CN102266335A - 一种靶向于miR-122的小分子化合物 - Google Patents
一种靶向于miR-122的小分子化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102266335A CN102266335A CN201010190183XA CN201010190183A CN102266335A CN 102266335 A CN102266335 A CN 102266335A CN 201010190183X A CN201010190183X A CN 201010190183XA CN 201010190183 A CN201010190183 A CN 201010190183A CN 102266335 A CN102266335 A CN 102266335A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mir
- tumor
- small molecule
- molecule compound
- microrna
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种基于生物信息学和计算机技术相结合的抑制剂虚拟筛选平台而筛选出的能够特异地结合上mir-122，并抑制其调控作用的一种小分子化合物。该小分子化合物具有有效性高，特异结合能力强，易于筛选等优点。该化合物将比传统的microRNA反义抑制更有潜力成为靶向于microRNA的抗肿瘤新药。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及药物设计方面。
背景技术
MicroRNA(微小核糖核酸)是一种长度为18～25核苷酸单链的内源性非编码性小RNA。它主要通过与靶标基因3′非翻译区的完全或不完全配对，抑制其翻译，从而参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动。在病理条件下，microRNA可通过调控其靶标基因及其参与的信号通路，影响肿瘤的发生和发展，发挥着类似于癌基因或抑癌基因的功能。实验表明在很多肿瘤中，一些类型的microRNA是高表达的，这些高表达的microRNA与肿瘤的侵入性、转移性等有一定的相关性。这些microRNA为肿瘤诊断和治疗提供了新的策略。
目前抑制microRNA功能的普遍方法是采用反义抑制的原理。实验证明，与成熟体microRNA完全互补或与前体microRNA一些区域互补的经过修饰的RNA可以有效的抑制microRNA功能。一些体内实验证明，这种抑制RNA通过体内注射也有效果。因此具有一定的临床应用价值。
然而，反义抑制方法存在体内给药困难的问题。目前的各种向体内运送RNA方法，包括化学转染试剂以及病毒载体等，都存在效率和安全性问题，因此一直无法达到临床应用的要求。而传统的小分子化合物药物则在给药方面存在明显的优势，或注射或口服，简单有效。因此我们认为小分子化合物抑制剂将比传统的反义抑制RNA更有潜力成为靶向microRNA的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡活性的化合物。
本发明的第一方面，提供了一种1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride的用途，用于制备治疗肿瘤、抑制肿瘤细胞生长、和/或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物。
在另一优选例中，所述的致凋亡化疗药物包括肿瘤坏死因子，更佳地为人TNFa。
在另一优选例中，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达名为mir-122的microRNA的肿瘤或肿瘤细胞。较佳地，所述的肿瘤选自下组：乳腺癌、肺癌、胃癌、细肠癌、前列腺癌、肝癌；更佳的肿瘤选自下组：肺癌。
在另一优选例中，提供了一种1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride的用途，用于制备人mir-122的特异抑制剂。
附图说明
图1是小分子化合物1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanolchloride的属性图。
图2是小分子化合物1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanolchloride的结构式图。
图3是小分子化合物1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanolchloride的3D结构图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现部分肿瘤细胞内mir-122的表达往往升高，抑制mir-122的表达和功能可以抑制肿瘤细胞的增殖和体内外的致瘤活性。本发明人运用软件从数万个侯选化合物中筛出了若干个可能会和mir-122结合的小分子化合物，首次得到了一个可以强烈增强TNF-a肺癌细胞系MCF-7增殖抑制作用的化合物1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride。在此基础上完成了本发明。
具体而言，本发明人的研究表明，mir-122在肺癌肿瘤组织中的 选择性高表达，而在正常肺组织中未见表达，提示mir-122可能与肿瘤发生及生长密切相关。
因此本发明的研究表明，抗凋亡作用的分子mir-122在细胞生长调控、细胞凋亡、肿瘤发生等过程中发挥重要作用。因此，mir-122很可能在临床肿瘤的诊断和治疗中作为潜在的候选靶标。
在此基础上，本发明人筛选了大量的化合物，从而获得了一种可能有效抑制肿瘤的小分子化合物，所述的小分子化合物特异性地在蛋白水平靶向抗凋亡分子-mir-122。
活性成分
1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride小分子化合物及其药学上可以接受的盐和活性衍生物。
1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride是一种指向mir-122的先导化合物。
一类特别优选的盐是钠盐或钾盐。
实施例1
小分子化合物1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride的筛选。
采用计算机辅助的虚拟方法进行。
首先用生物信息学的方法下载mir-122序列并利用计算机软件建立三维结构模型，然后对NCI Diversity Set数据库内140,000个化合物进行筛选，取得具有成药潜能的2000个。然后通过ADT软件处理成AutoDock4识别的格式，接着利用AutoGrid4和AutoDock4软件生成栅格及执行分子对接。同时，以mir-122略作改变作为对照，剔除对接结果中非特异性结合的化合物。最后选定一个化合物，即1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride。
实施例2
小分子化合物1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride对肿瘤细胞的生长抑制
本实施例采用了常规的MTT法，方法如下：
先将MCF-7细胞30000个细胞/孔的密度铺96孔板过夜，然后把小分子化合物1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride以不同浓度单独与人TNF-a联合加入。40小时后每孔加入MTT(5mg/ml)10ul，37度孵育4小时后用150ul二甲亚枫溶液紫色结晶后放置于酶标仪以570吸光度检测。
结果显示，1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride可以在5-10ul终浓度显著增强TNF-a对细胞增殖的抑制，而其本身未对细胞造成显著的毒性作用，为本发明专利所申请保护的一种靶向于mir-122的抗肿瘤小分子化合物。
Claims (2)
1.一种1-dibenzofuran-3-yl-2-piperidin-2-ylethanol chloride的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤、抑制肿瘤细胞生长、和/或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达mir-122的肿瘤或肿瘤细胞。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010190183XA CN102266335A (zh) | 2010-06-01 | 2010-06-01 | 一种靶向于miR-122的小分子化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010190183XA CN102266335A (zh) | 2010-06-01 | 2010-06-01 | 一种靶向于miR-122的小分子化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102266335A true CN102266335A (zh) | 2011-12-07 |
Family
ID=45048920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010190183XA Pending CN102266335A (zh) | 2010-06-01 | 2010-06-01 | 一种靶向于miR-122的小分子化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102266335A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102580117A (zh) * | 2012-01-17 | 2012-07-18 | 杨德业 | miRNA-122抑制剂在制备治疗先天性心脏病的药物中的应用 |
-
2010
- 2010-06-01 CN CN201010190183XA patent/CN102266335A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102580117A (zh) * | 2012-01-17 | 2012-07-18 | 杨德业 | miRNA-122抑制剂在制备治疗先天性心脏病的药物中的应用 |
| CN102580117B (zh) * | 2012-01-17 | 2013-08-28 | 杨德业 | miRNA-122抑制剂在制备治疗先天性心脏病的药物中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Akula et al. | RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/PTEN/AKT/mTORC1 and TP53 pathways and regulatory miRs as therapeutic targets in hepatocellular carcinoma | |
| Liu et al. | Roles of AKT signal in breast cancer | |
| Zhao et al. | The effects of mitochondria-associated long noncoding RNAs in cancer mitochondria: New players in an old arena | |
| WO2006096828A3 (en) | Chimeric proteins with phosphatidylserine binding domains | |
| Gasparello et al. | High levels of apoptosis are induced in the human colon cancer HT-29 cell line by co-administration of sulforaphane and a peptide nucleic acid targeting miR-15b-5p | |
| Li et al. | LINC00958: A promising long non-coding RNA related to cancer | |
| Deng et al. | Inhibition of cancer cell migration with CuS@ mSiO2-PEG nanoparticles by repressing MMP-2/MMP-9 expression | |
| CN105120855A (zh) | 纤维化和癌症的治疗方法 | |
| CN105777716A (zh) | 一种用于靶向治疗癌症的egfr抑制剂及其制备方法与应用 | |
| CN105907757B (zh) | Linc00052基因的用途及其相关药物 | |
| CN102319247A (zh) | 一种靶向于mir-26a的抗肿瘤小分子化合物 | |
| CN102266335A (zh) | 一种靶向于miR-122的小分子化合物 | |
| CN106389437A (zh) | 低剂量西地那非作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN102319232A (zh) | 一种靶向于mir-133的抗骨肉瘤小分子化合物 | |
| CN105982895A (zh) | 作为抗肿瘤药物的topk抑制剂 | |
| CN102319249A (zh) | 一种靶向于mir-150的抗白血病小分子化合物 | |
| CN102319238A (zh) | 一种靶向于mir-16的抗白血病小分子化合物 | |
| CN102319248A (zh) | 一种靶向于mir-122的抗肝癌小分子化合物 | |
| Guan et al. | Lentinan regulates the immune efficacy of macrophage for lung metastasis in triple negative breast | |
| CN105769863A (zh) | 替拉那韦在抗癌症药物中的应用及抗癌症药物 | |
| CN102432671A (zh) | 能够抑制肝癌生长转移的靶向多肽spscvlp及用途 | |
| CN109762042B (zh) | 一种治疗癌症的药物、其合成方法和应用 | |
| Huse et al. | Yin and yang: cancer-implicated miRNAs that have it both ways | |
| Kusmic et al. | Silencing Survivin: a Key Therapeutic strategy for cardiac hypertrophy | |
| Lin et al. | Mechanism of Glucose Transporter Protein 1 Mediating Malignant Behavior in Breast Cancer Through the PI3K/Akt Signaling Pathway |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111207 |