CN1133843A - 噻吩并吡啶酮 - Google Patents

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J·雷布罗克
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Abstract

公开了一种式I的噻吩并吡啶酮衍生物，其中各基团的定义如说明书中所述。

Description

噻吩并吡啶酮
本发明涉及式I所示的新型噻吩并比啶酮衍生物
Figure A9512090600041
其中：B表示CH或N，
Figure A9512090600042
R1，R2和R5代表H，A或Hal中之一，
R3和R4可以是H，A，OH，OA，Hal，CF3，NO2，NH2，NHA， N(A)2或NHAc
X是指-CH2-，-CO-，-O-，-NH-，-NA-或S，
A是指含1～4个碳原子的烷基，
Ac是指带有1～6个碳原子的链烷酰基，或苯甲酰基
Hal可以是F，Cl，Br或I，或者是它们的盐，
Journal of Medicinal Chemistry 1994，37，1402-1405报道了与I式类似的化合物。
本发明的目的是揭示这类新化合物的可贵性能，尤其是用于制药。
人们发现，I式代表的化合物及其对生理无害的盐，都具有可贵的药理性质，它们对氨基酸受体的接合点具有强烈的亲合性，尤其是对于NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的接合点甘氨酸、多胺和/或NMDA。因而，这些化合物适合于治疗神经变性方面的疾病，包括脑血管病，这类新型的活性化合物也可用于制做止病药或抗焦虑药，还可用于治疗癫病、精神分裂症、早老性痴呆、震颤麻痹或亨延顿舞蹈病、大脑的局部缺血或梗死等疾病。此外，它们还可用于治疗因氨基酸含量过高而引起的精神病。
对于NMDA受体的谷氨酸接合点进行的[3H]-(GP-39653接合式验，可采用M.A.Stills等在Eur.J.Pharmcol.192，1924(1991)中所述的方法来进行；对NMDA受体的甘氨酸接合点的试验，可按M.B.Baron及其同事们在Eur.J.Pharmacol.206，149-154(1991)中介绍的方法，体外释放的氨基酸量可用D.Lobncr和P.-Lipton(Ncurosci，Lett，117，169-174(1990))的方法来测定。
对震颤麻痹病的疗效，即L-DOPA在患偏侧震颤麻痹的老鼠 体内引起的对侧循环的效力，可利用U.Ungcrstedt和G.W.Arbuthnott在Brain Res 24，485(1970)中介绍的方法来测定。
前述化合物很适用于治疗或预防中风类疾病；还可用于预防或治疗大脑皮层的浮肿以及中枢神经系统中的供给不足类疾病，尤其是低氧或缺氧症。
上述疗效也可按下列文献中所述方法来查出或检查：
J.W.McDonald，F.S.Silverstein和M.V..Johnxton，Eur.J.Pharmacol.140，359(1987)：R.Gill，A.C.Foster和G.N.Woodruff，J.Neurosci.7，3343(1987)；S.M.Rothmann.J.H.Thurston，R.E.Hauhart，G.D.Clark和J.S.Solomman，Ncurosci.21，73(1987)或M.P.Goldbert，P.-C.Pham和D.W.Choi，Ncurosci，Lett.80，11(1987)。
因而，这类化合物可用作人体用的活性药用化合物，也可用作兽药。此外，它们还适于作制备其它有用化合物的中间体。
本发明涉及到式I所示化合物及其盐，还涉及制备这类化合物及其盐的方法。本发明的特点在于：
(a)式II所示的化合物
式中，A，B，R及-Y-Z与I式中表示的含义一致，II用环化剂处理即得1，并且，必要时将I式中的R基变成另一个R基，和/或将式I用酸或碱处理而变成其对应的盐。
除非另有明确说明，上下文中各基和/或B，R，R1至R5，X，-Y-Z-，A，Ac和Hal等参数均与式I中表示的意义相同。
前述两式中，A最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、还可以是丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
Ac最好是甲酰基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，另外，也可以是丁酰基、异丁酰基、戊酰基或己酰基。
Hal最好是F或Cl，还可以是Br或I
基X最好是-CH2-、-CO、-O-、-NH-，或者是-NA-或-S-，
B最好CH，但也可以是N。
-Y-Z-基团最好是4-R1-5-R2-噻吩-2，3-二取代基，另外，也可以是2-R1-5-R2噻吩-3，4-二取代基或3-R1-2-R2-噻吩-4，5二取代基。
R最好是H，此外，也可以是未取代或一取代的苯氧基，特别是邻、间-或对-甲基苯氧基，邻-、间-、或对-甲氧基苯氧基，邻-、间-或对-氟代苯氧基，邻-、间-或对-氯代苯氧基，还可以是邻-、间-或对-三氟代甲基苯氧基。
另外，R也可以是未取代或一取代的苄基，尤其是邻-、间或对-甲(基)苄基，邻-，间-或对-甲氧基苄基，邻-、间-或对-氟代苄基，邻、间-或对-氯代苄基，此外，还可以是邻-、间-或对-三氟代甲基苄基。而且，R还可以是未取代或一取代的苯甲酰基，尤其邻-间-或对-甲(基)苯甲酰基，邻、间-或对甲氧基苯甲酰基，邻-、间-或对-氟代苯甲酰基、邻-、间-或对-氯代苯甲酰基，或者是邻-、间或对-三氟代甲(基)苯 甲酰基。R也可以是未取代或一取代的苯胺基，特别是邻-、间-或对-甲(基)苯胺基，邻-、间-或对-甲氧基苯胺基，邻-、间-或对-氟代苯胺基，邻-、间-或对-氯代苯胺基，或是邻-、间-或对-三氟代甲(基)苯胺基。
除上述外，R还可以是邻-、间-或对-硝基苯氧基，邻-、间-或对-N，N-二甲胺基苯氧基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯氧基，邻-、间-或对-硝基苄基，邻-、间-或对-N，N-二甲胺基苄基，邻-、间-或对-乙酰氨基苄基，邻-、间-或对-硝基苯甲酰基，邻-、间-或对-N，N-二甲胺基苯甲酰基，邻-、间-或对-N，N-二甲胺基苯胺或邻-、间-或对-乙酰氨基苯胺。
R1、R2和R5最好是H、甲基、乙基、Cl，也可以是丙基或Br，而R3和R4分别最好是H，此外，也可以是甲基、甲氧基、F、Cl或三氟代甲基。
式I所示化合物可以具有一个或以上手征性碳原子，因此，该化合物可以是光学活性与非光学活性的不同化合物的混合物。
该类化合物的一些优先基团可用下面Ia到Ic的部分分子式来表示，它们适于式I，且Ia～Ic 中表示的各自由基除非另有更详细说明，都与I式中表示的意思一致。
需指出的是：
Ia中，B表示CH：
Ib中，B表示N：
Ic中，-Y-Z表示
Figure A9512090600081
R1代表H或CH3，
R2代表H，CH3，C2H5，Cl或Br，
R3表示H，CH3，OH，OCH3，F，Cl，CF3，NO2，NH2，N(CH3)2或NHCOCH3，
R1表示H，
R5表示H
X表示-CH2-，-CO-、-O-或-NH-；
Id中，-Y-Z代表
R代表H或
R1是指H或CH3，
R2是指H、CH3、C2H5、Cl或Br，
R3是指H，CH3，OCH3，F，Cl或CF3，
R4是指H
X是指-CH2，-CO-、-O-或-NH-：
Ie中，B表示CH，
-Y-Z-表示
Figure A9512090600093
R表示H，
R1表示H或CH3，
R2表示H、CH3、C2H5、Cl或Br。
式I所示化合物，以及制备它们的起始化合物，文献中另有报道合成它们的经典方法(如Houben-Weyl的权威著作，Methoden der O-ranischen Chemie[有机化学方法]；此外，更有Georg-Thiemeverlag.Stuttgart在Joumal of Medicinal Chemistry 1994，37，1402-1405中报道合成法)；特别是已知的反应条件都适合于上述反应。这里也可利用人所共知的一些改进了的(合成)方法，但在本专利中不再详细介绍。
如果有必要，起始化合物也可以就地合成，这样就不必将其从反应混合物中分离出来，而直接进行后续反应以合成式I所示化合物。
可以用环化剂，尤其是碱来处理式II的化合物而得到式I的化合物。可用的碱有醇钾或醇钠，如甲醇钾或钠，乙醇钾或钠，叔丁醇钾或钠。上述碱都在惰性溶剂中，最好是在它们各自的醇中；也可用NaH溶于二甲基甲酰胺(DMF)或KN[Si(CH3)3]2溶于惰性溶剂组成的碱。
环化反应所适宜的温度在-100～+160℃左右之间，而-85～＋50℃之间更好。
合适的惰性溶剂主要有醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇：醚，如乙醚、二异丙醚；四氢呋喃(THF)或二恶烷：乙二醇醚如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；羧酸，如甲酸或乙酸；酯，如乙酸乙酯：酰胺，如DMF、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺 (HMPT)；CS2；氯代烃如二氯甲烷或四氯甲烷；以及烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯，也可用这些化合物的混合物。
式II的化合物，A最好是甲基或乙基。
一般地，式I的起始化合物是新型化合物，但可用人们熟知的方法来制备。比如，可将2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯与苯乙酰氯反应而得到2-苯乙酰氨基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯。该反应可在0～200℃左右，最好是在60～90℃下进行。
还可通过将R基变成另一个基团而将式I的一个化合物变成另一个化合物，如通过减少硝基(例如在阮内镍或Pd/活性炭催化下，于惰性溶剂中如甲醇或乙醇中进行氢化反应)而形成氨基；和/或对自由氨基和/或羟基进行官能化改性，和/或通过加溶剂分解或氢解作用而还原官能化改性的氨基或羟基。
这样，例如可用常规方法，用酰氯或酸酐与自由氨基反应而将氨基酰化；也可将氨基与未取代或取代的烷基卤进行烷基化反应，反应最好是在惰性溶利如二氯甲烷或THF中，并在碱如三乙胺或吡啶存在下，于-60～+30℃下进行。自由羟基也可在类似条件下进行烷基化反应。
若有必要，对式I的化合物中的氨基和/或羟基进行官能化改性后，也可利用常规方法通过加溶剂分解或氢解反应而将其还原，比如式I中带有NHCOA或OA基的某化合物可变成带有NH2或OH基的另一化合物。
式I中的乙酰化胺，其中的苯基或吡啶基被NHCOR(R代表烷基)所取代，可以裂解成对应的氨基衍生物。如乙酰胺化合物可在约20～140℃下用 KOH/甲醇溶液处理而得以裂解。
式I的醚，其中的苯基或吡啶基被邻-烷基取代，可以裂解成对应的羟基衍生物。例如，这类醚可用(CH3)2S/BBr3复合物处理而得以裂解，在甲苯、醚、THF或(CH3)2SO溶剂中反应，或将其与吡啶卤化氢或苯胺卤化氢(最好是吡啶卤化氢)在150～250℃下一起熔融：或于0～110℃下的甲苯溶液中用二异丁基氢化铝来处理它们而将醚裂解。
可用酸处理式I的某碱而将其变成对应的(酸加成)盐。例如，在惰性溶剂如乙醇中将等当量的碱与酸反应，然后蒸发掉溶剂。所用的酸在生成盐后，盐应对生理作用无害。可以用无机酸，如H2SO4、NHO3、氢卤酸(如HCl或HBr)、磷酸(如H3PO4)以及氨基磺酸，此外，也可用有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳基脂肪族、芳香族或杂环类的一元或多元羧酸，磺酸或硫酸。如：甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二醇、反丁烯二酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸以及十二烷基硫酸。对生理作用无害的酸，其盐(如苦味酸盐)可用于分离和/或纯化式I的化合物。
另一方面，式I的化合物用碱(如NaOH、KOH或Na2CO3、K2CO3)处理可变成对应的盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或其对应的铵盐。本发明还涉及式I所示化合物及其对生理作用无害的盐的应用，将其制成药物制剂，后者主要是用非化学方法配制。这里可加入至少一种固态、液态和/或半液态的基质或助剂(另外，若有必要，还加入一种或几种其它活性化合物)而将其配制成适当的制剂。
进一步来说，本专利涉及药剂的制备，该种药剂中含至少一种式I所示的化合物和/或一种其对应的对生理作用无害的盐。
这类制剂可用作人体的药剂或用作兽药。合适的(药剂)基质应不与前述的新型化合物反应，适于做成内服(如口服)、非肠道或局部给药的制剂。这样的基质可以是有机物或无机物，如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。制成的药片、药丸、包覆的药片、胶囊、粉剂、药粒、糖浆、糖汁或滴剂等尤为适于口服；栓剂适于直肠的给药。药液，主要如油状或水溶液，此外，还有悬浮液、乳状液或针剂等，适于非肠道给药，而软膏、乳剂或粉剂则适用于局部给药。本发明的新型化合物还可被冻干，而其冻干物则可用于诸如配制注射用药剂。上述药剂可被消毒，并且/或者含其它助剂，如润湿剂、乳化剂、可调节渗透压的盐、缓冲剂、染料、调味剂或增香剂。若有必要，还可含有一种或多种其它活性化合物，如一或多种维生素。
式I所示的化合物及其对生理作用无害的盐，可用于控制疾病，尤其是可以镇痛；还可减轻因局部缺血引起的继发性疾病，该类化合物尤为适合于医治神经变性类疾病以及因NMDA受体接合点甘氨酸、多胺或谷氨酸的综合作用而引起的疾病。
这里，该新型化合物的服用剂量大约是1～500mg，最好是5～100mg。日服量可以在大约0.02～10mg/kg体重之间。不过，对于具体的病人，服用剂量受多种因素的影响，如所用某化合物的活性、病人的年龄、体重、健康状态、性别、营养状况、给药的时间与方式、排泄速度、药物配合方式及疾病的轻重程度。最好是口服。
本专利中，所有温度单位是℃。下面实施例中，“惯常的处理方法”是指：若有必要，就加入水，若有必要，视最终产品的组分而将混合物的PH值调节到2～10之间，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷来萃取混合物；分离出有机相，用无水Na2SO4干燥脱水，最后用装填硅胶的色谱柱和/或结晶来纯化残余物。
实施例1：
0.6g 5-氯-4-甲基-2-(苯乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯溶于20ml THF后，将该溶液冷却到-70℃然后往其中滴加8.16ml0.5mol KN[Si(CH3)3]2的甲苯溶液，使该反应液逐渐升至室温，接着蒸发，用水溶解残余物，所得溶液用乙醚萃取数次。再用2N HCl酸化水相，滤出沉淀物，以水洗涤。待再次溶于乙醚后，又过滤一次，然后干燥。得到的是2-氯-3-甲基-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮。其比移值(Rf)(CH2Cl2/MeOH 10∶1)为0.43。
实施例2～8
与实施例1类似，以下列2-苯基乙酰氨基-4-R1-5-R2噻吩-3-羧酸甲或乙酯为原料：
实施例    R1   R2   A     M.p.2         Me    H     Me    105.5-106.5°3         H     Me    Me    110.5-111.5°4         Me    Me    Et    84-86°5         H     Et    Me    105-106°6         H     H     Me    90-92°
                        (移值)7         Me    Br    Me    105-106.5°8         H     Br    Me    - 制得下列2-R2-3-R1-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢代噻吩〔2，3-b〕并吡啶-6-酮：实施例    R1   R2   Rf       (CH2Cl2/MeOH 10∶1)2         Me    H     0.433         H     Me    0.364         Me    Me    0.495         H     Et    0.446         H     H     0.317         Me    Br    0.388         H     Br    0.34
实施例9～72
类似于实施例1，用下述2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3羧酸甲酯为原料：实施例       R9          苯氧基，熔点113～115°10         邻-甲苯氧基11         间-甲苯氧基12         对-甲苯氧基13         邻-甲氧基苯氧基14         间-甲氧基苯氧基15         对-甲氧基苯氧基16         邻-氟苯氧基17         间-氟苯氧基18         对-氟苯氧基19         邻-氯苯氧基20         间-氯苯氧基21         对-氯苯氧基22         邻-三氟代甲基苯氧基22         间-三氟代甲基苯氧基24         对-三氟代甲基苯氧基25         苄基26         邻-甲苄基27         间-甲苄基28         对-甲苄基 29        邻-甲氧基苄基30        间-甲氧基苄基31        对-甲氧基苄基32        邻-氟苄基33        间-氟苄基34        对-氟苄基35        邻-氯苄基36        间-氯苄基37        对-氯苄基38        邻-三氟代甲基苄基39        间-三氟代甲基苄基40        对-三氟代甲基苄基41        苯甲酰基42        邻-甲(基)苯甲酰基43        间-甲(基)苯甲酰基44        对-甲(基)苯甲酰基45        邻-甲氧基苯甲酰基46        间-甲氧基苯甲酰基47        对-甲氧基苯甲酰基48        邻-氟苯甲酰基49        间-氟苯甲酰基50        对-氟苯甲酰基51        邻-三氟代甲基苯甲酰基52        间-三氟代甲基苯甲酰基 53        对-三氟代甲基苯甲酰基54        邻-氯苯甲酰基55        间-氯苯甲酰基56        对-氯苯甲酰基57        苯胺基58        邻-甲基苯胺基59        间-甲基苯胺基60        对-甲基苯胺基61        邻-甲氧基苯胺基62        间-甲氧基苯胺基63        对-甲氧基苯胺基64        邻-氟苯胺基65        间-氟苯胺基66        对-氟苯胺基67        邻-氯苯胺基68        间-氯苯胺基69        对-氯苯胺基70        邻-三氟代甲基苯胺基71        间-三氟代甲基苯胺基72        对-三氟代甲基苯胺基得到下列2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氢化噻吩开[2，3-b]吡啶-6-酮：
实施例    R9        苯氧基，Rf 0.44 10        邻-甲基苯氧基11        间-甲基苯氧基12        对-甲基苯氧基13        邻-甲氧基苯氧基14        间-甲氧基苯氧基15        对-甲氧基苯氧基16        邻-氟苯氧基17        间-氟苯氧基18        对-氟苯氧基19        邻-氯苯氧基20        间-氯苯氧基21        对-氯苯氧基22        邻-三氟代甲基苯氧基23        间-三氟代甲基苯氧基24        对-三氟代甲基苯氧基25        苄基26        邻-甲苄基27        间-甲苄基28        对-甲苄基29        邻-甲氧基苄基30        间-甲氧基苄基31        对-甲氧基苄基32        邻-氟苄基33        间-氟苄基 34        对-氟苄基35        邻-氯苄基36        间-氯苄基37        对-氯苄基38        邻-三氟代甲基苄基39        间-三氟代甲基苄基40        对-三氟代甲基苄基41        苯甲酰基42        邻-甲(基)苯甲酰基43        间-甲(基)苯甲酰基44        对-甲(基)苯甲酰基45        邻-甲氧基苯甲酰基46        间-甲氧基苯甲酰基47        对-甲氧基苯甲酰基48        邻-氟苯甲酰基49        间-氟苯甲酰基50        对-氟苯甲酰基51        邻-三氟代甲基苯甲酰基52        间-三氟代甲基苯甲酰基53        对-三氟代甲基苯甲酰基54        邻-氯苯甲酰基55        间-氯苯甲酰基56        对-氯苯甲酰基57        苯胺基 58        邻-甲基苯胺基59        间-甲基苯胺基60        对-甲基苯胺基61        邻-甲氧基苯胺基62        间-甲氧基苯胺基63        对-甲氧基苯胺基64        邻-氟苯胺基65        间-氟苯胺基66        对-氟苯胺基67        邻-氯苯胺基68        间-氯苯胺基69        对-氯苯胺基70        邻-三氟代甲基苯胺基71        间-三氟代甲基苯胺基72        对-三氟代甲基苯胺基
实施例73～136
类似于例1，用下列2-(4-R-2-吡啶基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3-羧酸甲酯为原料：
实施例    R73        苯氧基74        邻-甲苯氧基75        间-甲苯氧基76        对-甲苯氧基77        邻-甲氧基苯氧基 78        间-甲氧基苯氧基79        对-甲氧基苯氧基80        邻-氟苯氧基81        间-氟苯氧基82        对-氟苯氧基83        邻-氯苯氧基84        间-氯苯氧基85        对-氯苯氧基86        邻-三氟代甲基苯氧基87        间-三氟代甲基苯氧基88        对-三氟代甲基苯氧基89        苄基90        邻-甲苄基91        间-甲苄基92        对-甲苄基93        邻-甲氧基苄基94        间-甲氧基苄基95        对-甲氧基苄基96        邻-氟苄基97        间-氟苄基98        对-氟苄基99        邻-氯苄基100       间-氯苄基101       对-氯苄基 102        邻-三氟代甲基苄基103        间-三氟代甲基苄基104        对-三氟代甲基苄基105        苯甲酰基106        邻-甲基苯甲酰基107        间-甲基苯甲酰基108        对-甲基苯甲酰基109        邻-甲氧基苯甲酰基110        间-甲氧基苯甲酰基111        对-甲氧基苯甲酰基112        邻-氟苯甲酰基113        间-氟苯甲酰基114        对-氟苯甲酰基115        邻-三氟代甲基苯甲酰基116        间-三氟代甲基苯甲酰基117        对-三氟代甲基苯甲酰基118        邻-氯苯甲酰基119        间-氯苯甲酰基120        对-氯苯甲酰基121        苯胺基122        邻-甲基苯胺基123        间-甲基苯胺基124        对-甲基苯胺基125        邻-甲氧基苯胺基 126        间-甲氧基苯胺基127        对-甲氧基苯胺基128        邻-氟苯胺基129        间-氟苯胺基130        对-氟苯胺基131        邻-氯苯胺基132        间-氯苯胺基133        对-氯苯胺基134        邻-三氯代甲基苯胺基135        间-三氟代甲基苯胺基136        对-三氟代甲基苯胺基制得下述2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(4-R-2-吡啶基)-6，7-二氢化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮：
实施例    R73        苯氧基74        邻-甲苯氧基75        间-甲苯氧基76        对-甲苯氧基77        邻-甲氧基苯氧基78        间-甲氧基苯氧基79        对-甲氧基苯氧基80        邻-氟苯氧基81        间-氟苯氧基82        对-氟苯氧基 83        邻-氯苯氧基84        间-氯苯氧基85        对-氯苯氧基86        邻-三氟代甲基苯氧基87        间-三氟代甲基苯氧基88        对-三氟代甲基苯氧基89        苄基90        邻-甲苄基91        间-甲苄基92        对-甲苄基93        邻-甲氧基苄基94        间-甲氧基苄基95        对-甲氧基苄基96        邻-氟苄基97        间-氟苄基98        对-氟苄基99        邻-氯苄基100       间-氯苄基101       对-氯苄基102       邻-三氟代甲基苄基103       间-三氟代甲基苄基104       对-三氟代甲基苄基105       苯甲酰基106       邻-甲基苯甲酰基 107        间-甲基苯甲酰基108        对-甲基苯甲酰基109        邻-甲氧基苯甲酰基110        间-甲氧基苯甲酰基111        对-甲氧基苯甲酰基112        邻-氟苯甲酰基113        间-氟苯甲酰基114        对-氟苯甲酰基115        邻-三氟代甲基苯甲酰基116        间-三氟代甲基苯甲酰基117        对-三氟代甲基苯甲酰基118        邻-氯苯甲酰基119        间-氯苯甲酰基120        对-氯苯甲酰基121        苯胺基122        邻-甲基苯胺基123        间-甲基苯胺基124        对-甲基苯胺基125        邻-甲氧基苯胺基126        间-甲氧基苯胺基127        对-甲氧基苯胺基128        邻-氟苯胺基129        间-氟苯胺基130        对-氟苯胺基 131        邻-氯苯胺基132        间-氯苯胺基133        对-氯苯胺基134        邻-三氟代甲基苯胺基135        间-三氟代甲基苯胺基136        对-三氟代甲基苯胺基
实施例137-143
与实施例1类似用下列2-(2-吡啶基)乙酰氨基-4-R1-5-R2-噻吩-3-羧酸甲酯为原料：
实施例        R1       R2
137           Me        H
138           H         Me
139           Me        Me
140           H         Et
141           H         H
142           Me        Br
143           H         Br 制得下列2-R2-3-R1-4-羟基-5-(2-吡啶基)-6，7-二氢化噻吩〔2，3-6〕并吡啶-6-酮：
实施例     R1       R2
137        Me        H
138        H         Me
139        Me        Me
140        H         Et
141        H         H
142        Me        Br
143        H         Br
实施例143-146
用下列2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯(代)噻吩-3-羧酸甲酯为原料：
实施例         R143            2-噻吩基羰基144            2-噻吩基甲基145            3-噻吩基羰基146            3-噻吩基甲基制得下列2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氢化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮：
实施例         R143            2-噻吩基羰基144            2-噻吩基甲基145            3-噻吩基羰基146            3-噻吩基甲基
实施例147-182
用下列2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯代噻吩-3-羧酸甲酯为原料：
实施例         R147            邻-硝基苯氧基148            间-硝基苯氧基149            对-硝基苯氧基150            邻-N，N-二甲胺基苯氧基151            间-N，N-二甲胺基苯氧基 152            对-N，N-二甲胺基苯氧基153            邻-乙酰胺基苯氧基154            间-乙酰胺基苯氧基155            对-乙酰胺基苯氧基156            邻-硝基苄基157            间-硝基苄基158            对-硝基苄基159            邻-N，N-二甲胺基苄基160            间-N，N-二甲胺基苄基161            对-N，N-二甲胺基苄基162            邻-乙酰氨基苄基163            间-乙酰氨基苄基164            对-乙酰氨基苄基165            邻-硝基苯甲酰基166            间-硝基苯甲酰基167            对-硝基苯甲酰基168            邻-N，N-二甲胺基苯甲酰基169            间-N，N-二甲胺基苯甲酰基170            对-N，N-二甲胺基苯甲酰基171            邻-乙酰氨基苯甲酰基172            间-乙酰氨基苯甲酰基173            对-乙酰氨基苯甲酰基174            邻-硝基苯胺基175            间-硝基苯胺基 176           对-硝基苯胺基177           邻-N，N-二甲胺基苯胺基178           间-N，N-二甲胺基苯胺基179           对-N，N-二甲胺基苯胺基180           邻-乙酰氨基苯胺基181           间-乙酰氨基苯胺基182           对-乙酰氨基苯胺基制得下列2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氢化噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮：
实施例         R147            邻-硝基苯氧基148            间-硝基苯氧基149            对-硝基苯氧基150            邻-N，N-二甲胺基苯氧基151            间-N，N-二甲胺基苯氧基152            对-N，N-二甲胺基苯氧基153            邻-乙酰胺基苯氧基154            间-乙酰胺基苯氧基155            对-乙酰胺基苯氧基156            邻-硝基苄基157            间-硝基苄基158            对-硝基苄基159            邻-N，N-二甲胺基苄基160            间-N，N-二甲胺基苄基 161            对-N，N-二甲胺基苄基162            邻-乙酰氨基苄基163            间-乙酰氨基苄基164            对-乙酰氨基苄基165            邻-硝基苯甲酰基166            间-硝基苯甲酰基167            对-硝基苯甲酰基168            邻-N，N-二甲胺基苯甲酰基169            间-N，N-二甲胺基苯甲酰基170            对-N，N-二甲胺基苯甲酰基171            邻-乙酰氨基苯甲酰基172            间-乙酰氨基苯甲酰基173            对-乙酰氨基苯甲酰基174            邻-硝基苯胺基175            间-硝基苯胺基176            对-硝基苯胺基177            邻-N，N-二甲胺基苯胺基178            间-N，N-二甲胺基苯胺基179            对-N，N-二甲胺基苯胺基180            邻-乙酰氨基苯胺基181            间-乙酰氨基苯胺基182            对-乙酰氨基苯胺基
实施例183
用3-苯乙酰氨基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，按实施例1所述 方法进行环化反应而制得7-羟基6，6-苯基-4，5-二氢化噻吩[3，2-b]并吡啶-5-酮，Rf 0.31(CH2Cl2/MeOH 10∶1)。
实施例184
用4-苯乙酰氨基噻吩-3-羧酸甲酯按类似于实施例1的方法，制得化合物：4-羟基-3-苯基-1，2-二氢化噻吩[3，4-b]并吡啶-2-酮，其Rf为0.37(CH2Cl2/MeOH 10∶1)。
实施例185
将20mg氧化铂加入下列溶液，即4.28g 2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-间-硝基-苯氧基苯基)-6，7-二氢化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮溶于50ml 95％的乙醇中。往上述溶液中通入H2直至溶液吸收3mol的H2。过滤掉Pt并蒸发掉乙醇，即得2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-间-氨基苯氧基苯基)-6，7-二氢化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮。
实施例186
将4.4g 2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-邻-乙酰氨基苯氧基苯基)-6，7-二氢化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮溶于80ml10％的KOH甲醇溶液。煮沸48h。经过惯常的处理方法后即得2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-邻-氨基苯氧基苯基)-6，7-二氢化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮。
实施例187
将4.5g 2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-对-甲氧基苯甲酰基苯基)-6，7-二氢化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮与3.5g盐酸吡啶混合后，于160℃下搅拌反应3h。按惯常的处理方法，便得到2-氯-3-甲基-4-羟基-5-(3-对-羟基苯甲酰基苯基)- 6，7-二氢化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮。
下述实施例涉及用含式I所示化合物及盐来配制药剂。
实施例A：药片及包覆的药片
按下列配方制成药片，涂上一层通常的以蔗糖为基质的糖衣，然后用惯常方法压片。式I所示的活性化合物                    100mg微晶纤维素                             278.8mg乳糖                                   110mg玉米淀粉                               11mg硬明酸镁                               5mg高分散度的SiO2                        0.2mg
实施例 B：硬明胶胶囊
通常的两截式硬明胶胶囊，每一粒填充：式I所示的活性化合物                    100mg乳糖                                   150mg纤维素                                 50mg硬脂酸镁                               6mg
实施例C：软明胶胶囊
在通常的每个软明胶胶囊中填充50mg活性化合物与250mg橄榄油的混合物。
实施例D：安瓿
200g活性化合物溶于2kg 1，2-丙二醇后，加水至101。灌入安瓿中，每个安瓿含20mg活性化合物。实施例E：口服水溶性悬浮液
按通常的方法配制活性化合物的水溶液。每针剂量(5ml)含100mg活性化合物，100mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠以及100mg山梨(糖)醇。

Claims (7)

1.式I所示的噻吩并吡啶酮
Figure A9512090600021
其中，B表示CH或N
Figure A9512090600022
R1，R2和R5表示H，A或Hal
R3和R4表示H，A，OH，OA，Hal，CF3，NO2，NH2，NHA，N(A)2或NHAc
X表示-CH2-，-CO，-O-，-NH-，-NA-或S
A表示含1-4个C原子的烷基，
Ac表示含1-6个C原子的烷酰基或苯甲酰基，
Hal表示F，Cl，Br或I，
及其盐。
2.2-氯-3-甲基-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢化噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮。
3.制备根据权利要求1的式I噻吩并吡啶酮的方法，其特征在干式II所示的化合物
Figure A9512090600031
式中的A、B、R和-Y-Z-均与权利要求1中的表示意义相同(式II所示化合物)用环化剂处理，而且，若有必要，式I中的化合物的R基可转变成另一R基，和/或式I的化合物用酸或碱处理而变成其对应的盐。
4.制备药剂的方法，其特征在于按权利要求1中式I的化合物，和/或其相应的生理作用无害的盐，与至少一种固态、液态或半液态载体或助剂混合后配制成一定的药剂。
5.药物制剂，特征是含有权利要求1中式I所示的至少一种化合物和/或其相应的对生理无害的盐。
6.利用权利要求1的式I化合物或其生理上无害的盐配制药剂的用途。
7.利用权利要求1的式I化合物或其生理上无害的盐控制疾病，尤其是大脑的局部缺血病和精神分裂症的用途。
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