CN111183146A - 高亲和力选择性结合cxcr4的缀合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一种肽缀合物(PC)，该肽缀合物(PC)可用于针对与CXCR4的过表达和/或上调有关的病症，包括癌症、HIV感染和免疫紊乱，进行靶向药物递送、患者成像或受试者诊断。本公开提供了一种式P‑(L‑A)n(I)的高亲和力选择性结合CXCR4的配体PC，或其药学上可接受的盐，以及PC试剂盒和组合物。该高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物(PC)可用于患者的诊断、治疗或成像。在式(I)的化合物中，n是从1到(P内的氨基酸残基数和P的氨基酸残基中的侧链官能团数)之和的整数；每一A独立地是诊断剂、治疗剂或显像剂；L是连接子或不存在；P是高亲和力选择性结合CXCR4的肽基配体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年9月5日提交的美国临时申请号62/554,354的优先权益，该申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及式P-(L-A)n(I)的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物(“PC”)或其药学上可接受的盐，及其使用和生产方法。特别地，本发明的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物可用于患者的诊断、治疗或成像。在式(I)的化合物中，A各自独立地是诊断剂、治疗剂或显像剂；L是连接子或不存在；P是高亲和力选择性结合CXCR4的肽基配体。特别地，本发明涉及靶向药物递送，或对患者进行成像或对患者进行诊断，该患者的疾病涉及CXCR4的过表达和/或上调，例如癌症、HIV感染和免疫紊乱。本文公开的组合物、试剂盒和方法用于此类用途。
背景技术
研究表明CXCL12(也称为基质细胞衍生因子-1或SDF-1)和CXCR4，一种趋化因子和趋化因子受体对，在造血、肿瘤发生的多个阶段和胚胎发育中起着重要作用(Broxmeyer,H.E.等人,Int.J.Hematol.2001,74,9-17；Horuk,R,Nat.Rev.Drug Discov.2009,8,23-33)。例如，已表明CXCL12使CXCR4活化，在胚胎发育过程中，响应于炎症和祖细胞迁移，来指导免疫系统中的白细胞趋化性。还表明CXCL12使CXCR4活化，介导了参与乳腺癌转移和记忆T细胞迁移的信号传导通路(Orimo，A.等人，Cell 2005,121,335-348)。
CXCR4，一种G蛋白偶联受体(也被称为融合素(fusin)或CD184(分化簇184))，在多种人类癌症中组成型表达或过表达，促进局部肿瘤细胞的增殖、存活和血管生成(Huang，EH等人，J.Surg.Res.2009,155,231-236)。还报道了CXCR4是HIV进入和感染宿主细胞的协同受体(co-receptor)，并且已经被评估为潜在的HIV疗法(Tamamura,H等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1998,253,877-882；Oberlin,E等人,Nature,1996,382,833-835)。
报告已经证实，CXCR4在许多人类癌症中过表达。已表明，CXCR4拮抗可破坏肿瘤-基质的相互作用，使癌细胞对细胞毒性药物敏感，减少肿瘤生长和转移负荷。因此，CXCR4不仅是癌症治疗的潜在治疗干预靶标，而且还是用于无创监测疾病进展、治疗指导和其他诊断目的的靶标(Chatterjee,S.等人，Adv Cancer Res.2014；124：31-82)。已经建议，将与CXCR4结合和相互作用作为靶向药物递送的潜在方式(Wang，Y.等人,Curr PharmcolRep(2016)2:1-10)。
因此，认为具有可选择性结合CXCR4的部分的化合物(即，CXCR4选择性结合缀合物)可具有多种用途，包括但不限于，治疗与CXCR4的活化或过度表达有关的多种临床病症，对患者进行诊断，以及用于医学成像。
相应地，需要可以选择性结合CXCR4的缀合物。
发明内容
本发明的一个方面提供了高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物(“PC”)。在一些实施方案中，高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物包含对选择结合CXCR4具有高亲和力的肽基部分，所述肽基部分(任选地通过连接子)与活性成分连接或附接。所述活性成分可以是诊断剂、治疗剂或显像剂。以这种方式，所述肽基部分选择性结合CXCR4受体，并递送所述活性成分。
在一个具体的实施方案中，高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物是一种下式的化合物：
P-(L-A)n
I
或其药学上可接受的盐，其中n是从1至P内氨基酸残基总数量的整数，P具有侧链官能团；P是高亲和力选择性结合CXCR4的肽部分；L各自独立地是可选的连接子(即，它可以不存在或可以是连接子，例如聚乙二醇部分或本领域技术人员已知的其他连接子)；A各自独立地是活性成分，例如诊断剂、治疗剂或显像剂。尽管对本领域技术人员来说是显而易见的，但应当指出，当L不存在时，A例如通过化学键(如酰胺键或酯键)直接与P连接。在一个具体的实施方案中，式I的化合物用于诊断或治疗，与CXCR4的过表达或上调有关的临床病症，即A是诊断剂或药物。典型地，式I的化合物包括(i)对CXCR4具有高亲和力的肽基配体(即，肽部分)，(2)任选的连接子，和(3)活性成分，例如诊断剂、治疗剂(例如药物)或显像剂(例如放射性部分、荧光部分等)。
在一个具体的实施方案中，部分P(即高亲和力选择性结合CXCR4的肽部分)具有下式：
其中
a为0或1；
AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选经取代的半胱氨酸或任选经取代的高半胱氨酸；
AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；
Ar1是任选经取代的芳基；
X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)或Lys(iPr)；
X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、Lys(iPr)、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-Dap(iPr)、D-Dab(iPr)、D-Orn(iPr)、D-Lys(iPr)，或是不存在的；
X3为Lys、Gly，或是不存在的；
X4为Lys、Phe、2Nal、1Nal、其D-异构体、Gly，或是不存在的；
X5为Lys、Gly，或是不存在的；且
R2为-OR4或-NHR5，其中R4和R5为H、烷基，任选经取代的芳基或任选经取代的芳烷基。
应理解，式I的任选的连接子和部分A(即，-L-A部分)可以经由其侧链中存在的官能团连接至任意氨基酸上。
在其他实施方案中，本发明的化合物具有下式：
或是其药学上可接受的盐，其中
a为0或1；
AA1连同与其连接的硫原子为3-巯基丙酸、任选经取代的半胱氨酸或任选经取代的高半胱氨酸；
AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；
Ar1是任选经取代的芳基；
X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)或Lys(iPr)；
X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、Lys(iPr)、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-Dap(iPr)、D-Dab(iPr)、D-Orn(iPr)，D-Lys(iPr)，或是不存在的；
L和A如本文所定义。
本发明另一方面提供了一种诊断试剂盒，其包含本文公开的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，例如式I的化合物，其中A为诊断剂。
本发明另一方面提供了一种组合物，其包含(i)本文公开的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，和(ii)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
本发明另一方面提供了一种对患者体内的癌细胞进行成像的方法。这样的方法通常包括：对患者施用成像有效量的本发明的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，例如式I的化合物，其中A为显像剂；和，使用成像设备对所述患者体内的癌细胞进行成像。
本发明的其他方面提供了一种通过施用治疗有效量的药物组合物，来治疗患者体内癌症的方法，该药物组合物包括式I的化合物，其中A为癌症的治疗剂(即，癌症或肿瘤学药物)。
应理解，当式I的化合物的A是诊断剂或显像剂时，本发明的化合物可以分别用于诊断试剂盒或显像试剂盒中。
在本发明的一个具体实施方案中，式I的化合物用于治疗患有类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染或癌症的患者。该方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物(其中A是分别用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染或癌症的治疗剂)。使用式I的化合物治疗的典型癌症包括但不限于，乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
本发明的另一方面提供了一种对与CXCR4的过表达和/或上调相关的临床病症，靶向递送药物的方法。示例性临床病症包括但不限于，类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染和癌症。癌症的具体实例包括乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
本发明的另一方面提供了一种对与CXCR4的过表达和/或上调相关的临床病症，进行疾病诊断和监测的方法。示例性临床病症包括但不限于，类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染和癌症。癌症的具体实例包括乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
本发明的另一方面提供了一种对与CXCR4的过表达和/或上调相关的临床病症，进行疾病诊断和监测的试剂盒。示例性临床病症包括但不限于，类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染和癌症。癌症的具体实例包括乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
具体实施方式
CXCR4在各种疾病和失调，包括癌症、病毒感染以及自身免疫性疾病(例如类风湿关节炎)的免疫和炎症应答中起着重要作用。本发明至少部分地基于减少或预防CXCR4的过表达或激活，来治疗、诊断或成像与CXCR4过表达和/或激活相关的临床病症。如本文所用，术语“过表达和/或活化(激活)”是分别指高于其正常(即，对照)或基线水平的基因表达，和/或高于其正常、对照或基线水平的CXCR4活化。
术语“正常”，“基线水平”和“对照水平”在本文中可互换使用，是指在没有与CXCR4的过表达和/或激活相关的疾病或临床病症的受试者中CXCR4的表达和/或活性水平，例如本文公开的那些。在一些实施方案中，基线水平可以是正常水平，意味着来自正常受试者的样品中的水平，该正常受试者不具有与CXCR4的过表达和/或激活(或活性)相关的临床病症。这允许基于CXCR4表达或其生物学活性的基线水平进行确定，即，相比于基准水平，待测试或评估疾病或临床病症的样品在CXCR4表达或激活上，是否具有可测量的增加、减少，或基本上没有变化。
应当理解，还可以通过将样品结果与阳性对照进行比较，来确定CXCR4的过表达和/或激活。如本文所用，术语“阳性对照”是指在来自受试者或来自个体群的样品中所建立的CXCR4表达和/或激活(或活性)的水平，其中基于该样品的数据，该样品被认为具有与CXCR4的过表达和/或激活有关的疾病或临床病症(例如，癌症，自身免疫疾病诸如类风湿性关节炎，和病毒感染诸如HIV感染)。
在其他实施方案中，可以由被测受试者的在先样品来建立基线水平，从而可以随时间监测受试者的疾病进展或消退，和/或可以评估治疗效果。
本发明的一些方面提供了化合物，该化合物具有与CXCR4的高亲和力，可选地通过接头与诊断剂、治疗剂或显像剂连接。该化合物包括CXCR4结合部分和活性成分。本发明还提供了该化合物的使用方法，例如治疗物的靶向递送，以治疗由CXCR4的过表达和/或激活表明或与其相关的临床病症。如本文所用，术语“高亲和力”是指与CXCR4结合的化合物或部分具有约10nM或更小，通常约3nM或更小，经常是1nM或更小的结合常数(Kb)。或者，术语“高亲和力”是指与CXCR4结合的化合物或部分具有约30nM或更小，通常约10nM或更小，经常是约3nM或更小的50％结合抑制浓度(IC50)。确定结合常数和IC50的方法是本领域技术人员众所周知的。参见，例如，共同受让的于2016年9月6日提交的美国临时专利申请号62/384,132，和于2017年5月11日提交的美国临时专利申请号62/505,064，和共同受让的于2017年9月5日提交的PCT专利申请号PCT/US17/50106，其全部内容通过引用的方式整体并入本文。特别地，使用在上述临时专利申请中描述的CXCR4/125I-SDF-1α结合测定法，来确定值Kb和IC50的值。提及数值时，术语“约”是指数值的±20％，通常是±10％，经常是±5％。
本发明的一个特定方面，高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物(“PC”)具有下式：
P-(L-A)n
I
或其药学上可接受的盐，其中
n是从1至(P内氨基酸总数和侧链官能团总数)之和的整数，通常n是从1至P中氨基酸的数量，或者n是从1至P内具有侧链官能团的氨基酸的数量，通常n是从1至5的整数，更经常地n是从1至3的整数；
A是一种或多种诊断剂、治疗剂或显像剂；
L各自独立地是双官能度连接子或是不存在的；当L不存在时，A会例如通过化学键，如酰胺键或酯键，与P连接；且
P是高亲和力选择性结合CXCR4的肽基配体(即，选择性结合CXCR4的肽部分)。
变量n是从1至(P内氨基酸总数和侧链官能团总数)之和的整数。通常，n是1至7的整数，通常是1至5，更通常是1至3的整数，最通常是1或2。例如，当P中总共有7个氨基酸残基并且存在两个赖氨酸基团(其具有侧链官能团-NH2)时，那么n可以是1至9的整数(P的7个氨基酸残基+2个侧链官能团)。以这种方式，P的所有官能团可以与-L-A部分连接。
式I化合物中的部分A可以连接至P部分的任何部分。典型地，A部分连接至所述肽(P部分)的N末端或C末端，或存在于所述肽的氨基酸残基侧链上的官能团，或任一所述位置的组合。在一些实施方案中，式I的化合物具有多个A部分。
在一个具体的实施方案中，P是下式的高亲和力结合CXCR4的肽基：
其中：
a为0或1；
AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选经取代的半胱氨酸或任选经取代的高半胱氨酸；
AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；
Ar1是任选经取代的芳基；
X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)或Lys(iPr)；
X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、Lys(iPr)、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-Dap(iPr)、D-Dab(iPr)、D-Orn(iPr)，D-Lys(iPr)，或是不存在的；
X3为Lys、Gly，或是不存在的；
X4为Lys、Phe、2Nal、1Nal、其D-异构体、Gly，或是不存在的；
X5为Lys、Gly，或是不存在的；和
R2为-OR4或-NHR5，其中R4和R5为H、烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的芳烷基。
式I化合物的-L-A部分可以连接至AA1(例如，至半胱氨酸或高半胱氨酸的α-氨基)和/或R4和/或R5，或R4和R5可以是-L-A，其中L可选地是连接子，A是治疗剂、诊断剂或显像剂。更进一步，-L-A部分可以连接至N-末端氨基酸的α-氨基，或肽基部分的任何氨基酸的侧链官能团。
在其他实施方案中，A是显像剂。本发明的有用显像剂的一个特定实例包括发射正电子的放射性同位素，例如34Cl、45Ti、51Mn、61Cu、63Zn、68Ga、11C、13N、15O和18F。通常，发射正电子的放射性同位素连接至连接子或作为连接子的一部分(L部分)。
有用显像剂的另一实例包括与螯合基团配位(即，被螯合)的放射性金属同位素。特别有用的放射性金属同位素包括锝、铼、镓、钆、铟、铜及其组合。特定放射性金属同位素的适当螯合基团是本领域技术人员众所周知的。例如，二茂铁及其衍生物、乙二胺四乙酸(“EDTA”)、其衍生物、肽基部分Dap-Asp-Cys及其衍生物(参见美国专利号7,128,893)，以及本领域已知的其他物质。
有用显像剂的另一实例包括造影剂。造影剂被广泛用于例如磁共振成像(MRI)中。多种造影剂是本领域技术人员已知的，包括钆贝酸盐(gadobenate)、钆布醇盐(gadobutrol)、钆双胺、钆膦维司(gadofosveset)、钆喷酸盐(gadopentetate)，正钆特酸盐(gadoterate)、钆特醇、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸盐(gadoxetate)和氧化铁。
有用显像剂的又一实例包括荧光染料，例如芴基甲基氧羰基(FMOC)及其衍生物、AlexaFluor染料、俄勒冈绿(Oregon Green)染料、荧光素、BODIPY(硼-二吡咯亚甲基)染料、花菁染料、罗丹明染料、DyLight染料和德克萨斯红(Texas Red)。
在其他实施方案中，A是诊断剂。可用于本发明化合物的示例性诊断剂包括显像剂、同位素试剂或放射性试剂。
在其他实施方案中，连接子L包含能够在体内释放A的官能团。以这种方式，部分A在体内释放。能够释放A的合适的官能团取决于部分A上与连接子连接的官能团的性质。例如，当A上的官能团是羟基(即-OH)或氨基(-NH2)时，L上的官能团可以是羧酸酯，使得在A和L之间分别形成酯键或酰胺键。如果A上的官能团是羧酸，则L上的相应官能团可以是羟基或氨基，以分别形成酯键或酰胺键。L上能够在体内释放A的其他合适的官能团是本领域技术人员众所周知的，包括二硫键连接、酯键、硫醇-马来酰亚胺键连接等。
在其他实施方案中，A是治疗剂。合适的治疗剂包括本领域技术人员已知的那些用于治疗癌症、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、病毒感染(例如HIV感染)等的治疗剂。可用于本发明化合物的示例性治疗剂包括但不限于，博来霉素、柔红霉素、阿霉素、多西紫杉醇、伊立替康、单甲基澳瑞他汀E、美登素(mertansine)、紫杉醇、SN-38、地丁胺、微管溶素、长春花生物碱及其类似物或衍生物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂，和自身免疫性疾病的治疗剂。
本发明的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物的具体实例包括但不限于：
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-(D-Glu)]-Lys(iPr)-(mini-PEG6)-Cys(S-紫杉醇)-Gly-NH2，其中环状结构形成在与D-Glu侧链相连的Phe的α-氨基之间(SEQID NO:3)；或者
Ra-环[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(SEQ ID NO:4)；
Ra-环[hCys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(SEQ ID NO:5)；
Ra-环[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-hCys]-Lys(iPr)-Rb(SEQ ID NO:6)；和
其中，
Ra为乙酰基、乙酰基-Cys(S-紫杉醇)-或乙酰基-Cys(S-紫杉醇)-(mini-PEG6)-；和
Rb是甘氨酰胺、甘氨酰-Cys(S-紫杉醇)-酰胺或(mini-PEG6)-Cys(S-紫杉醇)-酰胺，
条件是Ra或Rb至少之一包含S-紫杉醇。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
a为0或1；
AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选经取代的半胱氨酸或任选经取代的高半胱氨酸，其中A任选连接至所述半胱氨酸或所述高半胱氨酸的α-氨基；
AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；
Ar1是任选经取代的芳基；
X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)或Lys(iPr)；
X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、Lys(iPr)、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-Dap(iPr)、D-Dab(iPr)、D-Orn(iPr)、D-Lys(iPr)，或是不存在的；
L可选地是连接子；和
A是治疗剂、诊断剂或显像剂。
在这些实施方案中，在某些情况下，a为0。在其他情况下，a为1。在其他情况下，AA1连同与其相连的硫原子是3-巯基丙酸。在其他情况下，AA1连同与其相连的硫原子是半胱氨酸。在其他情况下，AA1连同与其相连的硫原子是高半胱氨酸。
在其他实施方案中，AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸。在其他实施方案中，AA2连同与其连接的硫原子是高半胱氨酸。
在其他实施方案中，式III化合物中的A是显像剂。
在其他实施方案中，式III化合物中的A是治疗剂。式III化合物内的示例性治疗剂包括但不限于，博来霉素、加利车霉素、柔红霉素、多西紫杉醇、阿霉素、伊立替康、美登碱、单甲基澳瑞他汀E、紫杉醇、SN-38、特斯润(tesirine)、拓扑替康、微管溶素、长春花生物碱及其类似物或衍生物，及它们的组合。
L可以是任何生物相容性双官能度连接子，如聚乙二醇(PEG)，例如以H2N-CH2CH2-(PEG)m-CH2CH2-COOH、HOOC-CH2CH2-(PEG)m-CH2CH2-COOH、或H2N-CH2CH2-(PEG)m-CH2CH2-H2的形式，天然和非天然氨基酸或聚氨基酸(PAA)，其中m是0到100的整数，通常是1到50，通常是1到25，更经常是1到10的整数。一般来说，当L是聚合物(例如，PEG、PAA)时，链中单体的总数是约1(即单体)至约20，通常是约1至约10，经常是约1至6。
在其他实施方案中，式III化合物中的A是诊断剂，如放射性试剂、荧光剂等。此类显像剂是本领域技术人员众所周知的。例如，用于磁共振显像剂的造影剂，超声造影剂和放射造影剂。参见，例如，en.wikipedia.org/wiki/Contrast_agent。
此外，本文所描述的各种基团的组合可以形成其他实施方案。以这种方式，在本发明内呈现了多种化合物。
本发明的另一方面提供了一种诊断试剂盒，其包含本文所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中式I化合物的A为诊断剂。
本发明的另一方面提供了一种组合物，该组合物包含式I的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可包括稀释剂、赋形剂、矫味剂、佐剂、粘合剂、稳定剂、着色剂或其组合。通常，“药学上可接受的载体”是指可用于制备药物组合物的任何赋形剂，通常是安全、无毒的，既不是生物学上不希望的，也不是以其他方式所不期望的，包括兽医学以及人类药学上可接受的赋形剂。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物、或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体，和任选的其他治疗和/或预防组成部分。
通常，通过用于类似效用的试剂的任何可接受的给药方式，以治疗有效量来施用本发明的化合物。合适的剂量范围通常是每天1～500mg，通常是每天1～100mg，经常是每天1～30mg，这取决于许多因素，例如待治疗的疾病的严重性，受试者的年龄和相对健康状况，所用化合物的效力，给药的途径和形式，给药所针对的适应症，以及相关医生的偏好和经验。治疗此类疾病的本领域普通技术人员通常能够在不需要过度实验的情况下，依靠个人知识和本申请的公开内容来确定本发明化合物的治疗有效量。
通常，本发明的化合物以药物制剂的形式来给药，包括适合于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌肉内、动脉内、椎管内、皮下和静脉内)给药形式，或适合通过吸入或吹入给药的形式。典型的给药方式通常是使用方便的每日剂量方案口服，其可以根据痛苦程度进行调整。
本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种常规的佐剂、载体或稀释剂一起，制成药物组合物和单位剂型。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常规成分，有或没有其他活性化合物或物质，并且单位剂型可以包含与预期使用的日剂量范围相当的、任何合适有效量的活性成分。所述药物组合物可以以下形式使用：固体如片剂或填充的胶囊，半固体，粉末，缓释制剂，或液体如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂，或填充的胶囊，用于口服使用；或，栓剂形式，用于直肠或阴道给药；或，无菌注射液形式，用于肠胃外使用。每片剂含有约一(1)毫克或，更宽泛地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂，相应地适于代表性的单位剂型。
本发明的化合物可以配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以包含本发明的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体通常是细粒固体，其与细粒活性化合物构成混合物。在片剂中，活性组分通常与合适比例的具有必要结合能力的载体混合，压制成所需的形状和大小。优选的，粉剂和片剂包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。合适的载体包括但不限于，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性组分与作为载体的包封材料的配制物，提供了一胶囊，在有或没有载体的情况下，在该胶囊中，活性组分被与其相关联的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适用于口服给药的固体形式。
适用于口服给药的其他形式包括：液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液、水性悬浮液；或固体形式的制剂，其要在使用前不久被转化为液体形式的制剂。乳剂可以制备成溶液，例如丙二醇的水溶液，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、单油酸山梨醇酯或阿拉伯胶。水性溶液可以通过将活性组分溶解在水中，并添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性悬浮液可以通过将细粒活性组分分散在水和粘性物质中来制备，该粘性物质是如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他众所周知的悬浮剂。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物也可以经配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如大剂量注射或连续输注)，并且可以以单位剂型存在于具有附加防腐剂的安瓿瓶、预充式注射器、小体积输注或多剂量容器中。该组合物可以采用在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，例如水相聚乙二醇溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，可以包含配方剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分可以是粉末形式，其通过对无菌固体进行隔离分离或通过对溶液进行冷冻干燥来获得，用于在使用前用合适的媒介物例如无菌、无热源的水重构。
本发明的化合物可以经配制用于表皮的局部给药，如软膏剂、乳膏剂或洗剂，或如透皮贴剂。软膏和乳膏剂可以例如与水性或油性基质一起配制，并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，通常还将包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔内局部给药的配制物包括：锭剂，其包含在矫味剂基质中的活性剂，该矫味剂基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其包含在惰性基质中的活性成分，该惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；洗口药，其包含在适当的液体载体中的活性成分。
本发明的化合物可以配制成栓剂来给药。首先熔融低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，然后通过例如搅拌的方式将活性组分分散均匀。然后将熔化的均匀混合物倒入便利大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物也可以经配制用于阴道给药。除活性成分外还包含这类载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂是本领域已知合适的。
本发明的化合物可以经配制用于鼻腔给药。溶液或悬浮液可以通过常规方式，例如用滴管、移液管或喷雾器，直接施加于鼻腔。配制物可以以单剂型或多剂型来提供。在滴管或移液器的后一情况下，可以通过给患者施用适当的、预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可以经配制用于气雾剂给药，特别是呼吸道给药，包括鼻内给药。化合物通常具有小粒径，例如约五(5)微米或更小。这样的粒径可以通过本领域已知的方法例如微粉化来获得。活性成分提供在具有合适推进剂的加压包装中，其中合适的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳，或其他合适的气体。气雾剂还可以方便地包含表面活性剂，例如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以提供为干粉形式，例如，在合适的粉末基质中的化合物粉末混合物，其中合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体通常在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以例如在明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中的单位剂型的形式存在，可以通过吸入器从其中施用粉末。
需要时，配制物可以用适于持续或控释施用活性成分的肠溶包衣来制备。例如，本发明的化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要或期望持续释放化合物，和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统具有优势。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤-粘附性固体支撑物上。感兴趣的化合物也可以与渗透促进剂，例如氮酮(Azone)(1-正十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。可以通过手术或注射，将缓释递送系统皮下插入皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜如硅酮橡胶，或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂通常为单位剂型。在这种剂型中，制剂通常细分为包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂，和在小瓶或安瓿瓶中的粉剂。另外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者可以是适当数量的任何包装形式。
其他合适的药物载体及其配制物描述于E.W.Martin编辑的《雷明顿：药学的科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)1995，麦克出版公司(MackPublishing Company)，第19版，宾夕法尼亚州伊斯顿。
当有可能用于治疗时，治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐可以作为化学原料施用，可以将活性成分制成药物组合物。因此，本公开进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。当应用于组合时，该术语是指达到治疗效果的活性成分的组合量，无论是组合、连续给药，还是同时给药。式I的化合物及其药学上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂在与配制物其他成分的相容性和对受体无害方面，必须是可接受的。根据本公开的另一方面，还提供了一种制备药物配制物的方法，包括将式I的化合物或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
当本公开的组合物包含本公开的化合物与一种或多种额外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物和额外的试剂两者通常以单药疗法中正常给药量的约10至150％，更典型地约10％至80％的剂量水平存在。
本发明的另一方面提供了一种对患者体内的癌细胞进行成像的方法，该方法包括：向患者施用成像有效量的式I的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中A是显像剂；使用成像设备对所述患者体内的癌细胞进行成像。所使用的成像设备取决于式I化合物的显像剂A的性质。例如，如果A是发射正电子的放射性同位素，则所使用的成像设备是PET扫描仪；当A是造影剂时，则所使用的成像设备可以是计算断层摄影设备或MRI设备。当A是放射性同位素时，则成像设备可以是X射线仪或其他类似设备。
本发明的一个特定方面提供了一种用于治疗患者体内癌症的方法。该方法包含向癌症患者施用治疗有效量的式I的化合物(其中A是抗癌药)，或包含式I化合物(其中A是抗癌药)的药物组合物。
本发明的另一个特定方面提供了诊断试剂盒或成像试剂盒，其包含式I的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物(PC)，其中A分别是诊断剂或显像剂。
本发明的又一个特定方面提供了一种用于治疗患类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染或癌症的患者的方法。该方法包括向需要其治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。在该方法中，式I化合物中的A是治疗剂，可用于治疗特定的待治疗的临床病症。可以使用本发明的化合物治疗的一些癌症包括但不限于，乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
基于对以下实施例的研究，本发明的其他目的、优点和新颖的特征对于本领域技术人员将变得显而易见，但这些实施例并不旨于进行限制。在实施例中，以现在时态描述了经有利简化以进行实践的步骤，以过去时态阐述了已经在实验室中进行的步骤。
实施例
使用以下缩写：Ac：乙酰基；Boc：叔丁氧羰基；BOP：(苯并三唑-1-基氧)-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；Bz：苯甲酰基；Bzl：苄基；Dab：1,4-二氨基丁酸；Dap：1,3-二氨基丙酸；DCC：二环己基碳二亚胺；DCM：二氯甲烷；DIC：二异丙基碳二亚胺；DIEA：二异丙基乙胺；DMAP：4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；EDT：1,2-乙烷-二硫醇；Et：乙基；Fmoc：9-芴甲氧羰基；HATU：N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲氨六氟磷酸盐N-氧化物；HBTU：六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲；HCTU：1H-苯并三唑鎓1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯-3-氧化物六氟磷酸酯；HOBt：羟基苯并三唑；hCys：高半胱氨酸；iPr：异丙基；IPA：异丙醇；Me：甲基；Mmt：4-甲氧基三苯甲基；Mpa：3-巯基丙酸；2Nal：2-萘丙氨酸；1Nal：1-萘丙氨酸；NMM：N-甲基吗啉；NMP：N-甲基吡咯烷酮；Orn：鸟氨酸；Pbf：2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基；PBS：磷酸盐缓冲盐水；PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)磷；PyBrOP：六氟磷酸溴三(吡咯烷基)磷；tBu：叔丁基；TFA：三氟乙酸；TFE：三氟乙醇；THF：四氢呋喃；TIS：三异丙基硅烷；TRT：三苯甲基；mini-PEG6：乙二醇的6-聚体；所有常见的氨基酸均以三个字母符号或其他方式表示。
质谱(MS)分析：如以下实施例中所述的本发明化合物的制备方法是说明性而非限制性的。在这些实施例的每一个中，观察到的分子量记录为去卷积值(de-convolutedvalue)。去卷积值从下式得出：MW(观察到的)＝n(m/z)-n，其中m/z代表带电荷的离子(阳性模式)，n是特定物质的电荷数。当质谱图中存在多个带电荷的物质时，观察到的分子量记录为平均值。
肽合成、环状结构形成和盐交换的通用方法：肽使用本领域已知的固相肽合成化学的方法来合成。对于二硫化物，这些肽的环状结构通过使用空气氧化，或在酸存在下使用碘氧化来建立，或者对于双硫醚环，这些肽的环状结构通过使用双(卤甲基)芳基化合物的亲核取代，典型地在碱诸如15mM碳酸氢铵溶液的存在下，使用1.3当量的双(溴甲基)芳基化合物来建立。
经同位素或放射性标记的丙酮可从各供应商购买得到。如果需要委托制备经同位素或放射性标记的丙酮，方法可以在现有技术中找到，例如Rolf Voges等人，经氚和碳-14标记的化合物的制备(Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14)(John Wiley&Sons(2009)。
使用各种连接子制备肽-药物缀合物是现有技术中已知的。(G.T.Hermanson,生物偶联技术(Bioconjugate Techniques),第二版，爱思唯尔学术出版社(Academic PressElsevier)，2008)。例如，Backer和同事(M.V.Backer等人，pp 275-294分子生物学方法(Methods in Molecular Biology),vol.194:肽基药物设计(Peptide-Based DrugDesign),L.Otvos编辑,胡曼那出版社(Humana Press),纽约,NY,2008)已报道了，通过半胱氨酸侧链硫醇实现缀合(即肽的连接或附着)的方法。
紫杉醇活化-2'-马来酰亚胺-紫杉醇的制备：将1克紫杉醇(1.2mmol)溶于160mL的DCM中，加入0.12mmol的DMAP，将反应混合物冷却至0℃。向冷却的反应混合物中，加入2.4毫摩尔的3-马来酰亚胺基丙酸，然后边搅拌边加入1.2毫摩尔的DIC。将反应混合物缓慢加热至室温，在持续搅拌下，偶联反应在室温进行18小时。将2'-马来酰亚胺-紫杉醇的粗产物纯化至＞90％的纯度，并用于与环状CXCR4拮抗肽偶联。
本发明所公开的用作癌症疗法的大多数药物可以本领域技术人员已知的类似方式进行活化和掺入，这些药物要与高亲和力结合CXCR4的配体肽缀合物偶联。
纯化、盐形式转化和最终产物表征：最终产物通过反相HPLC进行纯化，并通过分析型HPLC和质谱进行进一步表征。从反相HPLC纯化得到的肽通常为三氟乙酸(TFA)的形式。该盐通常被转化成药学上更容易接受的盐形式，例如乙酸或盐酸盐形式。通过在稀盐酸溶液中反复冻干肽的TFA盐，可以实现将肽的TFA盐转化为盐酸盐。为了将肽的TFA盐转化为乙酸盐，通常使用以下方法。首先用Milli Q水将强阴离子交换树脂(氯化物形式，取代3mmol/g，水含量50％，每克肽使用2克树脂)洗涤3次，然后用1N的NaOH溶液洗涤3次，5分钟/次，然后用Milli Q水洗涤5次，5分钟/次。用75％乙醇水进一步洗涤树脂，直到pH达到约7.4。树脂用10％乙酸溶液处理3次，每次5分钟。然后将树脂用1％乙酸溶液洗涤3次，每次5分钟。树脂已准备好用于纯化肽的盐转化。
将纯化的冻干肽溶解在1％的乙酸溶液中，添加到上述制备的树脂。将混合物在室温下搅动或磁力搅拌1小时。分离上清液。用1％的乙酸溶液将树脂洗涤3次。合并上清液和洗涤溶液，通过0.22mm的膜过滤，冻干，得到肽的乙酸盐。
实施例1：(MLB-1707)的合成
肽链组装：使用Rink AM树脂，通过标准Fmoc化学法，组装以下肽链：Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iPr,Boc)-(mini-PEG6)-Cys(Trt)(SEQ ID NO：8)。简单来讲，将0.8g Rink AM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。室温下，在20％哌啶的DMF溶液中保持20分钟，进行Fmoc的去除，用DMF洗涤数次。茚三酮试验为阴性。从线性肽的C末端，以Fmoc-Cys(Trt)-OH开始，逐步进行链组装。用DMF中的DIC/HOBt，活化三当量受保护氨基酸Fmoc-Cys(Trt)-OH，在室温，与上述制备的去除Fmoc的Rink AM树脂偶联2小时。茚三酮试验为阴性。用5mL体积比为1∶1∶2的乙酸酐/DIEA/DCM混合物，对未反应的氨基封端30分钟。随后使用20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc去除，20分钟。依次偶联以下残基，不进行封端：Fmoc-mini-PEG6-OH，Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH，Fmoc-Cys(Mmt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-2Nal-OH，Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH，Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Cys(Mmt)-OH。最后一个残基Fmoc-Cys(Mmt)偶联后，再次使用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc保护，20分钟。在室温，用5mL乙酸酐/DIEA/DMF(1：1：4，v/v/v)的混合物进行N-末端乙酰化，30分钟。然后，树脂用DMF洗涤3次，然后用DCM洗涤两次，在真空下干燥。
去除Cys残基上的Mmt保护并在固相上环化：每克树脂使用30mL裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/DCM，3：1.5：1.5：100，v/v)，去除Cys侧链的Mmt保护。将该脱保护过程重复3次，每次在室温下进行10分钟。然后树脂用DCM洗涤三次，用DMF洗涤十次，以确保完全除去残留的TFA。向洗好的树脂中，每克树脂添加10mL DMF和2mL DIEA，然后缓慢滴加1.2eq的1,2-双(溴甲基)苯。环化反应在室温下进行1小时。使用测试裂解和MS确认环化完成。然后将反应混合物从树脂中排出，树脂进一步用DMF洗涤3次，用DCM洗涤两次。树脂在真空下干燥，然后进行裂解。
从固相载体上裂解肽以及侧链的脱保护：对完成的肽进行脱保护，并使用裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/H2O/硫代苯甲醚/苯酚，每100mL溶液中含81.5mL TFA，2.5mL EDT，1.0mL TIS，5.0mL H2O，5.0mL硫代苯甲醚和5.0克苯酚)，以10mL/g树脂的量，在室温下保持70分钟，将肽从干燥树脂上裂解下来。通过过滤除去树脂，并用几毫升裂解鸡尾酒洗涤。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。通过在3000rpm，离心3分钟，分离出粗肽沉淀物。用甲基叔丁基醚洗涤粗肽沉淀物3次。将粗肽在制备型HPLC上纯化至纯度>90％，然后冻干。
紫杉醇的缀合：将纯化的环状肽与之前制备的2'-马来酰亚胺-紫杉醇，以1：1.2的摩尔比混合，加入30％乙腈水溶液，使肽的终浓度为10mg/mL。用0.5摩尔/升的NH4HCO3溶液调节反应混合物，至pH为7.5。通过MS确认，缀合反应在约半小时内完成。使用反相制备柱Daisogel(50x250mm，8mm)纯化最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水；溶剂B：0.1％TFA乙腈。合并含有目标产物的级分并冻干(TFA盐)。
如上所述的盐交换得到肽的乙酸盐。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.14％；MWcal.:2725.56；MW obs.:2724.75。
实施例2：(MLB-1708)的合成
肽链组装：使用Rink AM树脂，通过标准Fmoc化学法，组装以下肽链：Cys(Trt)-Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iPr,Boc)-Gly(SEQ ID NO：9)。简单来讲，将3.6g Rink AM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温，在20％哌啶的DMF溶液中保持20分钟，进行Fmoc的去除，用DMF洗涤数次。茚三酮试验为阴性。从线性肽的C末端，以Fmoc-Gly-OH开始，逐步进行链组装。用DMF中的DIC/HOBt，活化三当量受保护氨基酸Fmoc-Gly-OH，在室温，与上述制备的去除Fmoc的Rink AM树脂偶联2小时。茚三酮试验为阴性。用20mL，体积比为1∶1∶2的乙酸酐/DIEA/DCM混合物，对未反应的氨基封端30分钟。随后使用20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc去除，20分钟。依次连接以下残基，不进行封端：Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-Cys(Mmt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-2Nal-OH，Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH，Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Cys(Mmt)-OH，和Fmoc-Cys(Trt)-OH。最后一个残基Fmoc-Cys(Trt)-OH偶联后，再次使用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc保护，20分钟。在室温，用20mL乙酸酐/DIEA/DMF(1：1：4，v/v/v)混合物进行N-末端乙酰化，30分钟。然后，树脂用DMF洗涤3次，然后用DCM洗涤两次，在真空下干燥。
去除Cys残基上的Mmt保护并在固相上环化：每克树脂使用30mL裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/DCM，3：1.5：1.5：100，v/v)，去除Cys侧链的Mmt保护。该脱保护过程重复3次，每次在室温下进行10分钟。然后，树脂用DCM洗涤三次，用DMF洗涤十次，以确保完全除去残留的TFA。向洗好的树脂中，每克树脂添加10mL DMF和2mL DIEA。环化反应在室温下进行1小时。测试裂解和MS确认环化完成。然后将反应混合物从树脂中排出，将树脂进一步用DMF洗涤3次，用DCM洗涤两次。将树脂在真空下干燥，然后裂解。
从固相载体上裂解肽以及侧链的脱保护：对完成的肽进行脱保护，并使用裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/H2O/硫代苯甲醚/苯酚，每100mL溶液中含81.5mL TFA，2.5mL EDT，1.0mL TIS，5.0mL H2O，5.0mL硫代苯甲醚和5.0克苯酚)，以10mL/g树脂的量，在室温保持70分钟，将肽从干燥树脂上裂解下来。通过过滤除去树脂，并用几毫升裂解鸡尾酒洗涤。向裂解混合物中加入8体积的甲基叔丁基醚。通过在3000rpm，离心3分钟，分离出粗肽沉淀物。用甲基叔丁基醚洗涤粗肽沉淀物3次。将粗肽在制备型HPLC上纯化至纯度>90％，然后冻干。
紫杉醇的缀合：将纯化的环状肽与之前制备的2'-马来酰亚胺-紫杉醇，以1：1.2的摩尔比混合，加入30％乙腈水溶液，使肽的终浓度为10mg/mL。用0.5摩尔/升的NH4HCO3溶液调节反应混合物，至pH为7.5。通过MS确认，缀合反应在约半小时内完成。使用反相制备柱Daisogel(50x250mm，8mm)纯化最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水；溶剂B：0.1％TFA乙腈。合并含有目标产物的级分，并冻干(TFA盐)。
如上所述的盐交换得到肽的乙酸盐。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.71％；MWcal.:2343.70；MW obs.:2342.85。
实施例3：(MLB-1710)的合成
肽链组装：使用Rink AM树脂，通过标准Fmoc化学法，组装以下肽链：Cys(Trt)-Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iPr,Boc)-Gly(SEQ ID NO：9)。简单来讲，将3.6g Rink AM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温，在20％哌啶的DMF溶液中保持20分钟，进行Fmoc的去除，用DMF洗涤数次。茚三酮试验为阴性。从线性肽的C末端，以Fmoc-Gly-OH开始，逐步进行链组装。用DMF中的DIC/HOBt，活化三当量受保护氨基酸Fmoc-Gly-OH，在室温，与上述制备的去除Fmoc的Rink AM树脂偶联2小时。茚三酮试验为阴性。用20mL，体积比为1∶1∶2的乙酸酐/DIEA/DCM混合物，对未反应的氨基封端30分钟。随后使用20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc去除，20分钟。依次偶联以下残基，不进行封端：Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-Cys(Mmt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-2Nal-OH，Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH，Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Cys(Mmt)-OH，和Fmoc-Cys(Trt)-OH。最后一个残基Fmoc-Cys(Trt)-OH偶联后，再次使用20％哌啶的DMF溶液去除Fmoc保护，20分钟。在室温，用20mL乙酸酐/DIEA/DMF(1：1：4，v/v/v)混合物进行N-末端乙酰化，30分钟。然后，树脂用DMF洗涤3次，然后用DCM洗涤两次，在真空下干燥。
去除对Cys残基上的Mmt保护并在固相上环化：每克树脂使用30mL裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/DCM，3：1.5：1.5：100，v/v)，去除Cys侧链的Mmt保护。该脱保护过程重复3次，每次在室温下进行10分钟。然后，树脂用DCM洗涤三次，用DMF洗涤十次，以确保完全除去残留的TFA。向洗好的树脂中，每克树脂添加10mL DMF和2mL DIEA，然后缓慢滴加1.2eq的1,2-双(溴甲基)苯。环化反应在室温下进行1小时。使用测试裂解和MS确认环化。然后将反应混合物从树脂中排出，将树脂进一步用DMF洗涤3次，用DCM洗涤两次。然后，树脂在真空下干燥，然后进行裂解。
从固相载体上裂解肽以及侧链的脱保护：对完成的肽进行脱保护，并使用裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/H2O/硫代苯甲醚/苯酚，每100mL溶液中含81.5mL TFA，2.5mL EDT，1.0mL TIS，5.0mL H2O，5.0mL硫代苯甲醚和5.0克苯酚)，以10mL/g树脂的量，在室温下反应70分钟，将肽从干燥树脂上裂解下来。通过过滤除去树脂，并用几毫升裂解鸡尾酒洗涤。向裂解混合物中，加入8体积的甲基叔丁基醚。通过在3000rpm，离心3分钟，分离出粗肽沉淀物。用甲基叔丁基醚洗涤粗肽沉淀物3次。将粗肽在制备型HPLC上纯化至纯度>90％，然后冻干。
紫杉醇的缀合：将纯化的环状肽与之前制备的2'-马来酰亚胺-紫杉醇，以1：1.2的摩尔比混合，加入30％乙腈水溶液，使肽的终浓度为10mg/mL。用0.5摩尔/升的NH4HCO3溶液调节反应混合物，至pH为7.5。通过MS确认，缀合反应在约半小时内完成。使用反相制备柱Daisogel(50x250mm，8mm)纯化最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水；溶剂B：0.1％TFA乙腈。合并含有目标产物的级分，并冻干(TFA盐)。
如上所述的盐交换得到肽的乙酸盐。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.07％；MWcal.:2446.96；MW obs.:2446.50。
实施例4：(MLB-1711)的合成
肽链组装：使用Rink AM树脂，通过标准Fmoc化学法，组装以下肽链：Cys(Trt)-(mini-PEG6)-Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iP r,Boc)-Gly(SEQ ID NO:10)。简单来讲，将3.6g Rink AM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温，在20％哌啶的DMF溶液中保持20分钟，进行Fmoc的去除，用DMF洗涤数次。茚三酮试验为阴性。从线性肽的C末端，以Fmoc-Gly-OH开始逐步进行链组装。用DMF中的DIC/HOBt活化三当量受保护氨基酸Fmoc-Gly-OH，在室温，与上述制备的去除Fmoc的Rink AM树脂偶联2小时。茚三酮试验为阴性。用20mL，体积比为1∶1∶2的乙酸酐/DIEA/DCM混合物，对未反应的氨基封端30分钟。随后使用20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc去除，20分钟。依次偶联以下残基，不进行封端：Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-Cys(Mmt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-2Nal-OH，Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Cys(Mmt)-OH，Fmoc-(mini-PEG6)-OH和Fmoc-Cys(Trt)-OH。最后一个残基Fmoc-Cys(Trt)-OH偶联后，再次使用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc保护，20分钟。在室温，用20mL乙酸酐/DIEA/DMF(1：1：4，v/v/v)混合物进行N-末端乙酰化30分钟。然后，树脂用DMF洗涤3次，然后用DCM洗涤两次，在真空下干燥。
去除Cys残基上的Mmt保护并在固相上环化：每克树脂使用30mL裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/DCM，3：1.5：1.5：100，v/v)，去除Cys侧链的Mmt保护。将脱保护过程重复3次，每次在室温下进行10分钟。然后，树脂用DCM洗涤三次，用DMF洗涤十次，以确保完全除去残留的TFA。向洗好的树脂中，每克树脂添加10mL DMF和2mL DIEA，然后缓慢滴加1.2eq的1,2-双(溴甲基)苯。使环化反应在室温下进行1小时。测试裂解和MS确认环化的完成。然后将反应混合物从树脂中排出，树脂进一步用DMF洗涤3次，用DCM洗涤两次。将树脂在真空下干燥，然后进行裂解。
从固相载体上裂解肽以及侧链的脱保护：对完成的肽进行脱保护，并使用裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/H2O/硫代苯甲醚/苯酚，每100mL溶液中含81.5mL TFA，2.5mL EDT，1.0mL TIS，5.0mL H2O，5.0mL硫代苯甲醚和5.0克苯酚)，以10mL/g树脂的量，在室温保持70分钟，将肽从干燥树脂上裂解下来。通过过滤除去树脂，并用几毫升裂解鸡尾酒洗涤。向裂解混合物中，加入8体积的甲基叔丁基醚。通过在3000rpm，离心3分钟，分离出粗肽沉淀物。用甲基叔丁基醚洗涤粗肽沉淀物3次。将粗肽在制备型HPLC上纯化至纯度>90％，然后冻干。
紫杉醇的缀合：将纯化的环状肽与之前制备的2'-马来酰亚胺-紫杉醇，以1：1.2的摩尔比混合，加入30％乙腈水溶液，使肽的终浓度为10mg/mL。用0.5摩尔/升的NH4HCO3溶液调节反应混合物，至pH为7.5。通过MS确认，缀合反应在约半小时内完成。使用反相制备柱Daisogel(50x250mm，8mm)纯化最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水；溶剂B：0.1％TFA乙腈。合并含有目标产物的级分，并冻干(TFA盐)。
如上所述的盐交换得到肽的乙酸盐。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.10％；MWcal.:2781.25；MW obs.:2781.75。
实施例5：(MLB-1713)的合成
肽链组装：使用Rink AM树脂，通过标准Fmoc化学法，组装以下肽链：Phe-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-(D-Glu(OAll)-Lys(iPr,Boc)-(mini-PEG6)-Cys(Trt)-Gly(SEQ ID NO:11)。简单来讲，将1.0g Rink AM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温，在20％哌啶的DMF溶液中保持20分钟，进行Fmoc的去除，用DMF洗涤数次。茚三酮试验为阴性。从线性肽的C末端，以Fmoc-Gly-OH开始逐步进行链组装。用DMF中的DIC/HOBt活化三当量受保护氨基酸Fmoc-Gly-OH，在室温，与上述制备的去除Fmoc的Rink AM树脂偶联2小时。茚三酮试验为阴性。用6mL，体积比为1∶1∶2的乙酸酐/DIEA/DCM混合物，对未反应的氨基封端30分钟。随后使用20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc去除20分钟。依次偶联以下残基，不进行封端：Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-(mini-PEG6)-OH，Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-D-Glu(OAll)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-2Nal-OH，Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH，Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，和Fmoc-Phe-OH。最后一个残基FmocPhe-OH偶联后，使用DMF洗涤树脂三次。在此阶段不去除Phe的Fmoc保护基团。
去除OA11保护，去除Fmoc保护，在固相上环化：在存在24当量苯基硅烷的二氯甲烷溶液下，用0.1当量的Pd(Ph3P)4去除D-Glu的烯丙基酯侧链保护。该过程重复一次，以确保完全除去烯丙基侧链脱保护。然后，使用20％哌啶的DMF溶液，除去N-末端的Fmoc保护基团，保持20分钟。然后用PyBOP(六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)磷)/DIEA活化D-Glu的脱保护侧链羧酸，并在树脂上环化至Phe残基的α氨基。测试裂解后，通过MS确认，环化在2小时内完成。
从固相载体上裂解肽以及侧链的脱保护：对完成的肽进行脱保护，并使用裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/H2O/硫代苯甲醚/苯酚，每100mL溶液中含81.5mL TFA，2.5mL EDT，1.0mL TIS，5.0mL H2O，5.0mL硫代苯甲醚和5.0克苯酚)，以10mL/g树脂的量，在室温下保持70分钟，将肽从干燥树脂上裂解下来。通过过滤除去树脂，并用几毫升裂解鸡尾酒洗涤。向裂解混合物中，加入8体积的甲基叔丁基醚。通过在3000rpm，离心3分钟，得到粗肽沉淀物。用甲基叔丁基醚洗涤粗肽沉淀物3次。将粗肽在制备型HPLC上纯化至纯度>90％，然后冻干。
紫杉醇的缀合：将纯化的环状肽与之前制备的2'-马来酰亚胺-紫杉醇，以1：1.2的摩尔比混合，加入30％乙腈水溶液，使肽的终浓度为10mg/mL。用0.5摩尔/升的NH4HCO3溶液调节反应混合物，至pH为7.5。通过MS确认，缀合反应在约半小时内完成。使用反相制备柱Daisogel(50x250mm，8mm)纯化最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水；溶剂B：0.1％TFA乙腈。合并含有目标产物的级分，并冻干(TFA盐)。
如上所述的盐交换得到肽的乙酸盐。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.03％；MWcal.:2690.40；MW obs.:2690.25。
实施例6：(MLB-1703)的合成
肽链组装：使用Rink AM树脂，通过标准Fmoc化学法组装以下肽链：Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iPr,Boc)-Gly-Cys(Trt)(SEQ ID NO:12)。简单来讲，将0.8g Rink AM树脂在DCM中溶胀14小时，然后用DMF洗涤四次。在室温，在20％哌啶的DMF溶液中保持20分钟，进行Fmoc的去除，用DMF洗涤数次。茚三酮试验为阴性。从线性肽的C末端，以Fmoc-Cys(Trt)-OH开始逐步进行链组装。用DMF中的DIC/HOBt活化三当量受保护氨基酸Fmoc-Cys(Trt)-OH，在室温，与上述制备的去除Fmoc的RinkAM树脂偶联2小时。茚三酮试验为阴性。用5mL，体积比为1∶1∶2的乙酸酐/DIEA/DCM混合物，对未反应的氨基封端30分钟。随后使用20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc去除，20分钟。依次偶联以下残基，不进行封端：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-Cys(Mmt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-2Nal-OH，Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH，Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，和Fmoc-Cys(Mmt)-OH。在最后一个残基Fmoc-Cys(Mmt)-OH偶联后，再次使用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc保护，20分钟。在室温，用5mL乙酸酐/DIEA/DMF(1：1：4，v/v/v)混合物，进行N-末端乙酰化30分钟。然后，树脂用DMF洗涤3次，然后用DCM洗涤两次，在真空下干燥。
去除Cys残基上的Mmt保护并在固相上环化：每克树脂使用30mL裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/DCM，3：1.5：1.5：100，v/v)，去除Cys侧链的Mmt保护。将脱保护过程重复3次，每次在室温下进行10分钟。然后将树脂用DCM洗涤三次，并用DMF洗涤十次，以确保完全除去残留的TFA。向洗好的树脂中，每克树脂添加10mL DMF和2mL DIEA，然后缓慢滴加1.2eq的1,2-双(溴甲基)苯。使环化反应在室温下进行1小时。使用测试裂解和MS确认环化。然后将反应混合物从树脂中排出，将树脂进一步用DMF洗涤3次，用DCM洗涤两次。将树脂在真空下干燥，然后进行裂解。
从固相载体上裂解肽以及侧链的脱保护：对完成的肽进行脱保护，并使用裂解鸡尾酒(TFA/EDT/TIS/H2O/硫代苯甲醚/苯酚，每100mL溶液中含81.5mL TFA，2.5mL EDT，1.0mL TIS，5.0mL H2O，5.0mL硫代苯甲醚和5.0克苯酚)，以10mL/g树脂的量，在室温保持70分钟，将肽从干燥树脂上裂解下来。通过过滤除去树脂，并用几毫升裂解鸡尾酒洗涤。向裂解混合物中，加入8体积的甲基叔丁基醚。通过在3000rpm，离心3分钟，分离出粗肽沉淀物。用甲基叔丁基醚洗涤粗肽沉淀物3次。将粗肽在制备型HPLC上纯化至纯度>90％，然后冻干。
紫杉醇的缀合：将纯化的环状肽与之前制备的2'-马来酰亚胺-紫杉醇，以1：1.2的摩尔比混合，加入30％乙腈水溶液，使肽的终浓度为10mg/mL。用0.5摩尔/升的NH4HCO3溶液调节反应混合物，至pH为7.5。通过MS确认，缀合反应在约半小时内完成。使用反相制备柱Daisogel(50x250mm，8mm)纯化最终产物；流动相-溶剂A：0.1％TFA水；溶剂B：0.1％TFA乙腈。合并含有目标产物的级分，并冻干(TFA盐)。
如上所述的盐交换得到肽的乙酸盐。最终肽产物的分析型HPLC纯度为95.13％；MWcal.:2447.86；MW obs.:2446.95。
人类CXCR4/125I-SDF-1α结合抑制试验：(由EUROFINS CEREP SA公司执行，Le Boisl'Eveque，86600塞勒莱韦斯科(Celle L'Evescault)，法国)：在改良的HEPES缓冲液pH7.4中，使用Chem-1细胞中表达的人类趋化因子受体CXCR4。0.5μg(膜蛋白可能在批次之间有变化，若需要，将调节所使用的浓度)试样与0.03nM[125I]SDF-1α在25℃孵育90分钟。在30nMSDF-1α的存在下，评估非特异性结合。膜经过滤和洗涤，然后计数过滤器以确定特异性结合的[125I]SDF-1α。以11点稀释，从10μM开始筛选化合物(Valenzuela-Fernandez A等人.JBiol Chem.277(18)：15677，2002)。下表显示了CXCR4结合数据及其物理特征。
表1.示例性肽的特征和结合活性
*n/a：无效。
除了本文公开的高亲和力结合CXCR4的配体肽药物缀合物外，其他高亲和力结合CXCR4的配体肽的制备和特征还可以在2016年9月6日提交的美国临时专利申请62/384,132和2017年5月11日提交的美国临时专利申请62/505,064中找到(参见下表2)。
经同位素或放射性标记的丙酮可从各供应商购买获得。如果需要委托制备经同位素或放射性标记的丙酮，方法可以在现有技术中找到，例如Rolf Voges等人，经氚和碳-14标记的化合物的制备(Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14)(John Wiley&Sons(2009)。
使用各种连接子制备肽-药物缀合物是现有技术中已知的(G.T.Hermanson,生物偶联技术(Bioconjugate Techniques),第二版,爱思唯尔学术出版社(Academic PressElsevier),2008)。通过半胱氨酸侧链的硫醇制备肽缀合物(例如，活性组分与肽的连接或附接)方法的一个实例公开于Backer等人，pp275-294 Methods in Molecular Biology,vol.4914:Peptide-Based Drug Design,L.Otvos编辑,Humana Press,纽约,NY,2008中。
表2.其他高亲和力结合CXCR4的配体肽
*n/a：无效。
前文给出对本发明的讨论是用于说明和描述的目的。前述内容并不旨于将本发明限制为本文公开的一种或多种形式。尽管本发明的描述已经包括了对一个或多个实施方案和某些变型和修改的描述，但是在理解本公开之后，其他变型和修改也应在本发明的范围内，例如，可能在本领域技术人员的技术和知识范围内的其他变型和修改。本公开旨于获得权利，包括在允许范围内的替代实施方案，包括是所要求保护的结构、功能、范围或步骤的替代、可互换和/或等效的结构、功能、范围或步骤，且无论这些替代、可互换和/或等效的结构、功能、范围或步骤是否在本文公开，无意公开致力于任何可获专利的主题。本文引用的所有参考文献均通过引用的方式整体并入本文。
SEQUENCE LISTING
<110> 主线生物科学公司
<120> 高亲和力选择性结合CXCR4的缀合物及其使用方法
<130> MLB-000300PC
<150> 62/554,354
<151> 2017-09-05
<160> 12
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式II的化合物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸 (MPA)、任选N-取代的半胱氨酸或任选N-取代的高半胱氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> 经由硫原子和连接子 -(CH2-Ar1-CH2)-形成环状结构，其中Ar1是任选经取代的芳基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 可以是 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), 或Lys(iPr)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 可以是Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr),
D-Dab(iPr), D-Orn(iPr), D-Lys(iPr), 或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 可以是Gly或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 可以是Lys, Phe, 2Nal, 1Nal, 其D-异构体, Gly, 或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Lys, Gly 或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> 末端-OH基团替换为-OR4或-NHR5，其中R4和R5是H, 烷基, 任选经取代的芳基或任选经取代的芳烷基
<400> 1
Xaa Tyr Xaa Arg Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式III的化合物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸 、任选经取代的半胱氨酸或任选经取代的高半胱氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> 经由硫原子和连接子 -(CH2-Ar1-CH2)-形成环状结构，其中Ar1是任选经取代的芳基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 可以是Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), 或Lys(iPr)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 可以是Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr),
D-Dab(iPr), D-Orn(iPr), D-Lys(iPr), 或不存在
<400> 2
Xaa Tyr Xaa Arg Xaa Gly Xaa Xaa
1 5
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S-紫杉醇
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> 在苯丙氨酸的α-氨基之间形成环状结构
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 赖氨酸的侧链氨基酸被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<400> 3
Phe Tyr Lys Arg Xaa Gly Gln Lys
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与紫杉醇连接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> 通过在两个半胱氨酸基团的硫原子之间形成二硫键，来形成环状结构
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<400> 4
Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Lys
1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与紫杉醇连接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 高半胱氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> 通过在高半胱氨酸和半胱氨酸的硫原子之间形成二硫键，来形成环状结构
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<400> 5
Xaa Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Lys
1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与紫杉醇连接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> 通过在半胱氨酸和高半胱氨酸的硫原子之间形成二硫键，来形成环状结构
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 高半胱氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<400> 6
Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Xaa Lys
1 5
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 与紫杉醇连接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> 经由硫原子和连接子 -(CH2-(1,2-Ph)-CH2)-形成环状结构
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<400> 7
Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Leu
1 5
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 实施例1 起始材料
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 受Mmt保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 受tBu保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 受Boc保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 受Pbf保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 受Boc保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 与-(mini-PEG6)-Cys(Trt)连接
<400> 8
Cys Tyr Lys Arg Xaa Cys Lys
1 5
<210> 9
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 实施例 2的试剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 受Trt保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 受Mmt保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 受tBu保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 受Boc保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 受Pbf保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 受Mmt保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 受Boc保护
<400> 9
Cys Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Lys Gly
1 5 10
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 实施例4的试剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 受Trt保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(2)
<223> 连接子(mini-PEG6)存在于两个半胱氨酸基团之间
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 受Mmt保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 受tBu保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 受Boc保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 受Pbf保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 受Mmt保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 受Boc保护
<400> 10
Cys Cys Tyr Leu Arg Xaa Gly Cys Leu Gly
1 5 10
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 实施例5的试剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 受tBu保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 受Boc保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 受Pbf保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 受OAll保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 受Boc保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(9)
<223> 连接子 (mini-PEG6)存在于赖氨酸和半胱氨酸之间
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 受Trt保护
<400> 11
Phe Tyr Lys Arg Xaa Gly Gln Lys Cys Gly
1 5 10
<210> 12
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 实施例6的试剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 受Mmt保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 受tBu保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 受Boc保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 受Pbf保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D-异构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 受Mmt保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 受Boc保护
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 侧链氨基被异丙基取代
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 受Trt保护
<400> 12
Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Lys Gly Cys
1 5 10
Claims (35)
1.一种下式的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物(PC)：
P-(L-A)n
Ⅰ
或其药学上可接受的盐，其中，
n为1至约5或(P内的侧链官能团的总数)之和的整数；
A是一种或多种诊断剂、治疗剂或显像剂；
L是双官能度连接子或是不存在的；且
P是高亲和力选择性结合CXCR4的肽基配体。
2.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中A连接至所述肽的N-末端或C-末端，或存在于所述肽的氨基酸残基的侧链官能团，或任何位置的组合。
3.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR的配体肽缀合物，其中所述高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物包含多个A。
4.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中P是下式的高亲和力结合CXCR4的肽基：
其中：
a是0或1；
AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选经取代的半胱氨酸或任选经取代的高半胱氨酸；
AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；
Ar1是任选经取代的芳基；
X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)或Lys(iPr)；
X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、Lys(iPr)、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-Dap(iPr)、D-Dab(iPr)、D-Orn(iPr)、D-Lys(iPr)，或是不存在的；
X3为Lys、Gly，或是不存在的；
X4为Lys、Phe、2Nal、1Nal、其D-异构体、Gly，或是不存在的；
X5为Lys、Gly，或是不存在的；且
R2为-OR4或-NHR5，其中R4和R5为H、烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的芳烷基。
5.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中A是显像剂。
6.根据权利要求5所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述显像剂是与所述连接子连接的发射正电子的放射性同位素，其中所述发射正电子的放射性同位素选自由34C1、45Ti、51Mn、61Cu、63Zn、68Ga、11C、13N、15O和18F组成的组。
7.根据权利要求5所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述显像剂包含螯合基团和与所述螯合基团配位的放射性金属同位素，其中所述放射性金属同位素选自由锝、铼、镓、钆、铟、铜及其组合组成的组。
8.根据权利要求5所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述显像剂是荧光染料。
9.根据权利要求8所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述荧光染料选自由AlexaFluor染料、俄勒冈绿染料、荧光素、BODIPY(硼-二吡咯亚甲基)染料、花菁染料、罗丹明染料、DyLight染料和德克萨斯红组成的组。
10.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中A是诊断剂。
11.根据权利要求10所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述诊断剂是显像剂、同位素试剂或放射性试剂。
12.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述连接子包含能在体内释放A的官能团。
13.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中A是治疗剂。
14.根据权利要求13所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述治疗剂选自由博来霉素、加利车霉素、柔红霉素、多西紫杉醇、阿霉素、伊立替康、美登素、单甲基澳瑞他汀E、紫杉醇、SN-38、特斯润、拓扑替康、微管溶素、长春花生物碱，和它们的类似物或衍生物，和它们的组合组成的组。
15.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物为：
环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-(D-Glu)]-Lys(iPr)-(mini-PEG6)-Cys(S-紫杉醇)-Gly-NH2(SEQ ID NO:3)，其中环状结构形成在与D-Glu侧链连接的Phe的α-氨基之间；或者
Ra-环[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(SEQ ID NO:4)；
Ra-环[hCys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(SEQ ID NO:5)；
Ra-环[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-hCys]-Lys(iPr)-Rb(SEQ ID NO:6)；和
其中
Ra为乙酰基、乙酰基-Cys(S-紫杉醇)-，或乙酰基-Cys(S-紫杉醇)-(mini-PEG6)-；且
Rb是甘氨酰胺、甘氨酰-Cys(S-紫杉醇)-酰胺，或(mini-PEG6)-Cys(S-紫杉醇)-酰胺，
条件是Ra或Rb至少之一包含S-紫杉醇。
16.权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，或其药学上可接受的盐，所述高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物具有下式：
其中：
a为0或1；
AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选经取代的半胱氨酸或任选经取代的高半胱氨酸，其中A任选地与该半胱氨酸或该高半胱氨酸的α-氨基连接；
AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸；
Ar1是任选经取代的芳基；
X1是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)或Lys(iPr)；
X2是Arg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、Lys(iPr)、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-Dap(iPr)、D-Dab(iPr)、D-Orn(iPr)、D-Lys(iPr)，或是不存在的；
L是可选的连接子；且
A如权利要求1所定义。
17.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中a为0。
18.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中a为1。
19.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中AA1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸。
20.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中AA1连同与其连接的硫原子是半胱氨酸。
21.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中AA1连同与其连接的硫原子是高半胱氨酸。
22.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中AA2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸。
23.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中AA2连同与其连接的硫原子是高半胱氨酸。
24.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中A是显像剂。
25.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中A是治疗剂。
26.根据权利要求25所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述治疗剂选自由博来霉素、加利车霉素、柔红霉素、多西紫杉醇、阿霉素、伊立替康、美登素、单甲基澳瑞他汀E、紫杉醇、SN-38、特斯润、拓扑替康、微管溶素、长春花生物碱，和它们的类似物或衍生物，和它们的组合组成的组。
27.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中A是诊断剂。
28.一种诊断试剂盒，包含权利要求27所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物。
29.一种组合物，包含权利要求1至28中任一项所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
30.一种对患者体内的癌细胞进行成像的方法，包括：
向患者施用成像有效量的权利要求5所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物；和
使用成像设备对所述患者体内的癌细胞进行成像。
31.一种用于治疗患者体内癌症的方法，所述方法包括：向癌症患者施用治疗有效量的权利要求16所述的药物组合物。
32.一种诊断或成像试剂盒，包括权利要求1所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物(PC)，其中式I的A为诊断剂或显像剂。
33.一种用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、HIV感染或癌症患者的方法，所述方法包括向需要其治疗的患者施用治疗有效量的权利要求16所述的化合物，其中所述癌症选自由乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞性白血病组成的组。
34.根据权利要求13所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述治疗剂选自由HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂及其组合组成的组。
35.根据权利要求34所述的高亲和力选择性结合CXCR4的配体肽缀合物，其中所述治疗剂是HIV融合抑制剂恩夫韦地。
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