CN106977581B - 知母皂苷元结构修饰的衍生物的应用以及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别涉及药物化学合成领域,具体是指知母皂苷元结构修饰的衍生物、其药物组合物及其应用。
背景技术
癌症是目前危害人类健康最主要的疾病之一,全球约有15%的人类死亡都是由癌症引起的。现在癌症的治疗手段主要有手术切除、放射性疗法、化学疗法或这些方法的并用,但在很大程度上仍以化学疗法为主。癌症的产生和发展是外界环境因素与遗传物质相互作用的结果。恶性肿瘤的形成与发展的重要基础是细胞的失控增殖与转移扩散,因此可以通过控制细胞凋亡的途径与发放从而达到治疗肿瘤疾病的目的,这也是目前治疗癌症的一种重要手段。随着众多学科的发展,抗癌药物的种类明显增多,有细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂、单克隆抗体药物等。寻找高效、高选择性、低毒、无耐药性并且急需的新型抗癌药物仍然极具挑战性,且相当迫切。中国具有丰富的中药资源,一些天然产物也有被用于抗肿瘤治疗的,比如喜树碱。螺甾烷皂苷已被证明具有多种活性,比如:抗菌、抗病毒、抗真菌、抗炎活性,还能抗血小板聚集、抗糖尿病和良好的细胞毒性。
知母是我国常见的中药之一,它是百合科植物知母Anemarrhena asphodeloidesBunge的干燥块茎,具有消渴热中、除邪气、消除肢体浮肿之功效,为常用的滋阴药之一。它的提取物已经被证明具有利尿、抗糖尿病、抗血小板凝集、抗真菌等生物活性,而且也表现出对环腺苷酸磷酸二酯酶的抑制作用。
知母皂苷AIII是一种特殊的螺甾烷皂苷,它具有相当的抗癌活性。Yin Yuan的文章 (Steroids 93(2015))中提出,知母皂苷AIII的细胞毒性机理与肿瘤细胞的应答有关,比如:mTORC1和内质网应激(ER Stress)的抑制,自体吞噬的引发。知母皂苷AIII引起的自体吞噬对肿瘤细胞和正常细胞都有保护作用,而在肿瘤细胞中,mTORC1抑制和ER stress介导的促凋亡作用占优势。这些研究结果表明知母皂苷AIII可能成为具有良好前景的选择性抗癌药物。
也有研究表明知母皂苷元能明显抑制肝癌细胞HepG2的增殖,促进细胞凋亡,并且凋亡率的增加呈剂量和时间依赖性。这说明知母皂苷元能诱导癌细胞的凋亡。
诱导恶性肿瘤细胞向正常表型分化是肿瘤治疗的新途径之一,寻找低毒高效的分化诱导剂是诱导分化治疗的关键。一些天然产物如人参皂苷等能诱导多种恶性细胞的表型逆转,包括白血病细胞、畸胎瘤细胞、肝癌细胞等。这说明天然产物在对癌细胞的诱导分化方面具有一定的应用前景。
线粒体是产生活性氧簇(ROS)的场所,而高浓度的ROS会引起诸如脂类、蛋白质和核酸等大分子的氧化,造成基因组的不稳定,促进细胞癌变。知母皂苷元具有抗氧化能力,可以维持ROS在一个平衡的状态,因此可以通过抗氧化的途径的来达到抗肿瘤的目的。
所以,用于制备抗癌药物的知母皂苷元结构修饰的衍生物是十分具有实用价值的。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺失,提供可用于制备抗癌药物的知母皂苷元衍生物,并提供了知母皂苷元衍生物的合成路线,本发明还提供了知母皂苷元衍生物在抗癌抗肿瘤方面的实验数据。
为了实现上述目的,本发明第一方面提供了一种知母皂苷元衍生物,其中所述知母皂苷元衍生物是具有下述通式(1)的化合物:
当X=O时,Y是下述代表性的基团的任意一种:
其中R1、R2各自独立地为H、取代或未取代的C1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的芳基中的一种;R3为H、取代或未取代的C1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的芳基、中的一种,
较佳地,当R1、R2、R3为取代的C1-8的直链或支链的烷基时,所述的C1-8的直链或支链的烷基的取代基为胺基、芳基或氰基中的一种;当R1、R2、R3为取代的芳基时,所述的取代的芳基的取代基为卤素、胺基或烷氧基中的一种;当R1、R2、R3为取代的苄基时,所述的取代的苄基的取代基为C1-4不饱和烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤素或胺基中的一种或多种。
较佳地,当R4、R5为取代的C1-8的直链或支链的烷基时,所述的C1-8的直链或支链的烷基的取代基为芳基、氨基或杂环中的一种;当R4、R5为取代的芳基时,所述的取代的芳基的取代基为卤素、胺基或烷氧基中的一种;当R4、R5为取代的苄基时,所述的取代的苄基的取代基为烷氧基、烷基、羟基、卤素或胺基中的一种或多种。
本专利所用“一个”或“一种”或“一类”意指最少一个/种/类或一个/种/类或一个/种/ 类以上。
本发明所用的“烷基”意指各种饱和的直链的、带侧链的或环状的碳氢基团,特包括含有十个或十个碳以下的小烷基。
本发明所用的“芳基”为环状共轭芳香系统并可在环中含有一个或一个以上的非碳原子(除碳以外的其他杂原子如氮),如苯基、萘基和吡啶基。
特别值得进一步说明的是,上述所定义的各种取代基还包括它们被进一步取代而构成的基团,其中这些新的取代基也可含有其他的基团。例如烷基和芳香基上的氢原子被氨基、卤素或其他基团取代即成为新的属于上述各定义中的基团。
本发明的具有代表性的知母皂苷元衍生物的结构式如下:
本发明第二方面提供了一种药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物包含根据权利要求任一项所述的知母皂苷元衍生物或其药学上可接受的盐,以及任选的药学上可接受的载体。
本发明第三方面提供了上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
采用本发明的知母皂苷元结构修饰的衍生物,其药物组合物及其应用,首次对该先导化合物进行了系统的针对3位的羟基的结构修饰,合成了一系列的新化合物,这些新合成的化合物通过相关靶点的活性测试,很多显示出优于先导化合物的活性,对于治疗癌症十分具有价值。弥补了现有技术中知母皂苷元结构修饰的衍生物的不足,十分具有意义。
附图说明
图1为本发明的知母皂苷元结构修饰的衍生物化合物CM2对荷瘤裸鼠体重变化的影响曲线示意图。
图2为本发明的知母皂苷元结构修饰的衍生物化合物CM2对肿瘤体积变化的影响曲线示意图。
图3为本发明的知母皂苷元结构修饰的衍生物化合物AM2对荷瘤裸鼠体重变化的影响曲线示意图。
图4为本发明的知母皂苷元结构修饰的衍生物化合物AM2对肿瘤体积变化的影响曲线示意图。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容,下面对本发明的具体实施方法作进一步说明。
实施例1
知母皂苷元SA的制备的方法如下:
按知母根茎药于50%-90%的乙醇的重量份数1:2-1:4回流提取三次,过滤,挥干乙醇。乙醇粗提物分散于5%的H2SO4中,加热水解4-10小时,酸水解产物用DCM萃取多次,除去DCM得到知母皂苷元的粗产物。粗产物用石油醚-丙酮(20:1)洗脱,得到知母皂苷元SA。
知母皂苷元SA
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(m,1H,H-20),4.12(s,1H,H-3),3.97(d,J=11.0Hz,1H,H-26),3.31(d,J=11.0Hz,1H,H-26),2.07–0.98(m,37H),0.77(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ109.75,81.02,67.08,65.14,62.08,56.47,42.11,40.67,40.31,39.85,36.52,35.27(2C),33.53,31.74,29.95,27.81,27.08,26.56,26.54,25.94,25.77,23.92,20.90, 16.50,16.05,14.34.MS(ESI):m/z 416.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcdfor C27H44O3:416.3312;Found:416.3308.
实施例2
知母皂苷元氨基甲酸酯类衍生物CM1-CM15的制备
中间体S1的制备
在氩气保护下,将知母皂苷元SA(1.664g,40mmol)和吡啶(0.5mL)溶于20mL 的二氯甲烷中,冰浴中缓慢加入对硝基苯基氯甲酸酯(60mmol)然后升至室温继续反应4 小时。反应完毕后,用100mL水淬灭,用二氯甲烷萃取(3*100mL)、合并有机相、经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后经柱层析(丙酮/石油醚=1:30)得到化合物S1 2.19g(95%)。
化合物CM1-CM15的制备
在氩气保护下,将S1(58.1mg,1mmol)和三乙胺(0.05mL)溶于4mL的二氯甲烷中,冰浴中缓慢加入相应的胺(1.5mmol)然后升至室温继续反应3小时。反应完毕后,用 30mL水淬灭,用二氯甲烷萃取(3*30mL)、合并有机相、经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1:30)得到化合物CM1-CM15(45%-85%)。
化合物CM1,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.99(s,1H),4.66(s,1H, NH),4.43(dd,J=14.1,7.4Hz,1H),3.97(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),3.32(d,J=11.1Hz, 1H),3.15(m,2H),0.97–2.02(m,38H),0.95(t,J=7.4Hz,3H),0.78(s,3H).MS (ESI):m/z502.35[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C31H52NO4:502.1101; Found:502.1104。
化合物CM2,白色固体1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.99(s,1H),4.70(s,1H), 4.43(dd,J=14.3,7.3Hz,1H),3.97(d,J=10.6Hz,1H),3.32(d,J=10.9Hz,1H),3.02 (t,J=6.3Hz,2H),1.12-2.12(m,27H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.01(m,6H),0.94(s, 3H),0.93(s,3H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 516.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z [M+H]+Calcd forC32H53NO4:516.1301;Found:516.1308。
化合物CM3,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,5H),5.05(s,1H, H-3),4.97(s,1H,NH),4.46–4.33(m,3H),3.97(dd,J=11.0,2.4Hz,1H),3.32(d, J=11.0Hz,1H),0.84-2.12(m,35H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 550.41[M+H]+;HRMS (ESI):m/z[M+H]+Calcd for C35H51NO4:550.3810;Found:550.3806。
化合物CM4,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J=7.4Hz,2H),7.25 (d,J=7.4Hz,2H),5.04(s,1H,H-3),4.93(s,1H,NH),4.44(dd,J=14.2,7.0Hz,1H), 4.33(d,J=4.7Hz,2H,CH3Ar-CH2-),3.97(d,J=11.1Hz,1H),3.32(d,J=11.1Hz,1H), 2.37(s,3H),1.15-2.05(m,27H)1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H),0.97 (s,3H),0.79(s,3H).MS(ESI):m/z 584.40[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C35H51ClNO4:584.3411;Found:584.3408。
化合物CM5,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.30(m,1H), 7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H)5.03(s,1H,H-3),4.93(s,1H,NH), 4.44(dd,J=14.2,7.0Hz,1H),4.33(d,J=4.7Hz,2H,CH3Ar-CH2-),3.97(d,J=11.1Hz, 1H),3.32(d,J=11.1Hz,1H),2.37(s,3H),1.15-2.05(m,27H)1.10(d,J=7.0Hz, 3H),1.02(d,J=6.5Hz,3H),0.97(s,3H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 584.50[M+H]+; HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcdfor C35H51ClNO4:584.3413;Found:584.3409。
化合物CM6,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J=7.2Hz,2H),7.16 (d,J=7.2Hz,2H),5.04(s,1H,H-3),4.93(s,1H,NH),4.43(dd,J=14.2,7.0Hz,1H), 4.34(d,J=4.7Hz,2H,CH3Ar-CH2-),3.97(d,J=11.0Hz,1H),3.32(d,J=11.0Hz,1H), 2.37(s,3H),1.15-2.05(m,27H)1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H),0.97 (s,3H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 564.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C36H54NO4:564.4010;Found:564.4008。
化合物CM7,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=7.8Hz,2H),6.81 (d,J=7.8Hz,2H),5.04(s,1H.H-3),4.92(s,1H,NH),4.43(d,J=7.2Hz,1H),4.30 (s,2H),3.98(d,J=10.5Hz,1H),3.33(d,J=10.5Hz,1H),1.12-2.12(m,27H),1.10 (d,J=7.2Hz,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),0.97(s,3H),0.78(s,3H).MS(ESI): m/z 566.44[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C35H52NO4:566.3810;Found: 566.3808。
化合物CM8,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J=7.6Hz,2H),6.82 (d,J=7.6Hz,2H),5.01(s,1H.H-3),4.94(s,1H,NH),4.44(d,J=7.2Hz,1H),4.31 (s,2H),3.97(d,J=10.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.32(d,J=10.4Hz,1H),1.13-2.15(m, 27H),1.11(d,J=7.2Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),0.96(s,3H),0.77(s,3H).MS (ESI):m/z 580.41[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C36H54NO4:580.3913; Found:566.3808。
化合物CM9,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.99(s,1H),4.54(s,1H), 4.43(d,J=6.6Hz,1H),3.98(d,J=10.9Hz,1H),3.49(s,1H),3.32(d,J=10.9Hz, 1H),1.23-2.20(m,37H),1.10(d,J=6.6Hz,3H),1.01(m,6H),0.78(s,3H).MS (ESI):m/z 542.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C34H56NO4:542.4111; Found:542.4104。
化合物CM10,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.99(s,1H),4.41(m, 1H),3.95(dd,J=11.0,2.3Hz,1H),3.42(m,4H),3.30(d,J=11.0Hz,1H),1.23-2.20 (m,33H),1.08(d,J=7.0Hz,3H),0.99(m,6H),0.76(s,3H).MS(ESI):m/z 528.44 [M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C33H54NO4:528.4014;Found:528.4015。
化合物CM11,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.02(s,1H),4.43(dd, J=14.1,7.6Hz,1H),3.97(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),3.39(dd,J=13.8,7.2Hz,4H),3.32 (d,J=10.9Hz,1H),1.23-2.21(m,31H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.04–0.97(m,6H), 0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 514.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C32H52NO4:514.3811;Found:514.3815。
化合物CM12,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01(s,1H),4.41(dd, J=14.2,7.4Hz,1H),3.95(dd,J=11.0,2.3Hz,1H),3.51–3.41(m,4H),3.30(d,J=11.0 Hz,1H),2.90–2.73(m,4H),1.23-2.15(m,27H),1.08(d,J=7.0Hz,3H),1.01–0.93 (m,6H),0.76(s,3H).MS(ESI):m/z 529.44[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C32H53N2O4:529.3905;Found:529.3903。
化合物CM13,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H,NH),5.12(s, 1H),4.41(dd,J=14.2,7.2Hz,1H),3.95(dd,J=11.0,2.3Hz,1H),3.30(d,J=11.0Hz, 1H),2.05(s,2H),1.15-2.02(m,27H),1.08(d,J=7.2Hz,3H),0.99(d,J=5.7Hz, 6H),0.76(s,3H).MS(ESI):m/z 475.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C28H47N2O4:475.3504;Found:475.3508。
化合物CM14,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.46(s,1H),4.96(s,1H), 4.40(dd,J=14.6,7.3Hz,1H),3.95(d,J=11.0Hz,1H),3.34(m,2H),3.30(d,J=11.3 Hz,1H),3.09–2.92(m,2H),1.15-2.03(m,27H),1.08(d,J=7.1Hz,3H),1.02–0.91 (m,6H),0.76(s,3H).MS(ESI):m/z 503.50[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C30H50N2O4:503.3801;Found:503.3806。
化合物CM15,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.00(s,1H),4.41(dd, J=14.3,7.3Hz,1H),3.95(d,J=11.0Hz,1H),3.30(m,3H),1.11-2.01(m,27H),1.08 (d,J=7.0Hz,3),0.99(d,J=8.3Hz,6H),0.76(s,3H).MS(ESI):m/z 527.40[M+H]+; HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C30H47N4O4:527.3505;Found:527.3501。
实施例3
知母皂苷元氨基甲酸酯类衍生物CM16-CM27的制备
在氩气保护下,将CM12(53.2mg,1mmol)和相应的醛溶于4mL的二氯乙烷中,加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5mmol),一分钟后加入三乙胺(0.05mL)。反应完毕后,用 30mL水淬灭,用二氯甲烷萃取(3*30mL)、合并有机相、经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后经柱层析(丙酮:石油醚=1:30)得到化合物CM16-CM27(50%-90%)。
化合物CM16,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.03(s,1H),4.52–4.36 (m,1H),3.97(d,J=10.5Hz,1H),3.51(m,4H),3.32(d,J=10.5Hz,1H),2.42(m, 4H),2.39–2.32(m,2H),1.12-2.08(m,29H)1.10(d,J=6.9Hz,3H),1.01(d,J= 7.2Hz,3H),0.94-1.01(m,6H),0.78(s,4H).MS(ESI):m/z 571.45[M+H]+;HRMS(ESI): m/z[M+H]+Calcd for C35H59N2O4:571.4405;Found:571.4401。
化合物CM17,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.40(m,5H),6.55(d, J=16.1Hz,1H),6.35–6.23(m,1H),4.43(d,J=7.8Hz,1H),3.97(d,J=11.0Hz,1H), 3.54(s,4H),3.32(d,J=11.0Hz,1H),3.20(d,J=6.6Hz,2H),2.50(s,4H),1.23-2.05 (m,27H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.01(m,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 645.45 [M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C41H61N2O4:645.4401;Found:645..4407。
化合物CM18,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.38(m,5H),5.02(s, 1H),4.42(d,J=7.3Hz,1H),3.95(d,J=10.1Hz,1H),3.43-3.47(m,6H),3.33(d,J =10.1Hz,1H),2.42(s,4H),1.23-2.05(m,27H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),1.05–0.96 (m,6H),0.79(s,3H).MS(ESI):m/z 620.50[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C39H59N2O4:620.4411;Found:620.4412。
化合物CM19,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J=7.4Hz,2H), 7.18(d,J=7.4Hz,2H),5.03(s,1H),4.43(d,J=7.3Hz,1H),3.96(d,J=10.1Hz,1H), 3.44-3.48(m,6H),3.32(d,J=10.1Hz,1H),2.41(s,4H),2.36(s,3H),1.23-2.05(m, 27H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),1.05–0.96(m,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 633.54 [M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C40H61N2O4:633.4604;Found:633.4612。
化合物CM20,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7,32(m,2H),7.13(d, J=8.3Hz,2H),5.01(s,1H),4.44(d,J=7.3Hz,1H),3.96(d,J=10.1Hz,1H),3.46-3.49 (s,6H),3.32(d,J=10.1Hz,1H),2.41(m,4H),1.23-2.05(m,27H),1.10(d,J=6.9 Hz,3H),1.05–0.96(m,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 653.50[M+H]+;HRMS(ESI): m/z[M+H]+Calcd forC39H58ClN2O4:653.4516;Found:653.4512。
化合物CM21,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7,32(m,2H),7.03(m, 2H),5.02(s,1H),4.43(d,J=7.2Hz,1H),3.98(d,J=10.0Hz,1H),3.50(m,6H), 3.32(d,J=10.0Hz,1H),2.41(m,4H),1.23-2.03(m,27H),1.10(d,J=6.9Hz,3H), 1.05–0.96(m,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 636.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z [M+H]+Calcd for C39H58FN2O4:636.4306;Found:636.4301。
化合物CM22,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J=8.2Hz,2H), 6.77(d,J=8.2Hz,2H),4.41(dd,J=14.4,7.2Hz,1H),3.95(d,J=8.7Hz,1H),3.53– 3.38(m,6H),3.30(d,J=10.3Hz,1H),2.39(m,4H),1.17-2.07(m,27H),1.06(t, J=10.3Hz,3H),1.01–0.92(m,6H),0.77(d,J=10.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 634.55 [M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C39H59N2O5:636.4306;Found:636.4301。
化合物CM23,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=7.8Hz,1H), 7.00(d,J=7.3Hz,1H),6.83(m,2H),5.04(s,1H),4.43(d,J=7.5Hz,1H),3.97(d, J=10.7Hz,1H),3.75(m,2H),3.52-3.55(m,4H),3.32(d,J=10.7Hz,1H),2.55-2.58 (m,4H),1,18-2.07(m,27H),1.10(d,J=6.9Hz,4H),1.05–0.96(m,6H),0.78(s, 3H).MS(ESI):m/z 634.53[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C39H59N2O5: 636.4303;Found:636.4304。
化合物CM24,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J=8.0Hz,2H), 6.88(d,J=8.0Hz,2H),5.02(s,1H),4.43(dd,J=13.8,6.8Hz,1H),3.97(d,J=10.6 Hz,1H),3.83(s,3H),3.48(m,6H),3.32(d,J=10.6Hz,1H),2.41(m,4H),1.16-2.05 (m,27H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.05–0.93(m,6H),0.79(s,3H).MS(ESI): m/z 649.50[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C40H61N2O5:649.4513;Found: 649.4512。
化合物CM25,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85-6.89(m,2H),6.80(d, J=8.0Hz,1H),5.58(s,1H,Ar-OH),5.02(s,1H),4.43(d,J=7.0Hz,1H),3.98(d, J=11.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.46-3.50(m,6H),3.32(d,J=11.3Hz,1H),2.41(m, 4H),1.15-2.06(m,27H),1.10(d,J=6.7Hz,3H),1.04–0.96(m,5H),0.78(s,3H). MS(ESI):m/z 665.50[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C40H61N2O6:664.4518; Found:664.4515。
化合物CM26,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=8.0Hz,2H), 6.73(d,J=8.0Hz,2H),5.02(s,1H),4.43(d,J=7.0Hz,1H),3.97(d,J=10.6Hz,1H), 3.47(m,6H),3.38–3.27(m,1H),2.96(s,6H),2.41(m,4H),1.13-2.03(m,27H), 1.10(d,J=6.9Hz,3H),1.04–0.97(m,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 661.60[M+H]+; HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcdfor C41H64N3O4:661.4613;Found:661.4615。
化合物CM27,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24.7.28(m,2H),7.03(d, J=8.1Hz,2H),5.02(s,1H),4.43(d,J=7.2Hz,1H),3.98(d,J=10.0Hz,1H),3.50 (s,6H),3.32(d,J=10.0Hz,1H),2.41(s,4H),1.12-2.05(m,27H),1.09(t,J=9.6 Hz,3H),1.06–0.96(m,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 643.50[M+H]+;HRMS(ESI): m/z[M+H]+Calcd forC40H58N3O4:643.4316;Found:643.43。
实施例4
知母皂苷元氨基甲酸酯类衍生物CM28-CM34的制备
在氩气保护下,将CM12(53.2mg,1mmol)、EDCI(1.3mL)以及相应的酸(2mmol) 溶于5mL的二氯甲烷中,然后加入催化当量的DMAP(0.5mmol)室温继续反应3小时。反应完毕后,用30mL水淬灭,用二氯甲烷萃取(3*30mL)、合并有机相、经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后经柱层析(丙酮/石油醚=1:30)得到化合物CM28-CM34(50%-96%)。
化合物CM28,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.62(m,5H),5.06(s, 1H),4.43(dd,J=14.5,7.4Hz,1H),3.97(d,J=11.0Hz,1H),3.34-3.75(m,8H),3.32 (d,J=11.0Hz,1H),1.23-2.07(m,27H),1.10(d,J=7.1Hz,3H),1.09–0.95(m,6H), 0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 633.55[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C39H57N2O5: 633.4213;Found:633.4210。
化合物CM29,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J=8.3Hz,2H), 7.38(d,J=8.3Hz,2H),5.06(s,1H),4.43(d,J=6.8Hz,1H),3.98(d,J=11.1Hz,1H), 3.45-3.75(m,8H),3.32(d,J=11.1Hz,1H),1.23-2.05(m,27H),1.10(d,J=7.0Hz, 3H),1.02(m,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 667.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z [M+H]+Calcd for C39H56ClN2O5:667.3816;Found:667.3814。
化合物CM30,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,2H),6.68(d,J =7.4Hz,2H),5.05(s,1H),4.43(d,J=7.4Hz,1H),3.98(d,J=10.7Hz,1H),3.90(s, 2H),3.64(m,4H),3.53(m,4H),3.32(d,J=10.7Hz,1H),1.15-2.05(m,27H),1.10 (d,J=6.9Hz,3H),1.01(m,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 648.45[M+H]+;HRMS (ESI):m/z[M+H]+Calcd forC39H58N3O5:648.4416;Found:648.4412。
化合物CM31,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=8.6Hz,2H), 6.95(d,J=8.6Hz,2H),5.06(s,1H),4.46–4.39(m,1H),3.97(d,J=11.1Hz,1H), 3.86(s,3H),3.45-3.3.59(m,8H),3.32(d,J=11.1Hz,1H),1.16-2.06(m,27H),1.09 (t,J=9.4Hz,3H),1.01-1.03(m,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 662.45[M+H]+;HRMS (ESI):m/z[M+H]+Calcd forC40H59N2O6:662.4312;Found:662.4310。
化合物CM32,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.06(s,1H),4.41(m,1H), 3.95(d,J=10.9Hz,1H),3.73-3.80(m,5H),3.61–3.49(m,4H),3.42(m,2H),3.30 (d,J=10.9Hz,1H),1.15-2.06(m,31H),1.07(d,J=7.1Hz,3H),1.03–0.93(m,6H), 0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 513.55[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C32H53N2O3: 513.4014;Found:513.4019。
化合物CM33,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J=15.3Hz,1H), 7.10(d,J=8.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.70(d,J=15.3Hz,1H), 5.85(s,1H,-OH),5.04(s,1H),4.41(dd,J=14.2,7.3Hz,1H),3.95(d,J=11.0Hz, 3H),3.70(s,4H),3.54(s,4H),3.30(d,J=11.0Hz,1H),1.15-2.10(m,27H),1.08 (d,J=7.0Hz,3H),0.96-0.98(m,6H),0.76(s,3H).MS(ESI):m/z 704.50[M+H]+; HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd forC42H61N2O7:705.4403;Found:704.4401。
化合物CM34,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.05(s,1H),4.43(d,J =6.8Hz,1H),3.97(d,J=10.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.48-3.52(m,8H),3.33(d,J =10.2Hz,1H),1.15-2.10(m,27H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.05–0.96(m,6H),0.79 (s,3H).MS(ESI):m/z615.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C35H55N2O7: 615.4003;Found:615.4011。
实施例5
知母皂苷元氨基甲酸酯类衍生物CM35-CM41的制备
在氩气保护下,将知母皂苷元CM12(53.2mg,0.1mmol)和三乙胺(0.1mL)溶于3 mL的二氯甲烷中,冰浴中慢慢加入相应的黄酰氯(0.15mmol)然后升至室温继续反应3 小时。反应完毕后,用20mL水淬灭,用二氯甲烷萃取(3*20mL)、合并有机相、经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后经柱层析(丙酮/石油醚=1:20)得到化合物CM35-CM41。
化合物CM35,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.55(m,5H),4.98(s, 1H),4.42(d,J=7.5Hz,1H),3.97(d,J=10.4Hz,1H),3.58(s,4H),3.32(d,J=10.4 Hz,1H),3.00(s,4H),2.46(s,3H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.15-2.05(m,26H),1.03 –0.96(m,6H),0.96–0.95(m,1H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 669.53[M+H]+;HRMS (ESI):m/z[M+H]+Calcdfor C38H57N2O6S:669.3912;Found:669.3910。
化合物CM36,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=7.8Hz,2H), 7.36(d,J=7.8Hz,2H),4.97(s,1H),4.42(d,J=7.5Hz,1H),3.97(d,J=10.4Hz,1H), 3.58(s,4H),3.32(d,J=10.4Hz,1H),3.00(s,4H),2.46(s,3H),1.10(d,J=6.9 Hz,3H),1.15-2.05(m,26H),1.03–0.96(m,6H),0.96–0.95(m,1H),0.77(s,3H).MS (ESI):m/z 683.50[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C39H59N2O6S:683.4017; Found:683.4015。
化合物CM37,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.64(d,J =7.7Hz,1H),7.56(m,1H),7.23(d,J=7.5Hz),4.99(s,1H),4.42(d,J=7.5Hz, 1H),3.97(d,J=10.4Hz,1H),3.58(s,4H),3.32(d,J=10.4Hz,1H),3.00(s,4H), 2.46(s,3H),1.11(d,J=6.9Hz,3H),1.15-2.05(m,26H),1.03–0.96(m,6H),0.96 –0.95(m,1H),0.79(s,3H).MS(ESI):m/z 683.50[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+ Calcd for C39H59N2O6S:683.4017;Found:683.4015。
化合物CM38,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J=7.1,5.1Hz,2H),7.25(m,2H),4.98(s,1H),4.42(d,J=7.4Hz,1H),3.97(d,J=10.5Hz,1H),3.59 (s,4H),3.32(d,J=10.5Hz,1H),3.02(s,4H),1.15-2.05(m,27H),1.09(t,J=7.7 Hz,3H),1.04–0.93(m,7H),0.79(d,J=10.7Hz,3H).MS(ESI):m/z 687.40[M+H]+; HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C38H56FN2O6S:687.3817;Found:687.3813。
化合物CM39,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,2H),7.49(d,J =8.1Hz,1H),7.36(s,1H),4.98(s,1H),4.42(d,J=7.2Hz,1H),3.97(d,J=10.4 Hz,1H),3.60(s,4H),3.32(d,J=10.4Hz,1H),3.05(s,4H),1.15-2.05(m,27H), 1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.00(d,J=10.3Hz,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 687.40[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C38H56FN2O6S:687.3816;Found: 687.3812。
化合物CM40,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.88(d,J =8.5Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.42(d,J=7.6Hz,1H),3.97(d, J=10.5Hz,1H),3.61(m,4H),3.32(d,J=11.4Hz,1H),3.07(m,4H),1.14-2.04(m, 27H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=10.4Hz,6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 771.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C39H55ClF3N2O6S:771.3310;Found: 771.3314。
化合物CM41,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.05(s,1H),4.43(dd, J=14.4,7.1Hz,1H),3.97(d,J=11.1Hz,1H),3.57-3.59(m,4H),3.30-3.35(m,5H), 2.99(q,J=7.3Hz,2H),1.12-2.05(m,27H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.05–0.97(m, 6H),0.78(s,3H).MS(ESI):m/z 621.45[M+H]+;HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C34H57FN2O6S:621.3913;Found:621.3911。
实施例6
知母皂苷元氨基甲酸酯类衍生物CM42的制备
在氩气保护下,将S1(58.1mg,0.1mmol)和三乙胺(0.05mL)溶于4mL的二氯甲烷中,冰浴中缓慢加入N-甲基异丁胺(0.15mmol)然后升至室温继续反应3小时。反应完毕后,用30mL水淬灭,用二氯甲烷萃取(3*30mL)、合并有机相、经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1:30)得到化合物CM42。
化合物CM42,白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.99(s,1H),4.41(dd,J=14.3,7.6 Hz,1H),3.95(dd,J=11.0,2.7Hz,1H),3.30(d,J=11.1Hz,1H),3.04(dd,J=17.6,10.7Hz, 2H),2.90(s,3H),1.08(d,J=7.1Hz,3H),1.02–0.94(m,6H),0.88(t,J=7.0Hz,6H),0.76(s, 3H).
实施例7
知母皂苷元胺类衍生物的合成
NBS和AIBN溶于DCM中,缓慢滴加Ph3P的DCM溶液,待悬浊液后加入知母皂苷元,30℃下反应4h。加水淬灭,萃取,旋干过硅胶柱。得到的产物和K2CO3溶于DMF中,滴加相应的胺。反应完全后加水淬灭,过滤,干燥,硅胶柱纯化。得到化合物AM1-AM13。
化合物AM1,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J=7.9Hz,2H), 7.13(d,J=7.8Hz,2H),4.41(m,1H),3.95(m,1H),3.77(s,2H),3.32(t,J=11.6 Hz,1H),2.54(t,J=10.9Hz,1H),2.35(s,J=19.9Hz,3H),1.08(d,J=7.0Hz,3H), 0.98(d,3H),0.93(s,3H),0.74(s,3H).
化合物AM2,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.15(d, 2H),6.73(d,2H),4.40(m,1H),4.04(t,2H),3.95(m,1H),3.31(t,J=11.6Hz, 1H),2.57(t,J=10.9Hz,1H),2.45(m,2H),1.07(d,J=7.0Hz,3H),0.98(d,3H), 0.93(s,3H),0.74(s,3H).
化合物AM3,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(dd,J=14.4,7.7 Hz,1H),3.95(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),3.30(d,J=11.1Hz,1H),2.72(m,1H),2.68 (m,2H),1.08(d,J=7.1Hz,3H),0.90-1.01(m,9H),0.75(d,J=4.4Hz,3H).
化合物AM4,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,4H), 4.41(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),3.95(d,1H),3.58(s,2H),3.30(d,J=11.0Hz,1H), 2.46(t,J=11.6Hz,1H),1.08(d,J=7.1Hz,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.94(s,3H), 0.75(s,3H).
化合物AM5,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.49(d, J=3.5Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=5.1Hz,2H),4.41(dd,J=14.1,7.7 Hz,1H),3.95(d,J=10.8Hz,1H),3.75(s,2H),3.30(d,J=11.3Hz,1H),2.94(s,1H), 1.08(d,J=7.0Hz,3H),0.99(d,J=6.7Hz,3H),0.96(s,3H),0.76(s,3H).
化合物AM6,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,2H),6.86(d, J=8.6Hz,2H),4.40(dd,J=14.2,7.7Hz,1H),3.95(d,1H),3.80(s,3H),3.67(m, 2H),3.30(d,J=11.2Hz,1H),2.93(s,1H),1.08(d,J=7.0Hz,3H),0.98(d,3H), 0.95(s,3H),0.75(s,3H).
化合物AM7,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,2H),7.15(t, 2H),4.41(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),3.96(d,1H),3.60(s,2H),3.30(d,J=11.0Hz, 1H),2.49(t,J=11.6Hz,1H),1.08(d,J=7.1Hz,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.94 (s,3H),0.75(s,3H).
化合物AM8,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(dd,J=14.4,7.8 Hz,1H),3.95(dd,J=11.1,2.6Hz,1H),3.30(d,J=10.9Hz,1H),2.63(t,J=10.9Hz, 1H),2.54(td,J=10.4,5.4Hz,1H),1.08(d,J=7.0Hz,3H),0.98(d,J=6.7Hz,3H), 0.93(s,3H),0.74(s,3H).
化合物AM9,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J=4.4Hz,1H), 7.32(d,J=5.6Hz,4H),4.40(dd,J=14.3,7.6Hz,1H),3.94(d,J=9.8,4.9Hz,1H),3.81 (s,2H),3.30(d,J=11.2Hz,1H),2.55(t,J=11.1Hz,1H),1.08(d,J=7.1Hz,3H), 0.99(d,J=6.7Hz,3H),0.91(s,J=14.3Hz,3H),0.75(s,J=7.7Hz,3H).
化合物AM10,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.18(m,5H), 4.40(d,J=6.9Hz,1H),3.95(d,J=10.6Hz,1H),3.30(d,J=11.0Hz,1H),2.89(d, J=6.9Hz,2H),2.80(m,2H),2.48(s,1H),1.08(d,J=7.1Hz,3H),0.98(d,J=6.7 Hz,3H),0.93(s,3H),0.74(s,3H).
化合物AM11,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.23(m,5H), 4.41(d,J=6.9Hz,1H),3.95(d,J=10.6Hz,1H),3.30(d,J=11.0Hz,1H),2.62(d, J=6.9Hz,2H),2.57(s,1H),2.55(m,2H),1.08(d,J=7.1Hz,3H),0.98(d,J=6.7 Hz,3H),0.91(s,3H),0.75(s,3H).
化合物AM12,淡米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41(dd,J=14.4,7.6 Hz,1H),3.95(d,J=8.5Hz,1H),3.30(d,J=10.7Hz,1H),2.85(s,1H),2.34(d,J =6.8Hz,2H),1.08(d,J=7.0Hz,3H),0.99(d,J=6.7Hz,3H),0.95(s,3H),0.90(d, J=5.6Hz,6H),0.75(s,3H).
实施例8
知母皂苷元衍生物对不同人体癌症细胞株的活性实验
试剂材料
各种癌细胞株购于American Type Culture Collection;DMEM培养基、胎牛血清FBS、青霉素/链霉素、胰酶购于Gibco。
实验仪器
移液器购于Thermo Scientific;荧光显微镜购于Nikon Ti-S,Nikon;二氧化碳培养箱购于Thermo Scientific;96孔板购于Jet Biofil;电热恒温鼓风干燥箱购于上海一恒科学仪器仪表有限公司。
癌细胞株接种于96孔微量滴定板,板在37℃、5%CO2、饱和湿度的条件下培养24小时,细胞分别用不同的化合物(0.1-100μM)给药48小时。24小时后加入5mg/mL的MTT 溶液20μL,4小时后吸去培养基,各孔加入二甲基亚砜(DMSO)200μL,吹打均匀后,全自动酶标仪测定490nm处吸光值。
下表列举知母皂苷元衍生物抑制不同肿瘤细胞的生物活性。
上述试验结果表明,本发明的知母皂苷元衍生物对肿瘤细胞具有抑制作用。
实施例9
化合物CM2和AM2体内抗肿瘤活性评价
无菌条件下,收集对数生长期的A549肿瘤细胞,用无血清培养液洗涤,调整细胞浓度为1×107/ml,将肿瘤细胞重悬于PBS中制成细胞悬液。裸鼠右上肢腋下皮肤消毒,皮下接种5×106个肿瘤细胞。接种后2周左右,可观察到裸鼠右上肢处长出瘤块。待裸鼠肿瘤体积长至150mm3左右,随机分组进行实验。化合物CM2和AM2给药浓度为(5mg/kg,30mg/kg),给药方式为口服。给药期间,记录裸鼠体重,每两天利用游标卡尺测量1次肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线,通过曲线可观察到化合物的体内抗肿瘤药效。荷瘤体积由以下公式计算得到:V=(d2×D)/2。其中d和D分别为肿瘤的短径和长径,单位为mm。数据以均数±标准差表示,采用ANOVA及Student’s-t检验进行数据的统计学处理,P<0.05为差异有统计学意义。
根据瘤体积随时间变化曲线及动物体重的变化曲线(图1~4),正常对照组动物在实验过程中生长正常,体重逐渐增加(图1和图3);荷瘤模型组,移植瘤随时间逐渐增大,并于接种后24天后迅速增加;随着肿瘤体积的增大,动物体重明显下降,p<0.05-0.01(图1和图3)。不同剂量化合物给药处理后,A549皮下瘤的生长均受到显著抑制,显示剂量依赖性;荷瘤动物的体重降低较模型组明显减少,p<0.05-0.01(图2和图4)。结果表明化合物具有可靠的体内抗肿瘤活性。
采用本发明的知母皂苷元结构修饰的衍生物,其药物组合物及其应用,首次对该先导化合物进行了系统的针对3位的羟基的结构修饰,合成了一系列的新化合物,这些新合成的化合物通过相关靶点的活性测试,很多显示出优于先导化合物的活性,对于治疗癌症十分具有价值。弥补了现有技术中知母皂苷元结构修饰的衍生物的不足,十分具有意义。
在此说明书中,本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是,很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此,说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (5)
1.一种知母皂苷元结构修饰的衍生物在制备抗癌药物组合物中的用途,其特征在于,所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物的结构式如通式(1)所示,
其中,所述的X为O,Y为下列基团中的任意一种:
其中R1、R2各自独立地为H、取代或未取代的C1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代的苄基中的一种;R3为H、取代或未取代的C1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代的苄基中的一种,
当R1、R2、R3为取代的C1-8的直链或支链的烷基时,所述的C1-8的直链或支链的烷基的取代基为胺基、芳基或氰基中的一种;
当R1、R2、R3为取代的芳基时,所述的取代的芳基的取代基为卤素、胺基或烷氧基中的一种;
当R1、R2、R3为取代的苄基时,所述的取代的苄基的取代基为C1-4不饱和烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤素或胺基中的一种或多种;
4.一种药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物包含根据权利要求3所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物或其药学上可接受的盐,以及任选的药学上可接受的载体。
5.一种根据权利要求4所述的药物组合物在制备治疗抗癌药物中的应用。
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