CN108159050B - 凡德他尼在制药中的应用及药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开凡德他尼在制药中的应用及药物制剂。本发明旨在提供一种成本低、药效好的预防和/或治疗高尿酸血症药物、以及由高尿酸血症导致的痛风药物。

Description

凡德他尼在制药中的应用及药物制剂
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别涉及凡德他尼在制药中的应用及药物制剂。
背景技术
随着人们生活水平的提高和饮食习惯的改变，近年来，我国高尿酸血症和痛风的发病率呈逐年攀升趋势。高尿酸血症是由于嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍而导致血尿酸超过正常值的一种疾病，是指正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性>420μmol/L，女性>360μmol/L，临床上不表现任何症状。而当人体长期处于高尿酸血症的情况下，尿酸即以钠盐的形式沉淀在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起人体器官和组织病变，导致痛风，引发严重的并发症，包括痛风性关节炎、痛风性肾脏病变、痛风性肾结石、痛风性心脏病、痛风性高血压病等，病人出现关节痛、肾绞痛或血尿等症状。
目前临床治疗高尿酸血症的药物主要是西药为主，疗效显著，但不良反应众多，如胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，在治疗的过程中同时损害了人体健康，例如别嘌醇，别嘌醇是一种广泛应用于降尿酸的药物，通过抑制尿酸合成产生降尿酸作用，但是它带来了不良反应包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应给予监测。大约5％患者不能耐受。偶有发生严重的别嘌呤醇超敏反应综合征(allopurinol hypersensitivitysyndrome，AHS)。在肾功能不全患者及采用噻嗪类利尿剂时该风险增加。相关文献证实，AHS与白细胞抗原HLA-B5801基因阳性密切相关。中国汉族人HLA-B58阳性率达6％～8％，而白人仅为2％。虽然AHS的发生率仅0.1％，但病死率高达20％。
故，开发一种安全有效并且毒副作用较低的降尿酸的药物，具有极为广阔的市场前景，并能创造良好的社会和经济效益。
发明内容
本发明的主要目的是提出凡德他尼在制药中的应用及药物制剂，旨在提供一种成本低、药效好的预防和/或治疗高尿酸血症药物、以及由高尿酸血症导致的痛风药物。
为实现上述目的，本发明提出凡德他尼或其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。
优选的，所述预防和/或治疗高尿酸血症药物包括一种或多种药学上可接受的载体。
优选的，所述凡德他尼或其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备用于抑制黄嘌呤氧化酶活性的药物的应用。
为实现上述目的，本发明提出凡德他尼或其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备预防和/或治疗由高尿酸血症导致的痛风药物中的应用。
为实现上述目的，本发明提出一种药物制剂，包括凡德他尼或其药学上可接受的盐、溶剂合物。
本发明利用凡德他尼作为治疗高尿酸血症药物，可以大大降低临床前研究成本，节约资源，缩短研发周期。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提出凡德他尼或其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。
凡德他尼(vandetanib)，分子式为C22H24BrFN4O2，分子量为475.35400，
中文名：
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉
英文别名为：
Zactima；Vandetanib；N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methylpip eridin-4-yl)methoxy)quinazolin-4-amine。
本发明利用凡德他尼作为治疗高尿酸血症药物，可以大大降低临床前研究成本，节约资源，缩短研发周期。
优选地，该药物可以通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮下、皮内、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
优选地，也可以是用凡德他尼或其药学上可接受的盐、溶剂合物为活性成分制备高尿酸血症药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备，也可以是采用其他剂型，在此不做具体限制。
优选地，所述预防和/或治疗高尿酸血症药物包括一种或多种药学上可接受的载体。
需要的时候，在上述药物加入一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
优选地，所述凡德他尼或其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备用于抑制黄嘌呤氧化酶的药物中的应用。
本发明提出凡德他尼或其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备预防和/或治疗由高尿酸血症导致的痛风药物中的应用。
本发明提出一种药物制剂，包括凡德他尼或其药学上可接受的盐、溶剂合物。
本发明利用已经作为治疗肿瘤的药物而上市的凡德他尼，作为治疗高尿酸血症药物，可以大大降低临床前研究成本，节约资源，缩短研发周期。
另外，本发明该药物制剂可用于治疗由高尿酸血症导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病。
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例一 验证凡德他尼抑制黄嘌呤氧化酶活性的效果
黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase，XO，EC 1.17.3.2)是一种专一性高，既能催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，进而生成尿酸，又能直接催化黄嘌呤生成尿酸的酶。本发明证明凡德他尼抑制黄嘌呤氧化酶的活性，以预防或治疗高尿酸血症。
别嘌醇是目前应用广泛的降尿酸药物。别嘌醇为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成产生降尿酸作用。别嘌醇不良反应主要包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应给予监测。大约5％患者不能耐受。偶有发生严重的别嘌呤醇超敏反应综合征(allopurinolhypersen sitivitysyndrome，AHS)。在肾功能不全患者及采用噻嗪类利尿剂时该风险增加。Khanna等研究证实，AHS与白细胞抗原HLA－B5801基因阳性密切相关。中国汉族人HLA－B58阳性率达6％～8％，而白人仅为2％。虽然AHS的发生率仅0.1％，但病死率高达20％。本实施例以别嘌醇作为对照，来验证凡德他尼抑制黄嘌呤氧化酶的效果。
(1)磷酸缓冲液(PBS)的配制
磷酸缓冲液的配制pH＝7.4，50mM，按《中华人民共和国药典》2015年版附录配制，具体配制方法如下：
精确称取在115℃±5℃干燥2～3h的无水磷酸氢二钠3.55g与磷酸二氢钾3.40g，加水使溶解并稀释至1000mL，用0.1mol/L的NaOH调pH至7.4。
磷酸盐缓冲液(Phosphate Buffered Saline，简称PBS)的是常用的用于生物学研究的一个缓冲溶液。
当然，也可以不按《中华人民共和国药典》中进行配制，在此不做具体限制，配制方法如下：
精密称取KH2PO4 0.9560g，K2HPO4·3H2O 6.9460g,及乙二胺四乙酸(EDTA)18.62mg，加入超纯水约480ml超声促溶，取出，定容至500ml，即得pH7.4溶液。
(2)试验样品配制
称取11.41mg凡德他尼样品，溶于1ml二甲基亚砜溶液(简称：DMSO溶液)，制成24mmol/L凡德他尼溶液。取24mmol/L凡德他尼溶液用DMSO依次稀释至12mmol/L、6mmol/L凡德他尼溶液待用。
二甲基亚砜(DMSO)是一种含硫有机化合物，常温下为无色无臭的透明液体，是一种吸湿性的可燃液体。具有高极性、高沸点、热稳定性好、非质子、与水混溶的特性，能溶于乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多数有机物，被誉为“万能溶剂”。在酸存在时加热会产生少量甲基硫醇、甲醛、二甲基硫、甲磺酸等化合物。在高温下有分解现象，遇氯能发生剧烈反应，在空气中燃烧发出淡蓝色火焰。可作有机溶剂、反应介质和有机合成中间体。也可用作合成纤维的染色溶剂、去染剂、染色载体，以及回收乙炔、二氧化硫的吸收剂。
试验样品1：从24mmol/L凡德他尼-DMSO溶液中吸取1μl，加入PBS溶液稀释100倍，配制240μmol/L溶液。
试验样品2：从12mmol/L凡德他尼-DMSO溶液中吸取1μl，加入PBS溶液稀释100倍，配制120μmol/L溶液。
试验样品3：从6mmol/L凡德他尼-DMSO溶液中吸取1μl，加入PBS溶液稀释100倍，配制60μmol/L溶液。
(3)阳性药(别嘌醇)配制
阳性药(别嘌醇)配制的方法如下：
取别嘌醇药片1片，研磨成粉末，加0.613μlDMSO，61.3mlPBS溶解后，配制成10μg/ml溶液。
别嘌醇(Allopurinol)，可抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，即尿酸合成减少，进而降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着，能抑制尿酸合成的药物。
(4)黄嘌呤配制
黄嘌呤配制的方法如下：
取4.5mg黄嘌呤溶于0.5ml 1mol/L NaOH中，再加79.5mlPBS，配成0.005625mg/ml溶液。
黄嘌呤是一组通常用作温和的兴奋剂和支气管扩张剂，特别用于治疗哮喘症状。黄嘌呤的衍生物包括咖啡因，茶碱，可可碱(主要在巧克力中发现)，和马黛因。主要的化合物，黄嘌呤，是嘌呤降解途径的产物，并会在黄嘌呤氧化酶的作用下转换为尿酸。
(5)取黄嘌呤氧化酶化冻，用PBS稀释20倍，配制成0.025U酶溶液；涡旋震荡，离心三次后，将100μl酶溶液用移液枪转移到提前准备好的1.5ml EP管中，放入冰盒备用。
黄嘌呤氧化酶是一种底物非专一性的羟化酶，主要功能是催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再进一步氧化为尿酸。
(6)将试验分为处理组1、处理组2、处理组3以及对照组。其中，
处理组1：将黄嘌呤氧化酶(100μl)，PBS缓冲液(100μl)、试验样品1(100μl)孵育5min后，加入300μl黄嘌呤(5.625μg/ml)，涡旋震荡10s后测定紫外吸收速率。处理组1由于含凡德他尼剂量最高，也称为凡德他尼高剂量组(40.0μmol/L)。
处理组2：将黄嘌呤氧化酶(100μl)，PBS缓冲液(100μl)、试验样品1(100μl)37℃孵育5min后，加入300μl黄嘌呤(5.625μg/ml)，涡旋震荡10s后测定紫外吸收速率。处理组2由于含凡德他尼剂量其次，也称为凡德他尼中剂量组(20.0μmol/L)。
处理组3：将黄嘌呤氧化酶(100μl)，PBS缓冲液(100μl)、试验样品3(100μl)孵育5min后，加入300μl黄嘌呤(5.625μg/ml)，涡旋震荡10s后测定紫外吸收速率。处理组3由于含凡德他尼剂量最少，也称为凡德他尼低剂量组(10.0μmol/L 4.75μg/ml)。
对照组：将黄嘌呤氧化酶(100μl)，PBS缓冲液(100μl)、别嘌醇(100μl)孵育5min后，加入300μl黄嘌呤(5.625μg/ml)，涡旋震荡10s后测定紫外吸收速率。对照组也称为别嘌醇组。
空白组：300μl PBS孵育5min后，加入300μl黄嘌呤，涡旋震荡10s后测定紫外吸收速率。
(7)紫外检测下读取吸光度数据，计算斜率K:k＝(A1-A2)/T A1，A2为两端吸光度，T为测定时间。
抑制率＝1-(K(处理组或对照组)/K(空白组)。
表1试验结果
组别 处理组1 处理组2 处理组3 对照组
抑制率 98.13％ 94.67％ 90.01％ 94.82％
由表1可以看出，处理组1(凡德他尼高剂量组)可以明显的抑制黄嘌呤氧化酶的活性，与对照组(别嘌醇组)相近，甚至优于对照组，表明凡德他尼对黄嘌呤氧化酶具有良好的抑制效果。
实施例二 凡德他尼降尿酸活性效果的验证
别嘌醇是目前应用广泛的降尿酸药物。别嘌醇为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成产生降尿酸作用。别嘌醇不良反应主要包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应给予监测。大约5％患者不能耐受。偶有发生严重的别嘌呤醇超敏反应综合征(allopurinol hypersen sitivitysyndrome，AHS)。在肾功能不全患者及采用噻嗪类利尿剂时该风险增加。Khanna等研究证实，AHS与白细胞抗原HLA－B5801基因阳性密切相关。中国汉族人HLA－B58阳性率达6％～8％，而白人仅为2％。虽然AHS的发生率仅0.1％，但病死率高达20％。本实施例以别嘌醇作为模型对照，来验证凡德他尼降尿酸活性的效果。
(1)称取适量氧嗪酸钾，以0.5％CMC-Na溶液混悬，配制成12.5mg/mL的造模液。
CMC-Na(羧甲基纤维素钠)是天然纤维素经化学改性后得到的纤维素衍生物，是纤维素的羧甲基醚化物，是盐。
(2)取60只试验小鼠(昆明种小鼠，雄性小鼠)，按体重随机分为6组，每组10只，分别设为空白对照组、模型对照组、别嘌醇组、凡德他尼高剂量组、凡德他尼中剂量组以及凡德他尼低剂量组；
第1～5天，将上述试验小鼠分笼饲养于室内，室温(20℃～22℃)，相对湿度35％～50％，自由饮食、饮水，适应性饲养5天；
第6-11天，每日对空白对照组、模型对照组灌胃给予0.5％CMC-Na；
每日对别嘌醇组灌胃给予别嘌醇，给药剂量为0.2mL/10g；
凡德他尼高剂量组灌胃给予凡德他尼，给药剂量为0.2mL/10g；其中凡德他尼高剂量组中凡德他尼的剂量为10mg/kg；
凡德他尼中剂量组灌胃给予凡德他尼，给药剂量为0.2mL/10g；其中凡德他尼高剂量组中凡德他尼的剂量为20mg/kg；
凡德他尼低剂量组灌胃给予凡德他尼，给药剂量为0.2mL/10g；其中凡德他尼高剂量组中凡德他尼的剂量为30mg/kg；
第12天，对空白对照组腹腔注射0.2mL/10g的0.5％CMC-Na；
对模型对照组、别嘌醇组、凡德他尼高剂量组、凡德他尼中剂量组以及凡德他尼低剂量组的腹腔分别注射上述配制得到的造模液0.2mL/10g；
对空白对照组、模型对照组、别嘌醇组、凡德他尼高剂量组、凡德他尼中剂量组以及凡德他尼低剂量组注射药物1小时后，摘眼球取血，上述样品分别按尿酸测定试剂盒、加反应试剂，进行测定。试验数据用SPSS11.5软件统计分析，分析结果以x±SD表示。试验结果如下表2所示。
表2试验结果
组别 剂量(mg/kg) 动物(只) 血尿酸(μmol/L)
正常对照组 10 169.13±5.43
模型对照组 10 369.50±10.77
别嘌醇组 10 10 238.21±8.62
凡德他尼低剂量组 10 10 340.07±12.18
凡德他尼中剂量组 20 10 301.73±11.16
凡德他尼高剂量组 30 10 254.19±9.34
由表2可以看出，凡德他尼高剂量组降血尿酸活性的效果较别嘌醇组的效果相当，也表明本发明利用凡德他尼降血尿酸活性的效果较好，可以将凡德他尼应用于降血尿酸活性。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (3)

1.凡德他尼或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。
2.如权利要求1所述的凡德他尼或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗高尿酸血症药物包括一种或多种药学上可接受的载体。
3.凡德他尼或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由高尿酸血症导致的痛风药物中的应用。
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