CN105078992B - 异喹啉生物碱衍生物用于制备促进ampk活性的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种异喹啉生物碱衍生物用于制备具有活化磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶(AMPK)功效的药物的用途,其中该异喹啉生物碱衍生物可为去甲猪毛菜碱(salsolinol)或网脉碱(reticuline)。其中该药物可以活化AMPK,因而可用于调节细胞生长及代谢,及治疗AMPK相关疾病。

Description

异喹啉生物碱衍生物用于制备促进AMPK活性的药物的用途
技术领域
本发明公开一种异喹啉生物碱衍生物用于制备具有活化磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶(AMPK)功效的药物的用途。
背景技术
异喹啉生物碱衍生物是存在于自然界动植物中的一类含氮的碱性有机化合物,大多数有复杂的环状结构,其氮原子多包含在环内,具有显着的生物活性,其中该异喹啉生物碱衍生物包含去甲猪毛菜碱(salsolinol)或网脉碱(reticuline)。去甲猪毛菜碱已知主要用于升高正常血压。而网脉碱主要为用于治疗疟疾的活性成分,亦可作为止痛剂的组成分。
磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase,AMPK)是一种在细胞内维持能量代谢调节的蛋白激酶,其特征是能与磷酸化腺苷酸(AMP)结合,透过AMP维持ATP生成和消耗的平衡,维持能量代谢平衡。同时,AMPK亦可调控细胞生长和增殖、建立和稳定细胞极性、调节动物寿命、调控生理节律等。近几年以AMPK活化作用作为标的已成为药物开发的重点之一,因此新的AMPK活化剂为医药产业积极努力开发的方向。
发明内容
本发明非可预期的发现一种异喹啉生物碱衍生物,例如去甲猪毛菜碱(salsolinol)及网脉碱(reticuline),具有促进AMPK活性的新颖用途。
一方面,本发明提供一种异喹啉生物碱衍生物用于制备具有活化磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶(AMPK)功效的药物的用途,其中该异喹啉生物碱衍生物具下式I:
其中R、R1及R2各独立为H、烷基或酰基(RaCO),R3为烷基或经取代的苄基(benzyl)；其 中Ra为H或烷基。
在本发明一实施态样,其中该经取代的苄基具有下式II:
其中X及Y各独立为H、OH、甲氧基(OMe)或酰氧基(RaCO-O-)；其中Ra为H或烷基。
在本发明一实施例,该具式I的异喹啉生物碱衍生物为去甲猪毛菜碱(salsolinol)。
在本发明另一实施例,该具式I的异喹啉生物碱衍生物为网脉碱(reticuline)。
另一方面,本发明提供本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物用于制备具有降血糖功效的药物的用途。
再一方面,本发明提供本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物用于制备治疗糖尿病的药物的用途。
又一方面,本发明提供本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物用于制备治疗AMPK相关疾病的药物的用途,其中该药物系透过促进AMPK活性达治疗之效。其中该AMPK相关疾病包括癌症、心血管疾病、新陈代谢疾病,并具抗发炎或促进伤口愈合之效。
本发明之该等及其它方面,可通过以下的较佳具体实施例的描述以及图式,得以更为明晰；即便其中可能会有变化或修饰,但不背离本发明所揭露的新颖观念的精神及范畴。
附图说明
本发明所呈现的较佳具体实施例图式是以阐述本发明为目的。应被理解的是,本发明并不局限于所示的较佳具体实施例。图中及实施例中的数据是以平均值±标准偏差(Mean+SD)表示,其中以成对t检定(paired t-test)检测,显著差异表示为*:P<0.05、**:P<0.01、#:P＝0.067。
图1显示去甲猪毛菜碱对于AMPK磷酸化的影响,其中分别以不同浓度(1、3及10(M)的去甲猪毛菜碱在C2C12细胞中进行AMPK活性检测。
图2显示去甲猪毛菜碱对于快速降血糖作用之影响,每只ICR小鼠以高脂食物及高果糖喂食2周后,在第1天分别投予去甲猪毛菜碱(10mg/kg/day)及Glibenclamide(10mg/kg)30分钟后,接着口服葡萄糖(1g/kg)并立即采血,将此时间定为第0分钟,并采取之后第30,60、90、120及150分钟的血液,检测血清血糖含量。
图3显示去甲猪毛菜碱对于长期降血糖作用的影响,每只ICR小鼠以高脂食物及高果糖喂食2周后,在连续14天分别投予去甲猪毛菜碱(10mg/kg/day)及Glibenclamide(10mg/kg)后,分别再给予去甲猪毛菜碱(10mg/kg/day)及Glibenclamide(10mg/kg),30分钟之后,口服葡萄糖(1g/kg)并立即采血,将此时间定为第0分钟,并采取之后第30,60、90、120及150分钟的血液,检测血清血糖含量。
图4显示网脉碱对于AMPK磷酸化的影响,其中分别以不同浓度(1、3及10(M)的去甲猪毛菜碱在C2C12细胞中进行AMPK活性检测。
具体实施方式
除非另有定义,所有本文所用的技术性及科学性术语,对于属于本发明领域的具有通常知识者而言,皆具有与其所习知者相同意义。
除非文中有清楚指明者，于本文中所使用的单数形式「一」、「一种」、及「该」的涵义均为包括「至少一种」的复数形式。因此，例如，当提及「一成分」时，包括复数个该等成分及本领域技术人员所知的同等物。
本文中所使用的「AMPK」一词,是磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶(AMP-dependentprotein kinase)的缩写,是指一种调节细胞内能量代谢的蛋白激酶,为许多生物过程的主要调控因子。AMPK的讯息路径包含葡萄糖及脂质代谢,及影响相关基因与蛋白质的表达。当AMPK活化后会激发其活性,进一步调节其AMPK讯息路径下游的物质,调节肝脏、骨骼肌、心脏、脂肪组织及胰腺代谢。因此,具促进AMPK活性的药物可做为新陈代谢疾病如糖尿病、癌症、心血管疾病如动脉粥样硬化和缺血性心脏病等多种疾病的潜在药物,亦可用于抗发炎反应或促进伤口愈合。
本文中所使用的「烷基」一词,是指含1-20个碳原子的直链或支链单价烃,例如具有1-10个碳的烷基,较佳为具有1-6个碳的烷基,更佳为具有1-3个碳的烷基。烷基的实施例包括,但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基,和第三丁基。
本发明提供一种异喹啉生物碱衍生物用于制备具有活化磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶(AMPK)功效的药物的用途,其中该异喹啉生物碱衍生物具下式I:
其中R、R1及R2各独立为H、烷基或酰基(RaCO),R3为烷基或经取代的苄基(benzyl)；其中Ra为H或烷基。
在本发明一实施态样,其中该经取代的苄基具有下式II:
其中X及Y各独立为H、OH、甲氧基(OMe)或酰氧基(RaCO-O-)；其中Ra为H或烷基。
根据本发明的一具体实施例,其中式I取代基R＝R1＝R2＝H,R3＝Me时,该异喹啉生物碱衍生物为去甲猪毛菜碱(salsolinol),其具有下列化学式:
根据本发明的另一具体实施例,其中式I取代基R＝R2＝Me(甲基)、R1＝H、R3为一经取代的苄基(式II),其中X＝OH、Y＝OMe时,该异喹啉生物碱衍生物为网脉碱(reticuline),其具有下列化学式:
如本发明实施例所示,本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物,以去甲猪毛菜碱(salsolinol)或网脉碱(reticuline)为例,具活化磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶(AMPK)的功效,并进一步验证具有降血糖功效,故可用以治疗糖尿病。
因此,本发明提供该具式I的异喹啉生物碱衍生物用于制备具有降血糖功效的药物的用途,进一步提供制备治疗糖尿病的药物的用途。在一具体实施例中,该具式I的异喹啉生物碱衍生物为去甲猪毛菜碱(salsolinol)或网脉碱(reticuline)。
此外,因本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物具有促进AMPK活性达治疗的功效,遂具有用于制备AMPK相关疾病的药物的用途,例如可用于治疗癌症、心血管疾病、新陈代谢疾病等,并具有抗发炎或促进伤口愈合之效。
根据本发明,该具式I的异喹啉生物碱衍生物可调制成任何一般制药技术所知或习用的药品型式,并可依任何制药习知技术配合常用的载剂或医药上可接受的载剂制成含有医疗有效量的组成物。
本文所使用的「载剂」或「医药上可接受的载剂」一词是指包括但不限于制药上可接受的赋形剂、填充剂、稀释剂或类似物,包括制药业一般知识者所熟知者。
以上述发明说明以及下列实施例说明本发明,但并非用以限制本发明的范围。
实施例1:本发明具式I的异喹啉生物碱衍生物的制备
依序加入1.6g多巴胺(dopamine)、10mL甲醇、1mL1N盐酸、及2mL99％乙醛于50毫升的圆底瓶中,在室温下搅拌六小时,经减压浓缩所得的浓缩物通入Lobar RP-18管柱(typeB,Merck)进行纯化。以0.05％甲酸水溶液冲提后,所得冲提液经NMR核磁共振光谱分析鉴定,确认该化合物为去甲猪毛菜碱(salsolinol)。
依据ESI-TOF质谱仪、NMR核磁共振光谱等分析结果,去甲猪毛菜碱分析数据如下:
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ6.63(1H,s)，6.57(1H,s)，4.30(1H,q,J＝6.8Hz,H-1)，3.40(1H,dt,J＝12.6,5.6Hz,Ha-3)，3.20(1H,ddd,J＝12.6,8.2,5.6Hz,Hb-3)，2.92(1H,ddd,J＝16.8,8.2,5.8Hz,Ha-4)，2.80(1H,dt,J＝16.8,5.6Hz,Hb-4)，1.55(3H,d,J＝6.8Hz,Me-1)；ESIMS:m/z.180([M+H]+)。
网脉碱(reticuline)可依习知方法自樟科植物五掌楠(Neolitsea konioshii(H.)K.&S.)木部分离而得(J.Chin.Chem.Soc.Taip.1992,39,189-194)。
实施例2:去甲猪毛菜碱及网脉碱于促进AMPK活性的评估
C2C12骨骼肌原母细胞株系购自台湾财团法人食品工业发展研究所。C2C12细胞株为由成年C3H小鼠的腿骨骼肌于95％氧气、5％二氧化碳及37℃细胞培养箱中所培养出来的细胞株,该细胞培养于含4.5mg/mL葡萄糖、10％胎牛血清(fetal bovine serum,FBS；Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)、及抗生素溶液(终浓度penicillin100IU/mL，链霉素(streptomycin)100μg/mL)的DMEM(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)培养基中。当C2C12肌母细胞增殖至培养皿的七分满后，以2％马血清(horse serum；Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)取代胎牛血清，以将C2C12肌母细胞诱导成具多细胞核的肌细胞。四天后C2C12肌母细胞分化成肌细胞，细胞于实验前24小时将培养液换成不具血清的DMEM以降低细胞的代谢活动。
将C2C12肌细胞分别以1μM、3μM及10μM的去甲猪毛菜碱及网脉碱处理5分钟及15 分钟,然后将C2C12肌细胞用PBS缓冲液清洗并加入含有蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液(20mMTris-HCl pH7.4,100mM NaCl,1mM EDTA,1mM EGTA,0.1％SDS,0.5％脱氧胆酸钠(sodiumdeoxycholate),1％NP-40及100X蛋白酶抑制剂混合物(protease inhibitor cocktail))。收集细胞并置于冰上离心,然后将样本的上清液调整为相同浓度。
结果
如图1所示,以10μM的去甲猪毛菜碱处理C2C12细胞5分钟后,其增进AMPK磷酸化的功效可为对照组的1.66倍,显示去甲猪毛菜碱在促进AMPK活性上具有优异的功效。
此外,如图2所示,分别以3μM及10μM的网脉碱处理C2C12细胞5分钟后,其增进AMPK磷酸化的功效分别为对照组的1.52及2.05倍,而在处理C2C12细胞15分钟后,其亦可增进AMPK磷酸化的功效分别达对照组的1.04及2.07倍,显示网脉碱在促进AMPK活性上具有优异的功效。
实施例3、去甲猪毛菜碱于降血糖作用的评估
以口服葡萄糖耐受试验(Oral Glucose Tolerance Test,OGTT)进行降血糖作用的评估。每只ICR小鼠以高脂食物及高果糖喂食2周后,分别以去甲猪毛菜碱(10mg/kg/day)及Glibenclamide(10mg/kg)连续14天投予小鼠,每组各以8只小鼠进行动物实验。在第1天投予及连续投予14天后,分别将小鼠麻醉,接着分别给予去甲猪毛菜碱(10mg/kg/day)及Glibenclamide(10mg/kg),30分钟后,口服葡萄糖(1g/kg)并立即采血,将此时间定为第0分钟,并采取之后第30,60、90、120及150分钟的血液,离心后测血清血糖含量。
结果
如图3所示,显示以高糖高脂食物喂食诱导第II型糖尿病的小鼠,去甲猪毛菜碱在快速降血糖作用上,具有与Glibenclamide相近的降血糖功效。如图4所示,进一步发现去甲猪毛菜碱在长期降低血糖的作用上,亦具与Glibenclamide相近的降血糖功效。
由实施例结果可知,去甲猪毛菜碱在促进AMPK活性上具有优异的功效。此外,去甲猪毛菜碱具有与Glibenclamide相近的降血糖功效,且因Glibenclamide会影响胰岛素分泌,但相对于Glibenclamide,去甲猪毛菜碱对胰岛素分泌量具有较低的影响性。网脉碱于增进AMPK活性亦具有优异功效,10μM之网脉碱即具有相当佳的功效。

Claims (2)

1.一种异喹啉生物碱衍生物用于制备具有降血糖功效的药物的用途,其中该异喹啉生物碱衍生物为去甲猪毛菜碱(salsolinol)或网脉碱(reticuline)。
2.一种异喹啉生物碱衍生物用于制备治疗糖尿病的药物的用途,其中该异喹啉生物碱衍生物为去甲猪毛菜碱(salsolinol)或网脉碱(reticuline)。
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