BR112014032526B1 - Compostos ativadores de ampk e composição farmacêutica dos mesmos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Ativadores de AMPK e seus usos terapêuticos. A invenção se refere a compostos que são ativadores diretos de AMPK (proteína quinase ativada por AMP) e seus usos no tratamento de distúrbios regulados pela ativação de AMPK. Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção são úteis para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão arterial, retinopatias ou neuropatias.

Description

[001] A invenção se refere a compostos que são ativadores diretos de AMPK (proteína quinase ativada por AMP) e seus usos no tratamento de distúrbios regulados pela ativação de AMPK. Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção são úteis para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato- hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão arterial, retinopatias ou neuropatias.
ANTECEDENTES E INTRODUÇÃO À INVENÇÃO
[002] A AMPK está bem estabelecida como um sensor e um regulador da homeostase energética celular. A ativação alostérica desta quinase devido ao aumento dos níveis de AMP ocorre nos estados de esgotamento da energia celular. A fosforilação de serina/treonina de enzimas alvo resultante causa uma adaptação do metabolismo celular para um baixo estado de energia. O efeito líquido das mudanças induzidas pela ativação de AMPK é a inibição de processos que consomem ATP e a ativação das vias de geração de ATP e, portanto, a regeneração das reservas de ATP. Exemplos de substratos de AMPK incluem acetil-CoA carboxilase (ACC) e HMG-CoA redutase. A fosforilação e, portanto, a inibição da ACC causa uma redução simultânea da síntese de ácidos graxos (consumidora de ATP) e aumento da oxidação de ácidos graxos (geradora de ATP). A fosforilação e a inibição resultante da HMG-CoA redutase causa uma diminuição da síntese de colesterol. Outros substratos de AMPK incluem lipase sensível a hormônio, glicerol-3-fosfato aciltransferase, malonil-CoA descarboxilase.
[003] A AMPK também está envolvida na regulação do metabolismo hepático. Produção elevada de glicose pelo fígado é a principal causa de hiperglicemia em jejum em pacientes com diabetes tipo 2 (DT2). A gluconeogênese no fígado é regulada por várias enzimas, tal como fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK) e glucose-6- fosfatase - G6Pase. A ativação de AMPK suprime a transcrição destes genes em células de hepatoma.
[004] A ativação de AMPK também infra-regula a gluconeogênese atuando na expressão de alguns outros genes. Estes efeitos podem ser devido à sua habilidade para infra-regular fatores de transcrição vitais (chave), tal como SREBP-1c, ChREBP, ou HNF-4alfa ou para direcionar co- ativadores transcricionais fosforilados, tal como p300 ou TORC2.
[005] A AMPK é considerada como uma candidata interessante para a absorção de glicose induzida por contração músculo esquelética porque esta é ativada em paralelo com a elevação da AMP e uma redução no armazenamento de energia de fosfato de creatina. Além disso, a ativação induzida por AICAR da AMPK aumenta a absorção de glicose concomitantemente à fusão do transportador de glicose 4 (GLUT4) com a membrana plasmática. A sobre-expressão de uma subunidade alfa 2 desativada por quinase no músculo esquelético cancela a AICAR, mas prejudica parcialmente a absorção de glicose estimulada pela contração. Estes resultados sugerem que vias adicionais mediam a absorção de glicose induzida por contração, ao passo que fica evidente que a AMPK media os efeitos da AICAR na absorção de glicose.
[006] Apesar de estudos extensos sobre estímulos a montante que ativam a AMPK, não existe investigação sobre o(s) substrato(s) a jusante da absorção de glicose mediada por AMPK. Relatórios mais recentes revelaram que o substrato Akt de 160kDa (AS160) é um substrato importante a jusante de Akt, que está envolvido na absorção de glicose estimulada por insulina. Além da insulina, a contração e a ativação de AMPK por AICAR estão associadas ao aumento da fosforilação de AS160 no músculo esquelético de roedores. A fosforilação do AS160 é prejudicada ou eliminada no músculo esquelético de camundongos com knockout da AMPK a2, knockout da g3 e a2 inativada por quinase em resposta ao tratamento com AICAR. Isto corrobora as descobertas sobre a absorção prejudicada da glicose estimulada por AICAR em músculo esquelético de tais camundongos. Portanto, a AS160 parece ser um alvo a jusante da AMPK na mediação da absorção da glicose no músculo esquelético.
[007] Considerados em conjunto, todos estes efeitos metabólicos evidenciam que a AMPK suprime a gliconeogênese hepática e a produção de lipídeos, ao mesmo tempo em que diminui a deposição hepática de lipídeos via o aumento da oxidação lipídica, melhorando assim os perfis de glicose e lipídeos em T2D.
[008] Mais recentemente, o envolvimento da AMPK não só na regulação energética celular, mas também no metabolismo energético de todo o corpo se tornou aparente. Foi demonstrado que o hormônio leptina derivado de adipócitos causa a estimulação da AMPK e, consequentemente, um aumento na oxidação dos ácidos graxos no músculo esquelético. Foi demonstrado que a adiponectina, outro hormônio derivado de adipócitos que leva a uma melhoria no metabolismo lipídico e de carboidratos, estimula a AMPK no fígado e no músculo esquelético. A ativação de AMPK nestas circunstâncias parece independente de do aumento nos níveis celulares de AMP, e sim devido à fosforilação por uma ou mais quinases a montante ainda não identificadas.
[009] Com base no conhecimento das consequências mencionadas acima da ativação de AMPK, seriam esperados efeitos benéficos profundos pela ativação in vivo da AMPK. No fígado, seria esperado que a diminuição da expressão de enzimas gluconeogênicas reduza a produção hepática de glicose e melhore a homeostase da glicose em geral; seria esperado que tanto a inibição direta e/ou a expressão reduzida de enzimas chave no metabolismo de lipídeos cause um aumento da absorção da glicose e da oxidação de ácidos graxos, com a consequente melhora da homeostase da glicose e, devido a uma redução na acumulação de triglicerídeos intra-miócitos, a uma melhora na ação da insulina. Finalmente, o aumento do gasto energético deve levar a uma diminuição no peso corporal. Seria esperado que a combinação destes efeitos na síndrome metabólica reduza significativamente o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares.
[010] Vários estudos em roedores apoiam esta hipótese. Até recentemente, a maioria dos estudos in vivo se baseou no ativador AICAR da AMPK, um precursor de ZMP permeável às células. A ZMP, um análogo estrutural da AMP, atua como um imitador da AMP intracelular e, quando acumulada em níveis suficientemente elevados, é capaz de estimular a atividade da AMPK. No entanto, a ZMP também atua como um imitador da AMP na regulação de outras enzimas e não é, portanto, um ativador específico da AMPK. Vários estudos in vivo têm demonstrado efeitos benéficos de ambas as administrações de AICAR aguda e crônica em modelos de roedores de obesidade e diabetes tipo 2. Por exemplo, a administração de AICAR durante 7 semanas em ratos obesos Zucker (fa/fa) causa uma redução nos triglicerídeos plasmáticos e ácidos graxos livres, um aumento no colesterol HDL, e uma normalização do metabolismo da glicose, conforme avaliado por um teste oral de tolerância à glicose (Minokoshi Y. et al. "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP- activated protein kinase", Nature, 415, 339, -2002)). Tanto em ratos ob/ob e db/db, oito dias de administração de AICAR reduz a glicose no sangue em 35 % (Halseth A.E. et al. "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)). Além de AICAR, foi verificado que a fármaco metformina para diabetes pode ativar a AMPK in vivo em concentrações elevadas, embora ainda tenha que ser determinado até que ponto a sua ação antidiabética depende desta ativação. Tal como com a leptina e a adiponectina, o efeito estimulador da metformina é indireto, pela ativação de uma quinase a montante. Mais recentemente, uma pequena molécula ativadora da AMPK foi descrita. Este ativador direto da AMPK, chamado A-769662, é uma tienopiridona e induz uma diminuição nos níveis plasmáticos de glicose e triglicerídeos in vivo.
[011] Além da intervenção farmacológica, vários modelos de camundongos transgênicos têm sido desenvolvidos nos últimos anos, e os resultados iniciais estão sendo disponibilizados atualmente. A expressão da AMPK negativa dominante no músculo esquelético de camundongos transgênicos demonstrou que o efeito da AICAR na estimulação do transporte de glicose é dependente da ativação de AMPK e, por conseguinte, provavelmente não é causado por efeitos do ZMP não específico. Estudos semelhantes realizados em outros tecidos ajudarão a definir melhor as consequências da ativação de AMPK. É esperado que a ativação farmacológica da AMPK tenha benefícios na síndrome metabólica, com a melhora do metabolismo da glicose e de lipídeos e redução no peso corporal. Para qualificar um paciente como tendo síndrome metabólica, três dos cinco critérios seguintes devem ser atendidos: 1) pressão arterial elevada (acima de 130/85 mmHg), 2) glicemia em jejum acima de 110 mg/dl, 3) obesidade abdominal medida pela circunferência da cintura acima de 40" (homens) ou 35" (mulheres), e mudanças dos lipídeos no sangue, conforme definido por: 4) aumento de triglicerídeos acima de 150 mg/dl ou 5) redução no colesterol HDL abaixo de 40 mg/dl (homens) ou 50 mg/dl (mulheres).
[012] Portanto, os efeitos combinados que podem ser obtidos pela ativação de AMPK em um paciente que é qualificado como tendo síndrome metabólica iria aumentar o interesse deste objetivo.
[013] Foi mostrado que a estimulação da AMPK estimula a expressão da proteína de desacoplamento 3 (UCP3) no músculo esquelético e, portanto, pode ser uma forma de prevenir danos causados por espécies de oxigênio reativas. Foi mostrado que a sintase NO endotelial (eNOS) é ativada pela fosforilação mediada por AMPK, portanto, a ativação de AMPK pode ser usada para melhorar sistemas circulatórios locais.
[014] A AMPK tem um papel na regulação da via mTOR. mTOR é uma serina/treonina quinase e é um regulador chave da síntese de proteínas. Para inibir o crescimento celular e proteger as células da apoptose induzida pela inanição de glicose, a AMPK fosforila a TSC2 em Thr-1227 e Ser-1345, aumentando a atividade dos complexos TSC1 e TSC-2 para inibir a m-TOR. Além disso, a AMPK inibe a ação da mTOR por fosforilação em Thr-2446. Assim, a AMPK inibe indiretamente e diretamente a atividade da mTOR para limitar a síntese de proteínas. A AMPK também pode ser um alvo terapêutico para muitos cânceres que têm ativação constitutiva da via de sinalização da PI3K-Akt. O tratamento de várias linhagens celulares de câncer por AICAR atenuou a proliferação celular, tanto in vitro como in vivo. Dois relatórios vinculam o tratamento com metformina com um risco menor de câncer em pacientes diabéticos.
[015] Foi mostrado que a ativação de AMPK por AICAR reduz a expressão das enzimas lipogênicas FAS e ACC, resultando na supressão da proliferação de células cancerosas da próstata. Muitas células cancerosas apresentam uma taxa significativamente aumentada da síntese de novo de ácidos graxos correlacionada com níveis elevados de FAS. A inibição da FAS suprime a proliferação de células cancerosas e induz a morte celular. Assim, a ativação e inibição da atividade da FAS por AMPK é um objetivo claro para a terapia farmacológica de cânceres.
[016] Em algumas publicações tem sido descrito que a AICAR, como um ativador de AMPK, exerce efeitos anti-inflamatórios. Tem sido observado que a AICAR atenua a produção de citocinas e mediadores pró- inflamatórios, a AICAR em um modelo de rato e in vitro atenua a progressão da EAE pela limitação da infiltração de leucócitos através da barreira hemato-encefálica (BHE) e foi sugerido recentemente que os agentes ativadores de AMPK agem como agentes anti-inflamatórios e podem ter um potencial terapêutico na doença de Krabbe/doença de Twitcher (um distúrbio neurológico hereditário).
[017] Técnica anterior
[018] O documento US 5.602.144 erivados de tienopiridona de fórmula
Figure img0001
[019] em que B é CH ou N, e
Figure img0002
e
Figure img0003
[020] para o tratamento de isquemia cerebral ou esquizofrenia.
[021] O documento US 7.119.205 divulga derivados de tienopiridona de fórmula
Figure img0004
em que R1 não é nem um grupo arila nem um grupo heteroarila, que são úteis para o tratamento de diabetes, obesidade como ativadores de AMPK.
[022] O documento WO2007/0199914 divulga derivados de tienopiridonas de fórmula
Figure img0005
em que B é CH ou N, e
Figure img0006
é
Figure img0007
ou
Figure img0008
, úteis para o tratamento de diabetes, obesidade como ativadores de AMPK.
[023] O documento WO2009/124636 divulga derivados de tienopiridonas de fórmula
[024]
Figure img0009
[025] em que R2 é um grupo arila ou heteroarila, úteis para o tratamento de diabetes, obesidade como ativadores de AMPK.
[026] O documento WO2009/135580 divulga derivados de tienopiridona de fórmula
Figure img0010
, em que B1 e B2 são grupos arila ou heteroarila, úteis para o tratamento de diabetes, obesidade como ativadores de AMPK.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[027] A presente invenção divulga compostos de fórmula (1):
Figure img0011
[028] em que
[029] R1 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio;
[030] R2 representa um grupo indanila ou tetralinila, substituído ou não por um ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7) grupos selecionados dentre átomos de halogênio, grupos alquila, hidroxila, grupos alcoxi, amino, grupos mono- ou dialquilamino, grupos carboxila, grupos alquiloxicarbonila, grupos mono- ou dialquilaminocarbonila, grupos carboxamida, ciano, alquilsulfonila e trifluorometila.
[031] R3 representa um grupo arila ou heteroarila, substituído ou não por um ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos ou grupos selecionados dentre átomos de halogênio, grupos alquila, hidroxila, grupos alcoxi, amino, grupos mono- ou dialquilamino, grupos carboxila, grupos alquiloxicarbonila, grupos monoou dialquilaminocarbonila, grupos carboxamida, ciano, alquilsulfonila e trifluorometila.
[032] Os compostos de fórmula (1) também incluem seus isômeros geométricos, tautômeros, epímeros, enantiômeros, estereoisômeros, diastereoisômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos, solvatos e misturas destes em todas as proporções.
[033] Os compostos de fórmula (1) são ativadores diretos da AMPK.
[034] Os compostos de fórmula (1) são úteis para o tratamento de doenças para as quais a ativação de AMPK tem um efeito positivo na saúde do sujeito. Entre as doenças para as quais o tratamento com os compostos de fórmula (1) pode ser adequado, podem ser citadas a diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão arterial, retinopatias ou neuropatias.
[035] De acordo com a presente invenção e tal como usado aqui, os seguintes termos são definidos com os seguintes significados, salvo quando expressamente indicado em contrário.
[036] O termo "grupo alquila" se refere a uma cadeia linear ou ramificada saturada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, sec-butila, iso-butila ou terc-butila. De preferência, os grupos alquila são cadeias lineares ou ramificadas saturadas de 1 a 3 átomos de carbono, tal como grupos metila, etila, n-propila ou iso-propila.
[037] O termo "grupo arila" se refere a um grupo aromático C6-C18, tal como fenila ou naftila, opcionalmente substituído por um ou mais átomos ou grupos selecionados dentre átomos de halogênio, grupos alquila, hidroxila (OH), grupos alquiloxi, amino (NH2), grupos mono- ou dialquilamino, carboxila (COOH), grupos alquiloxicarbonila, grupos mono- ou di- alquilaminocarbonila, carboxamida (CONH2), ciano (CN), grupos alquilsulfonila e trifluorometila (CF3). Mais especificamente, o grupo arila pode ser substituído ou não por átomos de flúor, cloro, bromo, grupos hidroxila, metoxila, etoxila, amino, dimetilamino, dietilamino, metila, etila, n-propila, n-butila, iso-propila, sec- butila, iso-butila, terc-butila, carboxila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, carboxamida, dimetilaminocarbonila, metilaminocarbonila, ciano, metilsulfonila, ou trifluorometila.
[038] O termo "grupo alquiloxi" (ou "alcoxi") se refere a um grupo alquila conforme definido acima ligado ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio. Entre os grupos alquiloxi podem ser citados mais especificamente os grupos metoxila e etoxila.
[039] O termo "grupo alquilamino" se refere a um grupo alquila conforme definido acima ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio. Entre os grupos alquilamina podem ser citados os grupos dimetilamino e dietilamino.
[040] O termo "grupo alquiloxicarbonila" se refere a um grupo alquiloxi tal como definido acima ligado ao restante da molécula através de um grupo carbonila.
[041] O termo "grupo alquilaminocarbonila" se refere a um grupo alquilamino, tal como definido acima ligado ao restante da molécula através de um grupo carbonila.
[042] O termo "alquilsulfonila" se refere a um grupo alquila tal como definido acima ligado ao restante da molécula através de um grupo SO2. Entre os grupos alquilsulfonila podem ser citados os grupos metilsulfonila e etilsulfonila.
[043] O termo "átomo de halogênio" se refere a um átomo selecionado dentre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
[044] O termo "grupo heteroarila" se refere a um grupo aromático C5-C18, incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Entre os grupos heteroarila podem ser citados piridina, pirazina, pirimidina, tiofeno, furano, isoxazol, isotiazol, pirazol, imidazol. Tais grupos podem ser substituídos por átomos ou grupos selecionados dentre átomos de halogênio, grupos alquila, hidroxila (OH), grupos alquiloxi, amino (NH2), grupos mono- ou dialquilamino, carboxila (COOH), grupos alquiloxicarbonila, grupos mono- ou di- alquilaminocarbonila, carboxamida (CONH2), ciano (CN), grupos alquilsulfonila e trifluorometila (CF3). Mais especificamente, o grupo heteroarila pode ser substituído ou não por átomos de flúor, cloro, bromo, grupos hidroxila, metoxila, etoxila, amino, dimetilamino, dietilamino, metila, etila, n-propila, n-butila, iso- propila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, carboxila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, carboxamida, dimetilaminocarbonila, metilaminocarbonila, ciano, metilsulfonila, ou trifluorometila.
[045] Os "solvatos" dos compostos são considerados, na presente invenção, como significando a absorção de moléculas de solventes inertes nos compostos, que se formam devido à sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos.
[046] Um objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R1 representa um átomo de halogênio, em especial um átomo de cloro.
[047] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R2 representa um grupo tetralinila, substituído ou não por um ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7) grupos selecionados dentre átomos de halogênio, grupos alquila, hidroxila, grupos alcoxi, amino, grupos mono- ou dialquilamino, grupos carboxila, grupos alquiloxicarbonila, grupos mono- ou dialquilaminocarbonila, grupos carboxamida, ciano, alquilsulfonila e trifluorometila.
[048] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R2 representa um grupo indanila, substituído ou não por um ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, ou 6) grupos selecionados dentre átomos de halogênio, grupos alquila, hidroxila, grupos alcoxi, amino, grupos mono- ou dialquilamino, grupos carboxila, grupos alquiloxicarbonila, grupos monoou dialquilaminocarbonila, grupos carboxamida, ciano, alquilsulfonila e trifluorometila.
[049] Em uma configuração particular, a presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R2 representa um grupo indanila ou tetralinila substituído por 1 ou 2 substituintes.
[050] Em uma configuração particular, a presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R2 representa um grupo indanila ou tetralinila não substituído ou substituído por um grupo hidroxila.
[051] De acordo com uma configuração específica, o composto da invenção tem a fórmula (1) em que R3 representa um grupo arila.
[052] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R3 representa um grupo fenila, substituído ou não por um ou mais (por exemplo, 2, 3, 4 ou 5) átomos ou grupos selecionados dentre átomos de halogênio, grupos alquila, hidroxila, grupos alcoxi, grupos aralquiloxi, amino, grupos mono- ou dialquilamino, grupos carboxila, grupos alquiloxicarbonila, grupos mono- ou dialquilaminocarbonila, grupos carboxamida, ciano, alquilsulfonila e trifluorometila.
[053] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R3 representa um grupo piridila, substituído ou não por um ou mais (por exemplo, 2, 3 ou 4) átomos ou grupos selecionados dentre átomos de halogênio, grupos alquila, hidroxila, grupos alcoxi, grupos aralquiloxi, amino, grupos mono- ou dialquilamino, grupos carboxila, grupos alquiloxicarbonila, grupos mono- ou dialquilaminocarbonila, grupos carboxamida, ciano, alquilsulfonila e trifluorometila.
[054] Em uma configuração particular, a presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R3 representa um grupo arila ou heteroarila substituído por um ou dois substituintes, de preferência, 1 substituinte.
[055] Em uma configuração particular, a presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R3 representa um grupo arila ou heteroarila, de preferência, um grupo fenila ou piridila, não substituído ou substituído por um ou mais (por exemplo, 2, 3 ou 4) átomos ou grupos selecionados dentre átomo de halogênio, um grupo alquila, alcoxi e ciano.
[056] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que o composto de fórmula (1) está na forma de um sal, de preferência, um sal de sódio ou de potássio. Em particular, o composto de fórmula (1) está na forma de um sal de mono-, di- ou tri- sódio ou potássio.
[057] Qualquer combinação (sempre que possível) das configurações particulares descritas acima corresponde às configurações preferidas dos compostos da invenção.
[058] A invenção se refere adicionalmente às formas polimórficas e cristalinas dos compostos de fórmula (1) e derivados descritos acima.
[059] A presente invenção é dirigida, não apenas às misturas racêmicas destes compostos, mas também a estereoisômeros individuais e/ou diastereoisômeros destes, bem como a misturas destes em todas as proporções.
[060] O termo "pró-fármaco" tal como utilizado aqui se refere a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico, gera a referida "fármaco" (substância biologicamente ativa) como resultado de reação(ões) química(s) espontânea(s), reação(ões) química(s) catalisada(s) por enzima e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s). Isto inclui também os derivados poliméricos biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como é descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
[061] Alguns compostos preferidos de fórmula (1) são os seguintes: 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-fenil-7H- tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-indan-5-il- 7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metoxifenil)- 7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(4-metoxifenil)- 7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 3-(2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-6-oxo-7H- tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrila 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metilfenil)-7H- tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4- hidroxiindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4- hidroxiindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-piridil)-7H- tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxiindan-5-il)-5-fenil- 7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4- hidroxiindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5- fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 3-(2-cloro-4-hidroxi-6-oxo-3-tetralin-6-il-7H- tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrila 2-cloro-4-hidroxi-5-(3- piridil)-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-5-fenil-tieno[2,3- b]piridin-4,6-olato trissódico 2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-tetralin-6-il-7H- tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5- hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H- tieno[2,3-b]piridin-4-olato dissódico 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(3- metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(4- metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5- hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil- 7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato de sódio 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil- 7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato de potássio
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA (1)
[062] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversos métodos bem conhecidos de técnicos no assunto incluindo, mas não limitado a, àqueles descritos abaixo, ou através de modificações destes métodos por meio da aplicação de técnicas padrão conhecidas por técnicos no assunto da síntese orgânica. Todos os processos divulgados em associação com a presente invenção estão contemplados para serem praticados em qualquer escala, incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma, multiquilograma ou escala industrial comercial.
[063] Será apreciado que os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos e podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. Assim, são pretendidas todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura, salvo se a forma estereoquímica específica ou isomérica for especificamente indicada. É bem conhecido no estado da técnica como preparar tais formas oticamente ativas. Por exemplo, as misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas padrão incluindo, mas não limitado a, resolução de formas racêmicas, cromatografia normal, de fase reversa, e quiral, formação de sal preferencial, recristalização e semelhantes, ou por síntese quiral tanto a partir de materiais de partida ativos ou por síntese quiral de centros alvo deliberada.
[064] Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidroxila, amino, imino, tio ou carboxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática corrente, para exemplos, ver T.W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie em Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
[065] Algumas reações podem ser realizadas na presença de uma base. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza da base a ser utilizada nesta reação, e qualquer base utilizada convencionalmente em reações deste tipo pode ser igualmente utilizada aqui, desde que esta não tenha efeito adverso sobre outras partes da molécula. Exemplos de bases adequadas incluem: hidróxido de sódio, carbonato de potássio, tertiobutilato de potássio, tertioamilato de sódio, trietilamina, hexametildissilazida de potássio, hidretos de metais alcalinos, tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio; compostos de alquil-lítio, tal como metil-lítio e butil-lítio; e alcóxidos de metais alcalinos, tal como metóxido de sódio e etóxido de sódio.
[066] Geralmente, as reações são realizadas em um solvente adequado. Pode ser utilizada uma variedade de solventes desde que este não tenha efeito adverso sobre a reação ou sobre os reagentes envolvidos. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos ou cicloalifáticos, tal como hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno e xileno; amidas, tal como dimetilformamida; alcoóis, tal como etanol e metanol, e éteres, tal como éter dietílico, dioxano e tetrahidrofurano.
[067] As reações podem ocorrer em uma faixa ampla de temperaturas. Em geral, achamos ser conveniente realizar a reação a uma temperatura compreendida entre 0 °C a 150 °C (mais de preferência, de uma temperatura próxima da temperatura ambiente até 100 °C). O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, nomeadamente da temperatura de reação e da natureza dos reagentes. No entanto, desde que a reação seja realizada nas condições preferidas descritas anteriormente, um período de 3 horas até 20 horas normalmente será suficiente.
[068] O composto preparado desta forma pode ser recuperado a partir da mistura de reação por meios convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser recuperados por destilação do solvente da mistura reacional ou, se necessário, depois da destilação do solvente da mistura reacional, vertendo o resíduo em água, seguido por extração com um solvente orgânico imiscível em água e destilação do solvente do extrato. Além disso, o produto pode, se desejado, ser adicionalmente purificado por várias técnicas bem conhecidas, tal como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas cromatográficas, nomeadamente a cromatografia em coluna ou a cromatografia em camada fina.
[069] Os compostos de fórmula (1) podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (2)
Figure img0012
[070] em que R1, R2 e R3 têm o significado descrito anteriormente,
[071] em que R4 é metila ou etila,
[072] e uma base tal como, mas não limitada a, hexametildissilazida de potássio ou hidreto de sódio. Os compostos de fórmula (2) podem ser obtidos a partir da reação entre compostos de fórmula (3) e compostos de fórmula (4):
Figure img0013
[073] em que R1, R2 e R3 têm o significado descrito anteriormente,
[074] em que X é OH ou um átomo de halogênio (tal como, Cl ou Br).
[075] Quando X é OH, é necessário um agente de acoplamento carbodiimida tal como, mas não limitado a, HBTU (ver o seguinte link da internet para uma descrição mais detalhada: http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm).
[076] Os compostos de fórmula (3) são facilmente preparados por um técnico no assunto por uma reação de Gewald descrita no Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36, página 333, de 1999.
SAIS FARMACÊUTICOS E OUTRAS FORMAS
[077] Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados na sua forma final não-sal. Por outro lado, a presente invenção também abrange a utilização destes compostos na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos no estado da técnica. As formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) são, na maioria, preparadas por métodos convencionais. Se o composto de fórmula (1) contém um grupo carboxila, um dos seus sais adequados pode ser formado por reação do composto com uma base apropriada para produzir o sal de adição da base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tal como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tal como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos de fórmula (1) também estão incluídos. No caso de alguns compostos de fórmula (1), os sais de adição de ácido podem ser formados por tratamento destes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, halogenetos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e os seus sais correspondentes, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e semelhantes, e alquile monoarilsulfonatos, tal como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e os seus sais correspondentes, tal como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e semelhantes. Da mesma forma, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato , cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, di-gluconato, di- hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isto não representa uma restrição.
[078] Além disso, os sais de bases dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês (III), manganês (II), potássio, sódio e zinco, mas sem que isto tenha a intenção de representar qualquer restrição. Dos sais mencionados acima, é dada preferência aos sais de amônio; aos sais dos metais alcalinos sódio e potássio, e aos sais dos metais alcalino-terrosos cálcio e magnésio. Os sais dos compostos de fórmula (1) que são derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo também aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)-metilamina (trometamina), sem que isto tenha a intenção de representar qualquer restrição.
[079] Os compostos da presente invenção que contêm grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de (C1- C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1-C4)alquila, por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamila; halogenetos de (C10-C18)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e halogenetos aril-(C1- C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos os compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados utilizando esses sais.
[080] Os sais farmacêuticos mencionados acima que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, subsalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, sem que isto tenha a intenção de representar qualquer restrição.
[081] Os sais de adição de ácido de compostos básicos de fórmula (1) são preparados colocando a forma básica livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de maneira convencional. A base livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem de certa maneira das formas de sal correspondentes destas em relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os fins da presente invenção, no entanto, os sais normalmente correspondem às respectivas formas de base livre destes.
[082] Conforme mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) são formados com metais ou aminas, tal como metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
[083] Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, provocando a formação do sal de um modo convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem de certa maneira das formas de sal correspondentes destas em relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os fins da presente invenção, no entanto, os sais normalmente correspondem às respectivas formas de ácido livre destes.
[084] Se um composto de acordo com a invenção contém mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também engloba múltiplos sais. Formas típicas de sais múltiplos incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódico e tricloridrato, mas isto não tem a intenção de representar qualquer restrição.
[085] Com relação ao que foi mencionado acima, pode ser visto que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto é utilizada para significar um ingrediente ativo que compreende um composto de fórmula (1) na forma de um dos seus sais, em particular se esta forma de sal confere propriedades farmacocinéticas melhoradas ao ingrediente ativo em comparação com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo utilizada anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada, a qual este não tinha anteriormente, e pode ainda ter uma influência positiva sobre a farmacodinâmica deste ingrediente ativo no que diz respeito à sua eficácia terapêutica no corpo.
[086] Os compostos de fórmula (1) de acordo com a invenção podem ser quirais, devido à sua estrutura molecular e podem, por conseguinte, ocorrer em diferentes formas enantioméricas.
[087] Eles podem, portanto, existir na forma racêmica ou na forma oticamente ativa. Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável utilizar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados nos compostos enantioméricos por meios químicos ou físicos conhecidos dos especialistas na técnica ou mesmo, podem ser utilizados como tal na síntese.
[088] No caso de aminas racêmicas, se formam diastereoisômeros a partir da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ativos, tal como as formas R e S do ácido tartárico, ácido diacetil- tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácido adequadamente N- protegidos (por exemplo, N-benzoil-prolina ou N- benzenossulfonil-prolina), ou os diversos ácidos canforsulfônicos oticamente ativos. Também é vantajosa a resolução cromatográfica do enantiômero com o auxílio de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitro-benzoilfenil-glicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivados imobilizados em gel de sílica). Eluentes adequados para este fim são misturas de solventes aquosos ou alcoólicos tal como, por exemplo, hexano/isopropanol/acetonitrila, por exemplo, na proporção de 82:15:3.
[089] Para a resolução quiral dos racematos, os seguintes ácidos e aminas podem ser utilizados:
[090] Como exemplos, podem ser utilizados os seguintes ácidos quirais: ácido (+)-D-di-O- benzoiltartárico, ácido (-)L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-O,O'-p- toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)- málico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido R- (-)1,1'-binaftalen-2,2'-di-ila hidrogenofosfônico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido (S)-(+)-2- fenilpropiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido D- (-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou qualquer mistura destes.
[091] Como exemplos, podem ser utilizadas as seguintes aminas quirais: quinina, brucina, (S)-1- (benziloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)- (+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5- fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1- fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N- metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2- difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol, (S)-α- metilbenzilamina ou qualquer mistura destas.
[092] A presente invenção também se refere a compostos da invenção para uso em um método para o tratamento de um sujeito, em particular para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão arterial, retinopatias ou neuropatias.
[093] Em uma configuração preferida, os compostos da invenção são para utilização em um método de tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia ou hipercolesterolemia.
[094] O termo "câncer" na presente invenção inclui cânceres com tumores sólidos ou líquidos. Em particular, ele se refere a glioblastomas, neuroblastomas, leucemias, cânceres de próstata, cânceres de ovário, cânceres de pulmão, cânceres de mama, cânceres digestivos, em particular cânceres do fígado, cânceres de pâncreas, cânceres de cabeça e pescoço, cânceres de cólon, linfomas e melanomas.
[095] A invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e um suporte farmaceuticamente aceitável.
[096] Outro objeto da presente invenção é um método para o tratamento de doenças reguladas pela ativação de AMPK, mais especificamente diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão arterial, retinopatias ou neuropatias, tal método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção a um sujeito com necessidade do mesmo.
[097] A invenção se refere ainda à utilização de compostos da invenção para a preparação de uma composição farmacêutica, em particular para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão arterial, retinopatias ou neuropatias.
[098] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser preparada por qualquer método convencional. Os compostos da invenção podem ser convertidos em uma forma de dosagem adequada, juntamente com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido e/ou semilíquido e, se desejado, em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais.
[099] O termo "suporte farmaceuticamente aceitável" se refere ao veículo, adjuvante ou excipiente aceitável para o sujeito do ponto de vista farmacológico/toxicológico e para o químico farmacêutico fabricante do ponto de vista físico/químico com relação à composição, formulação, estabilidade, aceitação pelo sujeito e biodisponibilidade.
[0100] O termo "veículo", "adjuvante", ou "excipiente" se refere a qualquer substância, que não é em si um agente terapêutico, que é adicionada a uma composição farmacêutica para ser utilizada como um veículo, adjuvante e/ou diluente para a entrega de um agente terapêutico a um sujeito, de modo a melhorar as suas propriedades de manuseio ou armazenagem ou para permitir ou facilitar a formação de uma unidade de dosagem da composição em um artigo distinto. As composições farmacêuticas da presente invenção, quer individualmente ou em combinação, podem compreender um ou vários agentes ou veículos escolhidos entre dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc.
[0101] O termo "tratamento" ou "tratar" se refere à terapia, prevenção e profilaxia de um distúrbio que pode ser potencialmente regulado pela ativação de AMPK, em particular diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão arterial, retinopatias ou neuropatias.
[0102] O tratamento envolve a administração de um composto ou de uma composição farmacêutica a um sujeito que tem um distúrbio declarado para curar, retardar ou abrandar o progresso, melhorando, assim, a condição dos pacientes. O tratamento também pode ser administrado à sujeitos saudáveis que tenham o risco de desenvolver um distúrbio, em particular diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão arterial, retinopatias ou neuropatias.
[0103] Dentro do contexto da invenção, o termo "sujeito" significa um mamífero e, mais particularmente, um ser humano. Os sujeitos a serem tratados de acordo com a invenção podem ser selecionados adequadamente com base em vários critérios associados à doença, tal como tratamentos prévios com fármacos (fármacos), patologias associadas, genótipo, exposição a fatores de risco, infecção viral, bem como qualquer outro biomarcador relevante que possa ser avaliado por meio de método de detecção imunológico, bioquímico, enzimático, químico, ou de ácido nucleico. Em uma configuração particular, o sujeito é um paciente com excesso de peso (em particular um paciente pré-diabético com sobrepeso) ou um paciente obeso que sofre de dislipidemia aterogênica. Realmente, estes pacientes correm o risco de desenvolver uma doença que pode ser potencialmente regulada pela ativação de AMPK, em particular diabetes, síndrome metabólica, obesidade, doenças hepáticas, esteatose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamação, câncer, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão arterial, retinopatias ou neuropatias.
[0104] As composições farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, de 0,5 mg a 1 g, de preferência, de 1 mg a 700 mg, particularmente de preferência, de 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição de doença tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou as composições farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou uma parte da dose, tal como indicado acima, ou uma fração correspondente de um ingrediente ativo. Além disso, as composições farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo que geralmente é conhecido na técnica farmacêutica.
[0105] A proporção entre os compostos da invenção e o suporte farmaceuticamente aceitável pode estar compreendida em uma faixa ampla. Em particular, esta proporção pode estar compreendida entre 5/95 (peso/peso) e 95/5 (peso/peso), de preferência, entre 10/90 (peso/peso) e 90/10 (peso/peso), em particular entre 10/90 (peso/peso) e 50/50 (peso/peso).
[0106] As composições farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos por via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais composições podem ser preparadas utilizando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o excipiente(s) ou adjuvante(s).
[0107] As composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tal como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos em forma de espuma; ou emulsões, tal como emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água- em-óleo.
[0108] Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte, oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Os pós são preparados pela trituração do composto até um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico triturado de um modo semelhante tal como, por exemplo, um carboidrato comestível tal como, por exemplo, amido ou manitol. Também podem estar presentes um aromatizante, conservante, dispersante e corante.
[0109] As cápsulas são produzidas pela preparação de uma mistura em pó conforme descrito acima e preenchendo cápsulas de gelatina com a mesma. Deslizantes e lubrificantes tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, também podem ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento após a cápsula ter sido ingerida.
[0110] Além disso, se desejado ou necessário, podem ser igualmente incorporados na mistura ligantes, lubrificantes e desintegrantes adequados, bem como corantes. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tal como, por exemplo, glicose ou betalactose, adoçantes de milho, borracha natural e sintética tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e semelhantes. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem se limitar aos mesmos, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e semelhantes. Os comprimidos são formulados, por exemplo, por preparação de uma mistura em pó, granulação ou prensagem a seco da mistura, adição de um lubrificante e de um desintegrante e prensagem de toda a mistura para a obtenção de comprimidos. Uma mistura em pó é preparada pela mistura do composto triturado de um modo adequado com um diluente ou uma base, conforme descrito acima e, opcionalmente, com um ligante tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção tal como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada por molhagem da mesma com um aglutinante tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou de materiais poliméricos e posterior prensagem através de uma peneira. Como alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser processada em uma máquina de produção de comprimidos, produzindo pedaços com formato não uniforme, os quais são divididos para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados pela adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral, de modo a impedir a aderência nos moldes de fundição de comprimidos. A mistura lubrificada é então prensada para a produção dos comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte de escoamento livre e, em seguida, prensados diretamente para produzir comprimidos sem a realização das etapas de granulação ou prensagem a seco. Pode estar presente uma camada protetora transparente ou opaca consistindo de uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou de um material polimérico e uma camada brilhante de cera. Podem ser adicionados corantes a estes revestimentos para a diferenciação entre diferentes unidades de dosagem.
[0111] Os líquidos orais tal como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma quantidade determinada compreende uma quantidade pré-estabelecida dos compostos. Os xaropes podem ser preparados por dissolução do composto em uma solução aquosa com um sabor adequado, enquanto os elixires são preparados usando um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Também podem ser adicionados solubilizantes e emulsionantes tal como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos flavorizantes tal como, por exemplo, óleo de hortelã- pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e semelhantes..
[0112] As formulações de unidades de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de tal forma que a liberação é prolongada ou retardada tal como, por exemplo, por revestimento ou incorporação do material particulado em polímeros, ceras e semelhantes.
[0113] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de entrega por lipossomas tal como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipídeos tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[0114] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser entregues usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos direcionados de medicamento.
[0115] Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli- hidroxipropil-metacrilamidofenol, poli-hidroxietil- aspartamidofenol ou polilisina óxido de polietileno, substituído por radicais palmitoil. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são apropriados para obter a liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido poli- hidroxi-butírico, poli-ortoésteres, poliacetais, poli- hidroxipiranos, poli-cianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[0116] As composições farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contanto amplo e estreito com a epiderme do recipiente. Assim, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser entregue a partir do emplastro por iontoforese, tal como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[0117] As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[0118] Para o tratamento dos olhos ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as composições são aplicadas de preferência, como pomada ou creme tópicos. No caso da formulação para a obtenção de um unguento, o ingrediente ativo pode ser utilizado tanto com uma base para creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para a obtenção de um creme com uma base para creme óleo- em-água ou com uma base para creme água-em-óleo.
[0119] As composições farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica nos olhos incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
[0120] As composições farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca englobam tabletes, pastilhas e colutórios.
[0121] As composições farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
[0122] As composições farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância veículo é um sólido compreendem um pó grosseiro com tamanho de partícula na faixa de, por exemplo, 20 a 500 mícrones, que é administrado na forma de aspiração de rapé, isto é, por inalação rápida através das vias nasais a partir de um recipiente que contém o pó mantido perto do nariz. As formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veículo englobam soluções do ingrediente ativo em água ou óleo.
[0123] As composições farmacêuticas adaptadas para administração por inalação englobam poeiras ou névoas de partículas finas, que podem ser geradas por diversos tipos de embalagens pressurizadas com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[0124] As composições farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização.
[0125] As composições farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não-aquosas que compreendem antioxidantes, soluções tampão, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em dose única ou em recipientes multidoses, por exemplo, ampolas e frascos selados e armazenados em estado liofilizado, para que seja necessária apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso.
[0126] As soluções e suspensões injetáveis preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
[0127] Não é necessário dizer que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as composições também podem compreender outros agentes habituais do estado da técnica no que diz respeito ao tipo particular de formulação; assim, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem incluir aromatizantes.
[0128] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção depende de diversos fatores incluindo, por exemplo, a idade e o peso do ser humano ou animal, a condição precisa da doença que requer tratamento e a sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração e esta é, em última análise, determinada pelo médico ou veterinário assistente. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção geralmente está na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg geralmente está entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou, geralmente, como uma série de doses parciais (tal como, por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode ser deduzido que doses semelhantes são adequadas para o tratamento das outras condições mencionadas acima.
[0129] Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem, no entanto, limitá-la. Os materiais de partida utilizados são produtos conhecidos ou produtos preparados de acordo com procedimentos conhecidos. As percentagens são expressas em base de peso, salvo se indicado em contrário.
EXEMPLOS
[0130] Os compostos foram caracterizados especialmente pelas seguintes técnicas analíticas:
[0131] • espectros de RMN foram obtidos usando aparelho Bruker Avance DPX 300 MHz NMR;
[0132] • as massas (MS) foram determinadas por HPLC acoplado a um detector de massa Agilent Série 1100.
EXEMPLO 1:
[0133] 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(4- metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
[0134] Etapa 1: 1-(indan-5-il)etanona (10 g, 62,4 mmol) foi dissolvida em tolueno (200 ml) seguido por ácido acético (3,57 ml, 62,4 mmol), acetato de amônio (12,03 g, 156 mmol) e 2-cianoacetato de etila (160 ml, 1,503 mmol). A mistura de reação foi fervida durante 10 horas. Após o resfriamento, foi adicionada água e foi realizada extração com acetato de etila (3x 200 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado sobre sílica (heptano/acetato de etila 60/40) resultando em 13 g (44 %) de um óleo.
[0135] LC/MS: pureza 54 %, M-1 = 254
[0136] Etapa 2: O composto da etapa 1 (10,4 g, 22 mmol) foi dissolvido em etanol (100 ml). Foram adicionados morfolina (2,3 ml, 26,4 mmol) e enxofre (1,7 g, 6,6 mmol) à mistura de reação e esta foi submetida a refluxo durante 20 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada e os sólidos lavados com água. A camada aquosa foi extraída com éter, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente proporcionou 4,3 g (68 %) de um óleo castanho.
[0137] RMN 1H (DMSO-d6): 0,95 (t, 3H); 2,03 (m, 2H); 2,86 (m, 4H); 2,97 (q, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,99 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,36 (s l, 2H)
[0138] Etapa 3: o composto da etapa 2 (8,98 g, 31,2 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (200 ml). Foi adicionado N-clorossuccinimida (4,17 g, 31,2 mmol) lentamente e a reação foi agitada a 20 °C durante 1 hora. Foi adicionada água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado sobre sílica (heptano/AcOEt 95/5) resultando em 5,9 g (47 %) do produto esperado.
[0139] LC/MS: pureza 80 %, M+1 = 322
[0140] Etapa 4: Cloreto de 4-metoxifenil acetila (0,66 ml, 4,3 mmol) foi adicionado ao composto da etapa 3( 1,6 g, 4,3 mmol) e carbonato de potássio (893 mg, 6,5 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura de reação foi agitada por 18 horas a 20 °C. Foi adicionada água e foi realizada a extração com éter (3x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado sobre sílica (heptano/éter 80/20) resultando em 886 mg (43,9 %) do produto esperado.
[0141] LC/MS: pureza 98,1 %, M-1 = 468,0
[0142] Etapa 5: O composto da etapa 4 (884 mg, 0,9 1 mmol) foi adicionado à bis(trimetilsilil)amida de potássio (1,50 g, 7,5 mmol em THF (20 ml)) e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 10 °C. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de HCl 1N/gelo e extraída com acetato de etila (3x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o sólido bruto foi vertido em uma mistura de heptano/éter. Após a filtração, foram obtidos 77 mg (6 %) do composto esperado.
[0143] LC: RT 5,49 min, pureza 93,1 %
[0144] MS: M-1 = 422
[0145] NMR 1H (DMSO-d6): 2,02 (m, 2H); 2,87 (m, 4H); 3,74 (s, 3H); 6,88 (dd, 2H); 7,09 (dd, 1H); 7,12 (dd, 2H); 7,19-7,24 (m, 3H); 9,28 (s l, 1H)
EXEMPLO 2:
[0146] 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxiindan-5- il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
[0147] Etapa 1: 2,3-dihidro-1H-inden-4-ol (9,9 g, 73,8 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (13,92 ml, 148 mmol) e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 3h. Após o resfriamento, o solvente foi removido em pressão reduzida, proporcionando 12 g (92 %) de um óleo.
[0148] NMR 1H (DMSO-d6): 2,00 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,70 (dd, 2H); 2,91 (dd, 2H); 6,87 (d, 1H); 7,117,19 (m, 2H)
[0149] Etapa 2: o composto da etapa 1(12 g, 68,1 mmol) e cloreto de alumínio (10 g, 74,9 mmol) foram adicionados a 1,2-diclorobenzeno (70 ml). A mistura de reação foi aquecida por 18 horas a 100 °C. A mistura foi vertida em gelo/água/HCl 3N e extraída com auxílio de clorofórmio (3x 200ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado sobre sílica (ciclohexano e em seguida diclorometano) resultando em 7,3 g (61 %) de um óleo incolor.
[0150] LC/MS: pureza 99 %, M+1 = 177
[0151] Etapa 3: o composto da etapa 2 (7,3 g, 41,4 mmol), iodometano (5,18 ml, 83 mmol), e carbonato de césio (16,20 g, 49,7 mmol) foram adicionados à acetona (40 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionada água e foi realizada a extração com acetato de etila (3x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado sobre sílica (diclorometano) resultando em 7,3g (94 %) de um óleo incolor.
[0152] NMR 1H (DMSO-d6): 2,10 (m, 2H); 2,50 (m, 3H); 2,85 (dd, 2H); 2,95 (dd, 2H); 3,80 (s, 3H); 7,10 (d, 1H); 7,40 (d, 1H)
[0153] Etapa 4: o composto da etapa 3 (7,3 g, 38,4 mmol) e 2-cianoacetato de etila (6,14 ml, 57,6 mmol) foram adicionados a ácido acético (60 ml). Hexametildissilazano foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após o resfriamento, foi adicionada água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, foram obtidos 11,1 g (98 %) de um óleo castanho.
[0154] LC/MS: pureza 97 %, M-1 = 270
[0155] Etapa 5: o composto da etapa 4 (10,9 g, 38,2 mmol), enxofre (3,06 g, 96 mmol), e morfolina (4,01 ml, 45,8 mmol) foram adicionados a etanol (160 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 7h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada e o solvente removido em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado sobre sílica (heptano/acetato de etila 95/5) resultando em 7,4 g (61 %) de um óleo castanho.
[0156] LC/MS: pureza 99 %, M+1 = 318
[0157] Etapa 6: o composto da etapa 5 (7,32 g, 22,83 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (70 ml) e foi adicionado N-clorossuccinimida (3,11 g, 22,83 mmol). Após 1 h a -5 °C, a mistura de reação foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado sobre sílica (heptano/AcOEt 90/10 para 85:15) resultando em 7,22g (89 %) de um sólido laranja.
[0158] LC/MS: pureza 99 %, M-1 = 350
[0159] Etapa 7: o composto da etapa 6 (500 mg, 1,41mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 ml). Carbonato de césio (917 mg, 2,81 mmol) e cloreto de fenilacetila (0,23 ml, 1,69 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 20 h à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a extração foi realizada com acetato de etila (2x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, foram obtidos 629 mg (93 %) de um óleo amarelo.
[0160] LC/MS: pureza 98 %, M-1 = 468
[0161] Etapa 8: A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (1102 mg, 5,25 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionada uma solução do composto da etapa 7 (629 mg, 1,31 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 20 °C. Uma mistura de água (15 ml) e ácido acético (5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado sobre sílica (heptano/acetato de etila 60/40) resultando em 323 mg (56 %) de um sólido vermelho.
[0162] LC/MS: pureza 95,5 %, M+1 = 424
[0163] Etapa 9: Metionina (324 mg, 2,17 mmol) foi dissolvida em ácido metanossulfônico e o composto da etapa 8 (323 mg, 0,72 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 20 h a 20 °C. A mistura de reação foi vertida gota a gota em água gelada. Foi realizada a extração com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado sobre sílica (heptano/acetato de etila 50/50) resultando em 137 mg (44 %) de um sólido. Este foi fervido em água resultando em 53 mg (18 %) de um sólido castanho claro.
[0164] LC: RT = 4,73; pureza 99 %
[0165] MS: M+1 = 410,2
[0166] NMR 1H (DMSO-d6): 1, 99 (m, 2H); 2,80 (m , 4H); 6,72 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 7 ,18-7,34 (m, 5H); 8, 59 (s l , 1H); 9,14 (s l, 1H); 11,54 (s l, 1H)
[0167] Os seguintes compostos na Tabela (1) podem ser obtidos de forma análoga.
Figure img0014
EXEMPLO 12:
[0168] 2-cloro-4-hidroxi-3-(5- hidroxitetralin-6-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
[0169] Etapa 1: 5,6,7,8-tetrahidronafatalen- 1-ol (50,85 g, 340 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (500 ml) e foi adicionada trietilamina (56,8 ml, 408 mmol) à mistura de reação. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido em pressão reduzida. O líquido remanescente bruto foi dissolvido em acetato de etila (500 ml) e a camada orgânica foi lavada várias vezes com água e salmoura. A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida resultando em um óleo escuro (65,4 g; 91 % de rendimento)
[0170] LC: 4,94 min
[0171] Etapa 2: Cloreto de alumínio (45,1 g, 338 mmol) foi dissolvido em 1,2-diclorobenzeno (250 ml) e, em seguida, foi adicionado o composto da etapa 1 (65,4 g, 308 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (250 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 17 h. A mistura de reação foi resfriada com um banho de gelo e foi adicionado HCl 6N (80 ml) gota a gota. A mistura foi filtrada sobre celite. A solução orgânica foi lavada várias vezes com água e em seguida seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi removido em pressão reduzida para resultar em um óleo escuro. O óleo foi purificado sobre sílica (ciclohexano e em seguida ciclohexano/diclorometano 1/1) resultando em um sólido amarelo (60 g; 91 % de rendimento)
[0172] LC/MS: pureza 98 %, M+1 = 191
[0173] Etapa 3: O composto da etapa 2 (13,63 g, 70,2 mmol) foi dissolvido em acetona (200 ml) e foram adicionados carbonato de césio (23,11 g, 70,9 mmol) e iodometano (4,41 ml, 70,9 mmol) à mistura de reação. Após 15 h de agitação à TA (temperatura ambiente), foi adicionado iodometano adicional (0,2 eq). Após 2 h a mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de celite e o solvente removido em pressão reduzida. O óleo remanescente foi purificado sobre sílica (ciclohexano/AcOEt 95/5) resultando em um óleo amarelo (12,6g; 84 % de rendimento)
[0174] LC/MS: pureza 96 %, M+1 = 205
[0175] Etapa 4: o composto da etapa 3 (12,56 g, 59,0 mmol) foi dissolvido em tolueno (150 ml). Foram adicionados 2-cianoacetato de etila (7,56 ml, 70,8 mmol), acetato de amônio (7,74 g, 100 mmol) e ácido acético (2,70 ml, 47,2 mmol) à mistura de reação. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite. O solvente foi removido em pressão reduzida e o óleo bruto remanescente foi dissolvido em acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em pressão reduzida resultando em um óleo. Este foi purificado sobre sílica (Heptano/acetato de etila 95/5) proporcionando um óleo verde (14,7 g; 76 % de rendimento)
[0176] LC/MS: pureza 91 %, M+1 = 300
[0177] Etapa 5: o composto da etapa 4 (14,69 g, 49,1 mmol), morfolina (5,13 ml, 58,9 mmol) e enxofre (3,78 g, 14,72 mmol) foram misturados em etanol (200 ml) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o solvente removido em pressão reduzida resultando em um sólido castanho. Este foi purificado sobre sílica (heptano para heptano/acetato de etila 90/10 para heptanos/acetato de etila 80/20). Foi recolhido um sólido amarelo (12,4 g; 74 % de rendimento).
[0178] LC/MS: pureza 97 %, M+1 = 332
[0179] Etapa 6: o composto da etapa 5 (4,4 g, 13,28 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (70 ml) e foi adicionado N-clorossuccinimida (1,81 g, 13,28 mmol) a -5 °C à mistura de reação. A mistura de reação foi então agitada durante 2 horas a 5 °C. Após isto, a mistura de reação foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido em pressão reduzida resultando em um óleo de cor púrpura. Este óleo foi purificado sobre sílica (heptano/acetato de etila 95/5 a 85/15). Foi recuperado um óleo laranja (3,5 g; 70 % de rendimento).
[0180] LC/MS: pureza 97,5 %, M+1 = 366
[0181] Etapa 7: o composto da etapa 7 (119 g, 325 mmol) e carbonato de césio (212 g, 650 mmol) foram carregados em THF (1600 ml) para dar uma suspensão vermelha. Foi adicionado cloreto de fenilacetila (53,0 ml, 390 mmol) gota a gota e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi vertida em água/gelo e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio e salmoura. Após a remoção do solvente, o óleo bruto remanescente foi purificado sobre sílica (diclorometano) resultando em um óleo de cor púrpura (153,1 g; 97 % de pureza).
[0182] LC/MS: pureza 99 %, M+1 = 484
[0183] Etapa 8: Bis(trimetilsilil)amida de potássio (6,76 g, 33,9 mmol) foi suspensa em tetrahidrofurano (60 ml) e uma solução do composto da etapa 7 (4,1 g, 8,47 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada gota a gota. Após 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada até -5 °C e foi adicionado ácido acético (15 ml) gota a gota. A mistura de reação foi diluída em água (100 ml) e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura. O óleo bruto remanescente foi purificado sobre sílica (ciclohexano/acetato de etila 70/30) resultando em um sólido castanho (2,05 g; 55 % de rendimento)
[0184] LC/MS: pureza 99 %, M+1 = 428
[0185] Etapa 9: o composto da etapa 8 (2,05 g, 4,63 mmol) foi dissolvido em ácido metanossulfônico (30 ml) e foi adicionada metionina (2,074 g, 13,90 mmol) à mistura de reação. Após agitação ao longo da noite, a mistura de reação foi vertida sobre água/gelo. Foi realizada a extração com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura. O sólido bruto remanescente foi purificado sobre sílica (ciclohexano/acetato de etila 70/30) resultando em um sólido branco pérola (67 g; 72 % de rendimento).
[0186] LC: 5,23 min, pureza 99 % MS: M+1 = 424 RMN 1H (DMSO-d6): 1,77 (m, 4H); 2,63 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 6,63 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,24-7,41 (m, 5H); 8,24 (s l, 1H); 9,27 (s l, 1H); 11,62 (s l, 1H)
EXEMPLO 13:
[0187] 2-cloro-4-hidroxi-5-(3-piridil)-3- tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
[0188] Etapa 1: 1-(5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)etanona (20 g, 115 mmol), 2- cianoacetato de etila (14,66 ml, 138 mmol), morfolina (20,08 ml, 230 mmol), e 14,72 g de enxofre foram adicionados a etanol (115 ml) resultando em uma suspensão amarela. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 20 h a 90 °C. Após o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada e o solvente removido em pressão reduzida. O óleo marrom bruto foi dissolvido em acetato de etila, lavado com HCl 1N, duas vezes com salmoura e seco sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado sobre sílica (diclorometano/ciclohexano 40/60) resultando em 9,6 g (28 %) de um óleo amarelo.
[0189] LC/MS: pureza 84 %, M+1 = 302
[0190] Etapa 2: o composto da etapa 1 (9,2 g, 30,5 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (400 ml). Após o resfriamento a -5 °C, N-clorossuccinimida (4,08 g) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi purificada sobre sílica (heptano/acetato de etila 80/20) resultando em 2,9 g (28 %) de um óleo castanho.
[0191] RMN 1H (DMSO-d6): 0,75 (t, 3H); 1 ,75 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,80 (q, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,50 (s l, 1H)
[0192] Etapa 3: Cloreto de 3- (carboximetil)piridínio (538 mg, 3,10 mmol) e dicloreto de oxalila (0,788 ml, 9,31 mmol) e uma gota de dimetilformamida foram dissolvidos em diclorometano (3 ml). Após 2 horas, o solvente foi removido e foi adicionada dimetilformamida (4 ml), seguida por carbonato de potássio (1,28 g, 9,3 mmol) e o composto da etapa 2 (1,04 g, 3,10 mmol) em dimetilformamida (8 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite e vertida em água gelada. Foi realizada uma extração com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Um óleo castanho (1,25 g, 89 %) foi recuperado após remoção do solvente.
[0193] LC/MS: pureza 96 %, M+1 = 455
[0194] Etapa 4: Bis(trimetilsilil)amida de potássio (2,2 g, 1 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (5 ml) e foi adicionada uma solução do composto da etapa 3 (1,25 g, 2,75 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml). Depois de 30 minutos, uma mistura de água/ácido acético foi adicionada (até pH 4) e foi realizada uma extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, um sólido castanho (0,62 g; 55 %) foi obtido.
[0195] LC: 4,15 min, pureza 99 %
[0196] MS: M+1 = 409
[0197] RMN 1H (DMSO-d6): 1,76 (m, 4H); 2,74 (m, 4H); 7,06 (m, 3H); 7,34 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H) 8,38 (d, 1H); 8,51 (s, 1H)
EXEMPLO 14:
[0198] 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6- oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato de sódio
[0199] Etapa 1: 2-cloro-4-hidroxi-3-(5- hidroxitetralin-6-il) -5-fenil-7H-tieno [2,3-b]piridin-6- ona (4,0 g, 9,44 mmol) foi dissolvida em uma mistura de metanol/tetrahidrofurano (25 ml / 25 ml). Solução de metóxido de sódio (30 % em metanol) (1,75 ml, 9,44 mmol) foi lentamente adicionada, seguida por água (15 ml). Os solventes orgânicos foram removidos em pressão reduzida. A solução aquosa remanescente foi liofilizada para dar um sólido cinzento (4,80 g, 100 %, o composto cristalizado com 4 moléculas de água).
[0200] LC: 5,06 min, pureza 99 % M+1 = 424
[0201] RMN 1H (DMSO-d6): 1,70 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 6,54 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,04 (dd, 1H); 7,18 (dd, 2H); 7,40 (d, 2H).
[0202] O seguintes compostos na Tabela (2) podem ser obtidos de forma análoga.
Figure img0015
Figure img0016
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[0203] - Atividade enzimática
[0204] O seguinte teste biológico permite a determinação da eficácia dos compostos de fórmula (1) com relação à proteína AMPK.
[0205] A atividade enzimática da AMPK foi testada usando uma tecnologia Delfia. A atividade enzimática da AMPK foi realizada em placas de microtitulação na presença de um substrato de um peptídeo sintético (AMARAASAAALARRR, o peptídeo "AMARA") e ativadores em diluições em série. As reações foram iniciadas pela adição de AMPK. A atividade enzimática foi testada usando um anticorpo anti-fosfosserina para medir a quantidade de fosfato incorporada ao AMARAA.
[0206] N°: Número da Atividade da molécula: Proporção entre o % de controle (atividade basal) do composto de fórmula (1) a 30μM e o % de controle (atividade basal) da AMP (substrato natural) a 200 μM.
[0207] A <110 %, 110 %<B<130 %, C>130 %
[0208] Os resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo. TABELA 3:
Figure img0017
Figure img0018
[0209] - Atividade in vivo:
[0210] O seguinte teste biológico permite a determinação da eficácia dos compostos de fórmula (1) para o controle da glicemia em um modelo de animal farmacêutico.
[0211] Todas as experiências em animais foram realizadas em conformidade com as diretrizes europeias de cuidados de animais (ETS123).
[0212] Camundongos ob/ob da CERJ (53940 Le Genest St Isle, França) foram tratados por via oral com os compostos de fórmula (1) duas vezes por dia durante 8 dias. Nessa altura, uma amostra de sangue foi recolhida e a concentração de glicose foi determinada utilizando um kit de diagnóstico ABX.
[0213] Os resultados são apresentados como um percentual da variação da glicemia em comparação com um grupo de animais de controle.
Figure img0019
Figure img0020
[0214] Os compostos de fórmula (1) demonstram claramente a sua eficácia no controle da glicemia em um modelo animal diabético. Além disso, os compostos de fórmula (1) demonstram claramente a sua superioridade com relação aos compostos do estado da técnica no controle da glicemia em um modelo animal diabético.

Claims (2)

1. COMPOSTO caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-fenil-7H- tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-indan-5-il- 7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metoxifenil)- 7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(4-metoxifenil)- 7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 3-(2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-6-oxo-7H- tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrila 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metilfenil)-7H- tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4- hidroxiindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4- hidroxiindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-piridil)-7H- tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxiindan-5-il)-5-fenil- 7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4- hidroxiindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5- fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 3-(2-cloro-4-hidroxi-6-oxo-3-tetralin-6-il-7H- tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrila 2-cloro-4-hidroxi-5-(3-piridil)-3-tetralin-6-il-7H- tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-5-fenil-tieno[2,3- b]piridino-4,6-diolato trissódico 2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-tetralin-6-il-7H- tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5- hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H- tieno[2,3-b]piridin-4-olato dissódico 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(3- metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(4- metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5- hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil- 7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato de sódio 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil- 7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato de potássio ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender pelo menos um composto definido de acordo com a reivindicação 1, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105078992B (zh) * 2014-05-23 2017-11-21 资元堂生物科技股份有限公司 异喹啉生物碱衍生物用于制备促进ampk活性的药物的用途
CN104945370A (zh) * 2015-06-23 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代噻吩和硝苯六甲苯结构的黄原酸酯类化合物、制备方法及用途
CN104910130A (zh) * 2015-06-23 2015-09-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含六甲基苯环和氨基苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用途
CN104892569A (zh) * 2015-06-23 2015-09-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 末端取代的硝苯六甲苯黄原酸酯类的化合物、制备方法及用途
CN104910129A (zh) * 2015-06-23 2015-09-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用途
CN105037321A (zh) * 2015-06-23 2015-11-11 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含六甲基苯环的黄原酸酯类的ampk激活剂、制备方法及用途
CN104892568A (zh) * 2015-06-23 2015-09-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含六甲基苯环和腈基苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用途
CN104945369A (zh) * 2015-06-23 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含六甲基苯环和硝基苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用途
CN104945372A (zh) * 2015-06-24 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二硝基以及六甲苯结构的黄原酸酯类化合物、制备方法及用途
CN105001181A (zh) * 2015-06-24 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类双酰基苄胺类的ampk激活剂、其制备方法及用途
CN104926756A (zh) * 2015-06-24 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含腈基苯的双酰基苄胺类化合物、其制备方法及用途
CN104926757A (zh) * 2015-06-24 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基的双酰基苄胺类ampk激活剂、其制备方法及用途
CN105037296A (zh) * 2015-06-24 2015-11-11 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯双酰基苄胺类的ampk激活剂、其制备方法及用途
CN104926755A (zh) * 2015-06-24 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 硝苯双酰基苄胺类ampk激活剂、其制备方法及用途
CN104945371A (zh) * 2015-06-24 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基噻吩以及六甲苯结构的黄原酸酯类化合物、制备方法及用途
CN105541715B (zh) * 2016-02-02 2019-04-09 浙江工业大学 多取代吡啶-1(2h)-酮衍生物及其合成方法与应用
KR101925020B1 (ko) 2017-04-21 2018-12-04 연세대학교 산학협력단 Mkrn1의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는, 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP3749650A1 (en) * 2018-02-08 2020-12-16 ENYO Pharma Non-fused thiophene derivatives and their uses
CN108516972A (zh) * 2018-05-30 2018-09-11 王丽萍 一种goat抑制剂及其在肥胖和糖尿病中的应用
IL282444B1 (en) * 2018-11-16 2024-03-01 Poxel A mono-aqueous potassium hydroxide of a thianopyridone derivative and a process for its preparation
WO2020215034A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 The Regents Of The University Of California An ampk/caspase-6 axis controls liver damage in nonalcoholic steatohepatitis
WO2021037702A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Poxel Pharmaceutical combination of a specific thienopyridone derivative with an fxr agonist for the treatment of liver diseases
CN114727979A (zh) * 2019-11-27 2022-07-08 雀巢产品有限公司 二苯并吡喃ampk活化剂化合物、组合物、方法及其用途
AU2021244824A1 (en) * 2020-03-26 2022-10-27 Poxel Use of a thienopyridone derivative in the treatment of adrenoleukodystrophy or adrenomyeloneuropathy
WO2021198099A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Poxel Use of a thienopyridone derivative in the treatment of diabetic nephropathy
WO2021198284A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Poxel Use of a thienopyridone derivative in the treatment of cardiovascular diseases
AU2021250655A1 (en) * 2020-04-02 2022-10-27 Poxel Use of a thienopyridone derivative in the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)
WO2021204751A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Poxel Pharmaceutical combination for the treatment of liver diseases
WO2021204755A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Poxel Pharmaceutical combination for the treatment of liver diseases
EP4153589A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 Kallyope, Inc. Ampk activators
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators
WO2022072397A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Bioverativ Therapeutics Inc. Ampk activators and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4444815A1 (de) 1994-12-15 1996-06-20 Merck Patent Gmbh Thienopyridone
US7119205B2 (en) 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
EP1754483A1 (en) 2005-08-18 2007-02-21 Merck Sante Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them
EA017756B1 (ru) 2008-04-11 2013-02-28 Мерк Патент Гмбх Производные тиенопиридона в качестве активаторов амр-активированной протеинкиназы (амрк)
DK2280952T3 (da) * 2008-05-05 2012-07-23 Merck Patent Gmbh Thienopyridinonderivater som amp-aktiverede proteinkinase(ampk)aktivatorer

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