CN108714143B - 一种含有非布司他的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种非布司他片剂及其制备方法，本发明所述非布司他片剂由以下重量份的组分制备而成：非布司他20至80重量份,铝碳酸镁50至100重量份,无水乳糖50至100重量份,交联羧甲基纤维素钠5至10重量份,聚乙烯吡咯烷酮5至10重量份,二氧化硅0.1至1重量份,硬脂酸镁0.1至5重量份,其中润湿剂选自水、乙醇或两者的混合物,胃溶型薄膜包衣预混剂，其含有2重量份至5重量份的该包衣剂。

Description

一种含有非布司他的片剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂技术领域，具体来说，涉及一种非布司他片剂及其制备方法。

背景技术：

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多，及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。富含嘌呤的食物在膳食结构中比例增加，可以促使痛风发病率提高，尤其在中老年人群，慢性心血管疾病和糖尿病人群中更易发生。

目前对痛风的治疗通常采取的手段是促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢过程的最后，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸。抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇对XOR有抑制作用，是 30年来临床上唯一用于抑制尿酸生成的药物，是目前痛风的一线治疗药物。但由于别嘌呤醇为嘌呤的类似物，可抑制一系列参与尿酸通路的酶，不可避免会造成涉及代谢其他酶活性的影响，因此不良反应多。非布司他是目前世界上最新研制的一种XOR抑制剂，与别嘌呤醇相比，非布司他具有明显优势。由于非布司他只抑制XOR，对其有高度的选择性，是一种安全性更高的治疗药物，并且具有比别嘌呤醇更好的疗效。

非布司他，化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式为C16H16N2O3S，分子量为316.37，其结构式如下：

非布司他片由日本帝人公司于2004年在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧洲申请上市，目前非布司他片国内已有上市，

根据生物药剂学分类，非布司他属于BCSⅡ类(低溶解性，高渗透性)，由于几乎不溶于水，导致含有该活性成分的普通口服固体制剂存在溶出度差、含量均匀性不好，是影响其使用和疗效发挥的一个重要障碍，另外，由于痛风病人疼痛耐受性差，急需一种快速释放并快速吸收的作用快的制剂。

许多公开的中国专利试图解决上述问题，但采用的方法比较复杂，效果存疑，而且均没有解决快速起作用的问题。

有关中国专利如下：

发明内容：

本发明提供一种非布司他片剂及其制备方法。

本发明所述的非布司他片剂，由非布司他，铝碳酸镁以及药物辅料制备而成，所述药物辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。本发明所述的非布司他片剂，其含有20至80重量份的非布司他原料。

本发明所述的非布司他片剂，其中填充剂选自：微晶纤维素、甘露醇、乳糖、无水乳糖、玉米淀粉、预交化淀粉中的一种或一种以上；其含有100重量份至200 重量份的该填充剂。

本发明所述的非布司他片剂，其中崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或一种以上；其含有 5重量份至10重量份的该崩解剂。

本发明所述的非布司他片剂，其中粘合剂选自：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上；其含有5重量份至10重量份的该粘合剂。本发明所述的非布司他片剂，其中润湿剂选自：水、乙醇或两者的混合物，优选两者的混合物。

本发明所述的非布司他片剂，其中助流剂为：二氧化硅，其含有0.1重量份至1 重量份的该助流剂。

本发明提供的非布司他片剂，其中润滑剂为：硬脂酸镁，其含有0.1重量份至5 重量份的该润滑剂。

本发明所述的非布司他片剂，其中包衣剂为：胃溶型薄膜包衣预混剂，其含有2 重量份至5重量份的该包衣剂。

优选的，本发明所述非布司他片剂由以下重量份的组分制备而成：

非布司他20至80重量份

铝碳酸镁50至100重量份

无水乳糖50至100重量份

交联羧甲基纤维素钠5至10重量份

聚乙烯吡咯烷酮5至10重量份

二氧化硅0.1至1重量份

硬脂酸镁0.1至5重量份

其中润湿剂选自水、乙醇或两者的混合物，优选60-80％(v/v)的乙醇。

胃溶型薄膜包衣预混剂，其含有2重量份至5重量份的该包衣剂。

最优选的，本发明所述非布司他片剂由以下重量份的组分制备而成：

非布司他20至80重量份

铝碳酸镁100重量份

无水乳糖50重量份

交联羧甲基纤维素钠5重量份

聚乙烯吡咯烷酮5重量份

二氧化硅0.5重量份

硬脂酸镁1.5重量份

其中润湿剂选自水、乙醇或两者的混合物，优选70％(v/v)的乙醇。

胃溶型薄膜包衣预混剂，其含有3重量份的该包衣剂。

本发明提供一种非布司他片剂的制备方法，其通过将非布司他原料、粘合剂溶解于润湿剂中，制备成粘合剂溶液，通过喷射于填充剂与崩解剂的混合物中造粒，形成含有非布司他的颗粒物，干燥，加入助流剂和润滑剂，压片，包衣而得。

本发明为快速缓解痛风疼痛，首次提出加入铝碳酸镁作为药物辅料，铝碳酸镁是一种偏碱性物质，可以作为药用辅料，也可以用于抑制胃酸，如可以缓解胃痛、胃灼热、酸性嗳气、饱胀等。本发明发现，铝碳酸镁可以加快非布司他释放和吸收，使患者疼痛指数快速减轻，以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

实验1，溶出度检测

对于实施例和对比例，本发明人进行了溶出曲线实验。

溶出曲线实验方法：桨法，以pH5.5磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；采用紫外可见分光光度法，在315nm波长处测定吸光度，以外标法计算每片的溶出量。结果如下表所示：

表1

表2

表3

如上表1和表2所示，采用本发明配方和方法所得片剂溶出速度更快，均一性更好，快速吸收起效。

实验2，疼痛指数减轻实验

给患者使用以下不同的样品，经过1天，2天，3天时，对患者进行疼痛评分采用国际上公认的指标，对疼痛程度的主观等级划分指标，

评分标准分为(0分-10分)

0分:无痛；

3分以下:有轻微的疼痛，能忍受；

4分一6分:患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；

7分-10分:患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲，影响睡眠。

样品	第1天	第2天	第3天
				本发明实施例1的1号样本	3	2	1
本发明实施例1的2号样本	4	3	2
				本发明实施例1的3号样本	3	3	2
本发明对比例1的4号样本	6	4	2
				本发明对比例2的5号样本	7	4	2
本发明对比例3的6号样本	8	4	2

与现有技术相比，本发明所述非布司他片剂含量均匀性良好，溶出度均匀，使患者疼痛指数快速减轻，胃肠道副作用减少，制备工艺相对简单，适合企业大规模生产。

具体实施方式：

下面结合具体的实施例对本发明所述非布司他片剂及其制备工艺作进一步说明，但实施例不能理解为对本发明的任何限制。

实施例1非布司他片(40mg/片)

制备方法：按上述处方比例称取铝碳酸镁，无水乳糖、和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；称取处方量非布司他原料和聚乙烯吡咯烷酮，置70％乙醇溶液100ml 中，搅拌溶解；将此溶液以喷雾制粒的方式，喷射至一水乳糖、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠的混合物中制粒，干燥，过筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。

实施例2非布司他片(20mg/片)

制备方法：同实施例1

实施例3非布司他片(80mg/片)

制备方法：同实施例1

对比例1

制备方法：按上述处方比例称取非布司他原料、一水乳糖、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；将聚乙烯吡咯烷酮溶解于50％乙醇溶液中，作为粘合剂溶液，将此粘合剂溶液，雾化喷入上述混合物中，湿法造粒，干燥，整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，混匀，压片，包衣。

对比例2

制备方法：同对比实施例1

对比例3

制备方法：同对比实施例1。

Claims (3)

1.一种非布司他片剂，其特征在于，由以下组分制备而成：

2.一种非布司他片剂，其特征在于，由以下组分制备而成：

3.一种非布司他片剂，其特征在于，由以下组分制备而成：