CN102993199A - 杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂 - Google Patents

杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂 Download PDF

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CN102993199A CN2011102667139A CN201110266713A CN102993199A CN 102993199 A CN102993199 A CN 102993199A CN 2011102667139 A CN2011102667139 A CN 2011102667139A CN 201110266713 A CN201110266713 A CN 201110266713A CN 102993199 A CN102993199 A CN 102993199A
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松山皓治
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Tonghua Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
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Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1、R2、R3、L、M和Q如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备治疗和/或预防癌症相关或非癌症相关疾病的药物中的应用。

Description

杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备治疗和/或预防癌症相关疾病的药物中的应用。
2、背景技术
受体酪氨酸激酶(RTKs)参与细胞的生长、分化、发育、增殖、分裂以及粘附等过程，同时还与细胞的转录调节、血管生成、内皮细胞增生等过程相关，在细胞信号传递过程中具有广泛的作用。针对这些激酶的调节，可以控制细胞增殖与分化，调节细胞周期，特别对一些发生变异的肿瘤细胞，通过调节过表达的激酶的活性，可以显著的抑制癌症细胞的增长，达到治疗肿瘤的效果。
具有靶向性的激酶小分子抑制剂已经成为癌症治疗领域的热点，已经上市的伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，给全世界的癌症患者带来了福音，临床研究表明，这些小分子能够显著的延长非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、结肠癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命质量，显示出了小分子药物的独特优势。但这些药物也存在不同程度的问题，其中选择性较差、易出现耐药都是他们面临的主要问题，比如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、c-RAF、和PDGF，埃罗替尼抑制EGFR和ERBB2，伊马替尼除了抑制PDGFR，还抑制c-kt，Bcr-Abl等。因此，提高选择性是小分子抑制研究的重要内容。
RAF是Ras/Raf/MEK/ERK通路中的一个关键激酶，也是MAPK(mitogen-activated proteinkinase)信号通路中重要的成员，RAF可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号传导调节作用，在细胞增殖、分化及凋亡中有着重要的调控作用。RAF激酶的3种亚型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1(c-RAF)，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。a-Raf主要分布在肾、睾丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神经组织表达，RAF-1广泛分布于机体多种组织，且具有不通过Ras/RAF/MEK/ERK通路即可调节细胞的功能。
RAF突变在临床上可以引起多种癌症，以黑色素瘤发病率最高，次之为甲状腺癌和结肠癌，还包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突变中，尤以b-RAF V600E突变最多，因此，针对b-RAF突变抑制剂的研究，对于上述癌症患者具有重要的意义。
目前已经上市的b-RAF抑制剂包括了索拉菲尼，它是一个多靶点抑制剂，其它具有一定选择性的b-RAF抑制剂包括了RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、RO-5126766等。这些化合物都存在选择性较差或者活性不够好等问题，由此有必要开展相应的研究工作，寻找到针对b-RAF突变并且具有很好活性的小分子抑制剂。
3、发明内容
本发明以开发针对b-RAF突变具有优异活性和选择性的小分子抑制剂为目标，发明了具有b-RAF抑制作用的杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：
通式(I)所示的化合物：
Figure BSA00000571086500021
其中，
R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，
R2选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，单C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或3～14元杂环基；
当L选自单键，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～14元芳基，3～14元环烷基，3～14元杂环基，
当L选自单键，-O-，-S-，-C(O)-，-S(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-CR5R6-，-NR7-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～14元芳基，3～14元环烷基，3～14元杂环基，其中，M不能为6元芳基和杂芳基，
其中，R5，R6分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，未取代或被1～5个R4取代或的下列基团：C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基巯基，单C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，
或者R5和R6可以形成C3-6环烷基或者C5-7杂环烷基，所述的环烷基和杂环烷基可以被1个或多个下列基团取代：卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基，
R7代表氢，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基；
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；
Q代表-NR9C(O)NR10R11，-NR9C(S)NR10R11，-NR9S(O)R12或-NR9S(O)2R12，
R10，R11分别独立地选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，或者R10和R11与它们所连接的N原子一起形成被1～5个R4取代或未被取代3～14元杂环基，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，或NR10R11。
本发明的优选技术方案为：
其中，
R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基；
R2选自卤素，氰基，氨基，羟基，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，3～14元环烷基，6～10元芳基，3～14元杂环基；
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，单C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或5～8元杂环基；
当L选自单键，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～10元芳基，3～12元环烷基，3～14元杂环基，
当L选自单键，-O-，-S-，-C(O)-，-S(O)-，-C(S)-，-S(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的3～12元环烷基，3～14元杂环基，其中，M不能为6元杂芳基，
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基；
Q代表-NR9C(O)NR10R11，-NR9C(S)NR10R11，-NR9S(O)R12或-NR9S(O)2R12，
R10，R11分别独立地选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，或者R10和R11与它们所连接的N原子一起形成被1～5个R4取代或未被取代3～14元杂环基，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，或NR10R11。
本发明的优选技术方案为：
其中，
R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基；
R2选自卤素，氰基，氨基，羟基，被1～3个R4取代或未被取代的下列基团：C1-6烷基，C1-6烷氧基，3～8元环烷基，6～10元芳基，3～8元杂环基；
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基羰基，磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基或5～8元杂环基；
当L选自单键，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～10元元芳基，3～12元环烷基，3～14元杂环基，
当L选自单键，-O-，-S-，-C(O)-，-S(O)-，-C(S)-，-S(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的3～12元环烷基，3～14元杂环基，其中，M不能为6元杂芳基，
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基；
Q代表-NR9C(O)NR10R11或-NR9S(O)2R12，
R10，R11分别独立地选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或者R10和R11与它们所连接的N原子一起形成被1～5个R4取代或未被取代3～14元杂环基，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或NR10R11。
本发明的优选技术方案为：
其中，
R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基；
R2选自被1～3个R4取代或未被取代的苯或5～6元杂环基，
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基羰基，磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，二C1-6烷基氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基或5～8元杂环基；
当L选自单键，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～10元芳基，3～8元环烷基，3～8元杂环基，
当L选自单键，-O-，-S-，-C(O)-，-S(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的3～8元环烷基，5～8元杂环基，其中，M不能为6元杂芳基，
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基；
Q代表-NR9C(O)NR10R11或-NR9S(O)2R12，
R10，R11分别独立地选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或者R10和R11与它们所连接的N原子一起形成被1～5个R4取代或未被取代3～14元杂环基，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或NR10R11。
本发明的优选技术方案为：
其中，
R1和R3独立的选自氢；
R2选自被1～3个R4取代或未被取代的噻吩，吡唑基，吡啶基，苯基，
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基羰基，磺酰基，磺酰胺基，C1-4烷基，三氟甲基，二甲胺基，甲氧基；
当L选自-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的苯基，5～7元环烷基，5～7元杂环基，
当L选自-C(O)-，-S(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的5～7元环烷基或5元杂芳基，
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基；
Q代表-NR9S(O)2R12，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基。
本发明的进一步优选技术方案为：
其中，
R1和R3独立的选自氢，
R2选自吡啶基，苯基，噻吩，
Figure BSA00000571086500052
当L选自-C(O)NH-或-NHC(O)-时，M选自取代或被1～3个R8取代的苯基，
当L选自-C(O)-时，M选自被取代或被1～3个R8取代的如下基团：
Figure BSA00000571086500061
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基；
Q代表-NR9S(O)2R12，
R9，R12选自氢，被1～5个卤素取代或未被取代的C1-6烷基。
发明详述
本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。
本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。优选C1-3烷基。本发明所述“C1-3烷基”指含有1-3个碳原子上述实施例。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，4-己二烯基、2，4-己二烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基和1，4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“C1-3烷氧基”指上述实例中的含有1～3个碳原子的具体实例。
本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“C1-6烷氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述的“3～14元环烷基”是指3～14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3～8元单环环烷基、6～14元并环环烷基、7～12元桥环基和7～12元螺环基。优选C3-8环烷基、C3-6环烷基和C5-6环烷基。术语“C3-8环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-6环烷基”分别为下述实例中含有3～8个、3～6个、5～6个碳原子的具体实例。
3～8元单环环烷基，包括3～8元饱和单环环烷基和3～8元部分饱和单环环烷基。3～8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3～8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等；
6～14元并环基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6～14元环状基团，包括6～14元饱和并环基和6～14元部分饱和并环基。优选6～12元并环基，6～10元并环基。6～14元饱和并环环烷基，是指该并环基为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6～14元部分饱和并环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1，2，3，3a-四氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢化萘基、1，2，4a，5，6，8a-六氢化萘基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢菲基等；
7～12元桥环基，是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有5～12个碳原子的结构，“5～12元桥环”包括5～12元饱和桥环基、5～12元部分饱和桥环基。5～12元饱和桥环基，优选6～10元饱和桥环基，包括但不仅限于双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环(4.3.0)壬烷基、4-氮杂双环[5.3.0]癸烷基等。7～12元部分饱和桥环基，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为6～10元部分饱和桥环基，具体实例包括但不限于双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯基、双环(4.3.0)壬-5-烯基、双环戊二烯基等；
7～12元螺环基，是指一类至少有两个环共享一个原子形成的5～12元稠环结构。5～12元饱和螺环基，是指该螺环基中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
Figure BSA00000571086500081
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。5～12元部分饱和螺环基，是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
Figure BSA00000571086500082
Figure BSA00000571086500083
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。优选7～10元螺环基，包括“7～10元饱和螺环基”及“7～10元不饱和螺环基”。
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明所述的“6～14元芳基”是指环原子为5～14元的环状芳香族化合物除去氢原子得到的单价部分。
所述的“6～14元芳基”，其环原子全部为碳原子，包括6～8元单环碳芳基和8～14元稠环碳芳基。6～8元单环碳芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8～14元稠环碳芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8～14元全部不饱和稠环碳芳基，如萘基、蒽基和菲基等，还包括8～14元部分饱和稠环碳芳基，例如苯并3～8元饱和单环环烷基、苯并3～8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
所述的“5～14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5～8元单环杂芳基和8～14元稠杂环芳基。5～8元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、
Figure BSA00000571086500091
唑基、异
Figure BSA00000571086500092
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-
Figure BSA00000571086500093
二唑基、1，2，4-
Figure BSA00000571086500094
二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、四唑基、
Figure BSA00000571086500096
三唑基、2H-1，2-嗪基、4H-1，2-
Figure BSA00000571086500098
嗪基、6H-1，2-
Figure BSA00000571086500099
嗪基、2H-1，3-嗪基、4H-1，3-嗪基、6H-1，3-
Figure BSA000005710865000912
嗪基、2H-1，4-
Figure BSA000005710865000913
嗪基、4H-1，4-
Figure BSA000005710865000914
嗪基、异
Figure BSA000005710865000915
嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8～14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异
Figure BSA000005710865000916
唑基、苯并嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
术语“5～10元杂芳基”之指上述“杂芳基”中环原子数为5～10的具体实例。术语“5～6元杂芳基”之指上述“杂芳基”中环原子数为5～6的具体实例。
本发明所述“3～14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3～14元环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1～4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3～8元单杂环基和6～14元稠杂环基。还包括上面提及的5～14元杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。6～14元稠杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1～4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环。优选5～10元、3～8元杂环基，更优选5～8元、5～7元、5～6元杂环基。
3～8元单杂环基，是指含有3～8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3～8元不饱和单杂环基、3～8元部分饱和单杂环基、3～8元饱和单杂环基。优选5～7元不饱和单杂环基、5～7元部分饱和单杂环基、5～7元饱和单杂环基。3～8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键、杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢吡唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BSA00000571086500101
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
所述具有1～4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环，具体是指并环、螺环、桥环中的一个非共用碳原子被N、S、O和/或SO2的杂原子替代所形成的并杂环、螺杂环、桥杂环。
6～14元并杂环基是指含有6～14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，包括6～14元不饱和并杂环基、6～14元部分饱和并杂环基、6～10元饱和并杂环基。6～14元不饱和并杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3～8元不饱和单杂环基形成的结构，3～8元不饱和单杂环基并3～8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、
Figure BSA00000571086500102
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6～14元部分饱和并杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3～8元部分饱和单杂环基形成的结构，3～8元部分饱和单杂环基并3～8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯、
Figure BSA00000571086500111
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6～10元饱和并杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3～8元饱和单杂环基并3～8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、
Figure BSA00000571086500114
Figure BSA00000571086500115
Figure BSA00000571086500116
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5～12元桥杂环基是指由5～12个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的桥环结构。“5～12元桥杂环基”包括5～12元饱和桥杂环基、5～12元部分饱和桥杂环基。
5～12元饱和桥杂环基，是指该桥杂环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7～8元饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：
Figure BSA00000571086500117
Figure BSA00000571086500119
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5～12元部分饱和桥杂环基，是指该桥杂环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7～8元部分饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：
Figure BSA00000571086500121
Figure BSA00000571086500122
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5～12元螺杂环基是指由5～12个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的螺环结构。5～12元螺杂环基包括5～12元饱和螺杂环基、5～12元部分饱和螺杂环基。
5～12元饱和螺杂环基，是指该螺杂环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
Figure BSA00000571086500123
Figure BSA00000571086500124
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5～12元部分饱和螺杂环基，是指该螺杂环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
Figure BSA00000571086500126
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
术语5～10元、3～8元、5～8元、5～7元、5～6元杂环基指上述“3～14元杂环基”中环原子数为5～10元、3～8元、5～8元、5～7元、5～6元的具体实例。
特别优选的化合物其药学上可接受的盐或其溶剂化物包括：
Figure BSA00000571086500127
Figure BSA00000571086500131
本发明上述化合物可以采用本发明描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
为方便起见，本发明使用众所周知的缩写代表多种化学化合物，包括但不限于：
THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；CBZCl：氯甲酸苄酯；PdCl2(dppf)：1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯；Pd(PPh3)4：四三苯基膦钯。
当R1和R3为氢，Q为时，合成方法如下：
反应方程式：
Figure BSA00000571086500141
反应步骤：
(1)中间体TM 1制备
冰浴下，将原料SM 1(1当量)溶于CH2Cl2中，并滴加吡啶(3～4当量)，然后向反应液中滴加1-氯丙磺酰氯(1当量)，滴加完毕，移至室温搅拌过夜。反应完毕，将反应液旋干，依次用水、食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并经柱层析得中间体TM 1。
(2)中间体TM 2的制备
将中间体TM 1(1当量)溶于适量甲醇和水的混合溶液中，加入NaOH(3当量)，在氮气保护下反应，反应6小时完毕，反应液旋干，用稀盐酸调pH＝3。混合液中加入二氯甲烷，萃取，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，旋蒸干，得到中间体TM 2。
(3)中间体TM 3的制备
将得到的中间体TM 2(1当量)溶于适量甲苯中，然后滴加SOCl2(6当量)，100℃下回流反应，反应完毕，将反应液旋干得中间体TM 3的粗品，备用。
(4)中间体TM 4的制备
将原料SM 2，醋酸钾(3当量)，PdCl2(dppf)(0.01当量)，双联频哪醇硼酸酯(1.5当量)溶于二氧六环中，N2保护下，过夜回流，得粗品TM 4，不经提纯继续下一步反应。
(5)中间体TM 5的制备
向中间体TM 6的反应液中加入SM 3，Na2CO3(3当量)，Pd(PPh3)4(0.05当量)，适量的甲苯、乙醇和H2O，N2保护下，过夜回流，经柱层析得中间体TM 5。
(6)化合物I’的制备
冰浴下，将AlCl3(8.33当量)溶于CH2Cl2中，氮气保护下，将中间体TM 5滴加到溶液中，冰浴下搅拌反应适当时间。然后将中间体TM 3(1当量)溶于CH2Cl2中并滴加至反应液中，搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，CH2Cl2萃取，食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并经柱层析得化合物I’。
反应方程式中，R2、L和M如前文所定义。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐可以是溶剂化合物形式。本发明进一步要求保护包括上面所述的溶剂化物，指化合物的水合和非水合形式。还包括与合适的溶剂如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。溶剂化合物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物与其它一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物。所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂，如抗代谢类，包括但不仅限于甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷；生长因子抑制剂类，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、吉非替尼；靶向类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；有丝分裂抑制剂类，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑；烷化剂类，包括但不仅限于异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司。
本发明进一步要求保护包括上述任一化合物或其药学上可接受的盐，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。
本发明进一步提供了本发明通式(I)化合物用于治疗与激酶相关的疾病，特别是与Abl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKDα、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2和TrkB等激酶相关的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了本发明化合物在制备治疗和/或预防由激酶异常激活或紊乱引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。本发明所述癌症相关疾病包括但不仅限于：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤)、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤等。非癌性疾病包括但不仅限于皮肤或前列腺的良性增生等。
本发明化合物具有以下优点：
(1)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物具有较好的激酶抑制作用和选择性；
(2)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物对b-RAF激酶有优异的抑制活性；
(3)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
(4)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
激酶活性试验。使用大量不同的激酶活性试验，用于分析活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除本发明所提及的试验外，本领域普通技术人员知道的可以被使用的其它试验，并且可以针对具体应用修改实验。例如，涉及激酶的大量论文描述了可以被使用的试验。测定激酶活性时，本发明的化合物的IC50或EC50将是在10μM以下，优选在1μM以下，更优选在10nM以下或1nM以下。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1N-(5-(5-(4-氯苯)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-羰基)噁唑-2-基)丙烷-1-磺酰胺(化合物 1)的制备
(1)中间体TM 1-1制备
冰浴下，将原料SM 1(2.34g，15.0mmol)溶于50ml CH2Cl2中，并滴加吡啶(3.8g，50mmol)，然后向反应液中滴加1-氯丙磺酰氯(2.8g，15mmol)，滴加完毕，移至室温搅拌过夜。反应完毕，将反应液旋干，依次用水、食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并经柱层析得中间体TM 1-1，2.79g，产率71％。
(2)中间体TM 1-2的制备
将中间体TM 1-1(1.31g，5.0mmol)溶于40ml甲醇和水的混合溶液中，加入NaOH(0.6g，15.0mmol)，在氮气保护下反应，反应6小时完毕，反应液旋干，用稀盐酸调pH＝3。混合液中加入二氯甲烷，萃取，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，旋蒸干，得到中间体TM 1-2，0.97g，产率83％。
(3)中间体TM 1-3的制备
将得到的中间体TM 1-2(0.94g，4.0mmol)溶于25ml甲苯中，然后滴加SOCl2(3g，25mmol)，100℃下回流5小时，反应完毕，将反应液旋干得中间体TM 1-3的粗品，备用。
(4)中间体TM 4的制备
将原料SM 2(10g，50mmol)，醋酸钾(14.7g，150mmol)，PdCl2(dppf)(1.10g，5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(19.1g，75mmol)溶于200ml二氧六环中，N2保护下，过夜回流，得粗品TM 4，经提纯继续下一步反应。
(5)中间体TM 5制备
向中间体TM 4的反应液中加入SM 3(12.09g，50.0mmol)，Na2CO3(15.8g，150mmol)，Pd(PPh3)4(2.50g，2.5mmol)，甲苯50ml，乙醇20ml，H2O 10ml，N2保护下，过夜回流，经柱层析得中间体TM 5，7.7g，产率65％。
(6)化合物1的制备
冰浴下，将AlCl3(2.0g，15mmol)溶于40ml CH2Cl2中，氮气保护下，将中间体TM 3(0.76g，3.0mmol)滴加到溶液中，冰浴下搅拌一小时。然后将中间体TM 5(0.70g，3.0mmol)溶于15ml CH2Cl2中并滴加至反应液中，搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，CH2Cl2萃取，食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，并经柱层析得化合物1，0.45g，产率34％。
分子式：C20H17ClN4O4S    分子量：444.1 LC-MS：445.1(M+H+)+
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：
Figure BSA00000571086500181
Figure BSA00000571086500191

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中，
R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，
R2选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，单C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或3～14元杂环基；
当L选自单键，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～14元芳基，3～14元环烷基，3～14元杂环基，
当L选自单键，-O-，-S-，-C(O)-，-S(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-CR5R6-，-NR7-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～14元芳基，3～14元环烷基，3～14元杂环基，其中，M不能为6元芳基和杂芳基，
其中，R5，R6分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，未取代或被1～5个R4取代或的下列基团：C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基巯基，单C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，
或者R5和R6可以形成C3-6环烷基或者C5-7杂环烷基，所述的环烷基和杂环烷基可以被1个或多个下列基团取代：卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基，
R7代表氢，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基；
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；
Q代表-NR9C(O)NR10R11，-NR9C(S)NR10R11，-NR9S(O)R12或-NR9S(O)2R12，
R10，R11分别独立地选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，或者R10和R11与它们所连接的N原子一起形成被1～5个R4取代或未被取代3～～14元杂环基，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，或NR10R11。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中，
R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基；
R2选自卤素，氰基，氨基，羟基，被1～5个R4取代或未被取代的下列基团：磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，3～14元环烷基，6～10元芳基，3～14元杂环基；
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，单C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或5～8元杂环基；
当L选自单键，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～10元芳基，3～12元环烷基，3～14元杂环基，
当L选自单键，-O-，-S-，-C(O)-，-S(O)-，-C(S)-，-S(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的3～12元环烷基，3～14元杂环基，其中，M不能为6元杂芳基，
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基；
Q代表-NR9C(O)NR10R11，-NR9C(S)NR10R11，-NR9S(O)R12或-NR9S(O)2R12，
R10，R11分别独立地选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，或者R10和R11与它们所连接的N原子一起形成被1～5个R4取代或未被取代3～14元杂环基，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，6～14元芳基，3～14元杂环基，或NR10R11。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中，
R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基；
R2选自卤素，氰基，氨基，羟基，被1～3个R4取代或未被取代的下列基团：C1-6烷基，C1-6烷氧基，3～8元环烷基，6～10元芳基，3～8元杂环基；
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基羰基，磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基或5～8元杂环基；
当L选自单键，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～10元元芳基，3～12元环烷基，3～14元杂环基，
当L选自单键，-O-，-S-，-C(O)-，-S(O)-，-C(S)-，-S(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的3～12元环烷基，3～14元杂环基，其中，M不能为6元杂芳基，
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基；
Q代表-NR9C(O)NR10R11或-NR9S(O)2R12，
R10，R11分别独立地选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或者R10和R11与它们所连接的N原子一起形成被1～5个R4取代或未被取代3～14元杂环基，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或NR10R11。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中，
R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基；
R2选自被1～3个R4取代或未被取代的苯或5～6元杂环基，
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基羰基，磺酰基，磺酰胺基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，二C1-6烷基氨基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基或5～8元杂环基；
当L选自单键，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的6～10元芳基，3～8元环烷基，3～8元杂环基，
当L选自单键，-O-，-S-，-C(O)-，-S(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的3～8元环烷基，5～8元杂环基，其中，M不能为6元杂芳基，
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基；
Q代表-NR9C(O)NR10R11或-NR9S(O)2R12，
R10，R11分别独立地选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或者R10和R11与它们所连接的N原子一起形成被1～5个R4取代或未被取代3～14元杂环基，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或NR10R11。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中，
R1和R3独立的选自氢；
R2选自被1～3个R4取代或未被取代的噻吩，吡唑基，吡啶基，苯基，
R4独立的选自氢，卤素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基羰基，磺酰基，磺酰胺基，C1-4烷基，三氟甲基，二甲胺基，甲氧基；
当L选自-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的苯基，5～7元环烷基，5～7元杂环基，
当L选自-C(O)-，-S(O)2-时，M选自未取代或被1～3个R8取代的5～7元环烷基或5元杂芳基，
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基；
Q代表-NR9S(O)2R12，
R9，R12选自氢，被1～5个R4取代或未被取代的C1-6烷基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中，
R1和R3独立的选自氢，
R2选自吡啶基，苯基，噻吩，
Figure FSA00000571086400042
当L选自-C(O)NH-或-NHC(O)-时，M选自取代或被1～3个R8取代的苯基，
当L选自-C(O)-时，M选自被取代或被1～3个R8取代的如下基团：
Figure FSA00000571086400043
R8独立的选自氢，卤素原子，氰基，氨基，羟基，C1-6烷基；
Q代表-NR9S(O)2RW，
R9，R12选自氢，被1～5个卤素取代或未被取代的C1-6烷基。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，所述化合物选自：
Figure FSA00000571086400051
8.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成药学上可接受的任一剂型。
9.含有如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物，其特征在于进一步含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，其中抗肿瘤剂和免疫抑制剂为抗代谢类，选自甲氨蝶呤，卡培他滨，吉西他滨，去氧氟尿苷；生长因子抑制剂类，选自帕唑帕尼，伊马替尼，吉非替尼；单抗类，选自赫赛汀，贝伐单抗，利妥昔单抗，曲妥珠单抗，ipilimumab；有丝分裂抑制剂类，选自紫杉醇，长春瑞滨，多西他赛，多柔比星，羟基喜树碱，丝裂霉素，表柔比星，吡柔比星，博来霉素；抗肿瘤激素类，选自来曲唑，他莫西芬，氟维司群，曲谱瑞林，氟他胺，亮丙瑞林，阿那曲唑；烷化剂类，选自异环磷酰胺，白消安，环磷酰胺，卡莫司汀，尼莫司汀，司莫司汀；金属铂类，选自卡铂，顺铂，奥沙利铂，络铂；拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯；免疫抑制类，选自依维莫司。
10.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物通过抑制b-RAF的激酶活性在制备治疗和/或预防由激酶异常激活或紊乱引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤；中枢神经系统肿瘤，选自神经胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤；前列腺癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，骨癌，皮肤癌，脑癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。
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