CN108047046A - 大黄素琥珀酰酯类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种大黄素琥珀酰酯类化合物及其制备方法和用途。所述的化合物具有式I所示的结构(其中，R为C_1‑5烷基)，优选的，所述的化合物为大黄素琥珀酰乙酯。实验证明，本发明的大黄素琥珀酰酯类化合物比大黄素能更好的促进糖尿病伤口愈合，可用于制备促进糖尿病伤口愈合的药物。此外，本发明还公开了一种制备所述化合物的方法，该方法路线简单，可有效的节省合成时间及降低成本，操作简单，易于实施，适用于工业生产。

Description

大黄素琥珀酰酯类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种大黄素琥珀酰酯类化合物及其制备方法，还涉及该化合物在有效促进糖尿病伤口愈合中的用途，同时也涉及到一种大黄素琥珀酰乙酯油剂，该油剂优选以大黄素琥珀酰乙酯为唯一有效成分，可有效促进糖尿病患者皮肤组织修复和伤口愈合，效果显著。本发明属于药物合成和医药卫生领域。

背景技术

目前，糖尿病已成为威胁全球人类健康的第三大慢性非传染性疾病。我国是世界上拥有糖尿病患者最多的国家，2016年，我国18岁及以上成人样本中，根据国际最新临床诊断标准进行诊断的糖尿病估测患病率已达11.6％。而糖尿病患者中，约有30％-80％合并有皮肤损害，表现为足部或下肢组织破坏，产生溃疡、感染、难以愈合的伤口，也称为糖尿病足。糖尿病足是糖尿病的一个重要并发症，严重时可导致截肢。流行病学调查结果显示，糖尿病患者下肢截肢的概率超过无该疾病人群的25倍，有些国家甚至每30秒就有一例患者因糖尿病而截肢。此外，糖尿病足的治疗费用和护理成本也十分高昂，数据显示一期愈合无主要缺血症状的糖尿病足治疗护理费用约为16000美元，若合并有主要缺血症状，则费用增加至26700美元；轻微截肢后愈合的治疗护理费用约为43000美元，而主要截肢后愈合的治疗护理费用则增加至63100美元；在发展中国家，治疗糖尿病及其并发症的费用至少有40％用于糖尿病足的治疗与护理上。由此可见，糖尿病足给社会造成了巨大的经济负担和社会负担，糖尿病伤口愈合障碍的问题亟需解决。

糖尿病患者伤口愈合障碍严重影响人们的日常生活，有效的预防和治疗糖尿病伤口愈合障碍具有重要的临床意义。目前临床采用的治疗方法一般有是支持性的，如：纠正血脂紊乱、纠正贫血及低蛋白血症、改善营养不良状态等全身疗法，抗感染疗法，改善微循环、改善或营养神经功能、高压氧治疗、手术治疗及干细胞移植等，不仅治疗费用高昂，令大多数患者难以承受，治疗效果也难如人意。因此，研究与开发促进糖尿病伤口愈合的有效药物、加快糖尿病伤口的早期愈合进程，以缩短糖尿病伤口愈合过程，降低致残率，是医学领域的重点问题。

大黄素(1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-蒽醌)，广泛存在于大黄、虎杖、决明子等中药中，现代科学研究显示，大黄素不但具有良好的致泻作用，而且还具有很好的抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒和抗传染性原虫等多方面药理活性。但大黄素本身具有毒性高，机体吸收不好等缺点，大黄素目前还没有直接用于临床方面的报道。经过化学修饰的大黄素琥珀酰酯类化合物能表现出比大黄素更好的促糖尿病伤口愈合。因此对大黄素进行修饰改造是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供具有促糖尿病伤口愈合的大黄素琥珀酰酯类化合物及其制备方法，本发明的大黄素琥珀酰酯类化合物比大黄素能更好的促糖尿病伤口愈合，可用于制备促糖尿病伤口愈合的药物。本发明合成路线简单，可有效的节省合成时间及降低成本，操作简单，易于实施，适用于工业生产。

为达上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明的一种大黄素琥珀酰酯类化合物，具有式I所示的结构：

其中，R为C_1-5烷基。

其中，优选的，式I中，R为乙基，即大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯：化学命名：1,8-二羟基-3-琥珀酸单乙酯基-6-甲基蒽醌，分子式：C₂₁H₁₈O₈，分子量：398。

进一步的，本发明还提出了一种制备所述的大黄素琥珀酰酯类化合物的方法，包括以下步骤：琥珀酸酐和C_1-5的烷醇合成琥珀酸单烷醇酯，琥珀酸单烷醇酯再与氯化亚砜反应得到琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物，琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物再与大黄素反应得到所述的大黄素琥珀酰酯类化合物。

其中，优选的，制备所述的大黄素琥珀酰酯类化合物的方法，包括以下步骤：

(1)琥珀酸单烷醇酯的合成：取琥珀酸酐置于圆底烧瓶中，以C_1-5的烷醇为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的烷醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单烷醇酯，该产物不分离直接进行下一步反应；

(2)琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物的合成：取琥珀酸单烷醇酯置于圆底烧瓶中，以氯化亚砜为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色至黄色油状物即琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物，该产物不分离直接进行下一步反应；

(3)大黄素琥珀酰酯类化合物的合成：取大黄素和碱置于圆底烧瓶中，以二氯甲烷为溶剂，缓慢滴加相应的琥珀酸单烷醇酯酰氯，室温反应。

(4)用碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为黄色至紫黄色固体；

(5)粗产物用硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇混合溶液洗脱，得淡黄色至黄色产物纯品，即为相应的大黄素琥珀酰酯化合物。

当R为乙基时，即大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯时，所述的方法按照以下步骤进行：

(1)琥珀酸单乙酯的合成：取琥珀酸酐置于圆底烧瓶中，以乙醇为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯，该产物不分离直接进行下一步反应；

(2)琥珀酸单乙酯酰氯的合成：取琥珀酸单乙酯置于圆底烧瓶中，以氯化亚砜为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯,该产物不分离直接进行下一步反应；

(3)大黄素琥珀酰乙酯的合成：取大黄素和碱置于圆底烧瓶中，以二氯甲烷为溶剂，缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯，室温反应；

(4)用碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体；

(5)粗产物用硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇混合溶液洗脱，得淡黄色产物纯品，即为大黄素琥珀酰乙酯。

在所述的方法中，优选的，步骤(1)中所述的加热回流的时间为3-10个小时，更优选为4个小时，按照g：ml计算，琥珀酸酐的质量与乙醇的体积比为＝1:10，更优选为1:4；步骤(2)中加热回流的时间为1-10个小时，更优选2小时；琥珀酸单乙酯与氯化亚砜的质量比为1:1～1:10，更优选为1:4；步骤(3)中，所述的碱为吡啶、三乙胺或氨水，更优选为吡啶，大黄素与琥珀酸单乙酯酰氯的质量比为＝1：0.5～1，更优选为1:0.7；步骤(5)中，二氯甲烷-甲醇混合溶液中，二氯甲烷与甲醇的体积比为100：1～100：更优选为100：1。

再进一步的，本发明还提出了所述的大黄素琥珀酰酯类化合物在制备促进糖尿病伤口愈合的药物中的用途。

一种促进糖尿病伤口愈合的药物，其是将所述的大黄素琥珀酰酯类化合物加入制剂成型所需的辅料制备成乳膏剂、油剂、贴剂、粉剂、喷雾剂、缓释剂或其他制剂，优选的，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯。

一种有效促进糖尿病伤口愈合的油剂，由所述的大黄素琥珀酰酯类化合物以及植物油组成，优选的，所述的有效成分为大黄素琥珀酰乙酯。

一种制备所述的油剂的方法，包括以下步骤：

(1)将植物油加热至焦黄状态以灭菌，室温静置，冷却备用；

(2)无菌条件下称取权利要求1或2所述的大黄素琥珀酰酯类化合物，溶解于步骤(1)灭菌后的植物油中；

(3)超声波震荡使大黄素琥珀酰乙酯充分溶解为质地均匀的油状制剂；

(4)用无菌水对步骤(3)得到的油状制剂进行稀释，无菌条件下分装，密封，室温保存备用。

其中，优选的，步骤(2)中，以mg：ml计算，大黄素琥珀酰酯类化合物的质量与植物油的体积比为1-5:1，更优选为4:1；步骤(4)中，用无菌水稀释后的油状制剂中，大黄素琥珀酰酯类化合物的浓度为50-150μg/mL，更优选为100μg/mL。

相对于现有技术，本发明的有益效果为：

1、本发明旨在开发一种具有促糖尿病伤口愈合理活性的大黄素琥珀酰酯类化合物及其制备方法，该研究成果能有效地为开发新的促糖尿病伤口愈合药物提供依据，而且未来经济效益巨大，能够产生广泛的社会效益，应用前景广阔。

2、本发明的制备路线可行且合理，成本较低，有毒有害试剂使用较少，不对环境造成污染，得到大黄素琥珀酰乙酯总收率最高可达90％，纯度最高可达98％以上，适用于大量工业生产。

3、实验证明，本发明的大黄素琥珀酰酯类化合物能够显著加快1型糖尿病小鼠皮肤伤口愈合速度。

4、本发明还提供了一种有效促进糖尿病伤口愈合的油剂及其制备方法，该油剂以大黄素琥珀酰酯类化合物为唯一有效成分，可有效促进糖尿病患者皮肤组织修复和伤口愈合；且该油剂可进行规模化生产制备药物，用于治疗糖尿病患者伤口愈合迟缓等症。

5、本发明的一种有效促进糖尿病伤口愈合的油剂可以进行批量生产，用于治疗糖尿病患者伤口愈合障碍等症，发挥促进皮肤组织创伤修复等功效。

附图说明

图1为大黄素琥珀酰酯类化合物合成路线图；

图2为大黄素琥珀酰乙酯二维核磁相关信号示意图；

图3为各组小鼠血糖值；

其中，A：糖尿病模型建立后各组小鼠血糖值；B：给药结束前各组小鼠血糖值；

数值以均值±标准误差表示，给予STZ后，根据血糖水平将造模成功的动物随机分为模型对照组、溶剂对照组、阳性药(重组人表皮生长因子)对照组、大黄素组、大黄素琥珀酰乙酯组，每组6只小鼠(***：与空白对照组相比，P<0.001，n＝6)；

图4为大黄素琥珀酰乙酯对小鼠伤口愈合的影响直观图；

图5为大黄素琥珀酰乙酯对小鼠伤口愈合率的影响拟合曲线图。

数值以均值±标准误差表示；*：与模型组相比，P<0.05；^###：与大黄素琥珀酰乙酯组相比，P<0.001，n＝4～6)。

具体实施方法

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1大黄素琥珀酰乙酯的制备

取琥珀酸酐(1.0g，10mmol)置于10mL圆底烧瓶中，以乙醇(3.5mL，60mmol)为溶剂，加热回流4小时，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯(1.4g，96％)，该产物不分离直接进行下一步反应。

取琥珀酸单乙酯(1.0g，6.8mmol)置于10mL圆底烧瓶中，以氯化亚砜(4.0g，34.0mmol)为溶剂，加热回流2小时，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯(1.1g，98％)，该产物不分离直接进行下一步反应。

取大黄素(1.0g，3.7mmol)和吡啶(0.45g，5.6mmol)置于10mL圆底烧瓶中，以二氯甲烷(3mL)为溶剂，在0℃下缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯(0.7g，4.0mmol)，室温反应3小时。

用碳酸氢钠水溶液萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相(3mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体。

硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇(v/v 100:1)洗脱，得淡黄色产物纯品1.4g。收率94.7％，纯度97％。

大黄素琥珀酰酯类化合物合成路线图如图1所示，其中R为乙基。

实施例2大黄素琥珀酰乙酯的制备

取琥珀酸酐(10g，100mmol)置于150mL圆底烧瓶中，以乙醇(40mL，600mmol)为溶剂，加热回流6小时，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯(14g，96％)，该产物不分离直接进行下一步反应。

取琥珀酸单乙酯(10g，68mmol)置于150mL圆底烧瓶中，以氯化亚砜(40g，340mmol)为溶剂，加热回流2小时，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯(11g，98％)，该产物不分离直接进行下一步反应。

取大黄素(10g，37mmol)和三乙胺(2.3g，22mmol)置于250mL圆底烧瓶中，以二氯甲烷(3mL)为溶剂，在0℃下缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯(7g，40mmol)，室温反应3小时。用碳酸氢钠水溶液萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体。

硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇(v/v 100:1)洗脱，得淡黄色产物纯品12.7g。收率92.3％，纯度98％以上。

大黄素琥珀酰酯类化合物合成路线图如图1所示，其中R为乙基。

实施例3大黄素琥珀酰乙酯的制备

取琥珀酸酐(10g，100mmol)置于150mL圆底烧瓶中，以乙醇(20mL，434mmol)为溶剂，加热回流2小时，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯(14g，96％)，该产物不分离直接进行下一步反应。

取琥珀酸单乙酯(10g，68mmol)置于150mL圆底烧瓶中，以氯化亚砜(20g，170mmol)为溶剂，加热回流1小时，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯(8g，98％)，该产物不分离直接进行下一步反应。

取大黄素(10g，37mmol)和氨水(1.5g，44mmol)置于250mL圆底烧瓶中，以二氯甲烷(3mL)为溶剂，在室温下缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯(8g，45mmol)，室温继续反应1小时。用碳酸氢钠水溶液萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体。

硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇(v/v 100:1)洗脱，得淡黄色产物纯品8g。总收率54.1％，纯度98％以上。

大黄素琥珀酰酯类化合物合成路线图如图1所示，其中R为乙基。

实施例4目标化合物结构鉴定

对实施例1-3制备得到的化合物的结构进行鉴定，鉴定结果表明：该化合物为大黄素琥珀酰乙酯，黄色粉末，溶于甲醇， 0.0°(c 0.5,CHCl₃)。IR(KBr,cm^-1)3500(-OH)、3088(Ar-H)、2981(R-H)、1763(C＝O)、1730(C＝O)、1624(苯环)、1481(苯环)。UV[nm(loge),MeOH]:278(3.37),268(3.40)。CD(nm,△ε,MeOH)：212(-0.56)。¹H-NMR中δ7.08(1H,d,J＝2.2Hz)、7.33(1H,d,J＝2.2Hz)为苯环上处于间位偶合的质子信号，δ7.39(1H,brs)、7.07(1H,brs)为芳香质子信号，δ2.91(2H,d,J＝6.2)、2.71(2H,d,J＝6.2Hz)、4.13(2H,q,J＝7.1Hz)为三个亚甲基质子信号，δ2.36(3H,s)、1.22(3H,t,J＝7.1Hz)为甲基质子信号。碳谱给出21个碳信号，其中δ190.8、181.0为酮羰基碳信号，δ172.0、170.6为酯羰基碳信号，163.2、162.0、157.0为苯环上连氧碳信号。在¹H-¹H COSY谱中，δ2.91、2.71有相关信号，δ4.13、1.22有相关信号。根据该化合物的DEPT谱可知，结构中含有4个sp2杂化的次甲基碳信号、12个sp²杂化的季碳信号，3个sp³杂化的亚甲基碳信号，2个甲基碳信号。通过HMQC谱对其碳氢信号进行了归属。在HMBC谱中，δ7.08质子与化学位移为163.2、114.3有远程相关，δ7.33质子与157.0、181.0、114.3的碳信号有远程相关，δ7.39的质子与δ149.5、181.0、113.8的碳信号有远程相关，δ7.07的质子与δ162.2、113.8的碳信号有远程相关。δ2.91的质子与δ170.6的碳信号有远程相关，δ2.71的质子与δ172.2的碳信号有远程相关，δ4.13的质子与δ172.2的碳信号有远程相关，δ1.22的质子与δ60.7的碳信号有远程相关，2.36的甲基质子与121.1、149.5、116.7的碳有远程相关。综合上述信息确定该化合物结构如下式I所示，信号归属如表1所示。大黄素琥珀酰乙酯二维核磁相关信号示意图如图2所示。

表1.大黄素琥珀酸乙酯NMR数据(600MHz，DMSO-d6)

实施例5本发明产品的功效性试验

1.药品制备

(1)大黄素琥珀酰乙酯油剂的制备

①称取10mg大黄素琥珀酰乙酯(实施例1-3制备)溶于2.5mL煮沸后冷却的植物油中；

②超声波震荡10分钟使大黄素琥珀酰乙酯充分溶解；

③用无菌冷却的植物油将其稀释至100μg/mL，无菌分装，密封，室温存放，备用。

(2)大黄素油剂的制备

①称取10mg大黄素溶于2.5mL煮沸后冷却的植物油中；

②超声波震荡10分钟使大黄素充分溶解；

③用无菌冷却的植物油将其稀释至200μg/mL，无菌分装，密封，室温存放，备用。

2.实验方法

2.1小鼠糖尿病模型的建立

SPF级别的雄性昆明小鼠(18-20g)，普通维持饲料适应饲养3-5天，称重后随机分组，分为空白对照组(Control)和糖尿病模型组，糖尿病模型组腹腔注射给予大剂量STZ(链脲佐菌素，180mg/kg)一周后测量空腹血糖。将造模成功的小鼠随机分为5组，即模型组(Model)、溶剂对照组(Solvent)、阳性药(重组人表皮生长因子)对照组(EGF)、大黄素组(DHS)、大黄素琥珀酰乙酯组(DHS-YSW)。

2.2小鼠伤口模型的建立

各组动物使用戊巴比妥钠(1％)麻醉，背部剃毛，于背部最高处采用5mm皮肤打孔器建立直径为5mm的创伤模型。Control组和Model组不作任何药物处理，溶剂对照组滴敷无菌植物油10μL，阳性药组每天滴敷重组人表皮因子溶液10μL(2000IU/mL)，其余各组于创伤处每天滴敷相应药物10μL，每天1次，连续14天。

2.3小鼠伤口面积检测

实验过程中，每天固定高度固定焦距拍照记录各组小鼠伤口愈合情况，采用Image-Pro-Plus软件测定伤口面积，统计分析各组小鼠伤口愈合情况，评价大黄素琥珀酰乙酯对糖尿病小鼠伤口愈合过程的影响。

伤口愈合率＝(第0天伤口面积-第N天伤口面积)/第0天伤口面积*100％

2.4统计学方法

实验数据采用均值±标准误差表示，采用One-way ANOVA及T检验统计分析各组小鼠血糖值；采用One-way ANOVA及配对T检验统计分析各组小鼠伤口愈合率的差异变化，P<0.05表示有显著差异。实验结果均采用Graphpad Prism 6.0进行统计及作图。

3.实验结果

3.1各组动物血糖

结果见图3，由图3可知，给予大剂量STZ后，糖尿病模型组、溶剂对照组、阳性药对照组(重组人表皮生长因子，EGF)、大黄素组、大黄素琥珀酰乙酯组小鼠血糖值与空白对照组相比均显著增高(^***P<0.001vs.空白对照组相比)。

3.2大黄素琥珀酰乙酯对糖尿病小鼠伤口愈合的影响

结果由图4、5可知，与空白对照组相比，糖尿病模型组小鼠伤口愈合速度较慢，而大黄素琥珀酰乙酯组与糖尿病模型组、溶剂对照组及大黄素组小鼠相比，伤口愈合速度显著加快，且有统计学差异(^*P<0.05vs.与模型组相比；^###P<0.001vs.大黄素组；^###P<0.001vs.溶剂对照组)。该结果说明，大黄素琥珀酰乙酯能有效加速糖尿病小鼠伤口愈合速度，比溶剂和大黄素疗效好，药效稳定且显著。

Claims (10)

1.一种大黄素琥珀酰酯类化合物，其特征在于，所述的化合物具有式I所示的结构：

其中，R为C_1-5烷基。

2.如权利要求1所述的大黄素琥珀酰酯类化合物，其特征在于，式I中，R为乙基。

3.一种制备权利要求1所述的大黄素琥珀酰酯类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：琥珀酸酐和C_1-5的烷醇合成琥珀酸单烷醇酯，琥珀酸单烷醇酯再与氯化亚砜反应得到琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物，琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物再与大黄素反应得到所述的大黄素琥珀酰酯类化合物。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，按照以下步骤进行：

(1)琥珀酸单烷醇酯的合成：取琥珀酸酐置于圆底烧瓶中，以C_1-5的烷醇为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的烷醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单烷醇酯，该产物不分离直接进行下一步反应；

(2)琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物的合成：取琥珀酸单烷醇酯置于圆底烧瓶中，以氯化亚砜为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色至黄色油状物即琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物，该产物不分离直接进行下一步反应；

(3)大黄素琥珀酰酯类化合物的合成：取大黄素和碱置于圆底烧瓶中，以二氯甲烷为溶剂，缓慢滴加相应的琥珀酸单烷醇酯酰氯，室温反应；

(4)用碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为黄色至紫黄色固体；

(5)粗产物用硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇混合溶液洗脱，得淡黄色至黄色产物纯品，即为相应的大黄素琥珀酰酯化合物。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，当R为乙基时，按照以下步骤进行：

(1)琥珀酸单乙酯的合成：取琥珀酸酐置于圆底烧瓶中，以乙醇为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯，该产物不分离直接进行下一步反应；

(2)琥珀酸单乙酯酰氯的合成：取琥珀酸单乙酯置于圆底烧瓶中，以氯化亚砜为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯，该产物不分离直接进行下一步反应；

(3)大黄素琥珀酰乙酯的合成：取大黄素和碱置于圆底烧瓶中，以二氯甲烷为溶剂，缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯，室温反应；

(4)用碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体；

(5)粗产物用硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇混合溶液洗脱，得淡黄色产物纯品，即为大黄素琥珀酰乙酯。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的加热回流的时间为3-10个小时，优选4个小时，按照g∶ml计算，琥珀酸酐的质量与乙醇的体积比为＝1∶10，优选为1∶4；步骤(2)中加热回流的时间为1-10个小时，优选2小时；琥珀酸单乙酯与氯化亚砜的质量比为1∶1～1∶10，优选为1∶4；步骤(3)中，所述的碱为吡啶、三乙胺或氨水，优选吡啶，大黄素与琥珀酸单乙酯酰氯的质量比为＝1∶0.5～1，优选1∶0.7；步骤(5)中，二氯甲烷-甲醇混合溶液中，二氯甲烷与甲醇的体积比为100∶1～100：优选100∶1。

7.权利要求1或2所述的大黄素琥珀酰酯类化合物在制备促进糖尿病伤口愈合的药物中的用途。

8.一种促进糖尿病伤口愈合的药物，其特征在于，将权利要求1或2所述的大黄素琥珀酰酯类化合物加入制剂成型所需的辅料制备成乳膏剂、油剂、贴剂、粉剂、喷雾剂、缓释剂或其他制剂，优选的，所述的有效成分为大黄素琥珀酰乙酯。

9.一种有效促进糖尿病伤口愈合的油剂，其特征在于，所述油剂由权利要求1或2所述的大黄素琥珀酰酯类化合物以及植物油组成，优选的，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯。

10.一种制备权利要求9所述的油剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将植物油加热至焦黄状态以灭菌，室温静置，冷却备用；

(2)无菌条件下称取权利要求1或2所述的大黄素琥珀酰酯类化合物，溶解于步骤(1)灭菌后的植物油中；其中，优选的，以mg∶ml计算，大黄素琥珀酰酯类化合物的质量与植物油的体积比为1-5∶1，更优选为4∶1；

(3)超声波震荡使大黄素琥珀酰乙酯充分溶解为质地均匀的油状制剂；

(4)用无菌水对步骤(3)得到的油状制剂进行稀释，无菌条件下分装，密封，室温保存备用；其中，优选的，用无菌水稀释后的油状制剂中，大黄素琥珀酰酯类化合物的浓度为50-150μg/mL，更优选为100μg/mL。