WO2017128173A1 - 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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- WO2017128173A1 WO2017128173A1 PCT/CN2016/072483 CN2016072483W WO2017128173A1 WO 2017128173 A1 WO2017128173 A1 WO 2017128173A1 CN 2016072483 W CN2016072483 W CN 2016072483W WO 2017128173 A1 WO2017128173 A1 WO 2017128173A1
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- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
Definitions
- the invention relates to the field of pharmacy, in particular to an aptamer conjugate of paclitaxel or a derivative thereof, a preparation method and application thereof.
- paclitaxel was isolated from the bark of Taxus brevifolia, which contained only 0.007% to 0.069% of the bark dry weight in the bark.
- the red bean is an evergreen tree or shrub of the yew family, 11 species in the world, distributed in the temperate to subtropical regions of the northern hemisphere.
- the main sites of paclitaxel are bark, leaves, roots and seeds, and their contents are affected by many factors.
- paclitaxel was considered to be only moderately active in murine tumors, but it was found to have strong activity in melanoma in 1975. Therefore, it was determined in 1977 that the drug candidate was used for preclinical experiments, and then paclitaxel was found for breast cancer and colon cancer. Bronchial cancer, ovarian cystic adenocarcinoma, and endometrial cancer have strong activity.
- the unique mechanism of action of paclitaxel mainly by promoting tubulin polymerization, inhibiting depolymerization, stabilizing microtubules, leading to the inability of cells to form spindles and spindles during mitosis, inhibiting cell division and proliferation, and stopping tumor cells in mitosis.
- Period and period, until tumor cell death can act on macrophages, leading to the reduction of tumor necrosis factor (TNF- ⁇ ) receptor and TNF- ⁇ release, and can also promote interleukin (IL-1) and interferon ( The release of IFN- ⁇ ) and INF- ⁇ kills or inhibits tumor cells.
- TNF- ⁇ tumor necrosis factor receptor
- IL-1 interleukin
- IFN- ⁇ interferon
- the clinically used dosage form is an oil-soluble preparation, using polyoxyethylene castor oil (Cremophor EL) and absolute ethanol as a solvent. When used, the ratio is 1:4 by volume. Intravenous instillation after dilution of saline, and Cremophor EL is susceptible to allergic reactions;
- paclitaxel a small molecular group that can be ionized is introduced on paclitaxel.
- Vyas et al. introduced phosphate to 2'-OH and 7-OH of paclitaxel [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1357-1360.]; Nicolaou et al. synthesized 2'-(N- Methapyridine) paclitaxel acetate derivative [Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1583-1587.].
- These methods can increase the water solubility of paclitaxel to a certain extent, however, the problem of lack of targeting of paclitaxel cannot be solved.
- water-soluble macromolecules are introduced on paclitaxel.
- Greenwald et al. synthesized a polyethylene glycol-paclitaxel prodrug [J. Med. Chem. 1996, 39, 424-431.]; Li et al. linked paclitaxel to polyglutamic acid (PG) directly via an ester bond. Formation of polyglutamate-paclitaxel prodrug [Cancer Res. 1998, 58, 2404-2409.]; Kakinoki et al. synthesized paclitaxel-polyvinyl alcohol (PVA) prodrug Biol. Pharm. Bull. 2008, 31, 963- 969.].
- PVA Kakinoki et al. synthesized paclitaxel-polyvinyl alcohol
- paclitaxel is coupled to a targeting molecule to increase the selectivity of paclitaxel to tumor cells.
- Guillemard et al. conjugated paclitaxel to antibodies via glutaric acid [Cancer Res. 2001, 61, 694-699.].
- This antibody-targeted ADC drug solves the problem of insufficient water solubility and lack of targeting of paclitaxel.
- ADC drugs are difficult to enter cells [Lapusan, S. et al. Invest New Drugs 2012, 30, 1121-1131.];
- Second, the immunogenicity of antibodies [Harding, FA et al.
- the nucleic acid aptamers have the advantages of high chemical stability, low immunogenicity and toxicity, small molecular weight, easy to enter cells, easy synthesis and modification, and uniform products.
- nucleic acid aptamers have been used as targeting molecules, and the nucleic acid aptamer and paclitaxel are coupled through different linkages to target tumor cell surface specific proteins to impart better water solubility to the formed conjugate. And reports on tumor targeting.
- the present invention provides an aptamer conjugate of paclitaxel or a derivative thereof, which is a compound of formula (I):
- G is O or NH
- L OCOCH 3 , OH, OCH 3 or OSi(CH 3 ) 3 ;
- M O, OH, OCH 3 , OSi(CH 3 ) 3 or OCOCH 3 ;
- N O, OH, OCH 3 , OSi(CH 3 ) 3 or OCOCH 3 ;
- (CH 2 ) n further contains a linear or branched saturated alkyl group, an unsaturated alkyl group, an aralkyl group and an alkyl aralkyl group, an aromatic hydrocarbon substituted with one or more hydrogens of (CH 2 ) n .
- Halogen, hetero atom group, heterocyclic substituent including but not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl Or heptyl;
- the unsaturated alkyl group includes, but is not limited to, ethenyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1, 3-butadienyl, or an isomer of E, Z, ethynyl, propynyl, 2-butynyl;
- examples of aralkyl and alkylarylalkyl include, but are not limited to, benzyl, diphenyl Methyl, tolylmethyl, trityl, cinnamyl, phenethyl, styryl, phenylbutyl, neophen
- AS1411 or Sgc8c may comprise an amino group and/or a thiol modification
- A is independently linked to M or / and N.
- the A is selected from
- the paclitaxel derivative has the following structure of formula II:
- G is O or NH
- N OH or OCH 3
- (CH 2 ) n further contains a linear or branched saturated alkyl group, an unsaturated alkyl group, an aralkyl group and an alkyl aralkyl group, an aromatic hydrocarbon substituted with one or more hydrogens of (CH 2 ) n .
- Halogen, hetero atom group, heterocyclic substituent including but not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl Or heptyl;
- the unsaturated alkyl group includes, but is not limited to, ethenyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1, 3-butadienyl, or an isomer of E, Z, ethynyl, propynyl, 2-butynyl;
- examples of aralkyl and alkylarylalkyl include, but are not limited to, benzyl, diphenyl Methyl, tolylmethyl, trityl, cinnamyl, phenethyl, styryl, phenylbutyl, neophen
- AS1411 or Sgc8c may comprise an amino and/or thiol modification.
- the A is selected from
- B is an aptamer
- the aptamer is AS1411 or Sgc8c.
- the paclitaxel conjugate of the formula II is a compound having the following structure:
- the paclitaxel conjugate has the structure of the following formula III:
- G is O or NH
- (CH 2 ) n further contains a linear or branched saturated alkyl group, an unsaturated alkyl group, an aralkyl group and an alkyl aralkyl group, an aromatic hydrocarbon substituted with one or more hydrogens of (CH 2 ) n .
- Halogen, hetero atom group, heterocyclic substituent including but not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl Or heptyl;
- the unsaturated alkyl group includes, but is not limited to, ethenyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1, 3-butadienyl, or an isomer of E, Z, ethynyl, propynyl, 2-butynyl;
- examples of aralkyl and alkylarylalkyl include, but are not limited to, benzyl, diphenyl Methyl, tolylmethyl, trityl, cinnamyl, phenethyl, styryl, phenylbutyl, neophen
- AS1411 or Sgc8c may comprise an amino group and a thiol modification.
- the A is selected from
- B is an aptamer
- the aptamer is AS1411 or Sgc8c.
- AS1411 or Sgc8c may contain an amino group and a thiol group modification.
- the paclitaxel conjugate of the formula III is a compound having the following structure:
- the paclitaxel conjugate has the structure of the following formula IV:
- the paclitaxel conjugate has the structure of the following formula IV:
- G is O or NH
- (CH 2 ) n further contains a linear or branched saturated alkyl group, an unsaturated alkyl group, an aralkyl group and an alkyl aralkyl group, an aromatic hydrocarbon substituted with one or more hydrogens of (CH 2 ) n .
- Halogen, hetero atom group, heterocyclic substituent including but not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl Or heptyl;
- the unsaturated alkyl group includes, but is not limited to, ethenyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1, 3-butadienyl, or an isomer of E, Z, ethynyl, propynyl, 2-butynyl;
- examples of aralkyl and alkylarylalkyl include, but are not limited to, benzyl, diphenyl Methyl, tolylmethyl, trityl, cinnamyl, phenethyl, styryl, phenylbutyl, neophen
- B is an aptamer, and the aptamer is AS1411 or Sgc8c.
- the A is selected from -CO-;
- the paclitaxel conjugate is a compound as follows:
- aptamer conjugate of paclitaxel or a derivative thereof according to the present invention can be prepared by those skilled in the art in conjunction with the contents described in the present invention and in the art, and the present invention includes, but is not limited to, the following preparation methods:
- the amino group on the molecule and the carboxyl group on the small molecule drug are subjected to a condensation reaction or a Michael addition reaction is carried out using a mercapto group on the nucleic acid aptamer and a maleimide group on the small molecule drug to obtain a conjugate.
- the buffer solution having a pH of 6.0 to 9.0, preferably 7.8 to 9.0 includes but is not limited to a sodium carbonate-sodium bicarbonate buffer solution or a sodium hydrogen phosphate-sodium dihydrogen phosphate buffer solution;
- the organic solvent includes, but not limited to, DMF, DMSO, DMAC, methanol, acetone, ethanol, or a mixture of any thereof;
- the condensation reagent includes, but is not limited to, DMT-MM or EDCI.
- the preparation method of the aptamer conjugate of paclitaxel or a derivative thereof of the present invention comprises the following steps:
- step 2) The product obtained in step 1) is reacted with a condensing agent in an organic solvent at 0 to 80 ° C for 0.5 h to 24 h;
- step 2) The product obtained in the step 2) is added to the buffer solution containing the aptamer at a pH of 6 to 9, and then the reaction is carried out.
- the organic solvent in the step 1) includes, but is not limited to, DMF, DMSO, DCM, THF.
- the intermediate linkage bond in the step 1) includes, but is not limited to, succinic acid or valine-citrulline.
- the amount of the intermediate connection in the step 1) includes, but is not limited to, 1 to 3 eq; as one of the further embodiments, the intermediate connection is used in an amount of 1.2 eq.
- the reaction temperature in the step 1) is 0 to 80 ° C, and as one of the further embodiments, the reaction temperature is room temperature.
- the organic solvent in the step 2) includes, but is not limited to, DMF, or DMSO.
- the condensing agent in the step 2) includes but is not limited to 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluron hexafluorophosphate. (HATU), 4-(4,6-dimethoxytriazine)-4-methylmorpholine hydrochloride (DMT-MM) or 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl Carbodiimide hydrochloride-N-hydroxysuccinimide (EDCI-NHS).
- HATU 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluron hexafluorophosphate.
- DMT-MM 4-(4,6-dimethoxytriazine)-4-methylmorpholine hydrochloride
- EDCI-NHS 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl Carbodiimide hydrochloride-N-hydroxysuccinimide
- the amount of the condensing agent in the step 2) includes, but is not limited to, 1 to 3 eq. As one of the further embodiments, the condensing agent is preferably used in an amount of 1.5 eq.
- the reaction temperature in the step 2) is 0 to 80 ° C, and as one of the further embodiments, the reaction temperature is room temperature.
- the reaction time in the step 2) is from 0.5 h to 24 h, and as one of the further embodiments, the reaction time is about 1 hour.
- the pH of the buffer solution in the step 3) is 9, as one of the further embodiments, the reaction temperature is room temperature.
- the reaction temperature in the step 3) is 0 to 80 ° C, and as one of the further embodiments, the reaction temperature is 37 ° C.
- the reaction time in the step 3) is from 0.5 h to 48 h, and as one of the further embodiments, the reaction time is about 24 hours.
- the paclitaxel derivative which activates the carboxyl group in the step 3) is used in an amount of from 1 to 500 eq, and as one of the further embodiments, the amount is preferably 300 eq.
- the aptamer conjugate of paclitaxel or a derivative thereof of the present invention can be used for the treatment of various tumor diseases, and the present invention includes, but is not limited to, breast cancer, colon cancer, bronchial cancer, ovarian cystic adenocarcinoma or endometrial cancer. .
- the invention has simple process, controllable quality, good reproducibility and is suitable for production.
- the compound of the invention has the characteristics of good targeting, strong anticancer activity, low toxic and side effects, good water solubility and high bioavailability; and the invention method has scientific and reasonable technology, controllable quality, good reproducibility and is suitable for production. .
- Figure 1 HPLC chromatogram of AS1411 used in the examples of the present invention
- Figure 3 is an LC-MS spectrum of A-1 in Example 1.
- Figure 4 is an NMR spectrum of A-1 in Example 1.
- Figure 5 is a MS spectrum of A-2 in Example 1.
- Figure 6 HPLC chromatogram of A-2 in Example 1.
- Figure 7 is an LC-MS spectrum of Q-1 in Example 16.
- Figure 8 is an NMR spectrum of Q-1 in Example 16.
- Figure 9 is an LC-MS spectrum of Q-3 in Example 16.
- Figure 10 is an NMR spectrum of Q-3 in Example 16.
- Figure 12 is an NMR spectrum of Q-4 in Example 16.
- Figure 13 is an LC-MS spectrum of Q-5 in Example 16.
- Figure 14 is an NMR spectrum of Q-5 in Example 16.
- Figure 15 is an LC-MS spectrum of Q-6 in Example 16.
- Figure 16 is an NMR spectrum of Q-6 in Example 16.
- Figure 17 is an LC-MS spectrum of Q-7 in Example 16.
- Figure 18 is an NMR spectrum of Q-7 in Example 16.
- Figure 19 is an LC-MS spectrum of Q-8 in Example 16.
- Figure 20 is an NMR spectrum of Q-8 in Example 16.
- Figure 21 HPLC chromatogram of Q-8 in Example 16.
- Figure 23 shows the killing curve of the paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate, paclitaxel and nucleolin aptamer in the experimental example 1 on the ovarian cancer cell line OVCAR3;
- Figure 24 is a graph showing the killing curve of the paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate, paclitaxel and nucleolin aptamer in the experimental example 1 on the ovarian cancer cell line SKOV3;
- Figure 25 is a graph showing the killing curve of the paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate, paclitaxel, and nucleolin aptamer in the breast cancer cell line MDA;
- Figure 26 is a graph showing the killing curve of the paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate, paclitaxel, and nucleolin aptamer in the lung cancer cell line A549;
- Figure 27 Coupling concentration as a function of time for the paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate in Experimental Example 1 during 48 hours of plasma incubation at 37 °C;
- Figure 28 shows the concentration of the coupling of the paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate in the experimental example 1 under the catalysis of cathepsin B as a function of time;
- Figure 29 is a graph showing the change of paclitaxel monomer concentration over time in the paclitaxel B catalyzed by the paclitaxel-nucleobase aptamer coupler in Experimental Example 1;
- Figure 30 Contents of PTX-AS1411 and PTX in heart, liver, spleen, lung, kidney, and tumor tissues of ovarian cancer mice in Experimental Example 2;
- Figure 31 Contents of PTX-AS1411 and PTX in heart, liver, spleen, lung, kidney and tumor tissues of breast cancer mice in Experimental Example 2;
- Figure 32 Contents of PTX-AS1411 and PTX in heart, liver, spleen, lung, kidney and tumor tissues of lung cancer mice in Experimental Example 2;
- Figure 33 is the amount of free paclitaxel and nucleic acid aptamer-paclitaxel conjugate in each tissue of tumor-bearing mice in Experimental Example 3.
- the target product L-5 mass spectral data is: (MS: 9437.0)
- Mass spectrometric characteristic data of the target product W-10 (MS: 9859.0).
- a 1.0 eq. Vit was dissolved in a 10% aqueous solution of sodium carbonate, and 1.1 eq of Fmoc-Cl dissolved in 1,4 dioxane was added at 0 °C. After reacting at this temperature for 1 hour, the reaction system is self-contained. After the reaction was completed at room temperature overnight, after the reaction was completed by TLC, the reaction mixture was taken from water and extracted three times with diethyl ether. After the aqueous solution was cooled, acidified with dilute hydrochloric acid, and then extracted three times with ethyl acetate. Compound X-1 is obtained after an organic solution.
- the paclitaxel-nucleobase aptamer coupling was prepared from Example 16.
- the cell culture was purchased from GIBCO with a perfusate (DMEM, McCoy's 5a, Leibovitz's L-05, RPMI 1640), and fetal bovine serum was purchased from Hyclone.
- the CCK-8 kit was used to detect cellular activity and was purchased from Sigma.
- the two ovarian cancer cell lines SKOV3 and OVCAR3 used in the experiment, the breast cancer cell line MDA, and the lung cancer cell line A549 were purchased from the ATCC cell bank.
- the medium of SKOV3 and OVCAR3 was McCoy's 5a
- the medium of MDA was Leibovitz's L-05
- the medium of A549 was RPMI1640.
- 10% fetal calf serum and 1% double antibody were added to form a complete medium, and the cells were cultured in an incubator at a temperature of 37 ° C and a CO 2 concentration of 5%.
- Each tumor cell line was evenly spread in a 96-well plate at a lower density (1 ⁇ 103 ⁇ 1 ⁇ 104, depending on the cell line, culture conditions), and was attached to the incubator overnight to pour the old culture. Base, replace the drug-free serum-free medium.
- Paclitaxel was dissolved in DMSO to a stock solution with a concentration of 10 mM.
- the paclitaxel-nucleolin aptamer coupler and the nucleolin aptamer were all dissolved in PBS and formulated into a 10 mM solution.
- paclitaxel paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate
- nucleolin aptamer Using serum-free medium as a blank control, paclitaxel, paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate, and nucleolin aptamer were administered at 0, 7.8125, 15.625, 31.25, 62.5, 125, 250, 500, 1000 nM. . Incubate for 48 hours in an incubator at 37 ° C and a CO 2 concentration of 5%. Cell viability was measured using a CCK-8 kit. Operate in parallel 3 times.
- the paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate (PTX-AS1411) retained the activity of the original paclitaxel (PTX) for each tumor cell line (Tables 1-4, Figures 23-26), indicating the addition of nuclei in the conjugate.
- the modification of the aptamer aptamer does not affect the function of the paclitaxel molecule, that is to say, the added dipeptide linking group acts as a cathepsin-sensitive bond to release the paclitaxel drug in the cell, thereby exerting a pharmacological effect.
- the paclitaxel-nucleobase aptamer AS1411 conjugate was prepared from Example 16, fresh human plasma was provided by type O blood volunteers, and cathepsin Cathapsin B was purchased from Sigma.
- Paclitaxel-nucleolin aptamer coupling (concentration 1 mM) was added to 1 mL of fresh human plasma, incubated for 48 hours in a shaking chamber at 37 ° C, and 50 ⁇ L at 1, 2, 4, 8, 12, 24 and 48 hours. The samples were analyzed by HPLC for the concentration of the coupling and the paclitaxel monomer, and the parallel samples were measured three times. Finally, a curve is obtained according to the time point and the concentration contained.
- paclitaxel-nucleolin aptamer conjugate (PTX-AS1411) remained stable in plasma (Fig. 27), whereas the linkage was gradually broken under the catalysis of cathepsin B (Fig. 28), and the paclitaxel drug was continuously released (Fig. 28). Figure 29).
- This result provides a theoretical explanation for the in vitro activity in the above experiments (Table 5), while the stability in the plasma ensures the low toxicity of the drug in the circulatory system.
- This coupling can enter under the traction of the nucleolin aptamer.
- Tumor cells, the dipeptide linking group act as a cathepsin-sensitive bond to release the paclitaxel drug in the tumor cells, thereby exerting pharmacological effects.
- Paclitaxel-nucleobase aptamer AS1411 conjugate (PTX-AS 1411) was prepared from Example 16 as a white solid and stored at -80 °C. The dose group was set to 1.0 mg/kg, and the administration volume was 0.1 mL. Paclitaxel injection was prepared by Shenzhen Wanwei Pharmaceutical Trading Co., Ltd., with a specification of 5 mL: 30 mg, a dose of 0.1 mg/kg, and a dose of 0.1 mL.
- Tumor strain Ovarian cancer cell line SKOV3, purchased from the ATCC cell bank, was preserved in this laboratory.
- Animal BALB/c nu mice, sputum, 4 to 5 weeks old. Provided by the Experimental Animal Center of the Chinese University of Hong Kong. Feeding facilities: Animal House, Hong Kong Institution University.
- the tumors were produced well, and the tumor-bearing animals were better in systemic condition, and the cervical vertebrae were dislocated and sacrificed.
- the tumor block was taken out aseptically, and the tumor piece was cut into a 2-3 mm diameter tumor block with a scalpel.
- the needle was inoculated subcutaneously in nude mice. The tumor grows naturally. Group administration was started 11 days later. They were divided into two groups of 10 mice each.
- the PTX-AS1411 and paclitaxel injection groups were injected into the tail vein respectively. After 4 hours of administration, the animals were sacrificed.
- Heart, liver, spleen, lung, kidney and tumor tissues were taken out, rinsed with normal saline, weighed, and -20 °C for a short time. Frozen for spare.
- the content of PTX-AS1411 and PTX in the tissues was examined by LC-MS.
- EXPERIMENTAL RESULTS In vivo distribution experiments showed (see Figure 30) that the average amount of PTX-AS1411 in the heart, liver, spleen, lung, and kidney tissues per mouse was lower than that in the paclitaxel injection group. In tumor tissues, the amount of PTX-AS1411 in the tumor tissue relative to the paclitaxel injection group was higher than the total injection volume, indicating that PTX-AS1411 has better tumor targeting in the ovarian cancer cell line SKOV3. Avoid other organizations to achieve tumor targeting.
- Paclitaxel-nucleobase aptamer AS1411 conjugate (PTX-AS 1411) was prepared from Example 16 as a white solid and stored at -80 °C. The dose group was set to 1.0 mg/kg, and the administration volume was 0.1 mL. Paclitaxel injection was prepared by Shenzhen Wanwei Pharmaceutical Trading Co., Ltd., with a specification of 5 mL: 30 mg, a dose of 0.1 mg/kg, and a dose of 0.1 mL.
- Tumor strain The breast cancer cell line MDA was purchased from the ATCC cell bank and was preserved in this laboratory.
- Feeding facilities Animal House, Hong Kong Institution University.
- the tumors were produced well, and the tumor-bearing animals were better in systemic condition, and the cervical vertebrae were dislocated and sacrificed.
- the tumor pieces were taken out aseptically, and the tumor pieces were cut into 231 mm in diameter with a scalpel, and the trocars were inoculated subcutaneously in the nude mice.
- the tumor grows naturally.
- Group administration was started 11 days later. They were divided into two groups of 10 mice each.
- the PTX-AS1411 and paclitaxel injection groups were injected into the tail vein respectively. After 4 hours of administration, the animals were sacrificed.
- Heart, liver, spleen, lung, kidney and tumor tissues were taken out, rinsed with normal saline, weighed, and -20 °C for a short time. Frozen for spare.
- the content of PTX-AS1411 and PTX in the tissues was examined by LC-MS.
- EXPERIMENTAL RESULTS In vivo distribution experiments showed (see Figure 31) that the average amount of PTX-AS1411 in the heart, liver, spleen, lung, and kidney tissues per mouse was greater than the total injection volume compared to paclitaxel injection.
- the liquid group was low, and in the tumor tissue, the PTX-AS1411 group had a higher percentage of total injection volume in the tumor tissue relative to the paclitaxel injection group, indicating that PTX-AS1411 has a better breast cancer cell line in vivo. MDA tumors are targeted, while evading other tissues to achieve tumor targeting.
- Paclitaxel-nucleobase aptamer AS1411 conjugate (PTX-AS 1411) was prepared from Example 16 as a white solid and stored at -80 °C. The dose group was set to 1.0 mg/kg, and the administration volume was 0.1 mL. Paclitaxel injection was prepared by Shenzhen Wanwei Pharmaceutical Trading Co., Ltd., with a specification of 5 mL: 30 mg, a dose of 0.1 mg/kg, and a dose of 0.1 mL.
- Tumor strain The lung cancer cell line A549 was purchased from the ATCC cell bank and was preserved in this laboratory.
- Feeding facilities Animal House, Hong Kong Institution University.
- the tumors were produced well, and the tumor-bearing animals were better in systemic condition, and the cervical vertebrae were dislocated and sacrificed.
- the tumor pieces were taken out aseptically, and the tumor pieces were cut into 231 mm in diameter with a scalpel, and the trocars were inoculated subcutaneously in the nude mice.
- the tumor grows naturally.
- Group administration was started 11 days later. They were divided into two groups of 10 mice each.
- the PTX-AS1411 and paclitaxel injection groups were injected into the tail vein respectively. After 4 hours of administration, the animals were sacrificed.
- Heart, liver, spleen, lung, kidney and tumor tissues were taken out, rinsed with normal saline, weighed, and -20 °C for a short time. Frozen for spare.
- the content of PTX-AS1411 and PTX in the tissues was examined by LC-MS.
- EXPERIMENTAL RESULTS In vivo distribution experiments showed (see Figure 32) that in each heart, liver, spleen, lung, and kidney tissue, the percentage of PTX-AS1411 in total injections was lower than that in the paclitaxel injection group. In tumor tissues, the amount of PTX-AS1411 in the tumor tissue relative to the paclitaxel injection group accounted for a high percentage of the total injection volume, indicating that PTX-AS1411 has a better lung cancer cell line A549 tumor targeting in the body, while avoiding Other organizations achieve tumor targeting effects.
- the paclitaxel-nucleolin aptamer AS1411 conjugate (PTX-AS1411) was composed of Prepared as in Example 16 as a white solid, stored at -80 °C.
- the dose groups were set to be 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, and 1.0 mg/kg, respectively, and the administration volume was 0.1 mL.
- Paclitaxel injection is manufactured by Shenzhen Wanwei Pharmaceutical Trading Co., Ltd., with a specification of 5mL: 30mg.
- the nucleolar aptamer AS1411 (AS1411) was synthesized by Bioengineering Engineering (Shanghai) Co., Ltd.
- the dose groups were set to be 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, and 1.0 mg/kg, respectively, and the administration volume was 0.1 mL.
- Tumor strain Ovarian cancer cell line SKOV3, purchased from the ATCC cell bank, was preserved in this laboratory.
- the tumors were produced well, and the tumor-bearing animals were better in systemic condition, and the cervical vertebrae were dislocated and sacrificed.
- the tumor pieces were taken out aseptically, and the tumor pieces were cut into 231 mm in diameter with a scalpel, and the trocars were inoculated subcutaneously in the nude mice.
- the tumor grows naturally.
- Group administration was started 11 days later. After the nude mice with a large tumor volume were picked out, the length and width of the tumor were measured with a vernier caliper, and randomized according to the size of the tumor. A total of 8 observation groups were set up, with 6 to 8 animals in each group.
- PBS negative control group paclitaxel injection 15mg/kg administration group, AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg, 1mg/kg three doses and PTX-AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg, 1mg/kg Three doses.
- the group administration day was D1, and the tumor length, width and body weight of the animal were measured every 2 days.
- the negative control group and each administration group were administered 12 times, and the experiment was terminated 24 hours after the last administration.
- the animals were sacrificed by cervical vertebrae, the tumor was removed, and the tumor weight was weighed. The tumor growth inhibition rate was calculated. The statistical significance of the differences in tumor weight, tumor volume, RTV and other indicators between the groups was compared by t test.
- tumor inhibition rate (%) ((control group average tumor weight - treatment group mean tumor weight) / control group average tumor weight) ⁇ 100%
- Tumor volume (TV) length ⁇ width 2 /2
- the relative tumor volume (RV) is calculated as: Vt/Vo
- the evaluation index of the antitumor activity is the relative tumor growth rate T/C (%):
- T/C (%) (treatment group (T) RTV / negative control group (C) RTV) ⁇ 100
- the weight of the PBS-negative control mice gradually decreased gradually, and the average body weight decreased by 4.2 g compared with the beginning of the group.
- the weight of the mice in the paclitaxel injection group and the AS1411 group was basically maintained in the range that the animal toxicity can be tolerated.
- the body weight of the animals was basically maintained at the time of grouping.
- the tumor growth rate of the mice in the paclitaxel injection group was slowed compared with the negative control group, and the relative tumor growth rate (T/C) was 80.7%.
- the administration of PTX-AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg and 1.0mg/kg showed a dose-response relationship with the tumor growth rate of animals.
- the tumor inhibition rates of the three groups were 35.5%, 57.6% and 72.3%, respectively.
- the relative tumor proliferation rates were 72.5%, 39.2% and 23.7%, respectively.
- the 0.5 mg/kg group and the 1.0 mg/kg group were evaluated as effective.
- AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg and 1.0mg/kg administration showed a dose-response relationship with tumor growth rate, but the tumor inhibition rate was not higher than the corresponding concentration of PTX-AS1411 group.
- the tumor volume of the mice in the paclitaxel injection group was smaller than that in the negative control group, and the tumor volume of the mice in each group of AS1411 and PTX-AS1411 was significantly correlated with the dose. However, at the same dose, the tumor volume of PTX-AS1411 was always smaller than AS1411.
- Table 6 Summary of the inhibitory effect of paclitaxel AS1411 conjugate on SKOV3 tumor growth
- Paclitaxel-nucleobase aptamer AS1411 conjugate (PTX-AS 1411) was prepared from Example 16 as a white solid and stored at -80 °C. The dose groups were set to be 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, and 1.0 mg/kg, respectively, and the administration volume was 0.1 mL. Paclitaxel injection is manufactured by Shenzhen Wanwei Pharmaceutical Trading Co., Ltd., with a specification of 5mL: 30mg. The nucleolar aptamer AS1411 (AS1411) was synthesized by Bioengineering Engineering (Shanghai) Co., Ltd. The dose groups were set to be 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, and 1.0 mg/kg, respectively, and the administration volume was 0.1 mL.
- Tumor strain The breast cancer cell line MDA was purchased from the ATCC cell bank and was preserved in this laboratory.
- the tumors were produced well, and the tumor-bearing animals were better in systemic condition, and the cervical vertebrae were dislocated and sacrificed.
- the tumor pieces were taken out aseptically, and the tumor pieces were cut into 231 mm in diameter with a scalpel, and the trocars were inoculated subcutaneously in the nude mice.
- the tumor grows naturally.
- Group administration was started 11 days later. After the nude mice with a large tumor volume were picked out, the length and width of the tumor were measured with a vernier caliper, and randomized according to the size of the tumor.
- a total of 8 observation groups were set up, with 6 to 8 animals in each group.
- PBS negative control group paclitaxel injection 15mg/kg administration group, AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg, 1mg/kg three doses and PTX-AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg, 1mg/kg Three doses.
- the animal's body weight was administered twice a week, and the tail vein was injected into each drug solution.
- the group administration day was D1, and the tumor length, width and body weight of the animal were measured every 2 days.
- the negative control group and each administration group were administered 12 times, and the experiment was terminated 24 hours after the last administration.
- the animals were sacrificed by cervical vertebrae, the tumor was removed, and the tumor weight was weighed. The tumor growth inhibition rate was calculated. The statistical significance of the differences in tumor weight, tumor volume, RTV and other indicators between the groups was compared by t test.
- Tumor inhibition rate (%) ((control group average tumor weight - treatment group mean tumor weight) / control group average tumor weight) X100%
- Tumor volume (TV) length X width 2 /2
- the relative tumor volume (RV) is calculated as: Vt/Vo
- the anti-tumor activity evaluation index is the relative tumor growth rate T/C (%):
- T/C (%) (treatment group (T) RTV / negative control group (C) RTV) X100
- the weight of the PBS-negative control mice gradually decreased gradually, and the average body weight decreased by 3.8 g compared with the beginning of the group.
- the weight of the mice in the paclitaxel injection group and the AS1411 group was basically maintained in the range that the animal toxicity can be tolerated.
- the body weight of the animals was basically maintained at the time of grouping.
- the tumor growth rate of the mice in the paclitaxel injection group was slowed compared with the negative control group, and the relative tumor growth rate (T/C) was 81.6%.
- the administration of PTX-AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg and 1.0mg/kg showed a dose-response relationship with the tumor growth rate of animals.
- the tumor inhibition rates of the three groups were 35.5%, 57.6% and 72.3%, respectively.
- the relative tumor proliferation rates were 69.3%, 39.8% and 25.9%, respectively.
- the 0.5 mg/kg group and the 1.0 mg/kg group were evaluated as effective.
- AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg and 1.0mg/kg administration showed a dose-response relationship with tumor growth rate, but the tumor inhibition rate was not higher than the corresponding concentration of PTX-AS1411 group.
- the tumor volume of the mice in the paclitaxel injection group was smaller than that in the negative control group, and the tumor volume of the mice in each group of AS1411 and PTX-AS1411 was significantly correlated with the dose. However, At the same dose, the tumor volume of PTX-AS1411 was always smaller than AS1411.
- Table 7 Summary of the inhibitory effect of paclitaxel-AS1411 conjugate on MDA tumor growth
- Paclitaxel-nucleobase aptamer AS1411 conjugate (PTX-AS 1411) was prepared from Example 16 as a white solid and stored at -80 °C. The dose groups were set to be 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, and 1.0 mg/kg, respectively, and the administration volume was 0.1 mL. Paclitaxel injection is manufactured by Shenzhen Wanwei Pharmaceutical Trading Co., Ltd., with a specification of 5mL: 30mg. The nucleolar aptamer AS1411 (AS1411) was synthesized by Bioengineering Engineering (Shanghai) Co., Ltd. The dose groups were set to be 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, and 1.0 mg/kg, respectively, and the administration volume was 0.1 mL.
- Tumor strain The lung cancer cell line A549 was purchased from the ATCC cell bank and was preserved in this laboratory.
- the tumors were produced well, and the tumor-bearing animals were better in systemic condition, and the cervical vertebrae were dislocated and sacrificed.
- the tumor pieces were taken out aseptically, and the tumor pieces were cut into 231 mm in diameter with a scalpel, and the trocars were inoculated subcutaneously in the nude mice.
- the tumor grows naturally.
- Group administration was started 11 days later. After the nude mice with a large tumor volume were picked out, the length and width of the tumor were measured with a vernier caliper, and randomized according to the size of the tumor.
- a total of 8 observation groups were set up, with 6 to 8 animals in each group.
- PBS negative control group paclitaxel injection 15mg/kg administration group, AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg, 1mg/kg three doses and PTX-AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg, 1mg/kg Three doses.
- the animal's body weight was administered twice a week, and the tail vein was injected into each drug solution.
- the group administration day was D1, and the tumor length, width and body weight of the animal were measured every 2 days.
- the negative control group and each administration group were administered 12 times, and the experiment was terminated 24 hours after the last administration.
- the animals were sacrificed by cervical vertebrae, the tumor was removed, and the tumor weight was weighed.
- the tumor growth inhibition rate was calculated.
- the statistical significance of the differences in tumor weight, tumor volume, RTV and other indicators between the groups was compared by t test.
- Tumor inhibition rate (%) ((control group average tumor weight - treatment group mean tumor weight) / control group average tumor weight) ⁇ 100%
- Tumor volume (TV) length X width 2 /2
- the relative tumor volume (RV) is calculated as: Vt/Vo
- the anti-tumor activity evaluation index is the relative tumor growth rate T/C (%):
- T/C (%) (treatment group (T) RTV / negative control group (C) RTV) ⁇ 100
- the weight of the PBS-negative control mice gradually decreased gradually, and the average body weight decreased by 3.6 g compared with the beginning of the group.
- the weight of the mice in the paclitaxel injection group and the AS1411 group was basically maintained in the range that the animal toxicity can be tolerated.
- PTX-AS1411 groups During the 12 doses, the animal's body weight remained substantially at the time of grouping.
- the tumor growth rate of the mice in the paclitaxel injection group was slowed compared with the negative control group, and the relative tumor growth rate (T/C) was 81.6%.
- the administration of PTX-AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg and 1.0mg/kg showed a dose-response relationship with the tumor growth rate of animals.
- the tumor inhibition rates of the three groups were 37.5%, 54.6% and 70.8%, respectively.
- the relative tumor proliferation rates were 71.6%, 38.9% and 22.1%, respectively.
- the 0.5 mg/kg group and the 1.0 mg/kg group were evaluated as effective.
- AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg and 1.0mg/kg administration showed a dose-response relationship with tumor growth rate, but the tumor inhibition rate was not higher than the corresponding concentration of PTX-AS1411 group.
- the tumor volume of the mice in the paclitaxel injection group was smaller than that in the negative control group, and the tumor volume of the mice in each group of AS1411 and PTX-AS1411 was significantly correlated with the dose. However, at the same dose, the tumor volume of PTX-AS1411 was always smaller than AS1411.
- PTX-AS1411 0.1mg/kg, 0.5mg/kg and 1.0mg/kg were administered to the lung cancer cell line A549 in nude mice for 12 consecutive times.
- the growth of lung cancer cell line A549 was significantly inhibited, and the inhibition efficiency was given.
- the dose was clearly correlated (see Table 8).
- the evaluation of the efficacy of the doses of 0.5 mg/kg and 1.0 mg/kg in this batch of experiments can be judged to be effective.
- Table 8 Summary of the inhibitory effect of paclitaxel-AS1411 conjugate on tumor growth of A549
- Paclitaxel-nucleobase aptamer AS1411 conjugate (PTX-AS1411) was prepared from Example 16.
- tumor-bearing mice Fifteen tumor-bearing mice were randomly selected, and a physiological saline solution of a nucleic acid aptamer-paclitaxel conjugate was injected at a dose of 0.6 mg/kg in the tail vein. At 0.5, 2, 6, 12, and 24 h, 3 rats were sacrificed, intraperitoneal injection of pentobarbital sodium was anesthetized, and blood was taken by cardiac puncture. Heart, liver, spleen, lung, kidney, solid tumor and other tissues were taken.
- nucleic acid aptamer-paclitaxel conjugate showed little dissociation or dissociation in plasma and heart, liver, spleen, lung, kidney and other normal tissues after 24 hours;
- the gamete-paclitaxel conjugate dissociates in large amounts, and the degree of dissociation increases over time.
- the above results demonstrate that the linkages used to link paclitaxel and nucleic acid aptamers are also has an effect.
- the conjugate does not cleave in normal tissues, protects the C-2' group, reduces toxicity, breaks in the tumor tissue, releases paclitaxel, and exerts a therapeutic effect.
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Abstract
紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其结构如式（I）所示。该偶合物的制备方法为向紫杉醇或其衍生物上引入特殊键，继而连接核酸适配子，得到所述偶合物。所述偶合物在制备乳腺癌、结肠癌、支气管癌、卵巢囊性腺癌或妇宫内膜癌的药物的应用。
Description
本发明涉及制药领域，具体涉及紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用。
紫杉醇首次是从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离得到，在树皮中含量只占树皮干重的0.007％～0.069％。红豆属植物是红豆杉科常绿乔木或灌木，全世界共11种，分布于北半球的温带至亚热带地区。我国有4种和1个变种，即西藏红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉和南方红豆杉及其变种。紫杉醇类化合物主要存在部位为树皮、树叶、根和种子，其含量受诸多因素的影响。
起初认为紫杉醇对鼠肿瘤只有中度活性，但是在1975年发现它对黑色素瘤有很强的活性，故1977年被确定为候选药物开始作临床前实验，随后发现紫杉醇对乳腺癌、结肠癌、支气管癌、卵巢囊性腺癌、妇宫内膜癌等有很强活性。紫杉醇独特的作用机理：主要通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，使微管稳定，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使肿瘤细胞停止在有丝分裂的期和期，直至肿瘤细胞死亡；可以通过作用于巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子(TNF-α)受体的减少及TNF-α的释放，还可以促进白介素(IL-1)及干扰素(IFN-α)和INF-β的释放，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。
由于紫杉醇水溶性极低(＜0.4μmol/L)，临床使用的剂型为油溶性制剂，以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇为溶剂，使用时按体积比1∶4以生理盐水稀释后静脉滴注给药，而Cremophor EL易引起过敏反应；
另一方面，Ojima，I.等人介绍了由于其缺乏肿瘤靶向性，临床上大剂量使用存在严重的毒副反应[J.Med.Chem.2002，45，5620-5623.]。因此，Skwarczynski，M.等人提高紫杉醇水溶性和赋予紫杉醇肿瘤靶向性是研发
紫杉醇前药的主要方向[J.Med.Chem.2006，49，7253-7269.]。
从目前的文献报道来看，紫杉醇(如下式)的前药研究主要分为以下三类：
第一，在紫杉醇上引入可以电离的小分子基团。例如，Vyas等人将磷酸盐引入到紫杉醇的2′-OH和7-OH[Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，1357-1360.]；Nicolaou等人合成了2′-(N-甲基吡啶)紫杉醇乙酸盐衍生物[Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1994，33，1583-1587.]。这些方法在一定程度上可以增加紫杉醇的水溶性，然而，不能解决紫杉醇缺乏靶向性的问题。
第二，在紫杉醇上引入水溶性大分子。例如，Greenwald等人合成了聚乙二醇-紫杉醇前药[J.Med.Chem.1996，39，424-431.]；Li等人将紫杉醇与聚谷氨酸(PG)直接通过酯键连接形成聚谷氨酸-紫杉醇前药[Cancer Res.1998，58，2404-2409.]；Kakinoki等人合成了紫杉醇-聚乙烯醇(PVA)前药Biol.Pharm.Bull.2008，31，963-969.]。在紫杉醇上引入水溶性大分子，一方面可以增强紫杉醇的水溶性，另一方面，由于肿瘤缺少一个能够把大分子移出的淋巴系统，使得大分子能够聚积在肿瘤组织。然而，这些药物不能从根本解决紫杉醇缺乏靶向性的问题。
第三，将紫杉醇和靶向分子偶联，提高紫杉醇对肿瘤细胞的选择性。例如，Guillemard等人通过戊二酸将紫杉醇和抗体偶联[Cancer Res.2001，61，694-699.]。这个以抗体为靶向分子的ADC药物解决了紫杉醇水溶性不足以及缺乏靶向性的问题。然而，ADC药物本身存在着许多问题。第一，ADC药物难以进入细胞[Lapusan，S.等人Invest New Drugs 2012，30，1121-1131.]；第二，抗体的免疫原性[Harding，F.A等人.MAbs 2010，2，256-265.]；第三，抗体难以大规模合成[Zhu，H.；等人.ChemMedChem 2015，10，39-45.]；第四，ADC药物呈现非均匀性[Bruno，J.G.等人
Pharmaceuticals 2013，6，340-357.]，使得ADC药物的质量控制非常难。综上所述，目前还没有一种很好的能够解决紫杉醇水溶性差以及缺乏靶向性的方法。
而核酸适配子具有化学稳定性高、免疫原性和毒性低、分子量小易于进入细胞、易于合成和修饰，产物均一等优点。
而目前尚未有利用核酸适配子作为靶向分子，将核酸适配子和紫杉醇通过不同的连接键进行偶联以靶向肿瘤细胞表面特异性蛋白从而赋予形成的偶合物具有更好的水溶性和肿瘤靶向性的相关报道。
发明内容
针对以上技术现状，本发明提供一种紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，所述偶合物为如式(I)的化合物：
G为O或NH；
L＝OCOCH3、OH、OCH3或OSi(CH3)3；
M＝为O、OH、OCH3、OSi(CH3)3或OCOCH3；
N＝为O、OH、OCH3、OSi(CH3)3或OCOCH3；
A为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、
-CH(OCH3)-Ph-CO-、-CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-Su-、-CH＝CH-Su-、-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CH(OH)-Ph-Su-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-Su-、-CH2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-NH-Su-、-CO-NH-(CH2)n-Su-、-CH2-CH＝CH-Su-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-Su-、-CO-O-(CH2)n-Su-、-SO2-Ph-Su-、-SO2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-Su-、或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-Su-，其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7；例如n为1、2、3、4、5、6或7；
可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链饱和烷基、不饱和烷基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述饱和烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基或庚基；所述不饱和烷基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体，乙炔基、丙炔基、2-丁炔基；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基、苯炔基、苯乙炔基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、2，4，6-三甲苯基、(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基
苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c；作为实施方案之一，AS1411或Sgc8c可以包含氨基和/或巯基修饰；
其中A独立地与M或/和N相连接。
作为本发明的实施方案之一，所述A选自
-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH(OCH3)-Ph-CO-；
-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-(2，5-dione)Pyrrole-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-
作为本发明实施方案之一，所述紫杉醇衍生物具有如下式II结构：
G为O或NH
L＝OCOCH3或OH
M＝为O
N＝为OH或OCH3
A为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CH(OCH3)-Ph-CO-、-CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、
-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-Su-、-CH＝CH-Su-、-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CH(OH)-Ph-Su-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-Su-、-CH2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-NH-Su-、-CO-NH-(CH2)n-Su-、-CH2-CH＝CH-Su-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-Su-、-CO-O-(CH2)n-Su-、-SO2-Ph-Su-、-SO2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-Su-、其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7。
可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链饱和烷基、不饱和烷基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述饱和烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基或庚基；所述不饱和烷基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体，乙炔基、丙炔基、2-丁炔基；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基、苯炔基、苯乙炔基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、2，4，6-三甲苯基、(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基
或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c；作为实施方案之一，AS1411或Sgc8c可以包含氨基和/或巯基修饰。
作为本发明的实施方案之一，所述A选自
-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH(OCH3)-Ph-CO-；
-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-(2，5-dione)Pyrrole-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、
-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-。
作为本发明实施方式之一、B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
作为本发明实施方式之一，所述式II紫杉醇偶合物为如下结构的化合物：
作为本发明实施方案之一，所述紫杉醇偶合物具有如下式III结构：
G为O或NH
L＝OCOCH3或OH
M＝为OH
N＝为O
A为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CH(OCH3)-Ph-CO-、-CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-Su-、-CH＝CH-Su-、-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CH(OH)-Ph-Su-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-Su-、-CH2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-NH-Su-、-CO-NH-(CH2)n-Su-、-CH2-CH＝CH-Su-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-Su-、-CO-O-(CH2)n-Su-、-SO2-Ph-Su-、-SO2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-Su-、其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7。
可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链饱和烷基、不饱和烷基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述饱和烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基或庚基；所述不饱和烷基包括
但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体，乙炔基、丙炔基、2-丁炔基；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基、苯炔基、苯乙炔基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、2，4，6-三甲苯基、(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c；作为实施方案之一，AS1411或Sgc8c可以包含氨基和巯基修饰。
作为本发明的实施方式之一，所述A选自
-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH(OCH3)-Ph-CO；
-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-(2，5-dione)Pyrrole-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-。
作为本发明实施方式之一、B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c，作为实施方案之一，AS1411或Sgc8c可以包含氨基和巯基修饰。
作为本发明实施方式之一，所述式III紫杉醇偶合物为如下结构的化合物：
作为本发明实施方案之一，所述紫杉醇偶合物具有如下式IV结构所述紫杉醇偶合物具有如下式IV结构：
G为O或NH
L＝OCOCH3或OH
M＝为O
N＝为O
A为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CH(OCH3)-Ph-CO-、-CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、
-SO2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-Su-、-CH＝CH-Su-、-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CH(OH)-Ph-Su-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-Su-、-CH2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-NH-Su-、-CO-NH-(CH2)n-Su-、-CH2-CH＝CH-Su-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-Su-、-CO-O-(CH2)n-Su-、-SO2-Ph-Su-、-SO2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-Su-、或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-Su-、其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7；
可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链饱和烷基、不饱和烷基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述饱和烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基或庚基；所述不饱和烷基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体，乙炔基、丙炔基、2-丁炔基；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基、苯炔基、苯乙炔基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、2，4，6-三甲苯基、(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄
基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
作为本发明实施方案之一，所述A选自-CO-；
-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-；
-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH(OCH3)-Ph-CO-；
-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；
-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-(2，5-dione)Pyrrole-；
-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；
-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、
-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-。
作为本发明实施方式之一，所述紫杉醇偶合物为如下的化合物：
本发明所述紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物可以由本领域技术人员结合本发明记载的内容及本领域尝试进行制备，本发明包括但不限于如下制备方法：
本发明通过将核酸适配体用氨基或巯基修饰，用pH＝6-9的缓冲溶液溶解核酸适配子，然后用有机溶剂溶解紫杉醇或其类似物，在缩合试剂作用下，利用核酸适配子上的氨基和小分子药物上的羧基进行缩合反应或利用核酸适配子上的巯基和小分子药物上的马来酰亚胺基团发生Michael加成反应得到偶合物。
作为实施方案之一，pH值为6.0～9.0，优选7.8～9.0的缓冲溶液溶包括但不限于碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液或磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液；
作为实施方案之一，所述有机溶剂包括但不限于DMF、DMSO、DMAC、甲醇、丙酮、乙醇或者它们任意的混合物；
作为实施方案之一、所述缩合试剂包括但不限于DMT-MM或EDCI。
作为实施方案之一，本发明所述紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物的制备方法包括如下步骤：
1)紫杉醇或其衍生物的2’位羟基或是7位羟基在有机溶剂中与中间链接键在0～80℃反应；
2)将步骤1)所得产物在有机溶剂中与缩合剂在0～80℃反应0.5h～24h；
3)向含适配子的pH值在6～9缓冲溶液中加入步骤2)所得产物，然后进行反应、即得。
作为实施方案之一，所述步骤1)中的有机溶剂包括但不限于DMF、DMSO、DCM、THF。
作为实施方案之一，所述步骤1)中的中间链接键包括但不限于丁二酸或缬氨酸-瓜氨酸。
作为实施方案之一，所述步骤1)中的中间连接建的用量包括但不限于1～3eq；作为进一步实施方案之一，所述中间连接建的用量为1.2eq。
作为实施方案之一，所述步骤1)中的反应温度为0～80℃，作为进一步实施方案之一，反应温度为室温条件。
作为实施方案之一，所述步骤2)中有机溶剂包括但不限于DMF、或DMSO。
作为实施方案之一，所述步骤2)中缩合剂包括但不限于2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐-N-羟基琥珀酰亚胺(EDCI-NHS)。
作为实施方案之一，所述步骤2)中缩合剂的用量包括但不限于1～3eq，作为进一步实施方案之一，所述缩合剂的用量优选1.5eq。
作为实施方案之一，所述步骤2)中的反应温度为0～80℃，作为进一步实施方案之一，反应温度为室温条件。
作为实施方案之一，所述步骤2)中的反应时间为0.5h～24h，作为进一步实施方案之一，反应时间为约1小时。
作为实施方案之一，所述步骤3)中缓冲溶液的pH值为9，作为进一步实施方案之一，反应温度为室温条件。
作为实施方案之一，所述步骤3)中的反应温度为0～80℃，作为进一步实施方案之一，反应温度为37℃。
作为实施方案之一，所述步骤3)中的反应时间为0.5h～48h，作为进一步实施方案之一，反应时间为约24小时。
作为实施方案之一，所述步骤3)中活化羧基的紫杉醇衍生物的用量为1～500eq，作为进一步实施方案之一，优选用量为300eq。
本发明制备方法中所采用的各种分析、检测、及纯化方法均可以由本领域技术人员根据本发明公开内容并结合本领域常识进行确定，其并不影响本发明的实施。
本发明所述紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物可以用于各种肿瘤疾病的治疗，本发明包括但不限于乳腺癌、结肠癌、支气管癌、卵巢囊性腺癌或妇宫内膜癌。
本发明的工艺简单，质量可控，重现性好，适于生产。本发明所述化合物具有靶向性好、抗癌活性强、毒副作用低，水溶性好、生物利用度高的特点；且发明方法工艺科学合理，质量可控，重现性好，适于生产。
图1：为本发明实施例中所使用AS1411的HPLC图谱；
图2：为本发明实施例中所使用AS1411的MS图谱；
图3：为施实例1中A-1的LC-MS图谱；
图4：为施实例1中的A-1的NMR图谱；
图5：为施实例1中的A-2的MS图谱；
图6：为施实例1中的A-2的HPLC谱图；
图7：为施实例16中的Q-1的LC-MS图谱；
图8：为施实例16中的Q-1的NMR图谱；
图9：为施实例16中的Q-3的LC-MS图谱；
图10：为施实例16中的Q-3的NMR图谱；
图11：为施实例16中的Q-4的LC-MS图谱；
图12：为施实例16中的Q-4的NMR图谱；
图13：为施实例16中的Q-5的LC-MS图谱；
图14：为施实例16中的Q-5的NMR图谱；
图15：为施实例16中的Q-6的LC-MS图谱；
图16：为施实例16中的Q-6的NMR图谱；
图17：为施实例16中的Q-7的LC-MS图谱；
图18：为施实例16中的Q-7的NMR图谱；
图19：为施实例16中的Q-8的LC-MS图谱；
图20：为施实例16中的Q-8的NMR图谱；
图21：为施实例16中的Q-8的HPLC图谱；
图22：为施实例16中的Q-9的MS图谱；
图23：为实验例1中的紫杉醇-核仁素适配子偶合物，紫杉醇，核仁素适配子对卵巢癌细胞系OVCAR3的杀伤曲线；
图24：为实验例1中的紫杉醇-核仁素适配子偶合物，紫杉醇，核仁素适配子对卵巢癌细胞系SKOV3的杀伤曲线；
图25：为实验例1中的紫杉醇-核仁素适配子偶合物，紫杉醇，核仁素适配子对乳腺癌细胞系MDA的杀伤曲线；
图26：为实验例1中的紫杉醇-核仁素适配子偶合物，紫杉醇，核仁素适配子对肺癌细胞系A549的杀伤曲线；
图27：为实验例1中的紫杉醇-核仁素适配子耦合物在37℃血浆孵育48小时之内耦合物浓度随时间变化情况；
图28：为实验例1中的紫杉醇-核仁素适配子耦合物在组织蛋白酶B的催化下耦合物浓度随时间变化情况；
图29：为实验例1中的紫杉醇-核仁素适配子耦合物在组织蛋白酶B的催化下紫杉醇单体浓度随时间变化情况；
图30：为实验例2中的卵巢癌小鼠心、肝、脾、肺、肾以及肿瘤组织中的PTX-AS1411以及PTX的含量；
图31：为实验例2中的乳腺癌小鼠心、肝、脾、肺、肾以及肿瘤组织中的PTX-AS1411以及PTX的含量；
图32：为实验例2中的肺癌癌小鼠心、肝、脾、肺、肾以及肿瘤组织中的PTX-AS1411以及PTX的含量；
图33：为实验例3中的荷瘤小鼠各组织中游离的紫杉醇和核酸适配子-紫杉醇偶合物的量。
本发明通过以下实验例进一步说明本发明，但本发明并不受限于此。
实施施1
反应路线1
化合物A-1的合成：
在常温条件下，向溶有Paclitaxl(1.0eq.)的吡啶溶液中加入1.2eq.的丁二酸酐。在氮气保护的条件下，保持在此温度下反应5小时。反应结束后(TLC监测)，加入正己烷，将产生的固体抽滤，并用正己烷洗涤固体产物。最后将粗品用正己烷/乙酸乙酯来重结晶进行纯化得到A-1。
化合物A-2的合成
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的A-1和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用
RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物A-2。
目标产物A-2的特征质谱数据：(MS：9420.0)
实施例2
反应路线2
化合物B-1的合成：
将1.0eq.的Paclitaxl溶于干燥的DCM中，然后加入1.5eq.的imidazol，在氮气保护的条件下将1.1eq.的TESCl缓慢加入反应中，室温下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用水多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物B-1。
化合物B-2的合成：
将1.0eq.的B-1和1.5eq.的丙炔酸烯丙酯溶于乙腈中，然后加入0.5eq.的NMM，这个反应体系升温至60℃，并保持在该条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，在减压条件下除去有机溶剂，得到的粗品经过快速硅胶柱分离纯化得到纯品B-2.
化合物B-3的合成：
将1.0eq.的B-2溶于四氢呋喃中，加入10eq.的吗啉和0.15eq.的四三苯基膦钯，常温条件下反应，LC-MS监测反应，直到B-2反应消失完全，将有机溶剂减压除去后，粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品B-3.
化合物B-4的合成：
将1.0eq.的B-3溶于四氢呋喃溶液中，在氮气保护的条件下加入溶有2.0eq.的TBAF水溶液，室温搅拌反应，TLC监测反应完全后，反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得到的粗品经过快速柱层析分离纯化得到纯品B-4。
化合物B-5的合成
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的B-4和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物B-5。
目标产物B-5的特征质谱数据：(MS：9391)
实施例3
反应路线3
化合物C-1的合成：
将1.0eq.的Paclitaxl溶于干燥的DCM中，然后加入1.5eq.的imidazol，在氮气保护的条件下将1.1eq.的TESCl缓慢加入反应中，室温下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用水多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物C-1。
化合物C-2的合成：
在常温条件下，向溶有C-1(1.0eq.)的吡啶溶液中加入1.2eq.的丁
二酸酐。在氮气保护的条件下，将反应体系升温至60℃，并保持在此温度下反应10小时。反应结束后(TLC监测)，加入正己烷，将产生的固体抽滤，并用正己烷洗涤固体产物。最后将粗品用正己烷/乙酸乙酯来重结晶进行纯化得到C-2。
化合物C-3的合成：
将1.0eq.的C-2溶于四氢呋喃溶液中，在氮气保护的条件下加入溶有2.0eq.的TBAF水溶液，室温搅拌反应，TLC监测反应完全后，反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得到的粗品经过快速柱层析分离纯化得到纯品C-3。
化合物C-4的合成
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的C-3和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物C-4。目标产物C-4的特征质谱数据：(MS：9420.0)
实施例4
反应路线4
化合物D-1的合成：
将1.0eq.的Paclitaxl和1.5eq.的丙炔酸烯丙酯溶于乙腈中，然后加入0.5eq.的NMM，这个反应体系保持在室温条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，在减压条件下除去有机溶剂，得到的粗品经过快速硅胶柱分离纯化得到纯品D-1.
化合物D-2的合成：
将1.0eq.的D-1溶于四氢呋喃中，加入10eq.的吗啉和0.15eq.的四三苯基膦钯，常温条件下反应，LC-MS监测反应，直到D-1反应消失完全，将有机溶剂减压除去后，粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品D-2.
化合物D-3的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的D-2和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物D-3。
目标产物D-3的特征质谱数据：(MS：9391.0)
实施例5
反应路线5
化合物E-1的合成：
在0℃，氮气保护条件下，将1.0eq.的Paclitaxl溶于DMF中，在避光的环境中加入2.0eq.的Z-1和2.0eq.的氧化银。将反应体系保持在避光的环境中，温度自然升至室温，并在此温度下反应24小时，TLC监测反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品E-1。
化合物E-2的合成：
将1.0eq.的E-1溶于四氢呋喃中，加入10eq.的吗啉和0.15eq.的四三苯基膦钯，常温条件下反应，LC-MS监测反应，直到E-1反应消失完全，将有机溶剂减压除去后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品E-2。
化合物E-3的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的E-2和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物E-3。
目标产物E-3的特征质谱数据：(MS：9499.0)
实施例6
反应路线6
化合物F-1的合成：
在0℃，氮气保护条件下，将1.0eq.的Paclitaxl溶入含有1.5eq.的三乙胺的二氯甲烷中，然后加入1.1eq.的Z-2，将体系保持在零度条件下反应，TLC监测反应完全后，在减压条件下除去有机溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品F-1。
化合物F-2的合成：
向三口反应瓶中，投入1.0eq.的F-1，加入四氢呋喃溶液，投入10％
的钯/炭，通入氢气置换三次，并保持氢气源与反应系统相通，常温条件搅拌反应12小时，TLC监测反应完全后，过滤除去钯碳，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品F-2。
化合物F-3的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的F-2和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物F-3。
目标产物F-3的特征质谱数据：(MS：9437.0)
实施例7
反应路线7
化合物G-1的合成：
在0℃，将1.0eq.的Paclitaxl和1.1eq.的三乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入1.1eq.的Z-3，这个反应体系保持在此条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品G-1。
化合物G-2的合成：
向三口反应瓶中，投入1.0eq.的G-1，加入四氢呋喃溶液，投入10％的钯碳，通入氢气置换三次，并保持氢气源与反应系统相通，常温条件搅拌反应12小时，TLC监测反应完全后，过滤除去钯碳，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品G-2。
化合物G-3的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的G-2和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物G-3。
目标产物G-3的特征质谱数据：(MS：9422.0)
实施例8
反应路线8
化合物H-1的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的Paclitaxl和1.5eq.的三乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入1.1eq.的Z-4，这个反应体系保持在此条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品H-1。
化合物H-2的合成：
向三口反应瓶中，投入1.0eq.的H-1，加入四氢呋喃溶液，投入10％的钯碳，通入氢气置换三次，并保持氢气源与反应系统相通，常温条件搅拌反应12小时，TLC监测反应完全后，过滤除去钯碳，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品H-2。
化合物H-3的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次性加入溶于DMSO中的1.0eq.的H-2和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物H-3。
目标产物H-3的特征质谱数据：(MS：9519)
实施例9
反应路线9
化合物J-1的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的Paclitaxl溶于干燥的DCM中，然后加入1.5eq.的imidazol，在氮气保护的条件下将1.1eq.的TBDMSCl缓慢加入反应中，室温下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用水多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸
钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物J-1。
化合物J-2的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的J-1和0.1eq.DMAP，溶于含有1.5eq.的三乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入1.1eq.的Z-4，这个反应体系升温至60℃，并在此条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品J-2。
化合物J-3的合成：
将1.0eq.的J-2溶于四氢呋喃溶液中，在氮气保护的条件下加入溶有2.0eq.的TBAF水溶液，室温搅拌反应，TLC监测反应完全后，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得到的粗品经过快速柱层析分离纯化得到纯品J-3。
化合物J-4的合成：
向三口反应瓶中，投入1.0eq.的J-3，加入四氢呋喃溶液，投入10％的钯碳，通入氢气置换三次，并保持氢气源与反应系统相通，常温条件搅拌反应12小时，TLC监测反应完全后，过滤除去钯碳，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品J-4。
化合物J-5的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次性加入溶于DMSO中的1.0eq.的J-4和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物J-5。
目标产物J-5的特征质谱数据：(MS：9519.0)
实施例10
反应路线10
化合物K-1的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的Paclitaxl溶于干燥的DCM中，然后加入1.5eq.的imidazol，在氮气保护的条件下将1.1eq.的TBDMSCl缓慢加入反应中，室温下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用水多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物K-1。
化合物K-2的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的K-1和1.1eq.的三乙胺溶于四氢呋喃中，然后加入1.1eq.的Z-3，这个反应体系升温至60℃，并在此条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品K-2。
化合物K-3的合成：
将1.0eq.的K-2溶于四氢呋喃溶液中，在氮气保护的条件下加入溶有2.0eq.的TBAF水溶液，室温搅拌反应，TLC监测反应完全后，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得到的粗品经过快速柱层析分离纯化得到纯品K-3。
化合物K-4的合成：
向三口反应瓶中，投入1.0eq.的K-3，加入四氢呋喃溶液，投入10％的钯碳，通入氢气置换三次，并保持氢气源与反应系统相通，常温条件搅拌反应12小时，TLC监测反应完全后，过滤除去钯碳，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品K-4。
化合物K-5的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次性加入溶于DMSO中的1.0eq.的K-4和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物K-5。
目标产物K-5的特征质谱数据：(MS：9422.0)
实施例11
反应路线11
化合物L-1的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的Paclitaxl溶于干燥的DCM中，然后加入1.5eq.的imidazol，在氮气保护的条件下将1.1eq.的TBDMSCl缓慢加入反应中，室温下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用水多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物L-1。
化合物L-2的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的L-1和1.5eq.的三乙胺溶于四氢呋喃中，然后加入1.1eq.的Z-2，这个反应体系升温至60℃，并在此条件下反应12小时，TLC监测反应完全后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品L-2。
化合物L-3的合成：
将1.0eq.的L-2溶于四氢呋喃溶液中，在氮气保护的条件下加入溶有2.0eq.的TBAF水溶液，室温搅拌反应，TLC监测反应完全后，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得到的粗品经过快速柱层析分离纯化得到纯品L-3。
化合物L-4的合成：
向三口反应瓶中，投入1.0eq.的L-3，加入四氢呋喃溶液，投入10％的钯碳，通入氢气置换三次，并保持氢气源与反应系统相通，常温条件搅拌反应12小时，TLC监测反应完全后，过滤除去钯碳，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品L-4。
化合物L-5的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次性加入溶于DMSO中的1.0eq.的L-4和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物L-5。
目标产物L-5质谱数据为：(MS：9437.0)
实施例12
反应路线12
化合物M-1的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的Paclitaxl溶于干燥的DCM中，然后加入1.5eq.的imidazol，在氮气保护的条件下将1.1eq.的TBDMSCl缓慢加入反应中，室温下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅
拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用水多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物M-1。
化合物M-2的合成：
在0℃氮气保护条件下，将1.0eq.的Paclitaxl溶于DMF中，在避光的环境中加入2.0eq.的Z-1和2.0eq.的氧化银。将反应体系保持在避光的环境中，温度自然升至100℃，并在此温度下反应24小时，TLC监测反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品M-2。
化合物M-3的合成：
将1.0eq.的M-2溶于四氢呋喃溶液中，在氮气保护的条件下加入溶有2.0eq.的TBAF水溶液，室温搅拌反应，TLC监测反应完全后，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得到的粗品经过快速柱层析分离纯化得到纯品M-3。
化合物M-4的合成：
将1.0eq.的E-1溶于四氢呋喃中，加入10eq.的吗啉和0.15eq.的四三苯基膦钯，常温条件下反应，LC-MS监测反应，直到M-3反应消失完全，将有机溶剂减压除去后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品M-4。
化合物M-5的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次性加入溶于DMSO中的1.0eq.的M-4和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物M-5。
化合物M-5的质谱数据为：(MS：9499.0)
实施例13
反应路线13
化合物N-1的合成：
将1.0eq.的Paclitaxl溶于干燥的DCM中，然后加入1.5eq.的吡啶和0.5eq.的DMAP，在氮气保护的条件下将1.1eq.的Z-5缓慢加入反应中，室温下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用水多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物N-1。
化合物N-2的合成：
将0.01eq.的巯基修饰的适配子溶于pH＝7.4的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，加入0.05的TECP，在4℃条件下振荡反应2h后，加入到溶有1.0eq.的N-1的DMF溶液中，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物N-2。
目标产物N-2的特征质谱数据：(MS：9507.0)
实施例14
反应路线14
化合物O-1的合成：
在常温条件下，向溶有Paclitaxl(1.0eq.)的吡啶溶液中加入2.5eq.的丁二酸酐，将反应体系升温至80℃搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用稀盐酸水溶液多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物O-1。
化合物O-2的合成
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的O-1和溶于dd-H2O中的3.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物O-2。
目标产物O-2的特征质谱数据：(MS：17976.0)
实施例15
反应路线15
化合物P-1的合成：
将1.0eq.的Paclitaxl和2.5eq.的丙炔酸烯丙酯溶于乙腈中，然后加入1.0eq.的NMM，在氮气保护的条件下，将反应体系加热回流反应12小时，TLC监测反应完全后，在减压条件下除去有机溶剂，得到的粗品经过快速硅胶柱分离纯化得到纯品P-1.
化合物P-2的合成：
将1.0eq.的P-1溶于四氢呋喃中，加入10eq.的吗啉和0.3eq.的四三苯基膦钯，常温条件下反应，LC-MS监测反应，直到P-1反应消失完全，将有机溶剂减压除去后，粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品P-2.
化合物P-3的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的P-2和溶于dd-H2O中的3.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物P-3。
目标产物P-3的特征质谱数据：(MS：17929.0)
实施例16
反应路线16
化合物Q-1的合成：
将1.0eq.的Vit溶于10％的碳酸钠水溶液中，在0℃条件下加入1.1eq溶于1，4二氧六环的Fmoc-Cl。在此温度下反应1小时后，将反应体系自
然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，将反应液到处水中，乙醚萃取三次，将水溶液冷却后，稀盐酸进行酸化后，再用乙酸乙酯萃取三次，在减压条件下除去所得的有机溶液后得到化合物Q-1(MS：339.0).
化合物Q-2的合成：
将化合物1.0eq.Q-1溶于四氢呋喃溶液后，在0℃条件下加入1.1eq.的HOSu和1.1eq.的DCC，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶的DCU，再用冷却的四氢呋喃洗涤沉淀，合并有机溶液，在减压条件下除去所得的有机溶液后可以得到粗品Q-2，直接用于下一步。
化合物Q-3的合成：
将1.0eq.的化合物Q-2溶于DME后，加入溶于碳酸氢钠水溶液的1.1eq.的Cit。再加入四氢呋喃提高溶解度。在反应在常温条件下搅拌16小时后，加入柠檬酸水溶液，异丙醇/乙酸乙酯体系萃取两次后，合并有机相，减压除去有机溶剂，将所得到的固体真空干燥6小时后，加入乙醚后，超声振荡后，过滤，干燥得到化合物Q-3(MS：496.0)。
化合物Q-4的合成：
将1.0eq.的化合物Q-3和2.0eq.的对氨基苯甲醇溶于体积比2∶1的二氯甲烷和甲醇溶液中，再加入2.0eq.的EEDQ。整个反应体系保持在常温条件避光反应36小时后，在40℃下减压除去有机溶剂，将所得到的固体置于乙醚溶液中，超声振荡后过滤，冷却乙醚洗涤固体后，即得到化合物Q-4(MS：601).
化合物Q-5的合成：
将1.0eq.的化合物Q-4和2.0eq.的吡啶溶液四氢呋喃溶液中，在-40℃，氮气保护的条件下，加入2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯后，自然升至室温反应。溶液分别搅拌12小时，24小时后再次冷却到-40℃，补加2.0eq.的吡啶和2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯，最终反应36小时后，加入乙酸乙酯，依次用柠檬酸，水，饱和食盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品Q-5(MS：766.0).
化合物Q-6的合成：
将1.0eq.的化合物Q-5，1.1eq.的紫杉醇以及1.1eq.的N，N-二甲基苯胺溶于干燥的二氯甲烷中，在室温条件下避光过夜反应，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品Q-6(MS：1480.0).
化合物Q-7的合成：
将1.0eq.的化合物Q-6溶于DMF溶液中，加入3.8eq.的哌啶，常温反应1小时后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品Q-7(MS：1258.0).
化合物Q-8的合成：
将1.0eq.的化合物Q-7溶于干燥的四氢呋喃中，依次加入2.0eq.的丁二酸酐，2.5eq.的吡啶。溶液在实验条件下搅拌5小时，TLC监测反应完全后，减压除去有机溶剂，再加入乙酸乙酯稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品Q-8(MS：1358.0).
化合物Q-9的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的Q-8和溶于dd-H2O中的3.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应24小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物Q-9。
目标产物Q-9的特征质谱数据：(MS：9826.0)
实施例17
反应路线17
化合物R-1的合成：
将1.0eq.的Vit溶于10％的碳酸钠水溶液中，在0℃条件下加入1.1eq溶于1，4二氧六环的Fmoc-Cl。在此温度下反应1小时后，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，将反应液到处水中，乙醚萃取三次，将水溶液冷却后，稀盐酸进行酸化后，再用乙酸乙酯萃取三次，在减压条件下除去所得的有机溶液后得到化合物R-1(MS：339.0).
化合物R-2的合成：
将化合物1.0eq.R-1溶于四氢呋喃溶液后，在0℃条件下加入1.1eq.
的HOSu和1.1eq.的DCC，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶的DCU，再用冷却的四氢呋喃洗涤沉淀，合并有机溶液，在减压条件下除去所得的有机溶液后可以得到粗品R-2，直接用于下一步。
化合物R-3的合成：
将1.0eq.的化合物R-2溶于DME后，加入溶于碳酸氢钠水溶液的1.1eq.的Cit。再加入四氢呋喃提高溶解度。在反应在常温条件下搅拌16小时后，加入柠檬酸水溶液，异丙醇/乙酸乙酯体系萃取两次后，合并有机相，减压除去有机溶剂，将所得到的固体真空干燥6小时后，加入乙醚后，超声振荡后，过滤，干燥得到化合物R-3(MS：496.0)。
化合物R-4的合成：
将1.0eq.的化合物R-3和2.0eq.的对氨基苯甲醇溶于体积比2∶1的二氯甲烷和甲醇溶液中，再加入2.0eq.的EEDQ。整个反应体系保持在常温条件避光反应36小时后，在40℃下减压除去有机溶剂，将所得到的固体置于乙醚溶液中，超声振荡后过滤，冷却乙醚洗涤固体后，即得到化合物R-4(MS：601.0).
化合物R-5的合成：
将1.0eq.的化合物R-4和2.0eq.的吡啶溶液四氢呋喃溶液中，在-40℃，氮气保护的条件下，加入2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯后，自然升至室温反应。溶液分别搅拌12小时，24小时后再次冷却到-40℃，补加2.0eq.的吡啶和2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯，最终反应36小时后，加入乙酸乙酯，依次用柠檬酸，水，饱和食盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品R-5(MS：766.0).
化合物R-6的合成：
将1.0eq.的化合物R-5，1.1eq.的紫杉醇以及1.1eq.的N，N-二甲基苯胺溶于干燥的二氯甲烷中，在室温条件下避光过夜反应，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品R-6(MS：1480).
化合物R-7的合成：
将1.0eq.的化合物R-6溶于DMF溶液中，加入3.8eq.的哌啶，常温反应1小时后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品R-7(MS：1258.0).
化合物R-8的合成：
将1.1eq.的6-马来酰亚胺己酸，1.1eq.的HATU以及1.2eq.的DIPEA溶于干燥的THF中，室温搅拌2小时后，加入1.0eq.的化合物R-7，室温继续反应8小时，TLC监测反应完全后，减压除去有机溶剂，再加入乙酸乙酯稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品R-8(MS：1481).
化合物R-9的合成：
将0.01eq.的巯基修饰的适配子溶于pH＝7.4的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，加入0.05的TECP，在4℃条件下振荡反应2h后，加入到溶有1.0eq.的R-8的DMF溶液中，反应体系保持在室温条件下反应24小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物R-9。
R-9的质谱特征数据为：(MS：9948.0)
实施例18
反应路线18
化合物S-1的合成：
将1.0eq.的Fmoc-Lys-OH溶于碳酸氢钠水溶液和四氢呋喃的混合溶液中，在0℃条件下缓慢加入1.1eq的烯丙基氯甲酸。在此温度下反应1
小时后，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，将反应液到处水中，将水溶液冷却后，稀盐酸进行酸化后，再用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品S-1.
化合物S-2的合成：
将化合物1.0eq.S-1溶于四氢呋喃溶液后，在0℃条件下加入1.1eq.的HOSu和1.1eq.的DCC，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶的DCU，再用冷却的四氢呋喃洗涤沉淀，合并有机溶液，在减压条件下除去所得的有机溶液后可以得到粗品S-2，直接用于下一步。
化合物S-3的合成：
将1.0eq.的化合物S-2溶于DME后，加入溶于碳酸氢钠水溶液的1.1eq.的Phe。再加入四氢呋喃提高溶解度。在反应在常温条件下搅拌16小时后，加入柠檬酸水溶液，异丙醇/乙酸乙酯体系萃取两次后，合并有机相，减压除去有机溶剂，将所得到的固体真空干燥6小时后，加入乙醚后，超声振荡后，过滤，干燥得到化合物S-3。
化合物S-4的合成：
将1.0eq.的化合物S-3和2.0eq.的对氨基苯甲醇溶于体积比2∶1的二氯甲烷和甲醇溶液中，再加入2.0eq.的EEDQ。整个反应体系保持在常温条件避光反应36小时后，在40℃下减压除去有机溶剂，将所得到的固体置于乙醚溶液中，超声振荡后过滤，冷却乙醚洗涤固体后，即得到化合物S-4。
化合物S-5的合成：
将1.0eq.的化合物S-4和2.0eq.的吡啶溶液四氢呋喃溶液中，在-40℃，氮气保护的条件下，加入2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯后，自然升至室温反应。溶液分别搅拌12小时，24小时后再次冷却到-40℃，补加2.0eq.的吡啶和2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯，最终反应36小时后，加入乙酸乙酯，依次用柠檬酸，水，饱和食盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品S-5。
化合物S-6的合成：
将1.0eq.的化合物S-5，1.1eq.的紫杉醇以及1.1eq.的N，N-二甲基苯胺溶于干燥的二氯甲烷中，在室温条件下避光过夜反应，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品S-6。
化合物S-7的合成：
将1.0eq.的化合物S-6，1.1eq.的1，3-二甲基巴比妥酸以及0.1eq.的四三苯基膦钯溶于干燥的四氢呋喃中，在室温条件下氮气保护反应48，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品S-7。
化合物S-8的合成：
将1.0eq.的化合物S-7溶于干燥的四氢呋喃中，依次加入2.0eq.的丁二酸酐，2.5eq.的吡啶。溶液在实验条件下搅拌5小时，TLC监测反应完全后，减压除去有机溶剂，再加入乙酸乙酯稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品S-8。
化合物S-9的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的S-8和溶于dd-H2O中的3.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应24小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物S-9。
化合物S-10的合成：
将1.0eq.的化合物S-9溶于DMF/ddH20溶液中，加入3.8eq.的哌啶，常温反应1小时后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物S-10。
目标产物S-10的特征质谱数据：(MS：9894.0)
实施例19
反应路线19
化合物T-1的合成：
将1.0eq.的Fmoc-Lys-OH溶于碳酸氢钠水溶液和四氢呋喃的混合溶液中，在0℃条件下缓慢加入1.1eq的烯丙基氯甲酸。在此温度下反应1小时后，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，将
反应液到处水中，将水溶液冷却后，稀盐酸进行酸化后，再用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品T-1.
化合物T-2的合成：
将化合物1.0eq.T-1溶于四氢呋喃溶液后，在0℃条件下加入1.1eq.的HOSu和1.1eq.的DCC，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶的DCU，再用冷却的四氢呋喃洗涤沉淀，合并有机溶液，在减压条件下除去所得的有机溶液后可以得到粗品T-2，直接用于下一步。
化合物T-3的合成：
将1.0eq.的化合物T-2溶于DME后，加入溶于碳酸氢钠水溶液的1.1eq.的Phe。再加入四氢呋喃提高溶解度。在反应在常温条件下搅拌16小时后，加入柠檬酸水溶液，异丙醇/乙酸乙酯体系萃取两次后，合并有机相，减压除去有机溶剂，将所得到的固体真空干燥6小时后，加入乙醚后，超声振荡后，过滤，干燥得到化合物T-3。
化合物T-4的合成：
将1.0eq.的化合物T-3和2.0eq.的对氨基苯甲醇溶于体积比2∶1的二氯甲烷和甲醇溶液中，再加入2.0eq.的EEDQ。整个反应体系保持在常温条件避光反应36小时后，在40℃下减压除去有机溶剂，将所得到的固体置于乙醚溶液中，超声振荡后过滤，冷却乙醚洗涤固体后，即得到化合物T-4。
化合物T-5的合成：
将1.0eq.的化合物T-4和2.0eq.的吡啶溶液四氢呋喃溶液中，在-40℃氮气保护的条件下，加入2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯后，自然升至室温反应。溶液分别搅拌12小时，24小时后再次冷却到-40℃，补加2.0eq.的吡啶和2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯，最终反应36小时后，加入乙酸乙酯，依次用柠檬酸，水，饱和食盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品T-5。
化合物T-6的合成：
将1.0eq.的化合物T-5，1.1eq.的紫杉醇以及1.1eq.的N，N-二甲基苯胺溶于干燥的二氯甲烷中，在室温条件下避光过夜反应，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品T-6。
化合物T-7的合成：
将1.0eq.的化合物T-6，1.1eq.的1，3-二甲基巴比妥酸以及0.1eq.的四三苯基膦钯溶于干燥的四氢呋喃中，在室温条件下氮气保护反应48，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品T-7。
化合物T-8的合成：
将1.1eq.的6-马来酰亚胺己酸，1.1eq.的HATU以及1.2eq.的DIPEA溶于干燥的THF中，室温搅拌2小时后，加入1.0eq.的化合物T-7，室温继续反应8小时，TLC监测反应完全后，减压除去有机溶剂，再加入乙酸乙酯稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品T-8。
化合物T-9的合成：
将0.01eq.的巯基修饰的适配子溶于pH＝7.4的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，加入0.05的TECP，在4℃条件下振荡反应2h后，加入到溶有1.0eq.的T-8的DMF溶液中，反应体系保持在室温条件下反应24小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物T-9。
化合物T-10的合成：
将1.0eq.的化合物T-9溶于DMF/ddH20溶液中，加入3.8eq.的哌啶，常温反应1小时后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物T-10。
目标产物T-10的特征质谱数据：(MS：10038)
实施例20
反应路线20
化合物U-1的合成：
将1.0eq.的Fmoc-Lys-OH溶于碳酸氢钠水溶液和四氢呋喃的混合溶液中，在0℃条件下缓慢加入1.1eq的烯丙基氯甲酸。在此温度下反应1
小时后，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，将反应液到处水中，将水溶液冷却后，稀盐酸进行酸化后，再用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品U-1。
化合物U-2的合成：
将化合物1.0eq.U-1溶于四氢呋喃溶液后，在0℃条件下加入1.1eq.的HOSu和1.1eq.的DCC，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶的DCU，再用冷却的四氢呋喃洗涤沉淀，合并有机溶液，在减压条件下除去所得的有机溶液后可以得到粗品U-2，直接用于下一步。
化合物U-3的合成：
将1.0eq.的化合物U-2溶于DME后，加入溶于碳酸氢钠水溶液的1.1eq.的Phe。再加入四氢呋喃提高溶解度。在反应在常温条件下搅拌16小时后，加入柠檬酸水溶液，异丙醇/乙酸乙酯体系萃取两次后，合并有机相，减压除去有机溶剂，将所得到的固体真空干燥6小时后，加入乙醚后，超声振荡后，过滤，干燥得到化合物U-3。
化合物U-4的合成：
将1.0eq.的化合物U-3和2.0eq.的对氨基苯甲醇溶于体积比2∶1的二氯甲烷和甲醇溶液中，再加入2.0eq.的EEDQ。整个反应体系保持在常温条件避光反应36小时后，在40℃下减压除去有机溶剂，将所得到的固体置于乙醚溶液中，超声振荡后过滤，冷却乙醚洗涤固体后，即得到化合物U-4。
化合物U-5的合成：
将1.0eq.的化合物U-4和2.0eq.的吡啶溶液四氢呋喃溶液中，在-40℃，氮气保护的条件下，加入2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯后，自然升至室温反应。溶液分别搅拌12小时，24小时后再次冷却到-40℃，补加2.0eq.的吡啶和2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯，最终反应36小时后，加入乙酸乙酯，依次用柠檬酸，水，饱和食盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品U-5。
化合物U-6的合成：
将1.0eq.的化合物U-5，1.1eq.的紫杉醇以及1.1eq.的N，N-二甲基苯胺溶于干燥的二氯甲烷中，在室温条件下避光过夜反应，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品U-6。
化合物U-7的合成：
将1.0eq.的化合物U-6溶于DMF溶液中，加入3.8eq.的哌啶，常温反应1小时后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品U-7。
化合物U-8的合成：
将1.0eq.的化合物U-7溶于干燥的四氢呋喃中，依次加入2.0eq.的丁二酸酐，2.5eq.的吡啶。溶液在实验条件下搅拌5小时，TLC监测反应完全后，减压除去有机溶剂，再加入乙酸乙酯稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品U-8。
化合物U-9的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的Q-8和溶于dd-H2O中的3.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应24小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物U-9。
化合物U-10的合成：
将1.0eq.的化合物U-9，1.1eq.的1，3-二甲基巴比妥酸以及0.1eq.的四三苯基膦钯溶于四氢呋喃/ddH2O中，在室温条件下反应48小时后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物U-10。
目标产物U-10的特征质谱数据：(MS：9894.0)
实施例21
反应路线21
化合物V-1的合成：
将1.0eq.的Fmoc-Lys-OH溶于碳酸氢钠水溶液和四氢呋喃的混合溶液中，在0℃条件下缓慢加入1.1eq的烯丙基氯甲酸。在此温度下反应1小时后，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，将反应液到处水中，将水溶液冷却后，稀盐酸进行酸化后，再用乙酸乙酯
萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品V-1.
化合物V-2的合成：
将化合物1.0eq.V-1溶于四氢呋喃溶液后，在0℃条件下加入1.1eq.的HOSu和1.1eq.的DCC，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶的DCU，再用冷却的四氢呋喃洗涤沉淀，合并有机溶液，在减压条件下除去所得的有机溶液后可以得到粗品V-2，直接用于下一步。
化合物V-3的合成：
将1.0eq.的化合物V-2溶于DME后，加入溶于碳酸氢钠水溶液的1.1eq.的Phe。再加入四氢呋喃提高溶解度。在反应在常温条件下搅拌16小时后，加入柠檬酸水溶液，异丙醇/乙酸乙酯体系萃取两次后，合并有机相，减压除去有机溶剂，将所得到的固体真空干燥6小时后，加入乙醚后，超声振荡后，过滤，干燥得到化合物V-3。
化合物V-4的合成：
将1.0eq.的化合物V-3和2.0eq.的对氨基苯甲醇溶于体积比2∶1的二氯甲烷和甲醇溶液中，再加入2.0eq.的EEDQ。整个反应体系保持在常温条件避光反应36小时后，在40℃下减压除去有机溶剂，将所得到的固体置于乙醚溶液中，超声振荡后过滤，冷却乙醚洗涤固体后，即得到化合物V-4。
化合物V-5的合成：
将1.0eq.的化合物V-4和2.0eq.的吡啶溶液四氢呋喃溶液中，在-40℃，氮气保护的条件下，加入2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯后，自然升至室温反应。溶液分别搅拌12小时，24小时后再次冷却到-40℃，补加2.0eq.的吡啶和2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯，最终反应36小时后，加入乙酸乙酯，依次用柠檬酸，水，饱和食盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品V-5。
化合物V-6的合成：
将1.0eq.的化合物V-5，1.1eq.的紫杉醇以及1.1eq.的N，N-二甲基苯
胺溶于干燥的二氯甲烷中，在室温条件下避光过夜反应，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品V-6。
化合物V-7的合成：
将1.0eq.的化合物V-6溶于DMF溶液中，加入3.8eq.的哌啶，常温反应1小时后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品V-7。
化合物V-8的合成：
将1.1eq.的6-马来酰亚胺己酸，1.1eq.的HATU以及1.2eq.的DIPEA溶于干燥的THF中，室温搅拌2小时后，加入1.0eq.的化合物V-7，室温继续反应8小时，TLC监测反应完全后，减压除去有机溶剂，再加入乙酸乙酯稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品V-8。
化合物V-9的合成：
将0.01eq.的巯基修饰的适配子溶于pH＝7.4的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，加入0.05的TECP，在4℃条件下振荡反应2h后，加入到溶有1.0eq.的V-8的DMF溶液中，反应体系保持在室温条件下反应24小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物V-9。
化合物V-10的合成：
将1.0eq.的化合物V-9，1.1eq.的1，3-二甲基巴比妥酸以及0.1eq.的四三苯基膦钯溶于四氢呋喃/ddH2O中，在室温条件下反应48小时后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物U-10。
目标产物U-10的质谱特征数据：(MS：10137.0)
实施例22
反应路线22
化合物W-1的合成：
将1.0eq.的Vit溶于10％的碳酸钠水溶液中，在0℃条件下加入1.1eq溶于1，4二氧六环的Fmoc-Cl。在此温度下反应1小时后，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，将反应液到处水中，乙醚萃取三次，将水溶液冷却后，稀盐酸进行酸化后，再用乙酸乙酯萃取三次，在减压条件下除去所得的有机溶液后得到化合物W-1。
化合物W-2的合成：
将化合物1.0eq.W-1溶于四氢呋喃溶液后，在0℃条件下加入1.1eq.的HOSu和1.1eq.的DCC，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶的DCU，再用冷却的四氢呋喃洗涤沉淀，合并有机溶液，在减压条件下除去所得的有机溶液后可以得到粗品W-2，直接用于下一步。
化合物W-3的合成：
将1.0eq.的化合物W-2溶于DME后，加入溶于碳酸氢钠水溶液的1.1eq.的Cit。再加入四氢呋喃提高溶解度。在反应在常温条件下搅拌16小时后，加入柠檬酸水溶液，异丙醇/乙酸乙酯体系萃取两次后，合并有机相，减压除去有机溶剂，将所得到的固体真空干燥6小时后，加入乙醚后，超声振荡后，过滤，干燥得到化合物W-3。
化合物W-4的合成：
将1.0eq.的化合物W-3和2.0eq.的对氨基苯甲醇溶于体积比2∶1的二氯甲烷和甲醇溶液中，再加入2.0eq.的EEDQ。整个反应体系保持在常温条件避光反应36小时后，在40℃下减压除去有机溶剂，将所得到的固体置于乙醚溶液中，超声振荡后过滤，冷却乙醚洗涤固体后，即得到化合物W-4。
化合物W-5的合成：
将1.0eq.的化合物W-4和2.0eq.的吡啶溶液四氢呋喃溶液中，在-40℃，氮气保护的条件下，加入2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯后，自然升至室温反应。溶液分别搅拌12小时，24小时后再次冷却到-40℃，补加2.0eq.的吡啶和2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯，最终反应36小时后，加入乙酸乙酯，依次用柠檬酸，水，饱和食盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品W-5。
化合物W-6的合成：
将1.0eq.的化合物W-5，1.1eq.的2’-TBS紫杉醇以及1.1eq.的N，N-二甲基苯胺溶于干燥的二氯甲烷中，在室温条件下避光过夜反应，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备
色谱柱分离纯化得到纯品W-6。
化合物W-7的合成：
将1.0eq.的化合物W-6溶于DMF溶液中，加入3.8eq.的哌啶，常温反应1小时后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品W-7。
化合物W-8的合成：
将1.0eq.的化合物W-7溶于干燥的四氢呋喃中，依次加入2.0eq.的丁二酸酐，2.5eq.的吡啶。溶液在实验条件下搅拌5小时，TLC监测反应完全后，减压除去有机溶剂，再加入乙酸乙酯稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品W-8。
化合物W-9的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的W-8溶于干燥的DCM中，然后加入1.5eq.的imidazol，在氮气保护的条件下将1.1eq.的TBDMSCl缓慢加入反应中，室温下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用水多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物W-9。
化合物W-10的合成：
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的W-9和溶于dd-H2O中的3.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应24小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物W-10。
目标产物W-10的质谱特征数据：(MS：9859.0)。
实施例23
反应路线23
化合物X-1的合成：
将1.0eq.的Vit溶于10％的碳酸钠水溶液中，在0℃条件下加入1.1eq溶于1，4二氧六环的Fmoc-Cl。在此温度下反应1小时后，将反应体系自
然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，将反应液到处水中，乙醚萃取三次，将水溶液冷却后，稀盐酸进行酸化后，再用乙酸乙酯萃取三次，在减压条件下除去所得的有机溶液后得到化合物X-1。
化合物X-2的合成：
将化合物1.0eq.X-1溶于四氢呋喃溶液后，在0℃条件下加入1.1eq.的HOSu和1.1eq.的DCC，将反应体系自然升至室温过夜反应，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶的DCU，再用冷却的四氢呋喃洗涤沉淀，合并有机溶液，在减压条件下除去所得的有机溶液后可以得到粗品X-2，直接用于下一步。
化合物X-3的合成：
将1.0eq.的化合物X-2溶于DME后，加入溶于碳酸氢钠水溶液的1.1eq.的Cit。再加入四氢呋喃提高溶解度。在反应在常温条件下搅拌16小时后，加入柠檬酸水溶液，异丙醇/乙酸乙酯体系萃取两次后，合并有机相，减压除去有机溶剂，将所得到的固体真空干燥6小时后，加入乙醚后，超声振荡后，过滤，干燥得到化合物X-3。
化合物X-4的合成：
将1.0eq.的化合物X-3和2.0eq.的对氨基苯甲醇溶于体积比2∶1的二氯甲烷和甲醇溶液中，再加入2.0eq.的EEDQ。整个反应体系保持在常温条件避光反应36小时后，在40℃下减压除去有机溶剂，将所得到的固体置于乙醚溶液中，超声振荡后过滤，冷却乙醚洗涤固体后，即得到化合物X-4。
化合物X-5的合成：
将1.0eq.的化合物X-4和2.0eq.的吡啶溶液四氢呋喃溶液中，在-40℃，氮气保护的条件下，加入2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯后，自然升至室温反应。溶液分别搅拌12小时，24小时后再次冷却到-40℃，补加2.0eq.的吡啶和2.0eq.对硝基苯基氯甲酸酯，最终反应36小时后，加入乙酸乙酯，依次用柠檬酸，水，饱和食盐水洗涤后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品X-5。
化合物X-6的合成：
将1.0eq.的化合物X-5，1.1eq.的2’-TBS紫杉醇以及1.1eq.的N，N-二甲基苯胺溶于干燥的二氯甲烷中，在室温条件下避光过夜反应，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品X-6。
化合物X-7的合成：
将1.0eq.的化合物X-6溶于DMF溶液中，加入3.8eq.的哌啶，常温反应1小时后，加入二氯甲烷稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品X-7。
化合物X-8的合成：
将1.1eq.的6-马来酰亚胺己酸，1.1eq.的HATU以及1.2eq.的DIPEA溶于干燥的THF中，室温搅拌2小时后，加入1.0eq.的化合物X-7，室温继续反应8小时，TLC监测反应完全后，减压除去有机溶剂，再加入乙酸乙酯稀释后，依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经过制备色谱柱分离纯化得到纯品X-8。
化合物X-9的合成：
在0℃条件下，将1.0eq.的X-8溶于干燥的DCM中，然后加入1.5eq.的imidazol，在氮气保护的条件下将1.1eq.的TBDMSCl缓慢加入反应中，室温下搅拌反应，TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中搅拌数分钟，乙酸乙酯萃取，然后用水多次洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经过柱层析得化合物X-9。
化合物X-10的合成：
将0.01eq.的巯基修饰的适配子溶于pH＝7.4的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，加入0.05的TECP，在4℃条件下振荡反应2h后，加入到溶有1.0eq.的X-8的DMF溶液中，反应体系保持在室温条件下反应24小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物X-9。
目标产物X-9的质谱特征数据：(MS：10018.0)
实施例24
反应路线24
化合物Y-1的合成：
在常温条件下，向溶有10-Desacetyltaxol(1.0eq.)的吡啶溶液中加入1.2eq.的丁二酸酐。在氮气保护的条件下，保持在此温度下反应5小时。反应结束后(TLC监测)，加入正己烷，将产生的固体抽滤，并用正己烷洗涤固体产物。最后将粗品用正己烷/乙酸乙酯来重结晶进行纯化得到Y-1。
化合物Y-2的合成
将0.01eq.的AS1411溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的Y-1和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用
RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物Y-2。
目标产物Y-2的质谱特征数据：(MS：9378.0)
实施例25
反应路线25
化合物I-1的合成：
在常温条件下，向溶有Paclitaxl(1.0eq.)的吡啶溶液中加入1.2eq.的丁二酸酐。在氮气保护的条件下，保持在此温度下反应5小时。反应结束后(TLC监测)，加入正己烷，将产生的固体抽滤，并用正己烷洗涤固体产物。最后将粗品用正己烷/乙酸乙酯来重结晶进行纯化得到I-1。
化合物I-2的合成
将0.01eq.的Sgc8C溶于pH＝9.0的碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲液中，一次加入溶于DMSO中的1.0eq.的I-1和溶于dd-H2O中的2.0eq.的DMT-MM，反应体系保持在室温条件下反应12小时，反应结束后，用RP-HPLC纯化粗品后得到目标产物I-2。
目标产物-2的特征质谱数据：(MS：13783.0)
实验例1体外活性实验
1.1体外肿瘤细胞株活性测试
材料：
紫杉醇-核仁素适配子耦合物由实施例16制得。细胞培养用培基(DMEM，McCoy’s 5a，Leibovitz′s L-05，RPMI 1640)购买于GIBCO，胎牛血清购买于Hyclone。CCK-8试剂盒用于检测细胞活性，购自Sigma。实验所用的两个卵巢癌细胞系SKOV3和OVCAR3，乳腺癌细胞系MDA，肺癌细胞系A549均从ATCC细胞库购买。
细胞培养：
SKOV3和OVCAR3的培养基为McCoy’s 5a，MDA的培养基为Leibovitz′s L-05，A549的培养基为RPMI1640。向以上培养添加10％胎牛血清和1％双抗配成完全培基，细胞置于温度为37℃、CO2浓度为5％的孵育箱中培养。
细胞活性实验：
各肿瘤细胞系以较低密度，(1×103～1×104，具体数据取决于细胞系，培养条件参照)均匀铺于96孔板，在培养箱中过夜使之贴壁，倒掉旧培基，更换含药无血清培基。紫杉醇溶于DMSO配成浓度为10mM的储备液，紫杉醇-核仁素适配子耦合物和核仁素适配子，均溶于PBS配成10mM溶液，现配现用。以无血清培基作为空白对照，紫杉醇、紫杉醇-核仁素适配子耦合物、核仁素适配子给药终为：0、7.8125、15.625、31.25、62.5、125、250、500、1000nM。在温度为37℃、CO2浓度为5％的孵育箱培育48小时。用CCK-8试剂盒检测细胞活性。平行操作3次。
结果：
紫杉醇-核仁素适配子偶合物(PTX-AS1411)对各肿瘤细胞系保持了原有紫杉醇(PTX)的活性(表1～4，图23-26)，说明在偶合物中通过添加核仁素适配子修饰并没有影响紫杉醇分子发挥药效的功能，也就是说添加的二肽连接基团作为组织蛋白酶敏感键在细胞内释放出紫杉醇原药，从而发挥药效。
表1.紫杉醇-核仁素适配子偶合物，紫杉醇，核仁素适配子对卵巢癌细胞系OVCAR3在48小时之后的细胞存活率。
表2.紫杉醇-核仁素适配子偶合物，紫杉醇，核仁素适配子对卵巢癌细胞系SKOV3在48小时之后的细胞存活率。
表3.紫杉醇-核仁素适配子偶合物，紫杉醇，核仁素适配子对卵巢癌细胞系MDA在48小时之后的细胞存活率。
表4.紫杉醇-核仁素适配子偶合物，紫杉醇，核仁素适配子对卵巢癌细胞系A549在48小时之后的细胞存活率。
1.2紫杉醇-核仁素适配子AS1411耦合物血浆稳定性及酶催化释放
材料：
紫杉醇-核仁素适配子AS1411耦合物由实施例16制得，新鲜人血浆由O型血志愿者提供，组织蛋白酶Cathapsin B购自Sigma。
血浆稳定性测试：
紫杉醇-核仁素适配子耦合物(浓度1mM)加入到1mL新鲜人血浆中，37℃振荡培养箱孵育48小时，在1，2，4，8，12，24及48小时时间点取50μL样品，HPLC分析所含耦合物以及紫杉醇单体的浓度，平行样品测三次。最后根据时间点和所含浓度得到变化曲线。
体外酶催化紫杉醇释放测试：
组织蛋白酶B在使用前进行活化预处理。具体方法是，将蛋白酶加入到含有50mmoL，pH＝5.0的醋酸钠，2mmoL DTT以及25％甘油，在37℃孵育15分钟。活化后的组织蛋白酶B用缓冲溶液稀释，最好制
成10unit/mL的溶液，将紫杉醇-核仁素适配子耦合物溶于1mL酶溶液中制成1mM的溶液，整个体系在37℃孵育24小时。在0.5，1，2，4，8及12小时进行取样，通过检测耦合物以及紫杉醇的单体浓度来反映耦合物连接键的断裂情况。
结果：
紫杉醇-核仁素适配子偶合物(PTX-AS1411)在血浆中保持稳定(图27)，而在组织蛋白酶B的催化下连接键逐渐断裂(图28)，并持续释放出紫杉醇原药(图29)。此结果为上面实验中的体外活性提供了理论解释(表5)，同时血浆中的稳定性保证了药物在循环系统中的低毒性，此耦合物可以在核仁素适配子的牵引下进入肿瘤细胞，二肽连接基团作为组织蛋白酶敏感键在肿瘤细胞内释放出紫杉醇原药，从而发挥药效。
表5紫杉醇-核仁素适配子耦合物血浆稳定性及酶催化释放。
实验例2体内分布和体内活性实验
2.1体内分布测试部分
2.1.1卵巢癌细胞系SKOV3
材料：紫杉醇-核仁素适配子AS1411耦合物(PTX-AS1411)由实施例16制得，为白色固体，贮存于-80℃。给药剂量组设为1.0mg/kg，给药体积为0.1mL。紫杉醇注射液由深圳万维医药贸易有限公司产品，规格5mL：30mg，给药剂量组设为0.1mg/kg，给药体积为0.1mL。
瘤株：卵巢癌细胞系SKOV3，从ATCC细胞库购买，本实验室传代保存。
动物：BALB/c nu小鼠，♀，4～5周龄。香港中文大学实验动物中心所提供。饲养设施：香港浸会大学动物房。
实验方法：选择肿瘤生产良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件小取出瘤块，用手术刀切割成直径2-3mm的瘤块，套管
针接种于裸小鼠腋后皮下。肿瘤自然生长。11天后开始分组给药。共分成两组，每组10只小鼠。分别尾静脉注射PTX-AS1411和紫杉醇注射液组，给药后4h，然后处死动物，取出心、肝、脾、肺、肾以及肿瘤组织，用生理盐水冲洗干净，称重，-20℃短时冻存备用。用LC-MS检测组织中的PTX-AS1411以及PTX的含量。
实验结果：体内分布实验显示(参见图30)平均每只小鼠在心、肝、脾、肺和肾组织中，PTX-AS1411的量占总注射量的百分比较紫杉醇注射液组的低，而在肿瘤组织中，PTX-AS1411组相对于紫杉醇注射液组在肿瘤组织中的量占总注射量的百分比高，这说明PTX-AS1411在体内有较好的卵巢癌细胞系SKOV3肿瘤靶向性，同时规避其他组织，达到肿瘤靶向的效果。
2.1.2乳腺癌细胞系MDA
材料：紫杉醇-核仁素适配子AS1411耦合物(PTX-AS1411)由实施例16制得，为白色固体，贮存于-80℃。给药剂量组设为1.0mg/kg，给药体积为0.1mL。紫杉醇注射液由深圳万维医药贸易有限公司产品，规格5mL：30mg，给药剂量组设为0.1mg/kg，给药体积为0.1mL。
瘤株：乳腺癌细胞系MDA，从ATCC细胞库购买，本实验室传代保存。
动物：BALB/c nu小鼠，♀，4～5周龄。香港中文大学实验动物中心所提供。
饲养设施：香港浸会大学动物房。
实验方法：选择肿瘤生产良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件小取出瘤块，用手术刀切割成直径2-3mm的瘤块，套管针接种于裸小鼠腋后皮下。肿瘤自然生长。11天后开始分组给药。共分成两组，每组10只小鼠。分别尾静脉注射PTX-AS1411和紫杉醇注射液组，给药后4h，然后处死动物，取出心、肝、脾、肺、肾以及肿瘤组织，用生理盐水冲洗干净，称重，-20℃短时冻存备用。用LC-MS检测组织中的PTX-AS1411以及PTX的含量。
实验结果：体内分布实验显示(参见图31)平均每只小鼠在心、肝、脾、肺和肾组织中，PTX-AS1411的量占总注射量的百分比较紫杉醇注射
液组的低，而在肿瘤组织中，PTX-AS1411组相对于紫杉醇注射液组在肿瘤组织中的量占总注射量的百分比高，这说明PTX-AS1411在体内有较好的乳腺癌细胞系MDA肿瘤靶向性，同时规避其他组织，达到肿瘤靶向的效果。
2.1.3肺癌细胞系A549
材料：紫杉醇-核仁素适配子AS1411耦合物(PTX-AS1411)由实施例16制得，为白色固体，贮存于-80℃。给药剂量组设为1.0mg/kg，给药体积为0.1mL。紫杉醇注射液由深圳万维医药贸易有限公司产品，规格5mL：30mg，给药剂量组设为0.1mg/kg，给药体积为0.1mL。
瘤株：肺癌细胞系A549，从ATCC细胞库购买，本实验室传代保存。
动物：BALB/c nu小鼠，♀，4～5周龄。香港中文大学实验动物中心所提供。
饲养设施：香港浸会大学动物房。
实验方法：选择肿瘤生产良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件小取出瘤块，用手术刀切割成直径2-3mm的瘤块，套管针接种于裸小鼠腋后皮下。肿瘤自然生长。11天后开始分组给药。共分成两组，每组10只小鼠。分别尾静脉注射PTX-AS1411和紫杉醇注射液组，给药后4h，然后处死动物，取出心、肝、脾、肺、肾以及肿瘤组织，用生理盐水冲洗干净，称重，-20℃短时冻存备用。用LC-MS检测组织中的PTX-AS1411以及PTX的含量。
实验结果：体内分布实验显示(参见图32)平均每只小鼠在心、肝、脾、肺和肾组织中，PTX-AS1411的量占总注射量的百分比较紫杉醇注射液组的低，而在肿瘤组织中，PTX-AS1411组相对于紫杉醇注射液组在肿瘤组织中的量占总注射量的百分比高，这说明PTX-AS1411在体内有较好的肺癌细胞系A549肿瘤靶向性，同时规避其他组织，达到肿瘤靶向的效果。
2.2体内活性测试部分
2.2.1卵巢癌细胞系SKOV3
材料：紫杉醇-核仁素适配子AS1411耦合物(PTX-AS1411)由组实
施例16制得，为白色固体，贮存于-80℃。给药剂量组分别设为：0.1mg/kg、0.5mg/kg及1.0mg/kg，给药体积为0.1mL。紫杉醇注射液由深圳万维医药贸易有限公司产品，规格5mL：30mg。核仁素适配子AS1411(AS1411)由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。给药剂量组分别设为：0.1mg/kg、0.5mg/kg及1.0mg/kg，给药体积为0.1mL。
瘤株：卵巢癌细胞系SKOV3，从ATCC细胞库购买，本实验室传代保存。
动物：BALB/c nu小鼠，♀，4～5周龄。香港中文大学实验动物中心所提供。
饲养设施：香港浸会大学中医药学院动物房。
实验方法：选择肿瘤生产良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件小取出瘤块，用手术刀切割成直径2-3mm的瘤块，套管针接种于裸小鼠腋后皮下。肿瘤自然生长。11天后开始分组给药。将瘤体体积偏大的数只裸鼠挑出后，用游标卡尺测量肿瘤长、宽径，按瘤体积大小分层随机分组。共设8个观察组，每组6～8只动物。设PBS阴性对照组；紫杉醇注射液15mg/kg给药组，AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg三个剂量以及PTX-AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg三个剂量。即日开始，分别按动物体重，每周给药2次，进行尾静脉注射给各药液。设分组给药日为D1，每2天测量动物肿瘤长、宽径及体重1次。阴性对照组及各给药组进行12次给药，在末次给药后24小时结束实验。实验结束后将动物断颈椎处死，剥离肿瘤，称瘤重，计算药物对肿瘤生长抑制率。用t检验法比较各组动物肿瘤重量、肿瘤体积、RTV等指标差别的统计学意义。
计算公式：肿瘤抑制率(％)＝((对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重)×100％
肿瘤体积(TV)＝长×宽2/2
相对肿瘤体积(RV)的计算公式为：Vt/Vo
(其中Vo为分笼给药时测量所得TV，Vt为以后每次测量时的TV)抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)：
T/C(％)＝(治疗组(T)RTV/阴性对照组(C)RTV)×100
疗效评价标准：T/C(％)＞40％为无效；T/C(％)≤40，并经统计学处理P＜0.05为有效。
实验结果：
在实验观察过程中，PBS阴性对照组小鼠体重呈缓慢逐渐递减势，与分组开始时相比，平均体重减少4.2g。紫杉醇注射液组和AS1411各组小鼠体重基本维持在动物毒副反应可以耐受的范围。PTX-AS1411各组在给药12次期间，动物体重基本维持在分组时水平。
由动物肿瘤生长曲线可见，紫杉醇注射液给药组小鼠肿瘤生长速度与阴性对照组相比有一定减缓，肿瘤相对增殖率(T/C)80.7％。PTX-AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg给药对动物肿瘤增长速度呈明显剂量反应关系。实验结束时三组抑瘤率分别为35.5％，57.6％和72.3％，肿瘤相对增殖率分别为72.5％、39.2％和23.7％。其中0.5mg/kg组和1.0mg/kg组可评价为有效。AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg给药对动物肿瘤增长速度呈剂量反应关系，但是其抑瘤率没有相应浓度的PTX-AS1411组高。
紫杉醇注射液给药组小鼠肿瘤体积小于阴性对照组，而AS1411和PTX-AS1411的各组中小鼠肿瘤体积与给药剂量成明显反应关系。但是，在相同给药浓度下，PTX-AS1411的肿瘤体积总是比AS1411小。
实验结论：PTX-AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg连续12次对卵巢癌细胞系SKOV3裸鼠尾静脉注射给药，卵巢癌细胞系SKOV3肿瘤生长受到明显抑制，抑制效率与给药剂量明显相关(参见表6)。本批实验中0.5mg/kg和1.0mg/kg剂量给药疗效评价可判断为有效。
表6：紫杉醇AS1411耦合物对SKOV3肿瘤生长抑制作用总结
*：P＜0.05，与PBS阴性对照组比较
2.2.2乳腺癌细胞系MDA
材料：紫杉醇-核仁素适配子AS1411耦合物(PTX-AS1411)由实施例16制得，为白色固体，贮存于-80℃。给药剂量组分别设为：0.1mg/kg、0.5mg/kg及1.0mg/kg，给药体积为0.1mL。紫杉醇注射液由深圳万维医药贸易有限公司产品，规格5mL：30mg。核仁素适配子AS1411(AS1411)由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。给药剂量组分别设为：0.1mg/kg、0.5mg/kg及1.0mg/kg，给药体积为0.1mL。
瘤株：乳腺癌细胞系MDA，从ATCC细胞库购买，本实验室传代保存。
动物：BALB/c nu小鼠，♀，4～5周龄。香港中文大学实验动物中心所提供。
饲养设施：香港浸会大学中医药学院动物房。
实验方法：选择肿瘤生产良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件小取出瘤块，用手术刀切割成直径2-3mm的瘤块，套管针接种于裸小鼠腋后皮下。肿瘤自然生长。11天后开始分组给药。将瘤体体积偏大的数只裸鼠挑出后，用游标卡尺测量肿瘤长、宽径，按瘤体积大小分层随机分组。
共设8个观察组，每组6～8只动物。设PBS阴性对照组；紫杉醇注射液15mg/kg给药组，AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg三个剂量以及PTX-AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg三个剂量。即日开始，分别按动物体重，每周给药2次，进行尾静脉注射给各药液。
设分组给药日为D1，每2天测量动物肿瘤长、宽径及体重1次。阴性对照组及各给药组进行12次给药，在末次给药后24小时结束实验。
实验结束后将动物断颈椎处死，剥离肿瘤，称瘤重，计算药物对肿瘤生长抑制率。用t检验法比较各组动物肿瘤重量、肿瘤体积、RTV等指标差别的统计学意义。
计算公式：
肿瘤抑制率(％)＝((对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重)X100％
肿瘤体积(TV)＝长X宽2/2
相对肿瘤体积(RV)的计算公式为：Vt/Vo
(其中Vo为分笼给药时测量所得TV，Vt为以后每次测量时的TV)
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)：
T/C(％)＝(治疗组(T)RTV/阴性对照组(C)RTV)X100
疗效评价标准：T/C(％)＞40％为无效；T/C(％)≤40，并经统计学处理P＜0.05为有效。
实验结果：
在实验观察过程中，PBS阴性对照组小鼠体重呈缓慢逐渐递减势，与分组开始时相比，平均体重减少3.8g。紫杉醇注射液组和AS1411各组小鼠体重基本维持在动物毒副反应可以耐受的范围。PTX-AS1411各组在给药12次期间，动物体重基本维持在分组时水平。
由动物肿瘤生长曲线可见，紫杉醇注射液给药组小鼠肿瘤生长速度与阴性对照组相比有一定减缓，肿瘤相对增殖率(T/C)81.6％。PTX-AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg给药对动物肿瘤增长速度呈明显剂量反应关系。实验结束时三组抑瘤率分别为35.5％，57.6％和72.3％，肿瘤相对增殖率分别为69.3％、39.8％和25.9％。其中0.5mg/kg组和1.0mg/kg组可评价为有效。AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg给药对动物肿瘤增长速度呈剂量反应关系，但是其抑瘤率没有相应浓度的PTX-AS1411组高。
紫杉醇注射液给药组小鼠肿瘤体积小于阴性对照组，而AS1411和PTX-AS1411的各组中小鼠肿瘤体积与给药剂量成明显反应关系。但是，
在相同给药浓度下，PTX-AS1411的肿瘤体积总是比AS1411小。
实验结论：PTX-AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg连续12次对乳腺癌细胞系MDA裸鼠尾静脉注射给药，乳腺癌细胞系MDA肿瘤生长受到明显抑制，抑制效率与给药剂量明显相关(参见表7)。本批实验中0.5mg/kg和1.0mg/kg剂量给药疗效评价可判断为有效。
表7：紫杉醇-AS1411耦合物对MDA肿瘤生长抑制作用总结
*：P＜0.05，与PBS阴性对照组比较
2.2.3肺癌细胞系A549
材料：紫杉醇-核仁素适配子AS1411耦合物(PTX-AS1411)由实施例16制得，为白色固体，贮存于-80℃。给药剂量组分别设为：0.1mg/kg、0.5mg/kg及1.0mg/kg，给药体积为0.1mL。紫杉醇注射液由深圳万维医药贸易有限公司产品，规格5mL：30mg。核仁素适配子AS1411(AS1411)由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。给药剂量组分别设为：0.1mg/kg、0.5mg/kg及1.0mg/kg，给药体积为0.1mL。
瘤株：肺癌细胞系A549，从ATCC细胞库购买，本实验室传代保存。
动物：BALB/c nu小鼠，♀，4～5周龄。香港中文大学实验动物中心
所提供。
饲养设施：香港浸会大学中医药学院动物房。
实验方法：选择肿瘤生产良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件小取出瘤块，用手术刀切割成直径2-3mm的瘤块，套管针接种于裸小鼠腋后皮下。肿瘤自然生长。11天后开始分组给药。将瘤体体积偏大的数只裸鼠挑出后，用游标卡尺测量肿瘤长、宽径，按瘤体积大小分层随机分组。
共设8个观察组，每组6～8只动物。设PBS阴性对照组；紫杉醇注射液15mg/kg给药组，AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg三个剂量以及PTX-AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg三个剂量。即日开始，分别按动物体重，每周给药2次，进行尾静脉注射给各药液。
设分组给药日为D1，每2天测量动物肿瘤长、宽径及体重1次。阴性对照组及各给药组进行12次给药，在末次给药后24小时结束实验。实验结束后将动物断颈椎处死，剥离肿瘤，称瘤重，计算药物对肿瘤生长抑制率。用t检验法比较各组动物肿瘤重量、肿瘤体积、RTV等指标差别的统计学意义。
计算公式：
肿瘤抑制率(％)＝((对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重)×100％
肿瘤体积(TV)＝长X宽2/2
相对肿瘤体积(RV)的计算公式为：Vt/Vo
(其中Vo为分笼给药时测量所得TV，Vt为以后每次测量时的TV)
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)：
T/C(％)＝(治疗组(T)RTV/阴性对照组(C)RTV)×100
疗效评价标准：T/C(％)＞40％为无效；
T/C(％)≤40，并经统计学处理P＜0.05为有效。
实验结果：
在实验观察过程中，PBS阴性对照组小鼠体重呈缓慢逐渐递减势，与分组开始时相比，平均体重减少3.6g。紫杉醇注射液组和AS1411各组小鼠体重基本维持在动物毒副反应可以耐受的范围。PTX-AS1411各组
在给药12次期间，动物体重基本维持在分组时水平。
由动物肿瘤生长曲线可见，紫杉醇注射液给药组小鼠肿瘤生长速度与阴性对照组相比有一定减缓，肿瘤相对增殖率(T/C)81.6％。PTX-AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg给药对动物肿瘤增长速度呈明显剂量反应关系。实验结束时三组抑瘤率分别为37.5％，54.6％和70.8％，肿瘤相对增殖率分别为71.6％、38.9％和22.1％。其中0.5mg/kg组和1.0mg/kg组可评价为有效。AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg给药对动物肿瘤增长速度呈剂量反应关系，但是其抑瘤率没有相应浓度的PTX-AS1411组高。
紫杉醇注射液给药组小鼠肿瘤体积小于阴性对照组，而AS1411和PTX-AS1411的各组中小鼠肿瘤体积与给药剂量成明显反应关系。但是，在相同给药浓度下，PTX-AS1411的肿瘤体积总是比AS1411小。
实验结论：PTX-AS1411 0.1mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg连续12次对肺癌细胞系A549裸鼠尾静脉注射给药，肺癌细胞系A549肿瘤生长受到明显抑制，抑制效率与给药剂量明显相关(参见表8)。本批实验中0.5mg/kg和1.0mg/kg剂量给药疗效评价可判断为有效。
表8：紫杉醇-AS1411耦合物对A549肿瘤生长抑制作用总结
*：P＜0.05，与PBS阴性对照组比较
实施例3紫杉醇-核酸适配子-偶合物体内稳定性考察
药物：紫杉醇-核仁素适配子AS1411耦合物(PTX-AS1411)由实施例16制得
实验方法：
随机挑选15只荷瘤小鼠，于尾椎静脉按0.6mg/kg剂量注射核酸适配子-紫杉醇偶合物的生理盐水溶液。分别在0.5，2，6，12，和24h时，各处死3只老鼠，腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，采用心脏穿刺取血，取心、肝、脾、肺、肾、实体瘤等组织，进行组织匀浆、提取，样品处理及预实验分别确定紫杉醇，核酸适配子及核酸适配子-紫杉醇偶合物的保留时间后，HPLC分别检测每个时间点各组织中游离的紫杉醇和核酸适配子-紫杉醇偶合物的量，并计算出释放效率，监测-定量考察药物在组织内的稳定性(参见表9)。各时间点核酸适配子-紫杉醇偶合物在各组织中的解离度由HPLC法确定，考察结果见图33。
表9：核酸适配子-紫杉醇偶合物体内稳定性实验总结
实验结果
结果显示，核酸适配子-紫杉醇偶合物经过24小时后在血浆及心，肝，脾，肺，肾等正常组织中几乎不解离或解离得很少；而在肿瘤组织中，核酸适配子-紫杉醇偶合物大量解离，并且随着时间的累积，解离度不断增加。以上结果证明了用于连接紫杉醇和核酸适配子的连接键在体内也
有作用。偶合物在正常组织中不断裂，保护了C-2’位基团，减小毒性；在肿瘤组织中断裂，释放出紫杉醇，发挥治疗作用。
Claims (13)
- 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，所述偶合物为如式(I)的化合物：
G为O或NH；L＝OCOCH3、OH、OCH3，或OSi(CH3)3；M＝为O、OH、OCH3、OSi(CH3)3、或OCOCH3；N＝为O、OH、OCH3、OSi(CH3)3或OCOCH3；A为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CH(OCH3)-Ph-CO-、-CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-Su-、-CH＝CH-Su-、-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CH(OH)-Ph-Su-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-Su-、-CH2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-NH-Su-、-CO-NH-(CH2)n-Su-、-CH2-CH＝CH-Su-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-Su-、-CO-O-(CH2)n-Su-、 -SO2-Ph-Su-、-SO2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-Su-、或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-Su-，其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7；例如n为1、2、3、4、5、6或7；可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基；所述芳香基包括苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2，4，6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根-苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括吡啶 基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基；B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c；其中A独立地与M或/和N相连接。 - 根据权利要求1所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述A选自-CO-；-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-；-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH(OCH3)-Ph-CO-；-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-(2，5-dione)Pyrrole-；-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-。
- 根据权利要求1所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述紫杉醇衍生物具有如下式II结构：
G为O或NHL＝OCOCH3或OHM＝为ON＝为OH或OCH3A为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CH(OCH3)-Ph-CO-、-CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-Su-、-CH＝CH-Su-、-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CH(OH)-Ph-Su-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-Su-、-CH2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-NH-Su-、-CO-NH-(CH2)n-Su-、-CH2-CH＝CH-Su-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-Su-、-CO-O-(CH2)n-Su-、-SO2-Ph-Su-、-SO2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-Su-、其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7。作为本发明实施方式之一，可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基；所述芳香基包括苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2，4，6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根-苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基；B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。 - 根据权利要求3所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述A选自-CO-；-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-；-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH(OCH3)-Ph-CO-；-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-(2，5-dione)Pyrrole-；-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-；B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
- 根据权利要求4所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述紫杉醇偶合物为如下的化合物：
- 根据权利要求1所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述紫杉醇偶合物具有如下式III结构：
G为O或NHL＝OCOCH3或OHM＝为OHN＝为OA为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CH(OCH3)-Ph-CO-、-CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-Su-、-CH＝CH-Su-、-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CH(OH)-Ph-Su-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-Su-、-CH2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-NH-Su-、-CO-NH-(CH2)n-Su-、-CH2-CH＝CH-Su-、 -CH2-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-Su-、-CO-O-(CH2)n-Su-、-SO2-Ph-Su-、-SO2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-Su-、其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7；可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链烷基、链烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述链烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基；所述芳香基包括苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2，4，6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根-苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙 亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基；B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。 - 根据权利要求6所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述A选自：-CO-；-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-；-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH(OCH3)-Ph-CO-；-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-(2，5-dione)Pyrrole-；-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-；B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。
- 根据权利要求7所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述紫杉醇偶合物为如下的化合物：
- 根据权利要求1所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述紫杉醇偶合物具有如下式IV结构：
G为O或NHL＝OCOCH3或OHM＝为ON＝为OA为-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CH(OCH3)-Ph-CO-、-CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-CO-、-CO-(CH2)n-Su-、-CH＝CH-Su-、-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CH(OH)-Ph-Su-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-Su-、-CH2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-NH-Su-、-CO-NH-(CH2)n-Su-、-CH2-CH＝CH-Su-、-CH2-CH＝CH-(CH2)n-Su-、-CO-(CH2)n-、-(CH2)n-Su-、-CO-O-(CH2)n-Su-、-SO2-Ph-Su-、-SO2-Ph-(CH2)n-Su-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-(CH2)n-Su-、或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-(CH2)n-Su-、其中1≤n≤14；优选为1≤n≤7，例如n为1、2、3、4、5、6或7；可选择地、(CH2)n还含有取代(CH2)n中一个或多个氢的直链或支链饱和烷基、不饱和烷基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烃、卤素、杂原子基团、杂环取代基，所述饱和烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基或庚基；所述不饱和烷基包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的异构体，乙炔基、丙炔基、2-丁炔基；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基、苯炔基、苯乙炔基；所述芳香基包括苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、2，4，6-三甲苯基、(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、 苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、N-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、N-甲基氨甲酰基苄基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、N-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、和吗啉代苄基或苯基等；所述卤素包括氟、氯、溴或碘；所述杂原子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基；所述杂环包括吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。B为适配子，所述适配子为AS1411或Sgc8c。 - 根据权利要求9所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述A选自-CO-；-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-CH＝CH-CH2-CH2-CO-；-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH(OCH3)-Ph-CO-；-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH2-CH＝CH-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-(2，5-dione)Pyrrole-；-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-PAB-Cit-Val-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-或-CO-O-PAB-Lys-Phe-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Su-。
- 根据权利要求11所述的紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物，其特征在于，所述紫杉醇偶合物为如下的化合物：
- 权利要求1～11任一所述紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：1)于有机溶剂中、紫杉醇或其衍生物的2’位羟基或是7位羟基与中间链接键在0～80℃条件下反应；优选有机溶剂为DMF、DMSO、DCM或THF；优选所述中间链接键为丁二酸或缬氨酸-瓜氨酸；2)紫杉醇衍生物在有机溶剂中与缩合剂在0～80℃下优选室温条件反应0.5h～24h 1h进行活化羧基；优选有机溶剂为DMF或DMSO，优选所述缩合剂为HATU、DMT-MM或EDCI-NHS；3)将适配子溶于pH值在6～9缓冲液中，加入步骤2)活化羧基的紫杉醇衍生物，在0～80℃反应0.5h～48h，即得。
- 权利要求1～11任一所述紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物在制备乳腺癌、结肠癌、支气管癌、卵巢囊性腺癌或妇宫内膜癌的药物的应用
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