CN107266467A - 用作ampk的活化剂的噻吩并吡啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

Description

用作AMPK的活化剂的噻吩并吡啶酮衍生物
本申请是2013年6月28日提交的发明名称为“用作AMPK的活化剂的噻吩并吡啶酮衍生物”的中国专利申请201380034638.0的分案申请。
本发明涉及作为AMPK(AMP活化蛋白激酶)的直接活化剂的化合物及其在治疗由AMPK的活化所调节的病症中的用途。例如，本发明的化合物用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、炎症、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病变或神经病变。
发明背景及介绍
AMPK已知为细胞能量内稳态的传感器和调节剂。由于升高的AMP水平导致的这种激酶的变构活化发生在细胞能量耗竭状态时。所引起的靶标酶的丝氨酸/苏氨酸磷酸化使得细胞代谢适应低能量状态。AMPK活化诱导的变化的净效果是ATP消耗过程的抑制和ATP产生途径的活化，因而再生ATP存储。AMPK底物的实例包括乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和HMG-CoA还原酶。磷酸化以及由此导致的ACC抑制同时降低脂肪酸合成(ATP消耗)并增加脂肪酸氧化(ATP产生)。磷酸化以及导致的HMG-CoA还原酶抑制导致胆固醇合成的降低。AMPK的其他底物包括激素敏感性脂肪酶、甘油-3-磷酸酰基转移酶、丙二酰-CoA脱羧酶。
AMPK还涉及肝代谢的调节。肝产生的升高葡萄糖产生是2型糖尿病(T2D)中空腹高血糖的主要原因。肝中的糖异生由多种酶调节，例如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。AMPK的活化抑制肝癌细胞中这些基因的转录。
AMPK活化还下调作用于一些其他基因表达的糖异生。这些效果可能是由于其下调关键转录因子如SREBP-1c、ChREBP或HNF-4α或者直接磷酸化转录共活化剂如p300或TORC2的能力所导致的。
AMPK还被视为收缩诱导的骨骼肌葡萄糖摄取的引人注目的候选对象，因为其活化伴随着AMP升高和磷酸肌酸能量贮存减少。此外，AICAR诱导的AMPK活化增加葡萄糖摄取，伴随着葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)与质膜的融合。骨骼肌中α2激酶死亡亚基的过表达消除AICAR，但是部分削弱收缩刺激的葡萄糖摄取。这些发现表明，其他途径介导收缩诱导的葡萄糖摄取，而显然AMPK介导AICAR对葡萄糖摄取的作用。
尽管对活化AMPK的上游刺激物进行了广泛研究，但是缺乏对AMPK介导的葡萄糖摄取的下游底物的研究。最近的报告揭示，160kDa的Akt底物(AS160)是Akt(参与胰岛素刺激的葡萄糖摄取)下游的重要底物。除了胰岛素以外，收缩和AICAR引起的AMPK活化与啮齿动物骨骼肌中AS160磷酸化增加有关。在来自AMPK a2敲除、g3敲除以及a2-激酶死亡小鼠的骨骼肌中，响应AICAR治疗的AS160磷酸化受到削弱或废除。这确证了这些小鼠的骨骼肌中AICAR刺激的葡萄糖摄取削弱的这一发现。因此，AS160看起来是骨骼肌中AMPK介导葡萄糖摄取的下游靶标。
结合起来看，所有这些代谢作用提供了AMPK抑制肝糖异生和脂质产生同时经由脂质氧化增加降低肝脂质沉积，因此改善T2D中的葡萄糖和脂质特征的证据。
最近已经清楚，AMPK不但参与细胞能量代谢还参与整个身体的能量代谢。据证明，脂肪细胞来源的激素瘦素导致AMPK的刺激，并因此导致骨骼肌中脂肪酸氧化增加。已经证明，脂连蛋白(另一种导致碳水化合物和脂质代谢改善的脂肪细胞来源的激素)刺激肝和骨骼肌中的AMPK。在这些情况下，AMPK的活化看起来不依赖于细胞AMP水平的增加，而是由于一个或多个仍然有待鉴定的上游激酶导致的。
基于有关上文提到的AMPK活化的因果关系的认识，期望巨大的有益作用来自AMPK的体内活化。在肝中，糖异生酶的表达降低会减少肝葡萄糖输出，并改善总的葡萄糖稳态，且脂质代谢中关键酶的直接抑制和/或表达减少会增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，结果导致葡萄糖稳态改善，并由于肌细胞内甘油三酯蓄积的减少而导致胰岛素作用改善。最后，能量消耗的增加会导致体重降低。预计在代谢综合征中这些作用的组合会显著减少罹患心血管疾病的风险。在啮齿动物中的几项研究支持这一假说。直到最近，大多数体内研究已依赖于AMPK活化剂AICAR，其是ZMP的细胞渗透前体。ZMP是一种AMP的结构类似物，其发挥细胞内AMP模拟物的作用，并且当蓄集到足够高的水平时能刺激AMPK活性。然而，ZMP在其他酶的调节中也发挥AMP模拟物的作用，因此不是特异性AMPK活化剂。几项体内研究已经证明了急性和慢性AICAR给药在啮齿动物肥胖症和2型糖尿病模型中的有益作用。例如，在肥胖症Zucker(fa/fa)大鼠中7周AICAR给药导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸减少、HDL胆固醇增加、和葡萄糖代谢正常化，如口服葡萄糖耐量试验所评估的(Minokoshi Y.et al.“Leptinstimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase”,Nature,415,339,-2002))。在ob/ob和db/db小鼠中，8天AICAR给药使血液葡萄糖减少35％(Halseth A.E.et al.“Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice withAICAR decreases blood glucose concentrations”,Biochem.Biophys.Res.Comm.,294,798(2002))。除了AICAR以外，已发现糖尿病药物二甲双胍可以在体内以高浓度活化AMPK，但是必须要确定其抗糖尿病作用在多大程度上取决于这种活化。如用瘦素和脂连蛋白一样，二甲双胍的刺激作用是间接的，经由上游激酶的活化。最近，小分子AMPK活化剂已有描述。该直接AMPK活化剂称为A-769662，其为噻吩并吡啶酮家族的成员并体内诱导血浆葡萄糖和甘油三酯的降低。
除了药理干预外，最近几年已经开发了几个转基因小鼠模型，并且初始结果日渐可用。转基因小鼠骨骼肌中显性阴性AMPK的表达已经证明，AICAR对葡萄糖转运的刺激的影响依赖于AMPK活化，因此可能不是由非特异性ZMP作用引起的。在其他组织中的相似研究会有助于进一步确定AMPK活化的因果关系。预计AMPK的药理活化会有益于代谢综合征，改善葡萄糖和脂质代谢并减少体重。为了确定患者患有代谢综合征，必须满足下列5个标准中的3个：
1)升高的血压(高于130/85mm Hg)，
2)高于110mg/dl的空腹血糖，
3)高于40”(男性)或35”(女性)腰围的腹部肥胖，以及
由以下所限定的血脂变化
4)高于150mg/dl的甘油三酯增加，或
5)低于40mg/dl(男性)或50mg/dl(女性)的HDL胆固醇降低。
因此，可以通过在符合患有代谢综合征的条件的患者中活化AMPK来实现的组合作用会增加这一目的的益处。
已经证明，AMPK的刺激可刺激解偶联蛋白3(UCP3)骨骼肌的表达，并因此可能成为预防活性氧损害的方式。已经证明内皮NO合酶(eNOS)通过AMPK介导的磷酸化被活化，因此，AMPK活化可用于改善局部循环系统。
AMPK具有调节mTOR途径的作用。mTOR是丝氨酸/苏氨酸激酶，并且是蛋白合成的关键调节蛋白。为了抑制细胞生长和保护细胞免于葡萄糖饥饿所诱导的细胞凋亡，AMPK使Thr-1227和Ser-1345处的TSC2磷酸化，从而增加TSC1和TSC-2复合物的活性以抑制m-TOR。此外，AMPK通过对Thr-2446的磷酸化抑制mTOR作用。因此，AMPK间接和直接地抑制mTOR的活性，以限制蛋白合成。AMPK也可以是许多具有PI3K-Akt信号转导途径的组成型活化的癌症的治疗靶标。通过AICAR治疗各种癌症细胞系在体外和体内研究中都使细胞增殖减轻。两个报告将二甲双胍治疗与糖尿病患者的较低癌症风险联系起来。
已经证明，AICAR对AMPK的活化减少生脂酶FAS和ACC的表达，导致抑制前列腺癌细胞的增殖。许多癌细胞都表现出与高水平的FAS关联的重新合成脂肪酸的速率显著增加。FAS的抑制抑制癌细胞增殖并诱导细胞死亡。因此，AMPK活化和FAS活性抑制是癌症药理治疗的清楚靶标。
在一些公开中已有描述，AICAR作为AMPK活化剂发挥抗炎作用。已经观察到，AICAR使促炎细胞因子和介质的产生减少。通过限制白血病侵润穿过血脑屏障(BBB)，AICAR在大鼠模型中和在体外使EAE进展减慢，并且最近表明，AMPK活化剂发挥抗炎剂的作用并且可以在克拉伯病/twitcher病(遗传神经病症)中保持治疗潜力。
现有技术
US 5,602,144公开了用于治疗脑缺血或精神分裂症的式的噻吩并吡啶酮衍生物，其中B为CH或N，并且为
US 7,119,205公开了作为AMPK活化剂用于治疗糖尿病、肥胖的式的噻吩并吡啶酮衍生物，其中R1不是芳基也不是杂芳基。
WO2007/019914公开了作为AMPK活化剂用于治疗糖尿病、肥胖的式的噻吩并吡啶酮衍生物，其中B是CH或N，并且为
WO2009/124636公开了作为AMPK活化剂用于治疗糖尿病、肥胖的式的噻吩并吡啶酮衍生物，其中R2为芳基或杂芳基。
WO2009/135580公开了作为AMPK活化剂用于治疗糖尿病、肥胖的式的噻吩并吡啶酮衍生物，其中B1和B2为芳基或杂芳基。
发明内容
本发明公开了式(1)的化合物：
其中
R1表示氢原子或卤素原子；
R2表示未被取代或者被一个或多个(例如2、3、4、5、6或7个)选自以下的基团取代的茚满基或四氢化萘基(tetralinyl)：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、甲酰胺、氰基、烷基磺酰基和三氟甲基；
R3表示未被取代或者被一个或多个(例如2、3、4或5个)选自以下的原子或基团取代的芳基或杂芳基：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、甲酰胺、氰基、烷基磺酰基和三氟甲基。
式(I)的化合物还包括其几何异构体、互变异构体、差向异构体、对映体、立体异构体、非对映体、外消旋物、药学可接受的盐、前药、溶剂合物及它们所有比例的混合物。
式(1)的化合物为直接AMPK活化剂。
式(1)的化合物可用于治疗AMPK活化对个体健康具有积极效应的疾病。适合用式(1)的化合物治疗的疾病可为糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、炎症、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病变或神经病变。
除非明确另外指出，根据本发明和本文所用的以下术语具有以下含义。
术语“烷基”指具有1-5个碳原子的直链或支链的饱和链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。优选地，烷基为具有1-3个碳原子的直链或支链的饱和链，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“芳基”指C6-C18芳族基团，例如苯基或萘基，其任选地被一个或多个选自以下的原子或基团取代：卤素原子、烷基、羟基(OH)、烷氧基、氨基(NH2)、单-或二-烷基氨基、羧基(COOH)、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、甲酰胺(CONH2)、氰基(CN)、烷基磺酰基和三氟甲基(CF3)。更特别地，芳基可以未被取代，或者被以下基团取代：氟、氯、溴原子、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰胺、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、氰基、甲基磺酰基或三氟甲基。
术语“烷氧基”(或“烷氧基基团”)指上文定义的烷基，其通过氧原子连接至分子的剩余部分。更特别地，烷氧基可包括甲氧基和乙氧基。
术语“烷基氨基”指上文定义的烷基，其通过氮原子连接至分子的剩余部分。烷基氨基可包括二甲基氨基和二乙基氨基。
术语“烷氧基羰基”指上文定义的烷氧基，其通过羰基连接至分子的剩余部分。
术语“烷基氨基羰基”指上文定义的烷基氨基，其通过羰基连接至分子的剩余部分。
术语“烷基磺酰基”指上文定义的烷基，其通过SO2基团连接至分子的剩余部分。烷基磺酰基可包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
术语“卤素原子”指选自氟、氯、溴和碘原子的原子。
术语“杂芳基”指C5-C18芳族基团，其包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基可包括吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、异噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑。此类基团可以被选自以下的原子或基团取代：卤素原子、烷基、羟基(OH)、烷氧基、氨基(NH2)、单-或二-烷基氨基、羧基(COOH)、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、甲酰胺(CONH2)、氰基(CN)、烷基磺酰基和三氟甲基(CF3)。更特别地，杂芳基可以未被取代，或者被以下基团取代：氟、氯、溴原子、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰胺、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、氰基、甲基磺酰基或三氟甲基。
本发明的化合物的“溶剂合物”表示由于其相互的吸引力而使得惰性溶剂分子加和(adduction)到化合物上。溶剂合物例如为单-或二水合物或者醇化物。
本发明的一个特定目的是式(1)的化合物，其中R1表示卤素原子，特别是氯原子。
本发明的另一特定目的是式(1)的化合物，其中R2表示未被取代或者被一个或多个(例如，2、3、4、5、6或7个)选自以下的基团取代的四氢化萘基：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、甲酰胺、氰基、烷基磺酰基和三氟甲基。
本发明的另一特定目的是式(1)的化合物，其中R2表示未被取代或者被一个或多个(例如，2、3、4、5或6个)选自以下的基团取代的茚满基：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、甲酰胺、氰基、烷基磺酰基和三氟甲基。
在一个特定的实施方案中，本发明为式(1)的化合物，其中R2表示被1或2个取代基取代的茚满基或四氢化萘基。
在一个特定的实施方案中，本发明为式(1)的化合物，其中R2表示未被取代或者被羟基取代的茚满基或四氢化萘基。
根据一个具体的实施方案，本发明的化合物为式(1)的化合物，其中R3表示芳基。
在一个特定的实施方案中，本发明为式(1)的化合物，其中R3表示芳基或杂芳基、优选苯基或吡啶基，其未被取代或者被一个或多个(例如，2、3或4个)选自以下的原子或基团取代：卤素原子、烷基、烷氧基和氰基。
本发明的另一特定目的是式(1)的化合物，其中所述式(1)的化合物为盐的形式，优选钠盐或钾盐。特别地，式(1)的化合物为单-、二、或三-钠盐或钾盐的形式。
上述特定实施方案的任意组合(任意合适的时候)对应本发明化合物的优选实施方案。
本发明还涉及上文所述的式(1)的化合物及其衍生物的结晶形式和多晶型形式。
本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，还涉及其各种立体异构体和/或非对映体以及这些物质的所有比例的混合物。
本文所用的术语“前药”指当给药至生物系统时由于一种或多种自发的化学反应、一种或多种酶催化化学反应和/或一种或多种代谢化学反应而产生“药物”物质(生物学活性化合物)的任意化合物。其还包括本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115,61-67(1995)所述。
一些优选的式(1)的化合物如下：
2-氯-4-羟基-3-茚满-5-基-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-5-(4-氟苯基)-4-羟基-3-茚满-5-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-4-羟基-3-茚满-5-基-5-(3-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-4-羟基-3-茚满-5-基-5-(4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
3-(2-氯-4-羟基-3-茚满-5-基-6-氧代-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)苄腈
2-氯-4-羟基-3-茚满-5-基-5-(3-甲基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-5-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(4-羟基茚满-5-基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-5-(3-氟苯基)-4-羟基-3-(4-羟基茚满-5-基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-4-羟基-3-茚满-5-基-5-(3-吡啶基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-4-羟基-3-(4-羟基茚满-5-基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-5-(2-氟苯基)-4-羟基-3-(4-羟基茚满-5-基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
3-(2-氯-4-羟基-6-氧代-3-四氢化萘-6-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)苄腈
2-氯-4-羟基-5-(3-吡啶基)-3-四氢化萘-6-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-3-(5-氧四氢化萘-6-基)-5-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二醇三钠(trisodium 2-chloro-3-(5-oxidotetralin-6-yl)-5-phenyl-thieno[2,3-b]pyridine-4,6-diolate)
2-氯-4-羟基-5-苯基-3-四氢化萘-6-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-5-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-3-(5-氧四氢化萘-6-基)-6-氧代-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇二钠
2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-(3-甲基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-(4-甲基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-5-(3-氟苯基)-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-6-氧代-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇钠
2-氯-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-6-氧代-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇钾
式(1)的化合物的制备
本发明的化合物可以通过本领域技术人员熟知的许多方法制备，包括但不限于下文所述的那些方法，或者通过应用有机合成领域的技术人员已知的标准技术改进这些方法而制备。与本发明相关而公开的所有方法以任意规模进行，包括毫克、克、若干克(multigram)、千克、若干千克(multikilogram)或商业工业规模。
应当理解，本发明的化合物可包含一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以旋光形式或外消旋形式分离。因此，除非特别指明特定立体化学或异构形式，意图包括某一结构的所有手性形式、非对映形式、外消旋形式以及所有几何异构形式。本领域中熟知如何制备此类旋光形式。例如，立体异构体的混合物可通过标准技术分离，包括但不限于外消旋形式拆分、正向、反向和手性色谱、优先成盐(preferential salt formation)、重结晶等，或者通过从活性原料手性合成，或者通过目标中心的控制性手性合成(deliberate chiralsynthesis)。
在下文所述的反应中，可能需要保护终产物中期望的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以避免它们不期望地参与反应。可以根据标准实践使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons,1991；J.F.W.McOmie的Protective Groups in OrganicChemistry,Plenum Press,1973。
一些反应可以在碱的存在下进行。对于该反应中所用的碱的性质没有特别的限制，并且可以等同地使用该类型的反应中常规使用的任意碱，只要其对分子的其他部分没有不利影响。合适的碱的实例包括：氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾(potassiumtertiobutylate)、叔戊醇钠(sodium tertioamylate)、三乙胺、六甲基二硅氮烷钾(hexamethyldisilazide)、碱金属氢化物(如氢化钠和氢化钾)、烷基锂化合物(如甲基锂和丁基锂)以及碱金属醇盐(如甲醇钠和乙醇钠)。
通常，反应在合适的溶剂中进行。可以使用各种溶剂，只要其对反应或涉及的试剂没有不利影响。合适的溶剂的实例包括：烃类，其可以是芳族、脂族或环脂族烃，如己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醇类，如乙醇和甲醇；以及醚类，如乙醚、二噁烷和四氢呋喃。
反应可以在大范围的温度下进行。通常，我们发现适宜在0℃-150℃(更优选约室温至100℃)的温度下进行反应。反应所需的时间可以变化较大，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，只要反应在上文所示的优选条件下进行，3小时至20小时的时间段通常是足够的。
由此制备的化合物可以通过常规方式从反应混合物回收。例如，可以通过从反应混合物蒸干溶剂来回收化合物，或者若需要，可以在从反应混合物蒸干溶剂后，将残留物倒入水中，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取，并从萃取物蒸干溶剂。另外，如需要，可以将产物通过各种熟知的技术进一步纯化，例如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱或制备薄层色谱。
式(1)的化合物可以由式(2)的化合物和碱(例如但不限于六甲基二硅氮烷钾或氢化钠)获得
其中R1、R2和R3具有上文所述的含义，
其中R4为甲基或乙基。
式(2)的化合物可以由式(3)的化合物与式(4)的化合物之间的反应获得：
其中R1、R2、R3和R4具有上文所述的含义，
其中X为OH或卤素原子(例如Cl或Br)。
当X为OH时，需要碳二亚胺偶联剂，例如但不限于HBTU(详细描述参见以下链接：http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm)。
式(3)的化合物可以由本领域技术人员通过期刊Heterocycle Chemistry,第36卷,第333页,1999中所述的Gewald反应容易地制备。
药学可接受的盐和其他形式
本发明的化合物可以它们最终的非盐形式使用。在另一方面，本发明还涵盖使用这些化合物的药学可接受的盐的形式，其可以通过本领域已知的方法衍生自各种有机和无机酸和碱。式(1)的化合物的药学可接受的盐通常通过常规方法制备。如果式(1)的化合物包含羧基，则其合适的盐之一可以通过使该化合物与合适的碱反应以获得相应的碱加成盐而形成。这样的碱例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺。本发明同样涵盖式(1)的化合物的铝盐。在一些式(1)的化合物的情况下，酸加成盐可以通过用药学可接受的有机和无机酸(例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、其他无机酸及其相应的盐(例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)和烷基磺酸盐及单芳基磺酸盐(例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐)以及其他有机酸及其相应的盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等)处理这些化合物而形成。因此，式(1)的化合物的药学可接受的酸加成盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate，来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。
而且，本发明的化合物的碱盐包括但不限于铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠和钾盐；以及碱土金属盐钙盐和镁盐。源自药学可接受有机无毒碱的式(1)的化合物的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺，还包括天然存在的取代的胺；环状胺；以及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨丁三醇)。
包含碱性含氮基团的本发明的化合物可以例如利用诸如以下的物质季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯、溴和碘；二(C1-C4)烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯、溴和碘；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，如苄基氯和苯乙基溴。本发明的水溶性和油溶性化合物均可以利用这样的盐制备。
优选的上述药物盐包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇。
式(1)的碱性化合物的酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足量的期望的酸接触使得形成盐来制备。游离碱可以通过以常规方式使盐形式与碱接触并分离游离碱而再生。游离碱形式与其对应的盐形式在某些物理性质方面有所不同，例如在极性溶剂中的溶解性，但是对于本发明的目的，盐对应其各自的游离碱形式。
如所述的，式(1)的化合物的药学可接受的碱加成盐与金属或胺如碱金属和碱土金属或者有机胺形成。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐通过以常规方式使游离酸形式与足量的期望的碱接触使得形成盐来制备。游离酸可以通过以常规方式使盐形式与酸接触并分离游离酸来再生。游离酸形式与其对应的盐形式在某些物理性质方面有所不同，例如在极性溶剂中的溶解性，但是对于本发明的目的，盐对应其各自的游离酸形式。
如果本发明的化合物包含多于一个能够形成该类型的药学可接受的盐的基团，本发明还涵盖多价盐(multiple salt)。典型的多价盐形式包括但不限于例如酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺(dimeglumine)、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
对于上文所述，可以看出，本发明中的表述“药学可接受的盐”表示包含其盐之一的形式的式(1)的化合物的活性成分，特别是在与所述活性成分的游离形式或以前所用的活性成分的任意其他盐形式相比，该盐形式赋予所述活性成分改善的药代动力学特性的情况下。活性成分的药学可接受的盐形式也可以首次提供具有以前不具有的期望的药代动力学特性的该活性成分，并且对于其在体内的疗效而言，甚至可以对该活性成分的药效学具有积极的影响。
本发明的式(1)的化合物可能由于其分子结构而是手性的，因此可以各种对映体形式存在。因此，它们可以外消旋或旋光形式存在。
由于本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可以不同，因此可以期望使用对映体。在这些情况下，终产物或者甚至中间体可以通过本领域技术人员已知的化学或物理方式分离为对映体化合物，或者甚至可以在合成中直接使用。
在外消旋胺的情况下，非对映体通过与旋光性拆分剂反应从混合物形成。合适的拆分剂的实例有旋光性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适地N-保护的氨基酸(例如，N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)、或者各种旋光性樟脑磺酸的R和S形式。借助于旋光性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或者固定在硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸聚合物)进行色谱对映体拆分也是有利的。用于此目的的合适的洗脱剂为含水或含醇溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈(例如以82:15:3的比例)。
对于外消旋物的手性拆分，可以使用以下酸和胺：
作为示例，可以使用以下手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O,O'-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-D-二-O,O'-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、R-(-)1,1'-联萘-2,2'-二基膦酸氢盐(R-(-)1,1'-binaphtalen-2,2'-diylhydrogenophosphonic)、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸，或者它们的任意混合物。
作为示例，可以使用以下手性胺：奎宁、马钱子碱、(S)-1-(苄氧基甲基)丙胺(III)、(-)-麻黄碱、(4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-四甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷、(R)-1-苯基-2-对甲苯基乙胺、(S)-苯基甘氨醇((S)-phenylglycinol)、(-)-N-甲基麻黄碱、(+)-(2S,3R)-4-二甲基氨基-3-甲基-1,2-二苯基-2-丁醇、(S)-苯基甘氨醇、(S)-α-甲基苄胺，或者它们的任意混合物。
本发明还涉及本发明的化合物，其用于治疗个体的方法，特别是治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、炎症、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病变或神经病变。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症或高胆固醇血症的方法。
本发明中的术语“癌症”包括具有实体瘤或液体瘤(liquid tumor)的癌症。特别地，其表示胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、白血病、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、消化道癌，特别是肝癌、胰腺癌、头颈癌、结肠癌、淋巴瘤和黑素瘤。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物以及药学可接受的载剂(support)。
本发明的又一目的是用于治疗由AMPK的活化调节的疾病(更特别是糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、炎症、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病变或神经病变)的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物在制备特别是用于治疗以下疾病的药物组合物中的用途：糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、炎症、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病变或神经病变。
本发明的药物组合物可以通过任何常规方法制备。本发明的化合物可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅剂一起转化为合适的剂型，并且视需要与一种或多种其他活性成分组合。
术语“药学可接受的载剂”指从药理学/毒理学观点而言并且从制备药物化学家的关于组合物、制剂、稳定性、个体接受性和生物利用度的物理/化学观点而言，对于个体可接受的载体、辅剂或赋形剂。
术语“载体”、“辅剂”或“赋形剂”指自身不是治疗剂的任意物质，其被加入药物组合物中用作载体、辅剂和/或稀释剂以向个体递送自治疗剂，从而改善其处理或存储性质，或者允许或促进将组合物的剂量单位形成分离的物品。本发明的药物组合物(单独或组合地)可以包含一种或多种选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的物质或媒介物。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指可以潜在地由AMPK的活化调节的病症(特别是糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、炎症、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病变或神经病变)的治疗(therapy)、防止(prevention)和预防(prophylaxis)。
治疗涉及向患有声称要治疗、延缓或延迟进展的病症的个体给药化合物或药物组合物，从而改善患者的疾病状况。还可以向有发生病症(特别是糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、炎症、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病变或神经病变)的风险的健康个体给予治疗。
在本发明的上下文中，术语“个体”表示哺乳动物，并且更特别地表示人。根据本发明进行治疗的个体可以合适地基于与疾病相关的几个标准进行选择，例如之前的药物治疗、相关的病理、基因型、对风险因素的暴露、病毒感染以及可以通过免疫学、生物化学、酶学、化学或核酸检测方法进行评价的任意其他相关生物标记。在一个特定的实施方案中，所述个体是超重患者(特别是超重的前驱糖尿病患者)或者患有致粥样硬化血脂异常的肥胖患者。实际上，这些患者具有发生可以潜在地被AMPK的活化调节的疾病(特别是糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、炎症、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病变或神经病变)的风险。
药物组合物可以剂量单位的形式给药，每剂量单位包含预定量的活性成分。这样的单位可以包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于要治疗的疾病状况、给药方法以及患者的年龄、体重和疾病状况。或者药物组合物可以多个剂量单位的形式给药，每剂量单位包含预定量的活性成分。如上文所述，优选的剂量单位制剂是那些包含日剂量或部分剂量(part-dose)或者其相应部分的活性成分的制剂。而且，这种类型的药物组合物可以利用药学领域公知的方法进行制备。
本发明的化合物与药学可接受的载剂之间的比例可为大范围。特别地，这一比例可为5/95(w/w)至95/5(w/w)，优选10/90(w/w)至90/10(w/w)，特别是10/90(w/w)至50/50(w/w)。
药物组合物可适于经由任何期望的合适方法给药，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法。此类组合物可以利用药学领域已知的所有方法制备，例如使所述活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅剂组合。
适于口服给药的药物组合物可以作为单独的单位给药，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或泡沫食品；或者乳剂，例如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服给药的情况下，活性成分可以与口服、无毒性的且药学可接受的惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等组合。散剂可通过以下方式制备：将化合物粉碎成合适的精细大小，并将其与以相似方式粉碎的药物赋形剂例如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合。同样也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂以及染料。
胶囊剂通过如上文所述制备粉状混合物并将其填充于成型的明胶壳中来制备。在填充操作前，可以将助流剂和润滑剂，如高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇添加到粉状混合物中。同样，可以添加崩解剂或增溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便改善服用胶囊剂后药物的利用度。
另外，如果期望或需要，同样可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制备的甜味剂、天然橡胶和合成橡胶例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过以下方式配制：制备粉状混合物，将所述混合物制粒或干压、添加润滑剂和崩解剂，并压制全部混合物以产生片剂。粉状混合物通过以下方式制备：将以合适的方式粉碎的化合物与以下混合：上文所述的稀释剂或碱，和任选存在的粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出延缓剂(如石蜡)、吸收加速剂(如季盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)。粉状混合物可以通过以下方式制粒：将其用粘合剂(如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆剂或者纤维素或聚合物材料的溶液)湿润，并将其挤压通过筛子。作为制粒的可选方案，可以将粉状混合物通过压片机，从而产生形状不均匀的块团，打碎所述块团以形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油使颗粒润滑，以便防止粘于片剂铸模上。然后压制润滑的混合物，以产生片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制产生片剂，而无需进行所述制粒或干压步骤。可以存在由紫胶密封层、糖或聚合物材料层和光泽的蜡层组成的透明或不透明的保护层。可向这些包衣添加染料，以便能区分不同的剂量单位。
可以制备剂量单位形式的口服液体，如溶液剂、糖浆剂和酏剂，以便给定的量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将活性成分溶于具有合适的调味剂的水溶液中来制备，而酏剂利用无毒的醇媒介物来制备。混悬剂可以通过使化合物分散于无毒的媒介物中来制备。同样，可以添加增溶剂和乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇和山梨醇聚氧乙烯醚)，防腐剂，风味添加剂，(如薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其他人工甜味剂)等。
若期望，可以将用于口服给药的剂量单位制剂封装于微囊中。制剂也可以使释放延长或延迟的方式制备，如通过将微粒材料包被或包埋于聚合物、蜡等中。
本发明的化合物可以脂质体递送系统的形式给药，如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可以由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物也可以使用与所述化合物分子偶联的作为个体载体的单克隆抗体递送。所述化合物也可以偶联于作为靶向药物载体的可溶性聚合物。此类聚合物可以包括被棕榈酰基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸。所述化合物还可以偶联于适合实现药物的控释的一类生物可降解的聚合物，如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物组合物可以作为独立的膏药给药，用于与受者表皮的长时间紧密接触。因此，例如，活性成分可以通过Pharmaceutical Research 3,318(1986)一般术语中所述的离子透入法由膏药递送。
适于局部给药的药物组合物可以配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂(oil)。
为了治疗眼或其他外部组织例如口和皮肤，组合物优选作为局部软膏剂或乳膏剂施用。在配制为提供软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或水混溶的乳膏基质一起使用。或者，可将活性成分与水包油乳膏剂基质或油包水基质一起配制，以提供乳膏剂。
适于局部施用于眼部的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解于或悬浮于合适的载体中，特别是水性溶剂中。
适于在口中局部施用的药物组合物包括锭剂、软锭剂(pastille)以及漱口剂。
适于直肠给药的药物组合物可以栓剂或灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适于鼻腔粘膜给药的药物组合物包含粒径为例如20-500微米的粗粉末，其以鼻吸的方式给药，即通过鼻道从所持的接近鼻子的含有所述粉末的容器中快速吸入。以具有作为载体物质的液体的鼻腔喷雾剂或鼻滴剂形式给药的合适的制剂包括水或油中的活性成分溶液。
适于通过吸入给药的药物制剂包括可以通过具有气雾剂、喷雾器或吹入器的各种加压分配器产生的精细的尘状或雾状微粒。
适于阴道给药的药物组合物可以作为阴道栓剂、填塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给药。
适于胃肠外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、细菌抑制剂和溶质(通过其使得制剂与待治疗的受者的血液等渗)；和水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含悬浮介质和增稠剂。制剂可以在诸如密封的安瓿和小瓶的单次剂量或多次剂量容器中给药，并以冷冻干燥(冻干)的状态储存，以便在使用前只需直接添加无菌载体液体，如注射用水。
根据处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上文提别提到的组分外，组合物也可以包含在本领域中对于特定类型的制剂来说是通常的其他物质；因此，例如适于口服给药的制剂可以包含调味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于很多因素，包括但不限于人或动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其的严重性、制剂的性质以及给药方法，并且其最终由治疗医师或兽医最终确定。但是本发明的化合物的有效量通常为每天0.1-100mg/kg受者(哺乳动物)的体重，并且特别典型的是每天1-10mg/kg体重。因此，体重为70kg的成年哺乳动物每天的实际量通常为70-700mg，其中该量可以作为每天的单次剂量给药，或通常以每天一系列部分剂量(如2、3、4、5或6个)给药，以便总的日剂量相同。本发明化合物的盐或溶剂合物或生理官能衍生物的有效量可以测定为本发明化合物本身的有效量的分数。可以设想，相似的剂量适合治疗本说明书所提到的其他疾病状况。
以示例而非限制的方式提供了下列实施例。所用的原料为已知产品或者根据已知方法制备的产品。除非另外指明，百分比都表示为重量百分比。
实施例
特别地，通过以下分析技术表征化合物：
·NMR谱利用Bruker Avance DPX 300MHz NMR波谱仪获得；
·质量(MS)通过偶联至Agilent Series 1100质量检测仪的HPLC确定。
实施例1：
2-氯-4-羟基-3-茚满-5-基-5-(4-甲氧基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
步骤1：将1-(茚满-5-基)乙酮(10g,62.4mmol)溶于甲苯(200mL)，然后添加乙酸(3.57mL,62.4mmol)、乙酸铵(12.03g,156mmol)和2-氰基乙酸乙酯(160mL,1503mmol)。使反应混合物沸腾10h。冷却时，加入水并进行乙酸乙酯萃取(3X200mL)。将有机相合并并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物在硅胶(silica)(庚烷/乙酸乙酯60/40)上纯化，并获得13g(44％)的油。
LC/MS:纯度54％,M-1＝254
步骤2：将步骤1化合物(10.4g,22mmol)溶于乙醇(100mL)。向反应混合物添加吗啉(2.3mL,26.4mmol)和硫(1.7g,6.6mmol)，并将其整体回流20h。冷却时，将反应混合物过滤并将固体用水漂洗。将水层用乙醚萃取，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂获得4.3g(68％)的棕色油。
NMR 1H(DMSO-d6):0,95(t,3H)；2,03(m,2H)；2,86(m,4H)；2,97(q,2H)；6,12(s,1H)；6,99(d,1H)；7,10(s,1H)；7,15(dd,1H)；7,36(bs,2H)
步骤3：将步骤2化合物(8.98g,31.2mmol)溶于CH2Cl2(200mL)。缓慢添加N-氯琥珀酰亚胺(4.17g,31.2mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌1小时。添加水。将水层用乙酸乙酯萃取(3x100ml)，并将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物用硅胶纯化(庚烷/AcOEt 95/5)，获得5.9g(47％)的预期产物。
LC/MS:纯度80％,M+1＝322
步骤4：向四氢呋喃(20mL)中的步骤3化合物(1.6g,4.3mmol)和碳酸钾(893mg,6,5mmol)添加4-甲氧基苯基乙酰氯(0.66ml,4.3mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌18h。添加水并进行乙醚萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物用硅胶(庚烷/乙醚80/20)纯化，获得886mg(43.9％)的预期产物。
LC/MS:纯度98.1％,M-1＝468.0
步骤5：向双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1.50g,7.5mmol，THF(20mL)中)添加步骤4化合物(884mg,1.9mmol)，并将反应混合物在10℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入HCl1N/冰的混合物中，并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗固体倒入庚烷/乙醚的混合物中。纯化后，获得77mg(6％)的预期化合物。
LC:RT 5.49min,纯度93.1％
MS:M-1＝422
NMR 1H(DMSO-d6):2,02(m,2H)；2,87(m,4H)；3,74(s,3H)；6,88(dd,2H)；7,09(dd,1H)；7,12(dd,2H)；7,19-7,24(m,3H)；9,28(bs,1H)
实施例2:
2-氯-4-羟基-3-(4-羟基茚满-5-基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
步骤1：将2,3-二氢-1H-茚-4-醇(9.9g,73.8mmol)溶于乙酸酐(13.92ml,148mmol)，并且将反应混合物回流3h。冷却时，减压除去溶剂，获得12g(92％)的油。
NMR 1H(DMSO-d6):2,00(m,2H)；2,27(s,3H)；2,70(dd,2H)；2,91(dd,2H)；6,87(d,1H)；7,11-7,19(m,2H)
步骤2：将步骤1化合物(12g,68.1mmol)和氯化铝(10g,74.9mmol)加入1,2-二氯苯(70mL)。将反应混合物在100℃下加热18小时。将混合物倒入冰/水/HCl 3N，并用氯仿(3x200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物用硅胶(环己烷，然后是二氯甲烷)纯化，获得7.3g(61％)的无色油。
LC/MS:纯度99％,M+1＝177
步骤3：步骤2化合物(7.3g,41.4mmol)、碘甲烷(5.18mL,83mmol)和碳酸铯(16.20g,49.7mmol)加入丙酮(40mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并进行乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物用硅胶(二氯甲烷)纯化，获得7.3g(94％)的无色油。
NMR 1H(DMSO-d6):2,10(m,2H)；2,50(m,3H)；2,85(dd,2H)；2,95(dd,2H)；3,80(s,3H)；7,10(d,1H)；7,40(d,1H)
步骤4：将步骤3化合物(7.3g,38.4mmol)和2-氰基乙酸乙酯(6.14mL,57.6mmol)加入乙酸(60mL)。缓慢添加六甲基二硅氮烷并将反应混合物在50℃下加热过夜。冷却时，加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，获得11.1g(98％)的棕色油。
LC/MS:纯度97％,M-1＝270
步骤5：将步骤4化合物(10.9g,38.2mmol)、硫(3.06g,96mmol)和吗啉(4.01mL,45.8mmol)加入乙醇(160mL)。将反应混合物回流7h。冷却时，将反应混合物过滤，并减压除去溶剂。将粗产物用硅胶(庚烷/乙酸乙酯95/5)纯化，获得7.4g(61％)的棕色油。
LC/MS:纯度99％,M+1＝318
步骤6：将步骤5化合物(7.32g,22.83mmol)溶于氯仿(70mL)，并添加N-氯琥珀酰亚胺(3.11g,22.83mmol)。-5℃下1h后，将反应混合物用水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物用硅胶(庚烷/AcOEt 90/10至85:15)纯化，获得7.22g(89％)的橙色固体。
LC/MS:纯度99％,M-1＝350
步骤7：将步骤6化合物(500mg,1.41mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。添加碳酸铯(917mg,2.81mmol)和苯基乙酰氯(0.23mL,1.69mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20h。加入水，并进行乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，获得629mg(93％)的黄色油。
LC/MS:纯度98％,M-1＝468
步骤8：向双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1102mg,5.25mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液添加步骤7化合物(629mg,1.31mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌30分钟。添加水(15mL)和乙酸(5mL)的混合物，并将反应混合物用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物用硅胶(庚烷/乙酸乙酯60/40)纯化，获得323mg(56％)的红色固体。
LC/MS:纯度95.5％,M+1＝424
步骤9：将甲硫氨酸(324mg,2.17mmol)溶于甲磺酸，并添加步骤8化合物(323mg,0.72mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌20h。将反应混合物逐滴倒入冰水中。用乙酸乙酯(3x 10mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物用硅胶(庚烷/乙酸乙酯50/50)纯化，获得137mg的固体。将其在水中沸腾，获得53mg(18％)的浅棕色固体。
LC:RT＝4.73；纯度99％
MS:M+1＝410.2
NMR 1H(DMSO-d6):1,99(m,2H)；2,80(m,4H)；6,72(dd,1H)；6,89(dd,1H)；7,18-7,34(m,5H)；8,59(bs,1H)；9,14(bs,1H)；11,54(bs,1H)
可以类似地获得以下的化合物。
实施例12:
2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
步骤1：将5,6,7,8-四氢萘-1-醇(50.85g,340mmol)溶于乙酸酐(500ml)，并向反应混合物添加三乙胺(56.8ml,408mmol)。将整体回流2h。使反应混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。将粗的剩余液体溶于乙酸乙酯(500mL)，并将有机层用水和盐水洗涤几次。然后将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩以获得深色油(65.4g；91％收率)。
LC:4.94min
步骤2：将氯化铝(45.1g,338mmol)溶于1,2-二氯苯(250ml)，然后加入1,2-二氯苯(250ml)中的步骤1化合物(65.4g,308mmol)。将反应混合物在100℃下加热17h。将反应混合物用冰浴冷却，并滴加HCl 6N(80mL)。将混合物用硅藻土过滤。将有机溶液用水洗涤几次，然后用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂以获得深色油。将该油用硅胶(环己烷，然后是环己烷/二氯甲烷1/1)纯化以获得黄色固体(60g；91％收率)。
LC/MS:纯度98％,M+1＝191
步骤3：将步骤2化合物(13.63g,70.2mmol)溶于丙酮(200ml)，并向反应混合物添加碳酸铯(23.11g,70.9mmol)和碘甲烷(4.41ml,70.9mmol)。室温下搅拌15h后，加入额外的碘甲烷(0.2eq)。2小时后，将反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。将剩余的油用硅胶(环己烷/AcOEt 95/5)纯化，获得黄色油(12,6g；84％收率)。
LC/MS:纯度96％,M+1＝205
步骤4：将步骤3化合物(12.56g,59.0mmol)溶于甲苯(150ml)。向反应混合物添加2-氰基乙酸乙酯(7.56ml,70.8mmol)、乙酸铵(7.74g,100mmol)和乙酸(2.70ml,47.2mmol)。将整体回流过夜。减压除去溶剂，并将剩余的粗油溶于乙酸乙酯(300mL)。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得油。将该油用硅胶(庚烷/乙酸乙酯95/5)纯化以获得绿色油(14.7g；76％收率)。
LC/MS:纯度91％,M+1＝300
步骤5：将步骤4化合物(14.69g,49.1mmol)、吗啉(5.13ml,58.9mmol)、硫(3.78g,14.72mmol)在乙醇(200ml)中混合，并将整体在80℃下加热过夜。将反应混合物用硅藻土垫过滤，并减压除去溶剂，留下棕色固体。将该固体用硅胶(庚烷至庚烷/乙酸乙酯90/10至庚烷/乙酸乙酯80/20)纯化。收集黄色固体(12.4g；74％收率)。
LC/MS:纯度97％,M+1＝332
步骤6：在-5℃下，将步骤5化合物(4.4g,13.28mmol)溶于氯仿(100ml)，并向反应混合物添加N-氯琥珀酰亚胺(1.81g,13.28mmol)。然后，将反应混合物在5℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，获得紫色油。将该油用硅胶(庚烷/乙酸乙酯95/5至85/15)纯化。回收橙色油(3.5g；70％收率)。
LC/MS:纯度97.5％,M+1＝366
步骤7：将步骤6化合物(119g,325mmol)和碳酸铯(212g,650mmol)加入THF(1600ml)，以获得红色悬浮液。滴加苯基乙酰氯(53.0mL,390mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入冰/水，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。除去溶剂后，将剩余的粗油用硅胶(二氯甲烷)纯化，获得紫色油(153.1g；97％收率)。
LC/MS:纯度99％,M+1＝484
步骤8：将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(6.76g,33.9mmol)悬浮于四氢呋喃(60mL)，并滴加步骤7化合物(4.1g,8.47mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。30分钟后，将反应混合物冷却至-5℃，并滴加乙酸(15mL)。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将剩余的粗油用硅胶(环己烷/乙酸乙酯70/30)干燥，获得棕色固体(2.05g；55％收率)。
LC/MS:纯度99％,M+1＝428
步骤9：将步骤8化合物(2.05g,4.63mmol)溶于甲磺酸(30mL)，并向反应混合物添加甲硫氨酸(2.074g,13.90mmol)。过夜搅拌后，将反应混合物倒入水/冰。用乙酸乙酯进行萃取，并将有机相用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并干燥。将粗的剩余固体用硅胶(环己烷/乙酸乙酯70/30)纯化，获得灰白色固体(1.67g；72％收率)。
LC:5.23min；纯度99％
MS:M+1＝424
NMR 1H(DMSO-d6):1,77(m,4H)；2,63(m,2H)；2,74(m,2H)；6,63(d,1H)；6,90(d,1H)；7,24-7,41(m,5H)；8,24(bs,1H)；9,27(bs,1H)；11,62(bs,1H)
实施例13:
2-氯-4-羟基-5-(3-吡啶基)-3-四氢化萘-6-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
步骤1：向乙醇(115mL)添加1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙酮(20g,115mmol)、2-氰基乙酸乙酯(14.66mL,138mmol)、吗啉(20.08mL,230mmol)和14.72g硫以获得黄色悬浮液。将反应混合物在90℃下回流20h。冷却时，将反应混合物过滤并减压除去溶剂。将粗的棕色油溶于乙酸乙酯，用HCl 1N、盐水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物用硅胶(二氯甲烷/环己烷40/60)纯化，获得9.6g(28％)的黄色油。
LC/MS:纯度84％,M+1＝302
步骤2：将步骤1化合物(9.2g,30.5mmol)溶于氯仿(400mL)。在-5℃下冷却，添加N-氯琥珀酰亚胺(4.08g)，并将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用硅胶(庚烷/乙酸乙酯80/20)纯化，获得2.9g(28％)的棕色油。
NMR 1H(DMSO-d6):0,75(t,3H)；1,75(m,4H)；2,50(m,4H)；3,80(q,2H)；6,70(s,1H)；6,80(d,1H)；7,00(d,1H)7,50(bs,1H)
步骤3：将3-(羧基甲基)氯化吡啶鎓(538mg,3.10mmol)和草酰二氯(0.788mL,9.31mmol)和一滴二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷(3mL)。2小时后，除去溶剂，并添加二甲基甲酰胺(4mL)，然后添加碳酸钾(1.28g,9.3mmol)和二甲基甲酰胺(8mL)中的步骤2化合物(1.04g,3.10mmol)。将反应混合物搅拌过夜，并倒入冰水。进行乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，回收棕色油(1.25g,89％)。
LC/MS:纯度96％,M+1＝455
步骤4：将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(2.2g,11mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，并添加步骤3化合物(1.25g,2.75mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液。30分钟后，添加水/乙酸的混合物(直至pH 4)，并进行乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，获得棕色固体(0.62g；55％)。
LC:4.15min,纯度99％,
MS:M+1＝409
NMR 1H(DMSO-d6):1,76(m,4H)；2,74(m,4H)；7,06(m,3H)；7,34(dd,1H)；7,75(d,1H)8,38(d,1H)；8,51(s,1H)
实施例14:
2-氯-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-6-氧代-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇钠
步骤1：将2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮(4.0g,9.44mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(25ml/25mL)的混合物。缓慢添加甲醇钠溶液(30％，甲醇中)(1.75mL,9.44mmol)，然后添加水。减压除去有机溶剂。将剩余的水溶液冷冻干燥，以获得灰色固体(4.80g,100％，化合物与4个水分子结晶)。
LC:5.06min,纯度99％,
MS:M+1＝424
NMR 1H(DMSO-d6):1,70(m,4H)；2,61(m,4H)；6,54(d,1H)；6,89(d,1H)；7,04(dd,1H)；7,18(dd,2H)；7,40(d,2H)
可以类似地获得表(2)中的下列化合物。
生物学测定
-酶活性
以下生物学测试使得能测定式(I)的化合物对AMPK蛋白的效力。
AMPK酶活性利用Delfia技术测定。在微量滴定板中，于合成肽底物(AMARAASAAALARRR，“AMARA”肽)和活化剂的存在下，在系列稀释物中进行AMPK酶活性测定。通过添加AMPK引发反应。利用抗磷酸丝氨酸抗体测量引入AMARAA的磷酸的量，从而测定酶活性。
N°：分子的数目
活性：30μM的式(1)的化合物的对照(基础活性)的％与200μM的AMP(天然底物)的对照(基础活性)的％的比例。
A<110％，110％<B<130％，C>130％
结果示于下表3。
表(3)：
-体内活性：
以下生物学测试使得能够测定式(I)的化合物在药学动物模型中对控制血糖过多的效力。
所有的动物实验都根据欧洲动物保健指南(ETS123)进行。
将来自CERJ(53940Le Genest Saint Isle,France)的ob/ob小鼠在8天内用式(1)的化合物BID口服治疗。在那时，收集血液样品，并利用ABX诊断试剂盒测定葡萄糖浓度。
结果表示为与动物组对照相比血糖过多的变化的百分比。
式(1)的化合物清楚地证实了其在糖尿病动物模型中控制血糖过多的效力。而且，式(1)的化合物清楚地证实了相对于现有技术化合物，其在糖尿病动物模型中控制血糖过多的优越性。

Claims (7)

1.式(1)的化合物或者其药学可接受的盐或溶剂合物
其中：
R1表示氢原子或卤素原子；
R2表示未被取代或者被一个或多个选自以下的基团取代的四氢化萘基：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、甲酰胺、氰基、烷基磺酰基和三氟甲基；
R3表示未被取代或者被一个或多个选自以下的原子或基团取代的芳基或杂芳基：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、甲酰胺、氰基、烷基磺酰基和三氟甲基。
2.权利要求1的化合物或者其药学可接受的盐或溶剂合物，其中R1表示卤素原子。
3.权利要求1的化合物或者其药学可接受的盐或溶剂合物，其中R2表示未被取代或者被羟基取代的四氢化萘基。
4.权利要求1的化合物或者其药学可接受的盐或溶剂合物，其中R3表示未被取代或者被一个或多个选自卤素原子、烷基、烷氧基和氰基的原子或基团取代的苯基或吡啶基。
5.权利要求1的化合物或者其药学可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物选自：
2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
3-(2-氯-4-羟基-6-氧代-3-四氢化萘-6-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)苄腈
2-氯-4-羟基-5-(3-吡啶基)-3-四氢化萘-6-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-3-(5-氧四氢化萘-6-基)-5-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-4,6-二醇三钠
2-氯-4-羟基-5-苯基-3-四氢化萘-6-基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-5-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-3-(5-氧四氢化萘-6-基)-6-氧代-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇二钠
2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-(3-甲基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-5-(4-甲基苯基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-5-(3-氟苯基)-4-羟基-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮
2-氯-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-6-氧代-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇钠
2-氯-3-(5-羟基四氢化萘-6-基)-6-氧代-5-苯基-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇钾。
6.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-5中任一项的化合物或者其药学可接受的盐或溶剂合物，以及药学可接受的载剂。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或者其药学可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、肝脏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、炎症、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病变或神经病变的药物中的用途。
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