CN102319247A - 一种靶向于mir-26a的抗肿瘤小分子化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于生物信息学和计算机技术相结合的药物虚拟筛选平台而合成的靶向抑制mir-26a合成的新型抗肿瘤小分子先导化合物。该小分子化合物具有渗透性好，毒副作用小，结构简单，易于合成等优点。而且可以和肿瘤坏死因子(TNF-α)联用，增强后者的肿瘤杀伤效应，从而起到治疗肿瘤的作用，所以有望发展成为一种抗肿瘤新药。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及药物设计方面。
背景技术
MicroRNA(微小RNA)是一种长度为19～25核苷酸单链的内源性非编码性小RNA。它主要通过与靶标基因3′非翻译区的完全或不完全配对，抑制其翻译，从而参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动。在病理条件下，microRNA可通过调控其靶标基因及其参与的信号通路，影响肿瘤的发生和发展，发挥着类似于癌基因或抑癌基因的功能。实验表明在很多肿瘤中，一些类型的microRNA是高表达的，这些高表达的microRNA与肿瘤的侵入性、转移性等有一定的相关性。这些microRNA为肿瘤诊断和治疗提供了新的策略。
目前抑制microRNA功能的普遍方法是采用反义抑制的原理。实验证明，与成熟体microRNA完全互补或与前体microRNA一些区域互补的经过修饰的RNA可以有效的抑制microRNA功能。一些体内实验证明，这种抑制RNA通过体内注射也有效果。因此具有一定的临床应用价值。
然而，反义抑制方法存在体内给药困难的问题。目前的各种向体内运送RNA方法，包括化学转染试剂以及病毒载体等，都存在效率和安全性问题，因此一直无法达到临床应用的要求。而传统的小分子化合物药物则在给药方面存在明显的优势，或注射或口服，简单有效。因此我们认为小分子化合物抑制剂将比传统的反义抑制RNA更有潜力成为靶向microRNA的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡活性的化合物。
本发明的第一方面，提供了一种4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)的用途，用于制备治疗肿瘤、抑制肿瘤细胞生长、和/或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物。
在另一优选例中，所述的致凋亡化疗药物包括肿瘤坏死因子，更佳地为人TNFa。
在另一优选例中，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达名为mir-26a的microRNA的肿瘤或肿瘤细胞。较佳地，所述的肿瘤选自下组：乳腺癌、肺癌、胃癌、细肠癌、前列腺癌、肝癌；更佳的肿瘤选自下组：肺癌。
在另一优选例中，提供了一种4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)的用途，用于制备人mir-26a的抑制剂。
附图说明
图1是小分子化合物4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)的结构式。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现部分肿瘤细胞内mir-26a的表达往往升高，抑制mir-26a的表达和功能可以抑制肿瘤细胞的增殖和体内外的致瘤活性。本发明人运用软件从数万个侯选化合物中筛出了若干个可能会和mir-26a结合的小分子化合物，首次得到了一个可以强烈增强TNF-a肺癌细胞系MCF-7增殖抑制作用的化合物4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)。在此基础上完成了本发明。
具体而言，本发明人的研究表明，mir-26a在肺癌肿瘤组织中的选择性高表达，而在正常肺组织中未见表达，提示mir-26a可能与肿瘤发生及生长密切相关。
因此本发明的研究表明，抗凋亡作用的分子mir-26a在细胞生长调控、细胞凋亡、肿瘤发生等过程中发挥重要作用。因此，mir-26a很可能在临床肿瘤的诊断和治疗中作为潜在的候选靶标。
在此基础上，本发明人筛选了大量的化合物，从而获得了一种可能有效抑制肿瘤的小分子化合物，所述的小分子化合物特异性地在蛋白水平靶向抗凋亡分子-mir-26a。
活性成分
4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)小分子化合物及其药学上可以接受的盐和活性衍生物。
4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)是一种指向mir-26a的先导化合物。一类特别优选的盐是钠盐或钾盐。
实施例1
小分子化合物4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)的筛选
采用计算机辅助的虚拟方法进行。
首先用生物信息学的方法利用计算机软件建立mir-26a的三维结构模型，然后用DOCK4.0(美国Kuntz实验室)对化合物库(约20万种)进行筛选，根据打分取最好的100个。继续使用Flex软件进行对接，根据打分取前50个。接着利用Autodock软件以Flex对接的构象为起始构象进行对接。最后选定一个化合物，即4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)。
实施例2
小分子化合物4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)对肿瘤细胞的生长抑制
本实施例采用了常规的MTT法，方法如下：
先将MCF-7细胞30000个细胞/孔的密度铺96孔板过夜，然后把小分子化合物以不同浓度单独与人TNF-a联合加入。40小时后每孔加入MTT(5mg/ml)10ul，37度孵育4小时后用150ul二甲亚枫溶液紫色结晶后放置于酶标仪以570吸光度检测。
结果显示，2，4-二氨基-6-(3-甲氧基苯)-5-嘧啶腈可以在5-10ul终浓度显著增强TNF-a对细胞增殖的抑制，而其本身未对细胞造成显著的毒性作用的化合物。
以上是对本发明的描述而非限定，基于本发明思想的其它实施方式，均在本发明的保护范围之中。
Claims (2)
1.一种4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(4-氨基脲嘧啶)的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤、抑制肿瘤细胞生长、和/或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物.
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达mir-26a的肿瘤或肿瘤细胞。
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| CN201010561658A CN102319247A (zh) | 2010-11-25 | 2010-11-25 | 一种靶向于mir-26a的抗肿瘤小分子化合物 |
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Country Status (1)
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105709240A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-06-29 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种miR-26a抑制剂及其应用 |
| CN106267237A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-01-04 | 四川大学 | 一种治疗肝癌和代谢紊乱的基因药物 |
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2010
- 2010-11-25 CN CN201010561658A patent/CN102319247A/zh active Pending
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| CN105709240A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-06-29 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种miR-26a抑制剂及其应用 |
| CN106267237A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-01-04 | 四川大学 | 一种治疗肝癌和代谢紊乱的基因药物 |
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Application publication date: 20120118 |