KR20240033704A - 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체, 약물 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체에 있어서, 상기 유도체의 구조식은 하기 일반식(I)으로 표시되고,
일반식 I
본 발명은 또한 상기 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체의 약물 조성물 및 그의 용도를 제공하였다. 본 발명의 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체의 약물 조성물 및 그의 용도에 있어서, 지모의 사포게닌 구조에 대해 계통성 있는 수식과 유도화를 통하여 관련 종양 세포 억제 활성에 대한 테스트를 결합하여 의외로 많은 유도화합물이 우월한 종양 세포에 대한 억제 활성을 구비하고 있음을 발견하였고 특히는 다종의 뇌종양 세포의 생장에 대해 예상밖의 고억제활성을 나타냈으며 다종의 종양을 치료하는데 있어서 잠재적인 광범한 용도와 거대한 가치를 보였으며 기존 기술에서 지모의 사포게닌 구조 수식의 유도체의 흠결을 보완하였으며 중요한 과학적 상업 응용 가치를 구비하고 있다.
일반식 I
본 발명은 또한 상기 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체의 약물 조성물 및 그의 용도를 제공하였다. 본 발명의 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체의 약물 조성물 및 그의 용도에 있어서, 지모의 사포게닌 구조에 대해 계통성 있는 수식과 유도화를 통하여 관련 종양 세포 억제 활성에 대한 테스트를 결합하여 의외로 많은 유도화합물이 우월한 종양 세포에 대한 억제 활성을 구비하고 있음을 발견하였고 특히는 다종의 뇌종양 세포의 생장에 대해 예상밖의 고억제활성을 나타냈으며 다종의 종양을 치료하는데 있어서 잠재적인 광범한 용도와 거대한 가치를 보였으며 기존 기술에서 지모의 사포게닌 구조 수식의 유도체의 흠결을 보완하였으며 중요한 과학적 상업 응용 가치를 구비하고 있다.
Description
본 출원은 2018년 9월 29일에 제출한 출원번호가 201811145429.4인 중국 발명 특허 출원의 우선권을 주장하는 바 그의 내용은 인용의 방식을 통하여 본 출원에 병합된다.
본 발명은 의약 기술분야에 관한 것으로 특히 약물 화학 합성 분야에 관한 것으로 지모(Anemarrhenae Rhizoma)의 사르사사포게닌(sarsasapogenin) 구조를 기반으로 하는 유도체, 그의 약물 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
지모는 중국에서 흔히 보는 한방약 중의 하나로서 백합과 식물인 지모(Anemarrhena asphodeloides Bunge)의 건조된 괴경으로서 갈증을 풀고 사기를 제거하며 지체의 부종을 제거하는 효과가 있어 자주 사용하는 정력 보강약 중의 하나이다. 그의 추출물은 이뇨 , 항당뇨병, 항혈소판 응집, 항 진균 등 생물 활성의 작용이 있음을 입증하였으며 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 포스포다이에스터레이스(cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase)에 대한 억제 작용도 나타냈다.
암은 현재 인류의 건강을 해치는 가장 주요한 질병 중의 하나이며, 전세계에서 약 15%의 인류의 사망이 모두 암이 야기한 것이다. 현재 암을 치료하는 방법에 있어서, 주로 수술을 통한 제거요법, 방사성 요법 화학 요법 또는 이들을 조합하여 사용하고 있는데 대부분 여전히 화학 요법을 주로 사용하고 있다. 암의 발생과 발전은 외부 환경요인과 유전물질이 상호작용한 결과이다. 악성 종양의 형성과 발전의 중요한 기초는 세포의 통제불능 증식과 전이 확산이므로 세포가 사망하는 경로 및 배포를 제어하는 것을 통하여 종양 질환을 치료하는 목적을 달성할 수 있는바, 이는 현재 암 치료의 중요한 수단이기도 하다. 여러 학과의 발전에 따라 세포독성제, 호르몬제, 생체반응 조절제,모노클로널 항체제 등과 같은 항암제의 종류도 많이 늘어났다. 고효능성, 고선택성, 저독성, 약물에 대한 내성이 없는 신규 항암 약물을 찾는 것은 여전히 도전적이고 상당히 절박한 상황이다. 중국은 방대한 한약재 자원을 보유하고 있으며 일부 천연 산물도 항종양 치료에 사용되고 있는데 예를 들면 캠토테신이 있다. 스테로이드 사포닌은 항균, 항스트레스, 항진균, 항염증 활성, 항혈소판 응집, 항당뇨병, 등과 같은 다종 활성 및 우수한 세포 독성이 있는 것은 이미 입증되었다.
악성 종양 세포를 정상 표현형으로 분화시키도록 유도하는 것은 종양을 치료하기 위한 새로운 도경 중의 하나인 바, 저독성이고 고효율적인 분화 유도제를 찾는 것은 분화 유도 치료의 관건이다. 진세노사이드 등과 같은 일부 천연 산물은 백혈병 세포, 테라토마 셀,간암 세포 등과 같은 다종의 악성 세포의 표현형의 역전을 유도할 수 있다. 이는 천연 산물이 종양 세포의 유도 분화에 있어서 일정한 응용 전망을 가지고 있다는 것을 설명하였다.
따라서 항암 약물을 제조하는데 사용하는 지모의 사르사사포게닌 구조의 유도체는 매우 큰 실용가치를 구비하고 있다.
본 발명의 목적은 상기 기존 기술의 결함을 극복하기 위한 것으로서 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체를 제공하고 지모의 사르사사포게닌 구조의 유도체의 합성 경로를 제공하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체를 제공하였는 바, 그 중에서 상기 유도체는 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 구비한다.
[일반식 I]
그중에서, Z는 모노헤테로시크릴(monoheterocyclyl),디헤테로시크릴(diheterocyclyl) 또는 NR1R2이고, 헤테로 원자는 황, 산소, NH 또는 NRa로부터 선택되는 하나 또는 2개일 수 있고; R1와 R2는 각각 독립적인 수소, 치환되거나 치환되지 않는 C1-C10알킬이고; R1과R2는 같이 3-8원자 고리를 형성할 수 있고, 해당 3-8원자 고리는 하나 또는 다수개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기는 C1-C10알킬, C3-C10시크로 알킬, C6-C20아릴, C3-C14헤테로아릴, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, -SF5 또는 3-8원자 고리로부터 선택되고, 헤테로 원자는 황, 산소, NH 또는 NRa일 수 있으며;
X는 C(Rb)(Rc), C(O) 또는 S(O)2이고; Rb와 Rc는 같이 3-8원자 탄소 고리 또는 헤테로 원자가 황, 산소, N, NH 또는 NRa인 3-8원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고, 해당 고리는 하나 또는 다수개의 치환기로 치환될 수 있고, 치환기는 C1-C10알킬, C3-C10시크로 알킬, C6-C20아릴, C3-C14헤테로아릴, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기,시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, -SF5 또는 헤테로 원자가 O、S、NRa로부터 선택되는 하나 또는 2개인 3-8원자 헤테로 고리로부터 선택되고, 그중에서,
Y는 C(Rd)(Re), C(O) 또는 S(O)2이고; Rd와 Re는 같이 3-8원자 고리 또는 3-8원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고, 헤테로 원자는 황, 산소, NH 또는 NRa일 수 있다.
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 치환기가 없거나 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 C1-C10알킬, C3-C10시크로 알킬, C6-C20아릴, C3-C14헤테로아릴이고, 그중의 치환기는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기,시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, -SF5를 포함하고;
Rb와 Rd는 하나의 화학 결합에 의해 연결될 수 있고;
n은 0-10의 정수리고;
m는 0 또는 1이다.
바람직한 것은 상기 유도체의 구조식은 하기 일반식 II로 표시된다.
[일반식 II]
일반식에서 Y, R1, R2 및 n의 정의는 상기와 같다.
바람직한 것은 상기 유도체의 구조식은 하기 일반식 III로 표시된다.
[일반식 III]
일반식에서, R1 및 R2의 정의는 상기와 같다.
다른 바람직한 예에서 상기 유도체의 구조식은 하기 일반식 IV로 표시된다.
[일반식 IV]
일반식에서 R1 및 R2의 정의는 상기와 같다.
바람직한 것은, 상기 유도체는 하기 화합물, 하기 화합물의 부분입체 이성질체(diastereomers) 혼합물 또는 하기 화합물의 거울상 이성질체(enantiomer) 중의 하나이다.
바람직한 것은 상기 유도체는 상기 중의 어느 하나 또는 다수개의 수소 원자가 그의 안정한 동위 원소인 듀테륨에 의하여 치환되어 발생한 대응되는 듀테륨화된 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 한 방면으로서 약물 조성물을 제공하는 바, 상기 약물 조성물은 상기 일반식I인 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성체, 호변체(tautomer), 프로드러그, 또는 그의 약학에서 허용가능한 담체를 포함하고; 바람직한 것은 또한 항종양 약물을 포함하고 상기 항종양 약물은 화학요법 약물, 표적 종양 치료 약물 또는 종양 치료 항체 약물 중의 하나 또는 다수개를 포함한다.
바람직한 것은 상기 약학에서 허용가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 메실레이트, 트리플로로메실레이트, 벤젠술폰산염, p-톨루엔설포네이트(톨루엔설포네이트), 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 아세테이트, 트리플로로아세테이트, 말산염, 타르타르산염, 구연산염, 유산염, 수산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레인산염, 벤조산염, 살리실산염, 페닐 아세테이트 및 만델산염으로부터 선택된다.
바람직한 것은 상기 항종양 약물은 PD-1항체, CTLA-4항체, PD-L1항체, PD-L2 항체와 같은 암의 면역 치료 약물, 어느 하나의 기타 화학 요법 약물 또는 키나아제 억제제(kinase inhibitor)와 같은 표적 치료 약물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 상기 화합물이 암, 눈병, 심리적 장애, 우울증, 불안증(anxiety), 알츠하이머병 및/또는 자기 면역 질환을 치료함에 있어서의 용도를 제공하였다.
바람직한 것은, 상기 암은 결장암, 유방암, 위암, 폐암, 대장암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 신장암, 간암, 뇌암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액암, 림프종을 포함하나 이에 제한 되지 않으며 기타의 종양 1차 발생 부위와 멀리 떨어져 있는 조직 또는 기관에서의 전이성 병변를 포함한다.
본 발명의 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체, 약물 조성물 및 그의 용도는 지모의 사포게닌 구조에 대해 계통성 있는 수식과 유도화를 통하여 관련 종양 세포 억제 활성에 대한 테스트를 결합하여 의외로 많은 유도화합물이 우월한 종양 세포에 대한 억제 활성을 구비하고 있음을 발견하였고 특히는 다종의 뇌종양 세포의 생장에 대해 예상밖의 고억제활성을 나타냈으며 다종의 종양을 치료하는데 있어서 잠재적인 광범한 용도와 거대한 가치를 보였으며 기존 기술에서 지모의 사포게닌 구조 수식의 유도체의 흠결을 보완하였으며 중요한 과학적 상업 응용 가치를 구비하고 있다.
본 발명의 기술 내용을 더욱 명확히 이해할 수 있도록 하기 위하여 하기에서 본 발명의 구체적 실시방법에 대해 추가로 설명하기로 한다.
본 발명 중에서 사용하는 “알킬”이라는 용어는 단가 포화 지방족 탄화수소 그룹(monovalent saturated aliphatic hydrocarbon groups)을 가리키는 바, 1-10개의 탄소 원자를 구비하고 선형 사슬과 분지 사슬 알킬을 포함하고 예를 들면 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), 이차 부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), 삼차 부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)이 있다.
본 발명에서 “알킬”이라는 용어는 치환되거나 치환되지 않는 알킬을 포함한다.
본 발명에서 “치환되거나 치환되는 않는 것”이란 용어는 상기 그룹이 치환되지 않거나 상기 그룹 중의 H가 하나 또는 다수개의 (바람직하게는 1-6개, 더욱 바람직하게는 1-3개)의 치환기에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
본 발명에서 상기의 “치환되는”이란 용어는 상기 그룹이 하나 또는 다수개(바람직하게는 1-6개, 더욱 바람직하게는 1-3개)의 할로겐, 히드록실, -NH2, 니트로, -CN, C1-C4알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시크로알킬l, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 치환기를 구비하는 것을 가리킨다.
본 발명에서 “시크로알킬”이란 용어는 치환되거나 치환되지 않는 C3-C12 시크로 알킬을 가리킨다.
본 발명에서 “알콕시”라는 용어는 -O-알킬을 가리키고, 그중에서 상기 알킬은 포화되거나 포화되지 않은 것일 수 있고 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있다. 바람직하게는 알콕시는 1-10개의 탄소 원자를 구비하고 더욱 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 구비한다. 대표성 있는 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시를 포함하거나(이에 제한되지 아니한다).
본 발명에서 “아릴”이라는 용어는 6-20개(바람직하게는 6-14개)의 탄소 원자인 단가 방향족 탄소 고리 그룹을 가리키는 바 그는 단일 고리(예를 들면 페닐) 또는 축합 고리(예를 들면 나프틸 또는 안트릴)를 구비하고 만약 결합 위치가 방향족 탄소 원자에 있을 경우, 축합 고리는 비방향성일 수 있고(예를 들면 2-벤조사졸리논(2-benzoxazolinone), 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일(2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one-7-yl)등). 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 해당 용어는 치환되거나 치환되지 않는 형식을 포함하고 그중에서 치환기에 대한 정의는 상기와 같다.
본 발명에서 “알케닐”이라는 용어는 2-10(예를 들면 2-6 또는 2-4)개의 탄소 원자를 구비한 알케닐을 가리키고 또한 적어도 1(예를 들면 1-2)개의 불포화 올레핀 결합(> C = C <)을 구비한다. 이러한 그룹의 예로서 비닐, 알릴 및 3-에닐이 있다.
본 발명에서 “시크로알킬”이라는 용어는 3-10개의 탄소 원자를 구비하는 단일 고리 또는 다환(접합 고리 시스템(fused ring system), 브리지된 고리 시스템(bridged ring system) 및 스피로 링 시스템(spiro-ring system)을 구비한다. 인 고리형 알킬을 가리킨다. 접합 고리 시스템에서 하나 또는 다수개의 고리는 시클로알킬, 헤테로시크릴, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고 결합 위치가 시클로알킬을 통한 고리이면 된다. 적합한 시클로알킬의 예로서 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로옥틸이 있다.
본 발명에서 “할로” 또는 “할로겐”이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.
본 발명에서 “헤테로아릴”이라는 용어는 고리 내에 1-10개의 탄소 원자와 1-4개의 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 구비하는 방향족 그룹을 가리키고 이러한 방향족 그룹은 단일 고리인 것(예를 들면 피리딜 또는 푸릴) 또는 축합 고리인 것(예를 들면 인돌리지닐(indolizinyl) 또는 벤조티에닐)일 수 있고 그중에서 상기 축합 고리는 비방향성인 것과/또는 하나의 헤테로 원자를 함유하고, 접합 위치가 방향성, 헤테로아릴을 통과한 원자이면 된다. 하나의 실시예에서 헤테로아릴의 고리원자 질소와/또는 황은 임의로 선택되어 N-산화물(N-O), 설피닐(sulfinyl) 또는 술포닐(sulfonyl)로 산화된다. 바람직하게는 헤테로아릴은 피리딜(pyridyl), 피롤일(pyrrolyl), 인도릴(indolyl), 티에닐(thienyl) 및 푸릴(furyl)를 포함한다. 해당 용어는 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴을 포함한다.
본 발명에서 “치환되는 헤테로아릴”이란 용어는 1-5개, 바람직하게는 1-3개, 더욱 바람직하게는 1-2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 가리키는 바, 상기 치환기는 치환된 아릴기가 정의한 것과 동일한 치환기로부터 선택된다.
본 발명에서 “헤테로 고리” 또는 “헤테로 고리인 것” 또는 “헤테로 고리 알킬” 또는 “헤테로시크릴”은 포화된 그룹, 부분 포화된 그룹 또는 불포화된 그룹(하지만 방향성인 것이 아님)을 가리키는 바, 단일 고리 또는 축합 고리(브리지된 고리 시스템 및 스피로 링 시스템을 포함)를 구비하고, 고리 내에 1-10개의 탄소 원자와 1-4개(예를 들면 3개)의 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 헤테로 원자를 구비하고, 접합 고리 시스템에서 하나 또는 다수개의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고 결합 위치가 비방향성 고리를 통과하면 된다. 하나의 실시예에서 헤테로 고리 그룹의 질소 원자와/또는 황 원자는 임의적으로 선택되어 산화됨으로써 N-산화물, 술피닐 또는 술포닐 부분을 제공한다.
본 발명에서 “치환된 헤테로시크로(heterocyclo-)”, “치환된 헤테로시크로알킬” 또는 “치환된 헤테로시크릴”이란 용어는 1-5(예를 들면 1-3)개의 치환기로 치환된 헤테로 고리 그룹이고, 상기 치환기는 치환된 시클로알킬이 정의하는 치환기와 동일한다.
본 발명에서 “입체 이성체”라는 용어는 하나 또는 다수개의 입체 중심의 분자 비대칭성이 다른 화합물을 가리킨다. 입체 이성체는 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체(diastereomers)를 포함한다.
본 발명에서 “호변체”이란 용어는 프로톤의 위치가 다른 화합물의 대체 형식을 가리키는 바, 예를 들면 에놀-케토 및 이민-에나민 호변체 또는 헤테로아릴의 호변 형식이 있다. 상기 헤테로아릴은 고리의 -NH-부분과 고리의 N-부분과 연결되는 고리 원자를 포함하고 예를 들면 피라졸, 이미다졸, 벤지미다졸, 트리아졸 및 테트라졸이 있다.
본 발명은 안전하고 유효한 함량 범위 내의 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공하였다.
본 발명에서 말하는 “활성성분”은 본 발명에서 말한 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 입체 이성체, 호변체 또는 프로드러그를 가리킨다.
본 발명에서 말하는 “활성성분”과 약물 조성물은 IDO억제제로 사용될 수 있다. 다른 하나의 바람직한 실시예에서 종양을 예방하고/혹은 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용된다. 다른 하나의 바람직한 실시예에서 IDO를 매개로 하는 질환을 예방하고/혹은 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용된다.
“안전하고 유효한 함량”이라는 것은 활성성분의 함량이 엄중한 부작용을 일으키지 않고도 병의 증상을 분명히 개선하는데 충족하다는 것을 가리킨다. 통상적으로 약물 조성물은 1~2000mg의 활성성분/도스(dose)를 함유하고, 10~200mg 활성성분/도스를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 상기의 도스는 하나의 태블릿인 것이 바람직하다.
“약학적으로 허용가능한 담체”는 하나 또는 다수의 상용성 고체 또는 액체 충전재 또는 겔 물질을 가리키는 바 이들은 인체가 사용하는데 적합하고 반드시 충족한 순도와 충분히 낮은 독성을 구비하여야 한다. 여기에서 “상용성”이란 조성물 중의 각 성분이 활성성분의 약효를 뚜렷하게 낮추지 않으면서, 본 발명의 활성성분 및 이들과 서로 혼합할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시예의 화합물은 단독으로 활성 약제로서 투여할 수도 있고 하나 또는 다수의 기타 종양 치료에 사용되는 시제와 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시예의 화합물은 기존의 치료제 및 항암제와 조합하여 사용해도 유효한 것이다. 기존의 화합물과 기타 항암제 또는 화학 치료제의 조합은 바람직한 실시예의 범위내에 있다. 이러한 약제의 예로서 “암의 원리와 실천 종양학”（Cancer Principles and Practice of Oncology)，V. T. Devita와 S. Hellman（편자), 제6판(2001년 2월15일), Lippincott Williams ＆Wilkins출판사에서 출판하였다. 약물의 특별한 성질과 관련되는 암에 기초하여, 본 분야의 일반 기술자는 유효한 약제 조합을 판별할 수 있다. 이러한 항암제는 에스트로젠 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티놀류 수용체 조절제, 세포독성 /세포성장억제제, 항증식제, 이소펜테닐 단백 이전 효소 억제제(isopentenyl transferase inhibitors), 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제, HMG-CoA환원효소 억제제 및 기타 혈관 생성 억제제, 세포증식과 생존신호 억제제, 사망 유도제와 세포 주기 체크 포인트(cell cycle checkpoint)를 간섭하는 시제, CTLA4항체, PD-1항체, PD-L1항체로부터 선택되고 (이에 제한되지 아니한다). 바람직한 실시예의 화합물과 방사 치료를 동시에 실시할 경우도 효과적이다.
통상적으로 바람직한 실시예의 화합물은 유사한 작용을 구비한 약제 중의 어느 하나가 허용할 수 있는 형식을 통하여 치료 유효량으로 투여하게 된다. 바람직한 실시예의 화합물(즉 활성성분)의 실제 사용량은 여러 요인에 의해 확정되는 바, 예를 들면 치료하고자 하는 질환의 엄중 정도, 환자의 나이 및 상대적 건강 정도, 화합물을 사용한 효력, 투여하는 경로와 형식 및 기타 요인이 있다. 해당 약물은 하루에 여러번 투여할 수 있고, 바람직하게는 하루에 1차 또는 2차 투여한다. 상기와 같은 요인은 모두 담당 의사가 고려하는 범위 내에 있다.
바람직한 실시예의 목적으로서, 치료 유효 사용량은 통상적으로 환자에 대해 1차적으로 투여하거나 여러번으로 나누어서 투여하는 매일의 총 사용량일 수 있는 바, 예를 들면, 매일마다 0.001~약 1000 mg/kg체중일 수 있고, 바람직하게는 매일 약 1.0~ 약30mg/kg 체중일 수 있다. 단위 사용량 조성물(Dosage unit composition)은 그의 사용자 인수를 포함하여 매일의 사용량을 형성할 수 있다. 제형의 선택은 각종 요인에 의해 결정되는 바, 예를 들면 투여 방식과 약물 물질의 생물 이용도가 있다. 통상적으로 바람직한 실시예의 화합물은 약물 조성물로서 하기 중의 어느 하나의 경로를 통하여 투여될 수 있는 바, 경구 투여, 전신 투여(예를 들면 경피 투여, 비강내 투어 또는 좌제를 통한 투여), 또는 비경구 투여(예를 들면 근육 주사, 정맥내 주사 또는 피하 주사)가 있다. 바람직한 투여 방식은 경구 투여이고 쓰거운 정도에 따라 편리한 투여량을 조절할 수 있다. 조성물이 취할 수 있는 형식은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말제, 서방형 제제, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 또는 어느 기타의 적당한 조성물일 수 있다. 다른 바람직한 실시예의 화합물의 투여 방식은 흡입식 투여이다. 이는 치료제를 직접 호흡기에 운송하는 유효한 방법이다(예를 들면 미국 특허번호 5,607,915를 참조).
적합한 약학상의 허용가능한 담체 또는 부형제로서 예를 들면 처리제와 약물 운송 개질제 및 촉진제, 예를 들면 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 글루코스, 히드록시프로필-B-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스, 이온교환수지 등과 이들의 어느 2종 또는 다종의 조합을 포함한다. 액체와 반고체의 부형제는 글리세롤, 프로판 디올, 물, 에틸알콜과 각종 오일로부터 선택될 수 있고, 석유, 동물유, 식물유일 수 있고, 합성 내원은 낙화생유, 콩기름, 광물유, 참깨 기름 등이다. 바람직한 액체 담체로서, 특히는 주사 가능한 용액의 담체로서 물, 식염수, 포다당 수성 용액과 글리콜을 포함한다. 기타 적합한 약학에서 허용가능한 부형제로서 “레밍톤과 약물 과학”(Remington's Pharmaceutical Sciences), Mack Pub. Co.,New Jersey(1991)에서 언급되어 있는데 인용하는 것을 통하여 본문에 인입한다.
본 발명에서 “약학상에서 허용가능한 염”은 일반식 I로 표시되는 화합물의 비독성산 또는 알칼리 토류 금속염이다. 이러한 염은 최종 분리 및 일반식 I로 표시되는 화합물을 정제할 때 제조되거나 또는 적합한 유기 또는 무기산, 또는 염기와 염기성 또는 산성 그룹을 반응시켜 제조된다. 대표성 있는 염으로서 아세테이트, 아세핀산염, 알긴산염, 구연산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 술폰산염, 중황산염, 낙산염, 장뇌산염, 캠퍼설폰산염, 디글루코네이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 도데실 설페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵노에이트, 그리세로포스페이트, 헤미황산염, 헵타노에이트, 카프론산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 하이드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 유산염, 말레인산염, 메탄설폰산염, 니코틴산염, 2-나프틸설포네이트, 수산염, 파모에이트, 펙틴산염, 티오시안산염, 3-페닐프로피오네이트, 피크르산염, 피발레이트, 프로피온 에스테르, 호박산염, 황산염, 주석산염, 티오시안산염, 파라톨루엔황산염 및 운데카노에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한 질소 함유 염기성 그룹은 하기 시제에 의해 4급 암모늄염화될 수 있고 그 시제로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 염화물, 브롬화물 및 요드화물과 같은 할로겐화 알킬; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디펜틸 황산염과 같은 디알킬 황산염; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴의 염화물, 브롬화물, 요드화물과 같은 긴 체인 할로겐화물; 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 아랄킬 할로겐화물 등이 있다. 이로부터 수용액 또는 오일 용해성 또는 분산 가능 제품을 얻는다. 약학적으로 허용가능한 산가성염을 제조하는데 사용할 수 있는 산으로서는 염산, 황산, 인산의 무기산, 및 수산, 말레산, 메탄술폰산, 호박산, 구연산인 유기산을 포함한다. 염기 가성 염은 최종적으로 일반식 I인 화합물을 분리하거나 순화할 때 제조될 수 있고 또는 카르복실산 부분이 각각 적합한 염기(예를 들면 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염) 또는 아미노 또는 유기의 메틸아민, 에틸아민, 프로필 아민과 반응하여 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속과 알칼리 토류 금속을 기반으로 하는 양이온, 예를 들면, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄의 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않고, 및 무독의 암모늄, 제4급 암모늄과 아민 양이온, 예를 들면 암모늄, 테트라 메틸 암모늄, 테트라 에틸 암모늄, 아미노메탄, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기타 대표성 있는 염기 가성 염을 형성하기 위한 유기 아민은 디에틸 아민, 에틸렌 디아민, 에탄올아민, 디에탄올 아민, 피페라진을 포함한다.
본 발명에서 “약학적으로 허용가능한 프로드러그”는 바람직한 실시예의 화합물의 프로드러그로서 체내에서 신속하게 상기 일반식으로 표시되는 모체 화합물로 전환되는 화합물로서, 예를 들면 혈액에서 가수분해된다. “T. Higuchi와 V. Stella，신규 운반 시스템으로서의 프로드러그 （Pro-drugs as Novel Delivery Systems），A.C.S. 15 Symposium Series의14권”과 “Edward B. Roche가 편저한 약물 디자인 중의 생물 가역 담체（Bioreversible Carriers in Drug Design），미국약학협회와 Pergamon출판산，1987년”중에서 완전한 토론을 제공하였는데 상기 양자는 모두 본문에 인입하여 참고로 하였다.
본 발명에서 일반식 （I）로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하였다. 2개의 서로 다른 이성체는 각각 방안1과 방안2에서 설명한 제조방법에 의해 얻을 수 있다.
그중에서 방안1은 하기와 같다.
방안2는 하기와 같다.
각 식에서 R1、R2、Y、n의 정의는 상기에서 나타낸 바와 같다.
다음으로 구체적 실시예와 결합하여 본 발명에 대해 추가로 설명하기로 한다. 이런 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
다음의 약어는 다음과 같은 의미를 갖고 있다.
DBU는1,8-다이아자바이사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene)을 표시하고; DIBAL는 디이소부틸알루미늄 수소화물(diisobutylaluminium hydride)을 표시하고; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트를 표시하고; DIEA는 디이소프로필에틸아민을 표시하고; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘을 표시하고; DME는 1,2-디메톡시에탄을 표시하고; DMF는 N,N-디메틸폼아마이드를 표시하고; DMPE는 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄을 표시하고; DMSO는 디메틸술폭시드롤 표시하고; DPPB는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄을 표시하고; DPPE는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄을 표시하고, DPPF는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 표시하고; DPPM는 1,1'-비스(디페닐포스피노)메탄을 표시하고; EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드를 표시하고;HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸요소 헥사플로로포스페이트를 표시하고; HMPA는 헥사메틸포스포르아미드를 표시하고; IPA는 아이소프로판올을 표시하고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 표시하고; LHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 표시하고; LAH는 수소화 알루미늄리튬을 표시하고; NCS 는N-클로로숙신이미드를 표시하고; PyBOP는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 벤조트리아졸 헥사플루오로포스페이트를 표시하고; TDA-I는 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민을 표시하고; DCM는 디클로로메탄을 표시하고; TEA는 트리에틸아민을 표시하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 표시하고; THF는 테트라히드로푸란을 표시하고; NCS는 N-클로로숙신이미드를 표시하고; NMM는 N-메틸모르폴린을 표시하고; NMP 는 N-메틸피롤리돈을 표시하고; PPh3는 트리페닐포스핀을 표시하고; RBF는 둥근 바닥 플라스크를 표시하고; r.t는 실온을 표시한다.
다르게 정의하지 않는 한, 문중에서 사용하는 모든 전문적인 과학적 용어는 본 분야의 당업자가 숙지하고 있는 의미와 같다. 또한, 기재한 내용과 비슷하거나 균등한 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 문중에서 언급한 비교적 바람직한 실시방법과 재료는 단지 시범하기 위한 것이다.
실시예1(QBHN0174)
QBHN0174
QBHN0174의 제조 과정은 구체적으로 하기와 같다.
제1단계: 중간체1
500mL의 둥근바닥 플라스크에 원료A 5g을 투입하고 100mL의 아세톤으로 용해시키고, 0℃에서 용액이 더는 자홍색으로부터 녹색으로 변하지 않을 때까지 Jones Reagent 5mL를 적가하였다. 15분 지난 후 r.t.까지 승온시키고 1시간 동안 교반 반응시키고 TLC가 반응이 끝난 것을 표시한다(PMA발색). 반응이 완료된 후 흡인 여과를 거쳐 찌꺼기를 제거하고 여액을 농축하여 건조시키고 DCM로 다시 용해시키 물로 2번 세척하고 건조시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5g의 백색 고체 제품을 얻었다(중간체1).
제2단계: 중간체2
100mL의 둥근바닥 플라스크에 5g의 중간체1과 1.7g의 NH3OH·HCl를 투입하고 건조한 50mL의 피리딘으로 용해시키고 70℃에서 1~2시간 동안 교반반응시키고 TLC가 반응이 끝난 것을 표시한다(PMA발색). 반응이 완료된 후 용매를 농축하여 건조시킨 후 제거하고 DCM로 다시 용해시키고 1N HCl 수용액으로 2번 세척하고 건조시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.2g의 담황색 고체 조제품을 얻었다.
제3단계: 중간체3
500mL의 둥근바닥 플라스크에 5g의 중간체2를 투입하고 건조한 100mL의 MeOH로 용해시키고 0℃에서 4.2g의 NiCl2·6H2O를 투입하고 15분간 후 2.7g의 NaBH4를 여러 조로 나누어서 투입하고, 30분간 후 r.t.로 승온시키고 4시간 동안 교반반응시키고 TLC가 반응이 끝난 것을 표시한다(PMA발색). 반응이 완료된 후 흡인 여과를 거쳐 찌꺼기를 제거하고 여액을 농축하여 건조시키고 5g의 백색 고체 제품을 얻었다.
제4단계: QBHN0174
둥근바닥 플라스크에 0.055g의 중간체3, 0.041g의 3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로핀산, 0.046g의 EDC, 0.084mL의 트리에틸아민과 0.003g의 DMAP를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 상온에서 2시간 동안 반응시킨 후 반응을 검측한다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl수용액으로 2번 세척하고 건조시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 25mg의 제품을 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76 (s, 3H), 0.80-2.30 (m, 36H), 2.25-2.80 (m, 11H), 3.25-4.10 (m, 2H), 4.150-4.55 (m, 2H), 8.60-8.70 (m, 5H); MS: [M+1]570.5
실시예1A （QBHN0174A）
QBHN0174A
QBHN0174A의 제조과정은 구체적으로 다음과 같다.
제1단계: 중간체4
아르곤 기체 보호하에서 0.5g의 지모의 사포게닌 원료A, 0.4g의 p-니트로벤조산, 0.63g의 PPh3 을 건조한 5mL의 THF에 용해시키고 빙수욕에서 5분간 동안 교반시킨 후 다시 천천히 DIAD를 적가하여 10분간 동안 교반하여 빙수욕을 제거하고 상온에서 3시간 동안 반응한 후 반응을 검측한다. 용매를 농축하여 건조시키고 중탄산나트륨 용액/디클로로메탄으로 추출한 후 실리카겔 칼럼을 통과시켜 정제한다(PE:EA=45:1). 박층 크로마토그래피는 PE:EA=15:1이다. 바닐린으로 발색시킨다. 생산율은 55%이다.
제2단계: 중간체5
0.36g의 중간체4와 0.35g의 K2CO3에 15mL의 MeOH를 투입하고 55℃에서 교반하여 하루밤을 지난다. 용매를 농축하여 건조시키고 물/디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 농축하여 건조시켜 산물을 얻은 후 직접 다음 단계의 반응을 진행하여 바닐린으로 발색시킨다. 생산율은 80%이다.
제3단계: 중간체6
아르곤 기체 보호하에서 0.2g의 중간체5, 0.14g의 프탈이미드, 0.25g의 PPh3을 건조한 4mL의 THF에 용해시키고 빙수욕에서 5분간 동안 교반시킨 후 다시 천천히 0.19g의 DIAD를 적가하여 10분간 동안 교반하여 빙수욕을 제거하고 상온에서 3시간 동안 반응한 후 반응을 검측한다. 용매를 농축하여 건조시키고 물/디클로로메탄으로 추출한 후 실리카겔 칼럼을 통과시켜 정제한다(PE:EA=45:1). 박층 크로마토그래피는 PE:EA=15:1이고 바닐린으로 발색시킨다. 생산율은 50%이다.
제4단계: 중간체7
0.13g의 중간체6과 0.072g의 N2H4·H2O에 10mL MeOH를 투입하고 55℃에서 교반하여 하루밤 지난다. 용매를 농축하여 건조시키고 물/디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 농축하여 건조시켜 산물을 얻은 후 직접 다음 단계에 투입하고 바닐린으로 발색시키고, 생산율은 90%이다.
제5단계: 실시예1A(QBHN0174A）
아르곤 기체 보호하에서 0.07g의 중간체7, 0.058g의 3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로피온산, 0.065g의 EDC와 0.01g의 DMAP를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고 상온에서 4시간 동안 반응시킨 후 반응을 검측한다. 중탄산나트륨 용액/디클로로메탄으로 추출한 후 염기성 산화 알루미늄 칼럼을 통과시킨다(PE:EA=1:1). 바닐린으로 발색시키고 생산율은 65%이다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H),3.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.01-2.20(brs, 8H), 2.62 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.23-2.07 (m, 27H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 6H), 0.76 (s, 3H).
실시예1B(QBHN0174B)
QBHN0174B
QBHN0174B의 제조 과정은 구체적으로 다음과 같다.
제1단계: 중간체8
원료A를 개시 원료로 하고 실시예1A중의 제3단계와 같은 조건하에서 중간체8를 얻고 생산율은 50%이다.
제2단계: 중간체9
해당 단계에서 중간체8을 원료로하고 실시예1A의 제4단계와 동일한 조건하에서 중간체9를 얻고 생산율은 90%이다.
제3단계: 실시예1B(QBHN0174B)
해당 단계에서, 중간체9와 3-(4-메틸피페라진-1-일) -프로피온산을 원료로 하고 실시예1A중의 제5단계와 동일한 조건하에서 실시예1B(QBHN0174B)를 얻었고 생산율은 65%이다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J =10.9, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.23 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.90-2.10(brs, 8H), 2.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H),2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.23-2.07 (m, 27H), 1.01 (d, J =7.1Hz, 3H), 0.95- 0.83 (m, 6H), 0.69 (s,3H).
실시예2(QBHN0173)
QBHN0173
중간체3과 1-메틸피페리딘-4-포름산을 원료로 하고 실시예1중의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예2(QBHN0173)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.75 (s, 3H), 0.80-2.70 (m, 43H), 2.95-4.00 (m, 7H), 4.40-4.55 (m, 1H), 6.05 (s, 1H); MS: [M+1]541.5
실시예3(QBHN0177)
QBHN0177
중간체3과 N,N-디메틸글리신을 원료로 하고 실시예1 중의 제4단계에서 설명한 실험절차과 동일한 조건하에서 실시예3(QBHN0177)을 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.76 (s, 3H), 0.80-2.20 (m, 36H), 2.29 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.20-3.35 (s, 1H), 3.85-4.40 (m, 3H), 7.10-7.40 (m, 1H); MS: [M+1]501.3
실시예4(QBHN0178)
QBHN0178
중간체3과 N,N-디메틸-B-알라닌을 원료로 하고 실시예1의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예4(QBHN0178)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.76 (s, 3H), 0.80-2.20 (m, 36H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.45-2.70 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.80-4.45 (m, 3H), 8.90-9.10 (m, 1H); MS: [M+1]515.3
실시예4A(QBHN0178A)
QBHN0178A
중간체7과 N,N-디메틸-B-알라닌을 원료로 하고 실시예1A중의 제5단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예4A(QBHN0178A)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.23-2.07 (m, 27H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 6H), 0.76 (s, 3H).
실시예4B(QBHN0178B)
QBHN0178B
중간체9와N,N-디메틸-B-알라닌을 원료로 하고 실시예1A중의 제5단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예4B(QBHN0178B)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.23-2.07 (m, 27H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 6H), 0.76 (s, 3H).
실시예5(QBHN0180)
QBHN0180
중간체3과 3-oxo-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온산을 원료로 하고 실시예1중의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예5(QBHN0180)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.76 (s, 3H), 0.80-2.20 (m, 36H), 2.40 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 4H), 3.25-4.20 (m, 9H), 4.45-4.55 (m, 1H); MS: [M+1]584.3
실시예6(QBHN0185)
QBHN0185
중간체3과 3-oxo-3-(1-메틸피페라진-4-아미노)프로피온산을 원료로 하고 실시예1중의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예6(QBHN0185)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.76 (s, 3H), 0.80-2.20 (m, 40H), 2.75-3.70 (m, 12H), 3.25-3.70 (m, 2H), 3.84 - 4.40 (m, 3H), 7.60-7.80 (m, 5H); MS: [M+1]598.3
실시예7(QBHN0186)
QBHN0186
중간체3과 3-oxo-3-(1-메틸피페리딘-4-메틸아미노)프로피온산을 원료로 하고 실시예1중의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예7(QBHN0186)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.76 (s, 3H), 0.80-2.30 (m, 41H), 2.75-3.00 (m, 4H), 3.25-3.70 (m, 11H), 3.84 - 4.40 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H); MS: [M+1]612.3
실시예8(QBHN0187)
QBHN0187
중간체3과 3-oxo-3-(3-모르포리노프로필)아미노프로피온산을 원료로 하고 실시예1중의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예8(QBHN0187)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.75 (s, 3H), 0.80-2.30 (m, 38H), 2.45-2.60 (m, 4H), 3.25-4.00 (m, 13H), 4.10-4.55 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 1H); MS: [M+1]628.3
실시예9(QBHN0190)
QBHN0190
중간체3과 3-oxo-3-(1,4-디피페리딘-1-일)프로피온산을 원료로 하고 실시예1중의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예9(QBHN0190)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 0.76 (s, 3H), 0.80-2.30 (m, 46H), 2.55-3.60 (m, 10H), 3.75-4.55 (m, 5H), 7.20-7.40 (m, 1H); MS: [M+1]652.3
실시예10(QBHN0191)
QBHN0191
중간체3과 3-oxo-3-(피페라진-1-일)프로피온산을 원료로 하고 실시예1중의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예10(QBHN0191)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.77 (s, 3H), 0.80-2.20 (m, 36H), 2.85-4.00 (m, 13H), 4.40-4.55 (m, 1H), 7.40-7.40 (m, 1H); MS: [M+1]570.3
실시예11(QBHN0192)
QBHN0192
중간체3과3-(헥사히드로피로로[3,4-c]피로로-2(1H)-일)-3-옥소프로피온산(영문명칭:3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-3-oxopropanoic acid）을 원료로 하고, 실시예1중의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예11(QBHN0192)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.76 (s, 3H), 0.80-2.20 (m, 38H), 2.95-4.00 (m, 13H), 4.40-4.55 (m, 1H), 7.20-7.50 (m, 2H); MS: [M+1]596.4
실시예12(QBHN0199)
QBHN0199
중간체3과3-옥소-3-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)프로피온산(영문명칭:3-oxo-3-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperazin-1-yl)propanoic acid)을 원료로 하고, 실시예1중의 제4단계에서 설명한 실험 절차와 동일한 조건하에서 실시예12(QBHN0199)를 얻었다.
NMR: 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.74(s, 3H), 0.80-2.30 (m, 36H), 2.45-2.80 (m, 8H), 3.25-4.00 (m, 11H), 4.10-4.45 (m, 2H); MS: [M+1]667.5
실시예13 화합물의 활성 실험
CTG세포 증식 실험-지모의 사포닌 유도체는 다종의 종양 세포의 체외 생장을 억제함
종양세포는 하기를 포함한다. 인간A549세포（폐암세포）（ATCC，제품 목록 번호CCL-185）, HeLa세포（자궁경암세포）（ATCC，제품 목록 번호CCL-2）, HepG2세포（간암세포)（ATCC，제품 목록 번호HB-8065）, A375세포（흑색종 세포）（ATCC，제품 목록 번호 CRL-1619）、MCF-7（유선암세포）（ATCC，제품 목록 번호HTB-22）和U87MG（뇌신경교종 세포）（ATCC，제품 목록 번호HTB-14）、LN229（ATCC，제품 목록 번호CRL-2611）、A172（ATCC，제품 목록 번호CRL-1620）、KNS-42（JCRB，제품 목록 번호IFO50356），BE(2)-C（ATCC，제품 목록 번호 CRL-2268）、U118MG（ATCC，제품 목록 번호 HTB-15）、SW-1088（ATCC，제품 목록 번호 HTB-12）、SH-SY5Y（CLS，제품 목록 번호 300154）.
구체적인 과정은 다음과 같다.
상기 종양 세포를 셀마다 (1.8~15)×103개로 특정된 배지를 포함한 밑이 투명한 백색인 96-셀 배양판에 접종시키고(Corning，제품 목록 번호CLS3903), 37℃하에서 5%CO2의 배양기 내에서 24시간동안 배양한다.
각 화합물을 DMSO(Sigma, 제품 목록 번호 D2650)로 10mM인 저 용액으로 배합하고 배지로 소정한 농도(DMSO의 최종 농도가 0.2%)까지 희석시킨 후 2cell/농도의 양으로 각 셀에 추가하고, 37 ℃ 및 5%CO2의 인큐배이터에서 72시간 동안 배양한다. 다음에 각 셀마다 100μl CellTiter-Glo®의 세포 활성 검측 시제(Promega，제품 목록 번호G7573)를 추가하고 진탕기에서 10분간 진탕시켜 세포의 용해를 유도한다. 96셀 배양판을 실온에서 10분간 동안 방치하여 기의 발광 신호가 안정되도록 한다. 백색의 막을 배양판의 밑부분에 붙이고 EnSpire 시스템을 사용하였다. XLfit 소프트웨어를 통하여 데이터를 처리하여 IC50값을 얻었다.
상기의 지모의 사포닌 유도체는 다종의 종양 세포가 체외에서 생장하는 것을 현저히 억제함을 나타내는 실험결과는 표1~표2에 나타냈다.
| 실시예 | 화합물 번호 | A549 폐암세포 (% 생장 억제율) |
||
| 10 μM | 5 μM | 1 μM | ||
| 1 | QBHN0173 | 87.58 | 31.13 | -5.25 |
| 2 | QBHN0174 | 99.99 | 98.11 | 95.35 |
| 3 | QBHN0177 | 98.99 | 86.22 | 1.00 |
| 4 | QBHN0178 | 100.45 | 99.05 | 18.19 |
| 5 | QBHN0180 | 95.86 | 48.32 | 1.37 |
| 6 | QBHN0185 | 99.84 | 82.20 | -6.51 |
| 7 | QBHN0186 | 99.87 | 91.65 | -0.84 |
| 8 | QBHN0187 | 93.51 | 7.71 | 36.22 |
| 9 | QBHN0190 | 97.84 | 22.89 | 2.09 |
| 10 | QBHN0191 | 99.34 | 65.78 | 5.08 |
| 11 | QBHN0192 | 97.16 | 57.31 | 3.86 |
| 12 | QBHN0199 | 98.51 | 89.57 | 4.50 |
| 실시예 | U87MG | LN229 | A172 | KNS-42 | BE(2)-C | U118MG | SW-1088 | SH-SY5Y |
| 2 | 1.57 | 1.58 | 2.76 | 1.59 | 3.19 | 1.87 | 0.49 | 1.56 |
| 2A | 1.56 | 1.62 | 1.66 | 1.77 | 2.85 | 1.07 | 0.66 | 2.78 |
| 2B | 4.66 | 5.52 | 3.84 | 4.78 | 7.9 | 5.17 | 2.75 | >10 |
| 4 | 2.36 | 2.29 | 3.04 | 1.92 | 3.31 | 1.93 | 2.72 | 2.8 |
| QBHN0221 | 2.7 | 2.6 | 3.38 | 5.16 | 4.18 | 2.28 | 3.88 | 3.22 |
표1과 표2는 본 발명의 화합물이 다종의 종양 세포의 생장에 대해 높은 억제 활정이 있음을 나타냈고 특히는 각종 뇌암세표(표2)에 대해 광범한 억제 활성을 갖고 있으며 일부 화합물의 활성이 대조 화합물인 QBHN0221보다 우수하다(표2). 상기 명세서에서 본 발명을 특정한 실시예에 참조하여 설명하였으나 본 발명의 정신과 범위를 탈리하지 않은 상황하에서, 각종의 수정과 변환을 할 수 있는 것은 자명한 것이다. 따라서 본 명세서는 설명하기 위한 것이고 제한하기 위한 것이 아님을 인정되어야 한다.
Claims (10)
- 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체에 있어서, 상기 유도체의 구조식은 하기 일반식(I)으로 표시되고,
일반식 I
그중에서, Z는 모노헤테로시크릴(monoheterocyclyl), 디헤테로시크릴(diheterocyclyl) 또는 NR1R2이고, 상기 모노헤테로시크릴 또는 디헤테로시크릴은 황, 산소, NH 또는 NRa로부터 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고; R1와 R2는 수소, 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 치환은 할로겐, 히드록실, -NH2, 니트로, -CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C3-C6시크로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로의 치환이고, 또는 R1과 R2는 같이 3-8원자 고리를 형성하고, 해당 3-8원자 고리는 하나 또는 다수개의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 C1-C10알킬, C3-C10시크로 알킬, C6-C20아릴, C3-C14헤테로아릴, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, -SF5 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3-8원자 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자는 황, 산소, NH 또는 NRa이고;
Ra는 수소, 및 치환기가 없거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, 및 C3-C14헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
X는 C(O) 또는 S(O)2이고;
Y는 C(Rd)(Re), C(O) 또는 S(O)2이고; 여기서 Rd와 Re는 치환기가 없거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, 및 C3-C14헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Rd와 Re는 같이 3-8원자 고리를 형성할 수 있고;
n은 0-10의 정수이되, n은 0이 아니고, m은 1이거나;
n은 0이고, m은 1이거나;
n은 0-10의 정수이되, n은 0이 아니고, m은 0인 것을 특징으로 하는 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체. - 제1항에 있어서, 상기 Y는 C(Rd)(Re), C(O) 또는 S(O)2이고; Rd와 Re는 치환기가 없거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, 및 C3-C14헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Rd와 Re는 같이 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 3-8원자 헤테로 고리를 형성하고, 상기 헤테로 원자는 황, 산소, NH 또는 NRa인 것을 특징으로 하는 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체.
- 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체로서, 상기 유도체의 구조식은 하기 일반식 II로 표시되고,
일반식 II
일반식 II에 있어서, R1와 R2는 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 치환은 할로겐, 히드록실, -NH2, 니트로, -CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C3-C6시크로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로의 치환이고, 또는 R1과 R2는 같이 3-8원자 고리를 형성하고, 해당 3-8원자 고리는 하나 또는 다수개의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, C3-C14헤테로아릴, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, -SF5 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3-8원자 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자는 황, 산소, NH 또는 NRa이고; Ra는 치환기가 없거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, 및 C3-C14헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 C(Rd)(Re), C(O) 또는 S(O)2이고; 여기서 Rd와 Re는 치환기가 없거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, 및 C3-C14헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Rd와 Re는 같이 3-8원자 고리를 형성하고;
n은 0-10의 정수인 것을 특징으로 하는 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체. - 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체로서, 상기 유도체의 구조식은 하기 일반식 III로 표시되고,
일반식 III
일반식 III에 있어서, R1와 R2는 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 치환은 할로겐, 히드록실, -NH2, 니트로, -CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C3-C6시크로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로의 치환이고, 또는 R1과 R2는 같이 3-8원자 고리를 형성하고, 해당 3-8원자 고리는 하나 또는 다수개의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, C3-C14헤테로아릴, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, -SF5 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3-8원자 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자는 황, 산소, NH 또는 NRa이고; Ra는 치환기가 없거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, 및 C3-C14헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0-10의 정수인 것을 특징으로 하는 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체. - 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체로서, 상기 유도체의 구조식은 하기 일반식 IV로 표시되고,
일반식 IV
일반식 IV에 있어서, R1와 R2는 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 치환은 할로겐, 히드록실, -NH2, 니트로, -CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C3-C6시크로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로의 치환이고, 또는 R1과 R2는 같이 3-8원자 고리를 형성하고, 해당 3-8원자 고리는 하나 또는 다수개의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, C3-C14헤테로아릴, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, -SF5 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3-8원자 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자는 황, 산소, NH 또는 NRa이고; Ra는 치환기가 없거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 알콕시기, -CF3, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, C1-C10알킬, C3-C10시크로알킬, C6-C20아릴, 및 C3-C14헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0-10의 정수인 것을 특징으로 하는 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체. - 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체로서, 상기 유도체는 하기 화합물, 하기 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물 또는 하기 화합물의 거울상 이성질체 중의 하나인 것을 특징으로 하는 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 유도체 중의 하나 또는 다수개의 수소원자는 듀테륨인 것을 특징으로 하는 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체.
- 암 치료용 약물 조성물에 있어서, 상기 약물 조성물은 제1성분 또는 제1성분과 제2성분의 조합, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고,
상기 제1성분은 제1항 내지 제7항으로부터 선택되는 어느 한 항의 지모의 사르사사포게닌 구조를 기반으로 하는 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성체, 또는 호변체(tautomer)이고;
상기의 제2성분은 항종양 약물이며, 상기 항종양 약물은 화학요법 약물, 표적 종양 치료 약물 또는 종양 치료 항체 약물 중의 하나 또는 다수개를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물. - 제8항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 메실레이트, 트리플로로메실레이트, 벤젠술폰산염, p-톨루엔설포네이트(톨루엔설포네이트), 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 아세테이트, 트리플로로아세테이트, 말산염, 타르타르산염, 구연산염, 유산염, 수산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레인산염, 벤조산염, 살리실산염, 페닐 아세테이트 및 만델산염으로부터 선택되고;
상기 항종양 약물은, PD-1항체, CTLA-4항체, PD-L1항체, 및 PD-L2 항체로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약물 조성물. - 제8항에 있어서, 상기 암은 결장암, 유방암, 위암, 폐암, 대장암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 신장암, 간암, 뇌암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액암, 림프종 또는 기타의 종양 1차 발생 부위와 멀리 떨어져 있는 조직 또는 기관에서의 전이성 병변을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
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