CN109422784A - 一种红景天苷衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种红景天苷衍生物及其制备方法和用途,属于医药技术领域。本发明制备的红景天苷衍生物改善了红景天苷脂溶性差的问题,相对红景天苷,本发明制备的红景天苷衍生物对以糖氧剥夺‑复糖复氧损伤人血管内皮细胞具有更强的保护作用,可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种红景天苷衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
红景天苷是我国传统中药红景天的提取物,也是其主要有效成分及药效物质基础的标志物。众多研究表明,红景天苷具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡的作用,在动脉粥样硬化和心脑血管疾病的治疗上具有广阔的应用前景。在治疗缺血性脑卒中方面,红景天苷具有神经保护作用及长达48小时的治疗时间窗;同时,对氧化应激下血管内皮细胞的凋亡有很好的抑制作用。
然而,红景天苷虽有诸多疗效,但在临床应用上却有诸多缺点。红景天苷是多羟基化合物,分子极性很大,水溶性极好,脂溶性却很差。红景天苷在不同pH值(pH=1至pH=8)下的油水分配系数P在0.06至0.14之间,logP≈-1(参见林俊芝等.红景天苷和酪醇油水分配系数的测定及大鼠小肠吸收动力学研究[J].中成药,2013,35(3):483-486.)。这说明红景天苷分子的亲水性强而亲脂性弱,一方面不利于药物通过脂质膜,不易被胃肠吸收进入组织细胞,亦不易通过血脑屏障;在另一方面,水溶性强的药物在进入体内后很容易被大量代谢,使药量减少,药效降低,药理活性减弱。红景天苷的生物利用度只有33.7%(参见吴浩等.大鼠血浆中红景天苷UPLC-MS/MS检测方法的建立及其在药动学研究中的应用 [J].中成药,2014,36(6):1176-1181.),在血液中的半衰期约40min.(参见郭娜.红景天苷及其代谢产物酪醇在大鼠体内的药物代谢动力学研究[D].东北林业大学博士学位论文,
2012)。一次给药后,仅过3h,血液与脑组织中的红景天苷几乎全部消除。由于红景天苷在体内过短的半衰期,需要频繁服药才能保证血药浓度,保持药效。这是开发红景天苷药品所需要面对的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对血管内皮细胞的凋亡有更好的抑制作用的红景天苷衍生物。
一种式(Ⅰ)所示的化合物,
其中,R选自C5~C8烷基、C5~C8环烷基、C5~C8芳基、C5~C8杂芳基。
进一步地,R选自苯基、甲苯基、苄基。
进一步地,R为苯基,所述化合物名称为对苯甲酰氧基苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷,化学式为:C21H24O8,结构为:
一种所述化合物的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)将红景天苷、强碱弱酸盐、季铵盐相转移催化剂溶解到水中,将温度降至10℃以下;
(2)将酰氯溶解到有机溶剂中,再加入到步骤(1)所得的水溶液中,反应完全,分液,水相用有机溶剂萃取2~5次,合并有机相,干燥、除溶剂,得白色固体;
(3)混合溶剂梯度洗脱,即得;
其中,红景天苷与强碱弱酸盐的摩尔比为1:(0.8~1.2);红景天苷与酰氯的摩尔比为 1:(0.7~1.3);红景天苷与季铵盐的摩尔比为(0.01~0.02):1;步骤(1)中水与步骤(2) 中溶解酰氯的溶剂体积比为1:(0.8~1.2)。
进一步地,红景天苷与强碱弱酸盐的摩尔比为1:1;和/或,红景天苷与酰氯的摩尔比为1:1;和/或,步骤(1)中水与步骤(2)中溶解酰氯的溶剂体积比为1:1。
进一步地,所述强碱弱酸盐选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3,优选为Na2CO3;酰氯选自苯甲酰氯、甲基苯甲酰氯、苯乙酰氯,优选为苯甲酰氯;季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵,优选为四丁基溴化铵;步骤(2)中有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃,优选为乙酸乙酯。
进一步地,步骤(1)所述温度为5℃以下,优选为-5~+5℃。
进一步地,步骤(1)所述的季铵盐为四丁基溴化铵,季铵盐与红景天苷的摩尔量比为0.0155:1。
进一步地,步骤(3)中所述的混合溶剂为CHCl3-CH3OH,洗脱梯度为:在3个柱体积内,甲醇浓度从0%线性增加至20%~40%。
一种所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备血管内皮细胞保护药物和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
本发明通过对红景天苷进行化学修饰,提供了一种红景天苷衍生物,该衍生物相对红景天苷而言,对血管内皮细胞的凋亡有更好的抑制作用;同时该衍生物具有更合适的脂溶性,有望克服红景天苷在临床应用上生物利用度低、代谢快的缺点;本发明还提供了该衍生物的制备方法。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1:对苯甲酰氧基苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷ESI-质谱。
图2:对苯甲酰氧基苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷氢谱(400MHz,MeOD)。
图3:对苯甲酰氧基苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷碳谱(101MHz,MeOD)。
图4:红景天苷和红景天苷衍生物对HUVEC受OGD损伤所产生的LDH的作用。N:正常细胞组;OGD:糖氧剥夺-复糖复氧损伤对照组;Sal:红景天苷处理组;p-OBz:红景天苷衍生物处理组(N=3,*0.01<p<0.05,**p<0.01)。
图5Western Blot分析的结果。
具体实施方式
本发明实施例所用的试剂和设备如下表:
实施例1红景天苷衍生物的制备
于50ml三颈瓶中加入3g(0.01mol)红景天苷、1.06g(0.01mol)碳酸钠、0.05g四丁基溴化铵、10ml水。冰浴,搅拌至固体完全溶解,体系温度降至5℃以下。将1.3ml(0.01mol)苯甲酰氯溶于10ml乙酸乙酯中,加入体系。TLC(CHCl3:CH3OH=4:1)监控反应,待原料点消失即停止反应。分液,用乙酸乙酯萃取水相3次,每次用10ml乙酸乙酯。合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相后减压蒸干溶剂,得到白色固体。以硅胶为固定相,(CHCl3-CH3OH)为洗脱剂,利用快速制备色谱(型号:Biotage isolera one)进行梯度洗脱,洗脱梯度为:在3个柱体积内,甲醇浓度由0%线性增加至20%。待产物出峰后,保持甲醇浓度不变,收集此时的洗脱液。即可得到红景天苷衍生物对苯甲酰氧基苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷1.6g,产率40%,纯度经HPLC检测达97%。其质谱、1H NMR和13C NMR 数据见图1~3。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(d,J=7.2Hz,2H),7.70(t,J=7.5Hz,1H),7.57(t,J=7.7Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),4.34(d,J=7.8Hz,1H),4.15(dd,J=16.9,7.2Hz,1H),3.89(d,J=12.2Hz,1H),3.82(dd,J=16.8,7.2Hz,1H),3.69(dd,J =11.9,5.2Hz,1H),3.38(dd,J=12.2,5.8Hz,1H),3.25–3.17(m,1H),3.00(t,J=7.1Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ165.39,149.43,136.69,133.50,129.75,129.63,129.44,128.45,121.21,103.01,76.72,76.57,73.72,70.27,70.12,61.40,35.19。
ESI MS(m/z):(M+Na+)427.2,(M+K+)443.1。
下面通过试验说明本发明的有益效果。
试验例1血管内皮细胞LDH和线粒体Bcl-2蛋白水平的测定
内皮细胞在维持血管内环境稳定中具有重要作用,并与心脑血管疾病密切有关。抑制内皮细胞的凋亡是防止或治疗动脉粥样硬化的有效方法。内皮细胞损伤会导致乳酸脱氢酶 (LDH)升高;Bcl-2可以抑制线粒体释放细胞色素c,是一个很重要的抗凋亡蛋白。因此,可以以糖氧剥夺-复糖复氧损伤人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)为模型,通过测量细胞上清液乳酸脱氢酶和细胞Bcl-2蛋白水平,评估红景天苷和红景天苷衍生物对血管内皮细胞损伤的保护作用。
(1)材料
实验仪器列表
实验试剂耗材列表
HUVEC细胞株由厦门大学国家传染病诊断与疫苗工程技术研发中心馈赠
(2)造模—细胞培养
HUVEC细胞种植在含有DMEM高糖培养基(10%FBS,100μg/ml青霉素和50μg/ml 链霉素)的75cm2培养瓶中,置于37℃、5%CO2培养箱中培养至生长密度大约为80%后,以3×105个细胞/孔的密度接种6孔组织培养板,次日观察细胞,待生长密度达到70-85%, 进行试验。
用于正常对照的细胞继续仍然置于上述培养液中,37℃、5%CO2恒温箱培养;用于细胞氧糖剥夺试验(OGD)的细胞改为DMEM无糖培养基(1%FBS,100μg/ml青霉素和 50μg/ml链霉素),并把细胞置于缺氧培养箱(370C,5.0%CO2/1.0%O2)培养16h。之后把正常对照组和OGD组的培养基换成DMEM高糖培养基(1%FBS,100μg/ml青霉素和 50μg/ml链霉素),OGD处理分为以下四组,分别加入10μM红景天苷(Sal),10μM红景天苷衍生物(p-OBz(本发明实施例1制备而得)),或同样体积的PBS,继续于37℃、 5%CO2正常培养箱培养。24小时后,收集上清液和细胞,分别用于LDH定量分析和Bcl-2 蛋白表达测定。
(3)LDH测试方法
LDH测试:在96孔板中,将试验分成四个组,分别为空白组、标准组、测定组和对照组。空白组加入25μL双蒸水;在标准组中加入5μL双蒸水和20μL的0.2μmol/mL 丙酮酸标准应用液;在测定组和对照组中加5μL双蒸水和20μL的相对应的样品上清液。之后在各个孔中加入25μL基质缓冲液,把5μL辅酶I应用液加入到测定组中,而把5 μL双蒸水加入到其它三个组,混匀,37℃恒温箱中孵育15min。再在各个孔中加入25 μL 2,4-二硝基苯肼,混匀后继续置于37℃恒温箱中孵育15min。最后在各个孔中加入250 μL 0.4mol/L NaOH溶液。室温静置5min后,采用酶标仪测定吸光度值(波长450nm)(酶标仪型号:TECAN Infinite200PRO多功能酶标仪)。根据吸光度值计算培养基中LDH活性(U/L)=(测定孔OD值-对照孔OD值)/(标准孔OD值-空白孔OD值)×标准浓度(0.2 mmol/L)×稀释倍数×1000。
Western Blot法分析Bcl-2蛋白表达:将培养好的细胞板置于冰上,用预冷的1mlPBS 轻轻的润洗细胞两遍后,尽量吸尽PBS液体。再加入200μL RAPI细胞裂解液(临用前加入1%PMSF),用1mL带针头的注射器反复吸吹数次。待细胞充分裂解后,用离心管收集裂解液,于4℃下12000rpm高速离心5min。吸取上清液,按蛋白:5×上样缓冲液=4:1 的比例加入SDS缓冲液,于100℃水浴锅中煮沸10min使蛋白充分变性,之后将样品于 4℃下12000rpm高速离心5min,即得细胞总蛋白,置于4℃保存备用。同时,根据目标蛋白分子量大小,按照SDS-PAGE凝胶配制试剂盒说明书配置所需的SDS PAGE电泳胶。用移液枪将20μL样品蛋白依次加到上样孔中,加入蛋白Marker标准作为标识。电泳采用恒压浓缩胶40V 30min,分离胶90V 90min,电泳至溴酚蓝带刚好跑至凝胶底部边缘时停止电泳。切胶转膜,转膜成功后用TBS漂洗一遍,把PVDF膜浸泡在封闭液中,置于摇床上室温封闭2h。封闭好的PVDF膜用TBS洗涤10min,按抗体说明书提供稀释比例加入一抗稀释液,一抗稀释倍数分别为Bcl-2(1:1000)、β-actin(1:3000)。在4℃下孵育过夜。用TBS洗涤PVDF(10min x 3)。根据一抗来源加入相应稀释比例的二抗,抗Bcl-2Ab 的二抗为Goat Anti-Rabbit IgG(1:1000),抗anti-β-actin Ab的二抗为Goat Anti-mouse IgG(1:1000)。摇床室温孵育2h。收集二抗稀释液,PVDF膜用TBS漂洗(10min×3),于凝胶成像系统成像显影。用凝胶图像处理软件分析目标条带的灰度值,分别计算出各组目的蛋白与内参β-actin灰度值的比值,并统计各组之间的差异。实验重复三次。
(4)统计学方法
采用SPSS21.0进行统计学分析,资料数据以均数±标准误表示,各组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)。以p<0.05为差异有统计学意义。
(5)试验结果
与正常细胞组相比,糖氧剥夺-复糖复氧损伤细胞上清液LDH显著升高,说明造模成功;与糖氧剥夺-复糖复氧损伤细胞组相比,10μM红景天苷或10μM红景天苷衍生物p-OBz处理的细胞上清液LDH显著下降。可以表明红景天苷和本发明红景天苷衍生物对LDH 均有抑制作用。而且,红景天苷衍生物p-OBz对LDH的抑制作用比红景天苷明显更好(图 4)。这些结果表明,与红景天苷相比,红景天苷衍生物p-OBz对以糖氧剥夺-复糖复氧损伤人血管内皮细胞具有更强的保护作用
Western Blot分析的结果表明,与正常细胞组相比,糖氧剥夺-复糖复氧损伤细胞Bcl-2 显著降低。与糖氧剥夺-复糖复氧损伤细胞组相比,10μM红景天苷或10μM p-OBz处理的细胞Bcl-2显著升高。与红景天苷相比,p-OBz处理的细胞Bcl-2有升高的趋势,虽然它们之间的差异没有显著性(图5)。这些结果说明,红景天苷衍生物p-OBz对血管内皮细胞保护作用与红景天苷相似,可能是通过提高Bcl-2蛋白水平发挥作用的。
试验例2对苯甲酰氧基苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷油水分配系数的测定
(1)测试方法:按照国标GBT 21853-2008进行测定。
(2)溶剂:水-正辛醇,
(3)测试条件:对苯甲酰氧基苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷总浓度:40mg/L;测试温度: 25℃,采用HPLC法进行分析。
HPLC条件:
HPLC型号:岛津LC-20AT 色谱柱:GL-science Inertsil ODS-SP
流动相:甲醇/水=70/30 检测波长:231nm
柱温:35℃
(4)测试结果:
经测定,本发明实施例1制备的红景天苷衍生物在纯水(pH=6.9,25℃)-正辛醇中的油水分配系数P为3.36,logP=0.53,而相似条件下(pH=7),红景天苷的油水分配系数P仅为0.06,logP=-1.22[4]。两相比较,红景天苷经过修饰后,在保证一定水溶性的情况下,脂溶性有了显著的提高,在油相中的分配比例从6%上升至77%。可以预见,该衍生物的透膜性、生物利用度相对红景天苷将会有很大的改善。
本发明提供了一种红景天苷衍生物及其制备方法和用途。本发明制备的红景天苷衍生物改善了红景天苷脂溶性差的问题,相对红景天苷,本发明制备的红景天苷衍生物对以糖氧剥夺-复糖复氧损伤人血管内皮细胞具有更强的保护作用,有望用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
Claims (10)
1.一种式(Ⅰ)所示的化合物,
其中,R选自C5~C8烷基、C5~C8环烷基、C5~C8芳基、C5~C8杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:R选自苯基、甲苯基、苄基。
3.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于:R为苯基,所述化合物名称为对苯甲酰氧基苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷,化学式为:C21H24O8,结构为:
4.一种权利要求1~3任一项所述化合物的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)将红景天苷、强碱弱酸盐、季铵盐相转移催化剂溶解到水中,将温度降至10℃以下;
(2)将酰氯溶解到有机溶剂中,再加入到步骤(1)所得的水溶液中,反应完全,分液,水相用有机溶剂萃取2~5次,合并有机相,干燥、除溶剂,得白色固体;
(3)混合溶剂梯度洗脱,即得;
其中,红景天苷与强碱弱酸盐的摩尔比为1:(0.8~1.2);红景天苷与酰氯的摩尔比为1:(0.7~1.3);红景天苷与季铵盐的摩尔比为(0.01~0.02):1;步骤(1)中水与步骤(2)中溶解酰氯的溶剂体积比为1:(0.8~1.2)。
5.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于:红景天苷与强碱弱酸盐的摩尔比为1:1;和/或,红景天苷与酰氯的摩尔比为1:1;和/或,步骤(1)中水与步骤(2)中溶解酰氯的溶剂体积比为1:1。
6.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于:所述强碱弱酸盐选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3,优选为Na2CO3;和/或,酰氯选自苯甲酰氯、甲基苯甲酰氯、苯乙酰氯,优选为苯甲酰氯;和/或,季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵,优选为四丁基溴化铵;和/或,步骤(2)中有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃,优选为乙酸乙酯。
7.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于:步骤(1)所述温度为5℃以下,优选为-5~+5℃。
8.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于:步骤(1)所述的季铵盐为四丁基溴化铵,季铵盐与红景天苷的摩尔量比为0.0155:1。
9.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述的混合溶剂为CHCl3-CH3OH,洗脱梯度为:3个柱体积内,甲醇浓度从0%线性增至20%~40%。
10.一种权利要求1~3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备血管内皮细胞保护药物和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
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