CN114832113A - 疏水药物-马来酰亚胺衍生物及其主动载药脂质体和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种疏水药物‑马来酰亚胺（MAL）衍生物及其主动载药脂质体和应用。本发明提供的疏水药物‑MAL衍生物在血浆中的活化速率快，制备的主动载药脂质体起效时间迅速。本发明的载药脂质体通过疏水药物‑MAL衍生物与巯基物质反应生成亲水性前药完成主动装载，包封率高，载药量大，能够缓慢释放药物（即药物不易快速渗漏）。本发明的脂质体能够精确调控不同药物的包载比例。本发明的主动载药脂质体，体内药效学实验证明，其能够耐受更高的剂量，具有更好的体内抗肿瘤效果。

Description

疏水药物-马来酰亚胺衍生物及其主动载药脂质体和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及载药脂质体，具体涉及一种疏水药物-马来酰亚胺衍生物及其主动载药脂质体和应用。
背景技术
脂质体是一种由磷脂和胆固醇等脂质材料形成的囊泡型纳米颗粒。脂质体能够改善化疗药物的体内分布，并在肿瘤部位缓慢释放药物，进而降低化疗药物的毒性，提高化疗药物的体内抗肿瘤作用。目前，已有阿霉素、长春新碱、伊立替康和阿糖胞苷/柔红霉素等脂质体制剂被FDA批准上市。因此，在化疗药物递送领域，脂质体是临床转化最成功的微粒剂型之一。
然而，某些化疗药物因其理化性质无法稳定地包载于脂质体内，极大限制了脂质体药物的开发和应用。例如，疏水药物主要包载于脂质体的磷脂膜内，而磷脂膜的厚度仅有数个纳米，使得疏水药物极易从磷脂膜中快速释放。因此，对于疏水药物而言，脂质体主要发挥药物增溶作用，虽可以解决疏水药物水溶性差的问题，但无法发挥脂质体运载药物并缓慢释放药物的优势。为此，常常采用化学修饰的方法改变疏水药物的理化性质，用以提高药物在脂质体中的包载稳定性，进而减缓疏水药物的释放速率。该方法主要包括两种修饰策略：脂肪链修饰策略和弱酸或弱碱基团修饰策略。
第一种为脂肪链修饰策略，该法将疏水药物与脂肪链共价连接，得到疏水药物的脂质前药，通过提高脂质前药与磷脂膜的相容性，进而提高药物在脂质体中的包载稳定性。然而该法并未改变药物在脂质体中的包载位置(即磷脂膜)，因此该法制备的载药脂质体仍存在药物释放较快的局限性(详见Signorell,Luciani et al.,European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 128:188-199(2018))，且具有载药量低的缺点，使得该法的应用受到限制。
第二种为弱酸或弱碱基团修饰策略，该法将疏水药物与弱酸或弱碱基团共价连接，得到弱酸前药(CN 110981837 A)或弱碱前药(Kamoun,Kirpotin et al.，NatureBiomedical Engineering 3(4):264-280(2019))，再通过离子梯度主动载药法(如醋酸钙梯度法和硫酸铵梯度法)，将弱酸或弱碱前药包载于脂质体内水相中。该法改变了疏水药物的载药位置(从磷脂膜变为脂质体内水相)，因此能够减缓疏水药物的快速释放，并具有包封率高和载药量大的优势。然而，该法也存在两个局限性。首先，离子梯度主动载药法通过弱酸或弱碱性药物与脂质体内离子结合实现药物装载，由于药物与离子的结合强弱不定，当药物与离子的结合较弱时(大多数情况结合较弱)，导致前药快速渗漏，无法发挥脂质体通过改善药物分布和缓慢释放药物提高抗肿瘤活性的优势。其次，疏水药物的弱酸或弱碱性前药大多采用酯键连接，使其在体内转化为原型药物的速度过慢，导致前药从脂质体释放后不能快速活化，限制了抗肿瘤疗效的发挥。
综上，相比于脂肪链修饰策略，疏水药物的弱酸(或弱碱)基团修饰策略联合离子梯度主动载药法有望实现疏水药物的高效包载，但该法也存在前药容易渗漏和前药活化速率慢的缺点。因此，开发新的疏水药物修饰策略和脂质体包载方法，克服弱酸或弱碱性前药容易渗漏和前药活化速率慢的瓶颈，将有效促进疏水药物脂质体制剂的开发与应用。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明提供一种疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物，其特征在于：所述疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物通式为：疏水药物-COO/COOO-R2-COO/COOO-R1-MAL，其中COO为酯键，COOO为碳酸酯键；R1和R2为间隔基团，可以独立的为C1-C10的饱和烷烃碳链或含有杂原子O、S、N的C1-C10烷烃碳链。疏水药物为含有羟基的疏水药物，优选紫杉醇(PTX)、多西紫杉醇(DTX)、卡巴他赛(CTX)、依托泊苷(VP16)、鬼臼毒素(PTT)或7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)。
以紫杉醇(PTX)为例，上述疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物可以用以下通式表示：PTX-COO/COOO-R2-COO/COOO-R1-MAL，其中COO为酯键，COOO为碳酸酯键；R1和R2为间隔基团，可以独立的为C1-C10的饱和烷烃碳链或含有杂原子O、S、N的C1-C10烷烃碳链。
进一步的，所述疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物的R1优选C1-C6烷烃碳链；R2优选C1-C6烷烃碳链。
本文所用的术语“C1-6烷烃碳链”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
根据上述的紫杉醇(PTX)-MAL衍生物可以是但不限于以下结构：
Figure BDA0003559572220000031
进一步优选PTX-MAL衍生物为：
Figure BDA0003559572220000032
进一步，优选的DTX-MAL和CTX-MAL衍生物为：
Figure BDA0003559572220000033
进一步，优选的PPT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL衍生物为：
Figure BDA0003559572220000034
根据本发明的第二方面，本发明提供一种疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物主动载药脂质体。
本发明所述疏水药物-MAL衍生物主动载药脂质体，包括上述疏水药物-MAL衍生物、磷脂、胆固醇、PEG化磷脂、水溶性巯基物质。
所述磷脂为蛋黄卵磷脂(EPC)、大豆磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂(HSPC)、二硬酯酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)等天然、半合成和全合成磷脂，优选为氢化大豆磷脂(HSPC)。
PEG化磷脂为PEG与DSPE通过酰胺键连接的偶合物，优选为DSPE-MPEG2000。
水溶性巯基物质为含有巯基的水溶性物质，可以是但不限于含有半胱氨酸的二肽、三肽和谷胱甘肽(GSH)，优选谷胱甘肽(GSH)。
根据本发明的第三方面，本发明提供了上述疏水药物-MAL衍生物主动载药脂质体的制备方法。
上述疏水药物-MAL衍生物主动载药脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将磷脂、胆固醇和PEG化磷脂溶于乙醇中，在搅拌下，将磷脂的乙醇溶液滴加至巯基物质的水溶液中，于磷脂相变温度以上，通过挤出设备降低粒径，得到粒径均一的脂质体。
(2)通过透析、超滤或凝胶柱层析等方法，除去脂质体外水相中的巯基物质，建立膜内外巯基物质浓度梯度，得到内水相含有巯基物质的空白脂质体。
(3)将疏水药物-MAL衍生物的药物溶液与空白脂质体于60℃进行搅拌孵育，得到主动载药脂质体，除去有机溶剂，即得到最终的疏水药物载药脂质体产品。
步骤(1)中所述巯基物质可以是但不限于含有半胱氨酸的二肽、三肽和谷胱甘肽(GSH)；巯基物质水溶液的浓度为50-500mM，优选400mM；pH 4.0-7.4，优选4.0-6.0。
步骤(3)中所述药物溶液为药物的有机溶液，其中有机溶液为能够与水互溶的有机溶液，可以为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，优选乙醇。有机溶剂的用量可以为1％-20％，优选5％-10％。
根据本发明的第四方面，本发明提供上述疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物或主动载药脂质体在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。
有益效果：
本发明提供的疏水药物-MAL衍生物在血浆中的活化速率快，制备的主动载药脂质体起效时间迅速。本发明的载药脂质体通过疏水药物-MAL衍生物与巯基物质反应生成亲水性前药完成主动装载，具有包封率高，载药量大，能够缓慢释放药物(即药物不易快速渗漏)的优势。本发明的主动载药脂质体能够精确调控不同药物的载药比例。本发明的主动载药脂质体，体内药效学实验证明，其能够耐受更高的剂量，具有更好的体内抗肿瘤效果。
附图说明
图1是PTX-MAL(1)的1H-NMR图谱；
图2是PTX-MAL(2)的1H-NMR图谱；
图3是DTX-MAL的1H-NMR图谱；
图4是CTX-MAL的1H-NMR图谱；
图5是PPT-MAL的1H-NMR图谱；
图6是VP16-MAL的1H-NMR图谱；
图7是SN38-MAL的1H-NMR图谱；
图8是实施例8中PTX-MAL(1)脂质体载药过程中外观变化和HPLC分析；
图9是实施例9中PTX-MAL(2)脂质体载药过程中外观变化和HPLC分析；
图10是实施例10中DTX-MAL脂质体载药过程中外观变化和HPLC分析；
图11是实施例11中CTX-MAL脂质体载药过程中外观变化和HPLC分析；
图12是实施例12中PTT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL脂质体载药过程中外观变化和HPLC分析；
图13是实施例13中SN38-MAL和VP16-MAL的脂质体共载过程示意图(A)及其载药过程中外观变化(B)和HPLC分析(C)
图14是实施例14中游离PTX-GSH(1)及PTX-MAL(1)载药脂质体在血浆中的药物释放曲线(A)和HPLC分析(B)；
图15是实施例15中游离PTX-GSH(2)及PTX-MAL(2)载药脂质体在血浆中的药物释放曲线(A)和HPLC分析(B)；
图16是实施例16中游离DTX-GSH及DTX-MAL载药脂质体在血浆中的药物释放曲线(A)和HPLC分析(B)；
图17是实施例17中游离CTX-GSH及CTX-MAL载药脂质体在血浆中的药物释放曲线(A)和HPLC分析(B)；
图18是实施例18中游离PTT-GSH、VP16-GSH和SN38-GSH(A)及PTT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL载药脂质体(B)在血浆中的药物释放曲线；
图19为实施例19中PTX-MAL(1)载药脂质体的体内药效学实验：肿瘤体积变化(A)、肿瘤照片(B)、肿瘤重量(C)、小鼠体重变化(D)、肿瘤HE染色照片(E)和心肝脾肺肾的HE染色照片(F)。
具体实施方式
在以下实施例中，仅对本发明进行了示范性描述，但是本领域技术人员在阅读本专利申请后可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。
相关名词:
包封率(encapsulation efficiency，EE)，指脂质体内包载药物与药物总量的比。计算公式：EE＝W(脂质体内药物量)/W(药物总量)×100％
载药量(loading capacity，LC)，指脂质体内包载药物占脂质体总质量的比。计算公式：LC＝W(脂质体内药物量)/W(脂质体总量)×100％
实施例1 PTX-MAL(1)的合成
将1g 3-马来酰亚胺基丙酸溶于20ml的二氯甲烷中，加入1.0eq的二环己基碳二亚胺，室温反应5分钟后，加入过量乙二醇和催化量的DMAP(约0.05eq)，冰浴下，反应2小时。反应结束后，旋干反应液，加入20ml乙酸乙酯，过滤，采用硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚，体积比1:1)产物，获得中间产物1。将中间产物1溶于干燥二氯甲烷中，氮气保护下，加入0.35eq三光气和0.7eq DMAP，冰浴下反应10分钟，加入1.0eq PTX，反应2小时。反应完毕后，反应液采用柠檬水洗涤1次，饱和NaCl溶液洗涤两次，收集有机相，加入无水Na2SO4除水，过滤，滤液通过硅胶板，以二氯甲烷：甲醇(体积比20:1)的混合溶剂洗脱，获得产物PTX-MAL(1)，通过核磁共振波谱法对产物进行鉴定(图1)，确证合成成功。
Figure BDA0003559572220000061
实施例2：PTX-MAL(2)的合成
将1g 3-马来酰亚胺基丙酸溶于20ml的二氯甲烷中，加入1.0eq的二环己基碳二亚胺，室温反应5分钟后，加入1.0eq 2-乙醇酸叔丁酯和催化量的DMAP(约0.05eq)，冰浴下，反应2小时。反应结束后，旋干反应液，加入20ml乙酸乙酯，过滤，采用硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚，体积比5:1)产物，获得中间产物2。将中间产物2溶于二氯甲烷与三氟乙酸的混合溶剂中，室温下搅拌1小时，旋干除去有机溶剂，得到中间产物3。称取100mg中间产物3，加入1.0eq的二环己基碳二亚胺，室温反应5分钟后，加入1.0eq紫杉醇和催化量的DMAP(约0.05eq)，冰浴下，反应2小时。反应结束后，旋干反应液，加入20ml乙酸乙酯，过滤，滤液通过硅胶板，以二氯甲烷：甲醇(体积比20:1)的溶剂洗脱，获得产物PTX-MAL(2)，通过核磁共振波谱法对产物进行鉴定(图2)，确证合成成功。
Figure BDA0003559572220000071
实施例3：DTX-MAL的合成
中间产物3的合成方法如实施例2所述。称取100mg中间产物3，加入1.0eq的二环己基碳二亚胺，室温反应5分钟后，加入1.0eq多西紫杉醇(DTX)和催化量的DMAP(约0.05eq)，冰浴下，反应2小时。反应结束后，旋干反应液，加入20ml乙酸乙酯，过滤，滤液通过硅胶板，以二氯甲烷：甲醇(体积比20:1)的混合溶剂洗脱，获得产物DXT-MAL，通过核磁共振波谱法对产物进行鉴定(图3)，确证合成成功。
Figure BDA0003559572220000072
实施例4：CTX-MAL的合成
中间产物3的合成方法如实施例2所述。称取100mg中间产物3，加入1.0eq的二环己基碳二亚胺，室温反应5分钟后，加入1.0eq卡巴他赛(CTX)和催化量的DMAP(约0.05eq)，冰浴下，反应2小时。反应结束后，旋干反应液，加入20ml乙酸乙酯，过滤，滤液通过硅胶板，以二氯甲烷：甲醇(体积比20:1)的混合溶剂洗脱，获得产物CTX-MAL，通过核磁共振波谱法对产物进行鉴定(图4)，确证合成成功。
Figure BDA0003559572220000081
实施例5：PPT-MAL的合成
中间产物3的合成方法如实施例2所述。称取100mg中间产物3，加入1.0eq的二环己基碳二亚胺，室温反应5分钟后，加入1.0eq鬼臼毒素(PPT)和催化量的DMAP(约0.05eq)，冰浴下，反应2小时。反应结束后，旋干反应液，加入20ml乙酸乙酯，过滤，滤液通过硅胶板，以二氯甲烷：甲醇(体积比20:1)的混合溶剂洗脱，获得产物PPT-MAL，通过核磁共振波谱法对产物进行鉴定(图5)，确证合成成功。
Figure BDA0003559572220000082
实施例6：VP16-MAL的合成
中间产物3的合成方法如实施例2所述。称取100mg中间产物3，加入1.0eq的二环己基碳二亚胺，室温反应5分钟后，加入1.0eq依托泊苷(VP16)和催化量的DMAP(约0.05eq)，冰浴下，反应2小时。反应结束后，旋干反应液，加入20ml乙酸乙酯，过滤，滤液通过硅胶板，以二氯甲烷：甲醇(体积比20:1)的混合溶剂洗脱，获得产物VP16-MAL，通过核磁共振波谱法对产物进行鉴定(图6)，确证合成成功。
Figure BDA0003559572220000091
实施例7：SN38-MAL的合成
中间产物1的合成方法如实施例1所述。称取100mg中间产物1，溶于干燥二氯甲烷中，置于冰浴，氮气保护下，加入0.35eq三光气和2eq DMAP，反应20min后，加入1.0eq SN38，冰浴下反应2h。将反应液用饱和柠檬酸溶液洗2次，饱和氯化钠溶液洗3次，加入无水Na2SO4，过滤，滤液采用硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇(体积比20:1))，即得到SN38-MAL。通过核磁共振波谱法对产物进行鉴定(图7)，确证合成成功。
Figure BDA0003559572220000092
实施例8：PTX-MAL(1)载药脂质体的制备
空白脂质体的制备：称取42mg HSPC、20mg Chol、13mg DSPE-PEG2000，溶于1ml乙醇中。600mg谷胱甘肽(GSH)溶于5ml纯水中，配置得到400mM的谷胱甘肽(GSH)溶液。在剧烈搅拌条件下，将上述脂质乙醇溶液滴加至谷胱甘肽(GSH)水溶液中，得到粗品脂质体溶液。将该脂质体溶液分别于60℃通过0.4μm和0.1μm的聚碳酸酯核孔滤膜挤出，将所得脂质体转移至截留分子量为3000的透析袋中，38℃在150mM NaCl透析，用以除去脂质体外的谷胱甘肽(GSH)。每2小时更换透析液，共计更换8次，即得包载谷胱甘肽(GSH)的空白脂质体。
将2.5mg PTX-MAL(1)溶于0.1ml乙醇中，在剧烈搅拌情况下，于60℃下滴加至0.3mL 150mM NaCl溶液中，然后加入上述1ml空白脂质体，60℃孵育，于规定时间点，取样进行HPLC分析，通过拍照记录脂质体的澄明度变化，观察PTX-MAL(1)的载药过程。结果如图8所示，在孵育过程中，PTX-MAL(1)逐渐与脂质体内的谷胱甘肽(GSH)反应(约20分钟完成反应)，生成相应的亲水性PTX-GSH(1)，同时脂质体逐渐从浑浊变得澄清，说明PTX-MAL成功被脂质体包载，采用G50微柱离心法测定包封率为95.3％，计算载药量约为30％。
实施例9：PTX-MAL(2)载药脂质体的制备
将2.5mg PTX-MAL(2)溶于0.1ml乙醇中，在剧烈搅拌情况下，于60℃下滴加至0.3ml 150mM NaCl溶液中，然后加入上述1ml空白脂质体，60℃孵育，于规定时间点，取样进行HPLC分析，通过拍照记录脂质体的澄明度变化，观察PTX-MAL(2)的载药过程。结果如图9所示，在孵育过程中，PTX-MAL(2)逐渐与脂质体内的谷胱甘肽(GSH)反应(约10分钟完全反应)，生成相应的亲水性PTX-GSH(2)，同时脂质体迅速从浑浊变得澄清，说明PTX-MAL(2)成功被脂质体包载。
实施例10：DTX-MAL载药脂质体的制备
将2.5mg DTX-MAL溶于0.1ml乙醇中，在剧烈搅拌情况下，于60℃下滴加至0.3ml150mM NaCl溶液中，然后加入上述1ml空白脂质体，60℃孵育，于规定时间点，取样进行HPLC分析，通过拍照记录脂质体的澄明度变化，观察DTX-MAL的载药过程。结果如图10所示，在孵育过程中，DTX-MAL逐渐与脂质体内的谷胱甘肽(GSH)反应(约2分钟完全反应)，生成相应的亲水性DTX-GSH，同时脂质体迅速从浑浊变得澄清，说明DTX-MAL成功被脂质体包载。
实施例11：CTX-MAL载药脂质体的制备
将2.5mg CTX-MAL溶于0.1ml乙醇中，在剧烈搅拌情况下，于60℃下滴加至0.3ml150mM NaCl溶液中，然后加入上述1ml空白脂质体，60℃孵育，于规定时间点，取样进行HPLC分析，通过拍照记录脂质体的澄明度变化，观察CTX-MAL的载药过程。结果如图11所示，在孵育过程中，CTX-MAL逐渐与谷胱甘肽(GSH)反应(约30分钟完全反应)，生成相应的亲水性CTX-GSH，同时脂质体迅速从浑浊变得澄清，说明CTX-MAL成功被脂质体包载。
实例12：PPT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL载药脂质体的制备
将1.2mg PPT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL分别溶于0.1ml乙醇中，在剧烈搅拌情况下，分别于60℃下滴加至0.3ml 150mM NaCl溶液中，然后加入上述1ml空白脂质体，60℃孵育，于规定时间点，取样进行HPLC分析，通过拍照记录脂质体的澄明度变化，观察CTX-MAL的载药过程。结果如图12所示，在孵育过程中，PPT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL逐渐与脂质体内的谷胱甘肽(GSH)反应，生成相应的亲水性PPT-GSH、VP16-GSH和SN38-GSH，同时脂质体迅速从浑浊变得澄清，说明PPT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL均能够成功被脂质体包载。
实施例13：VP16-MAL和SN38-MAL共载脂质体的制备
将不同比例的VP16-MAL和SN38-MAL(1:4,1:1和4:1)共同溶于0.01ml乙醇中，在剧烈搅拌情况下，于60℃下滴加至0.03ml 150mM NaCl溶液中，然后加入上述0.1ml空白脂质体，60℃孵育，于规定时间点，取样进行HPLC分析，通过拍照记录脂质体的澄明度变化，观察VP16-MAL和SN38-MAL的共载过程。结果如图13所示，在孵育过程中，VP16-MAL和SN38-MAL逐渐与脂质体内的谷胱甘肽(GSH)反应，生成相应的VP16-GSH和SN38-GSH，同时脂质体迅速从浑浊变得澄清。该结果说明VP16-MAL和SN38-MAL能够共载于脂质体内，并且通过控制投药比例能够调控VP16/SN38的载药比例。
实施例14：PTX-MAL(1)载药脂质体的药物释放
取2.5μl PTX-MAL(1)载药脂质体，加入50μl大鼠血浆，混匀后置于38℃孵育，分别于不同时间点，加入150μl 1％乙酸甲醇，涡旋1分钟，水浴超声提取5分钟，离心后取上清，进行HPLC分析，测定PTX-GSH(1)(即PTX-MAL(1)与GSH的反应产物)和原药的含量，计算药物释放度，绘制药物释放曲线。将游离PTX-GSH(1)与血浆混合，相同条件下孵育，于不同时间点测定药物释放度，绘制游离前药在血浆中的药物释放曲线。结果如图14所示，游离PTX-GSH(1)在4小时内全部活化为PTX原型药物，而PTX-MAL(1)载药脂质体的药物释放速度较缓慢，24小时内仅有23.9％药物释放。该结果说明PTX-MAL(1)载药脂质体具有明显的缓释性能，且释放出的PTX-GSH(1)能够快速转变为原型药物，有利于体内抗肿瘤活性的发挥。
实施例15：PTX-MAL(2)载药脂质体的药物释放
取2.5μl PTX-MAL(2)载药脂质体，加入50μl大鼠血浆，混匀后置于38℃孵育，分别于不同时间，加入150μl 1％乙酸甲醇，涡旋1分钟，水浴超声提取5分钟，离心后取上清，进行HPLC分析，测定PTX-GSH(2)(即PTX-MAL(2)与GSH的反应产物)和原药的含量，计算药物释放度，绘制药物释放曲线。将游离PTX-MAL(2)与血浆混合，相同条件下孵育，于不同时间点测定药物释放度，绘制药物释放曲线。结果如图15所示，游离PTX-MAL(2)在1小时内全部活化为PTX原型药物，而PTX-MAL(2)载药脂质体的药物释放缓慢，24小时内仅有34.7％药物释放。该结果表明，尽管游离PTX-MAL(2)的体内活化速率快，但PTX-MAL(2)载药脂质体仍具有明显的缓释性能，提示载药脂质体的缓释性能是由于脂质体的包载作用获得的。
实施例16：DTX-MAL载药脂质体的药物释放
取2.5μl DTX-MAL载药脂质体，加入50μl大鼠血浆，混匀后置于38℃孵育，分别于不同时间，加入150μl 1％乙酸甲醇，涡旋1分钟，超声提取5分钟，离心后取上清，进行HPLC分析，测定DTX-GSH(即DTX-MAL与GSH的反应产物)和原药的含量，计算药物释放度，绘制药物释放曲线。将游离DTX-GSH与血浆混合，相同条件下孵育，于不同时间点测定药物释放度，绘制药物释放曲线。结果如图16所示，游离DTX-GSH在2小时内全部活化为DTX原型药物，而DTX-MAL载药脂质体的药物释放缓慢，24小时内仅有31.4％药物释放。该结果表明，DTX-MAL载药脂质体也具有明显的缓释性能，从脂质体释放的DTX-GSH可快速转化为活性药物，有利于抗肿瘤作用的快速发挥。
实施例17：CTX-MAL载药脂质体的药物释放
取2.5μl CTX-MAL载药脂质体，加入50μl大鼠血浆，混匀后置于38℃孵育，分别于不同时间，加入150μl 1％乙酸甲醇，涡旋1分钟，超声提取5分钟，离心后取上清，进行HPLC分析，测定CTX-GSH(即CTX-MAL与GSH的反应产物)和原药的含量，计算药物释放度，绘制药物释放曲线。将游离CTX-GSH与血浆混合，相同条件下孵育，于不同时间点测定药物释放度，绘制药物释放曲线。结果如图17所示，游离CTX-GSH在4小时内全部活化为CTX原型药物，而CTX-MAL载药脂质体的药物释放缓慢，24小时内仅有50.2％药物释放。该结果表明，CTX-MAL载药脂质体也具有明显的缓释性能，从脂质体释放的CTX-GSH可快速转化为活性药物，有利于抗肿瘤作用的快速发挥。
实施例18：PPT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL载药脂质体的药物释放
分别取5μl PPT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL载药脂质体，加入50μl大鼠血浆，混匀后置于38℃孵育，分别于不同时间，加入150μl 1％乙酸甲醇，涡旋1分钟，水浴超声提取5分钟，离心后取上清，进行HPLC分析，测定相应前药和原药的含量，计算药物释放度，绘制药物释放曲线。将游离前药(即PPT-GSH、VP16-GSH和SN38-GSH)与血浆混合，相同条件下孵育，于不同时间点测定药物释放度，绘制药物释放曲线。结果如图18所示，游离前药在4小时内全部活化为相应的原型药物，而相应载药脂质体的药物释放缓慢。该结果表明，PPT-MAL、VP16-MAL和SN38-MAL载药脂质体具有明显的缓释性能，释放后的前药能够快速转化为活性药物，有利于其抗肿瘤作用的快速发挥。
实施例19：PTX-MAL(1)载药脂质体的药效学实验
将对数生长期的4T1细胞用胰酶消化，离心，用无血清的培养基将细胞重悬，吸取浓度为1×107细胞悬液100μl接种于雌性BALB/C小鼠后背皮下，建立小鼠乳腺癌肿瘤模型。待肿瘤体积为100mm3左右时，将荷瘤小鼠按照肿瘤体积大小平均分为5组，每组5只，分别尾静脉注射给予生理盐水(空白对照)，紫杉醇溶液(Taxol，20mg/kg)，PTX-MAL(1)载药脂质体(PTX-Lip)20mg/kg,40mg/kg和60mg/kg。间隔4天给药一次，共计给药3次，每天测量小鼠肿瘤体积及体重变化，小鼠肿瘤体积＝(肿瘤长径×肿瘤短径2)/2。待空白对照组的肿瘤体积达到2000mm3时，处死所有小鼠，解剖取出肿瘤，称重；取出心、肝、脾、肺和肾，进行HE染色，分析各个组织的病理变化。结果如图19所示，紫杉醇注射液(20mg/kg)无显著的抗肿瘤活性，且有两只小鼠死于静脉注射引起的急性反应；而PTX-MAL(1)载药脂质体在40mg/kg和60mg/kg剂量时具有明显的抗肿瘤活性，且肿瘤HE切片有大量的肿瘤坏死区域，无小鼠死亡，各脏器组织无明显病理变化，小鼠体重变化和与紫杉醇注射液组无显著区别。该结果表明，PTX-MAL(1)载药脂质体能够耐受更高的剂量，且具有更好的体内抗肿瘤作用。

Claims (10)

1.一种疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物，其特征在于：所述疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物通式为：疏水药物-COO/COOO-R2-COO/COOO-R1-MAL，其中COO为酯键，COOO为碳酸酯键；R1和R2为间隔基团，可以独立的为C1-C10的饱和烷烃碳链或含有杂原子O、S、N的C1-C10烷烃碳链。
2.如权利要求1所述衍生物，其特征在于：所述疏水药物为含有羟基的疏水药物，优选紫杉醇(PTX)、多西紫杉醇(DTX)、卡巴他赛(CTX)、依托泊苷(VP16)、鬼臼毒素(PTT)或7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)。
3.如权利要求1或2所述衍生物，其特征在于：所述疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物的R1优选C1-C6烷烃碳链，R2优选C1-C6烷烃碳链；优选的，所述“C1-6烷烃碳链”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
4.如权利要求1所述衍生物，其特征在于：所述疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物具有以下结构：
Figure FDA0003559572210000011
5.一种疏水药物-MAL衍生物主动载药脂质体，包括权利要求1-4任一项所述疏水药物-MAL衍生物、磷脂、胆固醇、PEG化磷脂、水溶性巯基物质。
6.如权利要求5所述的脂质体，其特征在于：所述磷脂为蛋黄卵磷脂(EPC)、大豆磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂(HSPC)、二硬酯酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)等天然、半合成和全合成磷脂，优选为氢化大豆磷脂(HSPC)；PEG化磷脂为PEG与DSPE通过酰胺键连接的偶合物，优选为DSPE-PEG2000；水溶性巯基物质为含有巯基的水溶性物质，可以是但不限于含有半胱氨酸的二肽、三肽和谷胱甘肽(GSH)，优选谷胱甘肽(GSH)。
7.如权利要求5或6所述疏水药物-MAL衍生物主动载药脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将磷脂、胆固醇和PEG化磷脂溶于乙醇中，在搅拌下，将磷脂的乙醇溶液滴加至巯基物质的水溶液中，于磷脂相变温度以上，通过挤出设备降低粒径，得到粒径均一的脂质体；
(2)通过透析、超滤或凝胶柱层析等方法，除去脂质体外水相中的巯基物质，建立膜内外巯基物质浓度梯度，得到内水相含有巯基物质的空白脂质体；
(3)将疏水药物-MAL衍生物的药物溶液与空白脂质体于60℃进行搅拌孵育，得到主动载药脂质体，除去有机溶剂，即得到最终的疏水药物载药脂质体产品。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述巯基物质可以是但不限于含有半胱氨酸的二肽、三肽和谷胱甘肽(GSH)；巯基物质水溶液的浓度为50-500mM，优选400mM；pH 4.0-7.4，优选4.0-6.0。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述药物溶液为药物的有机溶液，其中有机溶液为能够与水互溶的有机溶液，可以为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，优选乙醇；进一步，有机溶剂的用量可以为1％-20％，优选5％-10％。
10.如权利要求1-4任一项所述疏水药物-马来酰亚胺(MAL)衍生物或5-6任一项所述主动载药脂质体在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。
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