NO322152B1 - Indolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmakologisk preparat som omfatter minst ±n slik forbindelse, samt anvendelse derav til fremstilling av medikamenter - Google Patents
Indolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmakologisk preparat som omfatter minst ±n slik forbindelse, samt anvendelse derav til fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO322152B1 NO322152B1 NO20020306A NO20020306A NO322152B1 NO 322152 B1 NO322152 B1 NO 322152B1 NO 20020306 A NO20020306 A NO 20020306A NO 20020306 A NO20020306 A NO 20020306A NO 322152 B1 NO322152 B1 NO 322152B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- methyl
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 indolecarbonyl Chemical class 0.000 description 93
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 4
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RELRPQVNSSEOFC-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[4-(2-phenylethyl)piperazine-1-carbonyl]-1H-indol-3-yl]methanone hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.Clc1ccc(cc1)C(=O)c1c[nH]c2cccc(C(=O)N3CCN(CCc4ccccc4)CC3)c12 RELRPQVNSSEOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYICADTFJLBPD-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3C(C(=O)C=4C=CC(Cl)=CC=4)=CNC=3C=CC=2)CC1 WJYICADTFJLBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPBHPNUWRBFMM-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-[4-(2-phenylethyl)piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=C(C(=O)N3CCN(CCC=4C=CC=CC=4)CC3)C=C12 XOPBHPNUWRBFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNROGPPWWXDXSQ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[5-[4-(2-phenylethyl)piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=C(C(=O)N3CCN(CCC=4C=CC=CC=4)CC3)C=C12 ZNROGPPWWXDXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELDZHROYUXGQM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobenzoyl)-1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(C(=O)O)=CC=CC=2NC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NELDZHROYUXGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRFXINDQGJWHE-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CCC2=CC=C(C=C2)F)C(=O)C3=C4C(=CC=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)Cl.Cl Chemical compound C1CN(CCN1CCC2=CC=C(C=C2)F)C(=O)C3=C4C(=CC=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)Cl.Cl BVRFXINDQGJWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URFKFAWVWQDUSD-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CCC2=CC=CC=C2)C(=O)C3=C4C(=CC=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)F.Cl Chemical compound C1CN(CCN1CCC2=CC=CC=C2)C(=O)C3=C4C(=CC=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)F.Cl URFKFAWVWQDUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- RAGGNVPEWLCYKN-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC=C(C(=O)C2=CNC3=CC=C(C=C23)C(=O)N2CCN(CC2)CCC2=CC=C(C=C2)F)C=C1 Chemical compound Cl.FC1=CC=C(C(=O)C2=CNC3=CC=C(C=C23)C(=O)N2CCN(CC2)CCC2=CC=C(C=C2)F)C=C1 RAGGNVPEWLCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N Ergovaline Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)C(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N ergovaline Natural products O=C(N[C@@]1(C)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I
hvor:
R<1> er et fenylradikal som er usubstituert eller substi-
tuert med R<2>og/eller R<4>,
R<2>fR<4>,
R<5> og R<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre Hal, A, OA,
OH, CN eller Ci-Ceacyl,
R<3> er et fenylradikal som er usubstituert eller substi-
tuert med R<5> og/eller R<6>, eller er Het<2>,
Het<2> er furyl eller tienyl,
A er alkyl med 1-6 C-atomer, og
Hal er F, Cl, Br eller I,
og deres fysiologisk akseptable salter og solvater.
Oppfinnelsen var basert på det formål å finne nye forbindelser som har verdifulle egenskaper, særlig de som kan anvendes til fremstillingen av medikamenter.
Det er blitt funnet at forbindelsene med formel I og
deres fysiologisk akseptable salter og solvater har verdifulle farmakologiske egenskaper sammen med god tolererbarhet, ettersom de har virkninger på sentralnervesystemet. Forbindelsene har en sterk affinitet for 5-HT2A-reseptorer; de utviser dessuten 5-HT2a~ reseptorantagonistiske egenskaper.
For in vitro-påvisningen av affiniteten for 5-HT2A-reseptorer er det mulig f.eks. å anvende den følgende test (eksempel Al). 5-HT2A-reseptorene eksponeres for både [<3>H}~
ketanserin (et stoff som er kjent for sin affinitet for resep-
toren) og testforbindelsen. Reduksjonen i affiniteten til [<3>H]-ketanserin for reseptoren er et tegn på affiniteten til test-
stoffet for 5-HT2A_reseptoren. Påvisning utføres analogt med beskrivelsen til J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology,
1982, 22:301-314, eller som også beskrevet i EP 0320983.
Virkningsfullheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som 5-HT2A-reseptorantagonister kan måles in vit ro analogt med W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, i: The Peripheral Actions of 5-hydroxytryptamine, red. Fozard, J.R., Oxford University Press, New York, 1989, s. 110. Kontraktiliteten i rottehalearterien forårsaket av 5-hydroksytryptamin formidles således ved hjelp av 5-HT2R-reseptorer. For testsystemet underkastes karringer fremstilt fra ventral rottehalearterie perfusjon med en oksygenmettet oppløs-ning i et organbad. Ved innføring av økende konsentrasjoner av 5-hydroksytryptamin i oppløsningen fås en respons på den kumula-tive konsentrasjon av 5-HT. Testforbindelsen tilsettes så til organbadet i egnede konsentrasjoner, og en andre konsentrasjonskurve måles for 5-HT. Styrken til testforbindelsen på skiftingen i den 5-HT-induserte konsentrasjonskurve til høyere 5-HT-konsentrasjoner er et mål for den 5-HT2A-reseptorantagonistiske egenskap in vitro.
Den 5-HT2A-antagonistiske egenskap kan bestemmes in vivo analogt med M.D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 125:198-205.
Andre forbindelser som likeledes utviser 5-HT2-antago-nistiske virkninger, er f.eks. beskrevet i EP 0320983. Lignende piperazinderivater som har antiarytmiske egenskaper, er f.eks. beskrevet i EP 0431945. Andre indolkarbonylderivater som har analgetiske egenskaper, er beskrevet i EP 0599240. EP 0624584 beskriver piperazinderivater som kalmodolininhibitorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal anses som en utvelgelsesoppfin-nelse i forhold til den sist nevnte publikasjon. WO 99/11641 beskriver fenylindolderivater som har 5-HT2A-antagonistiske egenskaper.
Forbindelsene med formel I er derfor egnet både innen
veterinær- og humanmedisinen for behandling av funksjonelle forstyrrelser i sentralnervesystemet, og også av betennelse. De kan anvendes til profylaksen og til kontrollen av følgesykdommene av hjerneinfarkter {cerebral apopleksi) , slik som slag og cerebrale iskemier, og til behandlingen av ekstrapyramidale motorbivirk-ninger av neuroleptika, og også av Parkinsons sykdom, til den akutte og symptomatiske terapi av Alzheimers sykdom og behandlingen av amyotrof lateralsklerose. De er likeledes egnet som
terapeutika for behandlingen av hjerne- og ryggmargstraumer. Særlig er de imidlertid egnet som farmasøytisk aktive forbindelser for anxiolytika, antidepressive midler, antipsykotika, neuroleptika, antihypertensjonsmidler og/eller for positiv påvirkning av tvangsnevrotisk oppførsel (obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, OCD; f.eks. WO 9524194), angsttilstander og også fysiologiske endringer som ledsager angsttilstander, slik som f.eks. takykardi, tremorer eller svetting (f.eks. EP 319962), panikkanfall, psykoser, schizofreni, anoreksi, vrangforestil-linger, agorafobi, migrene, Alzheimers sykdom, søvnforstyrrelser og også søvnapné, tardive dyskinesier, læreforstyrrelser, aldersavhengige hukommelsesforstyrrelser, spiseforstyrrelser, slik som bulimi, rusmiddelmisbruk, slik som f.eks. av alkohol, opiater, nikotin, slike psykostimuleringsmidler som f.eks. kokain eller amfetaminer {f.eks. US 6004980), seksuelle funksjonsforstyrrelser, smertetilstander av alle typer og fibro-myalgi (f.eks. WO 9946245).
Forbindelsene med formel I er egnet for behandlingen av ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) med neuroleptisk legemiddel-terapi. EPS er kjennetegnet ved Parkinson-lignende syndromer, akatisi og dystoniske reaksjoner (f.eks. EP 337136). De er videre egnet til behandlingen av anorexia nervosa, angina, Raynauds fenomen, koronare vasospasmer, ved profylaksen av migrene (f.eks. EP 208235), smerte og neuralgi (f.eks.
EP 320983), til behandlingen av Rett-syndromet med autistiske trekk, av Asperger-syndromet eller autisme og autistiske forstyrrelser, ved konsentrasjonssvikttilstander, utviklingsmessige sykdommer, hyperaktivitetstilstander med mental underutvikling og stereotypisk oppførselsmessige tilstander {f.eks.
WO 9524194).
I tillegg er de egnet til behandlingen av endokrine forstyrrelser, slik som hyperprolaktinemi, dessuten ved vasospasmer, trombotiske forstyrrelser (f.eks. WO 9946245), hyper-tensjon og gastrointestinale forstyrrelser.
De er dessuten egnet for behandlingen av kardiovaskulære forstyrrelser og også ekstrapyramidale symptomer, som beskrevet i WO 99/11641, på side 2, linjene 24-30.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er videre egnet for å redusere intraokulart trykk og for behandlingen av glaukom. De er også egnet hos dyr for profylaksen og behandlingen av symptomer på intoksikasjon etter administreringen av ergovalin.
Forbindelsene er dessuten egnet for behandlingen av forstyrrelser i det kardiovaskulære system (WO 99/11641, side 3, linjene 14-15).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes sammen med andre aktive forbindelser ved behandlingen av schizofreni. Mulige andre aktive forbindelser er forbindelsene som er
nevnt i WO 99/11641, på side 13, linjene 20-26.
De kan dessuten anvendes som mellomprodukter for fremstillingen av ytterligere farmasøytisk aktive forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av N-{indolkarbonyl)-piperazinderivater med formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. Oppfinnelsen vedrører også solvatene, f.eks. hydratene eller alkoholatene, av disse forbindelsene.
Oppfinnelsen vedrører følgelig forbindelsene med formel I og en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel I ifølge krav 1.
Fremgangsmåten for fremstillingen av forbindelser med formel I ifølge krav 1 er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse med formel II
hvor L er Cl, Br, I eller en fri eller reaktivt, funksjonelt modifisert OH-gruppe, og R3 har betydningen angitt i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel III
hvor R<1> har betydningen angitt i krav 1,
eller
b) en forbindelse med formel IV
hvor R<3> har betydningen angitt i krav 1, omsettes med en
forbindelse med formel V
hvor L er Cl, Br, I eller en fri eller reaktivt, funksjonelt modifisert OH-gruppe, og R<1> har betydningen angitt i krav 1, eller
c) dersom det er passende, omdannes ett av radikalene R<1> og/eller R3 til et annet radikal R<1> og/eller R3 ved hjelp av
spalting, f.eks. av en OA-gruppe med dannelse av en OH-gruppe og/eller omdannelse av en CHO-gruppe til en CN-gruppe,
og/eller en erholdt base med formel I omdannes til et av dens salter ved behandling med en syre.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelsene med formel I ifølge krav 1 og deres fysiologisk akseptable salter og solvater for bruk som medikamenter.
For alle radikaler som opptrer et antall ganger, slik som f.eks. A eller Hal, gjelder det at deres betydninger er uavhengige av hverandre.
Radikalet A er alkyl og har 1-6, fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4, særlig 1 eller 2, C-atomer. Alkyl er derfor særlig f.eks. metyl, dessuten etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, dessuten også pentyl, 1-, 2- eller 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- eller 3,3-dimetylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- eller 1,2,2-trimetyl-propyl.
Acyl har 1-6 C-atomer og er f.eks. formyl, acetyl, propionyl eller butyryl.
Alkylen er propylen, butylen eller pentylen. OA er fortrinnsvis metoksy, dessuten også etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy eller tert.-butoksy.
Hal er fluor, klor, brom eller jod, særlig fluor eller klor.
R<1> er usubstituert, fortrinnsvis som angitt monosubstituert fenyl, særlig foretrukket fenyl, o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller p-etylfenyl, o-, m- eller p-propylfenyl, o-, m- eller p-isopropylfenyl, o-, m- eller p-tert,-butylfenyl, o-, m- eller p-trifluormetylfenyl, o-, m- eller p-hydroksyfenyl, o-, m- eller p-nitrofenyl, o-, m- eller p-trifluormetoksyfenyl, o-, m- eller p-cyanfenyl, o-, m- eller p-metoksyfenyl, o-, m- eller p-etoksyfenyl, o-, m- eller p-fluorfenyl, o-, m- eller p-bromfenyl, o-, m- eller p-klorfenyl, o-, m- eller p-difluormetoksyfenyl, o-, m-eller p-fluormetoksyfenyl, dessuten fortrinnsvis 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- eller 3,5-diklorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3.5- dibromfenyl, 2-klor-3-metyl-, 2-klor-4-metyl-, 2-klor-5-metyl-, 2-klor-6-metyl-, 2-metyl-3-klor-, 2-metyl-4-klor-, 2-metyl-5-klor-, 2-metyl-6-klor-, 3-klor-4-metyl-, 3-klor-5-metyl-eller 3-metyl-4-klorfenyl, 2-brom-3-metyl-, 2-brom-4-metyl-, 2-brom-5-metyl-, 2-brom-6-metyl-, 2-metyl-3-brom-, 2-metyl-4-brom-, 2-metyl-5-brom-, 2-metyl-6-brom-, 3-brom-4-metyl-, 3-brom-5-metyl- eller 3-metyl-4-bromfenyl, 2,4- eller 2,5-dinitrofenyl, 2,5- eller 3,4-dimetoksyfenyl, 3-nitro-4-klorfenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- eller 3,4,5-triklorfenyl, 2,4,6-tri-tert.-butylfenyl, dessuten fortrinnsvis 2-nitro-4-trifluormetylfenyl, 3,5-ditrifluormetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-hydroksy-3,5-diklorfenyl, 2-fluor-5- eller 4-fluor-3-trifluormetylfenyl, 4- klor-2- eller 4-klor-3-trifluormetyl-, 2-klor-4-eller 2-klor-5-trifluormetylfenyl, 4-brom-2- eller 4-brom-3-trifluormetylfenyl, p-jodfenyl, 2-nitro-4-metoksyfenyl, 2,5-di-metoksy-4-nitrofenyl, 2-metyl-5-nitrofenyl, 2,4-dimetyl-3-nitrofenyl, 4-fluor-3-klorfenyl, 4-fluor-3,5-dimetylfenyl, 2-fluor-4-bromfenyl, 2,5-difluor-4-bromfenyl, 2,4-diklor-5-metylfenyl, 3-brom-6-metoksyfenyl, 3-klor-6-metoksyfenyl, 2-metoksy-5-metyl-fenyl eller 2,4,6-triisopropylfenyl.
R<1> er helt spesielt foretrukket fenyl, p-klorfenyl eller p-fluorfenyl.
R3 er fortrinnsvis usubstituert, fortrinnsvis som angitt monosubstituert fenyl, særlig foretrukket fenyl, o-, m-eller p-tolyl, o-, m- eller p-etylfenyl, o-, m- eller p-propylfenyl, o-, m- eller p-isopropylfenyl, o-, m- eller p-tert.-butylfenyl, o-, m- eller p-trifluormetylfenyl, o-, m- eller p-hydroksyfenyl, o-, m- eller p-nitrofenyl, o-, m- eller p-trifluormetoksyfenyl, o-, m- eller p-cyanfenyl, o-, m- eller p-metoksyfenyl, o-, m- eller p-etoksyfenyl, o-, m- eller p-fluorfenyl, o-, m- eller p-bromfenyl, o-, m- eller p-klorfenyl, o-, m- eller p-difluormetoksyfenyl, o-, m- eller p-fluormetoksyfenyl, dessuten fortrinnsvis 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-diklorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-dibromfenyl, 2-klor-3-metyl-, 2-klor-4-metyl-, 2-klor-5-metyl-, 2-klor-6-metyl-, 2-metyl-3-klor-, 2-metyl-4-klor-, 2-metyl-5-klor-, 2-metyl-6-klor-, 3-klor-4-metyl-, 3-klor-5-metyl- eller 3-metyl-4-klorfenyl, 2-brom-3-metyl-, 2-brom-4-metyl-, 2-brom-5-metyl-, 2-brom-6-metyl-, 2-metyl-3-brom-, 2-metyl-4-brom-, 2-metyl-5-brom-, 2-metyl-6-brom-, 3-brom-4-metyl-, 3-brom-5-metyl- eller 3-metyl-4-bromfenyl, 2,4- eller 2,5-dinitrofenyl, 2,5- eller 3,4-dimetoksyfenyl, 3-nitro-4-klorfenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- eller 3,4,5-triklorfenyl, 2,4,6-tri-tert.-butylfenyl, dessuten fortrinnsvis 2-nitro-4-trifluormetylfenyl, 3,5-ditrifluormetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 2-hydroksy-3,5-diklorfenyl, 2-fluor-5- eller 4-fluor-3-trifluormetylfenyl, 4-klor-2-eller 4-klor-3-trifluormetyl-, 2-klor-4- eller 2-klor-5-trifluormetylfenyl, 4-brom-2- eller 4-brom-3-trifluormetylfenyl, p-jodfenyl, 2-nitro-4-metoksyfenyl, 2,5-dimetoksy-4-nitrofenyl, 2-metyl-5-nitrofenyl, 2,4-dimetyl-3-nitrofenyl, 4-fluor-3-klorfenyl, 4-fluor-3,5-dimetylfenyl, 2-fluor-4-bromfenyl, 2,5-di-fluor-4-bromfenyl, 2,4-diklor-5-metylfenyl, 3-brom-6-metoksyfenyl, 3-klor-6-metoksyfenyl, 2-metoksy-5-metylfenyl eller 2,4,6-triisopropylfenyl.
R3 er også Het<2.>
Het<2> er fortrinnsvis 2- eller 3-furyl, og 2- eller 3-tienyl.
R3 er svært spesielt foretrukket fenyl, p-klorfenyl, p-fluorfenyl, tiofen-2-yl, 5-klortiofen-2-yl, 2,5-diklortiofen-3-yl og 2- eller 3-furyl.
R<2>, R<4>, R<5>, R<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre fortrinnsvis Hal, alkyl med 1-6 C-atomer, alkoksy med 1-6 C-atomer eller hydroksyl, svært spesielt foretrukket Hal eller alkyl med 1-4 C-atomer.
Oppfinnelsen vedrører følgelig særlig de forbindelsene med formel I hvor minst ett av de nevnte radikaler har en av de foretrukne betydninger angitt ovenfor. Noen foretrukne grupper av forbindelser kan uttrykkes ved hjelp av de følgende under-formler Ia-Id, som tilsvarer formel I, og hvor radikalene som ikke er angitt nærmere har betydningene angitt for formel I, men hvor
i Ia R<1> er fenyl;
i ib R<1> er fenyl som er usubstituert eller monosubstituert
med Hal;
i Ic R<1> er fenyl som er monosubstituert med Hal;
i id R<1> er fenyl som er usubstituert eller monosubstituert med Hal,
R<3> er fenyl som er usubstituert eller monosubstituert
med Hal, eller Het<2>.
Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for deres fremstilling fremstilles ellers ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som de er blitt beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene, slik som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), nemlig under slike reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte reaksjoner. I dette tilfellet kan det også gjøres bruk av i og for seg kjente varianter som ikke er nærmere nevnt her.
Om ønsket kan utgangsforbindelsene for den krevde fremgangsmåte også dannes in situ på en slik måte de ikke isoleres fra reaksjonsblandingen, men umiddelbart omsettes videre, hvorved man får forbindelsene med formel I. På den annen side er det mulig å utføre reaksjonen trinnvis.
I forbindelsene med formlene II og V er radikalet L fortrinnsvis Cl eller Br; det kan imidlertid også være I, OH eller ellers foretrukket en reaktivt, funksjonelt modifisert OH-gruppe, særlig alkylsulfonyloksy med 1-6 {f.eks. metansulfonyl-oksy) eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (f.eks. benzen-sulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, 1- eller 2-naftalensulfonyl-oksy) eller ellers triklormetoksy, alkoksy, slik som f.eks. metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy, dessuten også fenoksy.
Forbindelsene med formel I kan fortrinnsvis fås ved å omsette forbindelser med formel II med forbindelser med formel
III.
Som regel er utgangsforbindelsene med formlene II og III kjent; de ukjente forbindelsene med formlene II og III kan lett fremstilles analogt med de kjente forbindelsene.
Omsetningen av forbindelsene II og III forløper i hen-hold til slike metoder som er kjent fra litteraturen for alky-leringen eller acyleringen av aminer. Det er imidlertid også mulig å omsette forbindelsene i nærvær av et inert oppløsnings-middel. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. slike hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen; slike ketoner som aceton eller butanon; slike alkoholer som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol; slike etere som tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; slike amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon; slike nitriler som acetonitril, og om det er passende også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre eller blandinger med vann. Tilsetningen av et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksid, -karbonat eller -bikarbonat, eller et annet salt av en svak syre med alkali- eller jordalkalimetallene, fortrinnsvis kalium, natrium eller kalsium, eller tilsetningen av en organisk base, slik som trietylamin, dimetylanilin, pyridin eller kinolin, eller av et overskudd av piperazinderivat med formel II kan være gunstig. Avhengig av de anvendte betingelser er reaksjonstiden mellom noen få minutter og 14 dager; reaksjonstemperaturen er mellom ca. 0 og 150 °C, normalt mellom 20 og 130 °C.
I tillegg kan forbindelser med formel I fremstilles ved å omsette aminer med formel IV med en bestanddel med formel V som omfatter radikalet R<1>. Som regel er de respektive kompo-nentene kjent eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter, som allerede beskrevet.
En erholdt base med formel I kan omdannes til det led-sagende syreaddisjonssalt ved å anvende en syre. For denne omsetningen er egnede syrer de som gir fysiologisk akseptable salter. Uorganiske syrer kan således anvendes, f.eks. svovel-syre, hydrogenhalogensyrer, slik som saltsyre eller hydrobrom-syre, fosforsyrer, slik som ortofosforsyre, salpetersyre, sulf-aminsyre, dessuten organiske syrer, nærmere bestemt alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske en-eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddik-syre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzosyre, salisylsyre, 2-fenyl-propionsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og -disulfonsyrer og laurylsvovelsyre.
De frie basene med formel I kan om ønsket frigjøres fra sine salter ved behandling med sterke baser, slik som natrium-eller kaliumhydroksid, eller natrium- eller kaliumkarbonat, dersom det ikke er til stede noen ytterligere sure grupper i molekylet. I de tilfellene hvor forbindelsene med formel I har frie syregrupper, kan saltdannelse likeledes oppnås ved behandling med baser. Egnede baser er alkalimetallhydroksider, jord-alkalimetallhydroksider eller organiske baser i form av primære, sekundære eller tertiære aminer.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som omfatter minst én forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen, og deres fysiologisk akseptable salter og solvater, og også, dersom det er passende, vehikler og/eller eksipienser og, dersom det er passende, andre aktive forbindelser. I dette tilfellet kan medikamentene bringes i en egnet doseform sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende vehikkel eller en eksi-piens, og dersom det er passende, i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller av deres fysiologisk akseptable salter og solvater til fremstillingen et medikament for behandlingen av psykoser, schizofreni, depresjon, neurologiske forstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, slike spiseforstyrrelser som bulimi, anorexia nervosa, premenstruelt syndrom og/eller til positiv påvirkning av tvangsnevrotisk oppførsel (obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, OCD).
De farmasøytiske preparatene kan anvendes som medikamenter innen human- og veterinærmedisin. Egnede bærerstoffer er organiske eller uorganiske stoffer som er egnet for enteral (f.eks. oral) eller parenteral administrering eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, polyetylen-glykoler, gelatin, slike karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum og vaselin. Særlig anvendes tabletter, belagte tabletter, kapsler, siruper, suspensjoner, dråper eller suppositorier for enteral administrering, oppløs-ninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, dessuten suspensjoner, emulsjoner eller implantater for parenteral administrering, og salver, kremer eller pulver brukes for topisk applikasjon. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres, og de erholdte lyofilisater kan f.eks. anvendes til fremstillingen av inj eksj onspreparater.
De angitte preparater steriliseres og/eller kan inneholde slike eksipienser som smøremidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler og/eller fuktemidler, emulgeringsmidler, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, fargestoffer, smaksstoffer og/eller aromastoffer. De kan om ønsket også inneholde én eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller fleire vitaminer.
I dette tilfellet administreres stoffene ifølge oppfinnelsen som regel analogt med kjente preparater, fortrinnsvis i doser mellom ca. 0,1 og 500 mg, særlig mellom 5 og 300 mg, pr. doseenhet. Den daglige dose er fortrinnsvis mellom ca. 0,01 og 250 mg/kg, særlig mellom 0,02 og 100 mg/kg kroppsvekt.
I dette tilfellet administreres stoffene ifølge oppfinnelsen som regel fortrinnsvis i doser mellom ca. 1 og 500 mg, særlig mellom 5 og 100 mg, pr. doseenhet. Den daglige dose er fortrinnsvis mellom ca. 0,02 og 10 mg/kg kroppsvekt. Den bestemte dose for hver påtenkte pasient avhenger imidlertid av alle slags faktorer, f.eks. av virkningsfullheten til den bestemte forbindelse som anvendes, av alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, kjønnet, av kosten, av administrerings-tiden og -veien, av utskillingshastigheten, den farmasøytiske kombinasjonen og alvorligheten av den bestemte forstyrrelse som behandlingen gjelder for. Oral administrering er foretrukket.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I eksemplene nedenunder betyr "vanlig opparbeidelse": Om nød-vendig fjernes oppløsningsmidlet, om nødvendig tilsettes vann, om nødvendig reguleres blandingen, avhengig av sluttproduktets konstitusjon, til en pH-verdi mellom 2 og 10, og ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, den organiske fase fraskilles, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres, og resten renses ved hjelp av kromatografi på silikagel og/eller ved krystallisasjon.
Eksempel Al
Fremstilling av en suspensjon av 5- HT2A- reseptorer
Fremre del av hjernebarken fra rotte homogeniseres i iskald buffer. Homogenatet sentrifugeres i 10 minutter ved 4 °C og 50 000 x g. Pelleten oppslemmes på nytt i 2,5 ml iskald tris-buffer, røres sammen med ytterligere 10 ml buffer, og det sentrifugeres som beskrevet. Pelleten oppslemmes så på nytt i buffer og fortynnes, hvorved man får et homogenat som inneholder 60 mg materiale/ml. 0,1 ml av suspensjonen, 100 ul av en 5 nM oppløsning av [<3>H]ketanserin, 100 ul av en oppløsning av testforbindelsen {konsentrasjon i området fra IO"<5> til 10~<10> mol pr. liter) tilsettes til inkubasjonsrørene og røres sammen til 1 ml med buffer. Rørene inkuberes i 15 minutter ved 37 °C. Etter av-slutning av inkubasjonen ved å senke rørene ned i et isbad filtreres den avkjølte suspensjon gjennom et glassfilter under vakuum. Filtrene vaskes 3 x med 5 ml kald buffer og overføres så til scintillasjonsrør. Filtrene analyseres ved hjelp av væske-scintillasjonsspektrometri i 8 ml Triton X scintillatorvæske.
Eksempel 1
En oppløsning av 4-karboksy-3-(4-klorbenzoyl)indol og 2-klor-l-metylpyridiniumjodid i N-metylpyrrolidon (NMP) behand-les med en oppløsning av 4-fenetylpiperazin og etyldiisopropyl-amin (EDIPA) i NMP og omrøres deretter ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen opparbeides på vanlig måte, og råproduktet fås. Dette oppløses i aceton, og hydrokloridet utfelles ved å anvende vandig saltsyre. Etter tørking fås [3-(4-klorbenzoyl)-lH-indol-4-yl]-4-fenetylpiperazin-l-ylmetanonhydroklorid-hydrat, smp. 187,4 °C.
Forbindelsene nedenunder fås analogt: [3-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-4-yl]-(4-fenetylpiperazin-l-yl)metanon-hydroklorid, smp. 139-141 °C,
[3-(4-klorbenzoyl)-lH-indol-4-yl]-[4-(4-fluorfenetyl)-piperazin-l-yl]metanon-hydroklorid, smp. 232 °C,
[3-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-5-yl]-{4-fenetylpiperazin-l-yl)metanon, hydroklorid, smp. 139-141 °C, [3-(4-klorbenzoyl)-lH-indol-5-yl]-{4-fenetylpiperazin-l-yl)metanon, smp. 168,5 °C,
[3-(4-fluorbenzoyl)-lH-indol-5-yl]-[4-(4-fluorfenetyl)-piperazin-l-yl]metanon-hydroklorid, smp. 198-200 °C,
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-lH-indol-5-yl]-(4-fenetylpiperazin-l-yl)metanon-hydroklorid, smp. 268-269 °C,
[3-(tiofen-2-yl-karbonyl)-lH-indol-5-yl]-(4-fenetylpiperazin-l-yl)metanon-hydroklorid, smp. 191-192 °C,
Eksempel 2
Ved hjelp av katalytisk hydrogenering med hydrogen og Pd/C i metanol fås det fra [3-(4-klorbenzoyl)-lH-indol-4-yl]-[4-(4-fluorfenetyl)piperazin-l-yl]metanon forbindelsen: [3-benzoyl-lH-indol-4-yl]-[4-{4-fluorfenetyl)piperazin-l-yl] metanon-hydroklorid, smp. 257 °C.
De følgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater.
Eksempel A
Injeksjonsflasker
En oppløsning av 100 g av en aktiv forbindelse med formel I og 5 g dinatriumhydrogenfosfat i 3 1 dobbeltdestillert vann reguleres til pH 6,5 ved å anvende 2 N saltsyre, det sterilfiltreres, fylles i injeksjonsflasker, lyofiliseres og lukkes aseptisk. Hver injeksjonsflaske inneholder 5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B
Suppositorier
En blanding av 20 g av en aktiv forbindelse med formel I smeltes sammen med 100 g soyalecitin og 1400 g kakaosmør, helles i støpeformer og får avkjøles. Hvert suppositorium inneholder 20 mg aktiv forbindelse.
Eksempel C
Oppløsning
En oppløsning fremstilles fra 1 g av en aktiv forbindelse med formel I, 9,38 g NaH2P04 x 2 H20, 28,48 g Na2HP04 x 12 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml dobbeltdestillert vann. Den reguleres til pH 6,8, røres ut til 1 1 og steriliseres ved bestråling.. Denne oppløsningen kan brukes i form av øyedråper.
Eksempel D
Salve
500 mg av en aktiv forbindelse med formel I blandes med 99,5 g vaselin under aseptiske betingelser.
Eksempel E
Tabletter
En blanding av 1 kg aktiv forbindelse med formel I,
4 kg laktose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat presses på vanlig måte til tabletter, slik at hver tablett inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel F
Belagte tabletter
Analogt med eksempel E presses tabletter og belegges så på vanlig måte med et belegg av sukrose, potetstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel G
Kapsler
2 kg aktiv forbindelse med formel I fylles i harde gelatinkapsler på vanlig måte, slik at hver kapsel inneholder
20 mg av den aktive forbindelse.
Eksempel H
Ampuller
En oppløsning av 1 kg aktiv forbindelse med formel I i 60 1 dobbeltdestillert vann fylles i ampuller, lyofiliseres under aseptiske betingelser og lukkes aseptisk. Hver ampulle inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Farmakologisk forsøksrapport
Testdataene for noen representative forbindelser viser deres IC5o-vedier i M x liter'<1>, deres smeltepunkt i °C og eksemplet, siden og linjen ovenfor hvor forbindelsene er nevnt.
Affiniteten til 5-HT2A-reseptoren ble testet ved hjelp av metoden til J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314.
Claims (5)
1. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formel I
hvor: R<1> er et fenylradikal som er usubstituert eller substi-
tuert med R<2>og/eller R<4>,R<2>, R<4>, R<5> og R<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre Hal, A, OA,
OH, CN eller Ci-Csacyl, R<3> er et fenylradikal som er usubstituert eller substi-
tuert med R<5> og/eller R<6>, eller er Het<2>,Het<2> er furyl eller tienyl, A er alkyl med 1-6 C-atomer, og Hal er F, Cl, Br eller I, og deres fysiologisk akseptable salter og solvater.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
hvor L er Cl, Br, I eller en fri eller reaktivt, funksjonelt modifisert OH-gruppe, og R<3> har betydningen angitt i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel III
hvor R<1> har betydningen angitt i krav 1, eller b) en forbindelse med formel IV
hvor R<3> har betydningen angitt i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel V
L-CHj-CH^R1 V
hvor L er Cl, Br, I eller en fri eller reaktivt, funksjonelt modifisert OH-gruppe, og R<1> har betydningen angitt i krav 1, eller c) dersom det er hensiktsmessig, omdannes ett av radikalene R<1> og/eller R<3> til et annet radikal R<1>og/eller R<3> ved hjelp av spalting av f.eks. en OA-gruppe med dannelse av en OH-gruppe og/eller omdannelse av.en CHO-gruppe til en CN-gruppe, og/eller en erholdt base med formel I omdannes til et av dens salter ved behandling med en syre.
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, og deres fysiologisk akseptable salter og solvater, for bruk som medikamenter.
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter minst én forbindelse med formel I ifølge krav 1, og deres fysiologisk akseptable salter og solvater, og eventuelt vehikler og/eller eksipienser, og eventuelt andre aktive forbindelser.
5. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 og/eller av deres fysiologisk akseptable salter og solvater til fremstilling av et medikament for behandling av psykoser, schizofreni, depresjon, neurologiske forstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, slike spiseforstyrrelser som bulimi, anorexia nervosa, premenstruelt syndrom og/eller til positiv påvirkning av tvangsnevrotisk oppførsel (obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, OCD) .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934432A DE19934432A1 (de) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | Indolderivate |
| PCT/EP2000/006463 WO2001007434A2 (de) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020306D0 NO20020306D0 (no) | 2002-01-21 |
| NO20020306L NO20020306L (no) | 2002-03-21 |
| NO322152B1 true NO322152B1 (no) | 2006-08-21 |
Family
ID=7915701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020306A NO322152B1 (no) | 1999-07-22 | 2002-01-21 | Indolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmakologisk preparat som omfatter minst ±n slik forbindelse, samt anvendelse derav til fremstilling av medikamenter |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723725B1 (no) |
| EP (1) | EP1228041B1 (no) |
| JP (1) | JP2003505457A (no) |
| KR (1) | KR100756506B1 (no) |
| CN (1) | CN1198801C (no) |
| AR (1) | AR024818A1 (no) |
| AT (1) | ATE252079T1 (no) |
| AU (1) | AU761166B2 (no) |
| BR (1) | BR0012575A (no) |
| CA (1) | CA2383769C (no) |
| CZ (1) | CZ200220A3 (no) |
| DE (2) | DE19934432A1 (no) |
| DK (1) | DK1228041T3 (no) |
| ES (1) | ES2204673T3 (no) |
| HK (1) | HK1049161B (no) |
| HU (1) | HUP0202479A3 (no) |
| MX (1) | MXPA02000731A (no) |
| MY (1) | MY123686A (no) |
| NO (1) | NO322152B1 (no) |
| PL (1) | PL197847B1 (no) |
| PT (1) | PT1228041E (no) |
| RU (1) | RU2256659C2 (no) |
| SK (1) | SK285893B6 (no) |
| UA (1) | UA73312C2 (no) |
| WO (1) | WO2001007434A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200201483B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE10157673A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-05 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten |
| GB0203811D0 (en) * | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| WO2003099265A2 (de) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Coester Carl-Fr | Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung |
| EP1613972A1 (en) * | 2003-04-17 | 2006-01-11 | Hydrogenics Corporation | Alarm recovery system and method for fuel cell testing systems |
| ATE455755T1 (de) * | 2004-12-21 | 2010-02-15 | Hoffmann La Roche | Tetralin- und indanderivate und deren anwendungen |
| US7994331B2 (en) * | 2005-07-13 | 2011-08-09 | Msd K.K. | Heterocycle-substituted benzimidazole derivative |
| FR2941947B1 (fr) * | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP3091984B1 (en) * | 2014-01-09 | 2020-04-22 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone | Substituted benzoxazine and related compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1280421C (en) | 1985-07-02 | 1991-02-19 | Albert A. Carr | 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives |
| US5032598A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US6004980A (en) | 1990-06-01 | 1999-12-21 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US5330986A (en) * | 1992-11-24 | 1994-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Indole-7-carboxamide derivatives |
| RU2124511C1 (ru) | 1993-05-14 | 1999-01-10 | Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина |
| US5618824A (en) | 1994-03-09 | 1997-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists |
| GB9718712D0 (en) * | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
| TWI249526B (en) | 1998-03-13 | 2006-02-21 | Aventis Pharma Inc | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
-
1999
- 1999-07-22 DE DE19934432A patent/DE19934432A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-07 AU AU66901/00A patent/AU761166B2/en not_active Ceased
- 2000-07-07 HU HU0202479A patent/HUP0202479A3/hu unknown
- 2000-07-07 PT PT00954447T patent/PT1228041E/pt unknown
- 2000-07-07 MX MXPA02000731A patent/MXPA02000731A/es active IP Right Grant
- 2000-07-07 DK DK00954447T patent/DK1228041T3/da active
- 2000-07-07 UA UA2002021353A patent/UA73312C2/uk unknown
- 2000-07-07 JP JP2001512518A patent/JP2003505457A/ja active Pending
- 2000-07-07 WO PCT/EP2000/006463 patent/WO2001007434A2/de active IP Right Grant
- 2000-07-07 DE DE50004104T patent/DE50004104D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 SK SK20-2002A patent/SK285893B6/sk unknown
- 2000-07-07 AT AT00954447T patent/ATE252079T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 CA CA002383769A patent/CA2383769C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 CZ CZ200220A patent/CZ200220A3/cs unknown
- 2000-07-07 KR KR1020027000079A patent/KR100756506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 BR BR0012575-0A patent/BR0012575A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 EP EP00954447A patent/EP1228041B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 US US10/031,566 patent/US6723725B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 PL PL354971A patent/PL197847B1/pl unknown
- 2000-07-07 CN CNB00810638XA patent/CN1198801C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 RU RU2002103301/04A patent/RU2256659C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 ES ES00954447T patent/ES2204673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-20 MY MYPI20003321 patent/MY123686A/en unknown
- 2000-07-21 AR ARP000103774A patent/AR024818A1/es unknown
-
2002
- 2002-01-21 NO NO20020306A patent/NO322152B1/no unknown
- 2002-02-21 ZA ZA200201483A patent/ZA200201483B/en unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101160.9A patent/HK1049161B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2383779C (en) | N-(indolecarbonyl)piperazine derivatives | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| MXPA02006809A (es) | Derivados de la piperidina y piperazina. | |
| AU753335B2 (en) | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT1b/1d ligands | |
| JPH07291969A (ja) | ３−インドリルピペリジン | |
| NO322152B1 (no) | Indolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmakologisk preparat som omfatter minst ±n slik forbindelse, samt anvendelse derav til fremstilling av medikamenter | |
| CZ304144B6 (cs) | Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo | |
| CA2382295A1 (en) | Piperidine alcohols | |
| US20050176730A1 (en) | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands |