CN1372545A - 吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物,其中R1和R3具有权利要求1中给出的含义。所述化合物是强5－HT2A－拮抗剂,适合用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍如神经性食欲过盛和厌食、和经前期综合征和/或用于积极影响强迫症行为(强迫观念与行为障碍,OCD)。

Description

吲哚衍生物
本发明涉及式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物：
其中：
R1是未取代的或被R2和/或R4取代的苯基，或者是Het1，
R2、R4、R5、R6在每种情况下都彼此独立地为Hal、A、OA、OH、CN或酰基，
R3是未取代的或被R5和/或R6取代的苯基，或者是Het2，
Het1是单核或双核的不饱和杂环系统，它是未取代的或者被Hal、A、OA或OH一取代或二取代，并含有1、2或3个相同或不同的杂原子如氮、氧和硫，
Het2是不饱和杂环系统，它是未取代的或者被Hal、A、OA一取代或二取代，并含有1个或2个相同或不同的杂原子如氮、氧和硫，
A是具有1-6个碳原子的烷基，
Hal是F、Cl、Br或I。
本发明是基于这样的目的：找到新颖的具有有价值的性能的化合物，特别是可用于生产药物的那些化合物。
现已发现，式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物具有有价值的药理学性能以及良好的可忍受性，因为它们可对中枢神经系统起作用。这些化合物对5-HT2A受体有强亲和力；另外它们还显示出5-HT2A受体-拮抗性能。
关于对5-HT2A受体亲和力的体外检测，例如有可能使用以下试验(实施例A1)。使5-HT2A受体与[3H]酮色林(一种已知其对受体有亲和力的物质)和测试化合物接触。[3H]酮色林对受体的亲和力下降是测试物质对5-HT2A受体有亲和力的征兆。检测与J.E.Leysen等在《分子药理学》1982，21：301-314中的描述类似地进行，或者例如在EP 0320983中也有这方面的描述。
本发明化合物作为5-HT2A受体拮抗剂的效能可以与W.Feniuk等(“5-羟色胺诱导的血管收缩的机理”，载于：《5-羟色胺的外周作用》，Fozard JR编辑，牛津大学出版社，纽约，1989年，110页)描述的方法类似地进行体外测量。因此大鼠尾动脉由5-羟色胺引起的收缩力是通过5-HT2A受体介导的。对于试验系统，将用腹侧大鼠尾动脉制备的血管环在器官浴中用氧饱和的溶液进行灌注。通过向溶液中加入浓度逐渐升高的5-羟色胺，得到对5-HT累积浓度的反应。然后向器官浴中加入适宜浓度的测试化合物，并测量5-HT的第二浓度曲线。测试化合物使5-HT诱导的浓度曲线向更高的5-HT浓度移动的强度是体外5-HT2A受体拮抗性能的量度。
5-HT2A受体拮抗性能可以与M.D.Serdar等在《精神药理学》1996，128：198-205中所述类似地进行体外测定。
例如，在EP 0320983中描述了同样显示出5-HT2拮抗作用的其他化合物。例如在EP 0431945中公开了具有抗心律失常性能的类似哌嗪衍生物。EP 0599240中描述了具有镇痛性能的其他吲哚羰基衍生物。EP 0624584描述了作为钙调蛋白[calmodolin]抑制剂的哌嗪衍生物。本发明化合物将被认为是关于最后所提到的文件的选择性发明。WO 99/11641描述了具有5-HT2拮抗性能的苯基吲哚衍生物。
式I化合物因此适合在兽医和人类医学中用于治疗中枢神经系统的功能性障碍以及炎症。它们可以用于预防和控制大脑梗死(大脑卒中)的后遗症如中风和大脑缺血，并可用于治疗精神抑制药的锥体外运动副作用和帕金森氏病，用于早老性痴呆的急性治疗和症状治疗以及用于肌萎缩性侧索硬化的治疗。它们同样适合作为治疗剂用于治疗脑和脊髓创伤。不过，它们特别适合作为药物活性化合物用于抗焦虑药、抗抑制药、抗精神病药、精神抑制药、抗高血压药和/或用于积极影响强迫症行为(强迫观念与行为障碍，OCD；例如WO 9524194)、焦虑状态和伴随焦虑状态的生理变化诸如象心博过速、震颤或出汗(例如EP 319962)、恐慌症、精神病、精神分裂症、厌食、忘想性强迫观念、广场恐怖症、偏头痛、早老性痴呆、睡眠障碍和睡眠窒息、迟发性运动障碍、学习障碍、与年龄有关的记忆障碍、进食障碍如食欲过盛、药物滥用诸如象酒精、鸦片制剂、尼古丁、精神刺激药如可卡因或苯丙胺滥用(例如US 6004980)、性功能障碍、所有类型的疼痛状态和纤维肌痛(例如WO 9946245)。
式I化合物适于在精神抑制药疗法中治疗锥体束外副作用(EPS)。EPS的特征是帕金森样综合征、静坐不能和张力障碍反应(例如EP 337136)。它们还适于治疗神经性食欲缺乏、绞痛、雷诺氏现象、冠状血管痉挛、预防偏头痛(例如EP 208235)、疼痛和神经痛(例如EP 320983)、治疗带有孤独特征的雷特综合征、阿斯珀格综合征、或孤独症和孤独性障碍、用于精神集中缺陷状态、发育性疾病、带有精神发育不全的机能亢进状态和刻板行为状态(例如WO 9524194)。
此外，它们适用于治疗内分泌紊乱如高催乳素血症，另外还适用于治疗血管痉挛、血栓性疾病(例如WO 9946245)、高血压和胃肠紊乱。
如WO 99/11641中第2页第24-30行所述，它们还适用于治疗心血管疾病以及锥体束外综合征。
本发明化合物还适用于降低眼内压并用于治疗青光眼。它们还适合用于预防和治疗动物的麦角缬氨酸[ergovaline]给药引起的中毒症状。这些化合物另外还适合用于治疗心血管系统疾病(WO99/11641，第3页，14-15行)。
本发明化合物还可与其他活性化合物一起用于治疗精神分裂症。可能的其他活性化合物是WO 99/11641中第13页第20-26行提到的那些化合物。
它们还可作为中间体用于生产其他药物活性化合物。
本发明涉及式I表示的N-(吲哚羰基)-哌嗪衍生物及其生理学上可接受的酸加成盐。本发明还涉及这些化合物的溶剂化物，例如水合物或醇化物。
本发明因此涉及式I化合物以及按照权利要求1的式I化合物的制备方法。
按照权利要求1的式I化合物的制备方法的特征在于：
a)使式II化合物其中L是Cl、Br、I或游离或反应功能改性的OH基，而R3具有权利要求1中指示的含义，
与式III化合物反应其中R1具有权利要求1中指示的含义，
或者
b)使式IV化合物其中R3具有权利要求1中指示的含义，
与式V化合物反应
              L-CH2-CH2-R1          V其中L是Cl、Br、I或游离或反应功能改性的OH基，而R1具有权利要求1中指示的含义，
或者
c)如果合适，将R1和/或R3基团之一通过裂解转化为另一个R1和/或R3基团，例如，将OA基裂解形成OH基和/或将CHO基转化为CN基，
和/或将得到的式I的碱通过用酸处理而转化为其盐之一。
本发明还涉及作为药物的按照权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明特别涉及作为具有5-HT2A受体拮抗作用的药物的按照权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及式I化合物，它们的对映体和非对映体，以及它们的盐。
对于所有出现多次的基团，诸如象A或Hal，它们的含义始终是彼此独立的。
基团A是烷基并具有1-6个、优选1、2、3或4个、特别是1或2个C原子。烷基因此特别是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，另外还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
酰基优选含有1-6个C原子，例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基，还可以是三氟乙酰基。
亚烷基是亚丙基、亚丁基或亚戊基。
OA优选甲氧基，另外还可以是乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
Hal是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
R1是未取代的，优选-如所指出的-一取代的苯基，特别优选苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-三氟甲氧基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-二氟甲氧基苯基，邻-、间-或对-氟甲氧基苯基，另外还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-，2-氯-4-甲基-，2-氯-5-甲基-，2-氯-6-甲基-，2-甲基-3-氯-，2-甲基-4-氯-，2-甲基-5-氯-，2-甲基-6-氯-，3-氯-4-甲基-，3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基，2-溴-3-甲基-，2-溴-4-甲基-，2-溴-5-甲基-，2-溴-6-甲基-，2-甲基-3-溴-，2-甲基-4-溴-，2-甲基-5-溴-，2-甲基-6-溴-，3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三叔丁基苯基，另外还优选2-硝基-4-三氟甲基苯基，3，5-二-三氟甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，2-氟-5-或4-氟-3-三氟甲基苯基，4-氯-2-或4-氯-3-三氟甲基-，2-氯-4-或2-氯-5-三氟甲基苯基，4-溴-2-或4-溴-3-三氟甲基苯基，对碘代苯基，2-硝基-4-甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-硝基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，4-二甲基-3-硝基苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3，5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，2，4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三异丙基苯基。
R1也是Het1。
Het1优选是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2，4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-4-H-噻喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
R1非常特别优选为苯基、对氯苯基、对氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、2，5-二氯噻吩-3-基和2-或3-呋喃基。
R3优选是未取代的，优选-如所指出的-一取代的苯基，特别优选苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-三氟甲氧基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-二氟甲氧基苯基，邻-、间-或对-氟甲氧基苯基，另外还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-，2-氯-4-甲基-，2-氯-5-甲基-，2-氯-6-甲基-，2-甲基-3-氯-，2-甲基-4-氯-，2-甲基-5-氯-，2-甲基-6-氯-，3-氯-4-甲基-，3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基，2-溴-3-甲基-，2-溴-4-甲基-，2-溴-5-甲基-，2-溴-6-甲基-，2-甲基-3-溴-，2-甲基-4-溴-，2-甲基-5-溴-，2-甲基-6-溴-，3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三叔丁基苯基，另外还优选2-硝基-4-三氟甲基苯基，3，5-二-三氟甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，2-氟-5-或4-氟-3-三氟甲基苯基，4-氯-2-或4-氯-3-三氟甲基-，2-氯-4-或2-氯-5-三氟甲基苯基，4-溴-2-或4-溴-3-三氟甲基苯基，对碘代苯基，2-硝基-4-甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-硝基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，4-二甲基-3-硝基苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3，5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，2，4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三异丙基苯基。
R3也是Het2。
Het2优选是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2，4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基。
R3非常特别优选为苯基、对氯苯基、对氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、2，5-二氯噻吩-3-基和2-或3-呋喃基。
R2、R4、R5、R6在每种情况下都彼此独立地优选为H、Hal、含有1-6个C原子的烷基、含有1-6个C原子的烷氧基或羟基，特别优选为H、Hal或含有1-4个C原子的烷基。
因此，本发明特别涉及其中所提到的基团中至少有一个具有如上所示的优选含义之一的那些式I化合物。几组优选的化合物可以利用下列子式Ia-Ig表示，它们与式I化合物相对应且其中未做更详细指定的基团具有式I中所示的含义，但其中：
在Ia中，R1是苯基；
在Ib中，R1是未取代的或被Hal一取代的苯基；
在Ic中，R1是被Hal一取代的苯基或Het1；
在Id中，R1是未取代的或被Hal一取代的苯基或Het1；
在Ie中，R1是未取代或被Hal一取代的苯基或Het1，Het1是未取代或被Hal或A一取代或二取代并含有1或2个相同或不同的杂原子如氮、氧和硫的不饱和杂环系统；
在If中，R1是未取代的或被Hal一取代的苯基或Het1，Het1是未取代或被Hal或A一取代或二取代并含有1或2个相同或不同的杂原子如氮、氧和硫的不饱和杂环系统，R3是未取代的或被Hal一取代的苯基或Het2；
在Ig中，R1是未取代的或被Hal一取代的苯基或Het1，Het1是未取代或被Hal或A一取代或二取代并含有1或2个相同或不同的杂原子如氮、氧和硫的不饱和杂环系统，R3是未取代的或被Hal一取代的苯基或Het2，Het2是被Hal或A一取代或二取代并含有一个杂原子如氮、氧和硫的不饱和杂环系统。
式I化合物以及制备它们的起始物质用本身已知的方法制备，如文献中描述的(例如描述在标准作品中如HoubenWeyl，Methodender Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Wiley &Sons，Inc.，New York)，即在诸如已知和适于所提到的那些反应的反应条件下进行制备。也可使用本身已知的但在此处没有更详细地提及的变体。
如果需要，用于请求保护的方法的起始物质也可以这样一种方式原位形成：不将它们从反应混合物分离，而立即进一步反应得到式I化合物。另一方面，有可能进行分步反应。
在式II和式V化合物中，基团L优选为Cl或Br；不过，它也可以是I、OH或者优选是反应功能改性的OH基，特别是含有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)或含有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基)或者是三氯甲氧基、烷氧基诸如象甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，另外也可以是苯氧基。
式I化合物优选可通过式II化合物与式III化合物的反应得到。
通常，式II和式III的起始物质是已知的；未知的式II和式III化合物可容易地与已知化合物类似地加以制备。
化合物II和III的反应按照诸如从文献中已知的将胺烷基化或酰基化的方法进行。不过，也有可能使这两个化合物在惰性溶剂的存在下反应。合适的溶剂是例如烃类，如苯、甲苯、二甲苯；酮类如丙酮、丁酮；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、N-丁醇[原文如此]；醚类如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺类如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈类如乙腈，如果合适的话，也可以是这些溶剂彼此的混合物或这些混合物与水的混合物。加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或另外的碱金属或碱土金属、优选钾、钠或钙的弱酸盐，或者加入有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者加入过量的式II的哌嗪衍生物，都可以是有用的。根据所用的条件，反应时间在几分钟至14天之间；反应温度在约0℃至150℃之间，通常在20℃至130℃之间。
此外，式I化合物可以通过使式IV的胺与包含R1基团的式V组分反应来制备。通常，各个组分是已知的或者可以利用已记载过的已知方法制备。
所得到的式I的碱可以用酸转化为相关的酸加成盐。对于该反应，合适的酸是能得到生理学上可接受的盐的那些酸。于是可以使用无机酸，例如硫酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，另外可使用有机酸，具体说是脂族的、脂环族的、芳脂肪的、芳族的或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸和十二烷基硫酸。
如果需要，若分子中不存在其他酸性基团的话，可以通过用强碱如氢氧化钠或钾或碳酸钠或钾处理而从式I化合物的盐释放出式I的游离碱。在这些情况下，当式I化合物含有游离酸基时，同样可通过用碱处理而形成盐。合适的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或伯、仲或叔胺形式的有机碱。
另外，本发明涉及按照本发明具有5-HT2A受体拮抗作用的药物，该药物可用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、进食障碍如食欲过盛、神经性食欲缺乏、经前期综合征和/或用于积极影响强迫症行为(强迫观念与行为障碍，OCD)。
本发明还涉及药物制剂，它包含至少一种按照本发明的药物以及，如果合适的话，载体和/或赋形剂，如何合适，还包含其他活性化合物。在这种情况下，可以将药物与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂一起，如果合适，再加上一种或多种其他活性化合物一起制成合适的剂型。
另外，本发明涉及按照本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在生产具有5-HT2A受体拮抗作用的药物中的用途。
本发明还涉及按照本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物用于生产具有5-HT2A受体拮抗作用的药物的用途，该药物可用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、进食障碍如食欲过盛、神经性食欲缺乏、经前期综合征和/或用于积极影响强迫症行为(强迫观念与行为障碍，OCD)。
药物制剂可以作为药物用于人和兽医学。合适的载体物质是适于肠(例如口腔)或胃肠外给药或局部应用且不会与这些新颖化合物发生反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。特别地，片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、悬浮液、滴剂或栓剂可用于肠内给药，溶液，优选油或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物，可用于胃肠外给药，而软膏剂、膏霜剂或粉末剂可用于局部施用。新颖化合物还可以是冻干的，所得到的冻干物可以例如用于生产注射用制剂。
所示制剂可以经过灭菌和/或可含有赋形剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香剂。如果需要，它们还可含有一种或多种其他活性化合物，例如一种或多种维生素。
在这种情况下，本发明的物质通常与已知制剂类似地给药，优选以每剂量单位约0.1至500mg间的剂量，特别是5-300mg间的剂量给药。每日剂量优选在约0.01-250mg/kg体重之间，特别是在0.02-100mg/kg体重之间。
在这种情况下，本发明的物质通常优选以每剂量单位约1-500mg之间、特别是5-100mg之间的剂量给药。日剂量优选在约0.02-10mg/kg体重之间。不过，每位预期患者的具体剂量取决于各种各样的因素，例如取决于所用特定化合物的效能、年龄、体重、一般健康状况、性别、日常饮食、给药的时间和途径、排泄速率、药物组合以及所进行治疗的特定病患的严重程度。优选口服给药。
上文和下文中的所有温度均以℃指示。在下面的实施例中，“常规后处理”是指：如果需要，除去溶剂，如果需要，加入水，如果需要，根据终产物的构成将混合物调节至pH2-10并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过硅胶色谱法和/或通过结晶而纯化。
实施例A1
5-HT2A受体悬浮液的制备：
将大鼠额皮层在冰冷的缓冲液中匀化。匀浆在4℃和50,000X[原文如此]下离心10分钟。将颗粒再悬浮于2.5ml冰冷的Tris缓冲液，加入10ml另外的缓冲液并如上所述离心。然后将颗粒再悬浮于缓冲液并稀释得到含有60mg物质/ml的匀浆。
将0.1ml悬浮液、100μl 5nM[3H]酮色林溶液、100μl测试化合物溶液(浓度范围是10-5-10-10摩/升)加入到培养试管中并用缓冲液补充至1ml。试管在37℃下培养15分钟。通过将试管浸入冰浴中而终止培养后，将冷却的悬浮液通过玻璃滤器真空过滤。滤器用5ml冷缓冲液洗涤3次，然后转移到闪烁试管中。滤器利用液体闪烁光谱测定法用8ml Triton X闪烁器流体进行分析。
实施例1
4-羧基-3-(4-氯苯甲酰基)吲哚和2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液用4-苯乙基哌嗪和乙基二异丙胺(EDIPA)的NMP溶液处理，随后在室温下搅拌3小时。该混合物以常规方式进行后处理，得到粗产物。将其溶于丙酮并用盐酸水溶液沉淀出盐酸盐。干燥后得到[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-4-苯乙基哌嗪-1-基甲酮，水合盐酸盐，m.p.187.4℃。
Figure A0081063800171
类似地得到下列化合物：
[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(呋喃-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)甲酮，盐酸盐，m.p.139-141℃；
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮，盐酸盐，m.p.232℃；
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(呋喃-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮，盐酸盐，m.p.139-141℃；
[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮，m.p.168.5℃；
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮，盐酸盐，m.p.198-200℃；
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(4-氟苯甲酰基-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(呋喃-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-4-基]-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(呋喃-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-5-基]-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮，盐酸盐，m.p.268-269℃；
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(呋喃-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-4-基]-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(呋喃-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基]-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮，盐酸盐，m.p.191-192℃；
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲酮，
[3-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-基]-[4-(呋喃-2-基)哌嗪-1-基]甲酮。
实施例2
通过在甲醇中用氢和Pd/C催化氢化，从[3-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮制得化合物[3-苯甲酰基-1H-吲哚-4-基]-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮，盐酸盐，m.p.257℃。
以下实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射小瓶剂
将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠的3升重蒸馏水溶液用2N盐酸调节至pH6.5，无菌过滤，填充到注射小瓶中，冷冻干燥并无菌密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
使20g式I活性化合物的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g椰子油融合，倒入模具中并使之冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C：溶液剂
从1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4x2H2O、28.48gNaH2pO4x12H2O和0.1g苯扎氯铵制备在940ml重蒸馏水中的溶液。将其调节至pH6.8，补充至1升并通过辐射灭菌。该溶液可以滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压缩成片剂，使每片含有10mg活性化合物。
实施例F：包衣片剂
与实施例E类似地，压片，然后以常规方式包衣，包衣的组成是蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I活性化合物以常规方式填充到硬明胶胶囊中，使每粒胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I活性化合物的60升重蒸馏水溶液填充到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每安瓿含有10mg活性化合物。

Claims (8)

1、式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure A0081063800021
其中：
R1是未取代的或被R2和/或R4取代的苯基，或者是Het1，
R2、R4、R5、R6在每种情况下都彼此独立地为Hal、A、OA、OH、CN或酰基，
R3是未取代的或被R5和/或R6取代的苯基，或者是Het2，
Het1是单核或双核的不饱和杂环系统，它是未取代的或者被Hal、A、OA或OH一取代或二取代，并含有1、2或3个相同或不同的杂原子如氮、氧和硫，
Het2是不饱和杂环系统，它是未取代的或者被Hal、A、OA一取代或二取代，并含有1个或2个相同或不同的杂原子如氮、氧和硫，
A是具有1-6个碳原子的烷基，
Hal是F、Cl、Br或I。
2、按照权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征在于：
a)使式II化合物
Figure A0081063800022
其中L是Cl、Br、I或游离或反应功能改性的OH基，而R3具有权利要求1中指示的含义，
与式III化合物反应其中R1具有权利要求1中指示的含义，
或者
b)使式IV化合物其中R3具有权利要求1中指示的含义，
与式V化合物反应
           L-CH2-CH2-R1                V其中L是Cl、Br、I或游离或反应功能改性的OH基，而R1具有权利要求1中指示的含义，
或者
c)如果合适，将R1和/或R3基团之一通过裂解转化为另一个R1和/或R3基团，例如，将OA基裂解形成OH基和/或将CHO基转化为CN基，
和/或将得到的式I的碱通过用酸处理而转化为其盐之一。
3、作为药物的按照权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
4、作为具有5-HT2A受体拮抗作用的药物的按照权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
5、按照权利要求4的药物用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍如食欲过盛、神经性食欲缺乏、经前期综合征和/或用于积极影响强迫症行为(强迫观念与行为障碍，OCD)。
6、药物制剂，它包含至少一种按照权利要求5的药物以及可选的载体和/或赋形剂和可选的其他活性化合物。
7、按照权利要求1的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在生产具有5-HT2A受体拮抗作用的药物中的用途。
8、按照权利要求7的用途，用于生产治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍如食欲过盛、神经性食欲缺乏、经前期综合征和/或用于积极影响强迫症行为(强迫观念与行为障碍，OCD)的药物。
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