UA73312C2 - Indole derivatives - Google Patents
Indole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA73312C2 UA73312C2 UA2002021353A UA2002021353A UA73312C2 UA 73312 C2 UA73312 C2 UA 73312C2 UA 2002021353 A UA2002021353 A UA 2002021353A UA 2002021353 A UA2002021353 A UA 2002021353A UA 73312 C2 UA73312 C2 UA 73312C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- indol
- methyl
- piperazin
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 indolecarbonyl Chemical class 0.000 description 103
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELDZHROYUXGQM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobenzoyl)-1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(C(=O)O)=CC=CC=2NC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NELDZHROYUXGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIXZEWKLQVABRT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C=O)CC1 RIXZEWKLQVABRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N Ergovaline Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)C(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N ergovaline Natural products O=C(N[C@@]1(C)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до сполук формули І 95 о вк щ с т - ї Шен о в якій
В" представляє собою фенільний радикал, заміщений або незаміщений В? та/або В? 715 або представляє собою Неї, во ев кожному випадку незалежно друг від друга представляють собою Наї, А, СА, ОН, СМ або ацил,
ВЗ представляє собою фенільний радикал, незаміщений або заміщений РЕ? та/або 25 або представляє собою неє,
Не! представляє собою моно- або біядерну ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що є незаміщеною, або моно- або дизамещеною На), А, ОА або ОН та містить один, два або три однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень та сірка,
Неї? представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що є незаміщеною, або моно- або с дизамещеною На|, А, ОА та містить один або два однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка, о
А представляє собою алкіл, що має 1-6 атомів С,
На! представляє собою НЕ, СІ, Вг або І, а також їх фізіологічно прийнятні солі та сольвати. с
Винахід базувався на меті відкриття нових сполук, які мають цінні властивості, зокрема сполук, що можуть, застосовуватися в одержанні лікарських препаратів. --
Було виявлено, що сполуки формули ! та їх фізіологічно прийнятні солі та сольвати мають цінні со фармакологічні властивості та крім того гарну толерантність, тому що вони впливають на центральну нервову систему. Сполуки мають сильну спорідненість з рецепторами 5-НТ»од; більш того, вони виявляють властивості о антагоністів стосовно рецепторів 5-Н Год. ча
Для визначення іп міго спорідненості до рецепторів 5-НТ од можна застосовувати, наприклад, тест, приведений нижче (Приклад А1). Рецептори 5-НТод піддавали дії як | НІкетансерину (речовини, відомої своєю спорідненістю до рецептору), так і сполуки, яку тестували. Зниження в спорідненості | ЗНІкетансерину до « рецептору є ознакою спорідненості речовини, яку тестували, до рецептора 5-НТ од. Визначення проводили аналогічно описаному в М.Е. І еузеп та ін., МоіІесціаг Рпагтасоіоду, 1982, 21: 301-314) або як також описано ші с в, наприклад, ЕР 0320983. м Ефективність сполук за винаходом як антагоністів рецепторів 5-НТод можна виміряти іп міго аналогічно (МУ. я РепішК та ін., Меспапізте ої 5-пуйгохуїгуріатіпе-іпдисед мазосопвігісййоп, в: Те Регірпега! Асіопе ої
З-Нуйгохуїгуріатіпе, ред. Богага УК, Охіога - Опімегейу Ргевзв, - Мем ЖМогК, 1989, стор.110). Так, скорочення хвостової артерії пацюка, викликане 5-гідрокситриптаміном, опосередковується рецепторами 5-НТ од. Для - системи тестування зрізи судин, отримані з черевної хвостової артерії пацюків, піддавали сприскуванню с насиченим киснем розчином у ванночці для органів. При введенні зростаючих концентрацій 5-гідрокситриптаміну в розчин одержували відповідь на зростаючу концентрацію 5-НТ. Потім у ванночку додавали сполуку, яку і95) тестували, у відповідній концентрації та другу криву концентрації вимірювали для 5-НТ. Мірою антагоністичних шу 90 властивостей до рецептору 5-НТод іп мйго служила сила сполуки, яку тестували, в зв'язку з концентраційною кривою 5-НТ-індуцированих концентрацій стосовно високих концентрацій 5-НТ.
І» Антагоністичні властивості стосовно 5-НТод можна визначити іп омімо згідно ІМ.О. Зегааг та |ін.,
Разуспорпагтасоїоду, 1996. 128: 198-205).
Інші сполуки, що подібним чином виявляють антагоністичну дію стосовно 5-НТ од, описані, наприклад, в ЕР 0320983. о Подібні похідні піперазину, що мають антиаритмічні властивості, описані, наприклад, в ЕР 0431945. Інші похідні індолкарбонілу, що мають властивості анальгетиків, описані в ЕР 0599240. ЕР 0624584 описує похідні іме) піперазину як інгібітори камодоліну |зіс| Сполуки за винаходом варто розглядати як більш вузький винахід щодо останнього документа. МУО 99/11641 описує похідні феніліндолу, що мають антагоністичні властивості в 60 порівнянні з 5-НТ».
Сполуки формули І таким чином застосовують як у людській, так і у ветеринарній медицині для лікування функціональних розладів центральної нервової системи, а також запалення. ЇХ можна застосовувати для профілактики та для контролю над ускладненнями церебральних інфарктів (церебральної апоплексії), таких як удар та церебральні ішемії, та для лікування екстрапірамідних рухових побічних ефектів нейролептиків, а також 65 Хвороби Паркінсона, для гострої та симптоматичної терапії хвороби Альцгеймера та лікування аміотропічного латерального склерозу. Таким чином, вони придатні як терапевтикі при лікуванні травм головного та спинного мозку. Зокрема, вони придатні в якості фармацевтичних активних сполук для транквілізаторів, антидепресантів, антипсихотиків, нейролептиків, противогіпертонічних препаратів та/або для позитивного впливу на маніакальну поведінку (нав'язливо-маніакальні розлади, НМР (О0ОСО) (|напр., МО 9524194), станів тривоги, а також фізіологічних змін, якими супроводжуються стани тривоги, наприклад, тахікардії, тремтіння або потовиділення
Інапр., ЕР 319962), припадків паніки, психозів, шизофренії, анорексії, маревних мар, агорафобії, мігрені, хвороби Альцгеймера, розладів сну, а також апної, запізнілої дискінезії, розладу навчання, вікових розладів пам'яті, розладів харчування, таких як булімія, наркотичних залежностей, таких як, наприклад, алкогольна, опіатна, нікотинова, залежність від психостимуляторів, таких як, наприклад, кокаїн або амфетаміни Інапр., О5 7/0 5004980), сексуальних функціональних розладів, болючих станів усіх типів та фиброміаглії |напр., УУО 9946245).
Сполуки формули | придатні для лікування екстрапірамідних побічних ефектів (ЕПБ (ЕРБ)) при терапії нейролептичними препаратами. ЕПБ (ЕРБ) відрізняється Паркінсоноподібними синдромами, акатизією та дистонічними реакціями (|напр., ЕР 337136). Далі, вони придатні для лікування нервової анорексії, ангіни, феномену Рейнауда, коронарних спазмів судин, при профілактики мігрені Інапр., ЕР 208235), болю та невралгії 7/5 Інапр., ЕР 320983), для лікування синдрому Ретта з аутистичними рисами, синдрому Аспрегеру або аутизму й аутистичних розладів, при станах дефіциту концентрації, станах гіперактивності з розумовою недорозвиненістю та станами стереотипічного поводження Інапр., УМО 9524194).
Додатково, вони придатні для лікування ендокринних розладів, таких як гіперпролактинаємія, більш того, вазоплазмоз, тромботичних розладів Інапр., УХО 9946245), гіпертонії та шлунковокишкових розладів.
Більш того, вони придатні для лікування серцево-судинних розладів, а також для екстрапірамідних симптомів, як описано в (МО 99/11641 на стор.2, рядка 24-30).
Сполуки за винаходом більш того, придатні для зниження внутріочного тиску та для лікування глаукоми. Вони також придатні для профілактики та лікування у тваринах симптомів інтоксикації при прийомі ерговаліну.
Сполуки, більш того, придатні для лікування розладів серцево-судинної системи (МО 99/11641, стор.3, рядка сч дв 14-15).
Сполуки за винаходом також можна застосовувати разом з іншими активними сполуками при лікуванні і) шизофренії. Можливими іншими активними сполуками є сполуки, згадані в (МО 99/11641 на стор.13, рядка 20-26).
Більш того, їх можна застосовувати як проміжні продукти для одержання інших фармацевтично активних с зо сполук.
Винахід відноситься до похідних М-(індолкарбоніл)-піперазину формули І! та до їх фізіологічно прийнятних -- кислотно-адитивних солей. Винахід також відноситься до сольватів, напр., гідратів або алкоголятів, цих сполук. с
Винахід відповідно відноситься до сполук формули І та способу одержання сполук формули І по п.1 формули винаходу. о
Спосіб одержання сполук формули І по п.1 формули винаходу, який відрізняється тим, що ї- а) сполуку формули ЇЇ в н - « м-и Ох ( в) с Ох ЦІ 2» о в якій Ї представляє собою СІ, Вг, І або вільну або реакційно функціонально модифіковану групу ОН, та ЕЗ має значення, зазначене в п.1 формули винаходу, - піддають реакції зі сполукою формули ПІ я ке й п со с-- шу о в якій ЕК" має значення, зазначене в п.1 формули винаходу,
Із або
В) сполуку формули ІМ
Я дз н / о | ей (тн
Я що іме) ід! м ! бо о в якій ВЗ має значення, зазначене в п.1 формули винаходу, піддають реакції зі сполукою формули М
І-сно-сно-В! У б5 в якій Ї представляє собою СІ, Вг, І або вільну або реакційно модифіковану групу ОН, а Б має значення, зазначене в п.1 формули винаходу, або с) при необхідності один з радикалів ЕВ" та/або ВЗ переводять в інший радикал 2! та/або ВЗ відщепленням, наприклад, групи ОА з утворенням групи ОН та/або переводом групи СНО в групу СМ, та/або отриману основу формули І переводять в одну з її солей, обробляючи кислотою.
Винахід також відноситься до сполук формули І по п.1 формули винаходу та їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів як лікарських препаратів. 70 Зокрема, винахід відноситься до сполук формули | по п.7 формули винаходу, а також їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів як лікарських препаратів, що мають антагоністичну дію стосовно рецепторів 5-НТаод.
Винахід також відноситься до сполук формули І, до їх енантіомерів, діастереомерів, а також до їх солей.
Для всіх радикалів, що зустрічаються кілька разів, таких як, наприклад, А або Наї, вірним є те, що їхні 75 значення незалежні друг від друга.
Радикал А представляє собою алкіл та має від 1 до 6, переважно 1, 2, З або 4, зокрема, 1 або 2, З атомів.
Таким чином, алкіл, зокрема, представляє собою метил, більш того етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил або трет-бутил. Більш того, також пентил, 1-, 2- або З-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3- диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2-або 1,2,2-триметилпропіл.
Ацил переважно має 1-6 С атомів та представляє собою, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, більш того трифтороацетил.
Алкілен представляє собою пропілен, бутилен або пентилен.
ОА представляє собою переважно етокси, більш того, також етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, с ізобутокси, втор-бутокси або трет-бутокси. о
На! представляє собою фтор, хлор, бром або йод, зокрема, фтор або хлор.
В" представляє собою незаміщений, переважно - як зазначено - монозаміщений феніл, особливо переважно феніл, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, або п-пропілфеніл, о-, м- або п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутилфеніл, о-, м- або п-трифторометилфеніл, о-, або п-гідроксифеніл, о-, м- або п-нітрофеніл, о-, ЄМ м- або п-трифторометоксифеніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, «- о-, м- або п-фторофеніл, о-, м- або п-бромофеніл, о-, м- або п-хлорофеніл, о-, м- або п-дифторометоксифеніл, о-, м- або п-фторометоксифеніл, більш того, переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або З3,5-дифторофеніл, (зе) 2,3-, .2,4-, 2,5-, 2,6-, 34- або 35-дихлорофеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 34- або 3,5-дибромофеніл, с 2-хлоро-3-метил-, 2-хлоро-4-метил-, 2-хлоро-5-метил-, 2-хлоро-б-метил-, 2-метил-З-хлоро-, 2-метил-4-хлоро-, 2-метил-5-хлоро-, 2-метил-б-хлоро-, З-хлоро-4-метил-, З-хлоро-5-метил- або З-метил-4-хлорофеніл, їч- 2-бромо-3-метил-, 2-бромо-4-метил-, 2-бромо-5-метил-, 2-бромо-б-метил-, 2-метил-3-бромо-, 2-метил-4-бромо-, 2-метил-5-бромо-, 2-метил-б6-бромо-, 3-бромо-4-метил-, З-бромо-5-метил- або 3-метил-4-бромофеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, З-нітро-4-хлорофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або « 3,4,5-трихлорофеніл, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, більш того, переважно 2-нітро-4--рифторометилфеніл, 3,5-дитрифторометилфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорофеніл, 2-фторо-5- або - с 4-фторо-З-трифторометилфеніл, 4-хлоро-2- або 4-хлоро-3-трифторометилая-, 2-хлоро-4- або ч 2-хлоро-5-трифторометилфеніл, 4-бромо-2-або 4-бромо-3-трифторометилфеніл, п-йодофеніл, -» 2-нітро-4-метоксифеніл, 2,5-диметокси-4-нітрофеніл, 2-метил-5-нітрофеніл, 2,4-диметил-З-нітрофеніл, 4-фторо-3-хлорофеніл, 4-фторо-3,5-диметилфеніл, 2-фторо-4-бромофеніл, 2,5-дифторо-4-бромофеніл, 2,4-дихлоро-5-метилфеніл, З-бромо-б-метоксифеніл, З-хлоро-б-метоксифеніл, 2-метокси-5--метилфеніл або - 2,4,6-триізопропілфеніл. с В" також представляє собою Не!
Неї! представляє собою переважно 2- або З-фурил, 2-або З-тієніл, 1-, 2-або З-піроліл, 1-, 2,4- або
Мамі 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або бБ-піразоліл, 2-, 4- або бБ-оксазоліл, 3-, 4- або б5-ізоксазоліл, 2-, 4- або - 20 Б-тіазоліл, 3-, 4- або бБ-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, більш того, переважно 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-триазол-1-, -3- або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, ї» 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-або -5-іл, 1, 2, 4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1, 2, З-тіадіазол-4- або -5-іл, 2-, 3-, 4-, 5-або 6-2Н-тіопіраніл, 2-, 3- або 4-4-н-тіопіраніл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 22 або 7-бензотієніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 1-, 2-, 4- або Б5-бензимідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-
ГФ) або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, б6- або п-бензизоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензизотіазоліл, 4-, 5-, б- або 7-бенз-2, 1, З-оксадіазоліл, 2-, по 3-, 4-, 5-, 6-, 7-або 8-квіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або б-ізоквіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-квіназолініл. 60 В представляє собою особливо переважно феніл, п-хлорофеніл, п-фторофеніл, тіофен-2-іл,
Б-хлоротіофен-2-іл, 2,5-дихлоротіофен-З-іл та 2- або 3-фурил.
ВЗ представляє собою переважно незаміщений, переважно - як зазначено - монозаміщений феніл, особливо переважно феніл, о0-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п-пропілфеніл, о-, м- або 65 п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутил феніл, о-, м- або п-трифторометилфеніл, о-, м- або п-гідроксифеніл, о-, м- або п-нітрофеніл, о0-, м- або п-трифторометоксифеніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-фторофеніл, о-, м- або п-бромофеніл, о-, м- або п-хлорофеніл, о-, м- або п-дифторометоксифеніл, о-, м- або п-фторометоксифеніл, більш того, переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-або З3,5-дифторофеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорофеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, -3,4- або 3,5-дибромофеніл, 2-хлоро-3-метил-, 2-хлоро-4-метил-, 2-хлоро-5-метил-, 2-хлоро-б6-метил-, 2-метил-З-хлоро-, 2-метил-4-хлоро-, 2-метил-5-хлоро-, 2-метил-б-хлоро-, З-хлоро-4-метил-,
З-хлоро-5--метил- або З3-метил-4-хлорофеніл, 2-бромо-3З-метил-, 2-бромо-4-метил-, 2-бромо-5-метил-, 2-бромо-6-метил-, метил-3-бромо-, 2-метил-4-бромо-, 2-метил-5-бромо-, 2-метил-6-бромо-, З3-бромо-4-метил-,
З-бромо-5-метил- або З3-метил-4-бромофеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, 70 З-нітро-4-хлорофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорофеніл, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, більш того, переважно 2-нітро-4--рифторометилфеніл, З,5-ди-трифторометилфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорофеніл, 2-фторо-5- або 4-фторо-З-трифторометилфеніл, 4-хлоро-2- або 4-хлоро-3-трифторо-метил-, 2-хлоро-4- або 2-хлоро-5-трифторометилфеніл, 4-бромо-2- або 4-бромо-3-трифторометилфеніл, п-йодофеніл, 2-нітро-4-метоксифеніл, 2,5-диметокси-4-нітрофеніл, 7/5 2-метил-5-нітрофеніл, 2,4-диметил-З-нітрофеніл, 4-фторо-3-хлорофеніл, 4-фторо-3,5-диметилфеніл, 2-фторо-4-бромофеніл, 2,5-ди-фторо-4-бромофеніл, 2,4-дихлоро-5--метилфеніл, З-бромо-б-метоксифеніл,
З-хлоро-6-метоксифеніл, 2-метокси-5-метилфеніл або 2,4,6-триізопропілфеніл.
ВЗ також представляє собою Неї!-.
Не представляє собою переважно 2- або З-фурил, 2-або З-тієніл, 1-, 2-або З-піроліл, 1-, 2,4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або бБ-піразоліл, 2-, 4- або бБ-оксазоліл, 3-, 4- або б5-ізоксазоліл, 2-, 4- або
Б-тіазоліл-, 3-, 4- або Б5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5-або б-піримідиніл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензимідазоліл,
ВЗ представляє собою особливо переважно феніл, п-хлорофеніл, п-фторофеніл, тіофен-2-іл,
Б-хлоротіофен-2-іл, 2,5-дихлоротіофен-З-іл та 2- або 3-фурил. с е2, 27, в», во представляють собою в кожному випадку незалежно друг від друга переважно Н, Наї|, алкіл, що г) має 1-6 С атомів, алкокси, що має 1-6 С атомів або гідроксил, особливо переважно Н, Наї або алкіл, що має 1-4
С атомів.
Відповідно, винахід відноситься зокрема, до тих сполук формули І, в яких щонайменше один зі згаданих радикалів має одне переважних значень, зазначених вище. Деякі переважні групи сполук можна виразити с наступними підформулами Іа-Ід, що відповідають формулі І, та в яких радикали, не зазначені більш детально, «- мають значення, зазначені у формулі І, але в яких віа В! представляє собою феніл; і. в ІБ КЕ" представляє собою феніл, що незаміщений або моно заміщений Наї; со в Іс В представляє собою феніл, що монозаміщений На! або Неї"; в Ії 2" представляє собою феніл, що їч- незаміщений або моно заміщений На)! або Неї"; ве В" представляє собою феніл, що незамішений або монозаміщений Наї! або Не",
Неї! представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що незаміщена або моно- або « дизаміщена Наї або А та містить один або два однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка; - с в 78 представляє собою феніл, що незаміщений або монозаміщений На)! або Нег", "» Неї! представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що незаміщена або моно- або " дизаміщена Наї або А та містить один або два однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка,
ВЗ представляє собою феніл, що незаміщений або монозаміщений Наї! або Неї;
Ш- 1 : : и : и 1 від К' представляє собою феніл, що незамішений або монозаміщений Наї або Неї, о Неї" представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, яка незаміщена, моно- або дизаміщена о Наї! або А та містить один або більше однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень та сірка,
ВЗ представляє собою феніл, що незаміщений або монозаміщений Наї, або Неї? - Неє представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що моно- або дизаміщена На)! або А та з містить гетероатом, такий як азот, кисень або сірка.
Сполуки формули І, а також вихідні речовини для їх одержання в інших випадках одержують за відомими методах, такими як описані в літературі Інапр., стандартні роботи, такі як Ноциреп-УУеуЇ, Мейодеп аег Огдапізвснеп Спетіе |Мейфав» ої Огдапіс Спетівігу), Сеогд Тпіете Мегіад, Зішноагї; Огдапіс Кеасійопз, допп Уміїєу
Зопв. Іпс., Мему МогКк), а саме, за таких умов реакцій, що відомі та підходять для згаданих реакцій. В цьому іФ) випадку також можна застосовувати варіанти, відомі самі по собі, але не згадані тут більш детально. ко При бажанні, вихідні речовини для способу за винаходом також можна одержувати іп зіш, таким чином, що їх не виділяють з реакційної суміші, а безпосередньо піддають подальшим реакціям для одержання сполук бо формули І. З іншого боку, можливо постадійне проведення реакції.
В сполуках формули ІІ та М, радикал | представляє собою переважно СІ або Вг; проте, він також може представляти собою І, ОН або в іншому випадку переважно реакційно функціонально модифіковану групу ОН, зокрема, алкілсульфонілокси, що має 1-6 (напр., метансульфонілокси) або арилсульфонілоксиокси, що має 6-10
С атомів (напр., бензолсульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, 1- або 2-нафталенсульфонілокси) або в іншому 65 випадку трихлорометокси, алкокси, таку як, наприклад, метокси, етокси, пропокси або бутокси, більш того також фенокси.
Сполуки формули | можна переважно одержати реакцією сполук формули ІІ зі сполуками формули І. Як правило, вихідні речовини формул ІІ та ПП відомі; невідомі сполуки формул ІІ та ШІ легко можна одержати аналогічно відомим сполукам.
Реакція сполук І та І проходить за способами, такими як відомі з літератури, для алкілування або ацилювання амінів. Проте, також можна проводити реакцію сполук в присутності нейтрального розчинника.
Придатними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол; кетони, такі як ацетон, бутанон; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, М-бутанол |віс|; ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; аміди, такі як диметилформамід (ДМФ) або М-метилпіролідон; нітрили, такі як ацетонітрил, та, при 70 необхідності, також суміші цих розчинників один з іншим або водою. Може бути бажаним додавання кислотно-зв'язуючого агенту, наприклад, гідроксиду лужного металу або лужно-земельного металу, карбонату або бікарбонату або іншої солі слабкої кислоти лужного або лужно-земельного металу, переважно калію, натрію або кальцію, або додавання органічної основи, такої як триетиламін, диметиламін, піридин або квінолін або надлишку похідного піперазину формули ІІ. В залежності від застосовуваних умов час реакції складає від декількох хвилин до 14 днів; температура реакції приблизно від 0 до 150, звичайно між 20 та 130.
Додатково, сполуки формули | можна одержати реакцією амінів формули ІМ з компонентом формули М, що включає радикал ВК.
Як правило, згадані компоненти відомі, або їх можна одержати за відомими способами, як вже було описано.
Отриману основу формули !/ можна перевести в кислотно-адитивні солі, використовуючи кислоту. Придатними для цієї реакції кислотами є ті, котрі дають фізіологічно прийнятні солі. Можна використовувати неорганічні кислоти, напр., сірчану кислоту, гідрогалогенові кислоти, такі як соляну кислоту або бромоводневу кислоту, фосфорні кислоти, такі як ортофосфорна кислота, азотну кислоту, сульфамінову кислоту, далі, органічні кислоти, зокрема, аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні моно- або поліосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова Га
Кислота, півалова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, сукцинова кислота, пімелова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винокам'яна кислота, яблучна кислота, бензойна і) кислота, саліцилова кислота, 2-фенілпропіонова кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, 7-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, су зо нафталенмоно- або -дисульфонові кислоти та лаурилсірчана кислота.
Вільні основи формули | можна, при бажанні, звільнити від їхніх солей, обробляючи сильними основами, - такими як гідроксид калію або натрію, або карбонат калію або натрію, якщо ніякі додаткові кислотні групи в со молекулі не присутні. У випадках, якщо й сполуки формули І мають вільні кислотні групи, утворення солей можна досягти подібним чином обробляючи основами. Придатними основами є гідроксиди лужних металів, гідроксиди о лужно-земельних металів або органічні основи в вигляді первинних, вторинних або третинних амінів. ча
Більш того, винахід відноситься до лікарських препаратів за винаходом, які мають антагоністичну дію на рецептори 5-НТ»од, для лікування психозів, шизофренії, депресії, неврологічних розладів, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, « розладів харчування, таких як булімія, нервова анорексія, пременструального синдрому та/або для позитивного 70 впливу на маніакальну поведінку (нав'язливо-маніакальний розлад, НМР (ОС). - с Винахід також відноситься до фармацевтичного препарату, що включає щонайменше один лікарський ц препарат за винаходом, а також, при необхідності, носії та/або ексципієнти та, при необхідності, інші активні "» сполуки.
В цьому випадку лікарські препарати також можна дозувати разом із щонайменше одним твердим, рідким таїабо напіврідким носієм або ексципієнтом та, при необхідності, в комбінації з одним або більше іншими -І активними сполуками.
Більш того, винахід відноситься до застосування сполук за винаходом та/або їх фізіологічно прийнятних о солей та сольватів для одержання лікарського препарату, що має антагоністичну дію на рецептори 5-НТ од. оз Винахід також відноситься до застосування сполук за винаходом та/або їх фізіологічно прийнятних солей та сСольватів для одержання лікарського препарату, що має антагоністичну дію на рецептори 5-НТ од, для - лікування психозів, шизофренії, депресії, неврологічних розладів, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона,
Кз аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, розладів харчування, таких як булімія, нервова анорексія, пременструального синдрому та/або для позитивного впливу на маніакальну поведінку (нав'язливо-маніакальний розлад, НМР (0С0)).
Фармацевтичні препарати можна застосовувати як лікарські препарати в людській та ветеринарній медицині.
Придатними речовинами-носіями є органічні або неорганічні речовини, придатні для ентерального (напр., о орального) або парентерального застосування або місцевого нанесення та які не вступають в реакцію з новими ко сполуками, наприклад, вода, рослинні олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеводи, такі як лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк або петролейне желе. Для ентерального застосування бо використовують, зокрема, таблетки, таблетки з покриттям, капсули, сиропи, суспензії, краплі або супозиторії, для парентерального застосування переважні масляні або водні розчини, більш того, суспензії, емульсії та імпланти, для місцевого нанесення застосовуються мазі, креми та порошки. Нові сполуки також можна ліофілізувати, та отримані ліофілізати можна застосовувати, наприклад, для одержання ін'єкційних препаратів.
Зазначені препарати можуть бути стерилізовані та/або містити ексципієнти, такі як лубриканти, 65 консерванти, стабілізатори та/або зволожуючі агенти, емульгатори, солі для надання впливу на осмотичний тиск, буферні речовини, барвники, смакові добавки та/або ароматизатори. Вони можуть, при бажанні, також містити одну або більше додаткових активних сполук, напр., один або більше вітамінів.
В цьому випадку, речовини за винаходом як правило, призначають аналогічно відомим препаратам, переважно в дозах від приблизно 0,1 до 500мг, зокрема, від 5 до ЗООмг на одиницю дозування. Денна доза переважно складає від 0,01 до 25Омг/кг, зокрема, від 0,02 до 10Омг/кг ваги тіла.
В цьому випадку, речовини за винаходом як правило, призначають переважно в дозах від приблизно 1 до 5б0Омг, зокрема, від 5 до 100мг на одиницю дозування. Денна доза переважно складає від 0,02 до 1Омг/кг ваги тіла. Конкретна доза для кожного окремого пацієнта, проте, залежить від різних факторів, наприклад, ефективності конкретної застосовуваної сполуки, від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, /о часу та графіку прийому, від рівня виділень, фармацевтичній комбінації та складності конкретного розладу, до якого застосовують терапію. Переважним є оральне застосування.
Вище та нижче температура зазначена в С. В нижченаведених прикладах "звичайна обробка" означає: при необхідності, розчинник видаляють, при необхідності додають воду, при необхідності, суміш встановлюють, в залежності від будови кінцевого продукту на рН від 2 до 10 та екстрагують етилацетатом або дихлорометаном, 75 органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують, залишок очищають хроматографією на силікагелі та/або кристалізацією.
Приклад А1
Одержання суспензії рецепторів 5-Н Тод:
Передню кору головного мозку гомогенізують в крижаному буфері. Гомогенат центрифугують 10 хвилин го при 49С та 50000 Х |віс| Катишек ресуспендують в 2,5мл крижаного буферу, доливають 1Омл додаткового буферу та центрифугують як описано. Катишек потім ресуспендують в буфері та розводять до одержання гомогенату, що містить бОмг матеріалу/мл. О,Тмл суспензії, Т0бул 5НМ розчину ІЗНІ кетансерину, 1ббул розчину сполуки, яку тестують, (концентрація в рамках від 10 7? до 10"Умоль на літр) вносять в інкубаційні трубки та об'єм доводять до мл за допомогою буферу. Трубки інкубують 15 хвилин при 372. Після завершення інкубації с 29 зануренням трубок в крижану ванну, охолоджену суспензію фільтрують через скляний фільтр в вакуумі. Фільтри ге) промивають Зхбмл холодного буферу та потім переносять в сцинтиляційні трубки. Фільтри аналізують за допомогою рідинної сцинтиляційної спектроскопії в вмл сцинтиляторної рідини Тгйоп Х.
Приклад 1
Розчин 4-карбокси-3-(4-хлоробензоїл)індолу та 2-хлоро-1-метилпіриридинійіндолу в М-метилпіролідоні (ММР) с обробляють розчином 4-фенетилпіперазину та етилдіізопропіламіну (ЕДІПА) в ММР та потім перемішують при «ч- кімнатній температурі протягом З годин. Суміш обробляють звичайним чином та одержують неочищений продукт. Його розчиняють в ацетоні та гідрохлорид осаджують, використовуючи водний розчин соляної кислоти. о
Після сушіння одержують гідрохлорид гідрат со
ІЗ-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл|-4-фенетилпіперазин-1-ілметанону, т.топл. 187,49, й С й се Ме щи; оо сі « - с | р і;
І» й
Сполуки, наведені нижче одержують аналогічно 17 - І ІЗ-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-ілІ-(4--4-фторофенетил)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл1-(4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл|метанон, о ІЗ-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-ілІ-І4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл|метанон, (95) ІЗ-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл1-(4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл|метанон, шу 20 ІЗ-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-ілІ-(4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-ілІ-І4-(фуран-2-іл)-піперазин-1-іл|метанон,
Що) гідрохлорид(|3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-іл|-4-фенетилпіперазин-1-іл)уметанону, т.топл. 139-1419;
ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-ілІ-(4--4-фторофенетил)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид(|3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-ілІ-І(4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл|метанон, т.топл. 2329;
ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-іл1-(4-(тіофен-2-іл)-піперазин-1-ілІметанон, о ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-б-іл1-(4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-іл1-(4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл|метанон, іме) ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-ілІ-(4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-ілметанон,
ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-ілІ-І4-(фуран-2-іл)піперазин-1-іл)метанон, 60 гідрохлорид(|3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-ілІ|-(4-фенетилпіперазин-1-іл)уметанону, т.топл. 139-1419;
ІЗ-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-5-ілІ|-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, т.топл. 168,59; гідрохлорид(|3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-ілІ-І4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл|метанону, т.топл. 198-2009;
ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл1-(4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл1-(4-(хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-ілІметанон, бо ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл1-(4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл1-І(4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(4-фторобензоїл-2-іл)-1Н-індол-5-іліІ-І(4-(фуран-2-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл|-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, (3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-ілІ-І4--4-фрторофенетил)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1нН-індол-4-іл-(4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-ілІ|-І4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл|-(4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл|-(4-(-2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл|Іметанон, 70 ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-ілІ|-(4-(фуран-2-іл)піперазин-1-іл|Іметанон, гідрохлорид|З-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-іл|-(4-фенетилпіперазин-1-іл)уметанону, т.топл. 268-2699;
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-ілІ|-І(4--4-фрторофенетил)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-ілІ-(4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-ілІ|-І4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-ілІ-(4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-іл-(4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл|Іметанон,
ІЗ-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-ілІ|-(4-(фуран-2-іл)-піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іл-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-ілІ-(4-(4-рторофенетил)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іліІ-(4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-ілІ-І4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іл-(4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-ілІ-І4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-ілІ-І4-(фуран-2-іл)піперазин-1-іл)метанон, с гідрохлорид|З-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл|-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанону, т.топл. 191-1929;
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-ілІ-(4-(4-рторофенетил)піперазин-1-іл|метанон, і)
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл1І-(4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-ілІ-І4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл)метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл1І-(4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл|метанон, сі
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-ілІ-І4-(2,5-дихлоро-тіофен-3-іл)піперазин-1-іл|метанон,
ІЗ-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-ілІ-І4-(фуран-2-іл|піперазин-1-іл|Іметанон. --
Приклад 2 со
Каталітичною гідрогенацією Кк! воднем та рас в метанолі, Кк!
ІЗ-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-ілІ-(4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл|метметанону, одержують сполуку: о гідрохлорид |З-бензоїл-1Н-індол-4-ілІ-(4-(4-фторофенетил)-піперазин-1-ілметанону, т.топл. 2572, ч-
Нижченаведені приклади відносяться до фармацевтичних препаратів:
Приклад А: Ін'єкційні капсули
Розчин 100г активної сполуки формули | та 5г гідрогенфосфату динатрію в Зл двічі дистильованої води « встановлюють на рН 6,5, використовуючи 2Н соляну кислоту, стерилізують фільтрацією, вносять в капсули для 70 ін'єкцій, ліофілізують та асептично закупорюють. Кожна капсула для ін'єкцій містить 5мг активної сполуки. - с Приклад В: Супозиторії а Суміш 20г активної сполуки формули | сплавляють з 100г соєвого лецитину та 1400г олії какао, заливають у "» форми та дають охолонути. Кожен супозиторій містить 20мг активної сполуки.
Приклад С: Розчин
Розчин одержують з 1г активної сполуки формули І, 9,38г МанНоРгРО, 2Н.О, 26,48г МанНоРоО, 12Н50О та О0/1г -| хлориду бензалконію в 940мл двічі дистильованої води. рН установлюють на 6,8, розчин доводять до 1л та с стерилізують опроміненням. Цей розчин може застосовуватися в вигляді очних крапель.
Приклад 0: Мазь (95) Б5ООмг активної сполуки формули І змішують з 99,5г петролейного желе при асептичних умовах. шу 20 Приклад Е: Таблетки
Суміш їкг активної сполуки формули І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку та О/кг
Ко) стеарату магнію пресують звичайним способом для одержання таблеток, таким чином, щоб кожна таблетка містила 1Омг активної сполуки.
Приклад Е: Таблетки з покриттям
Таблетки пресують аналогічно Прикладу Е, а потім покривають звичайним способом покриття, що о складається із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, траггаканту та барвнику.
Приклад 0: Капсули іме) 2кг активної сполуки формули І! вносять в тверді желатинові капсули звичайним способом, таким чином, щоб кожна капсула містила 2Омг активної бо сполуки.
Приклад Н: Ампули
Розчин кг активної сполуки формули І! в боОл двічі дистильованої води вносять в ампули, ліофілізують при асептичних умовах та асептично закупорюють. Кожна ампула містить 1Омг активної сполуки. б5
Claims (4)
1. Похідні індолу формули (о ЕЗ но й риф Щ шк 170 нн я в якій В' являє собою фенільний радикал, заміщений або незаміщений В? та/або В" або являє собою Не!, 22, 27, 5, 29 в кожному випадку незалежно один від одного являють собою На), А, ОА, ОН, СМ або ацил, ВЗ являє собою фенільний радикал, незаміщений або заміщений ЕЕ? та/або КЗ або являє собою Не, Неї! являє собою моно- або біядерну ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що є незаміщеною або моно- або дизаміщеною Наї|, А, ОА або ОН, та містить один, два або три однакових або різних гетероатоми, таких як азот, кисень та сірка, Не являє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що є незаміщеною або моно- або дизаміщеною Наї|, А, ОА, та містить один або два однакових або різних гетероатоми, таких як азот, кисень або сірка, сч А являє собою алкіл, що має 1-6 атомів С, Наї являє собою ЕК, СІ, Вг або |, о а також їхні фізіологічно прийнятні солі та сольвати.
2. Сполуки формули | за п. 1, а також їхні фізіологічно прийнятні солі та сольвати як лікарські препарати.
З. Сполуки формули | за п. 71, а також їхні фізіологічно прийнятні солі та сольвати як лікарські с зо препарати, що мають антагоністичну дію стосовно рецепторів 5-Н Тод.
4. Спосіб одержання сполук формули І, вказаних в п. 1, який відрізняється тим, що -- сполуку формули ІІ со З ЇЇ (зе) Н і - п - "з в якій Ї являє собою СІ, Вг, І або вільну або реакційно функціонально модифіковану групу ОН, п та ВЗ має значення, вказане в п. 1, піддають реакції зі сполукою формули ПІ - 45 дл ВИ І (95) -оУу 70 в якій В! має значення, вказане в п. 1, та/або отриману основу формули І переводять в одну з її солей, обробляючи кислотою. о) 5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І, вказану в п. 1, для лікування психозів, шизофренії, депресії, неврологічних розладів, розладів пам'яті хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантингтона, розладів харчування, таких як булімія, го нервова анорексія, предменструального синдрому та/"або для позитивного впливу на маніакальну поведінку ГФ! (нав'язливо-маніакальний розлад, НМР (0С0)). о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934432A DE19934432A1 (de) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | Indolderivate |
| PCT/EP2000/006463 WO2001007434A2 (de) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73312C2 true UA73312C2 (en) | 2005-07-15 |
Family
ID=7915701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002021353A UA73312C2 (en) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | Indole derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723725B1 (uk) |
| EP (1) | EP1228041B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003505457A (uk) |
| KR (1) | KR100756506B1 (uk) |
| CN (1) | CN1198801C (uk) |
| AR (1) | AR024818A1 (uk) |
| AT (1) | ATE252079T1 (uk) |
| AU (1) | AU761166B2 (uk) |
| BR (1) | BR0012575A (uk) |
| CA (1) | CA2383769C (uk) |
| CZ (1) | CZ200220A3 (uk) |
| DE (2) | DE19934432A1 (uk) |
| DK (1) | DK1228041T3 (uk) |
| ES (1) | ES2204673T3 (uk) |
| HK (1) | HK1049161B (uk) |
| HU (1) | HUP0202479A3 (uk) |
| MX (1) | MXPA02000731A (uk) |
| MY (1) | MY123686A (uk) |
| NO (1) | NO322152B1 (uk) |
| PL (1) | PL197847B1 (uk) |
| PT (1) | PT1228041E (uk) |
| RU (1) | RU2256659C2 (uk) |
| SK (1) | SK285893B6 (uk) |
| UA (1) | UA73312C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001007434A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200201483B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE10157673A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-05 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten |
| GB0203811D0 (en) * | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| WO2003099265A2 (de) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Coester Carl-Fr | Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung |
| EP1613972A1 (en) * | 2003-04-17 | 2006-01-11 | Hydrogenics Corporation | Alarm recovery system and method for fuel cell testing systems |
| ATE455755T1 (de) * | 2004-12-21 | 2010-02-15 | Hoffmann La Roche | Tetralin- und indanderivate und deren anwendungen |
| US7994331B2 (en) * | 2005-07-13 | 2011-08-09 | Msd K.K. | Heterocycle-substituted benzimidazole derivative |
| FR2941947B1 (fr) * | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP3091984B1 (en) * | 2014-01-09 | 2020-04-22 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone | Substituted benzoxazine and related compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1280421C (en) | 1985-07-02 | 1991-02-19 | Albert A. Carr | 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives |
| US5032598A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US6004980A (en) | 1990-06-01 | 1999-12-21 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US5330986A (en) * | 1992-11-24 | 1994-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Indole-7-carboxamide derivatives |
| RU2124511C1 (ru) | 1993-05-14 | 1999-01-10 | Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина |
| US5618824A (en) | 1994-03-09 | 1997-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists |
| GB9718712D0 (en) * | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
| TWI249526B (en) | 1998-03-13 | 2006-02-21 | Aventis Pharma Inc | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
-
1999
- 1999-07-22 DE DE19934432A patent/DE19934432A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-07 AU AU66901/00A patent/AU761166B2/en not_active Ceased
- 2000-07-07 HU HU0202479A patent/HUP0202479A3/hu unknown
- 2000-07-07 PT PT00954447T patent/PT1228041E/pt unknown
- 2000-07-07 MX MXPA02000731A patent/MXPA02000731A/es active IP Right Grant
- 2000-07-07 DK DK00954447T patent/DK1228041T3/da active
- 2000-07-07 UA UA2002021353A patent/UA73312C2/uk unknown
- 2000-07-07 JP JP2001512518A patent/JP2003505457A/ja active Pending
- 2000-07-07 WO PCT/EP2000/006463 patent/WO2001007434A2/de active IP Right Grant
- 2000-07-07 DE DE50004104T patent/DE50004104D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 SK SK20-2002A patent/SK285893B6/sk unknown
- 2000-07-07 AT AT00954447T patent/ATE252079T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 CA CA002383769A patent/CA2383769C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 CZ CZ200220A patent/CZ200220A3/cs unknown
- 2000-07-07 KR KR1020027000079A patent/KR100756506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 BR BR0012575-0A patent/BR0012575A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 EP EP00954447A patent/EP1228041B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 US US10/031,566 patent/US6723725B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 PL PL354971A patent/PL197847B1/pl unknown
- 2000-07-07 CN CNB00810638XA patent/CN1198801C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 RU RU2002103301/04A patent/RU2256659C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 ES ES00954447T patent/ES2204673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-20 MY MYPI20003321 patent/MY123686A/en unknown
- 2000-07-21 AR ARP000103774A patent/AR024818A1/es unknown
-
2002
- 2002-01-21 NO NO20020306A patent/NO322152B1/no unknown
- 2002-02-21 ZA ZA200201483A patent/ZA200201483B/en unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101160.9A patent/HK1049161B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6838461B1 (en) | N-(indolcarbonyl-)piperazine derivatives | |
| UA73312C2 (en) | Indole derivatives | |
| KR100854481B1 (ko) | 피페라진일카르보닐퀴놀린 및 이소퀴놀린 | |
| MXPA02001750A (es) | Alcoholes de piperidina. | |
| AU2002217159A1 (en) | Piperazinylcarbonyliquinolines and -isoquinolines |