ES2204673T3 - Derivados de indol y su empleo como ligandos de 5ht2a. - Google Patents
Derivados de indol y su empleo como ligandos de 5ht2a.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en la que R1 significa un resto fenilo insubstituidos o substituidos por R2 y/o R4, o Het1, R2, R4 R5, R6 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, Hal, A, OA, OH o CN o acilo, R3 significa un resto fenilo insubstituido o substituido por R5 y/o R6, o Het2, Het1 significa un sistema anular heterocíclicos, insaturado, mononuclear o dinuclear insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, A, OA o OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, Het2 significa un sistema anular heterocíclicos, insaturado, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, A, OA, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Description
Derivados de indol y su empleo como ligandos de
5HT_{2A}.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
en la
que
R^{1} significa un resto fenilo insubstituidos
o substituidos por R^{2} y/o R^{4}, o Het^{1},
R^{2}, R^{4}
R^{5}, R^{6} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí, Hal, A, OA, OH o CN o acilo,
R^{3} significa un resto fenilo insubstituido o
substituido por R^{5} y/o R^{6}, o Het^{2},
Het^{1} significa un sistema anular
heterocíclicos, insaturado, mononuclear o dinuclear insubstituido o
substituido una o dos veces por Hal, A, OA o OH, que contiene uno,
dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno,
oxígeno y azufre,
Het^{2} significa un sistema anular
heterocíclicos, insaturado, insubstituido o substituido una o dos
veces por Hal, A, OA, que contiene uno, dos o tres heteroátomos
iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
A significa alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono,
Hal significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables.
La invención tenía como cometido encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado ahora, que los compuestos de la
fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables
tienen, con una buena compatibilidad, valiosas propiedades
farmacológicas, puesto que tienen una acción sobre el sistema
nervioso central. Los compuestos presentan una potente afinidad
para el receptor 5-HT_{2A}, además, muestran
propiedades antagonistas del receptor
5-HT_{2A}.
Para demostrar in-vitro la
afinidad para el receptor 5-HT_{2A} puede
aplicarse, por ejemplo, el ensayo siguiente (ejemplo A1). El
receptor 5-HT_{2A} se somete tanto a la
[^{3}H]Ketanserina (una substancia conocida por su afinidad
para con el receptor) como también al compuesto de ensayo. La
disminución de la afinidad de la [^{3}H]Ketanserina para
con el receptor es una indicación de la afinidad de la substancia de
ensayo para con el receptor 5-HT_{2A}. La
demostración se lleva a cabo de manera análoga a la de la
descripción de J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21:
301-314 o como se ha descritro también, por
ejemplo, en la EP 0320983.
La actividad de los compuestos según la invención
a modo de antagonistas del receptor 5-HT_{2A}
puede medirse in vitro de manera análoga a la de W. Feniuk
et al., Mechanisms of
5-hydroxytryptamine-induced
vasoconstriction, en: The Peripheral Actions of
5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford
University Press, New York, 1989, p. 110. De este modo se determina
la contractilidad de la arteria de la cola de rata, provocada por
la 5-hidroxitriptamina, mediante el receptor
5-HT_{2A}. Para el sistema de ensayo se someten
anillos vasculares, preparados a partir de la arteria ventral de la
cola de rata, en un baño para órganos con una solución saturada con
oxígeno de una perfusión. Mediante la incorporación de
concentraciones crecientes de 5-hidroxitriptamina en
la solución se obtiene una respuesta sobre ña concentración
acumulativa de 5-HT. A continuación se añade el
compuesto de ensayo en concentraciones adecuadas al baño para
órganos y se mide una segunda curva de concentraciones para
5-HT. La intensidad del compuesto de ensayo sobre
el desplazamiento de la curva de concentración inducida por
5-HT hacia concentraciones mayores de
5-HT es una medida de las propiedades antagonistas
del receptor 5-HT_{2A} in vitro.
La propiedad antagonista de
5-HT_{2A} puede determinarse de manera análoga a
la de M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128:
198-205.
Otros compuestos, que igualmente muestran efectos
antagonistas de 5-HT2, han sido descritos, por
ejemplo, en la EP 0320983.
Se han divulgado derivados de piperazina
similares con propiedades antiarrítmicas, por ejemplo, en la EP
0431945. Se han descrito otros derivados de indolcarbonilo con
propiedades analgésicas en la EP 0599240. Rn la EP 0624584 se han
descrito derivados de piperazina como inhibidores de calmodolina.
Los compuestos según la invención deben considerarse, en relación
con el documento citado en último lugar, como invención de
selección. En la WO 99/11641 se han descrito derivados de fenilindol
con propiedades antagonistas de 5-HT2.
Así pues, los compuestos de la fórmula I son
adecuados tanto en la medicina veterinaria como humana para el
tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central
así como de inflamaciones. Pueden emplearse para la profilaxis y
para combatir las consecuencias de episodios de infarto cerebral
(apoplexia cerebri) tal como apoplejía e isquemia cerebral
así como para el tratamiento de los efectos secundarios
extrapiramidal-motores de los neurolépticos así como
del Morbus Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la
enfermedad de Alzheimer así como para el tratamiento de la
esclerosis lateral amiotrófica. Del mismo modo son adecuados como
terapéuticos para el tratamiento de traumatismos cerebrales y
medulares. Especialmente son adecuados, sin embargo, como productos
activos para medicamentos para anxiolíticos, antidepresivos,
antipsicóticos, neurolépticos, antihipertonicos y/o para influir
positivamente sobre los comportamientos forzados (desorden
obsesivo-compulsivo, OCD; por ejemplo WO 9524194),
estados de terror así como modificaciones fisiológicas, relacionadas
con los estados de terror por ejemplo taquicardias, temblor o
sudoración (por ejemplo EP 319962), ataques de pánico, psicosis,
esquizofrenia, anorexia, obsesiones delirantes, agorafobia,
migrañas, de la enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño así
como también apnea del sueño, disquinesia tardía, trastornos del
aprendizaje, trastornos de la memoria debidos a la edad, trastornos
de la ingesta tales como bulimia, abuso de drogas tales como, por
ejemplo, de alcohol, opiáceos, nicotina, psicoestimulantes tales
como, por ejemplo, cocaína o anfetaminas (por ejemplo US 6004980),
trastornos de la función sexual, estados de dolor de cualquier tipo
y fibromialgias (por ejemplo WO 9946245).
Los compuestos de la fórmula I son adecuados para
el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales
(extrapyramidal side effects EPS) en el caso de la drogoterapia
neuroléptica. Los EPS se caracterizan por síndromes similares al
Parkinson, acatisia y reacciones distónicas (por ejemplo EP 337136).
Además, son adecuados para el tratamiento de anorexia nerviosa,
angina, fenómenos de Reinaud, vasoespasmos coronarios, en la
profilaxis de migrañas (por ejemplo EP 208235), dolores y neuralgias
(por ejemplo EP 320983), para el tratamiento del síndrome de Ret
con tendencias características de autismo, del síndrome de
Asperger, del autismo y de los trastornos autistas, en el caso de
los estados de defecto de concentración, trastornos del desarrollo,
estados de hiperactividad con subdesarrollo mental y estados de
comportamiento estereotipos (por ejemplo WO 9524194).
Además, son adecuados para el tratamiento de
enfermedades endocrinas tal como hiperprolactinemia, además, en los
vasoespasmos, enfermedades trombóticas (por ejemplo WO 9946245),
hipertensión y enfermedades gastrointestinales.
Además, son adecuados para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares así como síntomas extrapiramidales
como se han descrito en la WO 99/11641 en la página 2, líneas
24-30.
Los compuestos según la invención son adecuados,
además, para reducir la presión interna ocular y para el tratamiento
del glaucoma.
También son adecuados para la profilaxis y el
tratamiento de cuadros de envenenamiento con ocasión de la
administración de ergovalina a los animales.
Los compuestos son adecuados, además, para el
tratamiento de enfermedades del sistema circulatoria cardiaco (WO
99/11641, página 3, líneas 14-15). Los compuestos
según la invención pueden emplearse también junto con otros
productos activos en el tratamiento de la esquizofrenia. Como otros
productos activos entran en consideración los compuestos citados en
la WO 99/11641 en la página 13, líneas 20-26.
Además, pueden emplearse como productos
intermedios para la fabricación de otros productos activos para
medicamentos.
El objeto de la invención son los derivados de
N-(indolcarbonil-)piperazina de la fórmula I así como sus sales de
adición de ácido fisiológicamente aceptables. El objeto de la
invención está constituido, también, por los solvatos, por ejemplo
los hidratos o los alcoholatos, de estos compuestos.
El objeto de la invención esta constituido, por
lo tanto, por los compuestos de la fórmula I así como por un
procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1.
\newpage
El procedimiento para obtención de los compuestos
de la fórmula I según la reivindicación 1, se caracteriza porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
en la
que
L significa Cl, Br, I, alquilsulfoniloxi con 1 a
6 átomos de carbono, arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
triclorometoxi, alcoxi o fenoxi y
R^{3} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula III
en la
que
R^{1} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
en la
que
R^{3} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
VL-CH_{2}-CH_{2}-R^{1}
en la
que
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o
funcionalmente modificado, reactivo, y
R^{1} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1,
o
c) en caso dado se transforma uno de los restos
R^{1} y/o R^{3} en otro resto R^{1} y/o R^{3},
disociándose, por ejemplo, un grupo OA con formación de un grupo OH
y/o transformándose un grupo CHO en un grupo CN,
y/o se transforma una base obtenida de la fórmula
I en una de sus sales por tratamiento con un ácido.
El objeto de la invención está constituido,
también por los compuestos de la fórmula I según la reivindicación
1, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
El objeto de la invención está constituido,
especialmente, por los compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, así como sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables, como medicamentos con efecto antagonista del receptor
5-HT_{2A}.
El objeto de la invención está constituido por
los compuestos de la fórmula I así como sus enantiómeros y
diastereómeros y sus sales.
Se cumple para todos los restos, que se presenten
varias veces, tal como por ejemplo A o Hal, que sus significados
son independientes entre sí.
El resto A significa alquilo y tiene de 1 a 6,
preferentemente 1, 2, 3 ó 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono.
Así pues alquilo significa especialmente, por ejemplo, metilo,
además, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además,
también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-
o 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó
4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o
3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo.
Acilo tiene, preferentemente, 1 a 6 átomos de
carbono y significa, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, además triflúoracetilo.
Alquileno es propileno, butileno o pentileno.
Preferentemente OA es metoxi, además también
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi o terc.-butoxi.
Hal significa flúor, cloro, bromo o yodo,
especialmente flúor o cloro.
R^{1} es fenilo insubstituido, preferentemente
monosubstituido -como se ha indicado-, en particular,
preferentemente, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o
p-etilfenilo, o-, m- o
p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-terc.-butilfenilo, o-, m- o
p-triflúormetilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-nitrofenilo, o-, m- o
p-(triflúormetoxi)-fenilo, o-, m- o
p-cianfenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m- o
p-flúorfenilo, o-, m- o
p-bromofenilo, o-, m- o
p-clorofenilo, o-, m- o
p-(diflúormetoxi)-fenilo, o-, m- o
p-(flúormetoxi)-fenilo, además, preferentemente
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo,
2-cloro-3-metil-2-cloro-4-metil-,
2-cloro-5-metil-,
2-cloro-6-metil-,
2-Metil-3-cloro-2-metil-4-cloro-,
2-metil-5-cloro-,
2-metil-6-cloro-,
3-cloro-4-metil-,
3-cloro-5-metil- o
3-metil-4-clorofenilo,
2-bromo-3-metil-,
2-bromo-4-metil-,
2-bromo-5-metil-,
2-bromo-6-metil-,
2-metil-3-bromo-,
2-metil-4-bromo-,
2-metil-5-bromo-,
2-metil-6-bromo-,
3-bromo-4-metil-,
3-bromo-5-metil- o
3-metil-4-bromofenilo,
2,4- ó 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o
3,4-dimetoxifenilo,
3-nitro-4-clorofenilo,
2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o
3,4,5-triclorofenilo,
2,46-tri-terc.-butilfenilo, además,
preferentemente
2-nitro-4-(triflúormetil)fenilo,
3,5-di-(triflúormetil)-fenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2-hidroxi-3,5-diclorofenilo,
2-flúor-5- o
4-flúor-3-(triflúormetil)-fenilo,
4-cloro-2- o
4-cloro-3-(triflúormetil)-,
2-cloro-4- o
2-cloro-5-(triflúormetil)-fenilo,
4-cromo-2- o
4-bromo-3-(triflúormetil)-fenilo,
p-yododfenilo,
2-nitro-4-metoxifenilo,
2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2,4-dimetil-3-nitrofenilo,
4-flúor-3-clorofenilo,
4-flúor-3,5-dimetilfenilo,
2-flúor-4-bromofenilo,
2,5-diflúor-4-bromofenilo,
2,4-dicloro-5-metilfenilo,
3-bromo-6-metoxifenilo,
3-cloro-6-metoxifenilo,
2-metoxi-5-metilfenilo
2,4,6-triisopropilfenil.
R^{1} es, también, Het^{1}.
Het^{1} es, preferentemente, 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o
3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-yiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además,
preferentemente, 1,2,3-triazol-1-,
-4- o -5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o -
5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o
6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o
4-4-H-tiopiranilo,
3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-
o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzisoxazoiilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benz-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-quinazolinilo.
R^{1} significa, de una manera muy
especialmente preferente, fenilo, p-clorofenilo,
p-flúorfenilo,
tiofen-2-ilo,
5-cloro-tiofen-2-ilo,
2,5-dicloro-tiofen-3-il
y 2- o 3-furilo.
R^{3} es fenilo, preferentemente insubstituido,
preferentemente fenilo monosubstituido -como se ha indicado-, en
particular, preferentemente, fenilo, o-, m- o
p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-,
m- o p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-. m- o
p-terc.-butilfenilo, o-, m- o
p-triflúormetilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-nitrofenilo, o-, m- o
p-(triflúormetoxi)-fenilo, o-, m- o
p-cianfenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m- o
p-flúorfenilo, o-, m- o
p-bromofenilo, o-, m- o
p-clorofenilo, o-, m- o
p-(diflúormetoxi)-fenilo, o-, m- o
p-(flúormetoxi)-fenilo, además, preferentemente
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo,
2-cloro-3-metil-,
2-cloro-4-metil-,
2-cloro-5-metil-,
2-cloro-6-metil-,
2-metil-3-cloro-,
2-metil-4-cloro-,
2-metil-5-cloro-,
2-metil-6-cloro-,
3-cloro-4-metil-,
3-cloro-5-metil- o
3-metil-4-clorofenilo,
2-bromo-3-metil-,
2-bromo-4-metil-,
2-bromo-5-metil-,
2-bromo-6-metil-,
2-metil-3-bromo-,
2-metil-4-bromo-,
2-metil-5-bromo-,
2-metil-6-bromo-,
3-bromo-4-metil-,
3-bromo-5-metil- o
3-metil-4-bromofenilo,
2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o
3,4-dimetoxifenilo,
3-nitro-4-clorofenilo,
2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o
3,4,5-triclorofenilo,
2,4,6-tri-terc.-butilfenilo, además,
preferentemente
2-nitro-4-(triflúormetil)fenilo,
3,5-di-(triflúormetil)-fenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2-hidroxi-3,5-diclorofenilo,
2-flúor-5- o
4-flúor-3-(triflúormetil)-fenilo,
4-cloro-2- o
4-cloro-3-(triflúormetil)-,
2-cloro-4- o
2-cloro-5-(triflúormetil)-fenilo,
4-bromo-2- o
4-bromo-3-(triflúormetil)-fenilo,
p-yodofenilo,
2-nitro-4-metoxifenilo,
2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2,4-dimetil-3-nitrofenilo,
4-flúor-3-clorofenilo,
4-flúor-3,5-dimetilfenilo,
2-flúor-4-bromofenilo,
2,5-diflúor-4-bromofenilo,
2,4-dicloro-5-metilpnenii,
3-bromo-6-metoxifenilo,
3-cloro-6-metoxifenilo,
2-metoxi-5-metilfenil
o 2,4,6-triisopropilfenil.
R^{3} es, también, Het^{2}.
Het^{2} es, preferentemente 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o
3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 3- o
4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-benzimidazolilo,
R^{3} significa, de forma muy especialmente
preferente, fenilo, p-clorofenilo,
p-flúorfenilo,
tiofen-2-ilo,
5-cloro-tiofen-2-ilo,
2,5-dicloro-tiofen-3-il
y 2- o 3-furilo.
R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} significa,
respectivamente de manera independiente entre sí, preferentemente
H, Hal, alquilo con 1-6 átomos de carbono, alcoxi
con 1-6 átomos de carbono o hidroxi, de forma muy
especialmente preferente H, Hal o alquilo con 1-4
átomos de carbono.
Por lo tanto constituyen el objeto de la
invención preferentemente aquellos compuestos de la fórmula I, en
los que al menos uno de los restos citados tienen, al menos, uno de
los significados preferentes anteriormente indicados. Algunos grupos
preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las
fórmulas parciales siguientes Ia bis Ii, que corresponde a la
fórmula I y donde los restos, que no han sido designados con mayor
detalle, tienen el significado indicado en la fórmula I, en las que,
sin embargo
| en Ia | R^{1} | significa fenilo; |
| en Ib | R^{1} | significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal; |
| en Ic | R^{1} | significa fenilo monosubstituido por Hal o Het^{1}; |
| en Id | R^{1} | significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{1}; |
| en Ie | R^{1} | significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{1}; |
| Het^{1} | significa un sistema anular heterocíclico, insaturado, insubstituido o mono o disubstituido por | |
| Hal o A, que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, | ||
| oxígeno y azufre; | ||
| en If | R^{1} | significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{1}, |
| Het^{1} | significa un sistema anular heterocíclico, insaturado, insubstituido o mono o disubstituido por | |
| Hal o A, que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, | ||
| oxígeno y azufre; | ||
| R^{3} | significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{2} | |
| en Ig | R^{1} | significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{1}, |
| Het^{1} | significa un sistema anular heterocíclico, insaturado, insubstituido o mono o disubstituido por | |
| Hal o A, que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, | ||
| oxígeno y azufre; | ||
| R^{3} | significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Hal o Het^{2} | |
| Het^{2} | significa un sistema anular heterocíclico, insaturado, insubstituido mono o disubstituido por | |
| Hal o A, que contiene un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno y azufre; |
Los compuestos de la fórmula I y también los
productos de partida y su obtención se preparan, por lo demás, según
métodos en sí conocidos, como los que se han descrito en la
literatura (por ejemplo en los manuales tales como
Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons,
Inc., New York;), y concretamente bajo condiciones de reacción, como
las que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En
este caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, que
no han sido citados aquí con mayor detalle.
Los productos de partida para el procedimiento
reivindicado pueden formarse también, en caso deseado, in
situ, de tal manera que no se aíslen de la mezcla de la
reacción, sino que se hagan reaccionar inmediatamente después para
dar los compuestos de la fórmula I. Por otro lado es posible llevar
a cabo la reacción de manera escalonada.
En los compuestos de las fórmulas II y V, el
resto L es, preferentemente, Cl o Br; sin embargo, también
significar I, OH o también preferentemente un grupo OH
funcionalmente modificado, reactivo, especialmente alquilsulfoniloxi
con 1 a 6 (por ejemplo metanosulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a
10 átomos de carbono (por ejemplo bencenolsulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi, 1- o
2-naftalinsulfoniloxi) o también triclorometoxi,
alcoxi, tal como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o butoxi,
además, también fenoxi.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
preferentemente, por reacción de los compuestos de la fórmula II
con los compuestos de la fórmula III.
Los productos de partida de las fórmulas II y III
son conocidos, por regla general; los compuestos de las fórmulas II
y III no conocidos pueden prepararse fácilmente de manera análoga a
la de los compuestos conocidos.
La reacción de los compuestos II y III transcurre
según métodos como los que son conocidos para la alquilación o bien
la acilación de aminas conocidos por la literatura. No obstante es
posible, también, hacer reaccionar los compuestos en presencia de un
disolvente inerte. Como disolventes son adecuados, por ejemplo,
hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno; cetonas tales
como acetona, butanona; alcoholes tales como metanol, etanol,
isopropanol, n-butanol; éteres tales como
tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas tales como dimetilformamida
(DMF) o N-metil-pirrolidona;
nitrilos tal como acetonitrilo, en caso dado también mezclas de
estos disolventes entre sí p mezclas con agua. Puede ser
conveniente la adición de un agente aceptor de ácido, por ejemplo de
un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal
alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales
alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del
sodio o del calcio o la adición de una base orgánica tal como la
trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina o de un
exceso del derivado de piperazina de la fórmula II. El tiempo de
reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas
en cada caso, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la
reacción está comprendida entre 0 y 150ºC, normalmente entre 20 y
130ºC.
Además, pueden prepararse los compuestos de la
fórmula I si se hacen reaccionar aminas de la fórmula IV con un
componente de la fórmula V que contenga el resto R^{1}.
Los componentes correspondientes son conocidos
por regla general o pueden prepararse según procedimientos
conocidos, como ya se ha descrito.
Puede transformarse una base obtenida, de la
fórmula I, con un ácido en la correspondiente sal de adición de
ácido. Para la reacción son adecuados ácidos que proporcionan sales
fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos hidrácidos
halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos
fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácidos
sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos
carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos,
tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico,
ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido
2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico,
ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano
o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono- y
-disulfónico, ácido laurilsulfúrico.
Las bases libres de la fórmula I pueden, en caso
deseado, liberarse a partir de sus sales mediante tratamiento con
bases fuertes tales como hidróxido de sodio o de potasio, carbonato
de sodio o de potasio, en tanto en cuanto no esté presente en la
molécula ningún otro grupo ácido. En cualquier caso, cuando los
compuestos de la fórmula I dispongan de grupos ácido libres, podrá
conseguirse igualmente, mediante tratamiento con bases, una
formación de sales. Como bases son adecuadas los hidróxidos de los
metales alcalinos, los hidróxidos de los metales alcalinotérreos o
las bases orgánicas en forma de aminas primarias, secundarias o
terciarias.
El objeto de la invención está constituido,
además, por los medicamentos según la invención con efecto
antagonista del receptor 5-HT_{2A} para el
tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos
neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la
enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como
bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influir
positivamente sobre los comportamientos obligados (desorden
obsesivo-compulsivo, OCD).
El objeto de la invención es una preparación
farmacéutica, que contiene al menos un medicamento según la
invención así como, en caso dado excipientes y/o productos
auxiliares y, en caso dado otros productos activos.
En este caso pueden llevarse a una forma de
dosificación adecuada los medicamentos junto con al menos un
excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y,
en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos
adicionales.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de los compuestos según la invención y/o de
sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención
de un medicamento con efecto antagonista del receptor
5-HT_{2A}.
El objeto de la invención es también el empleo de
los compuestos según la invención y/o de sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento con
efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A} para el
tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos
neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la
enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como
bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influir
positivamente sobre los comportamientos obligados (desorden
obsesivo-compulsivo, OCD).
Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse
como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como
excipientes entran en consideración substancias orgánicas o
inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por
ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los
nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales,
alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles,
triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, tales como
lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la
aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas,
cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la
aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral
soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas,
además de suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación
tópica ungüentos, cremas, o polvos. También se pueden liofilizar los
nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear,
por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección.
Las preparaciones indicadas pueden estar
esterilizadas y/o contener productos auxiliares, tales como agentes
lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes,
emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica,
substancias tampón, colorantes, productos para dar sabor y/o otros
productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
En este caso se administraran las substancias
según la invención, por regla general, en analogía con los
preparados conocidos, preferentemente en dosificaciones
comprendidas entre aproximadamente 0,1 y 500 mg, especialmente entre
5 y 300 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra,
preferentemente, comprendida entre aproximadamente 0,01 y 250 mg/kg,
especialmente entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal.
En este caso se administrarán preferentemente,
por regla general, las substancias según la invención en dosis
comprendidas entre aproximadamente, 1 y 500 mg, especialmente
comprendidas entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis
diaria se encuentra, preferentemente, comprendida entre
aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial
para cada paciente determinado depende, sin embargo, de los
factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto
especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado
general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía
de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación
de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a
la que va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación
oral.
En lo que antecede y a continuación, todas las
temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes,
"elaboración habitual" significa: en caso necesario se elimina
el disolvente, se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores
de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto
final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se
separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra
por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice y/o mediante cristalización.
Se homogeneiza cortex de rata frontal en tampón
refrigerado con hielo. El homogenato se centrifuga durante 10
minutos a 4ºC y a 50000 X. El culote se suspende de nuevo en 2,5 ml
de tampón tris, refrigerado con hielo, se completa con 10 ml de
tampón adicional y se centrifuga como se ha indicado. A continuación
se suspende el culote en tampón y se diluye para dar un homogenato,
que contiene 60 mg de material/m.
Se añaden a los tubitos de incubación 0,1 ml de
la suspensión, 100 \mul de una solución 5 nM de
[^{3}H]Ketanserina, 100 \mul de una solución del
compuesto de ensayo (concentración en el intervalo desde 10^{-5}
hasta 10^{-10} moles por litro) y se completa con tampón hasta 1
ml. Los tubitos se incuban durante 15 minutos a 37ºC. Una vez
interrumpida la incubación mediante inmersión de los tubitos en un
baño de hielo, se filtra la suspensión refrigerada a través de una
frita de vidrio bajo vacío. Los filtros se lavan 3x con 5 ml de
tampón frío y, seguidamente, se transfieren a tubitos de
escintilación. Los filtros se analizan por medio de espectrometría
de escintilación de líquidos en 8 ml de líquido para escintilador
Triton-X.
Se combina una solución de
4-carboxi-3-(4-clorobenzoil)-indol
y yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinium
en N-metilpirrolidona (NMP) con una solución de
4-fenetil-piperazina y
etil-diisopropilamina (EDIPA) en NMP y se agita
durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Se elabora de manera
usual y se obtiene el producto en bruto. Este se disuelve en
acetona y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico acuoso.
Tras secado se obtiene la
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)
-metanona, hidrocloruro, hidrato, punto de fusión. 187,4º
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona,
hidrocloruro, punto de fusión: 139-141º;
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
hidrocloruro, punto de fusión:
232º;
232º;
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona,
hidrocloruro, punto de fusión: 139-141º;
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-5-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona,
punto de fusión: 168,5º;
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
hidrocloruro, punto de fusión: 198-200º;
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1Hindol-5-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil)-1H-indol-5-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(4-flúorbenzoil-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona,
hidrocloruro, F. 268-269º;
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(furan-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(3-(tiofen-2-il)-1H-indol-4-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-(4-fenetil-piperazin-1-il)-metanona,
hidrocloruro, punto de fusión: 191-192º;
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[3-(tiofen-2-il)-1H-indol-5-il]-[4-(furan-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
Mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno y
Pd/C en metanol se obtienen, a partir de la
[3-(4-clorobenzoil)-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)
-piperazin-1-il]-metanona,
el compuesto
[3-benzoil-1H-indol-4-il]-[4-(4-flúorfenetil)-piperazin-1-il]
-metanona, hidrocloruro, punto de fusión: 257º.
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto
activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril.
Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo
de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca
de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio
contiene 20 mg de producto activo.
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un
producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} x
2H_{2}O, 28,48 g de NaH_{2}PO_{4} x 12H_{2}O, y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a
pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación.
Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto
activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de
patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo
habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga
10 mg de producto activo.
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula
I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera
que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg
de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10
mg de producto activo.
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
R^{1} significa un resto fenilo insubstituidos
o substituidos por R^{2} y/o R^{4}, o Het^{1},
R^{2}, R^{4}
R^{5}, R^{6} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí, Hal, A, OA, OH o CN o acilo,
R^{3} significa un resto fenilo insubstituido o
substituido por R^{5} y/o R^{6}, o Het^{2},
Het^{1} significa un sistema anular
heterocíclicos, insaturado, mononuclear o dinuclear insubstituido o
substituido una o dos veces por Hal, A, OA o OH, que contiene uno,
dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno,
oxígeno y azufre,
Het^{2} significa un sistema anular
heterocíclicos, insaturado, insubstituido o substituido una o dos
veces por Hal, A, OA, que contiene uno, dos o tres heteroátomos
iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
A significa alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono,
Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales
y solvatos fisiológicamente aceptables.
2. Procedimiento para la obtención de los
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1,
caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
en la
que
L significa Cl, Br, I, alquilsulfoniloxi con 1 a
6 átomos de carbono, arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
triclorometoxi, alcoxi o fenoxi y
R^{3} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
en la
que
R^{1} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
en la
que
R^{3} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
VL-CH_{2}-CH_{2}-R^{1}
en la
que
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o
funcionalmente modificado, reactivo, y
R^{1} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1,
o
c) en caso dado se transforma uno de los restos
R^{1} y/o R^{3} en otro resto R^{1} y/o R^{3},
disociándose, por ejemplo, un grupo OA con formación de un grupo OH
y/o transformándose un grupo CHO en un grupo CN,
y/o se transforma una base obtenida de la fórmula
I en una de sus sales por tratamiento con un
ácido.
3. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2, así como sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables como medicamentos.
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, así como sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables como medicamentos con efecto antagonista del receptor
5-HT_{2A}.
5. Medicamentos según la reivindicación 5 para el
tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos
neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la
enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como
bulimia, anorexia nerviosa, del síndrome premenstrual, para influir
positivamente sobre los comportamientos obligados (desorden
obsesivo-compulsivo, OCD).
6. Preparación farmacéutica, que contiene al
menos un medicamento según la reivindicación 5 así como, en caso
dado, excipientes y/o productos auxiliares y, en caso dado, otros
productos activos.
7. Empleo de los compuestos según la
reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables para la obtención de un medicamento con efecto
antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
8. Empleo según la reivindicación 7 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de psicosis,
esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la
memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, de la
enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, trastornos
de la ingesta tales como bulimia, anorexia nerviosa, del síndrome
premenstrual, para la profilaxis y para influir positivamente sobre
los comportamientos obligados (desorden
obsesivo-compulsivo, OCD).
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