2016;Shan et al.,1997,J Pharm Sci86(7):756-757;Bagshawe,1995,Drug Dev.Res.,34:220-230;前述Wermuth文献。
(d)药学上可接受的盐
化合物可以被配制为药学上可接受盐的形式或者为药学上可接受盐的形式。预期的药学上可接受的盐形式包括，但不限于，单、双、三、四等盐。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下，通过改变化合物的物理特性，这样的盐的制备可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以便经粘膜给药，以及增加溶解度以便施用更高浓度的药物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如那些含硫酸盐、氯化物、氢氯化物、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐和奎尼酸盐的盐。药学上可接受的盐可以从酸获得，所述酸例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。
当酸性官能团例如羧酸或酚存在时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,19thed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,Vol.2,p.1457,1995。使用合适的相应的碱可以制备此类盐。
通过标准技术，可以制备药学上可接受的盐。例如，将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中，例如含有适宜酸的水性溶液或水-醇溶液中，然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中，通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。
因此，例如，如果特定化合物是碱，则可以通过本领域可得的任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似酸，所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸或类似物。
同样，如果特定化合物是酸，则可以通过任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机碱或有机碱处理游离酸，所述无机碱或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或类似物。合适的盐的示范性例子包括有机盐，其衍生自氨基酸(如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺(如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及无机盐，其衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
不同化合物的药学上可接受的盐可以作为络合物存在。络合物的例子包括8-氯茶碱络合物(类似于，例如，茶苯海明：苯海拉明8-氯茶碱(1:1)络合物；晕海宁)和各种包含环糊精的络合物。
除非有相反说明，对本文化合物的详述包括这些化合物的药学上可接受的盐。
(e)多晶形式
在制剂是固体时，本领域技术人员应该理解，化合物和盐可以以不同的晶体或多晶形式存在，所有这些都意在被包含在本发明和指定的化学式的范围内。
V.施用
所述方法和化合物一般将被用于人类对象的治疗中。然而，它们也可以被用于治疗在其它动物对象中的相似的或相同的病症。在本文中，术语“对象”、“动物对象”和类似术语指人和非人类脊椎动物，例如哺乳动物，如非人类灵长类，竞技动物和商业动物，例如马、牛、猪、绵羊、啮齿类动物，和宠物(如狗和猫)。
合适的剂型，部分地取决于用途或给药的途径，例如经口、经皮、经粘膜、吸入或通过注射(肠胃外)。此类剂型应当使该化合物能够到达靶细胞。其它因素在本领域中是熟知的，包括需要考虑的事项，诸如毒性和延迟化合物或组合物发挥其效应的剂型。技术和配方一般可以在The Science and Practice of Pharmacy,21stedition,Lippincott,Williams and Wilkins,Philadelphia,PA,2005(在此引入作为参考)中找到。
本发明的化合物(即化学式I、化学式Ia、化学式Ib、化学式Ig、化学式II、化学式IIa、化学式IIb、化学式IIc、化学式IId、化学式IIe、化学式IIf、化学式IIg、化学式IIh、化学式IIi、化学式IIj、化学式IIk、化学式IIm、化学式IIn、化学式IIo、化学式IIp或化学式III及本发明公开的所有子实施方式)可被配制成药学上可接受的盐的形式。
载体或赋形剂可以被用于生产组合物。所述载体或赋形剂可以被选择为促进化合物的给药。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、或淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理相容性溶剂。生理上相容性溶剂的例子包括注射用水(WFI)无菌溶液、盐溶液和葡萄糖。
可以通过不同的路径施用化合物，包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经口、经粘膜、直肠、经皮或吸入。在一些实施方式中，优选口服。对口服而言，例如，化合物可以被配制为常规口服剂型，例如胶囊、片剂，以及液体制剂，例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。
对于吸入剂，可以将本发明的化合物配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可以用本领域已知的合适的添加剂配制。例如，粉末可以包括合适的粉末基质(powder base)如乳糖或淀粉，溶液可以包括丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂如酸、碱和缓冲盐。可以经喷雾、泵、喷雾器或雾化器等通过吸入给予这种溶液或悬浮液。本发明的化合物也可以与其它吸入疗法联合应用，例如，皮质类固醇如氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯、丙炎松(triamcinoloneacetonide)、布德松和莫米松糠酸酯(mometasonefuroate)；β受体激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能剂如异丙托漠胺(ipratroprium bromide)或噻托(tiotropium)；血管扩张剂如treprostinal和伊洛前列素(iloprost)；酶如DNA酶；治疗性蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；nedocril钠盐和色甘酸酯钠(sodiumcromoglycate)。
可以获得口服用途的药物制剂，例如通过将活性化合物与固体赋形剂组合，任选研磨所形成的混合物，以及在加入合适的辅剂之后(如需要)加工颗粒的混合物，从而获得片剂或糖衣丸。合适的赋形剂特别是，填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮(povidone))。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或它们的盐，例如藻酸钠。
糖衣丸(dragee core)被提供为具有合适的糖衣。对于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖衣丸糖衣中，用于识别或者表征活性化合物剂量的不同组合。
可以经口服用的药物制剂包括由明胶(“gelcaps”)制成的推合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的、密封胶囊。推合胶囊可以含有活性成分，其与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)中。另外，可以加入稳定剂。
作为选择，可以使用注射(肠胃外给药)，例如肌内的、静脉内的、腹膜内的和/或皮下的。对于注射而言，本发明的化合物被配制为无菌液体溶液，优选在生理相容的缓冲液或溶液中，例如盐水溶液、Hank溶液或Ringer溶液。另外，化合物可以被配制为固体形式，并在使用之前一刻被再溶解或悬浮。也可以生产冻干形式。
给药也可以通过经粘膜、局部或经皮方式。对于经粘膜、局部或经皮给药，在配方中使用适合待穿透的屏障的穿透剂。这样的穿透剂在本领域中是普遍已知的，包括，例如，对于经粘膜给药，胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，去垢剂可以用于促进穿透。经粘膜给药，例如，可以通过鼻喷雾或栓剂(经直肠或阴道)。
本发明的局部组分可以优选地通过选择本领域已知的合适载体被配制为油、霜剂、洗剂、膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油、白色凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(C12以上)。优选的载体是其中活性成分为可溶的那些载体。如果需要，乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的制剂也可以包含在内。局部施用的霜剂优选地从矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，在所述混合物中，溶解于小量溶剂(例如油)中的活性成分被混合。此外，透皮方式施用包括透皮贴剂或敷料，如装有活性成分和任选地本领域已知的一种或多种载体或稀释剂的绷带。为了以透皮输送系统形式施用，给药方案期间的施用剂量将当然是持续的，而不是间断的。
通过标准程序可以确定待施用的各种化合物的有效量，考虑的因素例如所述化合物IC50、所述化合物的生物半衰期、对象的年龄、大小和体重以及与对象有关的病症。这些因素和其它因素的重要性对本领域普通技术人员而言是熟知的。一般而言，剂量将在被治疗的对象的大约0.01mg/kg至50mg/kg之间，优选在0.lmg/kg至20mg/kg之间。可以使用多次剂量。
本发明的化合物还可以与治疗相同疾病的其他治疗剂结合使用。这种结合使用包括在不同时间施用这些化合物以及一种或多种其他治疗剂，或同时使用这种化合物和一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，可对本发明的一种或多种化合物或结合使用的其他治疗剂的剂量进行修改，例如，通过本领域技术人员已知的方法降低相对于单独使用的化合物或治疗剂的剂量。
要理解的是，结合使用包括与其他疗法、药物、医学程序等一起使用，其中该其他疗法或程序可在不同于本发明的化合物的时间(例如，在短期内(如几个小时，如1、2、3、4-24小时)或在较长时间内(如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周)或在与本发明的化合物相同的时间被施用。结合使用还包括与一次或不频繁施用的疗法或医学程序(如手术)一起使用，并伴随本发明的化合物在该其他疗法或程序之前或之后的短期或较长时间段内的施用。在一些实施方式中，本发明用于递送本发明的化合物和一种或多种其他药物治疗剂，它们通过相同或不同给药途径递送。任何给药途径的结合施用包括通过相同给药途径将本发明的化合物和一种或多种其他药物治疗剂以任何制剂形式一起递送，包括两种化合物化学地相连且它们在施用时保持各自治疗活性的制剂。在一个方面，该其他药物疗法可与本发明的一种或多种化合物共同施用。通过共同施用的结合使用包括施用共制剂(co-formulation)或化学上连接的化合物的制剂，或在短期内(例如，一个小时内、2小时内、3小时内、直至24小时内)施用两种或多种独立制剂形式的化合物，它们以相同或不同的途径给药。独立制剂的共同施用包括经由一个装置的递送的共同施用，例如相同吸入装置、相同注射器等，或相对彼此短期内由不同装置施用。通过相同给药途径递送的本发明的化合物和一种或多种额外的药物疗法的共制剂包括将材料一起制备从而它们可通过一个装置被施用，包括不同化合物组合在一种制剂中，或化合物被修饰从而使得它们在化学上连接在一起但仍保持各自的生物学活性。这种化学上连接的化合物可包括将两个活性成分分开的连接体，该连接体在体内基本维持，或在体内可能降解。
在某些实施方式中，患者为60岁或更大，并且在一线癌症疗法后复发。在某些实施方式中，患者为18岁或更大，并且在二线癌症疗法后复发或难治。在某些实施方式中，患者为60岁或更大，并且对一线癌症疗法表现的初始的难治(primaryrefractory)。在某些实施方式中，患者为70岁或更大并且之前未治疗。在一些实施方式中，患者为70岁或更大并且/或者不可能从癌症疗法中获益。
在某些实施方式中，用在本发明的方法中的治疗有效量为至少每天10mg。在某些实施方式中，治疗有效量为每剂10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500mg。在其他实施方式中，治疗有效量为每天10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000mg或更多。在某些实施方式中，该化合物被持续施用。
在某些实施方式中，本发明提供一种治疗由Flt3或致癌性Flt3介导的疾病或病症的方法，该方法通过向具有该疾病或病症的哺乳动物施用每天至少10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000mg的化学式I、Ia、Ib、Ig、IIa至IIk、IIm至IIp和III的化合物或本文所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且其中该化合物在空胃时施用。
在某些实施方式中，本发明的方法中的疾病或病症是癌症。在某些实施方式中，本发明的方法中的疾病或病症是实体肿瘤。在另一个实施方式中，本发明的方法中的疾病或病症是血液源肿瘤(blood-borne tumor)。在另一个实施方式中，该疾病或病症是白血病。在某些实施方式中，白血病是急性髓性白血病。在某些实施方式中，白血病是急性淋巴细胞白血病。在另一个实施方式中，白血病是难治的白血病或耐药性白血病。
在某些实施方式中，耐药性白血病是耐药性急性髓性白血病。在某些实施方式中，具有耐药性急性髓性白血病的哺乳动物具有活化FLT3突变。在另一个实施方式中，耐药性急性髓性白血病具有FLT3内部串联复制(ITD)突变。
本发明提供的每一种方法可进一步包括施用第二种治疗剂。在某些实施方式中，第二种治疗剂是抗癌剂。在某些实施方式中，第二种治疗剂是蛋白质激酶抑制剂；在某些实施方式中，是酪氨酸激酶抑制剂；在另一个实施方式中，是第二种FLT3激酶抑制剂，包括但不限于，舒尼替尼(sunitinib)、西地尼布(cediranib)、XL-184游离碱(卡博替尼(cabozantinib))、普纳替尼(ponatinib)(AP24534)、PHA-665752、多韦替尼(dovitinib)(TKI258、CHIR-258)、AC220(奎杂替尼(Quizartinib))、TG101209、KW-2449、AEE788(NVP-AEE788)、MP-470(阿木替尼(Amuvatinib))、TSU-68(SU6668)、奥兰替尼(Orantinib)、ENMD-2076、瓦他拉尼二盐酸盐(Vatalanib dihydrochloride)(PTK787)和坦度替尼(Tandutinib)(MLN518)。
VII.Flt3的操作
核苷酸的操作技术，例如亚克隆、标记探针(如使用Klenow聚合酶的随机引物标记、切口平移、扩增)、测序、杂交等已充分公开在科技和专利文献中，参见例如Sambrook,ed.,Molecular Cloning:a Laboratory Manual(2nd ed.),Vols.1-3,Cold SpringHarbor Laboratory,(1989);Current Protocols in Molecular Biology,Ausubel,ed.JohnWiley&Sons,Inc.,New York(1997);Laboratory Techniques in Biochemistry andMolecular Biology:Hybridization With Nucleic Acid Probes,Part I.Theory and NucleicAcid Preparation,Tijssen,ed.Elsevier,N.Y.(1993)。
核酸序列可利用扩增方法按需要扩增以备后用，这些方法例如是PCR、等热法、滚环法等本领域技术人员熟知的方法。参见例如Saiki,“Amplification ofGenomic DNA”in PCR Protocols,Innis et al.,Eds.,Academic Press,San Diego,CA1990,pp13-20;Wharam et al.,Nucleic Acids Res.2001Jun1;29(11):E54-E54;Hafner et al.,Biotechniques2001Apr;30(4):852-6,858,860passim;Zhong et al.,Biotechniques2001Apr;30(4):852-6,858,860passim。
核酸、载体、衣壳、多肽等可利用本领域技术人员熟知的许多通用手段来分析和定量。这些手段包括例如分析生化方法(如NMR)、分光光度法、放射线照射术、电泳、毛细电泳、高压液相色谱(HPLC)、薄层色谱法(TLC)和超扩散色谱法、各种免疫学方法(例如流体或凝胶沉淀素反应、免疫扩散、免疫电泳、放射性免疫测定法(RIA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫荧光试验、Southern分析、Northern分析)、点杂交分析、凝胶电泳(如SDS-PAGE)、核酸或靶标或信号扩增法、放射性标记、闪烁计数和亲和色谱法。
获得和操作用于实施本发明的方法的核酸可通过从基因组样品中克隆而进行，并且如果需要，可通过筛选和重克隆(re-cloning)从例如基因组克隆或cDNA克隆中分离或扩增的插入体来进行。用在本发明的方法中的核酸的来源包括基因组文库或cDNA文库，该文库包含在例如哺乳动物人工染色体(MAC)中，参见例如美国专利5,721,118和6,025,155号；在人类人工染色体中，参见例如Rosenfeld(1997)Nat.Genet.15:333-335；在酵母人工染色体(YAC)中；在细菌人工染色体(BAC)中；在P1人工染色体中，参见例如Woon(1998)Genomics50:306-316；在P1衍生载体(PAC)中，参见例如Kern(1997)Biotechniques23:120-124；在粘粒、重组病毒、噬菌体或质粒中。
用来操作本发明的方法的核酸可被可操作地连接至启动子。启动子可为一个模体(motif)或指导核酸转录的核酸控制序列阵列。启动子可包括靠近转录起始位点的必需核酸序列，例如在II型聚合酶启动子的情况下是TATA元件。启动子还任选地包括远端增强元件或抑制元件，这些元件可位于离转录起始位点几千个碱基的位置。“组成型”启动子是在多数环境和发育条件下有活性的启动子。“诱导型”启动子是受环境或发育调控的启动子。“组织特异性”启动子在生物体的某些组织类型中有活性，而在相同生物体的其他组织类型中无活性。术语“可操作地连接”是指核酸表达控制序列(例如启动子或转录因子结合位点阵列)和第二种核酸序列之间的功能性连接，其中表达控制序列指导对应于第二序列的核酸的转录。
用来实施本发明的方法的核酸也可被提供在表达载体或克隆载体中，例如，该核酸是编码用来实施本发明的方法的多肽。用来实施本发明的方法的表达载体和克隆载体可包括病毒颗粒、杆状病毒、噬菌体、质粒、噬菌粒、粘粒、F粘粒、细菌人工染色体、病毒DNA(如牛痘、腺病毒、禽痘病毒(foul pox virus)、伪狂犬病病毒和SV40的衍生物)、P1-基人工染色体、酵母质粒、酵母人工染色体，以及特异于感兴趣的特异性宿主(如，杆菌、曲霉和酵母)的任何其它载体。用于实施本发明的方法的载体可包括染色体、非染色体和合成DNA序列。本领域技术人员已知有很多合适的载体并且可商购获得。
用来实施本发明的方法的核酸，如果需要的话，可利用例行的分子生物学方法被克隆进多种载体的任何一种中；体外克隆扩增的核酸的方法在例如美国专利5,426,039中公开。为便于克隆扩增的序列，限制性酶位点可被“植入”到PCR引物对中。载体可被引入到基因组或细胞质或细胞核中，并通过各种常规技术表达，这些技术在科技和专利文献中已充分描述。参见，例如Roberts(1987)Nature328:731;Schneider(1995)Protein Expr.Purif.6435:10;Sambrook,Tijssen or Ausubel。载体可从天然来源分离、获得自例如ATCC或GenBank文库中、或通过合成或重组方法制备。例如，用来实施本发明的方法的核酸可在于细胞中稳定或短暂表达的表达盒、表达载体或病毒(如附加体表达系统)中表达。选择标记可被加入表达盒和载体中以赋予转化的细胞和序列可选择的表型。例如，选择标记可被加入表达盒和载体中以赋予转化的细胞和序列可选择的表型。例如，选择标记可编码附加体维持和复制，因而不需要整合到宿主基因组中。
在一个方面，用于实施本发明的方法的核酸被在体内施用从而实现用于实施本发明的方法的肽或多肽的原位表达。该核酸可被以“裸DNA”(参见美国专利5,580,859号)形式施用，或以表达载体形式(如重组病毒)施用。核酸可通过任何如以下所述的途径(包括在肿瘤附近或肿瘤内部)施用。体内施用的载体可来自于病毒基因组，包括重组修饰的包膜或无包膜DNA和RNA病毒，优选选自杆状病毒科、细小病毒科、小RNA病毒科(picornoviridiae)、疱疹病毒科、痘病毒科、腺病毒科或细小核糖核酸病毒科(picornnaviridiae)。嵌合载体也可被使用，这种载体具有每个母载体特性的有利部分(参见例如，Feng(1997)Nature Biotechnology15:866-870)。所述病毒基因组可通过重组DNA技术被修饰，从而包括用于实施本发明的方法的核酸；并且可被进一步改造成有复制缺陷的、有条件地复制的或能够复制的。在替代性的方面，载体来源于腺病毒基因组(例如来源于人腺病毒基因组的无复制能力的载体，参见例如美国专利6,096,718;6,110,458;6,113,913;5,631,236号)；腺相关病毒基因组和逆转录病毒基因组。逆转录病毒载体可包括基于鼠科白血病病毒(MuLV)、臂猿白血病病毒(GaLV)、猴免疫缺陷病毒(SIV)、人免疫缺陷病毒(HIV)及其组合的逆转录病毒；参见例如，美国专利6,117,681;6,107,478;5,658,775;5,449,614号；Buchscher(1992)J.Virol.66:2731-2739;Johann(1992)J.Virol.66:1635-1640)。基于腺相关病毒(AAV)的载体可被用来以靶标核酸转导细胞，例如在核酸和肽的体外生产过程中，以及在体内和间接体内基因疗法过程中实施；参见美国专利6,110,456;5,474,935号；Okada(1996)Gene Ther.3:957-964。
本发明还涉及融合蛋白的用途以及编码这些融合蛋白的核酸。用于实施本发明的方法的多肽可被融合至异源性肽或多肽，例如赋予期望特性的N端识别肽，这些特性例如是增加的稳定性或简化的纯化。用于实施本发明的方法的肽和多肽也可以融合蛋白的形式合成和表达，一个或多个额外的结构域连接至其上，从而例如生产更具免疫性的肽，从而更容易分离出重组合成的肽，从而识别和分离抗体和表达抗体的B细胞，等等。有利于检测和纯化的结构域包括，例如金属螯合肽(如使得纯化可在固定化金属上进行的多组氨酸(polyhistidine tracts)和组氨酸-色氨酸模块(histidine-tryptophan modules)、使得可以在固定化的免疫球蛋白上进行纯化的蛋白A结构域，和用于FLAGS延展/亲合纯化系统的结构域(ImmunexCorp，Seattle WA))。在纯化结构域和含模体的(motif-comprising)的肽或多肽之间加入可切割的连接序列(如Xa因子或肠激酶(Invitrogen，San Diego CA))可帮助纯化。例如，表达载体可以包括编码表位的核酸序列，其连接到六个组氨酸残基，随后是硫氧还蛋白和肠激酶结合位点(参见例如Williams(1995)Biochemistry34:1787-1797;Dobeli(1998)Protein Expr.Purif.12:404-414)。组氨酸残基帮助检测和纯化，而肠激酶切割位点提供了将表位从融合蛋白的残留部分纯化出来的手段。在一个方面，编码用于实施本发明的方法的多肽的核酸被组装在合适的相中，其具有能够指导翻译出的多肽或其片段的分泌的前导序列。有关编码融合蛋白的载体的技术以及融合蛋白应用的技术已在科技和专利文献中充分公开，参见例如Kroll(1993)DNA Cell.Biol.12:441-53。
用于实施本发明的方法的核酸和多肽可被结合至固体载体，例如用于筛选和诊断方法。固体载体可包括例如膜(如硝基纤维素或尼龙)、微量滴定板(如PVC、聚丙烯或聚苯乙烯)、试管(玻璃或塑料)、测杆(如玻璃、PVC、聚丙烯、聚苯乙烯、乳胶等)、微量离心管、或玻璃、硅胶、塑料、金属或聚合物珠或其他基质(如纸)。一种固体载体使用含金属(如钴或镍)柱，其特异性地与改造至肽上的组氨酸标签结合。
分子与固体载体的粘合可以是直接的(即分子接触固体载体)或间接的(“连接体”结合至载体，感兴趣的分子结合至该连接体)。分子可被共价地固定(例如利用半胱氨酸残基的单个活性硫醇基)(参见例如Colliuod(1993)Bioconjugate Chem.4:528-536)，或非共价地但特异性地固定，例如，经由固定化抗体(参见例如Schuhmann(1991)Adv.Mater.3:388-391;Lu(1995)Anal.Chem.67:83-87)；生物素/链霉亲和素体系(参见例如Iwane(1997)Biophys.Biochem.Res.Comm.230:76-80)；金属螯合，例如Langmuir-Blodgett膜(参见例如Ng(1995)Langmuir11:4048-55)；用于多组氨酸融合蛋白的结合的金属螯合自组装单层(参见例如Sigal(1996)Anal.Chem.68:490-497)。
间接结合可使用多种连接体实现，这些连接体是可商购获得的。活性末端可具有多种功能，包括但不限于：氨基反应末端，如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活性酯、亚氨酸酯、乙醛、环氧化合物、磺酰卤、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硝基芳基卤(nitroaryl halides)；和硫醇基反应末端，例如吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、硫代苯邻二甲酰亚胺(thiophthalimides)以及活性卤素。异双功能交联试剂具有两个不同的活性末端，例如氨基活性末端和硫醇基活性末端，而同双功能实际具有两个相似的反应末端，例如双马来酰亚胺正己烷(BMH)，其使得含巯基化合物可交联。间隔区可具有不同长度，并且可以是脂族或芳族的。可商购的同双功能交联剂的例子包括，但不限于，亚氨酸酯，例如己二亚胺二盐酸二甲酯(DMA)；庚二亚胺二盐酸二甲酯(DMP)；和辛二亚胺二盐酸二甲酯(DMS)。异双功能交联试剂包括可商购的活性卤素-NHS活性酯结合剂，例如溴代乙酸N-琥珀酰亚胺酯和(4-碘乙酰)氨基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯(SIAB)以及磺基琥珀酰衍生物(例如(4-碘乙酰)氨基苯甲酸磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-SIAB)(Pierce)。另一组结合剂是异双功能和硫醇基可切割试剂，例如3-(2-吡啶基二硫)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)(Pierce Chemicals,Rockford,IL)。
抗体也可被用于将用来实施本发明的方法的多肽和肽结合至固体载体。这可直接通过将肽特异性抗体结合至柱来进行，或者可通过制造包含含模体的肽的融合蛋白嵌合体来进行，所述含模体的肽被连接至例如已知的表位(如标签，像FLAG，myc)或核实的变异球蛋白恒定结构域序列(“免疫粘附素”，参见例如Capon(1989)Nature377:525-531(1989))。
用于实施本发明的方法的核酸或多肽可被固定至或施加至阵列。阵列可被用来筛选或监测组分文库(如小分子、抗体、核酸等)，以筛选或监测它们结合至或调节用于实施本发明的方法的核酸或多肽的活性的能力。例如，在本发明的一个方面，一个被监测的参数是包含用于实施本发明的方法的核酸的基因的转录体表达。细胞的一个或多个或所有的转录体可通过包含细胞的转录体的样品的杂交而被测定，或者包含代表细胞转录体的核酸或与细胞的转录体互补的核酸的样品杂交，所述杂交是与阵列(或“生物芯片”上的固定化的核酸杂交。通过利用微芯片上的核酸“阵列”，细胞的一些或所有的转录体可被同时定量。或者，包括基因组核酸的阵列可被用来确定由本发明的方法制成的新改造的细胞株的基因型。多肽“阵列”也可被用来同时定量多个蛋白质。
本文使用的术语“阵列”或“微阵列”或“生物芯片”或“芯片”是指多个目标元件，每个目标元件包含确定数量的固定至基质表面确定区域的一种或多种多肽(包括抗体)或核酸。在实施本发明的方法时，任何已知类型的阵列和/或制造和使用阵列的方法可被以整体或部分的形式合并至本文，或者这些阵列的变化形式也可以，例如在以下文献中公开的那些，美国专利6,277,628;6,277,489;6,261,776;6,258,606;6,054,270;6,048,695;6,045,996;6,022,963;6,013,440;5,965,452;5,959,098;5,856,174;5,830,645;5,770,456;5,632,957;5,556,752;5,143,854;5,807,522;5,800,992;5,744,305;5,700,637;5,556,752;5,434,049号；也可参见例如WO99/51773;WO99/09217;WO97/46313;WO96/17958；也可参见例如Johnston(1998)Curr.Biol.8:R171-R174;Schummer(1997)Biotechniques23:1087-1092;Kern(1997)Biotechniques23:120-124;Solinas-Toldo(1997)Genes,Chromosomes&Cancer20:399-407;Bowtell(1999)Nature Genetics Supp.21:25-32。还可参见例如美国专利公开20010018642;20010019827;20010016322;20010014449;20010014448;20010012537;20010008765号。
宿主细胞和转化细胞
本发明还提供包含用于实施本发明的方法的核酸序列的转化细胞，例如编码用于实施本发明的方法的多肽的序列，或编码用于实施本发明的方法的载体的序列。宿主细胞可为本领域技术人员熟悉的任何宿主细胞，包括原核细胞、真核细胞，例如细菌细胞、真菌细胞、酵母细胞、哺乳动物细胞、昆虫细胞或植物细胞。示例性的细节细胞包括大肠杆菌、链霉菌、枯草杆菌、鼠伤寒沙门氏菌以及假单胞菌属、链霉菌属和葡萄球菌属的各种物种。示例性的昆虫细胞包括果蝇属S2和夜蛾属Sf9。示例性的动物细胞包括CHO、COS或人黑色素瘤细胞或任何小鼠或人细胞系。合适宿主的选择在本领域技术人员的能力范围之内。
载体可利用多种技术中的任何一种被引入至宿主细胞，包括转化、转染、转导、病毒感染、基因枪或Ti介导的基因转移。具体方法包括磷酸钙转染法、DEAE-葡聚糖介导的转染法、脂质体转染法或电穿孔法。
工程化的宿主细胞可在常规营养培养基中培养，这些培养基被改性成适合于活化启动子、选择转化体或扩增用于实施本发明的方法的基因。在转化合适的宿主细胞株并且宿主细胞株生长至合适的细胞密度后，所选择的启动子可通过适当方式(例如温度变化或化学诱导)而被诱导，细胞可被培养额外的时间段以让它们产生期望的多肽或其片段。
细胞可通过离心收集，并通过物理或化学手段被破碎，所产生的粗制提取物被保留以用于进一步纯化。用于表达蛋白质的微生物细胞可通过常规方法被破碎，包括冷冻-融化循环、超声、机械破碎、或使用细胞裂解剂。这些方法都是本领域技术人员所熟知的。所表达的多肽或片段可通过合适方法从重组细胞培养物中回收和纯化，这些方法包括硫酸铵后乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阳离子交换色谱法、亲和色谱法、羟基磷灰石色谱法和凝集素色谱法。在完成多肽的构造时，可按需要使用蛋白质重折叠步骤。如果期望的话，高效液相色谱(HPLC)可被用于最终的纯化步骤。
各种哺乳动物培养系统也可被用来表达重组蛋白。哺乳动物表达系统的例子包括猴肾成纤维细胞的COS-7细胞系以及能够从相容性载体表达蛋白质的其他细胞系，例如C127、3T3、CHO、HeLa和BHK细胞系。
宿主细胞中的构建体可被以常规方式用于生产由重组序列编码的基因产物。根据重组生产程序中使用的宿主，由含有载体的宿主细胞产生的多肽可以是糖基化的，或者可以是非糖基化的。用于实施本发明的方法的多肽可以包括，也可不包括，最开始的甲硫氨酸氨基酸残基。
无细胞翻译系统也可被用来生产用于实施本发明的方法的多肽。无细胞翻译系统可使用由DNA构建体转录而来的mRNA，该DNA构建体包含可操作地连接至编码所述多肽或其片段的核酸的启动子。在一些方面，该DNA构建体可在进行体外转录反应之前被线性化。转录的mRNA随后与合适的无细胞翻译提取物培养，例如兔网状细胞提取物，从而生产期望的多肽或其片段。
表达载体可含有一个或多个可选择的标记基因，从而提供表型性状，以选择出被转化的宿主细胞，例如用于真核细胞培养物的二氢叶酸还原酶或新霉素耐药性，或者是例如用在大肠杆菌中的四环素或氨苄青霉素耐药性。
对于哺乳动物细胞中的短暂表达，编码感兴趣的多肽的cDNA可被加入至哺乳动物表达载体(如pcDNA1)中，该表达载体可购自Invitrogen Corporation(San Diego,Calif.,U.S.A.;货号V490-20)。这是一个多功能4.2kb质粒载体，被设计用于真核系统的cDNA表达以及原核细胞中的cDNA分析，在该载体上还具有CMV启动子和增强子、拼接段和多腺苷信号、SV40和多瘤病毒复制起点和M13复制起点(用于拯救用于测序和突变发生的单链DNA)、Sp6和T7RNA启动子(用于生产正义和反义RNA转录体)以及Col E1-样高拷贝质粒起始位点。多聚接头适当地位于CMV启动子的下游(以及T7启动子的3'端)。
加入在pcDNAI多聚接头中的适当限制性位点的cDNA插入体可首先从噬菌粒释放。可对接头处进行测序从而确定pcDNAI中的合适的插入体方向。所形成的质粒可随后被引入至经选择的哺乳动物细胞宿主中以实现短暂表达，所述宿主例如是来源于猴的COS-1谱系的成纤维样细胞(可从American Type Culture Collection,Rockville,Md.as ATCC CRL1650得到)。
对于编码蛋白质的DNA的短暂表达，例如COS-1细胞可用每106COS细胞约8μg DNA转染，通过DEAE-介导的DNA转染并用氯喹处理，程序在Sambrook etal,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,1989,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor N.Y,pp.16.30-16.37中描述。一种示例性的方法描述如下。简言之，COS-1细胞以5x106个细胞/盘的密度被接种，随后在补充有FBS的DMEM/F12培养基中生长24小时。培养基随后被移除，细胞在PBS中洗涤，然后在培养基中洗涤。随后，将含有在DMEM/F12培养基中的DEAE葡聚糖(0.4mg/ml)、100μM氯喹、10%NuSerum血清、DNA(0.4mg/ml)的转染溶液施加在细胞上(10ml体积)。在37℃培养3小时后，如刚才所述在PBS和培养基中洗涤细胞，随后用在DMEM/F12培养基中的10%DMSO冲激(shock)1分钟。让细胞在10%的补充有FBS的培养基中生长2-3天，在培养结束时，将盘放置在冰上，并用冰冻的PBS洗涤，随后被刮除。随后，通过在1000rpm离心10分钟收集细胞，细胞碎块被冷冻在液氮中以用于后续蛋白质表达。可利用对一部分解冻的冷冻细胞进行Northern杂交分析从而确定编码受体的cDNA是否在储存时的细胞中表达。
在相似的方式中，也可制备稳定转染的细胞系，例如通过使用两种不同的细胞类型作为宿主：CHO K1和CHO Pro5。为构建这些细胞系，编码相关蛋白质的cDNA可被加入至哺乳动物表达载体pRC/CMV(Invitrogen)中，该载体使得能够稳定表达。在该位点的插入使得该cDNA受到巨细胞病毒启动子的表达控制，并且位于多腺苷位点和牛生长激素基因终止子的上游，并且进入到包含作为选择标记的新霉素耐药性基因(由SV40早期启动子驱动)的载体背景(vector background)中。
引入如上所述构建的质粒的一种示例性方案如下所述。宿主CHO细胞首先以5x105的密度被种植在10%的补充有FBS的MEM培养基中。生长24小时后，向平板中添加新鲜培养基，并且三小时后，利用磷酸钙-DNA共沉淀程序转染细胞(见前述Sambrook et al)。简言之，在室温下，将3μg的DNA与缓冲的钙溶液混合和培养10分钟。添加相同体积的缓冲磷酸溶液，并在室温下培养悬浮液15分钟。其后，培养的悬浮液被施加至细胞4小时，然后移除，并且使用包含15%甘油的培养基冲激细胞。三分钟后，使用培养基洗涤细胞，并在正常生长条件下培养细胞24小时。对新霉素产生耐药性的细胞在含有G418(1mg/ml)的10%的补充有FBS的α-MEM培养基中选择出来。G418耐药性细胞的单个集落在2-3周后分离，并被无性地选择(clonally selected)，随后增殖用于分析目的。
实施例
本发明相关的实施例将在以下描述。在大多数情况下，可使用替代性的技术。这些实施例是示例性的，并非对本发明的范围的限制。
实施例1：合成
本文所述的化合物的合成已在PCT专利申请公开WO2008/064255;WO2008/064265号中以及美国专利申请公开US2009/0076046中描述。本领域技术人员能够容易地利用上述专利申请中描述的程序制备本文所述的所有化合物以及通式I、Ia、Ib、Ig、IIa至IIk、IIm至IIp和III所包含的化合物。
实施例2：结合试验
结合试验可以多种方式进行，包括本领域已知的多种方式。例如，如上所述，结合试验可利用荧光共振能力转移(FRET)形式或利用AlphaScreen来进行。
作为选择，可以使用任何能够测定配体向ATP结合位点的结合的任何方法。例如，可使用荧光配体。当结合至Flt3，所发射的荧光被偏振。一旦被抑制剂结合所替代，偏振降低。
通过竞争结合试验测定化合物的IC50。(注意KI为抑制剂结合的解离常数；KD为底物结合的解离常数。)对于该系统，IC50、抑制剂结合常数和底物结合常数可根据下式相关联：
K I = IC 50 1 + [ L * ] / K D .
当使用放射性标记的底物时，当存在少量标记的底物时，IC50～KI。
实施例3：基于细胞的Flt3-ITD激酶活性试验
FLT3抑制剂也可利用MV-4-11细胞被评价，MV-4-11细胞是来源于人双表型B-髓单核细胞白血病的细胞系，其具有活化的FLT3等位基因，该等位基因具有经常在人急性髓性白血病中观察到的内部串联复制(ITD)。MV-4-11细胞(ATCC目录#CRL-9591)。该细胞系增殖依赖于FLT3-ITD活性。FLT3激酶活性抑制剂降低或消除FLT3-ITD致癌性信号传导，导致降低的细胞增殖。这种抑制以与化合物浓度的关系来测定，从而评价IC50值。MV-4-11细胞以每孔(96孔细胞培养板)1x104个细胞的密度接种在50μl的IMDM(Invitrogen目录#12440)细胞培养基中，该培养基补充有10%FBS(Sigma目录#12306C)。化合物以1mM的浓度溶解并连续地1:3稀释，总共8个点，化合物随后被添加至细胞中，使得在100μl细胞培养基(终浓度0.2%DMSO)中的终浓度为10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.041、0.014和0.0046μM。细胞也用十字孢碱处理以作为阳性对照。细胞在37℃、5%CO2培养3天。
CellTiter-Glo缓冲液(Promega细胞存活试验目录#G7573)和底物被平衡至室温，并且复原(reconstitute)酶/底物重组萤火虫荧光素酶/甲虫荧光素。细胞板被平衡至室温30分钟，随后通过添加等体积的Celltiter-Glo试剂进行裂解。细胞板在平板振荡器上混合2分钟以裂解细胞，随后在室温培养10分钟。在Victor Wallac II上利用修改成每孔读0.1s的冷光方案读取平板。冷光读取评价ATP含量，其直接与细胞数量相关，这样与化合物浓度相关的读数被用来测定IC50值。
这种基于细胞的试验也被用来评价MV-4-11细胞中FLT3-ITD磷酸化的抑制。样品仅使用关于生长抑制试验所述的化合物制备。MV-4-11细胞以每孔2x106个细胞的密度接种于96孔平坦透明底部黑色聚苯乙烯涂布多D-赖氨酸的微板(Corning#3667)。细胞在37℃与上述化合物一起培养1小时，随后培养基通过抽吸被移除，添加30μl裂解缓冲液(25mM Tris HCl pH7.5,150mM NaCl,5mM EDTA,1%TritonX100,5mMNaF,1mM钒酸钠,10mMβ-甘油磷酸盐，无EDTA(Boehringer-Roche目录#1873580))裂解细胞，并在冰上放置30分钟。取15μl份的裂解物，根据CellSignaling Technology ELISA方案(目录#7206)Phospho-FLT3(Tyr591)Sandwich ELISA试剂盒，通过用85μl稀释缓冲液在试验板中稀释该份样品而进行试验，在室温下培养2小时，并用洗涤缓冲液洗涤试验板4次。向板中添加检测抗体(100μl)，在室温下培养样品1小时，随后用洗涤缓冲液洗涤4次。添加HRP抗兔抗体(100μl)，在室温下培养样品30分钟，随后用洗涤缓冲液洗涤4次。添加终止溶液(100μl)，将样品在Wallac Victor读取器上以450nm读数。绘制吸收值相对化合物浓度的曲线，从而测定IC50浓度。
实施例4：示例性Flt3生化试验方案
为了测定化合物对FLT3催化活性的作用，已建立起利用重组酶和AlphaScreenTM技术的激酶试验。当激酶具有酶促活性时，它们磷酸化在酪氨酸残基上的生物素化的肽底物。使用AlphaScreenTM技术，化合物影响激酶的催化活性的能力可被定量测定。肽底物通过AlphaScreenTM链霉亲和素供体珠被固定，并且一旦被酪氨酸激酶磷酸化，即可结合至AlphaScreenTM抗磷酸酪氨酸(PY20)受体珠。当使用激光在680nm处激活这些珠时，即产生单态氧。这种单态氧快速淬灭(rapidlyquenched)，除非AlphaScreenTM抗磷酸酪氨酸(PY20)受体珠非常靠近，此时可在580nm处测得邻近信号(proximity signal)。在存在催化活性的情况下，邻近信号非常强。选择性的激酶抑制剂通过肽底物的酪氨酸磷酸化的降低而降低该邻近信号。
重组酶
酶 商业来源
FLT3 Invitrogen#PV3182
底物
多(Glu4-Tyr)肽,生物素结合物[生物素-GG(EEEEY)10EE]
UBI/Millipore#12-440
终浓度=30nM
三磷酸腺苷(ATP)
Sigma#A-3377
用于IC50测定的终浓度=100μM
检测试剂
AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(PY20)试验试剂盒
Perkin-Elmer#6760601M
终浓度=10μg/ml
方案
IC50
在DMSO中将化合物稀释至20X终浓度。
向384孔白色反应平板(Corning#3705)的每个孔中添加1μl化合物。
在试验缓冲液中以1.33X终浓度将酶与多(Glu4-Tyr)肽底物混合。
在试验缓冲液中以5X终浓度混合ATP。
向反应平板添加15μL酶/底物混合物。
向反应平板添加4μLATP。离心1分钟，震荡以混合，并按以下条件进行培养。
试验 反应温度 反应时间
FLT3 室温 60分钟
在终止/检测缓冲液中，以6X终浓度混合链霉亲和素供体珠。
向反应平板添加5μL链霉亲和素供体珠。离心1分钟，震荡以混合，并在室温下培养20分钟。
在终止/检测缓冲液中，以6X终浓度混合抗磷酸酪氨酸(PY20)受体珠。
向反应平板添加5μL抗磷酸酪氨酸(PY20)珠。
离心1分钟，震荡以混合，并在室温下培养60分钟。
在Wallac EnVisionTM2103Multilabel Reader上读取平板。
下表提供某些化合物的Flt3生化试验数据。
化合物编号 FLT3IC50(μM)
P-0233 <0.01
P-0187 <0.01
P-0234 <0.01
化合物编号 FLT3IC50(μM)
P-0449 <0.01
P-0181 <0.1
P-0195 <0.1
P-0429 <0.1
P-0432 <0.1
P-0232 <0.1
P-0332 <0.1
P-0282 <0.1
P-0283 <0.1
P-0370 <0.1
P-0372 <0.1
P-0442 <0.1
P-0399 <0.1
P-0326 <0.1
P-0383 <1
P-0433 <1
P-0428 <1
P-0284 <1
P-0324 <1
P-0427 <1
P-0408 <1
P-0380 <1
P-0385 <1
P-0415 <1
P-0330 <1
P-0391 <10
P-0333 <10
在上述实施例3中描述的Flt3试验中，化合物P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006、P-0007、P-0008、P-0009、P-0010、P-0011、P-0012、P-0013、P-0014、P-0015、P-0016、P-0017、P-0018、P-0020、P-0022、P-0024、P-0025、P-0026、P-0027、P-0028、P-0029、P-0030、P-0031、P-0032、P-0033、P-0035、P-0036、P-0037、P-0038、P-0039、P-0040、P-0041、P-0046、P-0049、P-0052、P-0053、P-0054、P-0055、P-0056、P-0057、P-0058、P-0059、P-0060、P-0061、P-0062、P-0063、P-0064、P-0065、P-0066、P-0069、P-0071、P-0072、P-0073、P-0074、P-0075、P-0078、P-0082、P-0092、P-0093、P-0094、P-0095、P-0096、P-0097、P-0098、P-0099、P-0100、P-0101、P-0102、P-0103、P-0104、P-0105、P-0107、P-0108、P-0109、P-0111、P-0112、P-0113、P-0114、P-0115、P-0116、P-0118、P-0120、P-0121、P-0122、P-0123、P-0125、P-0126、P-0127、P-0128、P-0129、P-0131、P-0132、P-0138、P-0143、P-0144、P-0145、P-0148、P-0154、P-0156、P-0157、P-0159、P-0161、P-0163、P-0170、P-0171、P-0173、P-0174、P-0176、P-0177、P-0179、P-0180、P-0181、P-0182、P-0186、P-0187、P-0188、P-0190、P-0192、P-0193、P-0194、P-0195、P-0197、P-0199、P-0201、P-0203、P-0205、P-0206、P-0208、P-0211、P-0212、P-0213、P-0214、P-0215、P-0216、P-0217、P-0218、P-0219、P-0221、P-0222、P-0224、P-0225、P-0226、P-0228、P-0234、P-0237、P-0239、P-0240、P-0242、P-0243、P-0244、P-0245、P-0246、P-0252、P-0253、P-0255、P-0257、P-0258、P-0259、P-0260、P-0262、P-0263、P-0264、P-0265、P-0266、P-0267、P-0268、P-0269、P-0270、P-0271、P-0272、P-0273、P-0274、P-0275、P-0276、P-0277、P-0278、P-0279、P-0280、P-0281、P-0282、P-0283、P-0284、P-0285、P-0286、P-0287、P-0288、P-0289、P-0290、P-0291、P-0294、P-0297、P-0298、P-0301、P-0302、P-0303、P-0305、P-0306、P-0307、P-0308、P-0309、P-0311、P-0312、P-0313、P-0314、P-0316、P-0319、P-0320、P-0321、P-0322、P-0323、P-0324、P-0325、P-0326、P-0327、P-0328、P-0329、P-0330、P-0331、P-0332、P-0334、P-0336、P-0337、P-0338、P-0339、P-0340、P-0341、P-0342、P-0343、P-0344、P-0345、P-0346、P-0347、P-0348、P-0350、P-0351、P-0352、P-0354、P-0355、P-0356、P-0357、P-0358、P-0359、P-0361、P-0362、P-0363、P-0365、P-0366、P-0367、P-0368、P-0369、P-0370、P-0371、P-0372、P-0373、P-0375、P-0376、P-0377、P-0378、P-0379、P-0382、P-0383、P-0385、P-0387、P-0390、P-0392、P-0393、P-0394、P-0395、P-0396、P-0402、P-0404、P-0406、P-0407、P-0408、P-0409和P-0412的IC50小于1μM。
体内模型系统测试
对于体内测试，可选用合适的动物模型系统。例如，对于多发性硬化，通常使用啮齿动物实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)。该系统是孰知的，并且在例如Steinman,1996,Cell85:299-302和Secor et al.,2000,J Exp.Med5:813-821中描述，通过引用将这些文献整体合并至本文。
相似地，可选择其他模型系统并用在本发明中。
实施例5.人FLT3-ITD+AML细胞系的增殖的抑制
化学式I、化学式Ia、化学式Ib、化学式Ig、化学式II、化学式IIa、化学式IIb、化学式IIc、化学式IId、化学式IIe、化学式IIf、化学式IIg、化学式IIh、化学式IIi、化学式IIj、化学式IIk、化学式IIm、化学式IIn、化学式IIo、化学式IIp或化学式III的化合物、它们的所有子实施方式的化合物、化合物P-0001-P-0449以及本发明描述的所有的化合物都被发现抑制人FLT3-ITD+AML细胞系MV-4-11和Molm14，50%抑制浓度(IC50)在亚微摩尔范围(～0.1-0.25uM)。本文描述的化合物抑制FLT3-ITD的磷酸化，剂量响应类似于生长抑制范围。
实施例6.FLT3-ITD突变同种型的抑制
化学式I、化学式Ia、化学式Ib、化学式Ig、化学式II、化学式IIa、化学式IIb、化学式IIc、化学式IId、化学式IIe、化学式IIf、化学式IIg、化学式IIh、化学式IIi、化学式IIj、化学式IIk、化学式IIm、化学式IIn、化学式IIo、化学式IIp或化学式III的化合物、它们的所有子实施方式的化合物、化合物P-0001-P-0449以及本发明描述的所有的化合物都被发现抑制用FLT3-ITD和AC220-耐药性FLT3-ITD突变同种型F691L、D835V/Y和Y842C/H转化的BaF3细胞的增殖。本文描述的化合物以亚微摩尔浓度抑制Ba/F3/FLT3-ITD细胞的增殖。令人鼓舞的是，本文描述的化合物保留了以相似的浓度抑制表达临床相关的F691L看门蛋白(gatekeeper)突变体的细胞，即使所有其他被评价的AC220-耐药性突变被赋予对本文所述的化合物的实质性交叉耐药性。
实施例7.用于AML疗法的FLT3抑制剂
进行了改造的血浆抑制试验，将Molm14细胞在正常供体血浆或AML患者血浆中以及未操作的、稳定状态的来自实体瘤的样品中培养，这些血浆被加入浓度不断增加的化学式I、化学式Ia、化学式Ib、化学式Ig、化学式II、化学式IIa、化学式IIb、化学式IIc、化学式IId、化学式IIe、化学式IIf、化学式IIg、化学式IIh、化学式IIi、化学式IIj、化学式IIk、化学式IIm、化学式IIn、化学式IIo、化学式IIp或化学式III的化合物、它们的所有子实施方式的化合物、化合物P-0001-P-0449以及本发明描述的所有的化合物。使用磷特异性流式细胞术评价FLT3经由下游蛋白质核糖体S6的信号传导，我们在含有≥10uM的本发明的化合物的正常血浆和AML患者血浆中以及来自实体瘤试验的血浆样品中观察到了磷-S6的接近最大程度的降低。
所有说明书中引用的专利和其他参考文献都表示本领域技术人员的水平，并且通过引用将它们以整体形式合并至本文中，包括任何表格和图，如同每个文献被单独以整体方式合并至本文中一样。
本领域技术人员将容易意识到，本发明非常适合于获得所提及以及本文固有的目的和优点。本文中作为目前代表性的优选实施方式描述的方法、变化形式和组合物仅是示例性的，并非对本发明的范围的限制。对本领域技术人员来说，可发生改变和其他用途，但这也被包括在本发明的由权利要求的范围界定的本发明的实质精神内。
对于本领域技术人员来说，明显地，可对本发明作出各种替代和修改，而不脱离本发明的范围和精神。例如，可提供化学式I、II或III及其所有子实施方式的其他化合物，和/或可使用不同的施用方法。因此，这些其他实施方式也被包括在本发明的范围和以下权利要求中。
本文示例性地描述的发明可适当地在不存在未在本文具体公开的任何一个或多个元素、一个或多个限制条件的情况下实施。所使用的术语和表达方式被用作描述而非限制，并非有意图在使用这些术语和表达方式时将所显示或描述的特征或其一部分的任何等同物排除在外，而要认识到，各种修改都可能在本发明的范围内。因此，要理解的是，虽然本发明已通过优选实施方式和任选的特征被具体公开，但本领域技术人员仍可对本文公开的概念作出修改和变化，而且这些修改和变化被认为在由所附权利要求界定的本发明的范围内。
此外，当本发明的特征或方面以马库什群组或其他替代性群组的形式描述时，本领域技术人员将意识到，本发明也以该马库什群组或其他群组的任何单个成员或子群组成员的形式被描述。
而且，除非有相反表示，当各种数值被提供在实施方式中时，取任何2个不同的值作为一个范围的端值来描述其他实施方式。这种范围仍为本发明的范围之内。
因此，其他实施方式也属于本发明和以下权利要求的范围之内。

Claims (22)

1.一种治疗患有或有风险患有Flt3介导的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括向该对象施用有效量的具有化学式III的化学结构的化合物、其所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体，
其中：
L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(R40)-、-C(O)-或-C(O)NH-；
R81选自氢、-OR41、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；
R82选自氢、C1-3烷基、氟取代的C2-3烷基、OH、C1-3烷氧基和氟取代的C1-3烷氧基；
R83是杂环烷基、杂芳基或其中表示R83与化学式III的L4的连接点，其中杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；
R92、R93、R94、R95和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHS(O)2R41、-NHC(O)R41、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；
R40选自低碳烷基和氟取代的低碳烷基；
R41在每种情况下都独立地选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R41或作为低碳烷基的取代基任选地被一个或多个选自以下基团的取代基取代：-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、和环烷基氨基；并且
R42在每种情况下都独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基氨基，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中L4是-CH2或-C(O)-。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R81选自氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R82是氢。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R83是含氮杂芳基，其中含氮杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；并且R41在每种情况下都为低碳烷基或环烷基，其中低碳烷基任选地被一个或多个氟取代。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：
吡啶-3-基甲基-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(2-吗啉-4-基-乙基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
2-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，
2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺，
5-甲基-吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺，
3-氯-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，
4-氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，
3-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，
3,4-二氟-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，
3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，
((R)-1-苯基-乙基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(3-吗啉-4-基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(2-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(3-氯-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺，
[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺，
(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
苯乙基-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(2,4-二氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(2-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(2-甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(2-氯-4-氟-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(3-氟-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺，
(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
3-{6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，
3-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，
3-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺，
3-[6-(2-氟-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，
(2-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，
3-[6-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺，
[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺，
3-[6-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺，
(2-氯-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
3-[6-(2-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺，
3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，
[5-(5-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺，
3-[6-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈，和
3-[6-(2-乙氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-腈；或
它们的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体。
7.一种调节Flt3激酶的方法，所述方法包括将权利要求1-6的任一项所述的化合物施用至对象。
8.根据权利要求1-7的任一项所述的方法，其中所述对象具有编码Flt3突变体的Flt3-ITD突变。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述Flt3突变体在残基F691、D835、Y842或它们的组合处具有一个或多个突变。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述一个或多个突变选自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它们的组合。
11.根据权利要求1-7的任一项所述的方法，其中所述对象具有Flt3基因突变，该基因突变编码具有氨基酸取代的Flt3突变体，所述氨基酸取代位于残基F691、D835、Y842或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述氨基酸取代选自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它们的组合。
13.根据权利要求1-12的任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞性白血病。
14.一种抑制Flt3激酶的方法，所述方法包括将所述Flt3激酶与权利要求1-6的任一项所述的化合物或所述化合物的所有的盐、前药、互变异构体或同分异构体接触。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述Flt3激酶是由Flt3-ITD突变编码的Flt3突变体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述Flt3突变体具有位于残基F691、D835、Y842或它们的组合的一个或多个突变。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一个或多个突变选自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它们的组合。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述Flt3激酶具有位于残基F691、D835、Y842或它们的组合的氨基酸取代。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述氨基酸取代选自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它们的组合。
20.权利要求1-6的任一项所述的化合物用于治疗患有或有风险患有Flt3介导的疾病或病症的对象。
21.一种治疗患有或有风险患有Flt3介导的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的权利要求1-6的任一项所述的化合物以及另一种治疗剂。
22.一种治疗患有或有风险患有Flt3介导的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括向该对象施用有效量的化学式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、Iii、IIj、IIk、IIm、IIn、IIo和IIp的任一个的化合物。
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