JP5972460B2

JP5972460B2 - Ａｍｐｋの活性化因子として有益なチエノピリドン誘導体

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Publication number: JP5972460B2
Application number: JP2015519153A
Authority: JP
Inventors: ダニエルクラヴォ; アラコウ−ボゼット，ソフィー; ボルゼ，セバスチャン; ルピフレ，フランク; ファベリエル，ローラン; デュラン，ジャン・ドニ; シャロン，クリスティネ
Original assignee: Poxel SA
Current assignee: Poxel SA
Priority date: 2012-06-29
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2033-06-28
Also published as: CA2876789C; MX2014016107A; CN104395319A; EP2679591A1; BR112014032526B1; US20150166566A1; JP2015521651A; AU2013283239B2; EA201500064A1; US9284329B2; CN107266467A; SMT201600418B; EP2867240B1; PT2867240T; HUE030946T2; IN2014MN02661A; BR112014032526A2; WO2014001554A1; ME02537B; CN104395319B

Description

本発明は、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ）の直接活性化因子の化合物、及びＡＭＰＫの活性化により制御される障害の治療におけるその化合物の使用に関する。例えば、本発明に係る化合物は、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、炎症、癌、心血管疾患、アテローム硬化症、高血圧症、網膜症又は神経障害の治療に有益である。

ＡＭＰＫは、細胞エネルギー恒常性のセンサ及び制御因子として確立されている。ＡＭＰレベルの上昇によるこのキナーゼのアロステリック活性化は、細胞エネルギーの枯渇状態を引き起こす。その結果生じる標的酵素のセリン／トレオニンのリン酸化は、低エネルギー状態に対する細胞代謝の適応を引き起こす。変化により誘導されたＡＭＰＫの正味の影響は、ＡＴＰ消費プロセスの阻害とＡＴＰ生成経路の活性化とであり、従ってＡＴＰ貯蔵の再生である。ＡＭＰＫの基質の例は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼである。リン酸化、従ってＡＣＣの阻害は、脂肪酸の合成（ＡＴＰ消費）の低減と脂肪酸の酸化（ＡＴＰ生成）の増大とを同時に引き起こす。リン酸化、及びその結果生じるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害は、コレステロールの合成の低減を引き起こす。他のＡＭＰＫの基質は、ホルモン感受性リパーゼ、グリセロール−３−リン酸アセチルトランスフェラーゼ、マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼを含む。

ＡＭＰＫは、肝臓代謝の制御にも関わる。肝臓による増大されたグルコース生成は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）において空腹時高血糖の主要な原因である。肝臓における糖新生は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）及びグルコース−６−ホスファターゼ−Ｇ６Ｐａｓｅ等の複数の酵素により制御される。ＡＭＰＫの活性化は、肝癌細胞において、これらの遺伝子の転写を抑制する。

ＡＭＰＫの活性化は、他の遺伝子発現に基づいて起こる糖新生をもダウンレギュレートする。これらの影響は、ＳＲＥＢＰ−１ｃ、ＣｈＲＥＢＰ若しくはＨＮＦ−４アルファ等のキーとなる転写因子をダウンレギュレートする、又はｐ３００若しくはＴＯＲＣ２等の転写コアクチベータを直接にリン酸化するための能力に起因し得る。

ＡＭＰＫは、ＡＭＰの上昇及びクレアチンリン酸エネルギー貯蔵の低減と共に活性化されるので、収縮誘導型骨格筋グルコースの取り込みのための魅力的な候補として考えられる。さらに、ＡＭＰＫのＡＩＣＡＲ誘導型活性化は、形質膜に融合するグルコーストランスポータ４（ＧＬＵＴ４）に付随してグルコースの取り込みを増大する。骨格筋におけるアルファ２キナーゼの不活性サブユニットの過剰発現は、ＡＩＣＡＲを無効にするが、収縮刺激型グルコース取り込みを部分的に妨げる。これらの知見は、追加の経路が収縮誘導型グルコース取り込みを媒介することを示し、一方、ＡＭＰＫがグルコースの取り込みにおけるＡＩＣＡＲの影響を媒介することが明らかである。

ＡＭＰＫを活性化する上流の刺激における広範囲な研究にもかかわらず、ＡＭＰＫ媒介型グルコース取り込みの下流基質における研究は不足している。近年の報告は、１６０ｋＤａ（ＡＳ１６０）のＡｋｔ基質が、インスリン刺激型グルコース取り込みに関わるＡｋｔの下流の重要な基質であることを示した。インスリンに加えて、収縮、及びＡＩＣＡＲによるＡＭＰＫの活性化は、齧歯動物の骨格筋におけるＡＳ１６０の増大されたリン酸化に関連する。ＡＳ１６０のリン酸化は、ＡＩＣＡＲ処置に反応するＡＭＰＫａ２ノックアウト、ｇ３ノックアウト及びａ２−キナーゼ不活性化マウスから骨格筋において妨げられる又は無効とされる。これは、そのようなマウスの骨格筋におけるＡＩＣＡＲ刺激型グルコース取り込みが妨げられるという知見を確証する。従って、ＡＳ１６０は、骨格筋におけるグルコース取り込みの媒介において、ＡＭＰＫの下流の標的であることが明らかである。

まとめると、これら全ての代謝の影響は、ＡＭＰＫが肝臓の糖新生及び脂質生成を抑制し、その上、増大された脂質の酸化を介する肝臓の脂質沈着を低減し、従ってＴ２Ｄにおけるグルコース及び脂質のプロファイルを改善することの証拠となる。

近年、細胞のみならず身体全体のエネルギー代謝の制御におけるＡＭＰＫの関与が明らかとなってきた。脂肪細胞由来型ホルモンのレプチンがＡＭＰＫの刺激を引き起こし、骨格筋における脂肪酸の酸化の増大を引き起こすことが示された。炭水化物及び脂質の代謝の改善を引き起こす他の脂肪細胞由来型ホルモンのアディポネクチンは、肝臓及び骨格筋においてＡＭＰＫを刺激することが示されてきた。これらの環境におけるＡＭＰＫの活性化は、細胞のＡＭＰレベルを増大することから独立すると思われるが、むしろ、１つ又はそれ以上の未だ同定されていない上流のキナーゼによるリン酸化によると思われる。

ＡＭＰＫの活性化による上述の結果の知見に基づいて、非常に有益な効果がインビボにおけるＡＭＰＫの活性化から期待され得る。肝臓において、糖新生酵素の発現の低減は、肝臓のグルコース生産の低減、及び全体のグルコース恒常性の改善が期待され、脂質代謝においてキーとなる酵素の発現の直接の阻害及び／又は低減は、グルコース恒常性を改善させるグルコース取り込みの増大及び脂肪酸の酸化が期待され、これは筋細胞内トリグリセリド蓄積の低減、改善されたインスリン作用に起因する。最後に、エネルギー消費の増大は、体重の低減を引き起こす。メタボリックシンドロームにおけるこれらの組み合わせの影響は、心血管疾患の進行のリスクを顕著に低減することが期待され得る。

齧歯動物におけるいくつかの研究は、この仮説を支持する。近年まで、多くのインビボの研究がＡＩＣＡＲＡＭＰＫ活性化因子であるＺＭＰの細胞浸透性前駆体に依存してきた。ＡＭＰの構造類似体であるＺＭＰは、細胞内ＡＭＰミミックとして作用し、十分に高いレベルまで蓄積されるとＡＭＰＫ活性を励起できる。しかしながら、ＺＭＰは、他の酵素の制御下でもＡＭＰミミックとして作用し、従って、特異的なＡＭＰＫ活性化因子ではない。いくつかのインビボの研究は、肥満及び２型糖尿病の齧歯動物モデルへの急性投与及び長期投与の両方の有益な影響を証明してきた。例えば、肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットへの７週間のＡＩＣＡＲ投与は、血漿トリグリセリド及び遊離脂肪酸の低減、ＨＤＬコレステロールの増大、経口グルコース負荷試験により評価されるようなグルコース代謝の正常化を引き起こす（MinokoshiY. et al. “Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activatedprotein kinase”, Nature, 415, 339, -2002）。ｏｂ／ｏｂ及びｄｂ／ｄｂの両方のマウスにおいて、８日間のＡＩＣＡＲ投与は血糖値を３５％減少させる（Halseth A.E. et al. “Acute and chronic treatment of ob/ob and db/dbmice with AICAR decreases blood glucose concentrations”, Biochem. Biophys. Res.Comm., 294, 798 (2002)）。ＡＩＣＡＲに加えて、糖尿病薬メトホルミンは高濃度でインビボにおいてＡＭＰＫを活性化し得るが、この活性化に依存するその抗糖尿病作用の程度が測定されなければならない。レプチン及びアディポネクチンと同様に、メトホルミンの刺激性効果は、上流のキナーゼを介して間接的である。近年、小分子ＡＭＰＫ活性化因子が示されている。このＡ−７６９６６２と名付けられた直接的なＡＭＰＫ活性化因子はチエノピリドンであり、インビボでグルコース及びトリグリセリドの血漿レベルの低減を誘導する。

薬理学的介入に加えて、近年、いくつかのトランスジェニックマウスモデルが開発され、現在、初期成果が得られるようになってきている。トランスジェニックマウスの骨格筋におけるドミナントネガティブＡＭＰＫの発現は、グルコース輸送の刺激に基づくＡＩＣＡＲの影響がＡＭＰＫの活性化に依存し、従って、おそらく非特異的ＺＭＰの影響により引き起こされないことを証明した。他の組織における同様の研究は、ＡＭＰＫの活性化の意義をさらに明確にすることを助けるであろう。ＡＭＰＫの薬理学的活性化は、グルコース及び脂質の代謝を改善し、体重を減少させることにより、メタボリックシンドロームにおいて有益となるであろう。メタボリックシンドロームを有するような患者を識別するために、以下の５つの判定基準のうち３つが満たされなければならない：
１）高血圧（１３０／８５ｍｍＨｇを超える）、
２）空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄｌを超える、
３）腹囲が４０インチ（男性）若しくは３５インチ（女性）を超える腹部肥満、
及び以下により定義されるような血液脂質の変化、
４）１５０ｍｇ／ｄｌを超えるトリグリセリドの増大、又は、
５）４０ｍｇ／ｄｌ（男性）若しくは５０ｍｇ／ｄｌ（女性）未満のＨＤＬコレステロールの減少。

従って、メタボリックシンドロームを有すると識別された患者におけるＡＭＰＫの活性化を介して達成され得る複合効果は、この標的の利益を生じるであろう。

ＡＭＰＫの刺激は、骨格筋で脱共役タンパク質３（ＵＣＰ３）の発現を刺激することが示されており、従って、活性酸素からのダメージを防ぐための方法となり得るとされている。内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）は、ＡＭＰＫ媒介型リン酸化により活性化されることが示されており、従って、ＡＭＰＫ活性化は、局所循環系を改善するのに用いられ得る。

ＡＭＰＫは、ｍＴＯＲ経路を制御する役割を有する。ｍＴＯＲは、セリン／トレオニンキナーゼであり、タンパク質合成のキーとなる制御因子である。細胞増殖を阻害し、グルコース飢餓により誘導されたアポトーシスから細胞を保護するために、ＡＭＰＫはＴＳＣ２のＴｈｒ−１２２７をリン酸化して、ｍ−ＴＯＲを阻害するためにＴＳＣ１とＴＳＣ２との複合体の活性を増大する。さらに、ＡＭＰＫは、Ｔｈｒ−２４４６におけるリン酸化によりｍＴＯＲの作用を阻害する。従って、ＡＭＰＫは、間接的及び直接的に、タンパク質合成を制限するためにｍＴＯＲの活性を阻害する。ＡＭＰＫは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔシグナル経路の恒常的活性化を有する多くの癌のための治療標的ともなり得る。ＡＩＣＡＲによる種々の癌細胞株への処置は、インビトロ及びインビボの研究の両方において細胞増殖を抑制した。２つの報告は、メトホルミンを用いた処置と糖尿病患者における癌の低いリスクとを結び付ける。

ＡＩＣＡＲによるＡＭＰＫの活性化は、脂質生成酵素ＦＡＳ及びＡＣＣの発現を低減することが示されており、その結果、前立腺癌細胞の増殖を抑制する。多くの癌細胞は、高レベルのＦＡＳと相互関係を示す新たな脂肪酸合成の著しく増大された割合を示す。ＦＡＳの阻害は、癌細胞の増殖を抑制し、細胞死を誘導する。従って、ＡＭＰＫの活性化及びＦＡＳ活性の阻害は、癌の薬理学的治療のための明確な標的である。

いくつかの刊行物において、ＡＭＰＫ活性化因子としてのＡＩＣＡＲが抗炎症効果を発揮することが示されている。ＡＩＣＡＲが炎症性サイトカイン及びメディエータの生成を抑制し、ラットモデル及びインビトロにおいてＡＩＣＡＲが血液脳関門（ＢＢＢ）を渡る白血球の浸入を制限することによりＥＡＥの進行を抑制することが観察され、また、近年、ＡＭＰＫ活性化因子が抗炎症因子として作用し、クラッベ病／twitcher病（遺伝性神経障害）において治療的有効性を保持し得ることが提示されている。

（先行技術文献）
米国特許第５６０２１４４号は、脳虚血又は精神分裂病の治療のための下記の化学式のチエノピリドン誘導体を開示し、
上記化学式において、ＢはＣＨ又はＮであり、

米国特許第７１１９２０５号は、ＡＭＰＫ活性化因子として糖尿病、肥満の治療に有益な下記の化学式のチエノピリドン誘導体を開示し、
上記化学式において、Ｒ_１は、アリール基及びヘテロアリール基のいずれでもない。

ＷＯ２００７／０１９９１４は、ＡＭＰＫ活性化因子として糖尿病、肥満の治療に有益な下記の化学式のチエノピリドン誘導体を開示し、
上記化学式において、ＢはＣＨ又はＮであり、

ＷＯ２００９／１２４６３６は、ＡＭＰＫ活性化因子として糖尿病、肥満の治療に有益な下記の化学式のチエノピリドン誘導体を開示し、
上記化学式において、Ｒ_２は、アリール基又はヘテロアリール基である。

ＷＯ２００９／１３５５８０は、ＡＭＰＫ活性化因子として糖尿病、肥満の治療に有益な下記の化学式のチエノピリドン誘導体を開示し、
上記化学式において、Ｂ_１及びＢ_２は、アリール基又はヘテロアリール基である。

本発明は、下記の化学式（１）の化合物を開示し、
上記の化学式（１）において、
Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル、及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上（例えば２つ、３つ、４つ、５つ、６つ若しくは７つ）の基により置換された又は置換されていないインダニル基又はテトラリニル基を表す。

Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル、及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上（例えば２つ、３つ、４つ、５つ、６つ若しくは７つ）の基により置換された又は置換されていないアリール基又はヘテロアリール基を表す。

化学式（１）の化合物は、それらの幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、及びあらゆる比率で混合されたそれらの混合物をも含む。

化学式（１）の化合物は、直接的ＡＭＰＫ活性化因子である。

化学式（１）の化合物は、ＡＭＰＫの活性化が対象の健康状態に良好な影響を及ぼすことができるような病気の治療に有益である。化学式（１）の化合物を用いて治療される病気のうち適当なものは、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、炎症、癌、心血管疾患、アテローム硬化症、高血圧症、網膜症又は神経障害が挙げられ得る。

本発明において、本明細書で用いられる以下の用語は、他に明確に述べられない限り、以下の意味で定義される。

「アルキル基」の用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル等の１〜５の炭素原子の飽和の直鎖又は分枝鎖を意味する。好ましくは、アルキル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピル基等の１〜３の炭素原子の飽和の直鎖又は分枝鎖である。

「アリール基」の用語は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ（ＯＨ）、アルキルオキシ基、アミノ（ＮＨ_２）、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド（ＣＯＮＨ_２）、シアノ（ＣＮ）、アルキルスルホニル基及びトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される１つ又はそれ以上の原子又は基により任意に置換されたフェニル又はナフチル基等のＣ６−Ｃ１８の芳香族基を意味する。特に、アリール基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキサミド、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、シアノ、メチルスルホニル又はトリフルオロメチル基により置換される又は置換されなくてもよい。

「アルキルオキシ」（又は「アルコキシ」）基の用語は、酸素原子を介して分子の残部に結合された上記に定義されるようなアルキル基を意味する。アルキルオキシ基のうち、具体的にはメトキシ及びエトキシ基が挙げられ得る。

「アルキルアミノ基」の用語は、窒素原子を介して分子の残部に結合された上記に定義されるようなアルキル基を意味する。アルキルアミノ基のうちジメチルアミノ及びジエチルアミノ基が挙げられ得る。

「アルキルオキシカルボニル基」の用語は、カルボニル基を介して分子の残部に結合された上記に定義されるようなアルキルオキシ基を意味する。

「アルキルアミノカルボニル基」の用語は、カルボニル基を介して分子の残部に結合された上記に定義されるようなアルキルアミノ基を意味する。

「アルキルスルホニル」の用語は、ＳＯ_２基を介して分子の残部に結合された上記に定義されるようなアルキルを意味する。アルキルスルホニル基のうち、メチルスルホニル及びエチルスルホニル基が挙げられ得る。

「ハロゲン原子」の用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子から選択される原子を意味する。

「ヘテロアリール基」の用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択された１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ１８の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基のうち、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾールが挙げられ得る。そのような基は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ（ＯＨ）、アルキルオキシ基、アミノ（ＮＨ_２）、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド（ＣＯＮＨ_２）、シアノ（ＣＮ）、アルキルスルホニル基及びトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される原子又は基により置換され得る。より具体的に、ヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキサミド、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、シアノ、メチルスルホニル又はトリフルオロメチル基により置換される又は置換されなくてもよい。

本発明において、化合物の「溶媒和物」は、互いの引力により生じる化合物に接した不活性溶媒分子の付加イオンを意味すると捉えられます。溶媒和物は、例えばモノ−又はジ−ヒドレート又はアルコレートである。

本発明の特定の対象は、化学式（１）の化合物であり、そのＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である。

他の本発明の特定の対象は、化学式（１）の化合物であり、そのＲ２はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上（例えば２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ）の基により置換された又は置換されていないテトラリニル基である。

他の本発明の特定の対象は、化学式（１）の化合物であり、Ｒ２はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上（例えば２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ）の基により置換された又は置換されていないインダニル基である。

特定の実施形態において、本発明は化学式（１）の化合物であり、そのＲ２は１つ又は２つの置換基により置換されたインダニル又はテトラリニル基である。

特定の実施形態において、本発明は化学式（１）の化合物であり、そのＲ２はヒドロキシ基により置換されない又は置換されたインダニル又はテトラリニル基である。

特定の実施形態において、本発明の化合物は化学式（１）の化合物であり、そのＲ３はアリール基である。

他の本発明の特定の対象は、化学式（１）の化合物であり、そのＲ３は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上（例えば２つ、３つ、４つ又は５つ）の原子又は基により置換された又は置換されていないフェニル基である。

他の本発明の特定の対象は、化学式（１）の化合物であり、そのＲ３は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上（例えば２つ、３つ又は４つ）の原子又は基により置換された又は置換されていないピリジン基である。

特定の実施形態において、本発明は、化学式（１）の化合物であり、Ｒ３は、１つ又は２つの置換基、好ましくは１つの置換基により置換されたアリール又はヘテロアリール基である。

特定の実施形態において、本発明は、化学式（１）の化合物であり、Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ及びシアノ基から選択される１つ又はそれ以上（例えば２つ、３つ又は４つ）の原子又は基により置換されない又は置換されたアリール又はヘテロアリール基、好ましくはフェニル又はピリジル基である。

他の本発明の特定の対象は、化学式（１）の化合物であり、その化学式（１）の化合物は、塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩の形態である。特に、化学式（１）の化合物は、モノ−、ジ−又はトリ−ナトリウム又はカリウム塩の形態である。

上記の特定の実施形態のいずれかの組み合わせ（可能な場合）は、本発明の化合物の好ましい実施形態に対応する。

さらに、本発明は、化学式（１）の化合物及び上記の誘導体の結晶体の形態及び多形体の形態に関する。

本発明は、これらの化合物のラセミ混合物のみならず、その立体異性体及び／又はジアステレオ異性体のそれぞれ、並びにそれらのあらゆる比率での混合体をも含まれる。

本明細書において用いられる「プロドラッグ」の用語は、生体系に投与された場合、自発的化学反応、酵素触媒反応及び／又は代謝化学反応の結果として、「薬物」物質（生物的活性化合物）を生成するいずれかの化合物を意味する。これは、例えばInt.J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているような、本発明に係る化合物の生分解性ポリマー誘導体をも含む。

化学式（１）の化合物の好ましいものは以下のものである：
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−（３−メトキシフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−６−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−（３−メチルフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシインダン−５−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシインダン−５−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−（３−ピリジル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ」ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシインダン−５−イル）−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシインダン−５−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３−テトラリン−６−イル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（３−ピリジル）−３−テトラリン−６−イル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
三ナトリウム２−クロロ−３−（５−オキシドテトラリン−６−イル）−５−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４，６−ジオレート、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−３テトラリン−６−イル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
二ナトリウム２−クロロ−３−（５−オキシドテトラリン−６−イル）−６−オキソ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オレート、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−５−（３−メチルフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
ナトリウム２−クロロ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−６−オキソ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オレート、
カリウム２−クロロ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−６−オキソ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オレート。

化学式（１）の化合物の調製
本発明の化合物は、当業者に周知の多くの方法で調製されてもよく、そのような方法は以下に記載の方法に限られず、有機合成の分野の当業者に周知の標準的な技術を適用することによるこれらの方法の変法を含む。本発明において開示されたすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム又は商工業スケールを含むいずれかのスケールで実行されることが考えられる。

本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の非対称的に置換された炭素原子を含み、光学活性又はラセミ体の形態で単離され得ることが理解されるであろう。従って、特定の立体化学又は異性体形が明確に示されない限り、構造の全てのキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体の形態、及び全ての幾何異性体の形態が意図される。そのような光学活性体を調製する方法は、本分野において周知である。例えば、立体異性体の混合物は、以下のものに限られないが、ラセミ体分割、標準、逆相、及びキラルクロマトグラフィー、優先塩生成、再結晶法等を含む標準的な技術により、又は活性出発物質からのキラル合成若しくは標的中心の計画的キラル合成により分離され得る。

以下に記載の反応において、反応における望まれない関与を避けるために反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護することは、これらの基が最終生成物に求められる場合に必要となり得る。従来の保護基は、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups inOrganic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in ProtectiveGroups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973を参考にできる標準的な方法において用いられ得る。

いくつかの反応は、塩基の存在下で行われ得る。この反応に用いられるための塩基の性質に特定の制限はなく、分子の他の部分に悪影響がない限り、この型の反応に従来用いられているいずれの塩基もここで同様に用いられる。適当な塩基の例は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtertイオブチレート、ナトリウムtertイオブチレート、トリエチルアミン、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウム水素化物及びカリウム水素化物等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム及びブチルリチウム等のアルキルリチウム化合物、並びにナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを含む。

通常、反応は適当な溶媒内で行われる。反応又は関与する試薬に悪影響がない限り、種々の溶媒が用いられ得る。適当な溶媒の例は、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族、脂肪族又は脂環式の炭化水素、ジメチルホルムアミド等のアミド、エタノール及びメタノール等のアルコール、並びにジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン等のエーテルを含む。

反応は、広い温度範囲で起こり得る。我々は、通常、０℃〜１５０℃（より好ましくは室温から１００℃まで）の温度で反応を起こすことが好都合であることを見出した。反応に必要な時間は、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して大きく異なり得る。しかしながら、その反応が上述の好ましい条件下でなされる限り、通常、３時間〜２０時間の期間で十分であろう。

調製される化合物は、従来の手段により反応混合物から回収され得る。例えば、その化合物は、反応混合物から溶媒を蒸発させることにより、又は必要であれば反応混合物から溶媒を蒸発させた後に、その残留物を水に入れ、続いて水不混和性有機溶媒を用いて抽出し、抽出物から溶媒を蒸発させることにより、回収され得る。また、その生成物は、望まれるならば、再結晶法、再沈殿法、又は、特にカラムクロマトグラフィ若しくは分取薄層クロマトグラフィといった種々のクロマトグラフィ法等の種々の周知の技術によりさらに精製され得る。

化学式（１）の化合物は、下記の化学式（２）の化合物から得られることが可能であり、
化学式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上述した原子又は基を表し、
Ｒ４は、メチル又はエチル、及び以下のものに限られないがカリウムヘキサメチルジシラジド又は水素化ナトリウム等の塩基である。

化学式（２）の化合物は、下記の化学式（３）の化合物と化学式（４）の化合物との反応から得られることが可能であり、
化学式（３）及び化学式（４）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上述の意味のものを示すものであり、
Ｘは、ＯＨ、又は（Ｃｌ若しくはＢｒ等の）ハロゲン原子である。

ＸがＯＨの場合、以下のものに限られないが、ＨＢＴＵ（詳細は以下のインターネットサイトを参照：http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm）等のカルボジイミドカップリング剤が必要となる。

化学式（３）の化合物は、Journal Heterocycle Chemistry,vol. 36 , page 333, 1999に記載されたGewald反応を用いて当業者により容易に調製される。

薬学的塩及び他の形態
本発明に係る化合物は、その最終非塩形態で用いられ得る。一方、本発明は、本技術分野において周知の方法により種々の有機及び無機の酸及び塩基に由来し得る薬学的に許容可能な塩の形態でのそれらの化合物を使用することをも含む。化学式（１）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、従来の方法によりほとんど調製される。化学式（１）の化合物がカルボキシ基を含む場合、その化合物の適当な塩の１つは、対応する塩基付加塩を与えるためにその化合物を適当な塩基と反応することにより生成され得る。そのような塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、カリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド、並びにピぺリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミン等の種々の有機塩基である。化学式（１）の化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。いくつかの化学式（１）の化合物の場合において、酸付加塩は、これらの化合物を、例えば塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素等のハロゲン化水素等の薬学的に許容可能な有機及び無機酸、並びに他の無機酸、及びそれらに対応する硫酸塩、硝酸塩若しくはリン酸塩等の塩、並びにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩等のアルキル−及びモノアリールスルホン酸塩、並びに他の有機酸、及びそれらに対応する酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等の塩で処理することにより生成され得る。さらに、化学式（１）の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、以下の者に限られないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテラート(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、アイオダイド、イセチオン酸塩、イソ−酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩を含む。

さらに、本発明に係る化合物の塩基塩は、以下のものに限られないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩を含む。上述の塩のうち、好ましくはアンモニウム、ナトリウム及びカリウムであるアルカリ金属塩、並びにカルシウム及びマグネシウムであるアルカリ土類金属塩が用いられる。薬学的に許容可能な非毒性有機塩基に由来する化学式（１）の化合物の塩は、以下のものに限られないが、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然起源置換アミンをも含む置換アミン、環状アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）等の塩基イオン交換樹脂を含む。

塩基性の窒素含有基を含む本発明の化合物は、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びtertブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物等の（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロゲン化アルキル、例えばジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸等のジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル硫酸、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物等の（Ｃ_１０−Ｃ_１８）ハロゲン化アルキル、並びに例えば塩化ベンジル及び臭化フェネチル等のアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロゲン化アルキル等の剤を用いて四級化され得る。本発明に係る水溶性及び油溶性の両方の化合物は、そのような塩を用いて調製され得る。

上述の薬学的塩は、以下のものに限られないが、好ましくは酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル化物及びトロメタミンを含む。

化学式（１）の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、従来の方法で塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することにより再生され得る。本発明の目的のために、遊離塩基形態は、その対応する塩形態とは、極性溶媒における溶解性等の物理的特徴において、ある点で異なり、しかしながら、その塩は、他の点ではその遊離塩基形態に相当する。

上述のように、化学式（１）の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンで構成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカリン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカリンである。

本発明に係る酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させ、従来の方法で塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離酸は、塩形態を酸に接触させ、従来の方法で遊離酸を単離することにより再生され得る。本発明の目的のために、遊離酸形態は、その対応する塩形態とは、極性溶媒における溶解性等の物理的特徴において、ある点で異なり、しかしながら、その塩は、他の点ではその遊離酸形態に相当する。

本発明に係る化合物が、この型の薬学的に許容可能な塩を形成することが可能な１つよりも多い基を含む場合、本発明は、複数の塩を含む。代表的な複数塩形態は、以下のものに限られないが、例えば酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩を含む。

上記事項に関して、本関連における「薬学的に許容可能な塩」の表現は、化学式（１）の化合物をその塩のうちの１つの形態で含む活性成分を意味するとみなされ、特にこの塩形態がその活性成分にその活性成分の遊離形態又は以前に用いられるその活性成分の他の塩形態と比較して改善された薬物動態特性を付加する場合に、そのような意味にとられ得る。活性成分の薬学的に許容可能な塩形態は、以前には無く、体内でのその治療効果に関するこの活性成分の薬力学に良好な影響を有し得る所望の薬物動態特性を有する活性成分を初めて提供し得る。

本発明に係る化学式（１）の化合物は、その分子構造によりキラル体であってもよく、種々のエナンチオマー型が生じ得る。従って、それらにはラセミ体又は光学活性体が存在し得る。

本発明に係る化合物のラセミ体又は立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、エナンチオマーを用いることが望まれ得る。これらの場合、最終産物又は中間産物でさえ、当業者に周知の又はそのような合成で用いられる化学的又は物理的方法により、エナンチオマー化合物に分離され得る。

ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤と反応することにより混合物から生成される。適当な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適当なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリン若しくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は種々の光学活性カンファースルホン酸のＲ型及びＳ型等の光学活性酸である。また、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート、又は他の炭水化物の誘導体若しくはシリカゲルに固定されたキラル誘導体化メタクリル酸ポリマー）の助けによるクロマトグラフィのエナンチオマー分割が有利である。この目的のための適当な溶出剤は、例えば８２：１５：３の比のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル等の水性又はアルコール性の溶媒混合液である。

ラセミ体のキラル分割のために、以下の酸及びアミンが用いられ得る。例えば、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、Ｒ−（−）１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルヒドロゲノホスホニック、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（−）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、又はそれらのいずれかの混合物といったキラル酸が用いられ得る。

例として、キニーネ、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（III）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、又はそれらのいずれかの混合物といったキラルアミンが用いられ得る。

また、本発明は、対象の治療、特に糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、炎症、癌、心血管疾患、アテローム硬化症、高血圧症、網膜症又は神経障害の治療の方法に用いるための本発明の化合物に関する。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、又は高コレステロール血症の治療の方法に用いるためのものである。

本発明における「癌」の用語は、固形腫瘍又は液性腫瘍を有する癌を含む。特に、それは、膠芽腫、神経芽腫、白血病、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌といった消化器癌、頭頸部癌、結腸癌、リンパ腫、及び悪性黒色腫を意味する。

さらに、本発明は、少なくとも１つの本発明に係る化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。

本発明の更なる対象は、ＡＭＰＫの活性化により制御される疾病、より具体的には糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、炎症、癌、心血管疾患、アテローム硬化症、高血圧症、網膜症又は神経障害の治療のための方法であり、該方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

さらに、本発明は、医薬組成物、特に糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、炎症、癌、心血管疾患、アテローム硬化症、高血圧症、網膜症又は神経障害の治療のための医薬組成物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。

本発明に係る医薬組成物は、従来の方法により調製され得る。本発明の化合物は、少なくとも１つの固体、液体及び／又は半流動体適当な賦形剤又はアジュバントと共に適当な剤形に変換され得る。また、望まれるなら、１つ又はそれ以上の活性成分と組み合わされる。

「薬学的に許容可能な担体」の用語は、薬理学的／毒物学的観点から対象に許容可能であり、組成、剤形、安定性、対象許容性及び生物学的利用能に関する物理的／化学的観点から薬剤師による製造に許容可能なキャリア、アジュバント又は賦形剤を意味する。

「キャリア」、「アジュバント」又は「賦形剤」の用語は、それ自体は治療剤でなく、医薬組成物の取扱い若しくは保存特性を改善すること、又は離散粒子の中に医薬組成物の単位剤形を入れることを可能にする若しくは容易にすることを目的として、対象への治療剤の導入のためのキャリア、アジュバント及び／又は希釈剤として用いられるために医薬組成物に加えられる物質を意味する。本発明の医薬組成物は、別々に又は組み合わせて、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤等のうちから選択される１つ又はいくつかの剤又は媒体を含み得る。

「治療」又は「治療すること」の用語は、ＡＭＰＫの活性化により潜在的に制御され得る障害、特に糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、炎症、癌、心血管疾患、アテローム硬化症、高血圧症、網膜症又は神経障害の治療、防止及び予防を意味する。

治療は、治療、遅延、進行の鈍化、従って患者の状態を改善するための、前記障害を有する対象への化合物又は医薬組成物の投与に関する。治療は、障害、特に糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、炎症、癌、心血管疾患、アテローム硬化症、高血圧症、網膜症又は神経障害の発症のリスクがある健康な対象にも適用され得る。

本発明の記載において、「対象」の用語は、哺乳動物、より具体的にはヒトを意味する。本発明により治療される対象は、以前の薬物治療、関連病態、遺伝子型、危険因子の曝露、ウイルス感染、及び免疫学的手段、生化学的手段、酵素学的手段、化学的手段又は核酸検出方法により評価され得る他の関連バイオマーカー等の疾病に関連するいくつかの基準に基づいて適宜選択され得る。特定の実施形態において、対象は、太り過ぎの患者（特に太り過ぎの前糖尿病性の患者）、又はアテローム脂質異常症を患う肥満患者である。実際に、これらの患者は、ＡＭＰＫの活性化により潜在的に制御され得る疾病、特に、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、炎症、癌、心血管疾患、アテローム硬化症、高血圧症、網膜症又は神経障害を発症するリスクがある。

医薬組成物は、単位剤形ごとに予め決められた量の活性成分を含む単位剤形で投与され得る。そのような単位は、治療される疾病の状態、投与方法、並びに患者の年齢、体重及び状態に依存して、本発明に係る化合物を例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの量で含み得る、又は医薬組成物は、単位剤形ごとに予め決められた量の活性成分を含む単位剤形で投与され得る。好ましい単位剤形の形態は、上述のような活性成分の一日量又は部分量を含み、又は活性成分のその対応する分画を含む。さらに、この型の医薬組成物は、医薬分野に周知のプロセスを用いて調製され得る。

本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体との比率は、広い範囲に及び得る。具体的に、この比率は５／９５（ｗ／ｗ）〜９５／５（ｗ／ｗ）、好ましくは１０／９０（ｗ／ｗ）〜９０／１０（ｗ／ｗ）、具体的に１０／９０（ｗ／ｗ）〜５０／５０（ｗ／ｗ）を含み得る。

医薬組成物は、所望の適切な方法、例えば経口（バッカル又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下若しくは経皮を含む）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内若しくは皮内を含む）の投与方法を介して投与するために適合され得る。そのような組成物は、医薬分野に周知の全てのプロセス、例えば活性成分と賦形剤又はアジュバントとを組み合わせるといったプロセスを用いて調製され得る。

経口投与に適合された医薬組成物は、例えば、カプセル剤若しくは錠剤、散剤若しくは顆粒剤、水性又は非水性液体の溶液若しくは懸濁液、食用発泡体若しくは発泡食物、又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤等の乳剤等の別の単位で投与され得る。

従って、例えば錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与される場合、活性成分は、例えばエタノール、グリセロール及び水等の経口可能で、無毒性で且つ薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わせられ得る。散剤は、化合物を適当な微粒子径に粉砕し、例えばデンプン又はマンニトール等の食用の炭水化物等の同様に粉砕された薬学的賦形剤と混合することにより調製される。香料、保存剤、分散剤及び染料も同様に含有され得る。

カプセル剤は、上述のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン殻に充填することにより調製される。例えば高分散のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固形状のポリエチレングリコール等の滑剤及び潤滑剤は、充填操作の前に粉末に加えられ得る。例えば寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム等の崩壊剤又は可溶化剤は、カプセル剤が投与された後の薬剤の利用度を改善するために、同様に加えられ得る。

さらに、望まれる又は必要であれば、適当な結合剤、潤滑剤及び崩壊剤、並びに染料は、混合物に同様に組み込まれ得る。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、例えばグルコース又はβ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ由来の甘味料、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びワックス等を含む。これらの剤形に用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、以下のものに限られないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガム等を含む。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、その混合物を顆粒化又は乾式プレスし、潤滑剤及び崩壊剤を加え、錠剤を得るために混合物全体をプレスすることにより形成される。粉末混合物は、適当な方法で粉砕された本発明の化合物と、上述の希釈剤又は塩基とを混合し、さらに任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドン等の結合剤、例えばパラフィン等の分解抑制剤、例えば四級塩等の吸収促進剤、及び／又は例えばベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウム等の吸収剤を混合することにより調製される。粉末混合物は、例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液、又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液等の結合剤で湿らし、篩にかけてプレスすることにより顆粒化され得る。代替の顆粒化において、粉末混合物は、打錠機に掛けられ、顆粒を形成するために粉砕される非均一形状の塊を形成され得る。顆粒は、錠剤の形成のための鋳型に固着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を加えることにより潤滑され得る。潤滑された混合物は、その後にプレスされて錠剤が得られる。本発明に係る化合物は、自由流動性賦形剤と組み合わせられ、顆粒化又は乾式プレス工程を行うことなく、錠剤を得るために直接にプレスされ得る。シュラックシール層、糖又はポリマー材料の層及びワックスのグロス層からなる透明又は不透明な保護層が設けられてもよい。染料は、異なる単位剤形間で識別できるようにするために、それらにコーティング層に加えられ得る。

例えば溶液、シロップ及びエリキシル剤等の経口液剤は、所定量が予め定められた量の化合物を含む単位剤形の形態で調製され得る。シロップは、本発明の化合物を、適当な香料を含む水溶液に溶解することにより調製され、一方、エリキシル剤は、無毒性アルコール媒体を用いて調製される。懸濁液は、本発明の化合物を無毒性媒体に分散することにより調製され得る。例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ハッカ油等の香料、又は天然甘味料若しくはサッカリン若しくは他の人工甘味料等も同様に加えられ得る。

経口投与のための単位剤形は、望まれるならば、マイクロカプセルに封入され得る。その剤形は、例えばポリマーやワックス等に粒子材料をコーティングする又は埋め込むといった放出を延長させる又は遅延させるような方法で調製され得る。

本発明に係る化合物は、例えば小単一ラメラベシクル、大単一ラメラベシクル及びマルチラメラベシクル等のリポソーム輸送系の形態で投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の種々のリン脂質から形成され得る。

本発明に係る化合物は、その化合物分子が結合される個々のキャリアとしてのモノクローナル抗体を用いて輸送され得る。その化合物は、標的薬物キャリアとしての可溶性ポリマーに結合され得る。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラートアミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリジンを含み得る。さらに、その化合物は、例えば乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋化又は両親媒性ブロックコポリマーといった薬物の放出を制御できるようにするのに適する生分解性ポリマーのクラスに結合され得る。

経皮投与に適合された医薬組成物は、レシピエントの表皮に延長するように密着する、独立した硬膏剤として投与され得る。従って、例えば活性成分は、PharmaceuticalResearch, 3(6), 318 (1986)に一般用語で記載されるようなイオン泳動により硬膏剤から輸送され得る。

局所投与に適合された医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油として剤形化され得る。

眼、又は、例えば口及び皮膚といった他の外部組織の治療のために、その組成物は、好ましくは局所的軟膏又はクリームとして適用される。軟膏を得るための剤形化の場合、活性成分は、パラフィンベース又は水溶性クリームベースのいずれかで用いられ得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリームベース又は油中水型ベースでクリームを得るように剤形化され得る。

眼に局所投与するのに適合された医薬組成物は、活性成分が適当なキャリア、特に水性溶媒に溶解又は懸濁された点眼剤を含む。

口に局所投与するのに適合された医薬組成物は、ロゼンジ、トローチ剤及びうがい薬を含む。

直腸投与に適合された医薬組成物は、座薬又は浣腸剤の形態で投与され得る。

経鼻投与に適合されたキャリア物質が固体である医薬組成物は、例えば２０〜５００μｍの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、それは、鼻で吸い込むようにして投与され、すなわち、鼻に近づけられたその粉末を含む容器から鼻孔を介する迅速な吸入により投与される。キャリア物質としての液体を有する鼻内噴霧剤又は点鼻剤としての投与に適する剤形は、水又は油に含まれた活性成分を有する。

吸入による投与に適合された医薬組成物は、微粒子ダスト又はミストを含み、それは、エアロゾルを含む種々の型の加圧型ディスペンサー、ネブライザー又は注入器により発生され得る。

膣内投与に適合された医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発砲体又はスプレー形態として投与され得る。

非経口投与に適合された医薬組成物は、治療されるレシピエントの血液と等張にする手段としての抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含む水性及び非水性無菌注射溶液、並びに懸濁媒体及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液を含む。その製剤は、単一用量又は複数用量で例えば密封されたアンプル及びバイアル瓶の容器で、凍結乾燥状態で保存され、使用が必要となる前にすぐに例えば注射用の水といった無菌キャリア液体を追加することのみで投与され得る。

レシピに従って調製された注射溶液及び懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製され得る。

言うまでもなく、上述の成分に加えて、その組成物は、剤形の特定の型に関連して本分野において通常用いられる他の剤を含み得る。従って、例えば経口投与に適する剤形では香料を含み得る。

本発明の化合物の治療的有効量は、例えばヒト又は動物の年齢又は体重、治療を必要とする正確な疾病の状態及びその重症度、剤形の性質、並びに投与方法を含む多くの因子に依存し、治療をする医師又は獣医師により最終的に決定される。しかしながら、本発明の化合物の有効量は、通常、１日毎にレシピエント（哺乳動物）の体重当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲であり、典型的には、１日毎に１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。従って、体重が７０ｋｇの大人の哺乳動物における１日毎の実際量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、この量は１日毎の単一の用量として投与されてもよく、また、１日当たりの総量が同一となるように、１日毎の一連の部分用量（例えば２、３、４、５又は６等）として投与されてもよい。塩若しくは溶媒和物の有効量、又はその生理機能性誘導体の有効量は、本発明に係る化合物自体の有効量の部分として決定され得る。類似の用量は上述の他の条件の処理に適することが前提とされ得る。

以下の実施例は、本発明を説明するものであり、限定するものでない。用いられる出発物質は周知の製品、又は周知の方法に従って調製された製品である。割合（パーセンテージ）は、他に述べない限り、重量に基づいて表す。

本発明に係る化合物を、特に以下の解析技術により特徴付けた：
ＮＭＲスペクトルをBruker Avance DPX 300 MHz NMR分光器を用いて得た；
質量（ＭＳ）をAgilent Series 1100質量検出器に結合されたＨＰＬＣにより測定した。

（実施例１）
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
ステップ１：１−（インダン−５−イル）エタノン（１０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、続いて、酢酸（３．５７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２．０３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）及び２−シアノ酢酸エチル（１６０ｍＬ、１５０３ｍｍｏｌ）を溶解した。その反応混合液を１０時間沸騰させた。冷却するにあたり、水を加え、酢酸エチル抽出を行った（３×２００ｍＬ）。混合した有機相、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、粗生成物を、シリカ（ヘプタン／酢酸エチル６０／４０）で精製し、１３ｇ（４４％）の油を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度５４％、Ｍ−１＝２５４。

ステップ２：ステップ１の化合物（１０．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。モルホリン（２．３ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）及び硫黄（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを２０時間還流した。冷却するにあたり、その反応混合物を濾過し、固形物を水でリンスした。水相をエーテルで抽出し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去で４．３ｇ（６８％）の茶色の油を産出した。
NMR ¹H (DMSO-d6): 0,95 (t, 3H); 2,03(m, 2H); 2,86 (m, 4H); 2,97 (q, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,99 (d, 1H); 7,10 (s, 1H);7,15 (dd, 1H); 7,36 (bs, 2H)。

ステップ３：ステップ２の化合物（８．９８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（４．１７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その反応液を２０℃で１時間撹拌した。水を加えた。水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、混合した有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、粗生成物をシリカ（ヘプタンＡｃＯＥｔ９５／５）で精製し、５．９ｇ（４７％）の期待される生成物を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度８０％、Ｍ＋１＝３２２。

ステップ４：ステップ３の化合物（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に４−メトキシフェニルアセチル塩化物（０．６６ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。水を加え、エーテル抽出（３×１００ｍＬ）を行った。混合された有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、粗生成物をシリカ（ヘプタン／エーテル８０／２０）で精製し、８８６ｍｇ（４３．９％）の期待される生成物を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９８．１％、Ｍ−１＝４６８．０。

ステップ５：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５０ｇ、７．５ｍｍｏｌで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に含まれる）を、ステップ４の化合物（８８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に加え、その反応混合物を１０℃で３０分撹拌した。反応混合物を、１ＮＨＣｌ／氷の混合物に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合する有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、粗固形物をヘプタン／エーテルの混合液に入れた。濾過の後、７７ｍｇ（６％）の抽出化合物を得た。
ＬＣ：ＲＴ５．４９ｍｉｎ、純度９３．１％
ＭＳ：Ｍ−１＝４２２
NMR ¹H (DMSO-d6): 2,02 (m, 2H); 2,87(m, 4H); 3,74 (s, 3H); 6,88 (dd, 2H); 7,09 (dd, 1H); 7,12 (dd, 2H); 7,19-7,24(m, 3H); 9,28 (bs, 1H)。

（実施例２）
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシインダン−５−イル）−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
ステップ１：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（９．９ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１３．９２ｍｌ、１４８ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を３時間還流した。冷却するにあたり、溶媒を減圧下で除去し、１２ｇ（９２％）の油を産出した。
NMR ¹H (DMSO-d6): 2,00 (m, 2H); 2,27(s, 3H); 2,70 (dd, 2H); 2,91 (dd, 2H); 6,87 (d, 1H); 7,11-7,19 (m, 2H)。

ステップ２：ステップ１化合物（１２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロベンゼン（７０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。その混合物を、氷／水／３ＮＨＣｌに注ぎ、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合する有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物をシリカ（シクロヘキサン、その後ジクロロメタン）で精製し、７．３ｇ（６１％）の無色の油を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９９％、Ｍ＋１＝１７７。

ステップ３：ステップ２の化合物（７．３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．１８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６．２０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。水を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）抽出を行った。混合する有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、粗生成物をシリカ（ジクロロメタン）で精製し、７．３ｇ（９４％）の無色の油を産出した。
NMR ¹H (DMSO-d6): 2,10 (m, 2H); 2,50(m, 3H); 2,85 (dd, 2H); 2,95 (dd, 2H); 3,80 (s, 3H); 7,10 (d, 1H); 7,40 (d, 1H)。

ステップ４：ステップ３の化合物（７．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び２−シアノ酢酸エチル（６．１４ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）に加えた。ヘキサメチルジシラザンを徐々に加え、その反応混合物を５０℃で一晩中加熱した。冷却するにあたり、水を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合する有機相を鹹水で２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、１１．１ｇ（９８％）の茶色の油を得た。
ＬＣ／ＭＳ：純度９７％、Ｍ−１＝２７０。

ステップ５：ステップ４の化合物（１０．９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、硫黄（３．０６ｇ、９６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４．０１ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１６０ｍＬ）に加えた。反応混合物を７時間還流した。冷却するにあたり、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル９５／５）で精製し、７．４ｇ（６１％）の茶色の油を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９９％、Ｍ＋１＝３１８。

ステップ６：ステップ５の化合物（７．３２ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．１１ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。−５℃で１時間後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、粗生成物をシリカ（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ９０／１０〜８５／１５）で精製し、７．２２ｇ（８９％）の橙色の固形物を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９９％、Ｍ−１＝３５０。

ステップ７：ステップ６の化合物（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（９１７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチル塩化物（０．２３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）抽出を行った。混合する有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、６２９ｍｇ（９３％）の黄色の油を得た。
ＬＣ／ＭＳ：純度９８％、Ｍ−１＝４６８。

ステップ８：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１０２ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液に、ステップ７の混合物（６２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をふくむテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）の混合物を加え、その反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合する有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル６０／４０）で精製し、３２３ｍｇ（５６％）の赤色の固形物を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９５．５％、Ｍ＋１＝４２４。

ステップ９：メチオニン（３２４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸に溶解し、ステップ８の化合物（３２３ｍｇ、０．７２ｍｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を氷水に滴下した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出を行った。混合する有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル５０／５０）で精製し、１３７ｍｇの固形物を産出した。これを水中で煮沸し、５３ｍｇ（１８％）の薄い茶色の固形物を産出した。
ＬＣ：ＲＴ＝４．７３；純度９９％
ＭＳ：Ｍ＋１＝４１０．２
NMR ¹H (DMSO-d6) : 1,99 (m, 2H); 2,80(m, 4H); 6,72 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 7,18-7,34 (m, 5H); 8,59 (bs, 1H); 9,14(bs, 1H); 11,54 (bs, 1H)。

下記表１の化合物は類似の方法で得られ得る。

（実施例１２）
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
ステップ１：５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（５０．８５ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５００ｍｌ）に溶解し、反応混合物にトリエチルアミン（５６．８ｍｌ、４０８ｍｍｏｌ）を加えた。それを２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残液を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、有機相を水及び鹹水で数回洗浄した。その後、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、暗色の油（６５．４ｇ；収率９１％）を得た。
ＬＣ：４．９４ｍｉｎ。

ステップ２：塩化アルミニウム（４５．１ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（２５０ｍｌ）に溶解し、その後、ステップ１の化合物（６５．４ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロベンゼン（２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、６ＮＨＣｌ（８０ｍＬ）を滴下した。その混合物をセライトで濾過した。有機溶液を水で数回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、暗色の油を得た。その油をシリカ（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン／ジクロロメタン１／１）で精製し、黄色の固形物（６０ｇ；収率９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝１９１。

ステップ３：ステップ２の化合物（１３．６３ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２３．１１ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．４１ｍｌ、７０．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。室温で１５時間撹拌した後、追加のヨードメタン（０．２ｅｑ）を加えた。２時間後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残油をシリカ（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５／５）で精製し、黄色の油（１２．６ｇ；収率８４％）を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９６％、Ｍ＋１＝２０５。

ステップ４：ステップ３の化合物（１２．５６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解した。２−シアノ酢酸エチル（７．５６ｍｌ、７０．８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７．７４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．７０ｍｌ、４７．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。それを一晩中還流した。溶媒を減圧下で除去し、残った粗油を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機相を水及び鹹水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。これをシリカ（ヘプタン／酢酸エチル９５／５）で精製し、緑色の油（１４．７ｇ；収率７６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：純度９１％、Ｍ＋１＝３００。

ステップ５：ステップ４の化合物（１４．６９ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（５．１３ｍｌ、５８．９ｍｍｏｌ）、硫黄（３．７８ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）内で混合し、それを８０℃で一晩中加熱した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、茶色の固形物を得た。これをシリカ（ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル９０／１０、ヘプタン／酢酸エチル８０／２０）で精製した。黄色の固形物（１２．４ｇ；収率７４％）を回収した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９７％、Ｍ＋１＝３３２．
ステップ６：ステップ５の化合物（４．４ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、その反応混合物に−５℃でＮ−クロロスクシンイミド（１．８１ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を５℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、紫色の油を産出した。この油をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル９５／５〜８５／１５）で精製した。橙色の油（３．５ｇ；収率７０％）を回収した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９７．５％、Ｍ＋１＝３６６。

ステップ７：ステップ６の化合物（１１９ｇ、３２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１２ｇ、６５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６００ｍｌ）に入れて赤色の懸濁液を得た。フェニルアセチル塩化物（５３．０ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム及び鹹水で洗浄した。溶媒の除去後、残った粗油をシリカ（ジクロロメタン）で精製し、紫色の油（１５３．１ｇ；収率９７％）を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９９％、Ｍ＋１＝４８４。

ステップ８：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．７６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に懸濁し、ステップ７の化合物（４．１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、反応混合物を−５℃に冷却し、酢酸（１５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥させて濃縮した。残った粗油をシリカ（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）で精製し、茶色の固形物（２．０５ｇ；収率５５％）を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９９％、Ｍ＋１＝４２８。

ステップ９：ステップ８の化合物（２．０５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（３０ｍＬ）に溶解し、その反応混合物にメチオニン（２．０７４ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩中撹拌した後、反応混合物を水／氷に注板。酢酸エチルでの抽出を行い、有機相を水、炭酸水素ナトリウム溶液及び鹹水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。残った粗固形物をシリカ（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）で精製し、灰白色の固形物（１．６７ｇ；収率７２％）を産出した。
ＬＣ：５．２３ｍｉｎ；純度９９％
ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４
NMR 1H (DMSO-d6): 1,77 (m, 4H); 2,63(m, 2H); 2,74 (m, 2H); 6,63 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,24-7,41 (m, 5H); 8,24 (bs,1H); 9,27 (bs, 1H); 11,62 (bs, 1H) 。

（実施例１３）
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（３−ピリジル）−３−テトラリン−６−イル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
ステップ１：１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン（２０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸エチル（１４．６６ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）、モルホリン（２０．０８ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）及び１４．７２ｇの硫黄をエタノール（１１５ｍＬ）に加え、黄色の懸濁液を得た。反応混合物を９０℃で２０時間還流した。冷却するにあたり、反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。茶色の粗油を酢酸エチルに溶解し、１ＮＨＣｌ、鹹水で２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、粗油をシリカ（ジクロロメタン／シクロヘキサン４０／６０）で精製し、９．６ｇ（２８％）の黄色の油を産出した。
ＬＣ／ＭＳ：純度８４％、Ｍ＋１＝３０２。

ステップ２：ステップ１の化合物（９．２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解した。−５℃での冷却にあたり、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．０８ｇ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル８０／２０）で精製し、２．９ｇ（２８％）の茶色の油を産出した。
NMR ¹H (DMSO-d6): 0,75(t, 3H); 1,75 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,80 (q, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,80 (d, 1H);7,00 (d, 1H)7,50 (bs, 1H)。

ステップ３：３−（カルボキシメチル）ピリジニウム塩化物（５３８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．７８８ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）及び少量のジメチルホルムアミドをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。２時間後、溶媒を除去し、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加え、続いて、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びステップ２の化合物（１．０４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩中撹拌し、氷水に注いだ。酢酸エチル抽出を行い、有機相を鹹水で２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。茶色の油（１．２５ｇ、８９％）を溶媒の除去後に回収した。
ＬＣ／ＭＳ：純度９６％、Ｍ＋１＝４５５。

ステップ４：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ステップ３の化合物（１．２５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を加えた。３０分後、水／酢酸の混合物を加え（ｐＨ４まで）、酢酸エチル抽出を行った。有機相を鹹水で２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、茶色の固形物（０．６２ｇ；５５％）を得た。
ＬＣ：４．１５ｍｉｎ、純度９９％、
ＭＳ：Ｍ＋１＝４０９
NMR ¹H (DMSO-d6): 1,76(m, 4H); 2,74 (m, 4H); 7,06 (m, 3H); 7,34 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H) 8,38 (d, 1H);8,51 (s, 1H)。

（実施例１４）
ナトリウム２−クロロ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−６−オキソ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オレート
ステップ１：２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン（４．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフランの混合物（２５ｍｌ／２５ｍＬ）に溶解した。ナトリウムメトキシド溶液（メタノール溶媒に３０％含まれる）（１．７５ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その後に水（１５ｍｌ）を加えた。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液を凍結乾燥し、灰色の固形物を得た（４．８０ｇ、１００％、４つの水分子を有する結晶化化合物）。
ＬＣ：５．０６ｍｉｎ、純度９９％、
ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４
NMR ¹H (DMSO-d6): 1,70(m, 4H); 2,61 (m, 4H); 6,54 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,04 (dd, 1H); 7,18 (dd,2H); 7,40 (d, 2H)。

以下の表２の化合物は類似の方法で得られ得る。

生物学的アッセイ
（酵素活性）
以下の生物学的試験は、ＡＭＰＫタンパク質における化学式（１）の化合物の効果を測定するものである。

ＡＭＰＫ酵素活性についてDelfia技術を用いることにより試験した。ＡＭＰＫ酵素の活性を合成ペプチド基質（“AMARA”ペプチド、AMARAASAAALARRR）及び段階希釈された活性化因子が存在するマイクロタイタープレートで行った。反応をＡＭＰＫの添加により開始した。酵素活性を、抗ホスホセリン抗体を用いて、ＡＭＡＲＡＡに導入されたリン酸塩の量を測定することにより試験した。

下記表３において、「Ｎ^ｏ」は分子の数である。「activity（活性）」は３０μＭの化学式（１）の化合物のコントロール（基礎活性）の％と、２００μＭのＡＭＰ（天然基質）のコントロール（基礎活性）の％との比である。Ａ＜１１０％であり、１１０％＜Ｂ＜１３０％であり、Ｃ＞１３０％である。その結果を以下の表３に示す。

以下の生物学的試験は、薬学的動物モデルでの血糖の制御における化学式（１）の化合物の効果を測定する。動物における全ての試験は、Europeananimal care guidelines (ETS123)に従って行った。

CERJ (53940 Le GenestSaint Isle, France)から得たＯｂ／ｏｂマウスを、８日間ＢＩＤで化学式（１）の化合物を経口投与した。そのとき、血液サンプルを回収し、ＡＢＸ診断キットを用いて血糖濃度を測定した。

その結果を、コントロールの動物群と比較して血糖変動の割合として示す。

化学式（１）の化合物は、糖尿病動物モデルにおいて、血糖の制御に有効であることが明確に示された。さらに、化学式（１）の化合物は、糖尿病動物モデルにおいて、先行技術文献の化合物よりも血糖の制御に高い優位性があることが明確に示された。

Claims

下記化学式（１）の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物であり、

式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上の原子又は基により置換された又は置換されていないインダニル基又はテトラリニル基であり、
Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上の原子又は基により置換された又は置換されていないアリール基又はヘテロアリール基である、化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。
前記Ｒ１は、ハロゲン原子である請求項１に記載の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。
前記Ｒ２は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上の原子又は基により置換された又は置換されていないインダニル基である請求項１又は２に記載の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。
前記Ｒ２は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以上の原子又は基により置換された又は置換されていないテトラリニル基である請求項１又は２に記載の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。
前記Ｒ２は、ヒドロキシ基により置換されていない又は置換されたインダニル基又はテトラリニル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。
前記Ｒ３は、アリール基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。
前記Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ及びシアノ基から選択される１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されていない又は置換された、アリール基又はヘテロアリール基、好ましくはフェニル又はピリジル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−（３−メトキシフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−６−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−（３−メチルフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシインダン−５−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシインダン−５−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−インダン−５−イル−５−（３−ピリジル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ」ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシインダン−５−イル）−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシインダン−５−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３−テトラリン−６−イル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（３−ピリジル）−３−テトラリン−６−イル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
三ナトリウム２−クロロ−３−（５−オキシドテトラリン−６−イル）−５−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４，６−ジオレート、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−３テトラリン−６−イル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
二ナトリウム２−クロロ−３−（５−オキシドテトラリン−６−イル）−６−オキソ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オレート、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−５−（３−メチルフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
２−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン、
ナトリウム２−クロロ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−６−オキソ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オレート、及び
カリウム２−クロロ−３−（５−ヒドロキシテトラリン−６−イル）−６−オキソ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オレート、からなる群から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の少なくとも１つと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、肝臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、炎症、癌、心血管疾患、アテローム硬化症、高血圧症、網膜症又は神経障害の治療に用いられるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその幾何異性体、互変異性体、エピマー、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。