CN105121455B - 新的雷公藤甲素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域，具体涉及新的雷公藤甲素衍生物以及制备方法和用途，本发明新的雷公藤甲素衍生物为具有如下结构式的化合物：其中，R1=为H或OH；R2=为H或OH；R3=为H或OH；R4=为H或OH；R5=为H或OH；R6=为H或OH；R7=为H或OH；G为O或NH；A=‑CO‑、‑CO‑(CH2)n‑CO‑、‑CH=CH‑CO‑、‑CH=CH‑(CH2)n‑CO‑、‑CH(OH)‑Ph‑CO‑、CH(OH)‑Ph‑(CH2)n‑CO‑、‑CH2‑Ph‑(CH2)n‑CO‑、‑CO‑NH‑CO‑、‑CO‑NH‑(CH2)n‑CO‑、‑CH2‑CH=CH‑CO‑、‑CH2‑CH=CH‑(CH2)n‑CO‑、‑CO‑CH2‑、‑CO‑O‑(CH2)n‑CO‑、‑SO2‑Ph‑CO‑、‑SO2‑Ph‑(CH2)n‑CO‑；其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7；B为适配子，所述适配子为AS1411或SGC8C；M为O或OH；Z为O；X为O；其中A与M、Z或X连接。本发明所述化合物具有靶向性好、抗癌活性强、毒副作用低，水溶性好、生物利用度高的特点；且发明方法工艺科学合理，质量可控，重现性好，适于生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及雷公藤甲素衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
雷公藤，是卫矛科雷公藤属木质藤本植物，分布于长江流域以南部或西南地区，性寒、味苦、有大毒。雷公藤甲素(Triptolide，TP)又名雷甲素是从传统中药雷公藤中分离得到的环氧化二萜内酯化合物，是雷公藤的主要有效成分之一，其为白色晶体，不溶于水，易溶于多种有机溶剂。
雷公藤甲素是具有松香烷骨架的二萜化合物，含有三个环氧结构和一个α、β不饱和五元内酯环，雷公藤甲素具有抗炎、免疫抑制、抗生育抗肿瘤等诸多活性，广泛用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎和肿瘤等。研究表明，雷公藤甲素是一种广谱肿瘤抑制剂，体外可诱导多种肿瘤细胞的凋亡，包括卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌、胃癌等，体内可抑制肿瘤生长和肿瘤细胞转移，包括血液学肿瘤、恶性肿瘤、实体瘤。雷公藤甲素抗肿瘤活性优于顺铂、阿霉素、紫杉醇等传统的抗癌药物，在极低浓度(2-10ng／ml)下即可有效抑制肿瘤细胞增殖。除此之外，雷公甲素还可对抗肿瘤耐药，同时提高肿瘤细胞对其他抗癌药物的敏感性、与化疗药物和电离辐射相结合发挥协同效应。
目前，诸多研究对雷公藤甲素的抗肿瘤作用机制进行了探索，雷公藤甲素可抑制热休克蛋白70(HSP70)的表达。雷公藤甲素作为热休克蛋白应答抑制剂，可有效抑制HSP70基因表达，敏化肿瘤细胞，诱导期调亡。雷公藤甲素可抑制核转录因子(nuclear factorkappaB，NF-κB不仅可以促进肿瘤细胞增殖，还可以介导致癌基因和抗凋亡基因活化)降低肿瘤细胞对凋亡的敏感性。雷公藤甲素一方面可抑制NF-κB与靶基因上特异DNA序列结合进而干扰NF-κB与靶基因上特异DNA序列结合而进行干扰NF-κB的转录活性；另一方面可通过阻断核内激酶对NF-kB反式激活区的磷酸化作用或干扰NF-κB的辅助活化蛋白cAMP应答原件结合蛋白在核内聚集以及P65与RNA聚合酶的相互作用还抑制NF-κB的转录活性，促进细胞凋亡。除了上述机制外，雷公藤甲素还可通过抑制泛素-蛋白酶体，影响RNA聚合酶的活性，影响p53基因表达，激活caspase等多途径发挥抗肿瘤作用，是极具有潜力的抗肿瘤候选药。
雷公藤甲素虽具有显著的抗肿瘤活性，但其本身还存在水溶性差，生物利用度较低、毒性较强，治疗窗窄的等特点，限制了其临床应用。
本领域研发人员并对雷公藤甲素结构进行了修饰性研究，已有研究结果显示：
1：当C14羟基被吸电子取代时，衍生物的细胞毒性将增加，如图1-1；M-1和M-2的细胞毒性都大于TP，但是M-1的活性更强于M-2，这也说明C-14位的立体化学作用很明显。
2：C14当羟基形成三元环氧结构，生物活性增大，毒性减少，因为不能形成分子内氢键的原因，但是当形成的是5元环时，则活性减弱，可能是由于空间位阻导致受体与药物结合，如图1-2.
3：当C12,13位环氧开环时，形成的结构在体内有一定的稳定性，那么这衍生物的免疫抑制活性将消失，但是它仍然具有抗炎活性；C7,8位氧环结构受亲核进攻的相对性较弱，但是开环后形成的衍生物的生物活性以及细胞毒性都会降低；C12,13位环氧开环的相关衍生物报道较少，但是开环后的衍生物的各种活性变化不到，如图1-3：
4：α，β-不饱和五元内酯环是生物活性必需基团之一，对内酯环的改造会使化合物在抗肿瘤、免疫抑制等方面的活性显著降低。C5位的改造虽然会引起细胞毒活性与免疫抑制活性的降低，但依然保持了体内、外的良好作用，同时毒性的降低更为显著，从而使治疗安全性大大提高，如图1-4。
综上所述，目前雷公藤甲素结构多样性改造或修饰的部位主要包括C14位羟基，α，β-不饱和五元内酯环，C12,13位环氧，C7,8位环氧，C9，11位环氧。C14位的β-OH是分子中唯一的亲核基团，与雷公藤甲素水溶性和细胞毒性作用相关，可与C9,11位的β-环氧基团形成分子内氢键，是抗肿瘤作用的关键基团。当C14位β-OH被吸电子基团取代时，衍生物的细胞毒性将增强；当C14位的β-OH形成三元环氧结构时，不能形成分子内氢键，此时生物活性增加，毒性降低。C12，13位的-环氧结构开环后在体内有一定的稳定性，仍保留抗炎活性，但免疫抑制性消失；C7，8位的环氧结构开环后生物活性及其细胞毒性作用均降低。α，β-不饱和五元内酯环是必需基团，对内酯环的改造会使衍生物在抗肿瘤、免疫抑制等方面的活性降低，但仍具有良好作用，同时毒性的降低更为显著，从而使治疗安全性大大提高。
虽然雷公藤甲素的结构多样性改造和修饰部位主要包括有C14位羟基，C12,13位环氧，α，β不饱和五元内酯环，C7，8位环氧，C9,11位环氧。但改造之后的雷公藤甲素的修饰物中，只有从C14位羟基，C12,13位环氧以及C18位羰基修饰的化合物能在体内再次转换成雷公藤甲素，从而在体内发挥其治疗效果。
适配子(aptamer)是一类具有治疗作用的寡核苷酸，能与靶蛋白发生特异性、高亲和力的结合，其功能类似单克隆抗体。适配子在实际应用中具有许多优点：高亲和力和高特异性；分子量小，可通过细胞膜进入细胞内，能更方便地富集到体内靶向部位；且在体内半衰期长，稳定性好，对环境温度不敏感，易保存；易合成，易修饰，提高了其在临床诊断和治疗中的应用。适配子可直接作为药物治疗疾病，部分适配子在与其对应的靶序列特异结合时，结合位点为蛋白的功能区域，蛋白功能将会被抑制。适配子还可作为药物运输载体，将药物与适配子相连使之具有细胞选择性，避免对正常组织和细胞的毒副作用。
已知的适配子例如AS1411、Sgc8c，其中AS1411是一种富含鸟嘌呤结构的寡聚核苷酸(GROs)，能形成稳定的G-四联体结构，核苷酸序列为5’-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3’，能有效对抗细胞内核酸酶降解。AS1411可与肿瘤细胞表面高表达的核仁素特异性结合，同时膜表面的核仁素又能促进肿瘤细胞对AS1411的大胞饮作用，增加摄取量。众多研究表明，AS1411具有广谱的抗肿瘤活性，通过研究其对多种人类细胞系的抗增殖活性，发现几乎对所有的肿瘤细胞增殖都有很好的抑制作用，IC50达到微摩尔级，该浓度对正常细胞的影响很弱。AS1411的抗肿瘤活性机制主要涉及入核后阻遏细胞DNA复制，使细胞周期停滞于S期，从而抑制肿瘤细胞增殖。Sgc8c是通过以完整细胞为靶的指数富集的配基系统进化技术(cell-SELEX)筛选得到的特异性靶向急性T淋巴细胞白血病的单链DNA适配子，由于其血清稳定性高、特异性强和免疫原性低等优势，Sgc8c作为靶向配体与化疗药物相偶联，在急性T淋巴细胞白血病的治疗上取得了很好的效果。Sgc8c的核苷酸序列为(5′-ATC TAA CTG CTGCGC CGC CGG GAA AAT ACT GTA CGG TTA GA-3′)
而目前尚无将雷公藤甲素及其结构修饰物与适配子进行结合以改良雷公藤甲素及其结构修饰物的生物特性方面的报道。
发明内容
针对现有雷公藤甲素及结构修饰物存在的现有技术情况，本发明提供了新的雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用。
鉴于雷公藤甲素的生物活性主要与其中的官能团有关(其结构如下)：
针对雷公藤甲素的结构改造或修饰部位主要包括有C14位羟基，C12，13位环氧基，α，β不饱和五元内酯环，C7，8位环氧，C9,11位环氧。但是改造之后的雷公藤甲素衍生物中，只有从C14位羟基，C12,13位环氧以及C18位羰基修饰的化合物能在体内再次转换成雷公藤甲素。
因此、本发明提供了具有如下式(1)化合物的新的雷公藤甲素衍生物：
R1=为H或OH；
R2=为H或OH；
R3=为H或OH；
R4=为H或OH；
R5=为H或OH；
R6=为H或OH；
R7=为H或OH；
G为O或NH；
A为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH=CH-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CO-CH2-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7。
作为本发明实施方式之一，可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2,4,6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根-苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c；
M为O或OH；
Z为O；
X为O；
其中A与M、Z或X连接。
作为本发明的实施方式之一，所述A选自
-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH=CH-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
作为本发明实施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物具有如下式II结构：
其中，R1=为H或OH；
R2=为H或OH；
R3=为H或OH；
R4=为H或OH；
R5=为H或OH；
R6=为H或OH；
R7=为H或OH；
G为O或NH；
M为O；
Z为O；
X为O，在C18位形成羰基；
A选自-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH=CH-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CO-CH2-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7；
作为本发明实施方式之一，可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2，4，6三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根-苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基；
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c；
M为O或OH；
Z为O；
X为O；
其中A与M、Z或X连接。
作为本发明的实施方式之一，所述A选自
-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH=CH-CO-、-CH=CH-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。
作为本发明实施方式之一、B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
作为本发明实施方式之一，所述式II雷公藤甲素衍生物为如下结构的化合物：
作为本发明实施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物为具有如下式III的化合物：
其中，
R1=为H或OH；
R2=为H或OH；
R3=为H或OH；
R4=为H或OH；
R5=为H或OH；
R6=为H或OH；
R7=为H或OH；
G为O或NH；
M为OH；
Z为O；
X为O；
A为-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7；
作为本发明实施方式之一，可选择地(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其链烯基的E或Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、或新苯基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、2，4，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2，4，6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根-苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基等。
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
作为本发明实施方式之一，所述A选自-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。
作为本发明实施方式之一，B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
作为本发明实施方式之一，所述式III的雷公藤甲素衍生物为如下结构的化合物：
作为本发明实施方式之一，所述的雷公藤甲素衍生物具有如下式IV的化合物：
其中，R1=为H或OH；
R2=为H或OH；
R3=为H或OH；
R4=为H或OH；
R5=为H或OH；
R6=为H或OH；
R7=为H或OH；
G为O或NH；
M为OH；
Z为O；
X为O；
A为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH=CH-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CO-CH2-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7；
作为本发明实施方式之一，可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，和这些链烯基的包括E和Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基或新苯基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、2，4,6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2,4,6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根-苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基等。
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c；
M为O或OH；
Z为O；
X为O；
其中A与M、Z或X连接。
作为本发明的实施方式之一，所述A选自
-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH=CH-CO-、-CH=CH-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-Ph-CH2-CO-、CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-
-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。
作为本发明实施方式之一，B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
作为本发明实施方式之一，所述式IV的雷公藤甲素衍生物为如下结构的化合物：
本发明还进一步提供了所述新的雷公藤甲素衍生物的制备方法，所述方法包括：
1)将雷公藤甲素或其修饰物与做为桥接中间体于有机溶剂中、-20℃～100℃、可选择地并在催化剂作用下、反应；
2)将碱性溶液中适配子与步骤1)所得产物于有机溶剂中0℃～室温下进行反应。
作为本发明实施方式之一，所述方法中当在C18或C12位结合适配子时，还进一步包括首先对C14位羟基与保护剂进行保护反应，所述保护剂选自叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或苄溴。
作为本发明实施方式之一，所述步骤1)中的有机溶剂选自吡啶、二氯甲烷、乙腈、N-甲基吗啉、二甲基亚砜、三乙胺或N，N二甲基吡啶、或它们中两种或两种以上组合物。
作为本发明实施方式之一，所述步骤1)中的催化剂为氧化银。
作为本发明实施方式之一，所述步骤2)中的碱性溶液选自碳酸钠／碳酸氢钠的缓冲溶液、三乙胺或碳酸钾或它们中的两种或两种以上的组合；作为本发明实施方式之一，所述碳酸钠／碳酸氢钠的缓冲溶液的pH值为9.0。
作为本发明实施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物制备方法的步骤2)中，所述的碱性溶液选自碳酸钠／碳酸氢钠的缓冲溶液、三乙胺或碳酸钾或它们中的两种或两种以上的组合。
作为本发明实施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物制备方法的步骤2)中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基亚砜、乙腈或氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐(DMT-MM)，或它们中的两种或两种以上的组合。
作为本发明实施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物制备方法的步骤步骤2)中，所述的桥接中间体可以选自以丁二酸酐、光气、烯丙基溴、丙炔酸、4-溴甲基苯甲酸、异氰酸酯、酰氯、氯甲酸酯、苯磺酰氯、2-溴乙酰氯或4-溴-2-丁烯酸甲酯或它们的类似物。
本发明方法中的桥接中间体均为本领域已知的小分子化合物，既可以通过市售的方式进行购买、也可以由本领域技术人员通过现有技术文献记载内容制备而成，所述桥接中间体的小分子化合物包括但不限于丁二酸酐、光气、丙炔酸、4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸乙酯、4-溴甲基苯甲酸乙酯、异氰酸乙酸甲酯、4-溴-2-丁烯酸甲酯、氯甲酸酯、2-溴乙酰氯、4-磺酰氯苯甲酸甲酯或它们的类似物。
作为本发明实施方式之一，本发明所述制备方法中雷公藤甲素及其修饰物均为本领域已知的化合物，既可以通过市售的方式进行购买、也可以由本领域技术人员通过现有技术文献记载内容制备而成，其包括但不限于雷公藤乙素，雷公藤内酯酮，雷公藤内酯，16-羟基雷公藤内酯醇或雷公藤内酯三醇。
本发明所述发明中的适配子包括但不限于AS1411或Sgc8c，还可以是其他的具有类似属性的已知适配子，所述适配子的来源既可以通过市售的方式进行购买、也可以由本领域技术人员通过现有技术文献记载内容制备而成。
本发明方法中涉及各反应中间产物及目的产物根据下一步反应需要进行分离纯化步骤，所述步骤均可以由本领域技术人员根据本领域常识及本发明记载采用常规的方法进行分离纯化、所述分离纯化方法包括但不限于本领域常用的过滤、相分离、结晶、吸附、色谱柱洗脱等各种常规的方法。
本发明中本领域技术人员可以根据本领域常识，例如利用包括但不限于眼睛观察、TLC、HPLC的方法来判断各反应过程的反应完全程度，本发明根据需要所采用的上述方法均可以由本领域技术人员结合常识来进行操作。
作为本发明实施方式之一，如采用丁二酸酐或其类似物作为桥接中间体时制备含有取代基A为-CO-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修饰物与适配子结合的衍生物时；所述丁二酸酐或其类似物指包括但不限于丙二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐、庚二酸酐等等；
其制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备，作为实施方式之一，其制备方法包括：
将在常温条件下，向溶有雷公藤甲素或其修饰物的吡啶溶液中加入丁二酸酐或其类似物；然后在氮气保护的条件下，使反应体系升温至70℃～100℃下、应结束后，降至室温，分离精制所得中间产物；然后将所得中间产物溶于二甲基亚砜(DMSO)(或性质类似的溶剂)中，并将DMT-MM溶于蒸馏水中，同时将适配子溶于碱性缓冲溶液中；之后将溶于DMSO中的中间产物和溶于蒸馏水中的DMT-MM一次性加入到含有适配子的碱性缓冲溶液中，室温条件下充分反应、即得到相应的本发明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。
作为本发明实施方式之一，采用丁二酸酐作为桥接中间体，制备C14位结合适配子的式(II)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，采用光气作为桥接中间体，制备C14位结合适配子的式(II)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，如采用丙炔酸或其类似物作为桥接中间体时制备含有取代基A为-CH=CH-CO-或-CH=CH-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修饰物与适配子结合的衍生物时；所述的丙炔酸或其类似物指包括但不限于丙炔酸、丁炔酸、戊炔酸、庚炔酸等等；
其制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备，作为实施方式之一，其制备方法包括：
将丙炔酸溶于N,N二甲酰胺(DMF)中，加入弱碱(例如包括但不限于碳酸氢钠)，室温条件下反应，加入烯丙基溴，保持在室温条件反应，反应完全后，得该方法中的中间产物-1；然后将雷公藤甲素或其修饰物与中间产物-1溶于乙腈溶剂中、然后加入N-甲基吗啉(NMM)，室温条件下反应完全，得到该方法中的中间产物-2；然后将中间产物-2溶于四氢呋喃中，加入吗啉和四三苯基膦钯，常温条件下反应完全，得到该方法中的中间产物-3；然后将所得中间产物-3溶于二甲基亚砜(DMSO)(或性质类似的溶剂)中，并将DMT-MM溶于蒸馏水中，并将适配子溶于碱性缓冲溶液中；之后将溶于DMSO中的中间产物和溶于蒸馏水中的DMT-MM一次性加入到含有适配子的碱性缓冲溶液中，室温条件下充分反应、即得到相应的本发明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。
作为本发明实施方式之一，采用丙炔酸作为桥接中间体，制备C14位结合适配子的式(II)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，如采用4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯或其类似物作为桥接中间体时制备含有取代基A为-CH(OCH3)-Ph-CO-、CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修饰物与适配子结合的衍生物时；所述的4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯或其类似物指包括但不限于4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯、4-溴(甲氧基)甲基苯乙酸甲酯、4-溴(甲氧基)甲基苯丙酸甲酯、4-溴(甲氧基)甲基苯丁酸甲酯、或其它们的乙酯、丙酯或丁酯等等；
其制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备，作为实施方式之一，其制备方法包括：
在0℃，氮气条件下，将雷公藤甲素或其修饰物溶于DMF中，在加入4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯或其类似物和催化剂；温度下反应完全，得该方法中的中间产物-1；在0℃条件下，将反应中间产物-1溶于二氯甲烷中(DCM)中，加入氢氧化钠水溶液，保持此温度条件下反应完全，得到该方法中的中间产物-2；然后将所得中间产物-2溶于二甲基亚砜(DMSO)(或性质类似的溶剂)中，并将DMT-MM溶于蒸馏水中，并将适配子溶于碱性缓冲溶液中；将溶于DMSO中的中间产物和溶于蒸馏水中的DMT-MM一次性加入到含有适配子的碱性缓冲溶液中，室温条件下充分反应、即得到相应的本发明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。
作为本发明实施方式之一，采用4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯作为桥接中间体，制备C14位结合适配子的式(II)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，如采用4-溴甲基苯乙酸甲酯或其类似物作为桥接中间体制备含有取代基A为-CH2-Ph-CO-或CH2-Ph-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修饰物与适配子结合的衍生物时；所述的4-溴甲基苯乙酸甲酯或其类似物指包括但不限于4-溴甲基甲基苯甲酸甲酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、4-溴甲基苯丙酸甲酯、4-溴甲基苯丁酸甲酯、或其它们的乙酯、丙酯或丁酯等等；
其制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备，作为实施方式之一，其制备方法包括：
在0℃，氮气条件下，将雷公藤甲素或其修饰物溶于DMF中，在加入4-溴甲基苯乙酸甲酯或其类似物和催化剂；温度下反应完全，得该方法中的中间产物-1；在0℃条件下，将反应中间产物-1溶于二氯甲烷(DCM)中，加入氢氧化钠水溶液，保持此温度条件下反应完全，得到该方法中的中间产物-2；然后将所得中间产物-2溶于二甲基亚砜(DMSO)(或性质类似的溶剂)中，并将DMT-MM溶于蒸馏水中，并将适配子溶于碱性缓冲溶液中；将溶于DMSO中的中间产物和溶于蒸馏水中的DMT-MM一次性加入到含有适配子的碱性缓冲溶液中，室温条件下充分反应、即得到相应的本发明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。
作为本发明实施方式之一，采用4-溴甲基苯乙酸甲酯作为桥接中间体，制备C14位结合适配子的式(II)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，如采用异氰酸乙酸甲酯或其类似物作为桥接中间体制备含有取代基A为-CO-NH-CO-或-CO-NH-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修饰物与适配子结合的衍生物时；所述的异氰酸乙酸甲酯或其类似物指包括但不限于异氰酸乙酸甲酯、异氰酸甲酸甲酯、异氰酸丙酸甲酯、异氰酸丁酸甲酯或其它们的甲酯、丙酯或丁酯等等；
其制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备，作为实施方式之一，其制备方法包括：
将雷公藤甲素或其修饰物和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入异氰酸乙酸甲酯或其类似物，室温条件下反应完全，得到该方法中的中间产物-1；在0℃条件下，将中间产物-1溶于DCM中，加入氢氧化钠水溶液，保持此温度条件下反应完全，得到该方法中的中间产物-2；在室温条件下，将中间产物-2溶于DMF中，然后加入羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，在室温条件反应完全，加入适配子，继续反应完全、即得相应的本发明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。
作为本发明实施方式之一，采用异氰酸乙酸甲酯作为桥接中间体，制备C14位结合适配子的式(II)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，如采用4-溴-2-丁烯酸甲酯或其类似物作为桥接中间体制备含有取代基A为-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修饰物与适配子结合的衍生物时；所述的4-溴-2-丁烯酸甲酯或其类似物指包括但不限于4-溴-2-丁烯酸甲酯、4-溴-2-戊烯酸甲酯、4-溴-2-己烯酸甲酯、4-溴-2-庚烯酸甲酯、4-溴-2-辛烯酸甲酯或其它们的乙酯、丙酯或丁酯等等；
其制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备，作为实施方式之一，其制备方法包括：
在0℃，氮气条件下，将雷公藤甲素或其修饰物溶于DMF中，在加4-溴-2-丁烯酸甲酯或其类似物和催化剂，室温下反应完全得该方法中的中间产物-1。在0℃条件下，将中间产物-1溶于DCM中，加入氢氧化钠水溶液，保持此温度条件下反应完全，得方法中的中间产物-2；然后将所得中间产物-2溶于二甲基亚砜(DMSO)(或性质类似的溶剂)中，并将DMT-MM溶于蒸馏水中，并将适配子溶于碱性缓冲溶液中；将溶于DMSO中的中间产物-2和溶于蒸馏水中的DMT-MM一次性加入到含有适配子的碱性缓冲溶液中，室温条件下充分反应即得到相应的本发明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。
作为本发明实施方式之一，采用4-溴-2-丁烯酸甲酯作为桥接中间体，制备C14位结合适配子的式(II)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，如采用3-(氯羰基氧基)丙酸苄酯或其类似物作为桥接中间体制备含有取代基A为-CO-CH2-或-CO-O-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修饰物与适配子结合的衍生物时；所述的3-(氯羰基氧基)丙酸苄酯或其类似物指包括但不限于3-(氯羰基氧基)乙酸苄酯、3-(氯羰基氧基)丁酸苄酯、3-(氯羰基氧基)戊酸苄酯、3-(氯羰基氧基)己酸苄酯、3-(氯羰基氧基)庚酸苄酯或其它们的乙酯、丙酯或丁酯、苯甲酯、苯乙酯等等；
其制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备，作为实施方式之一，其制备方法包括：
在0℃氮气条件下，将雷公藤甲素或其修饰物和N,N-二甲基吡啶溶于二氯甲烷中，然后加入3-(氯羰基氧基)丙酸苄酯或其类似物、室温下反应完全，得到该方法中的中间产物-1；将中间产物-1溶于甲醇中，加入催化剂，常温条件反应完全、得到该方法中的中间产物-2；然后将所得中间产物-2溶于二甲基亚砜(DMSO)(或性质类似的溶剂)中，并将DMT-MM溶于蒸馏水中，并将适配子溶于碱性缓冲溶液中；将溶于DMSO中的中间产物-2和溶于蒸馏水中的DMT-MM一次性加入到含有适配子的碱性缓冲溶液中，室温条件下充分反应即得到相应的本发明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。
作为本发明实施方式之一，采用3-(氯羰基氧基)丙酸苄酯作为桥接中间体，制备C14位结合适配子的式(II)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，如采用2-溴乙酰氯或其类似物作为桥接中间体制备含有取代基A为-CO-CH2-或-CO-O-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修饰物与适配子结合的衍生物时；所述的2-溴乙酰氯或其类似物指包括但不限于2-溴乙酰氯、2-溴甲酰氯、2-溴丙酰氯、2-溴丁酰氯、2-溴戊酰氯、2-溴己酰氯、2-溴庚酰氯等等；其制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备，作为实施方式之一，其制备方法包括：在0℃，氮气条件下，将雷公藤甲素或其修饰物溶于DMF中，在加入苄溴和催化剂。室温完全得该方法的中间产物-1；将中间产物-1溶于四氢呋喃(THF)中，加入氢氧化钠水溶液，将反应体系升温至50～75℃反应完全，即得该方法中的中间产物-2。将中间产物-2溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在0℃条件下缓慢滴加溶于二氯甲烷中的甲氧基羰基苯磺酰氯，滴加完后，是反应体系自然升至室温，反应完全的该方法中的目标产物-3。将目标产物-3溶于THF中，加入50mg10％钯碳，置换氢气，常温反应5h，TLC监测反应，反应结束后，抽滤除去钯碳，直接进行下一步；在0℃条件下，将上步产物溶于DCM中，加入氢氧化锂水溶液，保持此温度条件下反应完全，即得相应的本发明所述的新的雷公藤甲素的衍生物
作为本发明实施方式之一，采用2-溴乙酰氯作为桥接中间体，制备C14位结合适配子的式(II)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，如采用4-磺酰氯苯甲酸甲酯(methyl-4-(chlorosulfonyl)-benoate)或其类似物作为桥接中间体制备含有取代基A为-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-的雷公藤甲素或其修饰物与适配子结合的衍生物时；所述的4-溴-2-丁烯酸甲酯或其类似物指包括但不限于4-磺酰氯苯乙酸甲酯、4-磺酰氯苯丙酸甲酯、4-磺酰氯苯丁酸甲酯、4-磺酰氯苯戊酸甲酯、4-磺酰氯苯己酸甲酯、4-磺酰氯苯庚酸甲酯、4-磺酰氯苯辛酸甲酯或其它们的乙酯、丙酯或丁酯等等；
作为本发明实施方式之一，采用4-磺酰氯苯甲酸甲酯作为桥接中间体，制备C12位结合适配子的式(III)化合物时，所述合成路线如下：
作为本发明实施方式之一，采用丁二酸酐作为桥接中间体，制备C18位结合适配子的式(IV)化合物时，所述合成路线如下：
本发明上述以合成路线图显示的采用不同桥接中间体以制备本发明新的雷公藤甲素衍生物的方法中，仅是以雷公藤甲素为起始原料的示范例，上述合成路线中并不仅仅限于雷公藤甲素本身、其同样适用于其他的具有医药活性的其他雷公藤甲素的修饰物以制备成本发明所要求的与适配子结合的新衍生物，例如包括但不限于雷公藤乙素，雷公藤内酯酮，雷公藤内酯，16-羟基雷公藤内酯醇以及雷公藤内酯三醇。
本发明还提供了式I所示的雷公藤甲素衍生物的制药用途，即在制备治疗胰腺癌、肾癌、小细胞肺癌、脑癌、神经癌、骨癌、淋巴癌、肠癌、子宫癌、乳腺癌、白血病、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤等肿瘤的药物的应用。
在本发明的制药应用中，可以将本发明新雷公藤甲素衍生物与适当药用辅料制备本领域常用的各种制剂包括但不限于注射剂、口服剂等，其给药途径包括但不限于肌肉、皮下、静脉注射、以及口服、鼻腔等给药。
说明书附图
图1：实施例1中AS1411的质谱图；
图2：实施例12中Sgc8c的质谱图；
图3：为实施例1中的A-2的LC-MS图谱；
图4：为实施例1中的A-2的H-NMR图谱；
图5：为实施例1中的A-3(即化合物(1))的LC-MS图谱；
图6：为实施例1中的A-3(即化合物(1))的HPLC图谱；
图7：为实施例3中的D-1的LC-MS图谱；
图8：为实施例3中的D-1的H-NMR图谱；
图9：为实施例3中的D-2的LC-MS图谱；
图10：为实施例3中的D-2的H-NMR图谱；
图11：为实施例3中的D-3(即化合物(3))的LC-MS图谱；
图12：为实施例3中的D-1(即化合物(3))的HPLC图谱；
图13：为实施例12中的W-1的LC-MS图谱；
图14：为实施例12中的W-1的H-NMR图谱；
图15：为实施例12中的W-2的LC-MS图谱；
图16：为实施例12中的W-2的H-NMR图谱；
图17：为实施例12中的W-3(即化合物(22))的LC-MS图谱
图18：为实验例1中的A-3(即化合物(1))体外抑制BxPC-3生长作用曲线(24小时)；
图19：为实验例1中的A-3(即化合物(1))体外抑制BxPC-3生长作用曲线(48小时)；
图20：为实验例2中的W-3(即化合物(22))体外抑制CCRF-CEM生长作用曲线(24小时)；
图21：为实验例2中的W-3(即化合物(22))体外抑制L-02生长作用；
图22：为实验例3中的A-3(即化合物(1))体内稳定性研究；
图23：为实验例3中的A-3(即化合物(1))血浆稳定性研究；
图24：为实验例3中的A-3(即化合物(1))心脏稳定性研究；
图25：为实验例3中的A-3(即化合物(1))肺脏稳定性研究；
图26：为实验例3中的A-3(即化合物(1))脾脏稳定性研究；
图27：为实验例3中的A-3(即化合物(1))肝脏稳定性研究；
图28：为实验例3中的A-3(即化合物(1))肾脏稳定性研究；
图29：为实验例1中的A-3(即化合物(1))肿瘤组织稳定性研究。
具体实施方式
本发明通过以下实施例和／或实验例进一步说明本发明，但本发明并不受限于此。
实施例1化合物(1)的制备
实验操作：
化合物A-2的合成：
在常温条件下，向溶有TP(150mg，0.42mmol)的吡啶溶液中加入丁二酸酐(125mg，1.25mmol)。在氮气保护的条件下，使反应体系升温至85℃，并保持在此温度下反应30小时。反应结束后(TLC监测)，降至室温，加入正己烷，将产生的固体抽滤，并用正己烷洗涤固体产物。最后将粗品通过正己烷／乙酸乙酯来重结晶进行纯化得到A-2。
LC-MS(ESI)：[M+H]+：461；[M+Na]+：483
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ=5.09(s，1H)，4.68(s，2H)，3.83(d，J=2.8Hz，1H)，3.53(d，J=2.4，1H)，3.46(d，J=5.6Hz，1H)，2.72(m，5H)，2.31(m，1H)，2.14(m，2H)，1.89(m，2H)，1.56(m，1H)，1.22(m，1H)，1.05(s，3H)，0.95(d，J=7.2Hz，3H)，0.83(d，J=7.2Hz，3H).
化合物A-3的合成：
将(3mg)的AS1411溶于pH=9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO(54ul)中的A-2(5.4umol，150eq.)和溶于ddH2O(54uL)中的DMT-MM(5.4umol，200eq.)，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP HPLC纯化粗品后得到目标产物A-3。
MS：calculated8926(found8926.6)
实施例1中相关原料或产物的图谱参见图1、3-6。
实施例2化合物(2)的制备
化合物B-2的合成：
在-20℃，氮气条件下，将光气(phosgene)(108mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷中，再将溶于二氯甲烷中的TP(360mg，1mmol)逐滴加入，滴加完成后，保持在这样的温度下反应0.5小时，然后自然升至室温反应2小时。TLC监测反应结束后，在减压条件下除去生成的盐酸气体以及未反应的光气。然后将粗品直接用于下一步。
化合物B-3的合成：
在0℃条件下，将AS1411(3mg)溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(2.02mg，0.02mmol)，然后将上步所得到B-2(4.22mg，0.01mmol)滴加入反应瓶中，然后将整个反应体系自然升至室温反应4小时，TLC或是LC-MS监测反应结束后，纯化即得。
MS：calculated8872(found8871.4)
实施例3化合物(3)的制备
将C-1(0.91g，13mmol)溶于DMF中，加入碳酸氢钠(2.18g，26mmol)，室温条件下搅拌一个小时后，加入烯丙基溴(2.28g，16.9mmol)，保持在室温条件过夜反应，TLC监测反应完全后，向反应体系中加入EA，然后用水多次萃取，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到C-2粗品。
化合物D-1的合成：
将TP(50mg，139umol)和C-2(23mg，208umol)溶于乙腈中，然后加入NMM(15ul，0.5eq.)，这个反应体系保持在室温条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，在减压条件下除去有机溶剂，得到的粗品经过快速硅胶柱得到纯品D-1.
LC-MS(ESI)：[M+H]+：471；[M+Na]+：493
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ=7.41(d，J=12.4Hz，1H)，5.91-5.98(m，1H)，5.47(d，J=12.4Hz，1H)，5.31(dd，J=1.2，17.4Hz，1H)，5.22(dd，J=1.2，10.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.61(d，J=3.6Hz，2H)，3.82(d，J=3.2Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.60(d，J=2.8Hz，1H)，3.38(d，J=5.6Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.30(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，1.92-2.06(m，2H)，1.57-1.61(m，3H)，1.17-1.25(m，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，0.87(d，J=6.8Hz，3H).
化合物D-2的合成：
将D-1(15ul，0.5eq.)溶于四氢呋喃中，加入吗啉(50ul，10equiv.)和四三苯基膦钯(14mg，0.15equiv.)，常温条件下反应，LC-MS监测反应，直到D-1反应消失完全，将有机溶剂减压除去后，粗品经过制备色谱柱纯化得到纯品D-2.
LC-MS(ESI)：[M+H]+：431
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ=7.47(d，J=12.0Hz，1H)，5.42(d，J=12.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.83(d，J=3.2Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.57(d，J=2.8Hz，1H)，3.39(d，J=5.39Hz，1H)，2.68-2.72(m，1H)，2.31-2.35(m，1H)，2.18-2.23(m，4H)，1.93-2.06(m，2H)，1.60(dd，J=4.8，12.4Hz，1H)，1.20-1.25(m，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，0.88(d，J=6.8Hz，3H).
化合物D-3的合成：
将AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的D-2(5mg，1200nmol)和溶于H2O(200ul)中的(200nmol)DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP HPLC纯化粗品后得到目标产物D-3。
MS：calculated8896(found8895.9)
实施例3中相关原料或产物的图谱参见图7-12。
实施例4化合物(4)的制备方法
化合物G-2的合成：
在0℃，氮气条件下，将TP(360mg，1mmol)溶于DMF中，在加入Z-1(680mg，2.5mmol)和氧化银(458mg，2mmol)。反应体系自然升至室温，并在此温度下反应24小时，TLC监测反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。
化合物G-3的合成：
在0℃条件下，将G-2(552mg，1mmol)溶于DCM中，加入氢氧化钠(80mg，2mmol)水溶液，保持此温度条件下反应，TLC监测反应完全后，用二氯甲烷萃取，将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到G-3粗品。
化合物G-4的合成：
将AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的G-3(5mg，1000nmol)和溶于H2O(200ul)中的(200nmol)DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP HPLC纯化粗品后得到目标产物G-4。
MS：calculated8992(found8992.6)
实施例5化合物(5)的制备方法
化合物H-1的合成：
在0℃，氮气条件下，将TP(360mg，1mmol)溶于DMF中，在加入Z-2(602mg，2.5mmol)和氧化银(458mg，2mmol)。反应体系自然升至室温，并在此温度下反应24小时，TLC监测反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。
化合物H-2的合成：
在0℃条件下，将H-1(522mg，1mmol)溶于DCM中，加入氢氧化钠(80mg，2mmol)水溶液，保持此温度条件下反应，TLC监测反应完全后，用二氯甲烷萃取，将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到H-2粗品。
化合物H-3的合成：
将AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的H-2(5mg，950nmol)和溶于H2O(200ul)的DMT-MM(200nmol)，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP HPLC纯化粗品后得到目标产物H-3。
MS：calculated8918(found8919.2)
实施例6化合物(6)的制备
化合物K-2的合成：
将TP(360mg，1mmol)和三乙胺(120mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷中，然后加入Z-3(126mg，1.1mmol)，这个反应体系保持在室温条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，在减压条件下除去有机溶剂，得到的粗品经过快速硅胶柱得到纯品K-2。
化合物K-3的合成：
在0℃条件下，将K-2(475mg，1mmol)溶于DCM中，加入氢氧化钠(80mg，2mmol)水溶液，保持此温度条件下反应，TLC监测反应完全后，用二氯甲烷萃取，将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到K-3粗品。
化合物K-4的合成：
在室温条件下，将上步所以的K-3(461mg，1mmol)溶于DMF中，然后加入HOBT(148mg，1.1mmol)和EDCI(210mg，1.1mmol)，在室温条件反应0.5小时后，加入AS1411(20nmol)，并在此温度下继续反应3小时，TLC或是LC-MS监测反应结束后，纯化即得。
MS：calculated8929(found8929.8)
实施例7化合物(7)的制备
化合物L-2的合成：
在0℃，氮气条件下，将TP(360mg，1mmol)溶于DMF中，在加入Z-4(442mg，2.5mmol)和氧化银(458mg，2mmol)。反应体系自然升至室温，并在此温度下反应24小时，TLC监测反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。
化合物L-3的合成：
在0℃条件下，将L-2(458mg，1mmol)溶于DCM中，加入氢氧化钠(80mg，2mmol)水溶液，保持此温度条件下反应，TLC监测反应完全后，用二氯甲烷萃取，将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到L-3粗品。
化合物L-4的合成：
将AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的L-3(5mg，1120nmol)和溶于H2O(200ul)中的DMT-MM(200nmol)，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP HPLC纯化粗品后得到目标产物L-4。
MS：calculated8912(found8913.2)
实施例8化合物(8)的制备
化合物N-2的合成：
在0℃，氮气条件下，将TP(360mg，1mmol)和三乙胺(151mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷中，然后加入Z-4(177mg，1.1mmol)，这个反应体系升至室温条件下反应，TLC监测反应完全后，在减压条件下除去有机溶剂，得到的粗品经过快速硅胶柱得到纯品N-2。
化合物N-3的合成：
将N-2(480mg，1mmol)溶于乙腈中，加入碳酸钾(129mg，1.2mmol)，然后氮气保护的条件下加入AS1411(20nmol)，然后将整个反应体系升至50℃反应4小时，TLC或是LC-MS监测反应结束后，纯化即得N-3
MS：calculated8886(found8887.4)
实施例9化合物(9)的制备
化合物O-2的合成：
在0℃，氮气条件下，将TP(360mg，1mmol)和N,N-二甲基吡啶(146mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷中，然后加入Z-5(266mg，1.1eq)，这个反应体系升至室温条件下反应，TLC监测反应完全后，在减压条件下除去有机溶剂，得到的粗品经过快速硅胶柱得到纯品O-2。
化合物O-3的合成：
将O-2(566mg，1mmol)溶于甲醇中，加入50mg的10％的钯碳，置换氢气后，在常温条件反应，TLC监测反应完全后，抽滤，蒸去有机溶剂，得到粗品，再选择合适的纯化方法得到O-3.
化合物O-4的合成：将AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的O-2(5mg，1050nmol)和溶于H2O(200ul)中的DMT-MM(200nmol)，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP HPLC纯化粗品后得到目标产物O-3。
MS：calculated8946(found8947.2)
实施例10化合物(50)的制备
化合物E-2的合成：
在0℃，氮气条件下，将TP(360mg，1mmol)溶于DMF中，在加入苄溴(422mg，2.5mmol)和氧化银(458mg，2mmol)。反应体系自然升至室温，并在此温度下反应24小时，TLC监测反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。
化合物E-3的合成：
将E-2(450mg，1mmol)溶于THF中，加入氢氧化钠(120mg，3mmol)水溶液，将反应体系升温至75℃反应，TLC监测反应完全后，使反应体系降至室温，加压除去THF，用二氯甲烷萃取，将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到E-3粗品。
化合物E-4的合成：
将E-3(468mg，1mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(151mg，1.5mmol)，在0℃条件下缓慢滴加溶于二氯甲烷中的甲氧基羰基苯磺酰氯(280mg，1.2mmol)，滴加完后，是反应体系自然升至室温，TLC监测反应，反应完全后，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到E-4粗品。
化合物E-5的合成：
将E-4(666mg，1mmol)溶于THF中，加入50mg10％钯碳，置换氢气，常温反应5h，TLC监测反应，反应结束后，抽滤除去钯碳，直接进行下一步；在0℃条件下，将1mmol的上步产物溶于DCM中，加入氢氧化锂(38mg，2mmol)水溶液，保持此温度条件下反应，TLC监测反应完全后，用二氯甲烷萃取，将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到E-5粗品
化合物E-6的合成：
将(3mg)的AS1411溶于pH=9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO(54ul)中的E-5(5.4umol，150eq.)和溶于ddH2O(54uL)中的DMT-MM(5.4umol，200eq.)，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP HPLC纯化粗品后得到目标产物E-6。
MS：calculated9012(found9012.4)
实施例11化合物(64)的制备
化合物F-2的合成：
在0℃条件下，将TP(360mg，1mmol)溶于二氯甲烷中，加入DIEA(195mg，1.5mmol)，然后将用二氯甲烷稀释后的叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)(317mg，1.2mmol)缓慢滴加进去，保持这个温度反应0.5小时后升至室温反应4小时，TLC监测反应完全后，将反应液倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，可得F-2粗品。
化合物F-3的合成：
将F-2(474mg，1mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，在-78℃，氮气保护的条件下，缓慢加入稍微过量的LDA，保持这个温度反应一个小时后，加入丁二酸酐(100mg，1mmol)，然后将反应体系自然升至室温反应2小时，TLC监测反应完全后，将加入饱和的氯化铵水溶液，再将这个溶液浓缩蒸去四氢呋喃，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，可得F-3粗品。
化合物F-4的合成：
将F-3(574mg，1mmol)溶于干燥的四氢呋喃和水的混合溶液中，在室温条件下，加入四丁基氟化铵(313mg,1.2mmol)，常温搅拌反应3小时后，浓缩，再用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，可得F-4粗品。
化合物F-5的合成：
在室温条件下，将上步所以的F-4(460mg，1mmol)溶于二氯甲烷中，然后加入HATU(148mg，1.1mmol)和DIEA(210mg，1.1mmol)，在室温条件反应0.5小时后，加入AS1411(20nmol)，并在此温度下继续反应3小时，TLC或是LC-MS监测反应结束后，纯化即得。
MS：calculated8926(found8927.2)
实施例12化合物(22)的制备
将C-1(0.91g，13mmol)溶于DMF中，加入碳酸氢钠(2.18g，26mmol)，室温条件下搅拌一个小时后，加入烯丙基溴(2.28g，16.9mmol)，保持在室温条件过夜反应，TLC监测反应完全后，向反应体系中加入EA，然后用水多次萃取，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到C-2粗品。
化合物W-1的合成：
将TP(50mg，139umol)和C-2(23mg，208umol)溶于乙腈中，然后加入NMM(15ul，0.5eq.)，这个反应体系保持在室温条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，在减压条件下除去有机溶剂，得到的粗品经过快速硅胶柱得到纯品W-1.
LC-MS(ESI)：[M+H]+：471；[M+Na]+：493
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ=7.41(d，J=12.4Hz，1H)，5.91-5.98(m，1H)，5.47(d，J=12.4Hz，1H)，5.31(dd，J=1.2，17.4Hz，1H)，5.22(dd，J=1.2，10.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.61(d，J=3.6Hz，2H)，3.82(d，J=3.2Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.60(d，J=2.8Hz，1H)，3.38(d，J=5.6Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.30(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，1.92-2.06(m，2H)，1.57-1.61(m，3H)，1.17-1.25(m，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，0.87(d，J=6.8Hz，3H).
化合物W-2的合成：
将W-1(15ul，0.5eq.)溶于四氢呋喃中，加入吗啉(50ul，10equiv.)和四三苯基膦钯(14mg，0.15equiv.)，常温条件下反应，LC-MS监测反应，直到W-1反应消失完全，将有机溶剂减压除去后，粗品经过制备色谱柱纯化得到纯品W-2.
LC-MS(ESI)：[M+H]+：431
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ=7.47(d，J=12.0Hz，1H)，5.42(d，J=12.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.83(d，J=3.2Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.57(d，J=2.8Hz，1H)，3.39(d，J=5.39Hz，1H)，2.68-2.72(m，1H)，2.31-2.35(m，1H)，2.18-2.23(m，4H)，1.93-2.06(m，2H)，1.60(dd，J=4.8，12.4Hz，1H)，1.20-1.25(m，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，0.88(d，J=6.8Hz，3H).
化合物W-3的合成：
将Sgc8c(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的D-2(5mg，1200nmol)和溶于H2O(200ul)中的(200nmol)DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP HPLC纯化粗品后得到目标产物W-3。
MS：calculated13263(found13261.9)
实施例12中相关原料或产物的图谱参见图2、13-17。
实验例1雷公藤甲素-AS1411偶合物体外抑制肿瘤细胞生长
1.实验材料：
药物：
雷公藤甲素(TP)，来源：市购；
AS1411(又称“核仁素适配子”)，来源：市购；
雷公藤甲素-AS1411偶合物(又称“药物1”)、来源：采用实施3制备的化合物(3)。
细胞培养用培基(DMEM、McCoy's、RPMI-1640、Leibovitz′sL-05)购买于GIBCO，胎牛血清购买于Hyclone。
CCK-8用于检测细胞活性，购自Sigma。
实验所用的5株胰腺癌细胞(MiaPaCa-2、PANC-1、BxPC-3、SW1990、ASPC-1)均从上海细胞库购买。
2.实验方法
1)细胞培养：
MiaPaCa-2、PANC-1的培养基为DMEM，BxPC-3、ASPC-1培养基为RPMI1640培基，SW1990培养基为L-05。向以上培养添加胎牛血清和双抗，配成最终含量为10％和1％的完全培基。将细胞置于温度为37℃、CO2浓度为5％的孵育箱中培养。
2)抗肿瘤活性考察：
胰腺癌细胞(MiaPaCa-2、PANC-1、BxPC-3、SW1990、ASPC-1)以较低密度，(1×103～1×104，具体数据取决于细胞系，培养条件参照上海细胞库，)均匀铺于96孔板，在培养箱中过夜使之贴壁，倒掉旧培基，更换含药无血清培基。雷公藤甲素溶于DMSO配成浓度为10mM的储备液，雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物和核仁素适配子，均溶于无血清培基配成10mM溶液，现配现用。以无血清培基作为空白对照，雷公藤甲素、雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物、核仁素适配子给药终浓度梯度为：0、25、50、100、200nM。在温度为37℃、CO2浓度为5％的孵育箱培育24h、48h。用MTT检测细胞活性。平行操作4次。
3.实验结果：
和空白对照相比，在50nM-200nM浓度范围内，TP、TP-AS1411偶合物能显著抑制胰腺癌细胞具有杀伤作用，具有时间和剂量的依赖性。核仁素适配子对胰腺癌细胞无明显作用。核仁素适配子组相比，TP-核仁素适配子偶合物对胰腺癌细胞的作用具有显著性，具体参见表1和图18-19，29。
表1
实验例2雷公藤甲素-SGC8C偶合物体外抑制肿瘤细胞生长研究：
1.实验材料：
药物：
雷公藤甲素(TP)，来源：市购
SGC8C(又称“白血病适配子”)，来源：市购；
取雷公藤甲素-SGC8C偶合物(又称“药物2”)、来源：采用实施例12制备的化合物(22)。
细胞株：急性淋巴细胞白血病T细胞(CCRF-CEM)、肝细胞(L-02)。
2.实验方法：
细胞培养：急性淋巴细胞白血病T细胞(CCRF-CEM)，肝细胞(L-02)培养基为RPMI1640培基。向以上培养添加胎牛血清和双抗，配成最终含量为10％和1％的完全培基。将细胞置于温度为37℃、CO2浓度为5％的孵育箱中培养。定期观察细胞生长状况并进行细胞计数，所有实验都取对数生长期细胞进行。
受试药处理：雷公藤甲素溶于DMSO，配制成浓度为1mg/mL的储备液，储存于-20℃冰箱；sgc8c溶于无血清培养基，充分溶解后置于-20℃冰箱保存；雷公藤甲素-sgc8c偶合物用双蒸水充分溶解，现配现用。
细胞活性实验：急性淋巴细胞白血病T细胞(CCRF-CEM)，肝细胞(L-02)以较低密度，(1×103～1×104，具体数据取决于细胞系)均匀铺于96孔板，在培养箱中过夜使之贴壁，倒掉旧培基，更换含药无血清培基。雷公藤甲素溶于DMSO配成浓度为10mM的储备液，雷公藤甲素-sgc8c溶于无血清培基配成10mM溶液，现配现用。以无血清培基作为空白对照，雷公藤甲素、雷公藤甲素-sgc8c给药终浓度梯度为：0、25、50、100、200nM。在温度为37℃、CO2浓度为5％的孵育箱培育24h、48h。用MTT检测细胞活性。平行操作3次。
3.实验结果
与空白对照组比较，在50nM～200nM浓度范围内，雷公藤甲素对CCRF-CEM和L-02细胞有显著细胞毒性，具有剂量依赖性。雷公藤甲素-sgc8c对CCRF-CEM具有显著细胞毒性，而对L-02细胞无明显作用。和空白对照相比，sgc8c对两者均无明显杀伤作用，参见表2和图20-21。
表2
实验3雷公藤甲素-AS1411偶合物体内分布考察
1.实验材料：
实验药品及试剂：雷公藤甲素(TP)，来源：市场购买；
AS1411(又称“核仁素适配子”)，来源：市场购买；
雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物，来源：采用实施例3制备的化合物(3)；
RPMI1640培养基，胎牛血清，青霉素-链霉素，基质胶，无水乙醇，生理盐水，乙酸乙酯，乙腈等。
细胞：人源胰腺癌细胞系BxPC-3。
实验动物：雌性裸鼠。
实验仪器：超净工作台，CO2培养箱，倒置显微镜，高速离心机，超速离心机，真空干燥器，高效液相色谱仪。
2.试验方法：
2.1胰腺癌肿瘤模型构建：
2.1.1BxPC-3细胞系培养：人源胰腺癌细胞系BxPC-3购自中国科学院上海细胞库。细胞用含有10％的胎牛血清(购自sigma公司)和1.2ml／1000ml的青霉素-链霉素(购自sigma公司)的RPMI1640培养基(购自sigma公司)，于5％CO2，37℃的孵箱中进行培养。倒置显微镜对细胞进行形态观察和计数，所有的实验取对数生长阶段的细胞进行。
2.1.2人源胰腺癌细胞系BxPC-3原位荷瘤裸鼠模型的建立：雌性裸小鼠由香港浸会大学中医药学院动物房提供并饲养。取对数生长期的BxPC-3细胞，用50∶50的基质胶和无血清培养基重悬至浓度为2×107个／ml。选取体重20g左右，6-8周龄的雌性裸小鼠，于右侧背部皮下注射100μl细胞悬液进行接种。每天用双向游标卡尺测量肿瘤的大小，个体的肿瘤体积公式如下：V=(长x宽2)／2，长取肿瘤最长的直径，宽取垂直于长的最短的直径，肿瘤生长至200mm3时，进行后续试验。
2.2实验动物分组及给药
2.2.1受试药物配置：雷公藤甲素和雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物。称取雷公藤甲素溶于50∶50乙醇／生理盐水溶液中，配置成浓度为0.6mg／ml的药物溶液，置于4℃冰箱备用；称取雷公藤甲素-核仁素适配子溶于50∶50乙醇／生理盐水中，配置成浓度为22.0mg/ml的药物溶液，置于4℃冰箱备用。
2.2.2实验分组及处理：肿瘤生长至200mm3时，将30只荷瘤小鼠，随机分为A，B组。其中A组按0.6mg/kg剂量尾静脉注射雷公藤甲素的乙醇／生理盐水溶液；B组按22.0mg/kg剂量尾静脉注射雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物的乙醇／生理盐水溶液。给药体积均为1ml／kg。分别于0.5，2，6，12，和24h时，对每组3只老鼠采用腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，采用心脏穿刺取血，摘取心、肝、脾、肺、肾、实体瘤等组织。血样于4℃以3000rpm离心20min，取血清备用；心、肝、脾、肺、肾、实体瘤等组织于-80℃保存备用。
2.3HPLC检测组织中雷公藤甲素／雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物含量
称取一定重量的组织(心，肝，脾，肺，肾，肿瘤)，加入一定比例的pH7.5PBS溶液，匀浆。取0.2ml匀浆到eppendorf管中，1.2ml乙酸乙酯涡流萃取3分钟，8000rpm离心5min。取上层有机溶液层(1ml)转移到另一个eppendorf管中真空干燥处理，残留物再溶入0.1ml乙醇，4℃下20000rpm离心10min。取上清液(10μl)注入安捷伦1100型高效液相色谱仪。色谱条件为：分离柱Symmetry ShieldTM RP18column(4.6mm×250mm，5um，)，保护柱ODS guidcolumn(3.9mm×20mm，5um)；流动相∶乙腈-水(23∶77)；流速1.0mL／min；柱温35℃；检测波长219nm；进样体积20.0uL。
2.4雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物体内稳定性考察
取2.2.2中B组样品。通过2.3中已建立起方法的HPLC分别检测每个时间点各组织中游离的雷公藤甲素和雷公藤甲素-核仁素适配子的浓度，并计算出释放率。计算公式：释放率=(雷公藤甲素浓度)／(雷公藤甲素浓度+雷公藤甲素-核仁素适配子浓度)，监测—定量考察药物在组织内的稳定性。
2.5雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物组织分布考察
取2.2.2中A,B组样品。通过2.3中已建立好的HPLC方法进行监测—定量考察药物在正常器官、肿瘤组织的分布情况。
2.6统计学分析
实验数据采用平均值±标准差(SD)表示，数据处理采用Graphpad Prism6.0统计软件。差异显著性检验采用t检验和方差分析法进行。
3.实验结果：
1.雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物体内分布：各时间点雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物在各组织中的解离度由HPLC法确定。考察结果如下。雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物经过24小时后在血浆及心，肝，脾，肺，肾等正常组织中几乎不解离或解离得很少；而在肿瘤组织中，雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物大量解离，并且随着时间的累积，解离度不断增加。以上结果证明了用于连接雷公藤甲素和核仁素适配子的酸性敏感的烯醚键在体内也有作用。偶合物在正常组织中不断裂，保护了C14位基团，减小毒性；在肿瘤组织中断裂，释放出TP，发挥治疗作用参见表3及图22。
表3
2.雷公藤甲素-核仁素适配子偶合物体内选择性分布：采用HPLC定量检测药物在正常器官、肿瘤组织的分布情况。考察结果见图22。给药后0.5小时内，实验组A和对照组B在给药0.5小时内血药浓度迅速升高到顶峰，但是实验组A在血中消除速度要比对照组B慢(图23)。实验组A和阴性对照组B相比，药物在心脏，脾脏，肺部三个组织部位的分布趋势在考察全时间段内都相似(都换算为雷公藤甲素的浓度)。在给药后0.5-2小时内，雷公藤甲素迅速向心，脾，肺三个组织分布，给药后4小时开始消除(图24-26)。相反地，实验组A和阴性对照组B相比，药物在肝脏，肾脏和肿瘤三个组织部位的分布趋势有很大的不同(都换算为雷公藤甲素的浓度)。实验组A分布在肝，肾组织的雷公藤甲素的浓度明显要比对照组B低，而分布在肿瘤部位的雷公藤甲素的浓度要比对照组B高出很多(图27-29)。以上结果说明核仁素适配子的修饰作用能促使雷公藤甲素选择性向肿瘤部位积聚，而避免了在其它组织，尤其是肝肾组织累积。参见表4及图23-29
表4
本发明新型抗肿瘤化合物、新的雷公藤甲素衍生物及其制备方法中，本发明以核酸适配子与雷公藤甲素(Triptolide)为起始物料，通过雷公藤甲素包含C14位羟基、环氧基团和五元环内酯来引入特殊键，继而链接核酸适配子。通过结构修饰得到的雷公藤甲素衍生物，具有靶向性好、抗癌活性强、毒副作用低，水溶性好、生物利用度高的特点。本发明的工艺科学合理，质量可控，重现性好，适于生产。
Claims (28)
1.雷公藤甲素衍生物为具有如下式(1)的化合物：
R1＝为H或OH；
R2＝为H或OH；
R3＝为H或OH；
R4＝为H或OH；
R5＝为H或OH；
R6＝为H或OH；
R7＝为H或OH；
G为O或NH；
A为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-CH2-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、含杂原子基团、杂环取代基，所述烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基为乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、或其E、Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基为苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯基丁基；所述芳香烃为苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2,4,6-三甲苯氧基、枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或烯丙苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或氯甲基苯基、三氟甲基苄基或三氟甲基苯基、羟基苄基或羟基苯基、甲氧基苄基或甲氧基苯基、乙氧基苄基或乙氧基苯基、甲氧基乙氧基苄基或甲氧基乙氧基苯基、烯丙氧基苄基或烯丙氧基苯基、苯氧基苄基或苯氧基苯基、乙酰氧基苄基或乙酰氧基苯基、苯甲酰氧基苄基或苯甲酰氧基苯基、甲硫基苄基或甲硫基苯基、苯硫基苄基或苯硫基苯基、甲苯硫基苄基或甲苯硫基苯基、甲基氨基苄基或甲基氨基苯基、二甲基氨基苄基或二甲基氨基苯基、乙基氨基苄基或乙基氨基苯基、二乙基氨基苄基或二乙基氨基苯基、乙酰氨基苄基或乙酰氨基苯基、羧基苄基或羧基苯基、甲氧羰基苄基或甲氧羰基苯基、乙氧羰基苄基或乙氧羰基苯基、苯氧基羰基苄基或苯氧基羰基苯基、氯代苯氧基羰基苄基或氯代苯氧基羰基苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或N-环己基氨基甲酰氧基苯基、烯丙氧基羰基苄基或烯丙氧基羰基苯基、氨甲酰基苄基或氨甲酰基苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或N-甲基氨甲酰基苯基、N,N-二丙基氨甲酰基苄基或N,N-二丙基氨甲酰基苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或N-苯氨基甲酰基苯基、硝基苄基或硝基苯基、氰基苄基或氰基苯基、硫代苄基或硫代苯基、硫酸根-苄基或硫酸根-苯基、膦酰基苄基或膦酰基苯基、磷酸根苄基或磷酸根苯基、吗啉代苄基或吗啉代苯基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述含杂原子基团为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环为吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吲哚基；
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c；
M为O或OH；
Z为O；
X为O；
其中A与M、Z或X连接。
2.根据权利要求1所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，所述n为1≤n≤7。
3.根据权利要求2所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，所述n为1、2、3、4、5、6或7。
4.根据权利要求1所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，
所述A为-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH＝CH-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。
5.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
其中，R1＝为H或OH；
R2＝为H或OH；
R3＝为H或OH；
R4＝为H或OH；
R5＝为H或OH；
R6＝为H或OH；
R7＝为H或OH；
G为O或NH；
M为O；
Z为O；
X为O；
A选自-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-CH2-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、含杂原子基团、杂环取代基，所述烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基为乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基为苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯基丁基；所述芳香烃为苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2,4,6-三甲苯氧基、枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或烯丙苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或氯甲基苯基、三氟甲基苄基或三氟甲基苯基、羟基苄基或羟基苯基、甲氧基苄基或甲氧基苯基、乙氧基苄基或乙氧基苯基、甲氧基乙氧基苄基或氧基乙氧基苯基、烯丙氧基苄基或烯丙氧基苯基、苯氧基苄基或苯氧基苯基、乙酰氧基苄基或乙酰氧基苯基、苯甲酰氧基苄基或苯甲酰氧基苯基、甲硫基苄基或甲硫基苯基、苯硫基苄基或苯硫基苯基、甲苯硫基苄基或甲苯硫基苯基、甲基氨基苄基或甲基氨基苯基、二甲基氨基苄基或二甲基氨基苯基、乙基氨基苄基或乙基氨基苯基、二乙基氨基苄基或二乙基氨基苯基、乙酰氨基苄基或乙酰氨基苯基、羧基苄基或羧基苯基、甲氧羰基苄基或甲氧羰基苯基、乙氧羰基苄基或乙氧羰基苯基、苯氧基羰基苄基或苯氧基羰基苯基、氯代苯氧基羰基苄基或氯代苯氧基羰基苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或N-环己基氨基甲酰氧基苯基、烯丙氧基羰基苄基或烯丙氧基羰基苯基、氨甲酰基苄基或氨甲酰基苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或N-甲基氨甲酰基苯基、N,N-二丙基氨甲酰基苄基或N,N-二丙基氨甲酰基苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或N-苯氨基甲酰基苯基、硝基苄基或硝基苯基、氰基苄基或氰基苯基、硫代苄基或硫代苯基、硫酸根-苄基或硫酸根-苯基、膦酰基苄基或膦酰基苯基、磷酸根苄基或磷酸根苯基、吗啉代苄基或吗啉代苯基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述含杂原子基团为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环为：吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基；
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
6.根据权利要求5所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，所述1≤n≤7。
7.根据权利要求6所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，所述n为1、2、3、4、5、6或7。
8.根据权利要求5所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，
所述A为-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。
9.根据权利要求5所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于所述化合物为：
10.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
其中，R1＝为H或OH；
R2＝为H或OH；
R3＝为H或OH；
R4＝为H或OH；
R5＝为H或OH；
R6＝为H或OH；
R7＝为H或OH；
G为O或NH；
M为OH；
Z为O；
X为O；
A为-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；可选择地，(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、含杂原子基团、杂环取代基，所述烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基为乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基或其E、Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基为苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯基丁基；所述芳香烃为苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2,4,6-三甲苯氧基、枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或烯丙苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或氯甲基苯基、三氟甲基苄基或、三氟甲基苯基、羟基苄基或羟基苯基、甲氧基苄基或甲氧基苯基、乙氧基苄基或乙氧基苯基、甲氧基乙氧基苄基或甲氧基乙氧基苯基、烯丙氧基苄基或烯丙氧基苯基、苯氧基苄基或苯氧基苯基、乙酰氧基苄基或乙酰氧基苯基、苯甲酰氧基苄基或苯甲酰氧基苯基、甲硫基苄基或甲硫基苯基、苯硫基苄基或苯硫基苯基、甲苯硫基苄基或甲苯硫基苯基、甲基氨基苄基或甲基氨基苯基、二甲基氨基苄基或二甲基氨基苯基、乙基氨基苄基或乙基氨基苯基、二乙基氨基苄基或二乙基氨基苯基、乙酰氨基苄基或乙酰氨基苯基、羧基苄基或羧基苯基、甲氧羰基苄基或甲氧羰基苯基、乙氧羰基苄基或乙氧羰基苯基、苯氧基羰基苄基或苯氧基羰基苯基、氯代苯氧基羰基苄基或氯代苯氧基羰基苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或N-环己基氨基甲酰氧基苯基、烯丙氧基羰基苄基或烯丙氧基羰基苯基、氨甲酰基苄基或氨甲酰基苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或N-甲基氨甲酰基苯基、N,N-二丙基氨甲酰基苄基或N,N-二丙基氨甲酰基苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或N-苯氨基甲酰基苯基、硝基苄基或硝基苯基、氰基苄基或氰基苯基、硫代苄基或硫代苯基、硫酸根-苄基或硫酸根-苯基、膦酰基苄基或膦酰基苯基、磷酸根苄基或磷酸根苯基、吗啉代苄基或吗啉代苯基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述含杂原子基团为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环为：吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吲哚基；
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
11.根据权利要求10所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，所述1≤n≤7。
12.根据权利要求11所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，所述n为1、2、3、4、5、6或7。
13.根据权利要求10所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，
所述A选自-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。
14.根据权利要求10所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于所述化合物为：
15.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
其中，R1＝为H或OH；
R2＝为H或OH；
R3＝为H或OH；
R4＝为H或OH；
R5＝为H或OH；
R6＝为H或OH；
R7＝为H或OH；
G为O或NH；
M为OH；
Z为O；
X为O；
A为
为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-CH2-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、含杂原子基团、杂环取代基，所述烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基为乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基为苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯基丁基；所述芳香烃为苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4,2,6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2,4,6-三甲苯氧基、枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或烯丙苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或氯甲基苯基、三氟甲基苄基或三氟甲基苯基、羟基苄基或羟基苯基、甲氧基苄基或甲氧基苯基、乙氧基苄基或乙氧基苯基、甲氧基乙氧基苄基或甲氧基乙氧基苯基、烯丙氧基苄基或烯丙氧基苯基、苯氧基苄基或苯氧基苯基、乙酰氧基苄基或乙酰氧基苯基、苯甲酰氧基苄基或苯甲酰氧基苯基、甲硫基苄基或甲硫基苯基、苯硫基苄基或苯硫基苯基、甲苯硫基苄基或甲苯硫基苯基、甲基氨基苄基或甲基氨基苯基、二甲基氨基苄基或二甲基氨基苯基、乙基氨基苄基或乙基氨基苯基、二乙基氨基苄基或二乙基氨基苯基、乙酰氨基苄基或乙酰氨基苯基、羧基苄基或羧基苯基、甲氧羰基苄基或甲氧羰基苯基、乙氧羰基苄基或乙氧羰基苯基、苯氧基羰基苄基或苯氧基羰基苯基、氯代苯氧基羰基苄基或氯代苯氧基羰基苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或N-环己基氨基甲酰氧基苯基、烯丙氧基羰基苄基或烯丙氧基羰基苯基、氨甲酰基苄基或氨甲酰基苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或N-甲基氨甲酰基苯基、N,N-二丙基氨甲酰基苄基或N,N-二丙基氨甲酰基苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或N-苯氨基甲酰基苯基、硝基苄基或硝基苯基、氰基苄基或氰基苯基、硫代苄基或硫代苯基、硫酸根-苄基或硫酸根-苯基、膦酰基苄基或膦酰基苯基、磷酸根苄基或磷酸根苯基、吗啉代苄基或吗啉代苯基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述含杂原子基团为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环为吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基；
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
16.根据权利要求15所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，
所述1≤n≤7。
17.根据权利要求16所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，所述n为1、2、3、4、5、6或7。
18.根据权利要求15所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，
所述A选自
-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。
19.根据权利要求15所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于所述化合物为：
20.权利要求1-19任一所述雷公藤甲素衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
1)将雷公藤甲素或其修饰物与桥接中间体于有机溶剂中和可选择地在催化剂作用下-20℃～100℃反应；
2)将碱性溶液中适配子与步骤1)所得产物于有机溶剂中0℃-室温下进行反应。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述方法中当在C18或C12位结合适配子时，还进一步包括首先对C14位羟基进行保护反应，所述保护基团选自叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或苄溴。
22.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中的有机溶剂选自吡啶、二氯甲烷、乙腈、N-甲基吗啉、二甲基亚砜、三乙胺或N,N二甲基吡啶、或它们中两种或两种以上组合物。
23.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中的催化剂为氧化银。
24.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所述的碱性溶液选自碳酸钠/碳酸氢钠的缓冲溶液、三乙胺或碳酸钾或它们中的两种或两种以上的组合。
25.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所述的碱性溶液选自碳酸钠/碳酸氢钠的缓冲溶液、三乙胺或碳酸钾或它们中的两种或两种以上的组合。
26.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基亚砜、乙腈或DMT-MM，或它们中的两种或两种以上的组合。
27.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所述的桥接中间体选自：丁二酸酐、光气、烯丙基溴、丙炔酸、4-溴甲基苯甲酸、异氰酸酯、酰氯、氯甲酸酯或苯磺酰氯。
28.权利要求1-19任一所述的雷公藤甲素衍生物在制备治疗胰腺癌、肾癌、小细胞肺癌、脑癌、神经癌、骨癌、白血病淋巴癌、肠癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌或黑色素瘤疾病的药物中的应用。
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