JP7366290B2 - 常染色体優性多発性嚢胞腎(adpkd)の処置におけるチエノピリドン誘導体の使用 - Google Patents
常染色体優性多発性嚢胞腎(adpkd)の処置におけるチエノピリドン誘導体の使用 Download PDFInfo
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Description
式(I):
R2は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ又はジアルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される1個又は複数(例えば、2、3、4、5、6又は7個)の基で置換されているか、又は置換されていない、インダニル又はテトラリニル(tetralinyl)基を表し、
R3は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ又はジアルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル、及びトリフルオロメチル基から選択される1個又は複数(例えば、2、3、4又は5個)の原子又は基で置換されているか、又は置換されていない、アリール基を表す)
のチエノピリドン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物、
又は前記チエノピリドン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
本明細書で使用する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味であると定義される。
式(I):
R2は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ又はジアルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル及びトリフルオロメチル基から選択される1個又は複数(例えば、2、3、4、5、6又は7個)の基で置換されているか、又は置換されていない、インダニル又はテトラリニル基を表し、
R3は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノ又はジアルキルアミノカルボニル基、カルボキサミド、シアノ、アルキルスルホニル、及びトリフルオロメチル基から選択される1個又は複数(例えば、2、3、4又は5個)の原子又は基で置換されているか、又は置換されていない、アリール基を表す)
のチエノピリドン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物、
又は前記チエノピリドン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
・ R1がハロゲン原子、特に塩素原子を表す、
・ R2が置換されていないか、又は少なくとも1個のヒドロキシ基を含む1若しくは2個の置換基で置換されている、
・ R2がテトラリニル基である、
・ R3が、置換されていないか、又は1若しくは2個の置換基で置換されているフェニル基を表す、
・ 式(I)の化合物が塩の形態、好ましくはナトリウム又はカリウム塩、更に好ましくはカリウム塩である、
・ 式(I)の化合物が、溶媒和物の形態、好ましくは水和物、更に好ましくは一水和物である。
・ R1がハロゲン原子、特に塩素原子を表す、
・ R2が、少なくとも1個のヒドロキシ基を含む1又は2個の置換基で置換されている、
・ R2がテトラリニル基である、
・ R3が、置換されていないフェニル基を表す、
・ 式(I)の化合物が塩の形態、好ましくはナトリウム又はカリウム塩、更に好ましくはカリウム塩である、
・ 式(I)の化合物が、溶媒和物の形態、好ましくは水和物、更に好ましくは一水和物である。
・ R1がハロゲン原子、特に塩素原子を表す、
・ R2が、少なくとも1個のヒドロキシ基を含む1又は2個の置換基で置換されている、
・ R2がインダニル基である、
・ R3が、置換されていないか、又は1若しくは2個の置換基で置換されているフェニル基を表す。
2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-インダン-5-イル-5-フェニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-インダン-5-イル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-インダン-5-イル-5-(3-メトキシフェニル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-インダン-5-イル-5-(4-メトキシフェニル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
3-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-インダン-5-イル-6-オキソ-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル
2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-インダン-5-イル-5-(3-メチルフェニル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシインダン-5-イル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-5-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシインダン-5-イル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシインダン-5-イル)-5-フェニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシインダン-5-イル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-(5-ヒドロキシテトラリン-6-イル)-5-フェニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
3-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3-テトラリン-6-イル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル
三ナトリウム2-クロロ-3-(5-オキシドテトラリン-6-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4,6-ジオレート
2-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-3-テトラリン-6-イル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-(5-ヒドロキシテトラリン-6-イル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
二ナトリウム2-クロロ-3-(5-オキシドテトラリン-6-イル)-6-オキソ-5-フェニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オレート
2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-(5-ヒドロキシテトラリン-6-イル)-5-(3-メチルフェニル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-(5-ヒドロキシテトラリン-6-イル)-5-(4-メチルフェニル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
2-クロロ-5-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-(5-ヒドロキシテトラリン-6-イル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン
ナトリウム2-クロロ-3-(5-ヒドロキシテトラリン-6-イル)-6-オキソ-5-フェニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オレート、
カリウム2-クロロ-3-(5-ヒドロキシテトラリン-6-イル)-6-オキソ-5-フェニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オレート。
・ 下記式(Ia):
・ 式(Ib):
・ 式(Ic):
(A)式(II):
(B)沈殿を形成させる工程と;
(C)工程(B)で得られた沈殿を、好ましくはろ過により回収する工程と
を含む方法により調製することができる。
(a)6-アセチル-5-ヒドロキシテトラリンを、塩基の存在下で求電子性ベンジル源、好ましくは臭化ベンジルと反応させる工程と;
(b)工程(a)で得られた化合物を、ヘキサメチルジシラザン及び酢酸の存在下でシアノ酢酸エチルと反応させる工程と;
(c)工程(b)で得られた化合物を、塩基の存在下で硫黄と反応させる工程と;
(d)場合により、工程(c)で得られた化合物の塩、好ましくは塩酸塩を形成する工程と;
(e)工程(c)又は(d)で得られた化合物を、求電子性塩素源、好ましくはN-クロロスクシンイミドと反応させる工程と;
(f)工程(e)で得られた化合物をフェニルアセチルクロリドと反応させる工程と;
(g)工程(f)で得られた化合物を塩基と反応させる工程と;
(h)工程(g)で得られた化合物を、三臭化ホウ素又は三塩化ホウ素、好ましくは三塩化ホウ素と反応させる工程と;
(i)場合により、工程(h)で得られた化合物を回収する工程と
を含む、改善された方法により得ることができる。
PXL770の合成
分析法
XRPD
粉末X線回折(XRPD)分析は、Cu(Kアルファ線)X線管及びピクセル検出システムを備えたPanalytical Xpert Pro回折計を使用して行った。試料を透過モードで分析し、低密度ポリエチレンフィルムの間に保持した。HighScore Plus 2.2cソフトウェアを使用してXRPDパターンを分類し、処理し、インデックスを付けた。
熱重量(TG)分析は、Perkin Elmer社製Diamond Thermogravimetric/Differential Temperature Analyser(TG/DTA)を用いて実施した。キャリブレーション標準物質はインジウム及びスズであった。試料をアルミニウム試料皿に入れ、TG炉へ装入し、正確に秤量した。試料を窒素流中で30~300℃まで10℃/分の速度で加熱した。試料の分析の前に炉の温度を30℃で平衡化させた。
化合物(I)を水/イソプロパノール混合物(1/1、5部の各溶媒)中に懸濁させ、次いで0.50~0.55当量の炭酸カリウムを添加した。炭酸カリウムの添加終了時点でpHは約12であった(pH試験紙)。50℃で3時間撹拌した後、懸濁液は濃くなり、pHは約8であった(pH試験紙)。溶液が得られるまで温度を80℃に上昇させた(10~15分間)。必要に応じて、プロセスのこの時点で清澄化を行うことができる。7部の水を添加し、次いで反応混合物を40℃まで冷却した(濁った溶液が観察された)。7部の溶媒が反応器中に残るまで、溶媒を減圧下(180mbar~40mbar)、40℃で蒸留した。ここで、カリウム塩一水和物の結晶化が生じる可能性がある。4.2部の水を添加し、混合物に化合物(I)のシード(1~2%のシード)を添加した。次いで、懸濁液を7時間で40℃から5℃まで冷却し(5℃/時間)、5℃で数時間維持した。懸濁液をろ過した。ケーキを1.42部の水で2回洗浄した。収集した固体を真空下、40℃で乾燥させて、必要とされる化学純度(すなわち98%+)において化合物(Ia)を収率80%以上で得た。
PXL770の特性決定
a)化合物(Ia)の粉末X線回折(XRPD)データにより、この化合物が結晶性物質で構成されていることがわかった。化合物(Ia)のXRPDの説明をTable 1(表2)に示す。
インビトロ実験
方法:
plMDCK細胞は、「アールズバランス塩溶液」、2mM L-グルタミン、10%熱ショック不活性化FCS、50IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシンを含有する改変MEM-培地で37℃、21% O2及び5% CO2で培養した。嚢胞形成のために、plMDCK細胞をトリプシン処理し、I型コラーゲン懸濁液に溶解した後、24ウェルプレートに移した。各条件及び各実験につき4ウェルを使用した。次に、10μMフォルスコリン(対照;Ctrl)又は10μMフォルスコリン+メトホルミン、又は10μMフォルスコリン+PXL770を所定の濃度で含有する細胞培養液を添加した。実験は5日間行った。その後、Zeiss Axiocam 105カラーカメラを備えたZeiss Primo Vert顕微鏡(いずれもZeiss Microscopy GmbH社、イェーナ、ドイツ)を使用して、各ウェルの4つの異なる領域(0、3、6、9時)で写真を撮影した。次いで、盲検下でImageJ(V.1.48)を用いて嚢胞の直径を測定した。嚢胞の形状を球形と仮定し、4/3π3の式を使用して体積を算出した。各条件及び実験の全嚢胞の平均を算出した。対照の嚢胞の体積を100%とした。結果を図1に示す。
図1及び図2に示すように、PXL770はメトホルミンよりも低用量で、嚢胞の増殖を有意に抑制する。
比較実験
本実施例では、種々のチエノピリドン化合物、すなわち、以下の化合物をインビトロ実験で比較した。
PXL770:カリウム2-クロロ-3-(5-ヒドロキシテトラリン-6-イル)-6-オキソ-5-フェニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オレート、
PXL700:2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-インダン-5-イル-5-(3-ピリジル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン、
PXL702:2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシインダン-5-イル)-5-フェニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン、
PXL695:2-クロロ-5-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシインダン-5-イル)-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン、
PXL037:
huPKD05細胞を用いて、3D huPKD嚢胞膨潤アッセイを行った。
上記実験の結果を図3に示す。
PXL770 PXL695、PXL700、PXL702及びPXL037について、4種の濃度:すなわち、ddAVP(2.5μM)の存在下、10、5、2.5、0.5μMで試験した。
PXL695及びPXL702は用量依存的に嚢胞の面積を減少させた。
一方、PXL037及びPXL700はddAVP単独と比較して、有意な効果を示さなかった。
PXL770、PXL037、PXL770、PXL695及びPXL702をhuPKD嚢腫膨張アッセイにおいて評価して、デスモプレシン(ddAVP)による嚢腫膨張誘発を抑制する効力を検討した。
PXL770は用量依存的に嚢胞の膨潤を減少させた。PXL770は、5μ及び10μMで、誘発された膨張を約50%抑制した。
PXL695及びPXL702は、同様の効力と有効性を達成した。
PXL037及びPXL700は10μM以下で嚢胞の面積に影響を与えなかった。
Claims (11)
- 式(I):
R2は、ヒドロキシ基で置換されている、インダニル又はテトラリニル基を表し、
R3は、ハロゲン原子で任意選択に置換されている、フェニル基を表す)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物を含む、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)の処置における使用のための、医薬組成物。 - 前記化合物は、R1がClである、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ヒト患者に前記化合物の0.5mg~3000mgの1日投与量で1日1回又は2回投与される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の1日投与量が20mg~1000mgである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、嚢胞の増殖を防止若しくは制限し、又は嚢胞体積を減少させるのに有効である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 式(I)の前記化合物は、
・ R2がヒドロキシ基で置換されている、テトラリニル基であり、
・ R3が、置換されていないフェニル基を表す、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が、式(II)の2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-(5-ヒドロキシテトラリン-6-イル)-5-フェニル-7H-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-オン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が式(Ia):
- 式(I)の前記化合物は、
・ R2がヒドロキシ基で置換されている、インダニル基であり、
・ R3が、フルオロ基で任意選択に置換されている、フェニル基を表す、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が式(Ib):
- 前記化合物が式(Ic):
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