CN108586480B - 含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物及其应用 - Google Patents

含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物及其应用。一种可体内释放硫化氢信使分子的青蒿素‑异硫氰酸酯衍生物，本发明实施例提供两类衍生物，将青蒿素与异硫氰酸酯(NCS)基团通过一个醚(酯)桥链连接起来，发挥多靶点治疗胶质瘤作用，以获得具有对神经胶质瘤具有较好疗效的小分子药物。能够用于制备抗胶质瘤药物。且比双氢青蒿素对恶性神经胶质瘤U87,U251细胞毒性高。

Description

含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物及其应用。
背景技术
恶性胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，其特点为生长迅速、侵袭性强、手术后易复发、病死率高。经过多年努力，其死亡率和致残率仍很高。虽然手术治疗明显改善了胶质瘤患者生存期，但因其根治困难，药物治疗仍是治疗胶质瘤的重要手段之一，研究开发新的化学治疗药物是控制疾病进展的重要途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物及其应用，其旨在提供一种新的组合物，该组合物能用于制备治疗胶质瘤的药物。
本发明提供一种技术方案：
一种含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物，所述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物的结构式为：
其中，式中：X选自亚甲基、羰基、磺酰基中的任一个；
n为0、1、2、3或者4。
在本发明的其他实施例中，上述式中：X为亚甲基，n为0,1或者4。
在本发明的其他实施例中，上述式中：X为亚甲基，n为1。
一种含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物的制备方法，主要包括以下步骤：
式中，n为0、1、2、3或者4。。
上述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物在制备抗胶质瘤药物中的用途。
进一步地，上述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物用于制备抑制胶质瘤U87或U251肿瘤株活性的药物。
上述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物于释放硫化氢信使分子中的应用。
本发明实施例提供的含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物及其应用的有益效果是：
本发明实施例提供一类衍生物，将青蒿素与异硫氰酸酯(NCS)基团通过一个醚(酯)桥链连接起来，发挥多靶点治疗胶质瘤作用，以获得具有对神经胶质瘤具有较好疗效的小分子药物。能够用于制备抗胶质瘤药物。且比双氢青蒿素对恶性神经胶质瘤U87,U251细胞毒性高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物进行具体说明
本发明提供一种含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物；
分子结构式如下：
(以下简称式Ⅰ)。
其中，式中：X选自亚甲基、羰基、磺酰基中的任一个；
n为0、1、2、3或者4。
进一步地，在本实施例中，上述式中：X为亚甲基，n为0,1或者4。
发明人研究发现，上述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物可以用于制备抗胶质瘤药物。
进一步地，上述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物能用于制备抑制胶质瘤U87或U251肿瘤株活性的药物。
进一步地，上述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物能释放硫化氢信使分子。
本发明还提供一种上述式Ⅰ化合物的制备方法。
本发明实施例具体描述上述式Ⅰ化合物中：X为亚甲基，n＝0、n＝1或者n＝4的三个实施例。
请参阅下列合成路线：
实施例1
实施例1提供式上述合成路线中5a的制备方法，式Ⅰ中X为亚甲基，n＝0。
具体如下：
青蒿素(ART)，由阿拉丁试剂公司购置。
双氢青蒿素(DHA)合成：将青蒿素(5.0g，18mmol)溶于无水甲醇(120mL)，置于冰水浴中，搅拌下分批加入NaBH4(1.0g，27mmol)，20min内加完。反应约2h，反应完毕，用冰醋酸调pH 6-7，蒸去大部分甲醇，加水搅拌15min，过滤，收集沉淀，用水洗涤三次，干燥，得白色固体(3.0g，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.59(s,1H),5.36(s,1H),5.29(s,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,1H),3.45(d,J＝8.6Hz,1H),3.19(s,1H),2.57(d,J＝3.4Hz,1H),2.41-2.23(m,3H),2.06-1.96(m,2H),1.40(s,3H),1.39(s,3H),0.93(s,6H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ104.60,104.30,96.52,94.91,91.44,87.92,81.35,80.59,52.68,51.73,45.64,44.54,37.65,37.54,36.55,36.47,35.03,34.90,34.39,30.99,26.23,26.09,24.90,24.85,24.73,22.30,20.58,20.44,13.39,12.95。
化合物(1a)的合成：在低于0℃条件下，将双氢青蒿素(800mg,2.8mmol)和2-溴-1-乙醇(0.31mL,4.4mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，滴加BF3·Et2O(0.63mL,5.0mmol)，滴加完毕相同温度下持续搅拌5min，然后转移至冰水浴中，继续搅拌约50min。反应结束后，依次用饱和NaHCO3溶液、水及饱和食盐水洗涤，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状粗产物。粗产物经硅胶色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝3:97)得白色固体(326mg,29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.45(s,1H),4.81(d,J＝2.6Hz,1H),4.08(dt,J＝11.7,6.0Hz,1H),3.85-3.59(m,1H),3.48(t,J＝5.5Hz,2H),2.67-2.44(m,1H),2.33(td,J＝14.0,3.7Hz,1H),2.00(d,J＝14.5Hz,1H),1.84(dd,J＝13.2,10.0Hz,2H),1.40(s,3H),0.91(d,J＝6.9Hz,3H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.3,102.2,88.3,81.3,68.4,52.8,44.5,37.6,36.6,34.9,31.6,31.1,26.4,24.8,24.6,20.6,13.2。
根据谱图，说明白色固体为上述合成路线中的化合物(1a)。
化合物(3a)的合成：将化合物(1a)(326mg，0.83mmol)和NaI(10.0mg)溶于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(5.0mL)，加入NaN3(164mg，2.5mmol)，60℃加热搅拌约4h。反应结束后，将反应液倒入冰水中搅拌1h，用CH2Cl2萃取3次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状粗产物。经硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:9)得白色固体(195mg,66％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.41(s,1H),4.80(s,1H),4.00(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),3.53(dd,J＝10.1,4.1Hz,1H),3.35(s,2H),2.62(d,J＝3.1Hz,1H),2.34(td,J＝14.0,3.1Hz,1H),2.00(d,J＝14.5Hz,1H),1.86(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),1.75(t,J＝8.5Hz,2H),1.67-1.55(m,1H),1.40(s,3H),0.92(d,J＝6.9Hz,3H)；0.92(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.34,102.59,88.14,81.22,67.47,52.70,51.33,44.54,37.57,36.56,34.75,30.93,26.32,24.84,24.56,20.53,13.10。
根据谱图，说明白色固体为上述合成路线中的化合物(3a)。
化合物(4a)的合成：将化合物(3a)(195mg，0.55mmol)溶于干燥THF(5.0mL)中，加入P(Ph)3(173mg，0.66mmol)，55℃加热搅拌约3.5h，反应完毕，加入1.0mL水，室温下搅拌约3h，待反应结束后减压浓缩得粗产物，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝4:96)得无色油状化合物(119mg,65％)。HR-ESI-MS(m/z)328.2094[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.41(s,1H),4.83(d,J＝2.8Hz,1H),3.88(dt,J＝9.9,4.9Hz,1H),3.47-3.36(m,1H),2.87(t,J＝5.0Hz,2H),2.72-2.57(m,1H),2.37(td,J＝14.0,3.6Hz,1H),2.04(d,J＝14.6Hz,1H),1.98-1.84(m,1H),1.78(t,J＝8.4Hz,2H),1.64(dd,J＝13.2,2.4Hz,2H),1.44(s,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.34,102.39,88.11,81.27,71.08,52.76,44.60,42.26,37.69,36.62,34.81,31.15,26.40,24.88,24.82,20.55,13.27。
根据谱图，说明无色油状化合物为上述合成路线中的化合物(4a)。
化合物(5a)的合成：将化合物(4a)(119mg，0.36mmol)和Et3N(0.14mL，1.1mmol)溶于无水THF(5.0mL)，置于冰水浴中，缓慢滴加CS2(27μL，0.44mmol)。滴加完毕后转移至室温，搅拌30min，然后0℃下滴加AcCl(31μL,0.44mmol)，滴加完毕5min后，转移至室温搅拌15-30min。TLC判断反应结束后，滴加5％HCl(2.0mL)溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，再经硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝6:94)得白色固体(65mg,49％)。HR-ESI-MS(m/z)370.1643[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.43(s,1H),4.81(d,J＝2.9Hz,1H),4.00(dt,J＝10.3,5.1Hz,1H),3.65(d,J＝4.0Hz,2H),3.56(dt,J＝9.7,4.7Hz,1H),2.69-2.57(m,1H),2.33(td,J＝14.1,3.7Hz,1H),2.00(d,J＝14.5Hz,1H),1.90-1.79(m,1H),1.75(d,J＝10.1Hz,2H),1.64(dd,J＝12.8,2.6Hz,1H),1.45(td,J＝12.3,5.5Hz,3H),1.40(s,3H),1.28-1.14(m,2H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ128.99,104.35,102.57,88.24,81.21,66.65,52.68,45.65,44.45,37.42,36.55,34.74,30.88,26.30,24.82,24.64,20.50,13.16。
根据谱图，说明白色固体为上述合成路线中的化合物(5a)。
实施例2
实施例2提供上述合成路线中5b的制备方法，式Ⅰ中X为亚甲基，n＝1。
在本实施例中，双氢青蒿素(DHA)的合成与实施例1相同，本实施例不再赘述。
化合物(1b)的合成：在低于0℃条件下，将双氢青蒿素(840mg,3.0mmol)和3-溴-1-丙醇(0.42mL,4.6mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，滴加BF3·Et2O(0.63mL,5.0mmol)，滴加完毕相同温度下持续搅拌5min，然后转移至冰水浴中，继续搅拌约50min。反应结束后，依次用饱和NaHCO3溶液、水及饱和食盐水洗涤，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状粗产物。粗产物经硅胶色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝3:97)得无色固体(471mg,39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38(s,1H),4.76(d,J＝3.3Hz,1H),4.05-3.88(m,1H),3.45(p,J＝4.3Hz,3H),2.66-2.53(m,1H),2.33(td,J＝14.0,3.8Hz,1H),2.14-1.94(m,3H),1.91-1.78(m,1H),1.77-1.67(m,2H),1.40(s,3H),0.92(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(d,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ104.3,102.3,88.1,81.2,65.8,52.7,44.5,37.6,36.6,34.8,32.7,31.1,30.8,26.4,24.8,24.7,20.5,13.2。
根据谱图，说明无色固体为上述合成路线中的化合物(1b)。
化合物(3b)的合成：将化合物(1b)(360mg，0.89mmol)和NaI(10.0mg)溶于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(5.0mL)，加入NaN3(176mg，2.7mmol)，60℃加热搅拌约4h。反应结束后，将反应液倒入冰水中搅拌1h，用CH2Cl2萃取3次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状粗产物。经硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:9)得无色油状化合物(309mg,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(s,1H),4.76(d,J＝3.1Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.34(t,J＝6.7Hz,2H),2.68-2.53(m,1H),2.34(td,J＝14.0,3.8Hz,1H),2.00(d,J＝14.4Hz,1H),1.83(dq,J＝13.0,6.5Hz,3H),1.77-1.68(m,2H),1.66-1.56(m,2H),1.54-1.42(m,2H),1.40(s,3H),1.35-1.24(m,1H),1.24-1.12(m,1H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(d,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.3,102.3,88.1,81.2,65.2,52.7,48.8,44.5,37.6,36.6,34.8,31.1,29.3,26.8,24.8,24.7,20.5,13.2。
根据谱图，说明无色油状化合物为上述合成路线中的化合物(3b)。
化合物(4b)的合成：将化合物(3b)(260mg,0.71mmol)溶于干燥THF(5.0mL)中，加入P(Ph)3(223mg,0.85mmol)，55℃加热搅拌约2h，反应完毕，加入1.0mL水，室温下搅拌约5h，待反应结束后减压浓缩得粗产物，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝5:95)得无色油状化合物(218mg,91％)。HR-ESI-MS(m/z)342.2245[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(s,1H),4.76(d,J＝3.1Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),3.42(dt,J＝10.9,6.0Hz,1H),2.77(t,J＝6.9Hz,2H),2.66-2.52(m,1H),2.34(td,J＝14.0,3.7Hz,1H),2.01(d,J＝14.5Hz,1H),1.86(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(d,J＝6.1Hz,3H),0.86(d,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.3,102.3,88.1,81.3,66.6,52.8,44.6,39.9,37.7,36.6,34.8,33.8,31.1,26.4,24.9,24.7,20.6,13.2。
根据谱图，说明无色油状化合物为上述合成路线中的化合物(4b)。
化合物(5b)的合成：将化合物(4b)(218mg，0.64mmol)和Et3N(0.24mL，1.9mmol)溶于无水THF(5.0mL)，置于冰水浴中，缓慢滴加CS2(47μL，0.77mmol)。滴加完毕后转移至室温，搅拌30min，然后0℃下滴加AcCl(54μL,0.77mmol)，滴加完毕5min后，转移至室温搅拌15-30min。TLC判断反应结束后，滴加5％HCl(2.0mL)溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，再经硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝3:97)得无色油状化合物(156mg,53％)。HRESI-MS(m/z)384.1802[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(s,1H),4.78(d,J＝3.2Hz,1H),4.02-3.88(m,1H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.53-3.41(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.35(td,J＝14.1,3.8Hz,1H),2.01(dd,J＝14.4,3.7Hz,1H),1.42(s,3H),0.94(d,J＝6.3Hz,3H),0.89(d,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ129.5,104.4,102.4,88.1,81.2,64.8,52.8,44.5,42.5,37.7,36.6,34.8,31.0,30.3,26.4,24.9,24.8,20.5,13.2。
根据谱图，说明无色油状化合物为上述合成路线中的化合物(5b)。
实施例3
实施例3提供上述合成路线中5c的制备方法，式Ⅰ中X为亚甲基，n＝4。
在本实施例中，双氢青蒿素(DHA)的合成与实施例1相同，本实施例不再赘述。
进一步地：
化合物(1c)的合成：在低于0℃条件下，将双氢青蒿素(1.0g，3.5mmol)和6-溴-1-己醇(0.60mL，5.3mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，滴加BF3·Et2O(0.80mL)，滴加完毕相同温度下持续搅拌5min，然后转移至冰水浴中，继续搅拌约50min。反应结束后，依次用饱和NaHCO3溶液、水及饱和食盐水洗涤，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状粗产物。粗产物经硅胶色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝3:97)得无色油状化合物(442mg，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(s,1H),4.75(d,J＝3.0Hz,1H),3.92-3.74(m,1H),3.44-3.29(m,3H),2.68-2.50(m,1H),2.34(td,J＝14.1,3.7Hz,1H),2.01(d,J＝14.3Hz,1H),1.41(s,3H),0.93(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.3,102.2,88.1,81.2,68.4,52.8,44.7,37.7,36.7,34.9,34.0,32.9,31.1,29.7,28.1,26.4,25.7,24.9,24.7,20.6,13.1。
根据谱图，说明无色油状化合物为上述合成路线中的化合物(1c)。
化合物(3c)的合成：将化合物(1c)(420mg，0.90mmol)和NaI(10.0mg)溶于DMF(5.0mL)，加入NaN3(186mg，2.8mmol)，60℃加热搅拌约4h。反应结束后，将反应液倒入冰水中搅拌1h，用CH2Cl2萃取3次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状粗产物。经硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:9)得无色油状化合物(349mg，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(s,1H),4.75(s,1H),3.89-3.74(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.23(t,J＝6.5Hz,2H),2.59(s,1H),2.34(t,J＝13.9Hz,1H),2.00(d,J＝14.3Hz,1H),1.41(s,3H),0.93(d,J＝6.0Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.3,102.2,88.1,81.3,68.4,52.8,51.6,44.7,37.7,36.7,34.9,31.1,29.7,29.0,26.7,26.4,26.1,24.9,24.7,20.6,13.2。
根据谱图，说明无色油状化合物为上述合成路线中的化合物(3c)。
化合物(4c)的合成：将化合物(3c)(335mg，0.82mmol)溶于干燥THF(5.0mL)中，加入P(Ph)3(257mg，0.98mmol)，60℃加热搅拌约3.5h，反应完毕，加入1.0mL水，室温下搅拌约3h，待反应结束后减压浓缩得粗产物，经硅胶柱色谱分离(甲醇:二氯甲烷＝5:95)得无色油状化合物(278mg，88％)。HRESI-MS(m/z)384.2711[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34(s,1H),4.73(d,J＝3.0Hz,1H),3.78(dd,J＝15.9,6.6Hz,1H),3.41-3.24(m,1H),2.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.59-2.51(m,1H),2.32(td,J＝14.0,3.7Hz,1H),1.99(d,J＝14.4Hz,1H),1.40(s,3H),0.91(d,J＝6.2Hz,3H),0.85(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.2,102.1,88.1,81.3,68.5,52.7,44.7,41.8,37.7,36.6,34.8,32.9,31.1,29.8,26.8,26.4,26.3,24.9,24.6,20.6,13.2。
根据谱图，说明无色油状化合物为上述合成路线中的化合物(4c)。
化合物(5c)的合成：将化合物(4c)(111mg，0.29mmol)和Et3N(0.11mL，0.87mmol)溶于无水THF(5.0mL)，置于冰水浴中，缓慢滴加CS2(21μL，0.35mmol)。滴加完毕后转移至室温，搅拌30min，然后0℃下滴加AcCl(25μL，0.35mmol)，滴加完毕5min后，转移至室温搅拌15-30min。TLC判断反应结束后，滴加5％HCl(2.0mL)溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，再经硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝3:97)得无色油状化合物(67.4mg，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(s,1H),4.74(d,J＝3.2Hz,1H),3.80(dt,J＝9.5,6.4Hz,1H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.33(dt,J＝9.5,6.4Hz,1H),2.65-2.47(m,1H),2.33(td,J＝14.0,3.8Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.41(d,J＝7.1Hz,3H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H),0.86(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ129.8,104.2,102.2,88.1,81.3,68.4,52.7,45.2,44.6,37.7,36.6,34.8,31.1,30.1,29.6,26.5,26.4,25.7,24.9,24.7,20.6,13.2。
根据谱图，说明无色油状化合物为上述合成路线中的化合物(5c)。
可以理解的是，在本发明的其他实施例中，上述式Ⅰ化合物也可以通过其他制备方法制备得到。
青蒿素是来自植物黄花蒿的提取物，亲脂性强，易于透过血脑屏障，且长时间的抗疟实践证明，其毒性低，是开发用于胶质瘤的理想先导分子。
式Ⅰ的化合物中将青蒿素与异硫氰酸酯(NCS)基团通过一个醚(酯)桥链连接起来，发挥多靶点治疗胶质瘤作用，式Ⅰ化合物与青蒿素相比分子量增加不多，也比目前大多数抗肿瘤活性的青蒿素衍生物的分子量小；以获得具有对神经胶质瘤具有较好疗效的小分子药物。
发明人实验发现上述式Ⅰ化合物均能够在体内释放硫化氢，是一种硫化氢供体。硫化氢信使分子是与一氧化氮及一氧化碳相似的内源性信息传导分子，具有调节神经、心血管和消化系统等多种功能。表现良好的抗肿瘤活性。本发明合成的青蒿素-异硫氰酸酯拼合物，有利于发挥青蒿素和异硫氰酸酯抗肿瘤多靶点作用。异硫氰酸酯-青蒿素衍生物具有抗神经胶质瘤作用，且比双氢青蒿素对恶性神经胶质瘤U87,U251细胞毒性高。
试验例
对实施例1、实施例2、实施例3提供的化合物5a、化合物5b、化合物5c以及双氢青蒿素进行药理活性测试。
肿瘤细胞培养
胶质瘤U87或U251细胞加入到含10％胎牛血清的DMEMF12复合培养基中,于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养,每24h换液1次。待细胞融合度达90％时用0.25％含EDTA的胰酶对贴壁的U87或U251细胞消化,取处于对数生长期的细胞用于实验。
MTT法检测细胞增殖抑制活性
将处于对数生长期的U87或U251细胞稀释成1×104mL-1,之后将其加入96孔板中,每个孔中加入100μL稀释液，然后分别加入为0，1，5和10μM继续培养24h后,每孔中再加入MTT溶液20μL,相同温度下继续培养4h。之后弃掉培养基液体,每孔再加入DMSO 150μL,震荡约30s使结晶物充分溶解。选择波长为490nm,于酶联免疫吸附仪上测定各孔吸光度(A)值,计算细胞增殖抑制率，细胞增殖抑制率＝(1-实验组A值/对照组A值)×100％，根据抑制率对浓度曲线，计算IC50。结果如表1所示。
表1各化合物对U87和U251肿瘤株的抑制活性(IC50,μM)
从表1中的结果可以看出，化合物5a、化合物5b以及化合物5c能充分发挥青蒿素和异硫氰酸酯的抗肿瘤作用。
此外，化合物5a、化合物5b以及化合物5c在恶性胶质瘤U87或U251肿瘤株上，抑制活性优于双氢青蒿素。进一步地，化合物5b对胶质瘤U87和U251肿瘤株的抑制活性优于化合物5a、化合物5c。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物，其特征在于，
所述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物的结构式为：
其中，式中：X为亚甲基，n为1。
2.一种含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
式中，n为1。
3.权利要求1所述的含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物在制备抗胶质瘤药物中的用途。
4.含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物在制备抗胶质瘤药物中的用途，其特征在于，所述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物用于制备抑制胶质瘤U87或U251肿瘤株活性的药物；
所述含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物的结构式为：
其中，式中：X为亚甲基、n为1。
5.权利要求1所述的含异硫氰酸酯基的青蒿素衍生物于释放硫化氢信使分子中的应用。
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