CN104161752A - 一种维格列汀组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种维格列汀组合物。具体而言，所述组合物包括维格列汀以及（a）一种或一种以上药用稀释剂；（b）一种或一种以上崩解剂；（c）润滑剂；任选地，所述制剂中还包括其他药用辅料，所述组合物不使用脂肪酸的镁盐作为润滑剂。本发明的组合物具有更好的稳定性和药物溶出度。

Description

一种维格列汀组合物
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种稳定的维格列汀组合物。
背景技术
维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-IV抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-l能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1还可抑制胰高fliL糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感（抑制食欲）。DPP-IV与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。
CN101618216B公开了一种将二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂（即维格列汀）化合物直接压片所形成的片剂、其制备方法、及药物配方。但其所采用的润滑剂硬脂酸镁常与活性成分发生配位使活性成分发生降解反应，包括关环、水解等，导致其在制备或贮存中稳定性的降低。而本发明所涉及的维格列汀组合物不使用脂肪酸的镁盐作为润滑剂，其能够提供更优的稳定性，即维格列汀更少的降解。
在药学工业中常用硬脂酸镁作为固体剂型的润滑剂，用于改善粉末流动的性质。硬脂酸镁为镁的多种固态有机酸的化合物，主要由补丁比例的硬脂酸镁和棕榈酸酶组成。其为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。
发明内容
本发明旨在提供一种能够解决上述问题的不含有脂肪酸镁盐的维格列汀组合物，实现较好的稳定性且更优的片剂特性，包括硬度、崩解性、溶出度等。
本发明涉及一种稳定的维格列汀组合物，本发明的组合物中不使用脂肪酸的镁盐作为润滑剂，本发明组合物中包含维格列汀以及：
（a）一种或一种以上药用稀释剂；
（b）一种或一种以上崩解剂；
（c）润滑剂；
任选地，所述制剂中还包括其他药用辅料，所述组合物不使用脂肪酸的镁盐作为润滑剂。
优选地，所述组合物中所述润滑剂选自硬脂富马酸钠。
优选地，所述组合物被用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
优选地，所述稀释剂选自无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素及硅化微晶纤维素，或复合型辅料。更优选地，所述复合型辅料包括JRS公司的PROSOLV EASYtab（由微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及硬脂富马酸钠组成）、Sheffield公司的Disintequik和Meggle公司的MicroceLac（由一水乳糖和微晶纤维素组成）、Meggle公司的Cellactose（由一水乳糖和粉末纤维素组成）和StarLac（由一水乳糖和淀粉组成）等。
优选地，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。
更优选地，所述其他药用辅料选自复合型辅料，包括JRS公司的PROSOLVSMCC（由微晶纤维素和胶态二氧化硅组成）和PROSOLV EASYtab（由微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及硬质富马酸钠组成）、Sheffield公司的Disintequik和Meggle公司的MicroceLac（由一水乳糖和微晶纤维素组成）、Meggle公司的Cellactose（由一水乳糖和粉末纤维素组成）和StarLac（由一水乳糖和淀粉组成）等。
优选地，以组合物总重量计，所述组合物中维格列汀占10～30%重量百分比，所述药用稀释剂占50～80%重量百分比，所述崩解剂占1～10%重量百分比，所述润滑剂占0.3～5%重量百分比，其他药用辅料占0～35%重量百分比。
更优选地，以组合物总重量计，所述组合物中维格列汀占15～30%重量百分比，所述药用稀释剂占60～80%重量百分比，所述崩解剂占1～5%重量百分比，所述润滑剂占0.5～1.5%重量百分比，其他药用辅料占0～10%重量百分比。
硬脂酸镁是制剂中最常用的润滑剂之一。本申请的发明人惊奇地发现，制剂领域中常用的润滑剂硬脂酸镁对维格列汀制剂的的稳定性和活性药物的溶出度有消极影响。通过处方的筛选，发明人发现在组合物中不使用脂肪酸的镁盐作为润滑剂可以实现更好的制剂效果；同时，制得的组合物在药物稳定性和溶出度都有很好的表现。
具体实施方式
下面将结合实施例来进一步解释说明本发明所涉及的稳定的维格列汀组合物。但是，本发明的内容及保护范围并非仅仅局限于下述实施例。
参比例
将所述组分除润滑剂外按处方量加入到混合机中混合，然后加入处方量的润滑剂，分别混合15min后采用压片机压片。
实施例1
将所述组分除润滑剂外按处方量加入到混合机中混合，然后加入处方量的润滑剂，分别混合15min后采用压片机压片。
实施例2
将所述组分除润滑剂外按处方量加入到混合机中混合，然后加入处方量的润滑剂，分别混合15min后采用压片机压片。
实施例3
将所述组分除润滑剂外按处方量加入到混合机中混合，然后加入处方量的润滑剂，分别混合15min后采用压片机压片。
实施例4
将所述组分除润滑剂外按处方量加入到混合机中混合，然后加入处方量的润滑剂，分别混合15min后采用压片机压片。
实施例5
将所述组分除润滑剂外按处方量加入到混合机中混合，然后加入处方量的润滑剂，分别混合15min后采用压片机压片。
实施例6
可将以上参比例与实施例1～5中所述的组分除润滑剂（硬脂酸镁或硬质富马酸钠）外加入到混合机中混合，然后加入润滑剂（硬脂酸镁或硬质富马酸钠）分别混合5min、15min、30min。混合后采用压片机压片。
试验例1溶出度实验
按实施例6中所述的不同混合时间物料压制成的片剂分别在pH6.8磷酸盐缓冲液（中国药典2010版）900ml中，方法采用中国药典2010板附录X C溶出度测定法第二法（桨法），转速设定为50rpm，温度设定为37℃。分别测定10min的溶出度。检测结果如下表所示：
表1加入润滑剂后不同混合时间物料压制的片剂溶出度测定结果
从溶出度实验结果来看，本发明的制剂样品，混合时间对片剂的溶出度无显著影响。相对于对比制剂，本发明处方工艺的稳健性更好，生产过程更容易控制，溶出度效果更好。
试验例2稳定性实验
选取实施例1、3、4和参比例获得的维格列汀片裸片，分别储存在60℃和40℃（相对湿度RH75%）两种条件下，用常规的HPLC方法检测制剂中的总杂含量（重量百分比），检测结果如下表所示：
表240℃和75%相对湿度下制剂稳定性实验结果（总杂含量%）
0天 14天 28天
实施例1 0.23 0.36 0.39
实施例3 0.22 0.35 0.40
实施例4 0.22 0.26 0.28
参比例 0.30 0.47 0.85
表360℃和75%相对湿度下制剂稳定性实验结果（总杂含量%）
0天 14天 28天
实施例1 0.23 0.31 0.35
实施例3 0.22 0.30 0.37
实施例4 0.22 0.24 0.25
参比例 0.30 0.44 0.61
从稳定性实验结果来看，本发明的制剂样品，在长期储存后，制剂中的总杂质含量较低，在12个月内总杂含量均保持低于0.4%，相对于对比制剂，稳定效果更好。

Claims (8)

1.一种维格列汀组合物，其特征在于，所述组合物包括维格列汀以及：
a）一种或一种以上药用稀释剂；
b）一种或一种以上崩解剂；
c）润滑剂；
任选地，所述制剂中还包括其他药用辅料，所述组合物不使用脂肪酸的镁盐作为润滑剂。
2.根据权利要求1所述的维格列汀组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的维格列汀组合物，其特征在于，所述组合物被用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
4.根据权利要求1所述的维格列汀组合物，其特征在于，所述稀释剂选自无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素及硅化微晶纤维素，或复合型辅料。
5.根据权利要求4所述的维格列汀组合物，其特征在于，所述复合型辅料选自PROSOLV EASYtab、Disintequik、MicroceLac、Cellactose或StarLac。
6.根据权利要求1所述的维格列汀组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。
7.根据权利要求1所述的维格列汀组合物，其特征在于，所述其他药用辅料选自PROSOLV SMCC、PROSOLV EASYtab、Disintequik、MicroceLac、Cellactose或StarLac。
8.根据权利要求1或2所述的维格列汀组合物，其特征在于，以组合物总重量计，所述组合物中维格列汀占10～30%重量百分比，所述药用稀释剂占50～80%重量百分比，所述崩解剂占1～10%重量百分比，所述润滑剂占0.3～5%重量百分比，所述其他药用辅料占0～35%重量百分比。
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