EA026300B1 - Активаторы ampk и их применение в терапевтических целях - Google Patents

Abstract

Изобретение имеет отношение к соединениям, которые являются непосредственными активаторами АМРК (АМР-активированной протеинкиназы), и их применению при лечении нарушений, регулируемых активацией АМРК. Например, соединения согласно изобретению используются при лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии.

Description

Изобретение имеет отношение к соединениям, которые являются непосредственными активаторами АМРК (АМР-активированной протеинкиназы), и их применению при лечении нарушений, регулируемых активацией АМРК. Например, соединения согласно изобретению используются при лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΑΡΈΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΛ8Η). фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии.

Предшествующей уровень техники

АМРК точно установлена как сенсор и регулятор энергетического гомеостаза клетки. Аллостерическая активация этой киназы вследствие повышения уровней АМР происходит в состояниях истощения клеточной энергии. Возникающее в результате этого серин-треониновое фосфорилирование целевых ферментов приводит к адаптации клеточного метаболизма к низкоэнергетическому состоянию. Конечным результатом изменений, вызванных АМРК-активацией, является ингибирование процессов, при которых происходит расходование АТФ, и активация путей, при которых вырабатывается АТФ, и следовательно, происходит восстановление запасов АТФ. Примеры субстратов АМРК включают апетил-СоА карбоксилазу (АСС) и НМС-СоА редуктазу. Фосфорилирование и, следовательно, ингибирование АСС приводит к одновременному уменьшению синтеза жирных кислот (потребление АТФ) и увеличению окисления жирных кислот (выработка АТФ). Фосфорилирование и полученное в результате этого ингибирование НМС-СоА редуктазы приводит к уменьшению синтеза холестерина. Другие субстраты АМРК включают гормоночувствительную липазу, глицерин-3-фосфат ацилтрансферазу, малонил-СоА декарбоксилазу.

АМРК также участвует в регуляции метаболизма в печени. Повышенная выработка глюкозы печенью является основной причиной повышенного содержания глюкозы в крови натощак при диабете 2 типа (Τ2Ό). Глюконеогенез в печени регулируется многими ферментами, такими как фосфоенолпируват карбоксикиназа (РЕРСК) и глюкозо-6-фосфатаза - С6Р аза. Активация АМРК подавляет транскрипцию этих генов в клетках гепатомы.

АМРК активация также уменьшает глюконеогенез, воздействуя на экспрессию некоторых других генов. Эти эффекты могут являться следствием их способности подавлять ключевые факторы транскрипции, такие как 8РЕВР-1е, СЬРЕВР или НОТМальфа, или управлять фосфорилированием транскрипционных коактиваторов, таких как р300 или ТОРС2.

Считается, что АМРК является привлекательным кандидатом для потребления глюкозы, вызванного сокращением скелетной мышцы, так как она активируется параллельно с повышением АМФ и уменьшением запасов энергии в виде креатинфосфата. Кроме того, А1САР-индуцированная активация АМРК увеличивает потребление глюкозы одновременно со слиянием транспортера глюкозы 4 (СЬИТ4) с плазматической мембраной. Сверхэкспрессия инактивированной субъединицы альфа2 киназы в скелетной мышце устраняет А1САР, но частично уменьшает стимулированное сокращением потребление глюкозы. Эти открытия подтверждают, что потребление глюкозы, вызванное сокращением, опосредуют дополнительные пути, с учетом того, что АМРК опосредует эффекты А1САР в отношении поглощения глюкозы.

Несмотря на широкие исследования вышерасположенных сигналов, которые активируют АМРК, исследования нижерасположенного субстрата(ов) АМРК-опосредованного поглощения глюкозы отсутствуют. Более свежие данные показали, что Ак1 субстрат 160кЭа (А§ 160) является важным субстратом, расположенным ниже Ак4, который вовлечен в поглощение глюкозы, стимулированное инсулином. В дополнение к инсулину сокращение и активация АМРК с помощью А1САР связывается с повышенным фосфорилированием А8160 в скелетных мышцах грызунов. Фосфорилирование А8160 является пониженным или отсутствует в скелетной мышце у АМРК а2 нокаутных, §3 нокаутных мышей и мышей с инактивированной а2-киназой в ответ на обработку А1САР. Это подтверждает обнаружение нарушенного А1САР-стимулированного поглощения глюкозы в скелетных мышцах таких мышей. Следовательно, А8160, по-видимому, является нижерасположенной мишенью АМРК при опосредованном потреблении глюкозы в скелетной мышце.

Взятые вместе, эти метаболические эффекты показывают, что АМРК подавляет глюконеогенез и выработку липидов, при этом снижая отложение липидов в печени по причине повышенного окисления липидов, и таким образом, улучшая профили липидов и глюкозы при Τ2Ό.

В последнее время вовлечение АМРК в регуляцию не только клеточного, но также энергетического обмена во всем организме становится очевидным. Показано, что гормон лептин, вырабатываемый жировыми клетками, ведет к стимулированию АМРК и, следовательно, к увеличению окисления жирных кислот в скелетной мышце. Показано, что адипонектин, другой вырабатываемый адипоцитами гормон, приводящий к повышенному метаболизму углеводов и жиров, стимулирует АМРК в печени и скелетных мышцах. Активация АМРК при этих обстоятельствах представляется независящей от увеличивающихся уровней клеточного АМФ, но скорее по причине фосфорилирования одной или более вышерасположенными киназами, которые еще должны быть установлены.

Исходя из понимания вышеупомянутых последствий АМРК-активации можно ожидать глубокого

- 1 026300 положительного воздействия от ίη νίνο активации АМРК. Можно ожидать, что в печени пониженная экспрессия глюконеогенных ферментов будет уменьшать продукцию глюкозы в печени и улучшит общий гомеостаз глюкозы; прямое ингибирование и/или уменьшенная экспрессия ключевых ферментов в метаболизме липидов будет увеличивать поглощение глюкозы и окисление жирных кислот, что будет приводить к упорядочению гомеостаза глюкозы и к улучшенному действию инсулина вследствие уменьшения накопления триглицеридов внутри миоцитов. Наконец, увеличение потребления энергии должно приводить к уменьшению веса тела. Можно ожидать, что комбинация этих эффектов при метаболическом синдроме значительно уменьшит риск развития сердечно-сосудистых болезней.

Некоторые исследования, проведенные на грызунах, подтверждают эту гипотезу. До недавнего времени большая часть исследований ίη νίνο основывалась на АМРК активаторе А1САР, проникающем в клетку предшественника ΖΜΡ. ΖΜΡ, структурный аналог АМФ, действует как внутриклеточный имитатор АМФ и при накоплении до достаточно высоких уровней способен стимулировать АМРКактивность. Однако, ΖΜΡ также действует как имитатор АМФ в регуляции других ферментов и является, следовательно, неспецифическим АМРК-активатором. Некоторые исследования ίη νίνο продемонстрировали полезные эффекты и острого и хронического введений А1САР на моделях ожирения и диабета 2 типа у грызунов. Например, введение А1САР в течение 7 недель крысам ΖιιεΚοΓ (Га/Га) с ожирением ведет к уменьшению триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме, увеличению НОЬхолестерина и нормализации метаболизма глюкозы, чго было определено с помощью орального теста на толерантность к глюкозе (МшококЫ Υ. с1 а1. Ьерйп 8Йти1а1е8 ГаНу-асЛ ο.χίώ-ιΐίοη Ьу αεΙίναΙίη§ АМРасйуаЮб рго1ет кшазе, ЫаШге, 415, 339 (2002)). У мышей двух линий фЬФЬ и 6Ь/6Ь) введение А1САР в течение 8 дней уменьшает уровни глюкозы в крови на 35% (На1зеШ А.Е. е1 а1. Аси1е и сЬгошс ЦеаОпеШ οΓ οЬ/οЬ и 6Ь/6Ь тюе νίΐΗ А1САР бесгеазез Μοοά дЬ^ке сοηсеηΐ^аΐ^οηδ, Вюскет. Вюркуз. Рез. Сотт., 294, 798 (2002)). В дополнение к А1САР было обнаружено, что диабетическое лекарственное средство метформин может активировать АМРК ίη νίνο при высоких концентрациях, однако, следует установить, до какой степени его антидиабетическое действие обуславливается этой активацией. Как и в случае с лептином и адипонектином, стимулирующий эффект метформина опосредуется через активацию вышерасположенной киназы. В последнее время был описан низкомолекулярный АМРК-активатор. Этот прямой АМРК-активатор, названный А-769662, представляет собой тиенопиридон и вызывает ίη νίνο уменьшение уровней глюкозы и триглицеридов в плазме.

В дополнение к фармакологическому воздействию в последние годы созданы некоторые модели трансгенных мышей, и в настоящее время становятся доступными предварительные результаты. Экспрессия доминантной негативной АМРК в скелетных мышцах трансгенных мышей, продемонстрировавших эффект А1САР на стимулирование транспорта глюкозы, зависит от АМРК-активации, и поэтому вероятно не обуславливается неспецифическими ΖΜΡ-эффектами. Подобные исследования других тканей помогут уточнить последствия АМРК-активации. Предполагается, что фармакологическая активация АМРК будет полезна при метаболическом синдроме с нарушенным метаболизмом липидов и глюкозы и снижении веса тела. Для того чтобы определить пациента как пациента, имеющего метаболический синдром, должны отмечаться три из пяти следующих критериев:

1) повышенное кровяное давление (выше 130/85 мм рт. ст.),

2) уровень глюкозы в крови натощак выше 110 мг/дл,

3) абдоминальное ожирение - окружность талии выше 40 (мужчины) или 35 (женщины), и изменения липидов крови, что определяется

4) увеличением триглицеридов выше 150 мг/дл или

5) снижением НЭЬ холестерина ниже 40 мг/дл (мужчины) или 50 мг/дл (женщины). Следовательно, комбинированные эффекты, которые могут быть достигнуты посредством активации АМРК у пациента с установленным метаболическим синдромом, могли бы увеличить интерес к этой мишени.

Показано, что стимулирование АМРК стимулирует экспрессию разобщающего белка 3 (υί'.'Ρ3) скелетных мышц и, следовательно, может быть путем предотвращения повреждения со стороны активных форм кислорода. Показано, что эндотелиальная N0 синтаза (еЫО8) активируется посредством АМРКопосредованного фосфорилирования, и, следовательно, АМРК-активация используется для улучшения локальных систем кровообращения.

АМРК играет роль в регулировании тТОР-пути. тТОР представляет собой серин-треониновую киназу и является ключевым регулятором синтеза белков. Для ингибирования клеточного роста и защиты клеток от апоптоза, индуцированного истощением глюкозы, АМРК фосфорилирует Т8С2 на ТЬг-1227 и §ег-1345, увеличивая активность Т8С-1 и Т8С-2 комплексов, чтобы ингибировать т-ТОР. Кроме того, АМРК ингибирует действие тТОР путем фосфорилирования на ТЬг-2446. Таким образом, АМРК опосредованно или напрямую ингибирует активность тТОР, чтобы ограничить синтез белков. АМРК также может быть терапевтической мишенью в клетках многих видов рака, в которых наблюдается конститутивная активация сигнального пути ΡI3Κ-Акΐ. А1САР-обработка различных линий раковых клеток уменьшала клеточную пролиферацию при исследованиях ίη νίΐτο и ίη νίνο. В двух сообщениях обработку метформином связывают с более низким риском рака у пациентов с диабетом.

Показано, что активация АМРК с помощью А1САР уменьшала экспрессию липогенных ферментов

- 2 026300

ΡΑδ и АСС, приводя к подавлению пролиферации в клетках рака простаты. Во многих раковых клетках наблюдается заметно повышенная скорость синтеза йе ηονο жирных кислот, коррелирующая с высокими уровнями ΡΑδ. Ингибирование ΡΑδ подавляет пролиферацию раковых клеток и вызывает гибель клеток. Таким образом, активация АМРК и ингабирование активности ΡΑδ является очевидной мишенью для лечения рака лекарственными средствами.

В некоторых публикациях описано, что А1САК как АМРК-активатор проявляет противовоспалительные эффекты. Согласно наблюдениям А1САК ослабляет выработку провоспалительных цитокинов и медиаторов, А1САК на крысиной модели и ίη νίίτο уменьшает прогрессирование ЕАЕ путем ограничения инфильтрации лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер (ВВВ), и недавно было выдвинуто предположение, что АМРК активирующие средства действуют как противовоспалительные средства и могут содержать в себе терапевтические возможности при болезни Краббе/ЩйсЬет йбеахе (наследственное неврологическое нарушение).

υδ 5602144 раскрывает производные тиенопиридона формулы

является к>

предназначенные для лечения ишемии головного мозга или шизофрении. υδ 7119205 раскрывает производные тиенопиридона формулы

где К₁ не является арильной или гетероарильной группой, пригодные для лечения диабета, ожирения как активаторы АМРК.

\УО 2007/019914 раскрывает производные тиенопиридона формулы

пригодные для лечения диабета, ожирения как активаторы АМРК. \УО 2009/124636 раскрывает производные тиенопиридона формулы

где К² является арильной или гетероарильной группой, пригодные для лечения диабета, ожирения как активаторы АМРК.

\УО 2009/135580 раскрывает производные тиенопиридона формулы

- 3 026300 где В¹ и В² являются арильной или гетероарильной группой, пригодные для лечения диабета, ожирения как активаторы АМРК.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы (1)

в которой

К1 представляет атом водорода или атом галогена;

К2 представляет инданильную или тетралинильную группу, замещенную или нет одной или более (например, 2, 3, 4, 5, 6 или 7) группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидроксигрупп, алкоксигрупп, амино, моно- или диалкиламиногрупп, карбоксигрупп, алкилоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбоксамидных, циано, алкилсульфонильных и трифторметильных групп;

К3 представляет арильную или гетероарильную группу, замещенную или нет одним или более (например, 2, 3, 4 или 5) атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидрокси, алкоксигрупп, аралкилоксигрупп, амино, моно-или диалкиламиногрупп, карбоксигрупп, алкилоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбоксамидных, цианогрупп, алкилсульфонильных и трифторметильных групп.

Соединения формулы (1) также включают их геометрические изомеры, таутомеры, эпимеры, энантиомеры, стереоизомеры, диастереоизомеры, рацематы, фармацевтически, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты и их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы (1) являются прямыми активаторами АМРК.

Соединения формулы (1) пригодны для лечения болезней, при которых активация АМРК оказывает положительное действие на здоровье субъекта. В числе болезней, для лечения которых подходят соединения формулы (1), могут быть упомянуты диабет, метаболический синдром, ожирение, болезнь печени, жировая дистрофия печени, неалкогольная жировая дистрофия печени (ΝΆΡΈΌ), неалкогольный стеатогепатит (ΝΆδΗ), фиброз печени, дислипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, воспаление, рак, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, высокое кровяное давление, ретинопатия или невропатия.

В соответствии с настоящим изобретением используются термины, имеющие следующие значения, если четко не прописано иное.

Термин алкильная группа относится к линейной или разветвленной насыщенной цепи из 1-5 атомов углерода, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или третбутил. Предпочтительно алкильные группы являются линейными или разветвленными насыщенными цепями из 1-3 атомов углерода, такими как метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группы.

Термин арильная группа относится к С₆-С₁₈ ароматической группе, такой как фенильная или нафтильная группа, необязательно замещенная одним или более атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидрокси (ОН), алкилоксигрупп, амино (ΝΗ₂), моно- или диалкиламиногрупп, карбокси (СООН), алкилоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбоксамидных (ΟΟΝΗ₂), цианогрупп (ΟΝ), алкилсульфонильных групп и трифторметильных групп (СР₃). Конкретнее, арильная группа может быть замещенной или нет атомами фтора, хлора, брома, гидрокси, метокси, этокси, аминогруппой, диметиламиногруппой, диэтиламиногруппой, метильной, этильной, н-пропильной, н-бутильной, изопропильной, втор-бутильной, изобутильной, третбутильной, карбоксигруппой, метоксикарбонильной, этоксикарбонильной, карбоксамидной, диметиламинокарбонилъной, метиламинокарбонильной, цианогруппой, метилсульфонильной или трифторметильной группой.

Термин алкилокси (или алкокси) группа относится к алкильной группе, как определено выше, связанной с остальной частью молекулы через атом кислорода. Среди алкилоксигрупп могут быть, в частности, упомянуты метокси- и этоксигруппы.

Термин алкиламиногруппа относится к алкильной группе, как определено выше, связанной с остальной частью молекулы через атом азота. Среди алкиламиногрупп могут быть, в частности, упомянуты диметиламино и диэтиламиногруппы.

Термин алкилоксикарбонильная группа относится к алкилоксигруппе, как определено выше, связанной с остальной частью молекулы через карбонильную группу.

Термин алкиламинокарбонильная группа относится к алкиламиногруппе, как определено выше, связанной с остальной частью молекулы через карбонильную группу.

Термин алкилсульфонил относится к алкилу, как определено выше, связанному с остальной частью молекулы через δΟ₂ группу. Среди алкилсульфонильных групп могут быть, в частности упомянуты метилсульфонильные и этилсульфонильные группы.

- 4 026300

Термин атом галогена относится к атому, выбранному из атомов фтора, хлора, брома и йода.

Термин гетероарильная группа относится к С5-С18 ароматической группе, включающей один или более гетероатомов, выбранных из числа атомов азота, кислорода и серы. В числе гетероарильных групп могут быть упомянуты пиридин, пиразин, пиримидин, тиофен, фуран, изоксазол, изотиазол, пиразол, имидазол. Такие группы могут быть замещены атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидроксильных групп (ОН), алкилоксигрупп, амино (ΝΗ₂), моно- или диалкиламиногрупп, карбокси (СООН), алкилоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонилъных групп, карбоксамида (ΟΟΝΗ₂), цианогрупп (ΟΝ), алкилсульфонильных групп и трифторметильных групп (СР₃). Конкретнее, гетероарильная группа может быть замещенной или нет атомами фтора, хлора или брома, гидрокси, метокси, этокси, амино, диметиламино, диэтиламиногруппой, метильной, этильной, нпропильной, н-бутильной, изопропильной, втор-бутильной, изобутильной, трет-бутильной группой, карбоксигруппой, метоксикарбонильной, этоксикарбонильной, карбоксамидной, диметиламинокарбонильной, метиламинокарбонильной группой, цианогруппой, метилсульфонильной или трифторметильной группой.

Сольваты соединений в настоящем изобретении означают аддукты соединений с молекулами инертного растворителя, которые образуются вследствие силы взаимного притяжения. Например, сольватами являются моно- или дигидраты или алкоголяты.

Отдельной целью настоящего изобретения является соединение формулы (1), где КТ представляет собой атом галогена, в частности атом хлора.

Другой отдельной целью настоящего изобретения является соединение формулы (1), где К2 представляет тетралинильную группу, замещенную или нет одной или более (например, 2, 3, 4, 5, 6 или 7) группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидроксильных групп, алкоксигрупп, амино, моно- или диалкиламиногрупп, карбоксильных групп, алкилоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонилъных групп, карбоксамидных, цианогрупп, алкилсульфонильных и трифторметильных групп.

Другой отдельной целью настоящего изобретения является соединение формулы (1), где К2 представляет инданильную группу, замещенную или нет одной или более (например, 2, 3, 4, 5, 6 или 7) группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидроксильных групп, алкоксигрупп, амино, моно- или диалкиламиногрупп, карбоксигрупп, алкилоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбоксамидных, циано, алкилсульфонильных и трифторметильных групп.

В отдельном варианте осуществления настоящее изобретение является соединением формулы (1), где К2 представляет собой индалильную или тетралинильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями.

В отдельном варианте осуществления настоящее изобретение является соединением формулы (1), где К2 представляет собой индалильную или тетралинильную группу, незамещенную или замещенную гидроксильной группой.

Согласно специфическому варианту осуществления соединение изобретения является соединением формулы (1), где КЗ представляет собой арильную группу.

Другой отдельной целью настоящего изобретения является соединение формулы (1), где КЗ представляет собой фенильную группу, замещенную или нет одним или более (например, 2, 3, 4 или 5) атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидроксильных, алкоксигрупп, амино, моно- или диалкиламиногрупп, карбоксигрупп, алкилоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбоксамидных, циано, алкилсульфонильных и трифторметильных групп.

Другой отдельной целью настоящего изобретения является соединение формулы (1), где К3 представляет собой пиридильную группу, замещенную или нет одним или более (например, 2, 3 или 4) атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, гидрокси, алкоксигрупп, амино, моно- или диалкиламиногрупп, карбоксигрупп, алкилоксикарбонильных групп, моно- или диалкиламинокарбонильных групп, карбоксамидных, циано, алкилсульфонильных и трифторметильных групп.

В отдельном варианте осуществления настоящее изобретение является соединением формулы (1), где К3 представляет собой арильную или гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, предпочтительно 1 заместителем.

В отдельном варианте осуществления настоящее изобретение является соединением формулы (1), где К3 представляет собой арильную или гетероарильную группу, предпочтительно фенильную или пиридильную группу, незамещенную или замещенную одним или более (например, 2, 3, или 4) атомами или группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, алкоксигруппы и цианогруппы.

Другой отдельной целью настоящего изобретения является соединение формулы (1), при этом соединение формулы (1) имеет форму соли, предпочтительно соли натрия или калия. В частности, соединение формулы (1) имеет форму моно-, ди- или тринатриевой или калиевой соли.

Любая комбинация (при наличии возможности) описанных выше отдельных вариантов осуществления соответствует предпочтительным вариантам осуществления разработанных соединений.

Кроме того, изобретение имеет отношение к кристаллическим и полиморфным формам соединений

- 5 026300 формулы (1) и их производным, описанным выше.

Настоящее изобретение имеет отношение не только к рацемическим смесям этих соединений, но также к их отдельным стереоизомерам и/или диастереоизомерам, а также их смесям во всех пропорциях.

Использованный в описании термин пролекарство относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему производит лекарственное вещество (биологически активное соединение) в результате спонтанной химической реакции(й), химической реакции(й), катализируемой ферментом, и/или метаболической химической реакции(й). Также включаются биодеградируемые полимерные производные соединений согласно изобретению, как описано, например, в Ιηΐ. 1. Рйатт. 115, 6167 (1995).

Некоторыми предпочтительными соединениями формулы (1) являются следующие:

2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-индан-5-ил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(3-метоксифенил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(4-метоксифенил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

-(2-хлор-4-гидрокси-3 -индан-5-ил-6-оксо-7Н-тиено [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)бензонитрил,

2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(3-метилфенил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5-ил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5-ил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(3-пиридил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5-ил)-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5-ил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

-(2-хлор-4-гидрокси-6-оксо-3 -тетралин-6-ил-7Н-тиено [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)бензонитрил,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-пиридил)-3-тетралин-6-ил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он, тринатрий 2-хлор-3-(5-оксидотетралин-6-ил)-5-фенил-тиено[2,3-Ь]пиридин-4,6-диолат,

2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-3-тетралин-6-ил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он, динатрий 2-хлор-3-(5-оксидотетралин-6-ил)-6-оксо-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-олат,

2-хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-(3-метилфенил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-(4-метилфенил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он, натрий 2-хлор-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-6-оксо-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-олат, калий 2-хлор-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-6-оксо-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-олат.

Получение соединений формулы (1).

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью целого рада способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь этим, описанные ниже, или путем модификации этих методов на основании стандартных методов, известных специалистам в области органического синтеза. Предусмотрено, что все процессы, раскрытые в связи с настоящим изобретением, могут осуществляться с использованием любой шкалы, включая миллиграммы, граммы, килограммы, много килограммов или коммерческий промышленный масштаб.

Следует понимать, что соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрически замещенных атомов углерода и могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Таким образом, включаются все хиральные, диастереоизомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если конкретная стереохимия или изомерная форма не указана специально. В данной области техники хорошо известно, как получить такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров можно разделить с помощью стандартных методов, включая, но не ограничиваясь этим, разделение рацемических форм, хроматографию с нормальными фазами, обращенно-фазовую хроматографию и хиральную хроматографию, предпочтительное солеобразование, перекристаллизацию и т. п., или с помощью хирального синтеза, или из активных исходных материалов, или путем предопределенного хирального синтеза целевых центров.

В описанных ниже реакциях может быть необходима защита реактивных функциональных групп, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, в тех случаях, когда они желательны в окончательном продукте, чтобы избегнуть их нежелательного участия в данных реакциях. Могут использоваться обычные защитные группы в соответствии с установившейся практикой (см. Т.Ж. Стеепе и Р.С.М. Жп15 ίη Рго1ес1|уе Групп ίη Отдашс СНетМгу. ίοΐιη ЖПеу и δοηδ, 1991; ТЕЛУ. МсОт1е ίη РгоЮсбуе Групп ίη Огдашс СЬет181ту, Р1ешт Рге88, 1973.

Некоторые реакции могут проводиться в присутствии основания. Не существует особых ограничений в отношении природы основания, используемого в такой реакции, и при условии, что оно не оказывает неблагоприятных воздействий на другие части молекулы, может равносильно использоваться любое основание, обычно применяемое в реакциях такого типа. Примеры подходящих оснований включают гидроксид натрия, карбонат калия, калия тертиобутилат, натрия тертиоамилат, триетиламин, калия гексаметилдизилазид, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; соединения

- 6 026300 алкиллития, такие как метиллитий и бутиллитий; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия и этоксид натрия.

В большинстве случаев реакции проводятся в подходящем растворителе. Можно использовать целый ряд растворителей, при условии, что растворитель не оказывает неблагоприятного действия на реакцию или используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, которые могут быть ароматическими, алифатическими или циклоалифатическими углеводородами, такими как гексан, циклогексан, бензол, толуол и ксилен; амиды, такие как диметилформамид; спирты, такие как этанол и метанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран.

Такие реакции могут проходить в широком диапазоне температур. В общем, мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 150°С (более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100°С). Необходимое для реакции время также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы реагентов. Однако, при условии, что данная реакция осуществляется при предпочтительных условиях, изложенных выше, обычно будет достаточным период от 3 до 20 ч.

Полученные таким образом соединения могут быть получены из реакционной смеси с помощью обычных методов. Например, соединения могут быть получены отгонкой растворителя из реакционной смеси или, при необходимости, после отгонки растворителя из реакционной смеси, вливанием остатка в воду, а затем экстракцией с не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонкой растворителя из экстракта. Кроме того, продукт, при необходимости, может быть дополнительно очищен с помощью различных общеизвестных методов, таких как перекристаллизация, переосаждение, или различных методов хроматографии, а именно колоночной хроматографии или препаративной тонкослойной хроматографии.

Соединения формулы (1) могут быть получены из соединений формулы (2)

где К1, К2 и КЗ имеют значения, описанные ранее, где К4 представляет собой метил или этил, и основания, такого как, но без ограничения, калий гексаметилдизилазид или гидрид натрия. Соединения формулы (2) могут быть получены посредством реакции между соединениями формулы (3) и соединениями формулы (4)

где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, описанные ранее, где X представляет собой ОН или атом галогена (такой как С1 или Вг).

Когда X представляет собой ОН, требуется карбодиимидный связывающий агент, такой как, но без ограничения, НВТИ (подробное описание смотри на странице Ьйр://сЬетюа11аий21 С01г1/ПГс5С1Спес/р11аг/НВТи.1ит).

Специалисты в данной области техники обычно получают соединения формулы (3) с помощью реакции Се\\а1б. описанной в 1оигиа1 Не1егосус1е СНетМгу. νοί. 36 , раде 333, 1999.

Фармацевтические соли и другие формы.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в их конечной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также рассматривает использование этих соединений в форме фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены из различных органических и неорганических кислот и оснований с помощью известных в данной области техники методов. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (1) в большинстве случаев получают стандартными методами. Если соединения формулы (1) содержат карбоксильную группу, одна из его подходящих солей может быть получена при проведении реакции соединения с подходящим основанием с получением соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этоксид калия и пропоксид натрия, и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Аналогично этому включаются алюминиевые соли со- 7 026300 единений формулы (1). В случае некоторых соединений формулы (1) могут образовываться соли присоединения кислоты при обработке этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например галогеноводородами, такими как водород хлорид, водород бромид или водород иодид, другие неорганические кислоты и их соответствующие соли, такие как сульфат, нитрат или фосфат и тому подобное, и алкил- и моноарилсульфонаты, такие как этансульфонат, толуенсульфонат и бензолсульфонат, и другие органические кислоты и их соответствующие соли, такие как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и тому подобные. Соответственно фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (1) включают следующие: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрогенфосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептонат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, иодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрогенфосфат, 2нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат, однако это не представляет собой ограничения.

Кроме того, основные соли соединений согласно изобретению включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия и цинка, без ограничения. Из перечисленных выше солей предпочтение отдается аммонийным солям; солям щелочных металлов натрия и калия и солям щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы (1), которые получают из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламинэтанол, 2-диметиламинэтанол, этаноламин, этилендиамин, Νэтилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-И-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипроииламин и трис(гидроксиметил) метиламин (трометамин), без ограничения.

Соединения настоящего изобретения, содержащие основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизованы с помощью таких агентов как (С₁-С₄) алкилгалиды, например метил, этил, изопропил и трет-бутил хлорид, бромид и иодид; ди(С₁-С₄) алкилсульфаты, например диметил, диэтил и диамилсульфат; (С₁₀-С₁₈) алкилгалиды, например децил, додецил, лаурил, миристил и стеарил хлорид, бромид и иодид; и арил (С₁-С₄) алкилгалиды, например бензил хлорид и фенетил бромид. Как водорастворимые, так и маслорастворимые соединения согласно изобретению могут быть получены при использовании таких солей.

Предпочтительные фармацевтические соли, упомянутые выше, включают ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглюмин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, натрий фосфат, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин, однако это не представляет собой ограничения.

Соли присоединения кислоты основных соединений формулы (1) получают при взаимодействии свободного основания с достаточным количеством желательной кислоты, что приводит к образованию соли обычным образом. Свободное основание может быть восстановлено посредством взаимодействия соли с основанием и выделения свободного основания обычным способом. Формы свободного основания отличаются в определенном отношении от их соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях; однако, для целей изобретения данные соли иным образом соответствуют их соответствующим формам в виде свободных оснований.

Как уже отмечалось, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы (1) образуются при взаимодействии с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы, или органическими аминами. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций.

Предпочтительными органическими аминами являются Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-И-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений согласно изобретению получают при взаимодействии свободной кислотной формы с достаточным количеством желательного основания, что приводит к образованию соли обычным образом. Свободная кислота может быть восстановлена посредством взаимодействия солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты обычным способом. Свободные кислотные формы отличаются в некотором отношении от их соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях; для целей изобретения, однако, данные соли иным образом соответствуют их соответствующим формам в виде свободных оснований.

- 8 026300

Если соединение согласно изобретению содержит более чем одну группу, способную образовывать фармацевтически приемлемые соли этого типа, изобретение также рассматривает сложные соли. Типичные сложные соли включают, например, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглюмин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид, без ограничения.

Принимая во внимание изложенное выше, понятно, что выражение фармацевтически приемлемая соль в связи с этим означает активный ингредиент, который включает соединение формулы (1) в форме одной из его солей, в частности, если эта солевая форма придает улучшенные фармацевтические свойства активному ингредиенту по сравнению со свободной формой активного ингредиента или любой другой солевой формой активного ингредиента, используемой ранее. Кроме того, фармацевтически приемлемая солевая форма активного ингредиента может впервые придать этому активному ингредиенту желательное фармакокинетическое свойство, которого не было ранее, и даже может оказывать положительное влияние на фармакодинамику этого активного ингредиента в отношении его терапевтической эффективности в организме.

Соединения формулы (1) согласно изобретению могут быть хиральными вследствие их молекулярной структуры и соответственно могут встречаться в различных энантиомерных формах. Соответственно они могут существовать в рацемической или оптически активной форме.

Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений согласно изобретению может различаться, может быть желательным использование энантиомеров. В этих случаях конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения с помощью химических или физических методов, известных специалистам в данной области техники или даже фактически используемых при синтезе.

В случае рацемических аминов диастереомеры образуются из смеси путем реакции с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих активных разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как К и δ формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, соответственно Νзащищенной аминокислоты (например, Ν-бензоилпролин или Ν-бензолсульфонилпролин), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также целесообразным является хроматографическое разделение энантиомеров с использованием оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетатцеллюлозы или других производных углеводородов или хирально дериватизированных метакрилатных полимеров, иммобилизованных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в соотношении 82:15:3.

Для хирального разделения рацематов можно использовать следующие кислоты и амины.

В качестве примеров могут использоваться следующие хиральные кислоты: (+)-Э-ди-Обензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О,О'-р-толил-Ь-винная кислота, (+)П-ди-О,О'-р-толил-Ь-винная кислота, (К)-(+)-яблочная кислота, (Ъ)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфорная кислота, (-)-камфорная кислота, К-(-)1,1'-бинафталин-2,2'-диил гидрогенфосфиновая кислота, (+)камфановая кислота, (-)-камфановая кислота, (Ъ)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (К)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, О-(-)-миндальная кислота, Ь-(+)-миндальная кислота, Ό-винная кислота, Ь-винная кислота или любые их смеси.

В качестве примеров могут использоваться следующие хиральные амины: хинин, бруцин, (δ)-1(бензилоксиметил)пропиламин (III), (-)-эфедрин, ^,5К)-(+)-1,2,2,3,4-тетраметил-5-фенил-1,3оксазолидин, (К)-1-фенил-2-р-толилэтиламин, (Ъ)-фенилглицинол. (-)-Л-метилэфедрин, (+)-(2δ,3Κ)-4диметиламино-3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол, ^)-фенилглицинол, ^)-а-метилбензиламин или любые их смеси.

Настоящее изобретение также имеет отношение к соединениям изобретения, предназначенным для лечения субъекта, в частности для лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΑΡΈΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΑδΗ), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии.

В предпочтительном варианте осуществления соединения изобретения предназначаются для использования при лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΑΡΈΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΑδΗ), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии.

Термин рак в настоящем изобретении включает солидные и несолидные опухоли. В частности, это относится к глиобластомам, нейробластомам, лейкозам, раку предстательной железы, раку яичника, раку легкого, раку молочной железы, раку желудочно-кишечного тракта, в частности раку печени, раку поджелудочной железы, раку головы и шеи, раку толстой кишки, лимфоме и меланоме.

Кроме того, изобретение имеет отношение к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемую основу.

Дополнительной целью этого изобретения является способ лечения болезней, регулируемых акти- 9 026300 вацией АМРК, конкретнее, диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΑΡΈΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΑδΗ), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии, данный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения изобретения.

Кроме того, изобретение имеет отношение к использованию соединений изобретения для приготовления фармацевтической композиции, в частности для лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΑΡΈΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΑδΗ), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии.

Фармацевтическую композицию согласно изобретению можно приготовить любым обычным способом. Соединения изобретения могут быть заключены в любую подходящую лекарственную форму по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким эксципиентом или адьювантом, при необходимости, в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами.

Термин фармацевтически приемлемая основа относится к носителю, адьюванту (вспомогательному средству) или эксципиенту, пригодному для субъекта с фармакологической/токсилогической точки зрения и для производства фармацевтических продуктов с физической/химической точки зрения в отношении композиции, состава, устойчивости, согласия субъекта и биодоступности.

Термин носитель, адьювант или эксципиент относится к любому веществу, не являющемуся собственно терапевтическим средством, которое добавляется в фармацевтическую композицию в качестве носителя, адьюванта и/или разбавителя для доставки терапевтического средства субъекту, для облегчения манипуляций с ним или обеспечения стабильности при хранении или обеспечения или облегчения образования единицы дозирования композиции в отдельном изделии. Фармацевтические композиции изобретения или в отдельности, или в комбинации могут содержать одно или несколько веществ или разбавителей (основ), выбранных из числа диспергирующих веществ, солюбилизаторов, стабилизирующих веществ, консервирующих веществ и т. д.

Термин лечение относится к терапии, предотвращению и профилактике заболевания, которое потенциально может регулироваться активацией АМРК, в частности диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΑΡΈΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΑδΗ), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии.

Лечение подразумевает введение соединения или фармацевтической композиции субъекту, имеющему описанное заболевание, с целью излечения, отсрочки или замедления прогрессирования и, таким образом, улучшения состояния пациентов. Лечение также может проводиться в отношении здоровых субъектов, имеющих риск развития заболевания, в частности диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΑΡΈΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΑδΗ), фиброза печени, дислипидемии, гиперариглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии.

В контексте изобретения термин субъект означает млекопитающего и, конкретнее, человека. Субъекты, которых необходимо лечить согласно изобретению, могут быть соответствующим образом выбраны в зависимости от нескольких критериев, связанных с болезнью, таких как предшествующая терапия лекарственными средствами, сопутствующие патологии, генотип, подверженность факторам риска, вирусная инфекция, а также любого другого подходящего биомаркера, который может быть оценен с помощью иммунологического, биохимического, ферментативного, химического метода или метода обнаружения нуклеиновой кислоты. В отдельном варианте осуществления субъектом является пациент с избыточным весом (в частности, предрасположенный к диабету пациент с избыточным весом) или пациент с ожирением, страдающий от атерогенной дислипидемии. Действительно, эти пациенты подвергаются риску развития болезни, которая потенциально может регулироваться активацией АМРК, в частности диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΑΡΈΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΑδΗ), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии.

Фармацевтические композиции могут вводиться в виде единиц дозирования, которые содержат предопределенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 до 100 мг соединения согласно изобретению в зависимости от заболевания, которое подвергается лечению, способа введения и возраста, веса и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде единиц дозирования, которые содержат предопределенное количество активного ингреди- 10 026300 ента на единицу дозирования. Предпочтительными композициями единиц дозирования являются такие, которые содержат суточную дозу или часть дозы, как указано выше, или соответствующую фракцию активного ингредиента. Кроме того, фармацевтические композиции этого типа могут быть приготовлены с помощью процесса, известного в области фармацевтики.

Соотношение между соединениями изобретения и фармацевтически приемлемой основой может находиться в широком диапазоне. В частности, это отношение может находиться в пределах между 5/95 и 95/5 (вес./вес.), предпочтительно 10/90 и 90/10 (вес./вес.), в частности 10/90 и 50/50 (вес./вес.).

Фармацевтические композиции могут быть приспособлены для введения любым подходящим желательным способом, например перорально (включая, защечный или подъязычный способ), ректально, назально, местно (включая защечный, подъязычный или чрескожный), вагинально или парентерально (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный метод). Такие композиции могут быть приготовлены с помощью всех процессов, известных в области фармацевтики, например путем объединения активного ингредиента с эксципиентом(ами) или адьювантом(ами).

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, например, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных и неводных жидкостях; съедобные пены или пенные продукты; или эмульсии, такие как жидкие эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.

Таким образом, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный ингредиент может быть объединен с пригодным для перорального приема, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным эксципиентом, таким как, например, этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего тонкого помола и смешивания его с фармацевтическим эксципиентом, измельченным подходящим образом, например, таким как съедобный углевод, такой как, например, крахмал или маннитол. Более того, в композиции могут присутствовать ароматизирующее вещество, консервирующее вещество, диспергирующее вещество и окрашивающее вещество.

Капсулы получают путем приготовления порошкообразной смеси, как описано выше, и заполнения имеющих форму желатиновых оболочек этой смесью. До процесса заполнения к порошкообразной смеси могут быть добавлены глиданты и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Аналогично, для улучшения доступности медикамента после приема внутрь капсулы могут быть добавлены дезинтегрирующие вещества (разрыхлители) или солюбилизаторы, такие как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

В дополнение к этому, если желательно или необходимо, в смесь могут быть включены подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества и разрыхлители, а также красящие вещества. Подходящие связывающие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, изготовленные из кукурузы, натуральный и синтетический каучук, такой как, например, гуммиарабик, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Используемые в этих лекарственных формах смазывающие вещества включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтегрирующие вещества включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Например, таблетки изготавливают путем приготовления порошкообразной смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования полученной смеси с получением таблеток. Порошкообразную смесь получают путем смешивания измельченного подходящим образом соединения с разбавителем или основой, как описано выше, и необязательно со связывающим веществом, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, веществом, ускоряющим абсорбцию, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальций фосфат. Порошкообразная смесь может быть подвергнута грануляции путем увлажнения ее связывающим веществом, таким как, например, сироп, крахмальный клейстер, акадийский растительный клей или растворы целлюлозы или полимерные материалы, и продавливания через сито. В качестве альтернативы грануляции порошкообразная смесь может быть пропущена через таблетировочную машину, что приводит к образованию комков неоднородной формы, которые разбивают, чтобы получить гранулы. Гранулы могут быть смазаны путем добавления стеариновой кислоты, соли стеарата, талька или минерального масла, для того чтобы предотвратить прилипание таблеток к форме для литья. Затем смазанная смесь подвергается прессованию с получением таблеток. Соединения согласно изобретению могут быть объединены со свободнотекучим инертным эксципиентом и затем сразу же спрессованы с получением таблеток без проведения стадий грануляции или сухого прессования. Может присутствовать прозрачный или непрозрачный защитный слой, состоящий из уплотняющего слоя шеллака, слоя сахара или полимерного материала и глянцевого слоя воска. К этим слоям может быть добавлен краситель, для того чтобы можно было различать разные единицы дозирования.

Жидкости для перорального применения, например растворы, сиропы и эликсиры, могут быть при- 11 026300 готовлены в форме единиц дозирования, таким образом, что данное количество содержит предварительно установленное количество соединений. Сиропы можно получить путем растворения соединения в водном растворе с подходящим вкусоароматическим веществом, тогда как эликсиры приготавливают, используя нетоксичные спиртовые растворители. Суспензии могут быть созданы путем диспергирования соединения в нетоксичном разбавителе. Кроме того, могут добавляться солюбилизаторы и эмульгирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтилена и сорбитола, консервирующие вещества, вкусоароматические добавки, такие как, например, масло перечной мяты или натуральные подсластители или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное.

Единицы дозирования композиций для перорального введения при желании могут быть заключены в микрокапсулы. Кроме того, композиция может быть приготовлена таким образом, чтобы высвобождение было длительным или замедленным, например, используя покрытие или включение зернистого материала, полимеров, воска и тому подобного.

Соединения согласно изобретению также могут вводиться в виде липосомальных систем доставки, таких как, например, небольшие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения согласно изобретению также могут быть доставлены с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединяются молекулы соединения. Соединения также могут соединяться с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей медикаментов. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановые сополимеры, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиеэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный радикалами пальмитоила. Кроме того, соединения могут быть соединены с классом биодеградируемых полимеров, подходящих для достижения контролируемого высвобождения медикамента, например, полимолочная кислота, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидроксипираны, полицианоакрилаты и перекрестно-сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Фармацевтические композиции, приспособленные для чрескожного введения, могут вводиться с использованием отдельных пластырей для длительного близкого контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный ингредиент может доставляться из пластыря с помощью ионофореза, как описано в общем виде в РЪатшасеийса1 КекеатсЪ, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения, могут быть созданы в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей и масел.

Для лечения глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно используются в виде мази или крема для местного применения. В случае композиции для получения мази активный ингредиент может использоваться в сочетании с парафининовой основой или смешивающейся с водой основой для крема.

Альтернативно, активный ингредиент может быть заключен в состав с основой для крема масло-вводе или вода-в-масле с получением крема.

Фармацевтические композиции, приспособленные для местного применения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности водном растворителе.

Фармацевтические композиции, предназначенные для местного применения во рту, включают леденцы, пастилки и полоскания для полости рта.

Фармацевтические композиции, приспособленные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.

Фармацевтические композиции, приспособленные для назального введения, в которых веществоноситель является твердым веществом, содержат крупный порошок, имеющий размер частиц, например, в пределах 20-500 мкм, который вводится через нос, т. е. путем быстрого вдыхания порошка через носовые проходы из контейнера, удерживаемого близко к носу. Подходящие композиции для введения в виде назального спрея или капель в нос (в случае использования жидкости в качестве вещества-носителя) включают растворы активного ингредиента в воде или масле.

Фармацевтические композиции, предназначенные для введения с помощью ингаляции, включают тонкодисперсные присыпки или смеси, которые могут быть получены с помощью различных типов герметичных дозаторов при наличии аэрозольных баллонов, ингаляторов или порошковдувателей (инсуффляторов).

Фармацевтические композиции, предназначенные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или композиций для распыления.

Фармацевтические композиции, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные компоненты, с помощью которых композиция приводится в состояние, изотоническое с кровью реципиента, подвергающегося лечению; и водные и неводные стерильные

- 12 026300 суспензии, которые могут содержать суспензионные среды и загущающие вещества. Композиции могут содержаться в однодозовых или многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах и флаконах, и храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, так что для выполнения инъекции требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций непосредственно перед применением.

Растворы и суспензии для инъекций, соответствующие рецепту, можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Само собой разумеется, что в дополнение к упомянутым выше составным компонентам композиции также могут содержать другие вещества, обычно используемые в данной области техники в отношении определенного типа композиции; таким образом, например, композиции, подходящие для перорального приема, могут содержать ароматизирующие вещества.

Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения зависит от целого ряда факторов, включая, например, возраст и вес человека или животного, определенное состояние болезни, которое требует лечения, и его тяжесть, основные свойства композиции и способ введения, и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения согласно изобретению в большинстве случаев составляет в пределах от 0.1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в день и, в частности, в пределах от 1 до 10 мг/кг веса тела в день. Таким образом, фактическое количество в день для взрослого млекопитающего, весящего 70 кг, составляет обычно от 70 до 700 мг, при этом это количество может быть введено в виде одной дозы в день или в виде целого ряда доз (например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, при условии, что общая ежедневная доза является одинаковой. Эффективное количество соли, или сольвата, или физиологически функционального производного может определяться как фракция эффективного количества соединения согласно изобретению рег 5е. Можно предположить, что аналогичные дозы подходят для лечения других состояний, упомянутых выше.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако, без ограничения. Используемые исходные материалы, являются известными продуктами или продуктами, полученными с домощью известных методов. Процентное содержание выражено в весовом отношении, если не указано иное.

Осуществление изобретения Примеры

Данные соединения были охарактеризованы с помощью следующих аналитических методов:

ЯМР-спектры были сняты с помощью спектрометра Вгикег Луапсе ΌΡΧ 300 ΜΗζ ΝΜΚ; массы (Μδ) были определены при помощи НРЬС в сочетании с Лдйеи! δе^^е5 1100 масс-детектором. Пример 1. 2-Хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(4-метоксифенил)-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он. Стадия 1.

1-(Индан-5-ил)этанон (10 г, 62.4 ммоль) растворили в толуоле (200 мл), а затем уксусной кислоте (3.57 мл, 62.4 ммоль), ацетате аммония (12.03 г, 156 ммоль) и этил 2-цианоацетате (160 мл, 1503 ммоль). Реакционную смесь кипятили в течение 10 ч. После охлаждения добавили воду, и провели экстракцию этилацетатом (3x200 мл). Органические фазы объединили, промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очистили с помощью силикагеля (гептан/этилацетат 60/40) с получением 13 г (44%) масла.

ЬС/Μδ: чистота 54%, М-1=254.

Стадия 2.

Соединение, полученное на стадии 1 (10.4 г, 22 ммоль) растворили в этаноле (100 мл). К реакционной смеси добавили морфолин (2.3 мл, 26.4 ммоль) и серу (1.7 г, 6.6 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь профильтровали, и промыли твердые вещества водой. Водный слой экстрагировали эфиром, промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. С удалением растворителя получили 4.3 г (68%) коричневого масла.

ЯМР Ή (ΌΜδΘ-ά₆): 0,95 (!, 3Н); 2,03 (т, 2Н); 2,86 (т, 4Н); 2,97 (ц, 2Н); 6,12 (5, 1Н); 6,99 (Д, 1Н); 7,10 (5, 1Н); 7,15 (ДД, 1Н); 7,36 (Ь5, 2Н).

Стадия 3.

Соединение, полученное на стадии 2 (8.98 г, 31.2 ммоль), растворили в СН₂С1₂ (200 мл).

Медленно добавили Ν-хлорсукцинимид (4.17 г, 31.2 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 20°С в течение 1 ч. Добавили воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические слои промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очистили с помощью силикагеля (гептан/АсОЕ! 95/5), получив 5.9 г (47%) искомого продукта.

ЬС/Μδ: чистота 80%, М+1=322.

Стадия 4.

К соединению, полученному на стадии 3 (1.6 г, 4.3 ммоль), и карбонату калия (893 мг, 6,5 ммоль) в тетрагидофуране (20 мл) добавили 4-метоксифенил ацетилхлорид (0.66 мл, 4.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 20°С. Добавили воду и провели экстракцию эфиром (3x100 мл).

- 13 026300

Объединенные органические слои промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очистили с помощью силикагеля (гептан/эфир 80/20) с получением 886 мг (43.9%) искомого продукта.

ЬС/М8: чистота 98.1%, М-1=468.0.

Стадия 5.

К калия бис(триметилсилил)амиду (1.50 г, 7.5 ммоль в ТНР (20 мл)) добавили соединение, полученное на стадии 4 (884 мг, 1.9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 10°С. Реакционную смесь вылили в смесь НС1 1Ν / лед и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырое твердое вещество вылили в смесь гептан/эфир. После фильтрования получили 77 мг (6%) ожидаемого соединения.

ЬС: КТ 5.49 мин, чистота 93.1%, М8:М-1=422.

ЯМР 'II (ОМ8О-й₆): 2,02 (т, 2Н); 2,87 (т, 4Н); 3,74 (5, 3Н); 6,88 (йй, 2Н); 7,09 (йй, 1Н); 7,12 (йй, 2Н); 7,19-7,24 (т, 3Н); 9,28 (Ь5, 1Н).

Пример 2. 2-Хлор-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5-ил)-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он.

Стадия 1.

2,3-Дигидро-1Н-инден-4-ол (9.9 г, 73.8 ммоль) растворили в уксусном ангидриде (13.92 мл, 148 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения растворитель удалили при пониженном давлении с получением 12 г (92%) масла.

ЯМР 'ΐ I (ОМ8О-й₆): 2,00 (т, 2Н); 2,27 (5, 3Н); 2,70 (йй, 2Н); 2,91 (йй, 2Н); 6,87 (й, 1Н); 7,11-7,19 (т,

2Н).

Стадия 2.

Соединение, полученное на стадии 1 (12 г, 68.1 ммоль), и хлорид алюминия (10 г, 74.9 ммоль) добавили к 1,2-дихлорбензолу (70 мл). Реакционную смесь нагревали 18 ч при 100°С. Смесь вылили в смесь лед/вода/НС1 3Ν и экстрагировали с хлороформом (3x200 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очистили с помощью силикагеля (циклогексан, затем дихлорметан) с получением 7.3 г (61%) бесцветного масла.

ЬС/М8: чистота 99%, М+1=177.

Стадия 3.

Соединение, полученное на стадии 2 (7.3 г, 41.4 ммоль), иодометан (5.18 мл, 83 ммоль) и карбонат цезия (16.20 г, 49.7 ммоль) добавили к ацетону (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили воду и провели экстракцию с этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очистили с помощью силикагеля (дихлорметан) с получением 7.3 г (94%) бесцветного масла.

ЯМР 'II (ОМ8О-й₆): 2,10 (т, 2Н); 2,50 (т, 3Н); 2,85 (йй, 2Н); 2,95 (йй, 2Н); 3,80 (5, 3Н); 7,10 (й, 1Н); 7,40 (й, 1Н).

Стадия 4.

Соединение, полученное на стадии 3 (7.3 г, 38.4 ммоль), и этил-2-цианоацетат (6.14 мл, 57.6 ммоль) добавили к уксусной кислоте (60 мл). Медленно добавили гексаметилдисилазан, и нагревали реакционную смесь в течение ночи при 50°С. После охлаждения добавили воду, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои дважды промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя получили 11.1 г (98%) бурого масла.

ЬС/М8: чистота 97%, М-1=270.

Стадия 5.

Соединение, полученное на стадии 4 (10.9 г, 38.2 ммоль), серу (3.06 г, 96 ммоль) и морфолин (4.01 мл, 45.8 ммоль) добавили к этанолу (160 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь профильтровали, и удалили растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт очистили с помощью силикагеля (гептан/этилацетат 95/5) с получением 7.4 г (61%) бурого масла.

ЬС/М8: чистота 99%, М+1=318.

Стадия 6.

Соединение, полученное на стадии 5 (7.32 г, 22.83 ммоль), растворили в хлороформе (70 мл) и добавили Ν-хлорсукцинимид (3.11 г, 22.83 ммоль). Через 1 ч при -5°С реакционную смесь промыли водой и высушили над сульфатом магния. После удаления растворителя сырой продукт очистили с помощью силикагеля (гептан/ЛсОЕ! 90/10 до 85:15) с получением 7.22г (89%) твердого оранжевого вещества.

ЬС/М8: чистота 99%, М-1=350.

Стадия 7.

Соединение, полученное на стадии 6 (500 мг, 1.41 ммоль), растворили в тетрагидрофуране (10 мл). Добавили карбонат цезия (917 мг, 2.81 ммоль) и фенилацетилхлорид (0.23 мл, 1.69 ммоль), реакционную смесь перемешивали 20 ч при комнатной температуре. Добавили воду и провели экстракцию этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия.

- 14 026300

После удаления растворителя получили 629 мг (93%) желтого масла.

ЬС/М8: чистота 98%, М-1=468.

Стадия 8.

К раствору калий бис(триметилсилил)амида (1102 мг, 5.25 ммоль) в тетрагидорофуране (5 мл) добавили раствор соединения, полученного на стадии 7 (629 мг, 1.31 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при 20°С. Добавили смесь воды (15 мл) и уксусной кислоты (5мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очистили с помощью силикагеля (гептаны/этилацетат 60/40) с получением 323 мг (56%) твердого красного вещества.

ЬС/М8: чистота 95.5%, М+1=424.

Стадия 9.

Метионин (324 мг, 2.17 ммоль) растворили в метансульфокислоте и добавили соединение, полученное на стадии 8 (323 мг, 0.72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 20 ч при 20°С. Реакционную смесь вылили по каплям в ледяную воду. Проводили экстракцию с этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очистили с помощью силикагеля (гептан/этилацетат 50/50) с получением 137 мг твердого вещества. Это вещество кипятили в воде с получением 53мг (18%) светло-коричневого твердого вещества.

ЬС: КТ=4.73; чистота 99%, М8: М+1=410.2

ЯМР Ή (ЭМ8О-й₆): 1,99 (т, 2Н); 2,80 (т, 4Н); 6,72 (йй, 1Н); 6,89 (йй, 1Н); 7,18-7,34 (т, 5Н); 8,59 (Ьз, 1Н); 9,14 (Ьз, 1Н); 11,54 (Ьз, 1Н).

Соединения, представленные в табл. 1, могут быть получены аналогичным образом.

№	Название	М8
3	2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-фенил-7Н-тиеао[2,3- Ь]пиридин-6-он	392 (М-1)
4	2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-ивдан-5-ил-7Н- '111еноГ2,3-Ь|пиридин-б-он	410 (М-1)
5	2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(3-метоксифенил)-7Н- тиено(2,3-Ь1пиридин-6-он	422 (М-1)
6	3-(2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5’Ил-6-оксО'7Н-тиено[2,3- Ыппридин-5-нл)бензонитрил	417 (М-1)
7	2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(т-толил)-7Н-тиено[2,3- Ь1пиридин-б-он	406 (М-1)
8	2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5и л)-7Н-тиено Г2»3 -Ъ1 пиридин- 6-он	428 (М+1)
9	2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5- ил)-7Н-тиено|2,3-Ъ1пиридин-6-он	428 (М+1)
10	2-хлор-4-гид1ЮКСИ-3-индан-5-ил-5-(3-пиридил)-7Н-тиено[2,3- Ь]пиридин-6-он	395 (М+1)
11	2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5- ил)-7Н-тиено[2,3-Ь1пиридин-6-он	428 (М+1)

Пример 12. 2-Хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он.

Стадия 1.

5,6,7,8-Тетрагидронафталин-1-ол (50.85 г, 340 ммоль) растворили в уксусном ангидриде (500 мл) и добавили к реакционной смеси триэтиламин (56.8 мл, 408 ммоль). Все кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и удалили растворитель при уменьшенном давлении. Сырую оставшуюся жидкость растворили в этилацетате (500 мл), и органический слой несколько раз промыли водой и рассолом. Затем органический слой высушили над Ыа₂8О₄, профильтровали и концентрировали при уменьшенном давлении с получением темного масла (65.4 г; выход 91%).

ЬС: 4.94 мин.

Стадия 2.

Алюминий хлорид (45.1 г, 338 ммоль) растворили в 1,2-дихлорбензоле (250 мл), и затем добавили соединение, полученное на стадии 1 (65.4 г, 308 ммоль), в 1,2-дихлорбензоле (250 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охладили на ледяной бане и добавили по каплям НС1 6Ν (80 мл). Данную смесь профильтровали через целит. Органический раствор несколько раз промыли водой, затем высушили на сульфате натрия и профильтровали. Растворитель удалили при уменьшенном давлении с получением темного масла. Масло очистили с помощью силикагеля (циклогексан, затем циклогексан/дихлорметан 1/1) с получением желтого твердого вещества (60 г; выход 91%).

ЬС/М8: чистота 98%, М+1=191.

Стадия 3.

Соединение, полученное на стадии 2 (13.63 г, 70.2 ммоль), растворили в ацетоне (200 мл), и к реакционной смеси добавили карбонат цезия (23.11 г, 70.9 ммоль) и йодметан (4.41 мл, 70.9 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч при КТ добавили дополнительный йодметан (0.2 экв.). Через 2 ч реакци- 15 026300 онную смесь профильтровали через подушку из целита, и удалили растворитель при уменьшенном давлении. Оставшееся масло очистили с помощью силикагеля (циклогексан/АсОЕ! 95/5) с получением желтого масла (12,6 г; выход 84%).

ЬС/Μδ: чистота 96%, М+1=205.

Стадия 4.

Соединение, полученное на стадии 3 (12.56 г, 59.0 ммоль), растворили в толуоле (150 мл). К реакционной смеси добавили этил-2-цианоацетат (7.56 мл, 70.8 ммоль), ацетат аммония (7.74 г, 100 ммоль) и уксусную кислоту (2.70 мл, 47.2 ммоль). Все количество кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удалили при уменьшенном давлении и оставшееся сырое масло, растворенное в этилацетате (300 мл). Органический слой промыли водой и рассолом, затем высушили над сульфатом натрия, профильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Полученное вещество очистили с помощью силикагеля (гептан/этилацетат 95/5) с получением зеленого масла (14.7 г; выход 76%).

ЬС/Μδ: чистота 91%, М+1=300.

Стадия 5.

Соединение, полученное на стадии 4 (14.69 г, 49.1 ммоль), морфолин (5.13 мл, 58.9 ммоль), серу (3.78 г, 14.72 ммоль) смешали в этаноле (200 мл), и всю смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь профильтровали через подушку из целита, и удалили растворитель при пониженном давлении с получением бурого твердого вещества. Вещество очистили с помощью силикагеля (гептаны до гептаны/этилацетат 90/10 до гептаны/этилацетат 80/20). Получили желтое твердое вещество (12.4 г; выход 74%).

ЬС/Μδ: чистота 97%, М+1=332.

Стадия 6.

Соединение, полученное на стадии 5 (4.4 г, 13.28 ммоль), растворили в хлороформе (100 мл), к реакционной смеси добавили Ν-хлорсукцинимид (1.81 г, 13.28 ммоль) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали 2 ч при 5°С. После этого реакционную смесь промыли водой, высушили над сульфатом магния, профильтровали и удалили растворитель при уменьшенном давлении с получением масла пурпурного цвета. Это масло очистили с помощью силикагеля (гептан/этилацетат 95/5 до 85/15). Получили оранжевое масло (3.5 г; выход 70%).

ЬС/Μδ: чистота 97.5%, М+1=366.

Стадия 7.

Соединение, полученное на стадии 6 (119 г, 325 ммоль), и карбонат цезия (212 г, 650 ммоль) загрузили в ТНЕ (1600 мл) с получением красной суспензии. Добавили по каплям фенилацетил хлорид (53.0 мл, 390 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь вылили в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли раствором бикарбоната натрия и рассолом. После удаления растворителя оставшееся сырое масло очистили с помощью силикагеля (дихлорметан) с получением масла пурпурного цвета (153.1г; выход 97%).

ЬС/Μδ: чистота 99%, М+1=484.

Стадия 8.

Калий бис(триметилсилил)амид (6.76 г, 33.9 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (60 мл) и добавили по каплям раствор соединения, полученного на стадии 7 (4.1 г, 8.47 ммоль), в тетрагидрофуране (20 мл). Через 30 мин реакционную смесь охладили до -5°С и добавили по каплям уксусную кислоту (15 мл). Реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, профильтровали и концентрировали до сухости. Оставшееся сырое масло очистили с помощью силикагеля (циклогексан/этилацетат 70/30) с получением твердого бурого вещества (2.05г; выход 55%).

ЬС/Μδ: чистота 99%, М+1=428.

Стадия 9.

Соединение, полученное на стадии 8 (2.05 г, 4.63 ммоль), растворили в метансульфоновой кислоте (30 мл), и к реакционной смеси добавили метионин (2.074 г, 13.90 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вылили в смесь воды со льдом. Провели экстракцию с этилацетатом, и органическую фазу промыли водой, бикарбонатом натрия и рассолом. Органический раствор высушили над сульфатом натрия, профильтровали и довели до сухости. Оставшееся сырое твердое вещество очистили с помощью силикагеля (циклогексан/этилацетат 70/30) с получением серовато-белого твердого вещества (1.67 г; выход 72%).

ЬС: 5.23 мин; чистота 99%, Μδ: Μ+1=424.

ЯМР ¹Н (ΌΜδΟ-ά₆): 1,77 (т, 4Н); 2,63 (т, 2Н); 2,74 (т, 2Н); 6,63 (й, 1Н); 6,90 (й, 1Н); 7,24-7,41 (т, 5Н); 8,24 (Ьз, 1Н); 9,27 (Ьз, 1Н); 11,62 (Ьз, 1Н).

Пример 13. 2-Хлор-4-гидрокси-5 -(3 -пиридил) -3 -тетралин-6 -ил-7Н-тиено [2,3-Ь] пиридин-6-он.

Стадия 1.

- 16 026300

1- (5,6,7,8-Тетрагидронафтален-2-ил)этанон (20 г, 115 ммоль), этил-2-цианоацетат (14.66 мл, 138 ммоль), морфолин (20.08 мл, 230 ммоль) и 14.72 г серы добавили к этанолу (115 мл) с получением желтой суспензии. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 20 ч при 90°С. После охлаждения реакционную смесь профильтровали, и удалили растворитель при пониженном давлении. Сырое бурое масло растворили в этнлацетате, промыли НС1 1Ν, дважды рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очистили с помощью силикагеля (дихлорметан/циклогексан 40/60) с получением 9.6 г (28%) желтого масла.

ЬС/Μδ: чистота 84%, М+1=302.

Стадия 2.

Соединение, полученное на стадии 1 (9.2 г, 30.5 ммоль), растворили в хлороформе (400 мл). После охлаждения при -5°С добавили Ν-хлорсукцинимид (4.08 г), и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь очистили с помощью силикагеля (гептан/этилацетат 80/20) с получением 2.9 г (28%) бурого масла.

ЯМР ¹Н (ΌΜδΟ-6₆): 0,75 (ΐ, 3Н); 1,75 (т, 4Н); 2,50 (т, 4Н); 3,80 (ц, 2Н); 6,70 (5, 1Н); 6,80 (6, 1Н); 7,00 (6, 1Н)7,50 (Ь5, 1Н).

Стадия 3.

3-(Карбоксиметил)пиридиниум хлорид (538 мг, 3.10 ммоль), оксалил дихлорид (0.788 мл, 9.33 ммоль) и каплю диметилформамида растворили в дихлорметане (3 мл). Через 2 ч растворитель удалили, добавили диметилформамид (4 мл), а затем карбонат калия (1.28 г, 9.3 ммоль) и соединение, полученное на стадии 2 (1.04 г, 3.10 ммоль), в диметилформгимид (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и вылили в ледяную воду. Провели экстракцию этилацетатом, и органический слой дважды промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя получили бурое масло (1.25 г, 89%).

ЬС/Μδ: чистота 96%, М+1=455.

Стадия 4.

Калий бис(триметилсилил)амид (2.2 г, 11 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (5 мл) и добавили раствор соединения, полученного на стадии 3 (1.25 г, 2.75 ммоль), в тетрагидрофуране (9 мл). Через 30 мин добавили смесь вода/уксусная кислота (до значения рН 4), и провели экстракцию этилацетатом. Органический слой дважды промыли рассолом и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя получили бурое твердое вещество (0.62г; 55%).

ЬС: 4.15 мин, чистота 99%, Μδ: Μ+1=409.

ЯМР ¹Н (ΌΜδΟ-6₆): 1,76 (т, 4Н); 2,74 (т, 4Н); 7,06 (т, 3Н); 7,34 (66, 1Н); 7,75 (6, 1Н) 8,38 (6, 1Н); 8,51 (5, 1Н).

Пример 14. Натрий 2-хлор-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-6-оксо-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4олат.

Стадия 1.

2- Хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он. (4.0 г, 9.44 ммоль) растворили в смеси метанола/тетрагидрофурана (25 мл/25 мл). Медленно добавили раствор метоксида натрия (30% в метаноле) (1.75 мл, 9.44 ммоль), а затем воду (15 мл). Органические растворители удалили при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор был лиофилизирован до получения серого твердого вещества (4.80г, 100%, соединение, кристаллизованное с 4 молекулами воды).

ЬС: 5.06 мин, чистота 99%, Μδ: Μ+1=424.

ЯМР ¹Н (ΌΜδΟ-6₆): 1,70 (т, 4Н); 2,61 (т, 4Н); 6,54 (6, 1Н); 6,89 (6, 1Н); 7,04 (66, 1Н); 7,18 (66,2Н); 7,40 (6,2Н).

Соединения, представленные в табл. 2, могут быть получены аналогичным образом.

№	Название	М3
15	3-(2-хлор-4-гидрокси-б-оксо-3-тетралин-6-ил-7Н-тиено[2,3- Ъ1пирвдин-5-ил)бензонитрил	433 (М+1)
16	тринатрий 2-хлор-3-(5-оксидотетралин-6-ил)-5-фенил- тиено|2,3-Ь11шридине-4,6-диолат	424 (М+1)
17	2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-3-тетралин-6-ил-7Н-тиено[2,3- Ь1пиридин-б-он	408 (М+1)
18	2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин- б-илрТН-тиеноЩЗ-ЭДпиридин-б-он	442 (М+1)
19	динатрий 2-хлор-3-(5-оксидотегралин-6-ил)-6-оксо-5-фенил-	424 (М+1)
№	Название	М3
	7Н-тиено[2,3-Ь1пиридин-4-олат
20	2-хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-(т-толил)- 7Н-тиеноГ2,3-Ь1пиридин-6-он	438 (М+1)
21	2-хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-(р-толил)- 7Н-тиеноГ2,3-Ь1пиридин-6-он	438 (М+1)
22	2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидрокси-3-{5-гидроксите1ралин- 6-ил)-7Н-тиеиоГ2,3-Ъ]пиридин-6-он	442 (М+1)
23	калий 2-хлор-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-6-оксо-5’фенил7Н-тиено[2,3-Ь]пирвдин-4-олат	424 (М+1)

- 17 026300

Биологические исследования.

Ферментативная активность.

Следующие биологические тесты позволяют определить эффективность воздействия соединений формулы (I) на белок АМРК.

Ферментативную активность в отношении АМРК оценивали с помощью Эе1Па 1есЬпо1о§у. Активность фермента АМРК исследовали на микротитровальных планшетах в присутствии синтетического пептидного субстрата (ЛМЛКЛЛБЛЛЛЬЛККК, пептид АМАКА) и активаторов в серийных разведениях. Реакции инициировали добавлением АМРК. Ферментативную активность оценивали с использованием антифосфосеринового антитела для измерения количества фосфата, включенного в АМАКАА.

№: номер молекулы.

Активность: отношение между % контроля (основная активность) соединения формулы (1) при концентрации 30 мкМ и % контроля (основная активность) АМР (естественный субстрат) при 200 мкМ.

А<110%, 110%<В<130%, С>130%.

Результаты представлены в табл. 3 ниже.

№	Активность
1	С
2	В
3	В
4	В
5	С
6	С
7	С

К»	Активность
8	С
9	С
10	А
11	В
12	С
13	с
15	в

Таблица 3

№	Активность
16	В
17	А
18	В
19	С
20	с
21	с

Ιη νίνο активность.

Следующий биологический тест позволяет определить эффективность соединений формулы (I) в отношении контролирования гликемии на фармацевтической животной модели.

Эксперименты на животных были проведены в соответствии с Европейским руководством по уходу за животными (ЕТ8123).

Мыши оЬ/оЬ от компании СЕК1 (53940 Ье Сепей §аш! Ые, Ргапсе) получали перорально соединения формулы (1) ВГО в течение 8 дней. В то же время отбирали образцы крови, и определяли концентрацию глюкозы, используя диагностический набор АВХ.

Результаты представлены в виде процента изменения гликемии по сравнению с контрольной группой животных.

Номер соединения	Доза	% изменения гликемии
12	150 мг/кг	-27
19	150 мг/кг	-41
Соединение 136 №02009/124636	150 мг/кг	-3
Соединение 202 №02009/124636	150 мг/кг	-12

Соединения формулы (1) явно продемонстрировали свою эффективность в отношении контролирования гликемии на модели животных с диабетом. Более того, соединения формулы (1) явно продемонстрировали свое превосходство по сравнению с соединениями предшествующего уровня при контролировании гликемии на модели животных с диабетом.

Claims (4)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (1)

   К1

   Р2 ?^н т

   КЗ '0 в которой

   К1 представляет собой атом галогена;

   К2 представляет собой инданильную или тетралинильную группу, замещенную гидроксигруппами; К3 представляет собой фенильную или пиридильную группу, замещенную или нет одним или более атомами или группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, алкоксигрупп или цианогрупп;

   где алкильная группа является линейной или разветвленной насыщенной цепью из 1-5 атомов углерода и алкоксигруппа является линейной или разветвленной насыщенной цепью из 1-5 атомов углерода, связанной с остальной частью молекулы через атом кислорода;

   или его геометрический изомер, таутомер, эпимер, энантиомер, стереоизомер, диастереоизомер, рацемат, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где сольват выбирают из моно- или дигидратов и алкоголятов.
2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

   - 18 026300

   2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-индан-5-ил-7Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-она,

   2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(3-метоксифенил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(4-метоксифенил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,
3. 3 -(2-хлор-4-гидрокси-3 -индан-5-ил-6-оксо-7Н-тиено [2,3-Ъ]пиридин-5 -ил)бензонитрила,

   2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(3-метилфенил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5-ил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5-ил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-4-гидрокси-3-индан-5-ил-5-(3-пиридил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5-ил)-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-гидрокси-3-(4-гидроксииндан-5-ил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   3 -(2-хлор-4-гидрокси-6-оксо-3 -тетралин-6-ил-7Н-тиено [2,3-Ъ]пиридин-5 -ил)бензонитрила,

   2-хлор-4-гидрокси-5-(3-пиридил)-3-тетралин-6-ил-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она, тринатрий 2-хлор-3-(5-оксидотетралин-6-ил)-5-фенилтиено[2,3-Ъ]пиридин-4,6-диолата,

   2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-3-тетралин-6-ил-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она, динатрий 2-хлор-3-(5-оксидотетралин-6-ил)-6-оксо-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-4-олата,

   2-хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-(3-метилфенил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-5-(4-метилфенил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она,

   2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидрокси-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-она, натрий 2-хлор-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-6-оксо-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-4-олата, калий 2-хлор-3-(5-гидрокситетралин-6-ил)-6-оксо-5-фенил-7Н-тиено[2,3-Ъ]пиридин-4-олата.

   3. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΛΡΕΟ), неалкогольного стеатогепатита ^А8Н), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1 и 2 и фармацевтически приемлемую основу.
4. 4. Применение соединения по любому из пп.1 и 2 для лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, заболевания печени, жировой дистрофии печени, неалкогольной жировой дистрофии печени ^АРЬП), неалкогольного стеатогепатита ^А8Н), фиброза печени, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, воспаления, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, высокого кровяного давления, ретинопатии или невропатии.