JP2013539779A - 化合物 - Google Patents

化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2013539779A
JP2013539779A JP2013533273A JP2013533273A JP2013539779A JP 2013539779 A JP2013539779 A JP 2013539779A JP 2013533273 A JP2013533273 A JP 2013533273A JP 2013533273 A JP2013533273 A JP 2013533273A JP 2013539779 A JP2013539779 A JP 2013539779A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ring
group
unsaturated
membered saturated
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013533273A
Other languages
English (en)
Inventor
バートン マクフェイル，ドナルド
ジェームス クック，グレーム
チャールズ ハートリー，リチャード
Original Assignee
アントキス リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アントキス リミテッド filed Critical アントキス リミテッド
Publication of JP2013539779A publication Critical patent/JP2013539779A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物またはその塩：

並びに、酸化的損傷を伴う疾患もしくは障害の治療のための、哺乳動物の肌へのＵＶ損傷を防止し、加齢の影響を防止するかもしくは逆進させるための、または、乾燥皮膚を治療もしくは予防するための、上記化合物の使用を提供する。

Description

本発明は、新規な抗酸化化合物とその使用に関する。
抗酸化化合物は当技術分野で周知であり、様々な目的で使用されている。
ＷＯ２００４／００７４７５には、酸化的損傷を伴う疾患や障害を抱えた患者の治療のために、抗酸化剤としてあるフラボノイド化合物を使用することが開示されている。
ＷＯ２００９／０４７５６８には、あるフラボノイド化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏで生きた動物細胞の保存に用いられること開示している。この生きた動物細胞は、幹細胞などの単離された細胞、または組織や臓器のような細胞の単離された群でありうる。
発明者たちは新規な抗酸化化合物を特定した。
本発明の第１の形態において、本発明は式Ｉの化合物またはその塩を提供する：
式中、
Ａ）Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ1−であり、Ｒ1はｉ）ＨまたはＣ1-6アルキルを表すか、またはｉｉ）Ｒ21とともにＣ1とＮとの間に２次結合を提供する；
Ｂ）Ｒ12は、−ＯＨ、グリコシド官能基または＝Ｏを表し;Ｒ26は−ＯＨ、グリコシド官能基またはＲ27とともに＝Ｏを形成し；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基、シアノ基、カルボキシル基、スルホニル基、グリコシド官能基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、または、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基、シアノ基、カルボキシル基、スルホニル基、ヒドロキシル基、ケトン基、アルデヒド基の１つ以上で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和のＣ１〜Ｃ６の炭化水素鎖を表し；式中、Ｂ環はただ１つのグリコシド官能基を含み、Ｂ環上の＝Ｏの総数は２以下である。
Ｃ）以下のａ）またはｂ）
ａ）
Ｒ20は、水素または、３、４、５、６、７もしくは８員の飽和もしくは不飽和の環を表し（以下Ｄ環という）；
Ｒ21:
ｉ）水素を表す；
ｉｉ）Ｒ22とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；または
ｉｉｉ）ＸがＮＲ1であり、Ｒ1が水素またはＣ1-6アルキルでないとき、Ｒ21はＲ1とともにＣ1とＮとの間に２次結合を形成する；
Ｒ22:
ｉ）水素を表す；
ｉｉ）Ｒ23とともに＝Ｏを形成する；または
ｉｉｉ）Ｒ21とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；
Ｒ23:
ｉ）水素または、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環を表す（Ｄ環）；または
ｉｉ）Ｒ22とともに＝Ｏを形成する；
ここで、Ｒ20およびＲ23の少なくとも１つは３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）を表す；
ｂ）
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｃ1およびＣ2を含む５、６または７員の不飽和環の一部を形成し、当該環（以下、Ａ環という）は、少なくとも１つの基で置換され；
前記少なくとも１つの基は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）である；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）は、それぞれ独立して、−ＯＨおよび３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）から独立的に選択された１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）および３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、それぞれ独立して、酸素、硫黄または窒素を含む官能基から選択された１つ以上の基（例えば、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ケトン基、アミノ基、またはチオール基、またはベンジル基、フェニル基、不飽和の５、６、７もしくは８員の環、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アミド基、シアノ基、スルホニル基、アルデヒド基、ニトロン基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルキニル基、−ＮＨ2、−Ｆ、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2フェニル基、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、−ＣＮ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、イミンおよび置換または非置換のトリフェニルホスホニウム）でさらに置換されていてもよい。
Ｄ）ｎは０または１であり；
ｎが０のとき、ｉ）Ｒ27およびＲ28は水素を表すか、またはｉｉ）Ｒ27はＲ28とともにＣ4とＣ5との間に２次結合を形成する；
あるいは、ｎが１のとき、ｉ）Ｒ24およびＲ25はともに＝Ｏを形成し、Ｒ27およびＲ28は水素を表すか、もしくはＲ27はＲ28とともにＣ4とＣ5との間に２次結合を形成するか、もしくはＲ26およびＲ27はともに＝Ｏを形成し、Ｒ28は水素を表す、
または、ｉｉ）Ｒ24およびＲ25は水素を表し、Ｒ27およびＲ28は水素を表すか、もしくはＲ27はＲ28とともにＣ4とＣ5との間に２次結合を形成する、
または、ｉｉｉ）Ｒ24は水素を表し、Ｒ25はＲ27と共にＣ3とＣ4との間に２次結合を形成し、Ｒ26はヒドロキシル基またはグリコシド官能基を表し、Ｒ28はヒドロキシル基を表し、Ｘは−Ｏ−である；
ここで、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ1-6アルキル基、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基、−Ｎ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基、またはＣ2-6アルキニル基によって、Ｃ1から、またはＲ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）から分離されていてもよく；
Ａ環は、５、６または７員の不飽和の炭素環式の環であるか、または複素環であり、この際、５、６または７員の不飽和環中に存在する１以上の利用可能な−ＣＨ−基は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−または−Ｎ（Ｒ2）で置換されていてもよく；ここでＲ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素またはＣ1-6アルキル基を表し、ｐは１または２である；
Ｄ環は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の炭素環であるか、または複素環であり、この際、３、４、５、６、７または８員の飽和環または不飽和環中に存在する１以上の利用可能な−ＣＨ−または−ＣＨ2−基は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−または−Ｎ（Ｒ2）で置換されていてもよく；ここでＲ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素またはＣ1-6アルキル基を表し、ｐは１または２である；
式中、Ｃ環上の＝Ｏの総数は２以下である。
曝露の３０分前に溶媒中にＡＯ３００３を加えた場合、またはＡＯ３００３を加えなかった場合のインキュベーションによる３級ブチル・ヒドロペルオキシド（ｔＢＨＰ、ｔｅｒｔ Ｂｕｔｙｌ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）による４．５時間の酸化的攻撃に対するマウス胚（性）幹細胞の保護を示している。 ＡＯ３００３の細胞への取り込みの２４．５ｈ後に誘導される３級ブチル・ヒドロペルオキシド（ｔＢＨＰ、ｔｅｒｔ Ｂｕｔｙｌ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）による４．５時間の酸化的攻撃に対する胚（性）幹細胞の保護を示している。 曝露の３０分前に溶媒中にＡＯ３００３を加えた場合、またはＡＯ３００３を加えなかった場合のインキュベーションによる３級ブチル・ヒドロペルオキシド（ｔＢＨＰ、ｔｅｒｔ Ｂｕｔｙｌ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）による４．５時間の酸化的攻撃に対するＭＩＮ６インシュリノーマの細胞株の保護を示している。ＤＭＥＭは過酸化物、またはｔＢＨＰなしのコントロールである。 マウス胚幹細胞におけるｔＢＨＰ攻撃に対するＡＯ−ＣＨＡの活性を示している。（ＭＴＴ分析） ４８時間後の酸素正常状態と１％酸素の状況下での膵臓がんの細胞株のおけるＡＯ−ＣＨＡの抗がん活性を示している。（ＭＴＴ分析） ４８時間以上の腎臓がんの細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの抗がん活性を示している。（ＭＴＴ分析） ４８時間以上の腎臓がんの細胞株におけるＡＯ３００３の抗がん活性を示している。（ＭＴＴ分析） ４８時間後の酸素正常状態と２％酸素の状況下での腎臓がんの細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの抗がん活性を示している。（ＭＴＴ分析） ４８時間後の酸素正常状態と２％酸素の状況下での腎臓がんの細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの抗がん活性を示している。（ＳＲＢ分析） ４８時間以上の腎臓がんの細胞株におけるＡＯ３００３の抗がん活性を示している。（ＳＲＢ分析） 膵臓がんの細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの蛍光発光を示している。（Ａ）２０μＭ ＡＯ−ＣＨＡ、１時間の細胞処理、明視野、４０倍拡大、（Ｂ）２０μＭ ＡＯ−ＣＨＡ、１時間の細胞処理、蛍光発光、４０倍拡大 膵臓がんの細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの蛍光発光を示している。（Ａ）２０μＭ ＡＯ３００３、１時間の細胞処理、明視野、４０倍拡大、（Ｂ）２０μＭ ＡＯ３００３、１時間の細胞処理、蛍光発光、４０倍拡大
発明の詳細な説明
本発明は、本明細書に定義するように、式Ｉの化合物を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、
Ｒ20は、水素または、３、４、５、６、７もしくは８員の飽和もしくは不飽和の環を表し（Ｄ環）；
Ｒ21:
ｉ）水素を表す；
ｉｉ）Ｒ22とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；または
ｉｉｉ）ＸがＮＲ1であり、Ｒ1が水素またはＣ1-6アルキルでないとき、Ｒ21はＲ1とともにＣ1とＮとの間に２次結合を形成する；
Ｒ22:
ｉ）水素を表す；
ｉｉ）Ｒ23とともに＝Ｏを形成する；または
ｉｉｉ）Ｒ21とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；
Ｒ23:
ｉ）水素または、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環を表す（Ｄ環）；または
ｉｉ）Ｒ22とともに＝Ｏを形成する；
ここで、Ｒ20およびＲ23の少なくとも１つは３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）を表す；
である。
本発明のこの実施形態に係る化合物またはその塩は、以下の式ＩＩＩの化合物を含む：
式中、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ独立して、以下の通り選択される：
ｑ＝０、１または２
ｒ＝０、１または２
ｓ＝０または１
ｔ＝１または２
式中、ｔが１のとき、Ｄ環が結合していない残りの炭素原子（Ｃ1またはＣ2）は、対応するＲ20またはＲ23の基と結合し、さらに、対応するＲ20またはＲ23の基は、本発明の本実施形態について上記で定義した通りである（ただし、Ｄ環ではない）。言い換えると、ｔが１のとき、Ｒ20（Ｃ1に結合している）がＤ環を表し、かつＲ23（Ｃ2に結合している）が水素を表すかもしくはＲ22とともに＝Ｏを形成するか、または、Ｒ23（Ｃ2に結合している）がＤ環を示し、かつＲ20（Ｃ1に結合している）が水素を表す、のいずれかである。
本発明の他の実施形態において、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｃ1およびＣ2を含む５、６または７員の不飽和環の一部を形成し、当該環（以下、Ａ環という）は、少なくとも１つの基で置換され；
前記少なくとも１つの基は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）である；
この際、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）は、それぞれ独立して、−ＯＨおよび３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）から独立的に選択された１つ以上の基でさらに置換されていてもよい。
本発明のこの実施形態に係る化合物またはその塩は、以下の式ＩＩの化合物を含む：
式中、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ独立して、以下の通り選択される。
ｐ＝０、１または２
ｑ＝０、１または２
ｒ＝０、１または２
ｓ＝０または１
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ27はＲ28とともにＣ4とＣ5との間に２次結合を形成する。
本発明のいくつかの実施形態において、ＸはＯである。
本発明のいくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ24およびＲ25はともに＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、Ｃ環上の＝Ｏの数は１である。これらの実施形態において、Ｒ27およびＲ28は水素であるか、またはＲ27はＲ28とともにＣ4とＣ5との間に二次結合を形成する。他の実施形態において、Ｃ環上の＝Ｏの数は２である。これらの実施形態において、Ｒ24およびＲ25はともに＝Ｏを形成し、Ｒ26およびＲ27はともに＝Ｏを形成する。これらの実施形態において、Ｒ28はＨを表す。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ12およびＲ26はともにヒドロキシル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ12は＝Ｏを表す。いくつかの実施形態において、Ｒ26およびＲ27はともに＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ12は＝Ｏを表し、かつＲ26およびＲ27はともに＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ10は＝Ｏを表す。いくつかの実施形態において、Ｒ11は＝Ｏを表す。いくつかの実施形態において、Ｒ13は＝Ｏを表す。いくつかの実施形態において、Ｒ10は＝Ｏを表し、Ｒ26およびＲ27はともに＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ10は＝Ｏを表し、Ｒ13は＝Ｏを表す。いくつかの実施形態において、Ｒ11は＝Ｏを表し、Ｒ12は＝Ｏを表す。
よって、いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物はＢ環上にオルトまたはパラのキノンを含むか、または分子のＢ環とＣ環との間に広がったキノンを含む。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ11およびＲ13はともにヒドロキシル基を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はすべてヒドロキシル基を表す。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ11および／またはＲ13は、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、およびペントキシ基、典型的にはメトキシ基）を表す。いくつかの実施形態において、Ｒ11はメトキシ基を表し、Ｒ13は水素を表す。
本発明のいくつかのまたはすべての実施形態において、Ｒ12およびＲ26はともにヒドロキシ基を表しうる；あるいは、Ｒ12およびＲ26の一方（双方ではない）がグリコシド官能基を表しうる。例えば、Ｒ26がグリコシド官能基のときにＲ12がヒドロキシル基であってもよいし、その逆であってもよい。本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ11およびＲ13の一方または双方がヒドロキシル基を表すことができ；および／または、Ｒ10およびＲ14は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基またはＣ1-6アルコキシ基を表す。そのような化合物の例としては、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ27がＲ28とともにＣ4とＣ5との間に２次結合を形成する、式ＩＶの化合物またはその塩である。
式中、
Ａ）Ｒ10およびＲ14は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基、シアノ基、カルボキシル基、スルホニル基、グリコシド置換基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基または、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基、シアノ基、カルボキシル基、スルホニル基、ヒドロキシル基、ケトン基、またはアルデヒド基の１つ以上で置換されていてもよい飽和または不飽和のＣ1-6炭化水素鎖を表し；Ｂ環はグリコシド置換基をただ１つしか含まない。
Ｂ）以下のａ）またはｂ）
ａ）
Ｒ20は、水素または、３、４、５、６、７もしくは８員の飽和もしくは不飽和の環を表し（Ｄ環）；
Ｒ21:
ｉ）水素を表す；または
ｉｉ）Ｒ22とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；
Ｒ22:
ｉ）水素を表す；
ｉｉ）Ｒ23とともに＝Ｏを形成する；または
ｉｉｉ）Ｒ21とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；
Ｒ23:
ｉ）水素または、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環を表す（Ｄ環）；または
ｉｉ）Ｒ22とともに＝Ｏを形成する；
ｂ）
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｃ1およびＣ2を含む５、６または７員の不飽和環（Ａ環）の一部を形成し、当該環は、少なくとも１つの基で置換され；
前記少なくとも１つの基は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）である；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）は、それぞれ独立して、−ＯＨおよび３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）から独立的に選択された１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）および３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、それぞれ独立して、酸素、硫黄または窒素を含む官能基から選択された１つ以上の基（例えば、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ケトン基、アミノ基、またはチオール基、またはベンジル基、フェニル基、不飽和の５、６、７もしくは８員の環、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アミド基、シアノ基、スルホニル基、アルデヒド基、ニトロン基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルキニル基、−ＮＨ2、−Ｆ、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2フェニル基、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、−ＣＮ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、イミンおよび置換または非置換のトリフェニルホスホニウム）でさらに置換されていてもよく；
Ｃ）ｎは０または１であり、ｎが１のとき、ｉ）Ｒ24およびＲ25はともに＝Ｏを形成するか、またはｉｉ）Ｒ24およびＲ25が水素を表すかのいずれかである；
ここで、３、４，５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基、またはＣ2-6アルキニル基によって、Ｃ1から、またはＲ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）から分離されていてもよく；
Ａ環は、５、６または７員の不飽和の炭素環、または複素環であり、３、４、５、６、７、または８員の飽和環または不飽和環中に存在する１以上の利用可能な−ＣＨ−または−ＣＨ2−基は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−または−Ｎ（Ｒ2）で置換されていてもよく；この際、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ1-6アルキル基であり、ｐは１または２である；
そして、Ｃ環上の二重結合Ｏの総数は２以下である。
本発明の一実施形態において、化合物は式ＩＶの化合物またはその塩であり、式中、
Ａ）Ｒ10およびＲ14はそれぞれＨを表し、
Ｂ）以下のａ）またはｂ）
ａ）
Ｒ20は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）を表し；
Ｒ21は、Ｒ22とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成し；
Ｒ23は水素を表す。
ｂ）
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｃ1およびＣ2を含む５、６または７員の不飽和環（Ａ環）の一部を形成し、当該環は、少なくとも１つの基で置換されており、前記少なくとも１つの基は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）である。そして、
Ｃ）
Ｒ24およびＲ25はともに＝Ｏを形成する。
式Ｉの化合物のさらなる例としては、Ｘ＝Ｏ、ｎ＝１であり、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13がそれぞれＯＨであり、Ｒ24およびＲ25がともに＝Ｏを形成し、Ｒ27およびＲ28がともにＣ4とＣ5との間に２次結合を形成する、式Ｖの化合物またはその塩である：
式中、
Ａ）Ｒ10およびＲ14は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基、シアノ基、カルボキシル基、スルホニル基、グリコシド官能基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基または、ニトロ基、ハロゲン基、アミノ基、アミド基、シアノ基、カルボキシル基、スルホニル基、ヒドロキシル基、ケトン基、またはアルデヒド基の１つ以上で置換されていてもよい飽和または不飽和のＣ1-6炭化水素鎖であり；Ｂ環はただ１つのグリコシド官能基を含み、Ｏ−ｇｌｙはグリコシド官能基の置換基を表す。
Ｂ）以下のａ）またはｂ）
ａ）
Ｒ20は水素、または３、４、５、６、７もしくは８員の飽和もしくは不飽和の環（Ｄ環）を表し、
Ｒ21：
ｉ）水素を表す；または、
ｉｉ）Ｒ22とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；
Ｒ22：
ｉ）水素を表す；または
ｉｉ）Ｒ21とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；
Ｒ23は、水素または、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）を表す。
ここで、Ｒ20およびＲ23の少なくとも１つは、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）を表す。
ｂ）
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｃ1およびＣ2を含む５、６または７員の不飽和環（Ａ環）の一部を形成し、当該環は少なくとも１つの基で置換されていてもよく、
前記少なくとも１つの基は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）であり；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）は、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、および３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）から独立的に選択された１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）および３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、それぞれ独立して、酸素、硫黄、または窒素を含む官能基（例えば、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ケトン基、アミノ基、またはチオール基、またはベンジル基、フェニル基、不飽和の５、６、７もしくは８員の環、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アミド基、シアノ基、スルホニル基、アルデヒド基、ニトロン基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルキニル基、−ＮＨ2、−Ｆ、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2フェニル基、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、−ＣＮ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、イミンおよび置換または非置換のトリフェニルホスホニウム）から選択された１つ以上の基でさらに置換されていてもよい。
本発明の一実施形態において、Ｒ20は、Ｈまたは３、４、５、６、７もしくは８員の飽和もしくは不飽和の環（Ｄ環）を表し；
Ｒ21：
ｉ）水素を表す；
ｉｉ）Ｒ22とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；または
ｉｉｉ）ＸがＮＲ1−であり、Ｒ1がＨまたはＣ1-6アルキルでないとき、Ｒ21はＲ1とともにＣ1とＮとの間に２次結合を形成する；
Ｒ22：
ｉ）水素を表す；
ｉｉ）Ｒ23とともに＝Ｏを形成する；または
ｉｉｉ）Ｒ21とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；
Ｒ23：
ｉ）水素または、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）を表す；または
ｉｉ）Ｒ22とともに＝Ｏを形成する。
ここで、Ｒ20およびＲ23の少なくとも１つは、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）を表す。本発明のこの実施形態に係る化合物は、上記式ＩＩＩで示される。
本発明の一実施形態において、Ｃ環はＲ20またはＲ23の位置でＤ環により置換されている。典型的に、Ｃ環はＲ20の位置でＤ環により置換されている。本発明の他の実施形態において、Ｃ環はＲ20およびＲ23の位置でＤ環により置換されている。この実施形態において、Ｃ環は２つのＤ環により置換されている。
本発明の一実施形態において、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｃ1およびＣ2を含む５、６または７員の不飽和環の一部を形成し、当該環（Ａ環）は、少なくとも１つの基で置換され、前記少なくとも１つの基は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）であり；この際、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、Ｃ1に対してメタ位、パラ位またはオルト位にある。本発明のこの実施形態に係る化合物は、上記式ＩＩで示される。
典型的に、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｃ1およびＣ2を含む６員の不飽和環の一部を形成する。典型的に、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、Ｃ1に対してメタ位にある。いくつかの実施形態において、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、Ｃ1に対してオルト位にはない。いくつかの実施形態において、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、Ｃ1に対してパラ位にはない。
「Ｃ1に対するオルト位」とは、Ａ環上のＣ1の隣の炭素を意味する。「Ｃ1に対するメタ位」とは、Ｃ1から離れた側の前記オルト位の隣の炭素を意味する。「Ｃ1に対するパラ位」とは、Ｃ1から離れた側の前記メタ位の隣の炭素を意味する。
５員環の場合、パラ位はメタ位としても定義されることは、当業者により理解されている。Ａ環が５員環の場合、本明細書に記載されるように、Ｃ1から時計回りに炭素原子を数えたとき、１位、２位、３位の炭素がＤ環によって置換されうる。
同様に、Ａ環が７員環のときは、Ｃ1から時計回りに炭素原子を数えたとき、１位、２位、３位、４位または５位の炭素がＤ環によって置換されうる。
本発明の一実施形態において、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）は、５、６または７員の不飽和の炭素環である。
あるいは、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）は、それぞれ独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５、６または７員の不飽和の複素環である。
本発明において、Ａ環は、例えば、１Ｈ−アゼピン、オキセピン（oxepine）、チエピン（thiepine）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、１，３，４−チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾールでありうる。
本発明の一実施形態において、Ａ環は１または２個のヒドロキシル基で置換されている。
本発明の一実施形態において、Ｄ環は３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の炭素環である。
本発明の他の一実施形態において、Ｄ環は、それぞれ独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５、６、７または８員の飽和または不飽和の複素環である。本発明のこの実施形態において、Ｄ環は典型的に、それぞれ独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５、６または７員の複素環である。Ｄ環は典型的に、それぞれ独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環である。典型的に、Ｄ環はそれぞれ独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する６員の複素環である。Ｄ環が１個のヘテロ原子を有する６員の複素環であるとき、そのヘテロ原子は典型的にＮである。Ｄ環が２個のヘテロ原子を有する６員の複素環であるとき、そのヘテロ原子は典型的にＯおよびＮのそれぞれである。
本発明において、Ｄ環は、例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、１，４−オキサチアン、１，４−ジチアン、１，３，５−チオキサン、１，３，５-トリチアン、１Ｈ−アゼピン、オキセピン（oxepine）、チエピン（thiepine）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、１，３，４−チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾールでありうる。
本発明の一実施形態おいて、Ｄ環は３、４、５、６、７または８員の飽和環である。
いくつかの実施形態において、Ｄ環は糖基、例えば、デオキシグルコースである。いくつかの実施形態において、糖基はグルコースまたはラムノースではない。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｄ環は１または２個の−ＮＨ2で置換される。本発明のいくつかの実施形態において、Ｄ環は１または２個の−Ｆで置換される。本発明のいくつかの実施形態において、Ｄ環は１または２個の−ＯＨで置換される。本発明のいくつかの実施形態において、Ｄ環は１または２個のメトキシ基で置換される。本発明のいくつかの実施形態において、Ｄ環は−ＯＨおよびメトキシ基によって２ヶ所置換される。
本発明の一実施形態において、Ｄ環は、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（例えば、Ｃ1アルキル基、Ｃ2アルキル基、Ｃ3アルキル基、またはＣ4アルキル基）、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（例えば、−Ｏ−ＣＨ2−）または、−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（例えば−Ｎ−ＣＨ2−）によって、Ｃ1から分離され（Ａ環が存在しないとき）、または、Ａ環から分離される。他の実施形態において、Ｄ環は直接的にＣ1（Ａ環が存在しないとき）またはＡ環に結合する。
本発明の範囲内の化合物およびその塩の例はとしては、以下の式ＶＩの化合物が挙げられる：
式中、ＹはＮＨ2またはＦである。
以下のものは、式ＶＩの範囲内の化合物である：
本発明の範囲内の化合物またはその塩の具体的な例としては、式ＩＩの範囲内の以下の化合物が挙げられる：
本発明の範囲内の化合物またはその塩のさらなる具体的な例としては、式ＩＩＩの範囲内の以下の化合物が挙げられる：
理論にとらわれずに、本発明に係る化合物は、炭化水素鎖が環系で置換されているという点で先行技術（例えば、ＷＯ２００４/００７４７５およびＷＯ２００９/０４７５６８に開示されている）と異なる。この背景にある考えは、抗酸化性分子において回転可能な結合の数を減らし、血液脳関門透過性を改善することである。同時に、重要な親油性の存在は、分子上のこの部位で保持される。
本発明に係るキノン化合物については、還元酵素が、ｉｎ ｖｉｖｏで、活性型の抗酸化物質へとキノンを還元する。したがって、キノンの投与は抗酸化活性を強化するはずであるが、薬剤の特性に関しても好ましくなければならない。
本明細書で用いられる場合、特に明記しない限り、以下の定義が適用される。
「置換されていてもよい」とは、「置換または非置換の」または「（非）置換」と同じ意味で使われる。特に明記しない限り、任意に置換された基は、基の各々の置換可能な位置で置換される可能性があり、そして、各々の置換は他から独立している。
単独で、または、より大きな部分の一部として使われる、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルの用語は、１〜１２の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の双方を含む。単独で、または、より大きな部分の一部として使われる、アルケニル、アルキニルの用語は、２〜６の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の双方を含む。単独で、または、より大きな部分の一部として使われる、シクロアルキルの用語は、完全に飽和した、または、不飽和の一つ以上のユニットを含む環状のＣ3〜Ｃ12の炭化水素を含むが、芳香族ではない。
「ハロゲン原子」との語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
「ヘテロ原子」との語は、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄のいかなる酸化形態でも、そしていかなる塩基性窒素の四級化された形も含む。また、窒素という語は、複素環の置換可能な窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択された０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環では、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）またはＮＲ+（Ｎ置換ピロリジニルのような）でありうる。
本明細書で使用される「炭素環」または「炭素環式の」という語は、３〜１４員の脂肪族の環系を意味する。「炭素環」または「炭素環式の」という語は、飽和であっても部分的に不飽和であっても、置換されていてもよい環をも意味する。「炭素環」または「炭素環式の」という語は、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルのような、１つ以上の芳香環または非芳香環に対して、脂肪族環上のラジカルまたは結合点で融合する脂肪族の環を含む。
本明細書で使用される「ヘテロ環」または「ヘテロ環式の」という語は、３〜８員の非芳香環系を含み、好ましくは５〜７員であり、一つ以上の環炭素、好ましくは１〜４つの環炭素がＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子によってそれぞれ置換されている。複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２つのテトラヒドロフラニル、３つのテトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキソラニル（ジオキソラニル（dioxalanyl））、［１，３］−ジチオラニル（dithiolanyl）、［１，３］−ジオキサニル（dioxanyl）、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル 、２−ピペリジニル 、３−ピペリジニル 、４−ピペリジニル 、４−チアゾリジニル（thiazolidinyl）、ジアゾロニル（diazolonyl）、Ｎ置換ジアゾロニル（diazolonyl）、１−フタルイミジンニル（phthalimidinyl）、ベンゾキサニル（benzoxanyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキサニル（benzoxolanyl）、ベンゾチオラニル（benzothiolanyl）およびベンゾチアニル（benzothianyl）が挙げられる。
本明細書で使用される「複素環式の」という語の範囲内には、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル（phenanthridinyl）またはテトラヒドロキノリンイルのような非芳香族のヘテロ原子を含む環が、そのラジカルまたは結合部位で、１つ以上の芳香族環または非芳香族環と結合したものも含まれる。「複素環」または「複素環式の」との語は、飽和または部分的に不飽和の場合のどちらでも、置換されていてもよい環をも意味する。
「ヘテロアリール」との語は、５〜１４員の芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル（furazanyl）、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル（indazolyl）、イソインドリル、アクリジニル、あるいはベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」との語の範囲内には、複素芳香環が、そのラジカルまたは結合部位で、１つ以上の芳香族環または非芳香族環と結合したものも含まれる。例としてはテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」との語は、置換されていてもよい環をも意味する。「ヘテロアリール」との語は、「ヘテロアリール環」との語または「複素芳香環の」との語と相互に入れ替えて使用されてもよい。「不飽和のヘテロ環」との語は、「ヘテロアリール」との語と相互に入れ替えて用いられる。
「グリコシド官能基」との語は、当業者にとっては周知で、本明細書では−Ｏ−ｇｌｙの構造式で表される。疑いを避けるために述べると、本明細書において、「グリコシド官能基」との語は、グリコシド結合を介して主構造に結合した炭水化物基を意味する。好ましくは、炭水化物は糖である。好ましくは、前記糖はグルコース、デオキシグルコース、ラムノースあるいはルチノースである。
本発明は、本明細書に定義されるような組成物およびその塩に関する。本発明の一実施形態において、化合物の塩は薬学的に許容される塩である。塩の代表例としては、ヒドロハロゲネート（hydrohalogenates）（例えば塩酸塩、ヒドロブロミドあるいはヒドロヨージド塩）および無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩または重炭酸ナトリウム塩）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸エステル、酒石酸塩、フマル酸エステル塩あるいはクエン酸塩）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルフォナート（メシル酸）塩およびエタンスルフォナートベンゼンスルフォナート塩、トルエンスルフォナート塩、カンファースルホネート（camphorsulfonate）塩）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩）、第四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩類（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩）が挙げられる。
本発明の化合物またはその塩（一般的にその薬理学的に許容される塩）は、典型的には、使用のために薬理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤および／または媒体とともに製剤化される。
よって本発明は、第２の形態として、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩および薬理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または媒体を含む組成物を提供する。
そのような組成物は、薬学の分野で知られているどんな方法によってでも調製」することができる（たとえば無菌状態の下で活性成分を担体、希釈剤、賦形剤および／または媒体と混合することによる方法）。
適当な担体、媒体、アジュバントおよび／または希釈剤は、周知の技術で、食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、D形グルコース、リポソーム、ポリビニルアルコール、製薬等級澱粉（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｇｒａｄＥＳｔａｒｃｈ）、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウム・サッカリン、滑石、セルロース、ブドウ糖、蔗糖（そして、他の砂糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、洗剤、乳化剤または水（望ましくは無菌の）を含む。本発明の化合物は、液体の製剤として調製されうる。そして、それは通常、適当な水性の担体、非水性の担体またはその他の担体（たとえば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または油中の本発明に係る化合物の懸濁液または溶液からなる。
本発明は、第３の形態として、酸化的損傷を伴う疾患または障害の治療に使用される、本発明の第２の形態の組成物を提供する。
本明細書で用いられる場合、「酸化的損傷を伴う疾患または障害」は、酸化的損傷が役割を担っている疾患または障害を意味する。そのような疾患および障害としては、癌、心血管疾患（心臓病）、虚血再灌流傷害、虚血性脳卒中、神経障害（例えばアルツハイマー病）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、フリードリヒの運動失調、神経変性、糖尿病性合併症、神経障害、筋萎縮性側索硬化症、感染性ショック、筋ジストロフィー、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎、ミトコンドリア機能障害、腎臓病、眼科の症状、代謝症状、乾癬、血液病、アテローム性動脈硬化症、肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患およびＨＩＶ／ＡＩＤｓ関連の疾患が挙げられる。
本発明のこの形態は、酸化的損傷を伴う疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本発明の第２の形態の組成物の使用にも及ぶ。
本発明のこの形態は、その必要のある対象へ本発明の第２の形態の組成物の治療量を投与することを含む、酸化性損傷を伴う疾患または障害の治療方法にも及ぶ。
本発明は、第４の形態として、哺乳動物の皮膚へのＵＶ損傷を防止するための、本発明の第２の形態の組成物を提供する。一般的に、ここでは哺乳動物はヒトである。
本発明のこの形態は、哺乳動物の皮膚へのＵＶ損傷を防止するための薬剤の製造における、本発明の第２の形態の組成物の使用にも及ぶ。
本発明のこの形態は、その必要のある対象へ本発明の第２の形態の組成物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の皮膚へのＵＶ損傷を防止する方法にも及ぶ。
本発明は、第５の形態として、その必要のある対象へ本発明の第２の形態の組成物の治療有効量を投与することを含む、加齢の影響を防ぐもしくは逆進させる、または乾燥皮膚を治療するもしくは防止する方法を提供する。
本発明のこの形態は、典型的には化粧用の方法である。しかしながら、本発明のこの形態の方法は、例えば早期老化（例えば、コケーン症候群のような疾病によって引き起こされる）の影響を治療するための方法である。この実施形態において、本発明のこの形態は、早期老化の治療に使用するための本発明の第２の形態の組成物にも及ぶ。本発明のこの形態は、早期老化の治療のための薬剤の製造における本発明の第２の形態の組成物の使用にも及ぶ。
本発明の第２の形態の組成物は、単独でまたは他の薬剤とともに投与されうる。
本発明の第２の形態の組成物は、典型的には治療上有効な量で、対象に投与される。そのような量は、酸化的損傷を伴う疾患または障害の１つ以上の徴候を改善、除去または防ぐために有効な量である。このましくは、扱われる対象はヒトである。しかしながら、本発明は、医学または獣医学に等しく適用可能である。例えば、本発明は、犬および猫のような伴侶動物または競走馬のような勤労動物の治療に使用の可能性を見いだせうる。
本発明の範囲内の「治療」という語は、予防的な処置および治療的な処置まで及ぶ。
本発明の第２の形態の組成物は適切な手段によって対象に投与することができる。本発明の第２の形態の組成物は、特に、関節内、動脈内で、腹腔内で、静脈内であるいは筋肉内（i.p.)で、全身に投与することができる。しかしながら、本発明の第２の形態の組成物は、腸内または非経口の経路で投与することも可能である。例えば、皮下、皮内、局所(口腔、舌下または経皮的)、経口(口腔または舌下腺を含含む)、鼻、膣、肛門、肺、他の適切な投与経路である。本発明の第５の形態において、本発明の第２の形態の組成物は典型的に局所的に投与される。
口腔投与に適応する医薬組成物は、例えばカプセルまたはタブレットのような、別々の単位として提供されうる。または、粉または顆粒として、または溶液、シロップまたは混合液（水性であるか非水溶液体で;または食用のフォームまたはホイップとして;またはエマルジョン類として）として提供される。錠剤または堅いゼラチンカプセルのための適当な賦形剤は、ラクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、ステアリン酸またはその塩類を含む。やわらかいゼラチンカプセルのための適当な賦形剤は、植物油、ワックス、脂肪、半固体または液体多価アルコールその他を含む。溶液とシロップの調製のために、使用されうる賦形剤は、例えば水、多価アルコールと糖を含む。混合液の調製のために、油(例えば植物油)は水中油型または油中水型の懸濁液を提供するのに用いられうる。
局所投与に適応する医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉、溶液、ペースト、ゲル類、スプレー、エアゾールまたは油として調製されうる。目または他の外部の組織(たとえば口と皮膚)の感染症のために、組成物は局所軟膏またはクリームとして適用されることが望ましい。軟膏で調製されるとき、活性成分はパラフィン性であるか水溶性軟膏ベースで使用されうる。あるいは、活性成分は水中油型のクリームベースまたは油中水型ベースのクリームで調製されうる。目への局所投与に適応する医薬組成物は、活性成分が溶解されているか、適当なキャリヤー(特に水性溶媒)の中に浮遊している点眼を含む。口の局所投与に適している医薬組成物は、薬用キャンディー、トローチおよびうがい薬を含む。
経皮投与に適応する医薬組成物は、長期間、受容者の表皮との親密な接触で残るような、個別のパッチとして提供される。例えば、有効成分は、Pharmaceutical Research、３(６):３１８(１９８６)に開示されているイオン導入によってパッチから体内へと運ばれる。
経鼻投与に適応する医薬組成物では、そのキャリヤーは嗅ぎ薬が摂取される方法（例えば、鼻の近くに保たれた粉の容器から鼻腔を通じた迅速な吸入）において投与される、例えば２０〜５００ミクロン粒径をもつ粗粉末を含む個体である。スプレー式点鼻薬、あるいは点鼻薬による投与のために、キャリヤーが液体である場合、適切な組成物は、有効成分の水か油の溶液を含んでいる。
吸入によっての投与に適応する医薬組成物は、加圧を受けたエアゾール、ネビュライザーまたは通気器のような定量噴霧の様々なタイプの方法によって作られうる微粒子粉末またはミストを含む。
直腸投与に適した製薬の組成物は、坐薬または浣腸器として提供されうる。
膣投与に適応する医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル類、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されうる。
非経口投与に適応する医薬組成物は、対象とする受容者の血液との等張性製剤を提供する、酸化防止剤、バッファ、静菌剤と製剤また懸濁化剤と増粘剤を含みうる水性または非水性の滅菌溶液を含みうる水性または非水溶の滅菌された注射液を含む。たとえば、注射可能な溶液に使用されうる賦形剤は、水、アルコール類、多価アルコール、グリセリンと植物油を含む。組成物は単回投与または多回投与容器(たとえば密封されたアンプルと小びん)に入れて提供され、使用のすぐ前に、滅菌された液体（例えば注射のための水）を加えるだけの冷凍乾燥させた(凍結乾燥される)状態で保存することができる。即席の注射液溶液と懸濁液は、滅菌された粉、顆粒および錠剤から調製されうる。
医薬組成物は、薬品、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、塩類、バッファ、コーティング剤または酸化防止剤を保存しうる。
投与される本発明の第２の形態の組成物の服用量は、様々なパラメーターによって決定されうる。パラメーターとしては、患者の年齢、体重および治療される条件、投与ルート、および要求される摂生法、特に、使用される発明の化合物が挙げられる。内科医は、特別の患者のための必要な投与ルートおよび投薬を決定することが可能である。
この投薬量は、必要に応じて繰り返されうる。副作用が発現するならば、通常の臨床診療に従って、投薬量の量や頻度を減らすことができる。
哺乳動物への投与、特に人間への投与については、活性薬剤の１日当たりの投薬が、体重に対して１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、典型的には１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇであることが予想される。内科医は、どんな場合も年齢、個人の体重、性別および個別の反応を含む要因によって個人に最も適した実際の投薬を決定できる。上記の投薬は平均的な場合の典型例である。もちろん、より高いかより低い投薬に値する実例がある場合があるが、そのようなものはこの発明の範囲内である。
本発明の化合物は、抗酸化化合物であり、それ故にｉｎ ｖｉｔｒｏで酸化性ストレスおよびフリーラジカルによる損傷から細胞を保護するのに使用できることがわかる。
したがって、本発明は、第６の形態として、ｉｎ ｖｉｔｒｏで酸化性ストレスおよびフリーラジカルによる損傷から細胞を保護するのに使用される、式Ｉの化合物またはその塩を提供する。本発明のこの形態は、細胞を、式Ｉの化合物またはその塩と接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞を酸化性ストレスおよびフリーラジカルによる損傷から保護する方法にも及ぶ。本発明の本形態の方法は、典型的にｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで実行される。
一実施形態によれば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞が成長する培地に式Ｉの化合物またはその塩を加えることによって細胞はそれらと接触する。
本発明の本形態の方法は、細胞を、式Ｉの化合物またはその塩の１つ以上と接触させることを含みうる。典型的には、細胞は式Ｉの化合物またはその塩と、または、式Ｉの化合物またはその塩の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の化合物の組合せと接触する。
細胞はどんな種類の細胞または、細胞株でも可能である。たとえば幹細胞のような未分化細胞、再プログラムされた細胞、祖先細胞、分化する細胞、人間と動物の細胞株でも可能である。
本発明の本形態の方法に用いられる未分化細胞は、一般的に、幹細胞であり、例えば分化全能性幹細胞（初期で胚体外細胞型に分化することができる）、多能性幹細胞（内胚葉、中胚葉および外胚葉に分化することができる）、および多分化能幹細胞（複数の密接に関連した細胞に分化することができる）が挙げられる。本発明の本形態の方法に用いられる幹細胞のタイプは、胚性幹（ＥＳ）細胞（ＥＳＣ）、成体幹細胞および誘導多能性幹（ｉＰＳ）細胞を含む。
ＥＳ細胞は哺乳類の胚の胚盤胞に由来して、全能性をもつ。ＥＳ細胞は、当初エヴァンズとコーフマンによって開示された(Nature，２９２(５８１９):１５４-１５６、１９８１)。成体幹細胞は多能性を持ち、血液生成幹細胞と間葉幹細胞を含む。誘導された多能性細胞は特定の遺伝子の挿入によって生体体細胞のような非多能性細胞から人工的に誘導されて、ＥＳ細胞と非常に類似している(高橋ほか、Cell １３１(５):８６１-８７２、２００７;および、Yuほか、サイエンス３１８(５８５８)、１９１７-１９２０、２００７)。幹細胞は、臍の緒の血でも見受けられる。
本発明の本形態の方法に用いられる幹細胞は、ヒト由来または非ヒト由来であってもよい。一般的に、幹細胞はマウスまたはヒト胚性幹細胞である。一般的に、そのようなヒト胚性幹細胞は、確立された幹細胞株に由来する。
一実施形態において、細胞は組織または臓器の一部である。
本発明の本形態は、特に移植ための組織および／または臓器の保護に使用することができる。例えば、前述の組織と臓器が移植の前に保存されるとき、および前述の組織または臓器を移植後に引き続き起こる酸化ストレスおよびフリーラジカルから受ける損傷（例えば、再灌流傷害の結果として起こる）から守ることが挙げられる。この実施形態において、組織または臓器は、ドナーから除いた後およびレシピエントに移植される前に式Ｉの化合物またはその塩によって処理される。
本発明の本形態は、酸化性損傷を伴う疾患または障害の治療に使用される発明の第２の形態にも関連している。一実施形態において、酸化性損傷を伴う疾患または障害は、例えばレシピエントに組織または臓器を移植した後に起こりうる、虚血再灌流傷害である。この実施形態において、本発明の組成物はレシピエントを虚血再灌流傷害から守るために移植されたレシピエントに投与される。
本発明の第２の形態およびそれに続く形態の好ましい特徴は、第１の形態に準拠するものとする。
本発明について以下の実施例でさらに説明する。実施例は発明の説明のためだけの目的で存在する。実施例においては、図について言及する。
実施例１：ＡＯ３００３の合成
以下の構造を有する化合物ＡＯ３００３を、以下のように合成した。
段階１、３、４はＷＯ２００４／００７４７５に示されている。
段階１：２−ヒドロキシ−４−ヨード−アセトフェノンを合成した。
段階２：４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（シリンガアルデヒド）（シグマアルドリッチ）と臭化ベンジル（シグマアルドリッチ）との反応による４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドの合成
段階３：２’−ヒドロキシ−４’−ヨード−４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−カルコンの合成
段階４：３−ベンジルオキシ−７−ヨード−２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−クロメン−４−１の合成
段階５：シクロヘキシル環の３−ベンジルオキシ−７−ヨード−２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−クロメン−４−１へのカップリング
ネギシ カップリング
５０ｍｌの３ツ首フラスコへ、ジエチルエーテル（４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）中に、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）と２Ｍの塩化シクロヘキシルマグネシウムを注いだ。この混合物を、窒素下、０℃で攪拌した。ジメチルエーテル（４ｍｌ，８ｍｍｏｌ）中の１ＭのＺｎＣｌ2を１０℃以下で滴下した。混合物全体を室温で１時間攪拌した。次に、ヨードフラボノイド（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および［（o-Tol）3P］2PdCl2（５０ｍｇ）を加えた。その後、混合物を、３時間還流するまで加熱し、一晩中室温で冷却した。ＬＣＭＳは、出発物質の残存は示さなかったが、主要なピークとして６.７１９分（３６.１％）を示した。次に、混合物を３Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ダークブラウンオイル（５６０ｍｇ）得た。この粗生成物を、二酸化ケイ素（９６ｇ）を使用したカラムによって精製し、ヘプタン中の２０％酢酸エチルで溶出し、Ａ（６０ｍｇ）およびＢ（９３ｍｇ）の２つの画分を得た。1Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより画分Ａが所望の産物を〜４０％含み、画分Ｂが単一の脱ベンジル化産物を〜８０％含んでいることが判明した。
ＢＢｒ3脱保護
５０ｍｌのフラスコへ、画分Ｂ（９３ｍｇ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を注いだ。次に、混合物を、窒素下、０℃で攪拌した。ＤＣＭ（１．６ｍｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ3を０℃で滴下した。ＬＣＭＳは、出発物質の残存を示さず、８６.２％の生成物を示した。混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１０ｍｌ）を加えた。その後、混合物を２時間還流するまで加熱し、その後、減圧下で濃縮した。プレップＨＰＬＣ（prep-ＨＰＬＣ）による精製により、最終産物（ＡＯ３００３）を、９７.５％のLC純度で得た。
実施例２：ＡＯ３００３による酸化性ストレスからの保護
ＥＳ細胞培養
マウス胚幹細胞の細胞株であるＥ１４Ｔｇ２ａを、０.１％（ｗ／ｖ）のゼラチンで被覆されている組織培養フラスコで、白血病抑制因子（ＬＩＦ）を加えられたノックアウト（ＫＯ）ＤＭＥＭ、１５％（ｖ／ｖ）ノックアウト血清代替物、０．１ｍＭ ＭＥＭ 非必須アミノ酸（MEM non-ＥＳsential amino acids）、２ｍＭｌ−グルタミン、および１４０μＭ ２−メルカプトエタノールを含んだ培地を用いて、多分化能をもった状態で培養した。
ＭＩＮ−６細胞培養
マウスβ細胞インシュリノーマの細胞株であるＭＩＮ−６を、熱処理により非働化した１５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）と７０μＭ ２−メルカプトエタノールを加えた高グルコースＤＭＥＭ中で培養した。
方法
＜実験１＞
ｍＥＳ細胞を１ウェルあたり、１．５×１０4の密度で０．１％のゼラチンでコートされた９６ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞は３級ブチル・ヒドロペルオキシド（ｔＢＨＰ、ｔｅｒｔ Ｂｕｔｙｌ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）による酸化的攻撃開始の３０分前、ＡＯ３００３を加える前に、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。細胞は３７℃（５％ＣＯ2）で９０分間、ｔＢＨＰとともにインキュベーションし、その後それぞれの処理されたウェルに２０μｌの５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５-ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を加えた。次に、細胞を３７℃（５％ＣＯ2）で３時間インキュベーションし、すべての上清を除き、生細胞によるＭＴＴの還元によって産生された不溶性ＭＴＴホルマザン色素を２００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。この溶液の吸収度は、５４０ｎｍで測定され、ｔＢＨＰによる酸化攻撃後の生存ｍＥＳ細胞の数と比例していた。結果を図１に示す。
＜実験２＞
ｍＥＳ細胞は１ウェルあたり、７．５×１０3の密度で０．１％のゼラチンでコートされた９６ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞は、３級ブチル・ヒドロペルオキシド（ｔＢＨＰ、ｔｅｒｔ Ｂｕｔｙｌ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）による酸化的攻撃開始の２０時間前、ＡＯ３００３を加える前に、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。
細胞は３７℃（５％ＣＯ2）で９０分間、ｔＢＨＰとともにインキュベーションし、その後それぞれの処理されたウェルに２０μｌの５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を加えた。次に、細胞を３７℃（５％ＣＯ2）で３時間インキュベーションした後、すべての上清を除き、生細胞によるＭＴＴの還元によって産生された不溶性ＭＴＴホルマザン色素を２００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。この溶液の吸収度は、５４０ｎｍで測定され、ｔＢＨＰによる酸化攻撃後の生存ｍＥＳ細胞の数と比例していた。結果を図２に示す。
２μＭにおいて、ＡＯ３００３は酸化性ストレスによる生存率の減少を顕著に回復した。これは、一旦細胞に取り込まれるならば、ＡＯ３００３が２４時間以上、生物保護能力（bioprotective）を保持することを示している。コントロールは０、１および２μＭのＡＯ３００３にさらした後の２４時間時点での細胞の生存を示し、これは化合物が生物保護（bioprotective）の可能な濃度において無害であることを示している。
＜実験３＞
ＭＩＮ−６細胞は１ウェルあたり、２．０×１０4の密度で０．１％のゼラチンでコートされた９６ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞は、３級ブチル・ヒドロペルオキシド（ｔＢＨＰ、ｔｅｒｔ Ｂｕｔｙｌ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）による酸化的攻撃開始の３０分前、ＡＯ３００３を加える前に、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。
細胞は３７℃（５％ＣＯ2）で９０分間、ｔＢＨＰとともにインキュベーションし、その後それぞれの処理されたウェルに２０μｌの５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を加えた。次に、細胞を３７℃（５％ＣＯ2）で３時間インキュベーションした後、すべての上清を除き、生細胞によるＭＴＴの還元によって産生された不溶性ＭＴＴホルマザン色素を２００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。この溶液の吸収度は、５４０ｎｍで測定され、ｔＢＨＰによる酸化攻撃後の生存ＭＩＮ−６細胞の数と比例していた。結果を図３に示す。ＤＭＥＭは過酸化物またはｔＢＨＰなしでの生存細胞数を示したコントロールである。
まとめると、結果は化合物ＡＯ３００３がマウス胚幹細胞の細胞株およびマウスインシュリノーマの細胞株を酸化ストレスから守ることを示している。
実施例３ ＡＯ−ＣＨＡの合成
段階１
０℃のＰＨ3ＰＣＨ3Ｂｒ（４．２１ｇ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の懸濁液を５℃以下でＮａＨＭＤＳ（１１．８ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ)へ加えた。生じた黄色の溶液を１時間攪拌し、０〜５℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノシクロヘキサノン（２ｇ）溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、ＴＬＣは出発物質が残存していないことを示した。水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に続いて加えた。分離した有機層をＭｇＳＯ4により乾燥し、濾過し、シリカ（６ｇ）に吸着させた。シリカ（８０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４：１の比率のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出し、白色固体として１９を得た（1Ｈ−ＮＭＲによって９５％以上、収率７１％）。
段階２
３−ベンジルオキシ−７−ヨード−２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−クロマン−４−オンを、実施例１のように合成した。
溶媒としてＴＨＦ（２ｍｌ）を使用した１９（０．６８ｇ）の溶液（０℃）を、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中、６．４４ｍｌ、０．５Ｍ）に加え、室温で５時間放置した後、３Ｍ ＮａＯＨ（０．８ｍｌ）を加えた［ＰＯＴ Ａ］。別の容器中に、ＴＨＦ（３ｍｌ）、ヨードフラボノン（１．０ｇ）およびＰｄＣｌ2ｄｄｐｆ．ＤＣＭ（５０ｍｇ）を０℃で加えた［ＰＯＴ Ｂ］。５℃以下で［ＰＯＴ Ａ］を［ＰＯＴ Ｂ］に加え、室温で一晩攪拌して、反応させた。ＬＣＭＳは段階２において６２％を示した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残存物を、水（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）の間で分割した。有機層を相分離器で分離し、シリカ（４ｇ）に吸着させた。この生成物を、シリカ（３０ｇ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、４：１〜３：１のヘプタン：ＥｔＡＯｃで溶出した。これによって、６０２ｍｇの２０を得た（ＮＭＲ ９５以上、収率 ５３％）。
段階３
２０（６００ｍｇ）を、４０℃でメタノール（６０ｍｌ）中に溶解した。その後、１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ， ５０％ｗｅｔ）を加え、一晩、混合物を水素化した（１ａｔｍ）。ＬＣＭＳは９６％の生成物を示した。固形物を、セライトを通して濾過し、濾過したものを減圧下で濃縮し、４３５ｍｇのオレンジ色の固体を得た（ＮＭＲ ９５％以上）。
その固体をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。一晩攪拌した後、その固体をＮ2下で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を用いて洗浄した。化合物２１をオレンジ色の固体として単離した（ＮＭＲ ９５％以上、ＬＣＭＳ ９８％以上（シス混合物／トランスアイソマー）、収率 ６５％）
実施例４ ＡＯ３００３およびＡＯ−ＣＨＡの活性研究
実施例１に示したように、化合物ＡＯ３００３は以下のような構造を有する。
化合物ＡＯ−ＣＨＡは以下のような構造を有する。
細胞培養
ヒト膵臓癌の細胞株を、熱処理により非働化した１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を加えた高グルコースＤＭＥＭ中で培養した。
ヒト腎細胞癌腫（ｈｕｍａｎ ｒｅｎａｌ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の細胞株は２ｍＭＬ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、及び非働化した１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含んだＲＰＭＩ１６４０中で培養した。
＜実験例１＞
マウス胚幹細胞（ｍＥＳ）におけるｔＢＨＰ攻撃に対するＡＯ−ＣＨＡの活性−ＭＴＴ分析
ｍＥＳ細胞を１ウェルあたり、２．０×１０4の密度で０．１％のゼラチンでコートされた９６ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞は３級ブチル・ヒドロペルオキシド（ｔＢＨＰ、ｔｅｒｔ Ｂｕｔｙｌ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）による酸化的攻撃開始前の３０分、ＡＯ３００３を加える前に、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。
細胞は３７℃（５％ＣＯ2）で９０分間、ｔＢＨＰとともにインキュベーションし、その後それぞれの処理されたウェルに２０μｌの５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を加えた。次に、細胞を３７℃（５％ＣＯ2）で３時間インキュベーションし、すべての上清を除き、生細胞によるＭＴＴの還元によって産生された不溶性ＭＴＴホルマザン色素を２００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。この溶液の吸収度は、５７０ｎｍで測定され、ｔＢＨＰによる酸化攻撃後の生存ｍＥＳ細胞の数と比例していた。結果を図４に示す。
＜実験例２＞
４８時間後の正常酸素圧下及び１％の低酸素下での膵臓癌の細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの抗ガン活性−ＭＴＴ分析
細胞は１ウェルあたり、６．５×１０3の密度で２つの９６ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞は、ＡＯ−ＣＨＡの添加前、３７℃、５％ＣＯ2の大気条件下で、２０〜２４時間培養した。細胞は３７℃で、５％ＣＯ2および１％（低酸素）または１９％（正常酸素）のいずれかの酸素状態で４５時間インキュベーションし、その後それぞれの処理されたウェルに２０μｌの５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２、５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を加えた。次に、細胞を適切な酸素状態で、さらに３時間インキュベーションした後、すべての上清を除き、生細胞によるＭＴＴの還元によって産生された不溶性ＭＴＴホルマザン色素を２００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。この溶液の吸収度は、５７０ｎｍで測定され、違う酸素状況で培養された後の生存細胞の数と比例していた。結果を図５に示す。
＜実験例３＞
４８時間以上の腎細胞癌細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの抗がん活性
細胞は１ウェルあたり、２．５×１０3の密度で２つの９６ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞は、ＡＯ−ＣＨＡの添加前、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。細胞は３７℃で、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で２１時間または４５時間インキュベーションし、その後それぞれの処理されたウェルに２０μｌの５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を加えた。次に、細胞を３７℃（５％ＣＯ2）で、さらに３時間インキュベーションした後、すべての上清を除き、生細胞によるＭＴＴの還元によって産生された不溶性ＭＴＴホルマザン色素を２００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。この溶液の吸収度は、５７０ｎｍで測定され、ＡＯ−ＣＨＡ処理後の生存細胞の数と比例していた。結果を図６に示す。
＜実験例４＞
４８時間後の腎細胞癌細胞株におけるＡＯ３００３の抗がん活性−ＭＴＴ分析
細胞は１ウェルあたり、２．５×１０3の密度で９６ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞は、ＡＯ３００３の添加前、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。細胞は３７℃で、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で４５時間インキュベーションし、その後それぞれの処理されたウェルに２０μｌの５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を加えた。
次に、細胞を３７℃（５％ＣＯ2）で、さらに３時間インキュベーションした後、すべての上清を除き、生細胞によるＭＴＴの還元によって産生された不溶性ＭＴＴホルマザン色素を２００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。この溶液の吸収度は、５７０ｎｍで測定され、ＡＯ−ＣＨＡ（ＡＯ３００３）処理後の生存細胞の数と比例していた。結果を図７に示す。
＜実験例５＞
４８時間後の正常酸素圧下および２％の低酸素下での腎細胞癌の細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの抗ガン活性−ＭＴＴ分析
細胞は１ウェルあたり、２．５×１０3の密度で２つの９６ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞は、ＡＯ−ＣＨＡの添加前、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。細胞は３７℃、および５％ＣＯ2並びに１％（低酸素）または１９％（正常酸素）のいずれかの酸素状態で４５時間インキュベーションし、その後それぞれの処理されたウェルに２０μｌの５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を加えた。次に、細胞を適切な酸素状態で、さらに３時間インキュベーションした後、すべての上清を除き、生細胞によるＭＴＴの還元によって産生された不溶性ＭＴＴホルマザン色素を２００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。この溶液の吸収度は、５７０ｎｍで測定され、異なる酸素状況で培養された後の生存細胞の数と比例していた。結果を図８に示す。
＜実験例６＞
４８時間後の正常酸素圧下および２％の低酸素下での腎細胞癌の細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの抗ガン活性−ＳＲＢ分析
細胞は１ウェルあたり、２．５×１０3の密度で２つの９６ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞は、ＡＯ−ＣＨＡの添加前、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。細胞は３７℃、および５％ＣＯ２並びに１％（低酸素）または１９％（正常酸素）のいずれかの酸素状態で４８時間インキュベーションし、その後６０分間５０μｌの低温の２５％トリクロロ酢酸を加えることで細胞を固定化した。細胞は固定の間４℃で保存した。その後、ＴＣＡは細胞およびウェルを水道水で穏やかに１０回洗浄し、取り除かれた。細胞を乾燥し、５０μｌの０.４％スルホローダミンＢ（Ｓｕｌｐｈｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ、ＳＲＢ）をそれぞれのウェルに加え、３０分間、室温でインキュベーションした。ＳＲＢを除去し、室温で１％氷酢酸を用いて４回洗浄した。細胞を乾燥させた後、１５０μｌの１０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ１０．５）をそれぞれのウェルに加えた。プレートは６０分間、室温で振盪した。得られた溶液の吸光度は５７０ｎｍで測定され、処理後の残存細胞の数と比例していた。結果を図９に示す。
＜実験例７＞
４８時間後の腎細胞癌の細胞株におけるＡＯ３００３の抗ガン活性−ＳＲＢ分析
細胞は１ウェルあたり、２．５×１０3の密度で細胞培養プレートへ播種した。
細胞は、ＡＯ３００３の添加前、３７℃、５％ＣＯ2の大気条件下で、２０〜２４時間培養した。細胞は３７℃、５％ＣＯ2、および１９％（正常酸素）の酸素状態で４８時間インキュベーションし、その後６０分間５０μｌの低温の２５％トリクロル酢酸を加えることで細胞を固定化した。細胞は固定化の間、４℃で保存した。その後、ＴＣＡは細胞およびウェルを水道水で穏やかに１０回洗浄し、取り除かれた。細胞を乾燥し、５０μｌの０.４％スルホローダミンＢ（Ｓｕｌｐｈｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ、ＳＲＢ）をそれぞれのウェルに加え、３０分間、室温でインキュベーションした。ＳＲＢを除去し、ウェルを室温で１％氷酢酸を用いて４回洗浄した。細胞を乾燥させた後、１５０μｌの１０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ１０．５）をそれぞれのウェルに加えた。プレートは６０分間、室温で振盪した。得られた溶液の吸光度は５７０ｎｍで測定され、処理後の残存細胞の細胞密度と比例していた。結果を図１０に示す。
膵臓癌細胞株におけるＡＯ−ＣＨＡの蛍光
細胞は１ウェルあたり、２．０５×１０5の密度で２４ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞を、２０μｌのＡＯ−ＣＨＡの添加前、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。次に細胞を３７℃、５％ＣＯ2および１９％Ｏ2の条件下で６０分間インキュベーションした。
上清を除いたのち、ウェルをＰＢＳで２回洗浄した。細胞は、Ｄａｐｉフィルタと４０倍の倍率のレンズを使用した蛍光顕微鏡を用いて画像化した。画像は明視野と蛍光視野の両方で撮影した。結果（図１１）は、ＡＯ−ＣＨＡが、がん細胞の細胞株へ効果的に取り込まれていることを示している。
膵臓癌の細胞株におけるＡＯ３００３の蛍光
細胞は１ウェルあたり、１．８×１０5の密度で２４ウェル細胞培養プレートへ播種した。細胞を、２０μｌのＡＯ３００３の添加前、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気条件下で、２０〜２４時間培養した。次に細胞を３７℃、５％ＣＯ2および１９％Ｏ2の条件下で６０分間インキュベーションした。上清を除いたのち、ウェルをＰＢＳで２回洗浄した。細胞は、Ｄａｐｉフィルタと４０倍の倍率のレンズを使用した蛍光顕微鏡を用いて画像化した。画像は明視野と蛍光視野の両方で撮影した。結果（図１２）は、ＡＯ３００３が、がん細胞の細胞株へ効果的に取り込まれていることを示している。

Claims (33)

  1. 以下の式で表される化合物またはその塩：
    式中、
    Ａ）Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ1−であり、Ｒ1はｉ）ＨまたはＣ1-6アルキルを表すか、またはｉｉ）Ｒ21とともにＣ1とＮとの間に２次結合を提供する；
    Ｂ）Ｒ12は、−ＯＨ、グリコシド官能基または＝Ｏを表し;Ｒ26は−ＯＨ、グリコシド官能基またはＲ27とともに＝Ｏを形成し；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基、シアノ基、カルボキシル基、スルホニル基、グリコシド官能基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、または、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基、シアノ基、カルボキシル基、スルホニル基、ヒドロキシル基、ケトン基、アルデヒド基の１つ以上で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和のＣ１〜Ｃ６の炭化水素鎖を表し；式中、Ｂ環はただ１つのグリコシド官能基を含み、Ｂ環上の＝Ｏの総数は２以下である。
    Ｃ）以下のａ）またはｂ）
    ａ）
    Ｒ20は、水素または、３、４、５、６、７もしくは８員の飽和もしくは不飽和の環を表し（以下Ｄ環という）；
    Ｒ21:
    ｉ）水素を表す；
    ｉｉ）Ｒ22とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；または
    ｉｉｉ）ＸがＮＲ1であり、Ｒ1が水素またはＣ1-6アルキルでないとき、Ｒ21はＲ1とともにＣ1とＮとの間に２次結合を形成する；
    Ｒ22:
    ｉ）水素を表す；
    ｉｉ）Ｒ23とともに＝Ｏを形成する；または
    ｉｉｉ）Ｒ21とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；
    Ｒ23:
    ｉ）水素または、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環を表す（Ｄ環）；または
    ｉｉ）Ｒ22とともに＝Ｏを形成する；
    ここで、Ｒ20およびＲ23の少なくとも１つは３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）を表す；
    ｂ）
    Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｃ1およびＣ2を含む５、６または７員の不飽和環の一部を形成し、当該環（以下、Ａ環という）は、少なくとも１つの基で置換され；
    前記少なくとも１つの基は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）である；
    Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）は、それぞれ独立して、−ＯＨおよび３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）から独立的に選択された１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
    Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）および３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、それぞれ独立して、酸素、硫黄または窒素を含む官能基から選択された１つ以上の基（例えば、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ケトン基、アミノ基、またはチオール基、またはベンジル基、フェニル基、不飽和の５、６、７もしくは８員の環、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アミド基、シアノ基、スルホニル基、アルデヒド基、ニトロン基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルキニル基、−ＮＨ2、−Ｆ、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2フェニル基、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、−ＣＮ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、イミンおよび置換または非置換のトリフェニルホスホニウム）でさらに置換されていてもよい。
    Ｄ）ｎは０または１であり；
    ｎが０のとき、ｉ）Ｒ27およびＲ28は水素を表すか、またはｉｉ）Ｒ27はＲ28とともにＣ4とＣ5との間に２次結合を形成する；
    あるいは、ｎが１のとき、ｉ）Ｒ24およびＲ25はともに＝Ｏを形成し、Ｒ27およびＲ28は水素を表すか、もしくはＲ27はＲ28とともにＣ4とＣ5との間に２次結合を形成するか、もしくはＲ26およびＲ27はともに＝Ｏを形成し、Ｒ28は水素を表す、
    または、ｉｉ）Ｒ24およびＲ25は水素を表し、Ｒ27およびＲ28は水素を表すか、もしくはＲ27はＲ28とともにＣ4とＣ5との間に２次結合を形成する、
    または、ｉｉｉ）Ｒ24は水素を表し、Ｒ25はＲ27と共にＣ3とＣ4との間に２次結合を形成し、Ｒ26はヒドロキシル基またはグリコシド官能基を表し、Ｒ28はヒドロキシル基を表し、Ｘは−Ｏ−である；
    ここで、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ1-6アルキル基、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基、−Ｎ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基、またはＣ2-6アルキニル基によって、Ｃ1から、またはＲ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）から分離されていてもよく；
    Ａ環は、５、６または７員の不飽和の炭素環式の環であるか、または複素環であり、この際、５、６または７員の不飽和環中に存在する１以上の利用可能な−ＣＨ−基は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−または−Ｎ（Ｒ2）で置換されていてもよく；ここでＲ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素またはＣ1-6アルキル基を表し、ｐは１または２である；
    Ｄ環は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の炭素環であるか、または複素環であり、この際、３、４、５、６、７または８員の飽和環または不飽和環中に存在する１以上の利用可能な−ＣＨ−または−ＣＨ2−基は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−または−Ｎ（Ｒ2）で置換されていてもよく；ここでＲ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素またはＣ1-6アルキル基を表し、ｐは１または２である；
    式中、Ｃ環上の＝Ｏの総数は２以下である。
  2. Ｒ20は、水素または、３、４、５、６、７もしくは８員の飽和もしくは不飽和の環を表し（Ｄ環）；
    Ｒ21:
    ｉ）水素を表す；
    ｉｉ）Ｒ22とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；または
    ｉｉｉ）ＸがＮＲ1であり、Ｒ1が水素またはＣ1-6アルキルでないとき、Ｒ21はＲ1とともにＣ1とＮとの間に２次結合を形成する；
    Ｒ22:
    ｉ）水素を表す；
    ｉｉ）Ｒ23とともに＝Ｏを形成する；または
    ｉｉｉ）Ｒ21とともにＣ1とＣ2との間に２次結合を形成する；
    Ｒ23:
    ｉ）水素または、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環を表す（Ｄ環）；または
    ｉｉ）Ｒ22とともに＝Ｏを形成する；
    ここで、Ｒ20およびＲ23の少なくとも１つは３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）を表す；
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｃ環は、Ｒ20またはＲ23の位置で、Ｄ環により置換されている、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｃ環は、Ｒ20およびＲ23の位置で、Ｄ環により置換されている、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｃ1およびＣ2を含む５、６または７員の不飽和環の一部を形成し、当該環（Ａ環）は、少なくとも１つの基で置換され；
    前記少なくとも１つの基は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）であり；
    前記３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、Ｃ1に対してメタ位、パラ位またはオルト位にある、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の環（Ｄ環）は、Ｃ1に対してメタ位にある、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）は、５、６または７員の不飽和の炭素環である、請求項５または６に記載の化合物。
  8. Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23により形成される環（Ａ環）は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５、６または７員の不飽和の複素環である、請求項５または６に記載の化合物。
  9. Ａ環は、１Ｈ−アゼピン、オキセピン（oxepine）、チエピン（thiepine）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、１，３，４−チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールおよび１，２，３−オキサジアゾールから選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ａ環は、１、２、３または４個のヒドロキシル基で置換されている、請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｄ環は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和の炭素環である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｄ環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５、６、７または８員の飽和または不飽和の複素環である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｄ環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５、６または７員の飽和または不飽和の複素環である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｄ環は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和または不飽和の複素環である、請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. Ｄ環は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、１，４−オキサチアン、１，４−ジチアン、１，３，５−チオキサン、１，３，５-トリチアン、１Ｈ−アゼピン、オキセピン（oxepine）、チエピン（thiepine）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、１，３，４−チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、および１，２，３−オキサジアゾールから選択される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｄ環は、３、４、５、６、７または８員の飽和環である、請求項１〜１５ののいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｄ環は、−Ｏ−、−ＮＨ−またはＣ1-6アルキル基によって、Ｃ1から分離されているか、または、Ａ環から分離されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物。
    式中、Ｙは、ＮＨ2またはＦである。
  19. 以下の式の一つから選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩、および、薬理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または媒体を含む、組成物。
  21. 酸化的損傷を伴う疾患または障害の治療に使用される、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記酸化的損傷を含む疾患または障害は、癌、心血管疾患、虚血再灌流傷害、虚血性脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経変性、フリードリヒの運動失調、糖尿病性合併症、神経障害、筋萎縮性側索硬化症、感染性ショック、筋ジストロフィー、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎、ミトコンドリア機能障害、腎臓病、眼科の症状、代謝症状、乾癬、血液病、アテローム性動脈硬化症、肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患およびＨＩＶ／ＡＩＤｓ関連の疾患からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記酸化的損傷を伴う疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項２０に記載の組成物の使用。
  24. その必要のある対象へ請求項２０に記載の組成物の治療量を投与することを含む、酸化的損傷を伴う疾患または障害の治療方法。
  25. 哺乳動物の皮膚へのＵＶ損傷の防止に使用される、請求項２０に記載の組成物。
  26. 前記哺乳動物はヒトである、請求項２５に記載の組成物。
  27. 哺乳動物の皮膚へのＵＶ損傷を防止するための薬剤の製造における、請求項２０に記載の組成物の使用。
  28. その必要のある対象へ請求項２０に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の皮膚へのＵＶ損傷を防止する方法。
  29. その必要のある対象へ請求項２０に記載の組成物を投与することを含む、加齢の影響を防ぐもしくは逆進させる、または乾燥皮膚を治療するもしくは防止する方法。
  30. ｉｎ ｖｉｔｒｏで酸化性ストレスおよびフリーラジカルによる損傷から細胞を保護するのに使用される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  31. 細胞を、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩と接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞を酸化性ストレスおおよびフリーラジカルによる損傷から保護する方法。
  32. 前記細胞が、組織または臓器の一部である、請求項３０に記載の化合物または請求項３１に記載の方法。
  33. 前記組織または臓器が、移植される前に保存される、請求項３２に記載の化合物または方法。
JP2013533273A 2010-10-13 2011-10-13 化合物 Pending JP2013539779A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1017315.1 2010-10-13
GBGB1017315.1A GB201017315D0 (en) 2010-10-13 2010-10-13 Compound
PCT/GB2011/001477 WO2012049460A1 (en) 2010-10-13 2011-10-13 Compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013539779A true JP2013539779A (ja) 2013-10-28

Family

ID=43304532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013533273A Pending JP2013539779A (ja) 2010-10-13 2011-10-13 化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9359323B2 (ja)
EP (1) EP2627646A1 (ja)
JP (1) JP2013539779A (ja)
GB (1) GB201017315D0 (ja)
WO (1) WO2012049460A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10123991B2 (en) 2015-05-15 2018-11-13 Global Biolife Inc. Electrophilically enhanced phenolic compounds for treating inflammatory related diseases and disorders
US11834441B2 (en) 2019-12-06 2023-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
WO2024042246A1 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Meletios Therapeutics Process for the preparation of a benzene derivative

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689127B1 (fr) 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE69329340T2 (de) 1992-06-25 2001-02-01 David Scheer Aufbewahren von stammzellen
JPH06161129A (ja) 1992-11-25 1994-06-07 Mita Ind Co Ltd 電子写真感光体
EP0743311B1 (en) 1994-12-02 2002-02-13 Kao Corporation Flavanonol derivatives and hair nourishment and growth stimulant composition containing the same
GB9521184D0 (en) 1995-10-17 1995-12-20 Univ Strathclyde Flavonoids
JP5230042B2 (ja) 1999-06-02 2013-07-10 株式会社ビーエムジー 動物の細胞または臓器の保存剤およびその保存方法。
AU2001255090A1 (en) 2000-05-03 2001-11-12 Lg Live Sciences Ltd. Cdk inhibitors having 3-hydroxychromen-4-one structure
JP2002255810A (ja) 2001-02-27 2002-09-11 Tokyo Food Techno Kk 新規抗菌剤、新規カテキン誘導体およびその製造方法
GB0216371D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Rowett Res Inst The Compounds
US20040224401A1 (en) 2003-03-28 2004-11-11 Ludwig Tenneille E. Physiochemical culture conditions for embryonic stem cells
US20050106554A1 (en) 2003-11-19 2005-05-19 Palecek Sean P. Cryopreservation of pluripotent stem cells
WO2005118785A1 (en) 2004-06-02 2005-12-15 Es Cell International Pte Ltd Cell preservation method
EP1627565A1 (en) 2004-08-10 2006-02-22 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) Use of flavanol derivatives for the cryopreservation of living cells
EP1834952B1 (en) 2006-03-17 2014-01-01 NatureWise Biotech & Medicals Corporation Compound for promoting the growth of neural cells
CA2566166C (en) 2006-10-30 2013-12-03 The University Of Melbourne Improved flavonols
GB0623174D0 (en) 2006-11-21 2006-12-27 Univ Robert Gordon Compounds
CA2691201A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Novogen Research Pty Ltd 2-substituted isoflavonoid compounds, medicaments and uses
GB0719751D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Antoxis Ltd In vitro preservation of living animal cells and compounds suitable for use in the preservation of living animal cells
GB0906424D0 (en) 2009-04-09 2009-05-20 Antoxis Ltd Use of compounds for differentiation of cells

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012049460A1 (en) 2012-04-19
EP2627646A1 (en) 2013-08-21
US9359323B2 (en) 2016-06-07
US20130267586A1 (en) 2013-10-10
GB201017315D0 (en) 2010-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4516272B2 (ja) 細菌性ジャイレースインヒビターおよびその使用
CN110172051B (zh) IRE-1α抑制剂
EP2688403A1 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
KR20110061573A (ko) Ｎａｄｐｈ 옥시다아제 억제제로서 피라졸로 피리딘 유도체
MX2007010327A (es) Inhibidores de lipoxigenasa novedosos.
KR0185717B1 (ko) 글리시레틴산 유도체
CN105085383B (zh) 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CA3163933A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JP2013539779A (ja) 化合物
KR20180108675A (ko) 브로모도메인 억제제인 카르볼린 유도체
EP2880024A1 (fr) Derives de griseofulvine
US10954239B2 (en) Imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
KR20240033704A (ko) 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체, 약물 조성물 및 그의 용도
CA2967694A1 (en) Indole and azaindoles derivatives and their use in neurodegenerative diseases
CN105130884B (zh) 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN106397408B (zh) 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
US11932663B2 (en) Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
CN105998018B (zh) 吡非尼酮衍生物在制药中的应用
CN110305123B (zh) 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途
CN109053798B (zh) 一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用
CN105175326B (zh) 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
WO2024012565A1 (zh) 美金刚衍生物、其药物组合物及其用途
CN106496132A (zh) N‑(4‑取代苯基)‑2‑取代乙酰胺类化合物及其作为sirt2蛋白抑制剂的用途
CN111499619B (zh) 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法
CN105878243B (zh) 吡非尼酮衍生物在制药中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130813