CZ200220A3 - Derivát indolu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát indolu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ200220A3
CZ200220A3 CZ200220A CZ200220A CZ200220A3 CZ 200220 A3 CZ200220 A3 CZ 200220A3 CZ 200220 A CZ200220 A CZ 200220A CZ 200220 A CZ200220 A CZ 200220A CZ 200220 A3 CZ200220 A3 CZ 200220A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
disease
group
disorders
compound
Prior art date
Application number
CZ200220A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Böttcher
Joachim März
Hartmut Greiner
Jürgen Harting
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Amsterdam Christoph Van
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ200220A3 publication Critical patent/CZ200220A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Derivát indolu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje •9 ··· ·· ····
Pp ~
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů indolu obecného vzorce I
( I) kde znamená
R1 skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R2 a/nebo R4, nebo znamená Het1,
R2, R4
R5, R6 vždy na sobě nezávisle Hal, A, OA, OH, CN nebo acyl,
R3 skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R5 a/nebo R6, nebo znamená Het2,
Het1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
Het2 nenasycenou heterocyklickou skupinu nesubstituovanou • · · · · · 9 · · 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 999 nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA a obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
A alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Vynález se také týká způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které vykazují podobné 5-HT2A antagonistické působení jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0320983.
Podobné deriváty piperazinu, mající antiarytmické vlastnosti, jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 431945. Jiné indolkarbonylové deriváty s analgetickými vlastnostmi jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 0 599240. Evropský patentový spis číslo EP 0 624584 popisuje deriváty piperazinu jako inhibitory calmodolinu [sic]. Sloučeniny podle tohoto vynálezu je třeba považovat za výběrové ve vztahu k evropskému patentovému spisu číslo EP O 624584.
Ve' světovém patentovém spise číslo WO 99/11641 se popisují deriváty fenylindolu, mající 5-HT2A antagonistické vlastnosti .
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotný•· 9 9 9 9 ·· · ·· ·· • · · · · ·· 9 9 9 9 • 9 9 999 ·· · • · 9 9 9 9 >999 9 • 9 9 9 99 9 999 •· ·· t« 999 99 9999 mi vlastnostmi, které by se zvláště hodily pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora charakterizovaný derivát indolu.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. Sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu pro receptory 5-HT2A·' kromě toho mají 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti.
K detekci in vitro afinity k receptorům 5-HT2A je možno použít například následující test (příklad Al): Receptory 5-HT2A jsou vystaveny [3Hlketanserinu (látka známá pro svou afinitu k receptorů) a testované sloučenině. Pokles afinity [3Hlketanserinu k receptorů je znamením afinity testované látky k receptorů 5-HT2A. Detekce se provádí obdobně jako popsal J.E. Leysena a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a jako je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 0 320983.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů receptoru 5-HT2A se dá měřit in vitro obdobně jako popsal H. Feniuk a kol. (Mechanismy 5-hydroxytryptaminem vyvolané vasokonstrikce v knize The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 11Ο, vydavatel Fozardem JR, Oxford Universty Press, New York, 1989). Kontrakti1 i ta arterie krysího ocasu, způsobovaná 5-hydroxytryptaminem, je tedy zprostředkována receptory 5-HT2A. V testovacím systému se podrobí žilné prstence připravené z břišní arterie krysího ocasu perfusi kyslíkem nasyceného roztoku v orgánové lázni. Zaváděním zvyšujících se koncentrací 5-hydroxytryptaminu do roztoku se získá odezva na kumulativní • · koncentraci 5-hydroxytryptaminu. Pak se do orgánové lázně přidává testovaná sloučenina ve vhodných koncentracích a vyměří se druhá koncentrační křivka pro 5-HT. Účinek testované sloučeniny na posunutí koncentrační křivky, vyvolané 5-HT, k vyšším 5-HT koncentracím je mírou pro 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti in vitro.
5-HT2A receptorová antagonistová vlastnost se dá zjišťovat in vivo (M.D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí jak ve veterinární, tak v humánní medicíně k léčení funkčních poruch centrálního nervového systému a také zánětů. Dá se jich použít k profylaxi a k léčení následků mozkových infarktů (mozkové apoplexie), jako je mrtvice a mozkové ischemie a k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků neuroleptik na motorické vedlejší účinky a také Parkinsonovy nemoci, k akutní a symptomatické léčbě Alzheimerovy nemoci a k léčení amyotrofické laterální sklerózy. Rovněž se hodí jako léčivo k ošetřování úrazů mozku a míchy. Zejména se však hodí jako farmaceuticky účinné látky pro anxiolytika, antidepresanty, antipsychotika, neuroleptika, antihypertensiva a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsessive-compulsive disorder, OCD: například světový patentový spis číslo WO 9524194) pro ošetřování stavů úzkosti a také fyziologických změn, které doprovázejí stavy úzkosti, jako je například tachykardie, třes nebo pocení (například evropský patentový spis číslo EP 319962), pro ošetřování záchvatů strachu, psychózy, schizofrenie, anorexie, halucinačního nutkání, agorafobie, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch spánku a také zástavy dechu ve spánku, pozvolna se vyvíjející diskineze, poruch v učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, stravovacích poruchy jako je bulimie, pro ošetřování drogové závislosti, jako například na alkoholu, opiátech, nikotinu, psychostimulantech jako jsou například ko• · • · * ·· · · • ♦ · · • · • · · ·· ·· kain nebo amfetaminy (například americký patentový spis číslo US 6004980), poruch sexuálních funkcí stavů bolesti všech typů a fibromyalgie (například světový patentový spis číslo WO 99/ 46245).
Sloučeniny obecného vzorce I se hodí k léčení extrapyramidálnich vedlejších účinků (EPS) v neuroleptické drogové terapii. EPS jsou charakterizovány syndromy podobnými Parkinsonovým, neposedností a dystonickými reakcemi (například evropský patentový spis číslo EP 337136). Hodí se dále k léčení stavů, jako jsou nechutenství, anorexie nervosa, angina, Reynaudův fenomen, koronární vasospasmus, k profylaxi migrény (například evropský patentový spis číslo EP 208235) bolesti a neuralgie (například evropský patentový spis číslo EP 320983), k léčení stavů jako jsou Rettův syndrom s autistickými znaky, Aspergerův syndrom nebo aut ismus a aut istické poruchy, stavy koncentrační nedostatečnosti, vývojové poruchy, hyperaktivní stavy s mentálním zpožděným vývojem a stereotypické stavy chování (například světový patentový spis číslo W0 9524194).
Kromě toho se hodí k léčení endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinaemie, dále při vasospasmických, thrombických poruchách (např. W0 9946245), hypertensi a gastrointestinálnich poruchách.
Hodí se dále k léčení kardiovaskulárních chorob a také extrapyramidálních symptomů popsaných například v patentovém spise číslo W0 99/11641, str. 2 v řádkách 24 až 30.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí ke snižováni vnitroočního tlaku a k léčení zeleného zákalu. Hodí se také u zvířat k profylaxi a léčení symptomů intoxikace při podávání ergovalinu.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčení nemocí kardiovaskulárního systému (WO 99/11641. str. 3, řádky 14 až 15) .
Sloučenin podle vynálezu lze také používat spolu s jinými účinnými látkami při léčení schisofrenie. Možnými jinými účinnými látkami jsou sloučeniny uvedené v evropském patentovém spise číslo WO 99/11641 (str. 13, řádek 20 až 26).
Lze jich dále použít jako polotovarů k výrobě dalších farmaceuticky účinných látek.
Vynález se týká derivátů N-(indolkarbonyl)piperazinu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami. Vynález se týká také solvátú, například hydrátů nebo alkoholátů těchto sloučenin.
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I a způsobu j e j i ch př i pravý.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
R3
kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R3 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III • · · · • 9 · ♦ · · « · •
« ·
( III) kde R1 má shora uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
R3
( IV) kde R3 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
L-CH2-CH2-R1 (V) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a Rl má shora uvedený význam, a/nebo
c) popřípadě se jedna ze skupin R1 a/nebo R3 převádí na jinou skupinu R1 a/nebo R3 átěpením, například skupina OA za vytvoření skupiny OH a/nebo konverzí skupiny CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyše1 i nou.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich faziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léčiv.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich faziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léóiv majících 5-HT2A receptorové antagonistické působení.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich enantiomerů a diastereomerů a jejich solí.
Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, například A a Hal mají na sobě nezávislý význam.
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6 , s výhodou s 1, 2, 3, 4a zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku. S výhodou je alkylovou skupinou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také n-pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-1-methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová a 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová skupina.
Acylová skupina má s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a je to například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová a dále trifluoracetylová.
Alkylenovou skupinou se míní skupina propylenová, butylenová nebo pentylenová.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, dále také ethoxyskupi nu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupínu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terc-butoxyskupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště •« ··«« » * · atom fluoru nebo chloru.
Symbol R1 znamená nesubstituovanou, s výhodou, jak naznačeno substituovanou skupinu fenylovou, zvláště s výhodou skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethyl feny1oVou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m-nebo p-terc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-trif1uormethylfeny1ovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, mnebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-f1uorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-difluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluormethoxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-di f 1 uorf enylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 2-chlor-6-methy1fenylovou,
2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou, 2-methy1 -5-chlorfeny1ovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou, 3-chlor-4methylfenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-chlorfenylovou, 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methylfenylovou,
2- brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2-methyl-5-bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4-methylfenylovou,
3- brom-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou, 2,4- nebo
2.5- dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-chlorfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo
3.4.5- trichlorfenylovou, 2,4,6-diterc-butylfenylovou, dále s výhodou skupinu 2-nitro-4-trifluormethylfenylovou, 3,5-dinitrof1uormethylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, 2-fluor-5-nebo 4-fluor-3-trifluormethyl f enylovou, 4-chlor-2- nebo 4-chlor-3-trifluormethylfenylovou, 2-chlor-4 nebo 2-chlor-5-trifluormethylfenylovou, 4-brom-2- nebo 4-brom-3-trifluormethylfenylovou, p-jodfenylovou, 210 nitro-4-methoxyfenylovou, 2, 5-dimethoxy-4-nitrofenylovou,
242-methyl-5-n i trofenylovou, - fluor-3-chlorfenylovou,
-fluor-4-bromfenylovou,
2,4-dimethyl-3-ni trofenylovou,
4-fluor-3,5-dimethylfenylovou,
2,5-di fluor-4-bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-methylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou nebo 2,4, 6-tri i sopropy1feny1ovou.
Symbol R1 znamená také skupinu Het1.
Het1 znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyr idy lovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazoly1ovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3, 4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,
3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
nebo 7-benzofurylovou, 2-, , 3-, 4-, 5- , 6- nebo 7-benzothieny-
1 ovou , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, , 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4-
nebo 5-benz i m i dazo1y1ovou, 1-, 3-, 4-, 5- , 6- nebo 7-benzopy-
razolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou nebo 2-,
4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Symbol R1 znamená zcela přednostně skupinu fenylovou, ·« · ·« 9 «· · * · ·« • « · · · · 9 · « « ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9» 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 p-chlorfenylovou, p-fluorfenylovou, thiofen-2-ylovou, 5-chlorthiofen-2-ylovou, 2,5-dichlorthiofen-3-ylovou a 2- nebo 3-furylovou skupinu.
Symbol R3 znamená s výhodou nesubstituovanou, s výhodou, jak naznačeno monosubstituovanou skupinu fenylovou, zvláště s výhodou skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m-nebo p-terc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m lovou, o-, m vou, o-, mnebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenynebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylonebo p-dif1uormethoxyfeny1ovou, o-, m- nebo pfluormethoxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-,
3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, nebo 3, 5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.4- , 2,5-, 2,6-,
2.5- , 2,6-, 3,42,6-, 3,4- nebo
3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-raethylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 2-chlor-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou,
2-methyl-5-chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou, 3-chlor-4-methylfenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou, 3-methyl-4chlorfenylovou, 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methylfenylovou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2-methyl-5-bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4-methylfenylovou, 3-brom-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou,
2,4- nebo 2, 5-dinitrofenylovou, 2, 5-nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-ni tro-4-chlorfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6nebo 3, 4, 5-trIchlorfenylovou, 2,4,6-triterc-butylfenylovou, dále s výhodou skupinu 2-nitro-4-trifluormethylfenylovou, 3,5-ditrifluormethylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, 2-fluor-5- nebo 4-fluor-3-trifluormethyl fenylovou, 4-chlor-2- nebo 4-chlor-3-trifluormethylfenylo12
Μ ··· · ·· ·· ♦ · ♦ · • · ♦ ♦ · · Λ • 99
999 9 vou, 2-chlor-4- nebo 2-chlor-5-trif1uormethylfenylovou, 4-brom-2- nebo 4-brom-3-trifluormethylfenylovou, p-jodfenylovou, 2-nitro-4-methoxyfenylovou, 2,5-dimethoxy-4-nitrofenylovou, 2-methyl-5-nitrofenylovou, 2,4-dimethyl-3-nitrofenylovou, 4f1uor-3-chlorfenylovou, 4-f1uor-3,5-dimethylfenylovou, 2-f1uor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-methylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou, nebo 2,4,6-triisopropyl fenylovou.
Symbol R3 znamená také skupinu Het2. S výhodou znamená Het2 skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3- thienylovou, 1-,
2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-,
3- , 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-,
4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5nebo 6-pyrimidinylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-benzimidazolylovou. Zcela především znamená R3 skupinu fenylovou, p-chlorfenylovou, p-fluorfenylovou, thiofen-2-ylovou, 5-chlorthiofen-2-ylovou, 2,5-dichlorthiofen-3-ylovou a 2nebo 3-furylovou skupinu.
Symboly R2, R4, R5, R6 vždy na sobě nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu, zcela zvláště však atom vodíku, halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolu má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ig, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
444 # • 4 0 4« 44
4 • 4 · 44 ♦ 4 ♦ 4
•
4 • · • · • 4 4 4 4 4 4 4 • 4 · 44 4444
la) R1 skupinu fenylovou, lb) R1 skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo je monosubstituovaná atomem halogenu,
Ic) R1
Id) R1 le) R1
Het1 skupinu fenylovou, která je monosubstituována atomem halogenu nebo skupinou Het1, skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována atomem halogenu nebo skupinou Het1, skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována atomem halogenu nebo skupinou Het1, nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je nesubst i tuována nebo je monosubstituována nebo disubstituována atomem halogenu nebo skupinou A a obsahuje jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry,
If) R1
Het: skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována atomem halogenu nebo skupinou Het1, nenasycenou heterocyklickou skupinu, která subst i tuována subst i tuována je nenebo je monosubstituována nebo diatomem halogenu nebo skupinou A a
R3 obsahuje jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry, skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována atomem halogenu nebo skupinou Het3, ig) R1 skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována atomem halogenu nebo skupi14 ···· • · · • · • 9 · ·· 99
Het1
R3 nou Het1, nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je nesubstituována nebo je monosubstituována nebo disubstituována atomem halogenu nebo skupinou A a obsahuje jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry, skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována atomem halogenu nebo skupinou Het2,
Het2 nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je nesubst i tuována nebo je monosubstituována nebo disubstituována atomem halogenu nebo skupinou A a obsahuje heteroatom, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart: Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi ne izolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a V znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, zvláště alkylsulf onyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy • · 4 · · 4 • 4 · • 4 · ·
99 ·· 9 4 • · 4 9
9 4
4 4
4444 uhlíku (s výhodou benzensulfonyloxyskupinu, p-tolylsulfonyloxyskupinu, nebo 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu) nebo také trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina a dále také fenoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou snadno připravit o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkylaci nebo acylaci aminů. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton a butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol [sici; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem a s vodou. Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady jako triethylaminu, dimethylani1 inu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně 0 až 150 C, zpravidla 20 až 130
C.
·· 44 • 4 · 4
4 · • 44 4
4 4
4444 • 4
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí aminů obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V obsahující skupinu R1. Zpravidla jsou příslušné reakčni složky známy nebo se mohou připravovat o sobě známými a již popsaným i způsoby.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou za použití kyseliny. Pro tuto reakci jsou vhodnými kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodikové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami například hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, mohou se soli připravovat zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
Vynález se také týká léčiv majících 5-HT2A receptorové » ·« • · φ antagonistické působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pozitivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD) .
Vynález se také týká farmaceutických rostředků, které obsahují alespoň jedno léčivo podle vynálezu a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné látky.
Za tímto účelem se léčiva mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální
000 • · 4 0 0» • 4
·· 04 nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína, Pro orální použití se hodí zvláště tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, suspenze nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků
Prostředky podle vynálezu se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat excipienty, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/ nebo aromatizující přísady. Mohou obsahovat také ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, s výhodou v dávce přibližně 0, 1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnostní, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnost i.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v dávkách přibližně 1 až 500 mg na dávkovači jednotku, zvláště přibližně 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci
-*· ···♦ • · · · <
• · 4 • 4 « 4 «· «4 Μ • 41 · « 4 • 94 • 44 · · ·· · léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čištění chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad Al
Příprava suspenze 5-HT2A receptorú:
Čelní krysí kortex se homogenizuje v ledovém pufru.
o
Homogenizát se odstřeďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 Ca 50000 X [sic]. Peleta se resuspenduje ve 2,5 ml ledově chladného tris pufru, upraví se 10 ml přídavného pufru a odstřeďuje se, jak shora popsáno. Peleta se resuspenduje v pufru a zředí se, čímž se získá homogenizát, který obsahuje 60 ml produktu/ml.
Do inkubační zkumavky se vnese 0,1 ml suspenze, 100 yl 5 nM roztoku [3H]ketanserinu, 100 yl roztoku testované sloučeniny (koncentrace v oboru 10-5 až 10“lo mol v litru) a vše se doplní na 1 ml pufrem. Zkumavka se inkubuje po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Po ukončení inkubace ponořením zkumavky do ledové lázně se ochlazená suspenze zfiltruje přes skleněný filtr ve vakuu. Filtráty se promyjí třikrát 5 ml studeného ···· • · · • · · • · 9
9 9 9 • 9 99 »· • 9 β «
9 9 ·
9*
99 • 9 »9 · 9 9
9 9
9 9 4
9 9
9999 pufru a převedou se do scinti lační zkumavky. Filtry se analyzují kapalinovou scintilační spektrometrií v 8 ml Triton X seinti 1átorové kapalině.
Příklad 1
Roztok 4-karboxy-3-(4-chlorbenzoyl)indolu a 2-chlor-l-methylpyridini umjodidu v N-methylpyrrolidonu (NMP) se zpracuje roztokem 4-fenethylpiperazinu a ethyldiisopropylaminem (EDIPA) v NMP a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Směs se zpracuje obvyklým způsobem za získáni surového produktu. Tento produkt se rozupusti v acetonu a vysráší se hydrochlorid za použití vodné kyseliny chlorovodíkové. Po usušení se ziská [3-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-4-yl]-4-fenethylpiperazin-1-ylmethanon v podobě hydrochloridhydrátu o teplotě tání 187,4 C.
Následující sloučeniny se získají podobně:
[3-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(thiofen-2-yl) piperazin-1-ylImethanon,
C3 -( 4-chlorbenzoyl)-1H-indol-4-yl1 -[ 4- (5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-4-yl3-[4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-ylImethanon, ·· · · · · ·· • · · · · · • · · «I · · · · · [3-(4-chlorbenzoyl) -1H-indol-4-yll-[4-(2, 5-dichlorthiofen-3-y1)piperazin-1-yl3methanon, [3-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(furan-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, [ 3- ( 4-fluorbenzoyl)-1H-indol-4-yl1 -(4- fenenethyl)piperazino
-1-yl]methanon, hydrochlorid, teplotě tání 139 až 141 C, [3-(4-fluorbenzoyl)-ÍH-indol-4-yl1 -[4-(4-f1uorfenethyl)piperazin-1-ylImethanon, [3 - ( 4-chlorbenzoyl) - 1H-indol-4-yl]-[4 - ( 4-fluorfenethyl)β piperazin-1-ylImethanon, hydrochlorid, teplota tání 232 C, [3-(4-fluorbenzoyl)-1H-indol-4-yl]-[4-( thiofen-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(4-fluorbenzoyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(4-fluorbenzoyl) - 1H-indol-4-yll-[4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(4-fluorbenzoyl)-1H-i ndol-4-yl]-[4-(2, 5-dichlorthiofen-3-yl)piperazin-1-methanon, [3-(4-fluorbenzoyl) - 1H-indol-4-yl1 -[4 - ( furan-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(4-fluorbenzoyl)-1H-indol-5-yl3 -(4-fenenethyl)piperazin0
-1-yl]methanon, hydrochlorid, teplotě tání 139 až 141 C, [3-(4-chlorbenzoyl)-1H-indol-5-yll-(4-fenenethyl)píperazin-1-ylImethanon, teplotě tání 168,5 C, [3-(4-fluorbenzoyl)-1H-indol-5-yl]-[4- ( 4-fluorfenethyl)piperazin-1-yl]methanon, hydrochlorid, teplotě tání 198 až 200 °C, [3-(4-fluorbenzoyl)-1H-indol-5-yl]-[4-( thiofen-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(4-fluorbenzoyl)-1H-indol-5-yl1 -[4-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(4-fluorbenzoyl)-1H-i ndol-5-yl]-[4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-yl]methanon, [3-(4-fluorbenzoyl)-IH-indol-5-yl1-[4 - (2, 5-di chlorthiofen-3-ylJpiperazin-1-ylJmethanon, [3-(4-fluorbenzoy1)-IH-i ndol-5-yll-[4-(furan-2-y1)piperazin-1-ylJmethanon, [3 - ( furan-2-yl)-IH-indol-4-yl]- ( 4-fenenethyl)piperazin-1-ylJmethanon, [3 - ( furan-2-yl)-IH-indol-4-yll-[4-(4-fluorfenenethyl)piperazi η-1-yl3methanon, [3 - ( furan-2-yl)- 1H-indol-4-yll-[4-(thiofen-2-yl)piperazin-1-yl]methanon, [3-(furan-2-yl)-IH-indol-4-yl1 -[4-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-ylJmethanon, [3-( furan-2-yl)-IH-indol-4-yl1 -[4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-yl]methanon, [3-< furan-2-yl)-IH-indol-4-yll-[4-(2,5-dichlorthiofen-3-yl)piperazin-1-ylJmethanon, [3-(furan-2-yl)-IH-i ndol-4-yll-[4-(furan-2-yl)piperazin-1-ylJmethanon, [3- ( furan-2-yl)-IH-indol-5-yl1 - ( 4-fenenethyl)piperazino
-1-yl1methanon, hydrochlorid, teplota tání 268 aě 269 C, [3-(furan-2-yl)-IH-indol-5-yl1 -[4- ( 4-fluorfenenethyl)piperazin-1-ylJmethanon, [3-( furan-2-yl)-IH-indol-5-yll-[4-(thiofen-2-yl)piperazin-1-ylJmethanon, [3-(furan-2-yl)-IH-indol-5-yll-[4-( 5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(furan-2-yl)-IH-indol-5-yll-[4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-ylJmethanon, [3 - ( furan-2-yl)-IH-indol-5-yl1 -[4-(2, 5-dichlorthiofen-3-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(furan-2-yl)-IH-indol-5-yll-[4-(furan-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, ·· ··· · ·· · ·· ·· ·· 4 · · 4 4 4 4 4 4 • · · · · · ·· · • 4 4444 4444 4 · · 4 ·· · · · ·
44 44 444 44 4444
Ε3-(thiofen-2-yl)-ΙΗ-indol-4-yll-(4-fenenethyl)piperasin- 1 -yl]methanon, [3-(thiofen-2-yl)-ÍH-indol-4-yl]-[4-(4-fluorfenenethyl) piperasin-1-ylImethanon, [3-(thiofen-2-yl)-ÍH-indol-4-yl]-[4-(thiofen-2-yl)pipera2in-1-ylImethanon, [3-(thiofen-2-yl)-ÍH-indol-4-yl]-[4-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-ylImethanon,
E3-(thiofen-2-yl)-ÍH-indol-4-yll-[4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3-(thiofen-2-yl)-ÍH-indol-4-yl]-[4-(2,5-dichlorthiofen-3-y1)pi peraz in-l-yl]methanon,
E 3-<thiofen-2-yl)-ÍH-indol-4-yl1 -E4-(furan-2-yl)piperazin-1-ylImethanon,
E3-(thiofen-2-yl)-ÍH-indol-5-yl]-(4-fenenethyl)piperazin-1-yl]methanon, hydrochlorid, teplota tání 191 aš 192 C,
E 3-(thiofen-2-yl) - ÍH-indol-5-yl]-[4-(4-fluorfenenethyl)piperazin-1-ylImethanon,
E3-(thiofen-2-yl)-ÍH-indol-5-yl]-E4-(thi ofen-2-yl)piperazin-1-yl]methanon, [3 - (thiofen-2-yl) - ÍH-indol-5-yl1 -[4-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-yl]methanon,
E3-(thiofen-2-yl)-ÍH-indol-5-yl]-[4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-ylImethanon, [3 - (thiofen-2-yl) - ÍH-indol-5-yl1 - [ 4-(2,5-dichlorthiofen-3-yl)piperazin-1-ylImethanon,
E3-(thiofen-2-yl)-ÍH-indol-5-yll-[4-(furan-2-yl)piperazin-1-ylImethanon.
Příklad 2
Katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí v methanolu se ze [3-(4-chlorbenzoyl)-ÍH-indol-4-ylΙΕ 4-( 4-fluorfenethyl)piperazin-1-yl1methanonu získá [3-benzoyl24
- 1H- indol -4-yl]-[4-(4- f 1 uorf enethyl) piperazin- 1 - yl ] methanonhydrochlorid o teplotě tání 257 C.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
0 0 0 0 0 9 9 · ·· ·· ·· 0 0 0 0 0 0·0·
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I .
Příklad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kaps1e
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát indolu je pro 5-HT-2A receptorové antagonistové půso bení vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřo vání poruch centrálního nervového systému.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát derivátů indolu obecného vzorce I kde znamená
    R1 skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R2 a/nebo R4, nebo znamená Het1,
    R2, R4
    R5, R6 vždy na sobě nezávisle Hal, A, OA, OH, CN nebo acyl,
    R3 skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R5 a/nebo R6, nebo znamená Het2,
    Het1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
    Het2 nenasycenou heterocyklickou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A,
    OA a obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, ·· ··· · ·· • · · · · · • · •' · ♦ ·· ·4
    A alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 3. Způsob přípravy derivátu diacy1hydrazinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
    Ra ( II) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R3 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    NHN
    R1 ( III) kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, nebo
    b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV R3
    O (IV) kde R3 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
    444444 4« 4 44 44 • · 4 44 44 ·44·
    4444 44 4 444
    44 44 44 449 44 4444
    L-CH3-CH2-R1 (V) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má v nároku 1 uvedený význam, a/nebo
    c) popřípadě se jedna ze skupin R1 a/nebo R3 převádí na jinou skupinu R1 a/nebo R3 štěpením, například skupina OA za vytvoření skupiny OH a/nebo konverzí skupiny CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých soli reakcí s kysel inou.
    3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jako léčiva.
  3. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jako léčiva mající 5-HT2A receptorovou antagonistovou účinnost.
  4. 5. Léčiva podle nároku 4 pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/ nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
  5. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 5 a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřipa30 ·* ·«·· ·· · »· ·· • · · · ♦ ·· · · · · • · * · · · · ··· ·· ·· »· ♦·· ·· ··«· dě další účinné sloučeniny.
  6. 7. Použití sloučenin podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků majících 5-HT-2A receptorové antagonistové působení .
  7. 8. Použití sloučenin podle nároku 7 pro výrobu léčiv pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
CZ200220A 1999-07-22 2000-07-07 Derivát indolu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ200220A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934432A DE19934432A1 (de) 1999-07-22 1999-07-22 Indolderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200220A3 true CZ200220A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=7915701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200220A CZ200220A3 (cs) 1999-07-22 2000-07-07 Derivát indolu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6723725B1 (cs)
EP (1) EP1228041B1 (cs)
JP (1) JP2003505457A (cs)
KR (1) KR100756506B1 (cs)
CN (1) CN1198801C (cs)
AR (1) AR024818A1 (cs)
AT (1) ATE252079T1 (cs)
AU (1) AU761166B2 (cs)
BR (1) BR0012575A (cs)
CA (1) CA2383769C (cs)
CZ (1) CZ200220A3 (cs)
DE (2) DE19934432A1 (cs)
DK (1) DK1228041T3 (cs)
ES (1) ES2204673T3 (cs)
HK (1) HK1049161B (cs)
HU (1) HUP0202479A3 (cs)
MX (1) MXPA02000731A (cs)
MY (1) MY123686A (cs)
NO (1) NO322152B1 (cs)
PL (1) PL197847B1 (cs)
PT (1) PT1228041E (cs)
RU (1) RU2256659C2 (cs)
SK (1) SK285893B6 (cs)
UA (1) UA73312C2 (cs)
WO (1) WO2001007434A2 (cs)
ZA (1) ZA200201483B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE10157673A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-05 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten
GB0203811D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
WO2003099265A2 (de) * 2002-05-24 2003-12-04 Coester Carl-Fr Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung
EP1613972A1 (en) * 2003-04-17 2006-01-11 Hydrogenics Corporation Alarm recovery system and method for fuel cell testing systems
ATE455755T1 (de) * 2004-12-21 2010-02-15 Hoffmann La Roche Tetralin- und indanderivate und deren anwendungen
US7994331B2 (en) * 2005-07-13 2011-08-09 Msd K.K. Heterocycle-substituted benzimidazole derivative
FR2941947B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3091984B1 (en) * 2014-01-09 2020-04-22 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1280421C (en) 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
US5032598A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US6004980A (en) 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US5330986A (en) * 1992-11-24 1994-07-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Indole-7-carboxamide derivatives
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5618824A (en) 1994-03-09 1997-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc. Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents
TWI249526B (en) 1998-03-13 2006-02-21 Aventis Pharma Inc Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2204673T3 (es) 2004-05-01
KR100756506B1 (ko) 2007-09-10
NO20020306L (no) 2002-03-21
SK202002A3 (en) 2002-04-04
PL197847B1 (pl) 2008-05-30
ZA200201483B (en) 2003-07-30
HK1049161A1 (en) 2003-05-02
UA73312C2 (en) 2005-07-15
MY123686A (en) 2006-05-31
DK1228041T3 (da) 2004-01-19
DE50004104D1 (de) 2003-11-20
HK1049161B (zh) 2005-10-14
DE19934432A1 (de) 2001-02-01
JP2003505457A (ja) 2003-02-12
KR20020025179A (ko) 2002-04-03
US6723725B1 (en) 2004-04-20
RU2256659C2 (ru) 2005-07-20
CA2383769A1 (en) 2001-02-01
AR024818A1 (es) 2002-10-23
CN1198801C (zh) 2005-04-27
NO20020306D0 (no) 2002-01-21
HUP0202479A3 (en) 2003-12-29
NO322152B1 (no) 2006-08-21
BR0012575A (pt) 2002-04-16
CN1372545A (zh) 2002-10-02
EP1228041B1 (de) 2003-10-15
PT1228041E (pt) 2004-02-27
AU6690100A (en) 2001-02-13
EP1228041A2 (de) 2002-08-07
WO2001007434A3 (de) 2002-05-16
ATE252079T1 (de) 2003-11-15
AU761166B2 (en) 2003-05-29
WO2001007434A2 (de) 2001-02-01
PL354971A1 (en) 2004-03-22
CA2383769C (en) 2010-01-05
HUP0202479A2 (hu) 2002-11-28
SK285893B6 (sk) 2007-10-04
MXPA02000731A (es) 2002-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2383779C (en) N-(indolecarbonyl)piperazine derivatives
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
SK9712002A3 (en) Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists
CZ200220A3 (cs) Derivát indolu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ304144B6 (cs) Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2002217159B2 (en) Piperazinylcarbonyliquinolines and -isoquinolines
AU2002217159A1 (en) Piperazinylcarbonyliquinolines and -isoquinolines