CN102652749B

CN102652749B - 2-环基氧或硫取代的羟基苯乙酮治疗新陈代谢疾病的应用

Info

Publication number: CN102652749B
Application number: CN201010621153.XA
Authority: CN
Inventors: 柴继杰; 黄牛; 韩志富; 彭士明; 牛天慧
Original assignee: National Institute of Biological Sciences Beijin
Current assignee: National Institute of Biological Sciences Beijin
Priority date: 2010-12-24
Filing date: 2010-12-24
Publication date: 2016-04-20
Anticipated expiration: 2030-12-24
Also published as: CN102652749A

Abstract

本发明公开了2-环基氧或硫取代的羟基苯乙酮治疗新陈代谢疾病的应用。具体而言，涉及一类如通式(I)所示的化合物在制备用于预防或治疗新陈代谢疾病的药物中的应用。其中X选自H、NO2或OH；Y选自H或OH；Z选自O或S；A环选自脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基；Z和R可以和A环上任意合适的连接位置相连接；R表示1个或1个以上的取代基。所述的新陈代谢疾病包括代谢综合症，肥胖，糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高血脂症，高血压病，冠心病，动脉粥样硬化性心血管疾病，心脑血管疾病，以及由此引起的肝脏、肾脏、甲状腺疾病。

Description

2-环基氧或硫取代的羟基苯乙酮治疗新陈代谢疾病的应用

技术领域

本发明涉及一类2-环基氧或硫取代的羟基苯乙酮在制备用于预防或治疗新陈代谢疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

随着全球经济的快速发展，生活水平的日益提高，饮食结构的不断变化，以及体力劳动的减少，肥胖症的发病率与日俱增，成为全球首要健康问题摆在人们面前。据不完全统计，全世界的肥胖症以每5年翻一番的惊人速度增长，粗略计算发病人数已近5亿。每年肥胖症促成的直接或间接死亡人数已达30万，并有可能成为21世纪的头号杀手。肥胖与艾滋病、吸毒、酗酒并列为世界性四大社会医学问题。

肥胖不仅是单一的疾病，它还可通过对机体代谢的影响，引起全身多个系统的异常，如循环系统、消化系统、呼吸系统等，严重的危害了人类的身体健康和生命安全，成为多种疾病的“罪魁祸首”。增加了糖尿病、高血压、脂质异常、缺血性心肌病、脑血管病、胆石症及某些癌肿、骨关节病、多囊卵巢综合征的发生。

引起肥胖症的病因学很复杂，总体认为肥胖症与遗传和环境因素有密切关系。随着人类及许多模式生物基因组测序的完成，寻找导致肥胖的遗传因素是目前科学界研究的热点问题。

通过全基因扫描技术的应用，2007年在国际顶尖学术期刊《科学》和《自然遗传学》上发表了三个不同的研究小组的科研成果^1-3。他们的结果都显示FTO基因(FaTmassandObesityassociated)与肥胖密切相关。在FTO的第一个内含子中含有多态性SNPrs9939609的FTO基因纯合子的人群比不含有此等位基因的人群的平均体重重3公斤。随后在不同的国家和民族(包括汉族)的调查都确证了此相关性，相关的文献在短短一年多时间里已发表几百篇。FTO基因最早是从具有融合脚趾的小鼠中克隆到的^4，5，突变的小鼠缺失包含FTO基因在内的几百Kb基因组序列，纯合子表现为在胚胎发育的中肠期死亡，严重的面部发育畸形和左右非对称性的随机建立；杂合子主要表现为并趾和胸腺肥大，提示细胞的程序化死亡通路受到影响⁵。小鼠的FTO基因位于八号染色体上，人的FTO基因位于16q12.2上，都包含九个外显子。两者在蛋白质水平的同源性约为87％。随着FTO与肥胖关系的建立，人们对于FTO蛋白的功能研究也随之加快。生物信息学研究预测FTO基因编码一种依赖二价铁和酮戊二酸的加氧酶。(相关结果发表在2007年的《科学》和《BMCBiochem》杂志上^6，7。)生化实验表明FTO对甲基化修饰的DNA单链有比较高的活性，对3-甲基化胸腺嘧啶的活性最高，其次是甲基化的胞嘧啶和腺嘌呤，对鸟嘌呤的活性最低。FTO基因在各个组织都有表达，但表达产物在大脑最多，尤其控制能量代谢的下丘脑表达最丰富。FTO基因的表达产物主要定位在细胞核里，显示核酸可能是FTO的主要底物⁶。随后，另一科研小组更详细的体外生化实验表明人与鼠的FTO对3-甲基化胸腺嘧啶和尿嘧啶都有活性，但是对3-甲基化尿嘧啶的活性稍高于3-甲基化胸腺嘧啶；同时这两种酶主要对单链核酸有活性，没有检测到对双链核酸的活性。综合这两点作者建议FTO可能是一种RNA去甲基化酶⁸。小鼠体内的FTO基因敲除实验表明：缺失FTO的小鼠，有出生后生长迟缓现象，同时有一个瘦的表现型，能量消耗高，脂肪积累少，这表明，FTO通过对能量消耗的控制来参与体内平衡的调控。并且体重下降主要表现为白色脂肪的减少。在十五个月大的时候，敲除的小鼠纯合子体内的白色脂肪基本完全消失，这些结果对FTO在体内引起肥胖的机理提供了线索⁹。同时，另外的研究也发现小鼠FTO基因C末端的376位的异亮氨基酸突变成苯丙氨基酸后可以引起脂肪和体重的明显下降，由于这个突变可以使FTO去甲基化的活性降低，如此这个小鼠模型建立了FTO去甲基化酶活性与肥胖的关系¹⁰。

考虑到FTO基因对于肥胖的重要作用，我们实验室表达了人FTO基因的蛋白，通过大量克隆与结晶条件的筛选，最终，利用NOG(一种α-酮戊二酸类似物，能与FTO结合但是酶反应不能进行)替代α-酮戊二酸获得了FTO蛋白与3-甲基化胸腺嘧啶复合物的晶体结构¹¹。晶体结构提示FTO基因编码一种依赖铁和α-酮戊二酸的加氧酶，其活性中心形成一个高度保守呈果酱卷的拓扑结构(ielly-rollmotif)，高度保守的His231，Asp233和His307与铁形成配位键，Arg316和Arg322与NOG形成盐键。这些都与以前的生物信息学预测结果一致。但是，通过详细的结构分析，我们的结构也揭示了FTO基因所独有的三点重要信息：第一，尽管FTO基因与AlkB家族成员的催化核心结构域非常相似，但是FTO基因具有一个未知功能的C末端结构域。此C末端结构域主要由α-螺旋构成，通过Dali服务器比对，没有发现其同源结构，说明其是一种新的结构折叠方式，它与N末端催化核心结构域形成广泛的相互作用。结合生化实验结果，C末端结构域对于稳定N末端催化核心结构域具有重要作用，并且这种作用对于N末端催化功能非常重要。同时，引起小鼠脂肪减少和体重明显下降的Ile370Phe突变位于C末端结构域，也从另一个侧面说明了C末端结构域对FTO基基功能及肥胖的重要性。第二，FTO蛋白具有单链修饰DNA或单链修饰RNA活性的结构基础。以前的生化实验表明，hABH2主要对甲基化修饰的双链DNA有作用；hABH31和hABH3主要对甲基化修饰的单链DNA或RNA有作用；AlkB对甲基化修饰的双链或单链DNA或RNA都有作用，但是对单链DNA或RNA的活性比对双链的高；而FTO基因仅仅对甲基化修饰的单链DNA或RNA有作用，它对双链DNA或RNA没有可检测到的活性。尽管有研究对AlkB和它的人类同源基因hABH2和hABH3的识别双链的结构基础做了一些探索，但是这些结果并不能解释FTO仅对甲基化修饰的单链DNA或RNA有作用。详细的结构审查表明尽管FTO蛋白与AlkB家族成员的催化核心结构域都是jelly-rollmotif，但是围绕jelly-rollmotif结构域的二级结构单元可能决定了这一个家族的底物特异性。结合序列比对结果，发明人发现位于jelly-rollmotif结构域的β5与β6之间的L1loop是FTO家族蛋白所独有的，其在不同物种来源的FTO蛋白中都高度保守，但在其它AlkB家族成员中不存在。结构比对也显示L1loop与结合在AlkB上双链DNA中的非甲基化链在空间上有重叠，表明这个L1loop对FTO结合双链DNA是不利的。这间接的提示FTO基因仅仅对甲基化修饰的单链DNA或RNA有作用。初步的生化实验也确证了这一点。就发明人目前所了解，FTO选择单双链的机理，是一种以前没有提到过的全新机理。第三，分析FTO蛋白中与3-甲基化胸腺嘧啶结合的结构细节，发明人提出了FTO基因蛋白对不同的甲基化修饰碱基特异性识别的结构基础。生化实验表明，FTO对甲基化修饰的U和T有较高的活性，对C也有部分活性，但是对A和G仅仅有很低的活性。结构分析表明，一系列的氢键和疏水作用决定了底物识别的特异性。Tyr108和His231与3-甲基化胸腺嘧啶核苷的碱基环，Leu109和Val228与脱氧糖环形成疏水相互作用。在FTO与3-甲基化胸腺嘧啶核苷形成的三个氢键中，有两个对区分不同的碱基特异性起着重要的作用：一个是R96与3-meT的O²形成的氢键，另一个是Glu234主链的氨基N原子和3-meT的O⁴形成的氢键，由于其它碱基的化学组成和空间位阻，决定了对C仅有部分活性，但是对A和G仅仅有很低的活性。由于T和U碱基的区别在3-meT的C5位上多一个甲基，这个甲基与FTO基因蛋白的Glu234侧链有一定的空间位阻，当把Glu234突变成Ala后，对3-meT底物的活性增强，说明在正常的条件下，FTO蛋白对3-meU的活性比对3-meT活性要高，也说明在体内的生理条件下，甲基化的单链RNA可能是FTO的生理底物。

参考文献

1.Frayling，T.M.etal.AcommonvariantintheFTOgeneisassociatedwithbodymassindexandpredisposestochildhoodandadultobesity.Science316，889-94(2007).

2.Dina，C.etal.VariationinFTOcontributestochildhoodobesityandsevereadultobesity.NatGenet39，724-6(2007).

3.Scott，L.J.etal.Agenome-wideassociationstudyoftype2diabetesinFinnsdetectsmultiplesusceptibilityvariants.Science316，1341-5(2007).

4.Peters，T.，Ausmeier，K.&Ruther，U.CloningofFatso(Fto)，anovelgenedeletedbytheFusedtoes(Ft)mousemutation.MammGenome10，983-6(1999).

5.Groop，L.Fromfusedtoesinmicetohumanobesity.NatGenet39，706-7(2007).

6.Gerken，T.etal.Theobesity-associatedFTOgeneencodesa2-oxoglutarate-dependentnucleicaciddemethylase.Science318，1469-72(2007).

7.Sanchez-Pulido，L.&Andrade-Navarro，M.A.TheFTO(fatmassandobesityassociated)genecodesforanovelmemberofthenon-hemedioxygenasesuperfamily.BMCBiochem8，23(2007).

8.Jia，G.etal.Oxidativedemethylationof3-methylthymineand3-methyluracilinsingle-strandedDNAandRNAbymouseandhumanFTO.FEBSLett582，3313-9(2008).

9.Fischer，J.etal.InactivationoftheFtogeneprotectsfromobesity.Nature458，894-8(2009).

10.Church，C.etal.AmousemodelforthemetaboliceffectsofthehumanfatmassandobesityassociatedFTOgene.PLoSGenet5，e1000599(2009).

11.Han，Z.etal.CrystalstructureoftheFTOproteinrevealsbasisforitssubstratespecificity.Nature464，1205-9(2010).

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类新的用于预防或治疗新陈代谢疾病的药物。所述的新陈代谢疾病包括代谢综合症，肥胖，糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高血脂症，高血压病，冠心病，动脉粥样硬化性心血管疾病，心脑血管疾病，以及由此引起的肝脏、肾脏、甲状腺疾病等所有与新陈代谢异常有关的疾病。优选的用于减肥药。

为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案，发明人根据FTO基因蛋白酶与底物复合物的晶体结构的数据，利用计算生物学设计小分子化合物来抑制其酶活性，为筛选可用于肥胖治疗的药物提供了可能。目前，通过依据酶结合的3-meT的复合物结构，通过计算机模拟筛选和体外生化功能分析，找到本发明的小分子化合物的可以作为FTO基因蛋白酶的抑制剂。

本发明的小分子化合物结构如通式(I)所示：

X选自H、NO2或OH；Y选自H或OH；

Z选自O或S；

A环选自脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基；

Z和R可以和A环上任意合适的连接位置相连接。

R表示1个或1个以上的取代基；

优选的X选自H、NO2或OH；Y选自H或OH；并且X、Y不能同时为OH；

更优选的X、Y同时为H。

优选的脂环基选自五-十四元脂环基；

进一步优选的脂环基选自五元脂环基、六元脂环基、九元脂环基、十元脂环基、

十三元脂环基、十四元脂环基。

优选的五元脂环基选自

优选的六元脂环基选自

优选的杂脂环基选自含有1-4个选自N，O或S的杂原子的杂脂环基；

更优选的杂脂环基选自含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五-十四元杂脂环基；

进一步优选的脂环基选自含有1-2个选自N，O或S的杂原子的五元杂脂环基、含有1-2个选自N，O或S的杂原子的六元杂脂环基、含有1-2个选自N，O或S的杂原子的九元杂脂环基、含有1-2个选自N，O或S的杂原子的十元杂脂环基、含有1-2个选自N，O或S的杂原子的十三元杂脂环基、含有1-2个选自N，O或S的杂原子的十四元杂脂环基。

优选的五元杂脂环基选自

优选的六元杂脂环基选自

优选的十元杂脂环基选自

优选的芳基选自五-十四元芳基；

进一步优选的芳基选自五元芳基、六元芳基、九元稠环芳基、十元稠环芳基、十三元稠环芳基、十四元稠环芳基。

优选的五元芳基选自

优选的六元芳基选自

优选的九元稠环芳基选自

优选的十元稠环芳基选自

优选的十三元稠环芳基选自

优选的十四元稠环芳基选自

优选的杂芳基选自含有1-4个选自N，O或S的杂原子的杂芳基；

更优选的杂芳基选自含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五-十四元杂芳基；

含有1-4个选自N，O或S的杂原子的杂芳基中优选选自含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五元杂环基、含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂环基、含有1-4个选自N，O或S的杂原子的八元稠杂环基、含有1-4个选自N，O或S的杂原子的九元稠杂环基、含有1-4个选自N，O或S的杂原子的十元稠杂环基、含有1-4个选自N，O或S的杂原子的十三元稠杂环基、含有1-4个选自N，O或S的杂原子的十四元稠杂环基。

优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五元杂环基选自：

优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂环基选自：

优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的八元杂环基选自：

优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的九元杂环基选自：

优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的十元杂环基选自：

优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的十三元杂环基选自：

优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的十四元杂环基选自：

优选的A环选自：

进一步优选的A环选自：

R选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基；

取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基包括但不限定于：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基，并且取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环基上的取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的苯基上的取代基包括但不限定于：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基，并且取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环基上的取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的苄基上的取代基包括但不限定于：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基，并且取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环基上的取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基上的取代基包括但不限定于：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基，并且取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环基上的取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基。

优选的R选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃卤素、硝基、氰基；取代或非取代的苯基、取代或非取代的呋喃基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基，并且取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基上的取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基；

取代或非取代的苯基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基，并且取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基上的取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基；取代或非取代的呋喃基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基，并且取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的5-6元杂环基上的取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。

优选的式(Ⅰ)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ1)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基。

优选的式(Ⅰ1)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ11)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R11选自C1-4直链或支链烷基、氟、氯、溴、硝基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基。

优选的式(Ⅰ)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ2)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R2选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

优选的式(Ⅰ2)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ21)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R21选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、氟、氯、溴、硝基、氰基、；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。

优选的式(Ⅰ)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ3)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R3选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烷氧基取代的C1-6直链或支链烷基、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的呋喃基；

取代或非取代的呋喃基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基。

优选的式(Ⅰ3)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ31)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R31选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、C1-4直链或支链烷氧基取代的C1-4直链或支链烷基、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的呋喃基；

取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。

优选的式(Ⅰ)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ4)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R4选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、卤素、硝基、氰基；

优选的式(Ⅰ)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ5)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R5选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、卤素、硝基、氰基；

优选的式(Ⅰ)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ6)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R6选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基；

取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的苯基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的苄基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基。

优选的式(Ⅰ6)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ61)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R61选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基。

优选的式(Ⅰ6)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ62)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R62选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基。

优选的式(Ⅰ)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ7)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R7选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基。

优选的式(Ⅰ)化合物，包括但不限定于，通式(Ⅰ8)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

(Ⅰ8)

R8选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、卤素、硝基、氰基。

C1-6的烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。优选含有C1-4的烷基。

C2-6的烯烃是指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯烃，例如乙烯基，1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。优选C2-4的烯烃

术语“烷氧基”是指-O-烷基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。优选氟、氯原子。

以上优选化合物与酸形成的药学上可接受的盐也构成本发明的一部分，本发明中的化合物分子中的碱性氮原子可以与酸形成盐，只要是与碱能够成盐，且是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别限制。可列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等有机酸。

本发明的化合物是利用公知的技术制备的，通用的合成的路线如下：

M为本领域常用的离去基团，优选为卤素，更优选为氯或溴；N为羟基或巯基。X、Y、Z和R的定义与上文相同。

优选的制备方法如下：

本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

附图说明

图1化合物tl26的抑制活性

具体实施方式

FTO酶活反应体系：

100μl反应体系中加入2μl底物3-meT(1.0mgml-1)，2μl野生型hFTO(5.0mgml-1)，2μl抑制剂(1.0mgml-1)，16℃孵育12小时。反应溶液为50mM2-N-吗啉代乙磺酸水合物(MES溶液)pH6.0，0.2mM(NH4)2FeSO4，1.0mM2-酮戊二酸，2.0mM抗坏血酸维生素C。

反应结果检测器为Waters自动净化LC/MS系统检测仪。反应结果如附图和下表所示。

Claims

1.如通式(I3)所示的化合物及其生理上可接受的盐在制备用于治疗肥胖的药物中的应用：

2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述化合物选自通式(I31)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；

3.如通式(I4)所示的化合物及其生理上可接受的盐在制备用于治疗肥胖的药物中的应用：

4.如选自通式(I5)所示的化合物及其生理上可接受的盐在制备用于治疗肥胖的药物中的应用：

5.如通式(I6)所示的化合物及其生理上可接受的盐在制备用于治疗肥胖的药物中的应用：

取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；并且取代或非取代的苯基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；

6.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述化合物选自通式(I61)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

7.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述化合物选自通式(I62)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

R62选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基。

8.如通式(I7)所示的化合物及其生理上可接受的盐在制备用于治疗肥胖的药物中的应用：

9.如通式(I8)所示的化合物及其生理上可接受的盐在制备用于治疗肥胖的药物中的应用：

10.根据权利要求1-9中任一项的应用，其特征在于，所述的其生理上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐，草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。