JP5346589B2 - 水溶性cc−1065類似体及びその接合体 - Google Patents
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Description
R1はハロゲン及びOSO2Ruから選択され、但し、Ruは、置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
R2はH及び置換されていてもよいC1−8アルキルから選択され、
R3、R3’、R4及びR4’は、H及び置換されていてもよいC1−8アルキルから独立に選択され、R2、R3、R3’、R4及びR4’の2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよく、
X2は、O、C(R14)(R14’)及びNR14’から選択され、但し、R14はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、R14’は存在していなくても、又はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル若しくはアシルから選択されてもよく、
各R5、R5’、R6、R6’、R7及びR7’は、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rk、SRk、S(O)Rk、S(O)2Rk、S(O)ORk、S(O)2ORk、OS(O)Rk、OS(O)2Rk、OS(O)ORk、OS(O)2ORk、ORk、NHRk、N(Rk)RL、+N(Rk)(RL)Rm、P(O)(ORk)(ORL)、OP(O)(ORk)(ORL)、SiRkRLRm、C(O)Rk、C(O)ORk、C(O)N(RL)Rk、OC(O)Rk、OC(O)ORk、OC(O)N(Rk)RL、N(RL)C(O)Rk、N(RL)C(O)ORk及びN(RL)C(O)N(Rm)Rkから独立に選択され、但し、Rk、RL及びRmは、H及び置換されていてもよいC1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C4−12アリール又はC4−12ヘテロアリールから独立に選択され、Rk、RL及びRmの2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
且つ/又はR5+R5’、及び/又はR6+R6’、及び/又はR7+R7’は、独立に=O、=S又は=NR12であり、但し、R12はH及び置換されていてもよいC1−6アルキルから選択され、
且つ/又はR5’及びR6’、及び/又はR6’及びR7’、及び/又はR7’及びR14’は存在せず、これは、R5’及びR6’、及び/又はR6’及びR7’、及び/又はR7’及びR14’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、
R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14及びR14’の2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
X1はO、S及びNR13から選択され、但し、R13はH及び置換されていてもよいC1−8アルキルから選択され、
X3はO、S及びNR15から選択され、但し、R15はH及び置換されていてもよい
C1−8アルキル又はアシルから選択され、
或いは、−X3−は−X3a及びX3b−を表し、但しX3aはそれにX4が結合している炭素に結合しており、X3bはR10に対してオルト位でフェニル環に結合しており、X3aはH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから独立に選択され、X3bはR8と同じ置換基の群から選択され、
X4はN及びCR16から選択され、但し、R16はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、
X5はO、S及びNR17から選択され、但し、R17はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、
R8、R9、R10及びR11はそれぞれ、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rx、SRx、S(O)Rx、S(O)2Rx、S(O)ORx、S(O)2ORx、OS(O)Rx、OS(O)2Rx、OS(O)ORx、OS(O)2ORx、ORx、NHRx、N(Rx)Ry、+N(Rx)(Ry)Rz、P(O)(ORx)(ORy)、OP(O)(ORx)(ORy)、SiRxRyRz、C(O)Rx、C(O)ORx、C(O)N(Ry)Rx、OC(O)Rx、OC(O)ORx、OC(O)N(Rx)Ry、N(Ry)C(O)Rx、N(Ry)C(O)ORx、N(Ry)C(O)N(Rz)Rx及び水溶性基から独立に選択され、Rx、Ry及びRzはH及び置換されていてもよいC1−15アルキル、C1−15ヘテロアルキル、C3−15シクロアルキル、C3−15ヘテロシクロアルキル、C4−15アリール又はC4−15ヘテロアリールから独立に選択され、Rx、Ry、及びRzの任意選択の置換基のうちの1つ若しくは複数は水溶性基であってよく、Rx、Ry及びRzの2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、R8、R9、R10及びR11のうちの少なくとも1つは少なくとも1つの水溶性基を含み、R8、R9、R10、R11又はX3bの2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
a及びbは0及び1から独立に選択され、
cは、0、1及び2から選択され、
但し、式(I)の化合物において、存在するR2、R3、R3’、R4、R4’、R5及びR5’の少なくとも1つは水素ではない)
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を用いて上記必要性を満たすものである。
V2は存在していないか、又は官能部分であり、
各L2は独立に、存在していないか、或いはV2をLと、又はV1若しくはY(Lが存在しない場合)と連結している連結基であり、
各Lは独立に、存在していないか、或いはL2又はV2(L2が存在しない場合)を1つ若しくは複数のV1及び/又はYと連結している連結基であり、
各V1は独立にHであるか、或いは化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断又は変換されうる、条件付きで切断可能であるか又は条件付きで変換可能である部分であり、
各Yは独立に、存在しないか、又は1つ若しくは複数の自己脱離スペーサーを含み、且つV1、場合によってはL、及び1つ若しくは複数のZと連結されている自己脱離スペーサー系であり、
各p及びqは分岐度を表す数であって、それぞれ独立に正の整数であり、
zは、1つ又は複数のV1−Y部分のZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり、
各Zは独立に、上記に定義の式(I)又は(II)の化合物であり、X1、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の1つ又は複数は式(V)の置換基、
(式中、
各V2’、L2’、L’、V1’、Y’、Z’、p’、q’及びz’は、V2、L2、L、V1、Y、Z、p、q及びzについて定義したのと同じ意味を有する)
式(V)の1つ若しくは複数の置換基は独立に、Y’を介するか、又はY’が存在しない場合V1’を介してX1、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の1つ若しくは複数と結合しており、
各Zは、X1を介して、又はR6、R7、R8、R9、R10若しくはR11の原子を介してY又はV1(Yが存在しない場合)と結合しており、
但し、1つ又は複数のV1及び1つ又は複数のV1’のうちの少なくとも1つはHではない)
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
RMは反応性部分であり、L、V1、Y、Z、p及びzは、LがここではRMを1つ若しくは複数のV1及び/又はYと連結していること以外は、上記に定義した通りであり、V1、Y及びZは保護基を含むことができ、上記定義のZ中に場合によっては存在する1つ又は複数のV2’−L2’部分は、反応性部分であるRM’で独立に置き換えられてもよく、(IV)中に1つを超える反応性部分が存在する場合、前記反応性部分は同じであるか又は異なっている)
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物にも関する。これらのリンカー−試剤接合体は、式(III)の化合物用の中間体としてもしなくてもよい。
別段の定義のない限り、本明細書で用いるすべての技術的及び科学的用語は概ね、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有するものとする。
本発明は、DNA結合アルキル化試剤CC−1065及びデュオカルマイシンの部類に属するものとして分類できる新規な試剤を提供する。さらに、本発明は、これらの試剤の新規な接合体、及び、前記接合体の中間体として働いても働かなくてもよいリンカー−試剤接合体に関する。
一態様では、本発明は、式(I)若しくは(II)の化合物
R1はハロゲン及びOSO2Ruから選択され、但し、Ruは、置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
R2はH及び置換されていてもよいC1−8アルキルから選択され、
R3、R3’、R4及びR4’は、H及び置換されていてもよいC1−8アルキルから独立に選択され、R2、R3、R3’、R4及びR4’の2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよく、
X2は、O、C(R14)(R14’)及びNR14’から選択され、但し、R14はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、R14’は存在していなくても、又はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル若しくはアシルから選択されてもよく、
各R5、R5’、R6、R6’、R7及びR7’は、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rk、SRk、S(O)Rk、S(O)2Rk、S(O)ORk、S(O)2ORk、OS(O)Rk、OS(O)2Rk、OS(O)ORk、OS(O)2ORk、ORk、NHRk、N(Rk)RL、+N(Rk)(RL)Rm、P(O)(ORk)(ORL)、OP(O)(ORk)(ORL)、SiRkRLRm、C(O)Rk、C(O)ORk、C(O)N(RL)Rk、OC(O)Rk、OC(O)ORk、OC(O)N(Rk)RL、N(RL)C(O)Rk、N(RL)C(O)ORk及びN(RL)C(O)N(Rm)Rkから独立に選択され、但し、Rk、RL及びRmは、H及び置換されていてもよいC1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C4−12アリール又はC4−12ヘテロアリールから独立に選択され、Rk、RL及びRmの2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
且つ/又はR5+R5’、及び/又はR6+R6’、及び/又はR7+R7’は、独立に=O、=S又は=NR12であり、但し、R12はH及び置換されていてもよいC1−6アルキルから選択され、
且つ/又はR5’及びR6’、及び/又はR6’及びR7’、及び/又はR7’及びR14’は存在せず、これは、R5’及びR6’、及び/又はR6’及びR7’、及び/又はR7’及びR14’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14及びR14’の2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
X1はO、S及びNR13から選択され、但し、R13はH及び置換されていてもよいC1−8アルキルから選択され、
X3はO、S及びNR15から選択され、但し、R15はH及び置換されていてもよい
C1−8アルキル又はアシルから選択され、
或いは、−X3−は−X3a及びX3b−を表し、但しX3aはそれにX4が結合している炭素に結合しており、X3bはR10に対してオルト位でフェニル環に結合しており、X3aはH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから独立に選択され、X3bはR8と同じ置換基の群から選択され、
X4はN及びCR16から選択され、但し、R16はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、
X5はO、S及びNR17から選択され、但し、R17はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、
R8、R9、R10及びR11はそれぞれ、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rx、SRx、S(O)Rx、S(O)2Rx、S(O)ORx、S(O)2ORx、OS(O)Rx、OS(O)2Rx、OS(O)ORx、OS(O)2ORx、ORx、NHRx、N(Rx)Ry、+N(Rx)(Ry)Rz、P(O)(ORx)(ORy)、OP(O)(ORx)(ORy)、SiRxRyRz、C(O)Rx、C(O)ORx、C(O)N(Ry)Rx、OC(O)Rx、OC(O)ORx、OC(O)N(Rx)Ry、N(Ry)C(O)Rx、N(Ry)C(O)ORx、N(Ry)C(O)N(Rz)Rx及び水溶性基から独立に選択され、Rx、Ry及びRzはH及び置換されていてもよいC1−15アルキル、C1−15ヘテロアルキル、C3−15シクロアルキル、C3−15ヘテロシクロアルキル、C4−15アリール又はC4−15ヘテロアリールから独立に選択され、Rx、Ry、及びRzの任意選択の置換基のうちの1つ若しくは複数は水溶性基であってよく、Rx、Ry及びRzの2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、R8、R9、R10及びR11のうちの少なくとも1つは少なくとも1つの水溶性基を含み、R8、R9、R10、R11又はX3bの2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
a及びbは0及び1から独立に選択され、
cは、0、1及び2から選択され、
但し、式(I)の化合物において、存在するR2、R3、R3’、R4、R4’、R5及びR5’の少なくとも1つは水素ではない)
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
R1はハロゲン及びOSO2Ruから選択され、但し、Ruは、置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
R2はH及び置換されていてもよいC1−8アルキルから選択され、
R3、R3’、R4及びR4’は、H及び置換されていてもよいC1−8アルキルから独立に選択され、R2、R3、R3’、R4及びR4’の2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよく、
X2は、O、C(R14)(R14’)及びNR14’から選択され、但し、R14はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、R14’は存在していなくても、又はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル若しくはアシルから選択されてもよく、
各R5、R5’、R6、R6’、R7及びR7’は、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rk、SRk、S(O)Rk、S(O)2Rk、S(O)ORk、S(O)2ORk、OS(O)Rk、OS(O)2Rk、OS(O)ORk、OS(O)2ORk、ORk、NHRk、N(Rk)RL、+N(Rk)(RL)Rm、P(O)(ORk)(ORL)、OP(O)(ORk)(ORL)、SiRkRLRm、C(O)Rk、C(O)ORk、C(O)N(RL)Rk、OC(O)Rk、OC(O)ORk、OC(O)N(Rk)RL、N(RL)C(O)Rk、N(RL)C(O)ORk及びN(RL)C(O)N(Rm)Rkから独立に選択され、但し、Rk、RL及びRmは、H及び置換されていてもよいC1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C4−12アリール又はC4−12ヘテロアリールから独立に選択され、Rk、RL及びRmの2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
且つ/又はR5+R5’、及び/又はR6+R6’、及び/又はR7+R7’は、独立に=O、=S又は=NR12であり、但し、R12はH及び置換されていてもよいC1−6アルキルから選択され、
且つ/又はR5’及びR6’、及び/又はR6’及びR7’、及び/又はR7’及びR14’は存在せず、これは、R5’及びR6’、及び/又はR6’及びR7’、及び/又はR7’及びR14’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14及びR14’の2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
X1はO、S及びNR13から選択され、但し、R13はH及び置換されていてもよいC1−8アルキルから選択され、
X3はO、S及びNR15から選択され、但し、R15はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、
或いは、−X3−は−X3a及びX3b−を表し、但しX3aはそれにX4が結合している炭素に結合しており、X3bはR10に対してオルト位でフェニル環に結合しており、X3aはH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから独立に選択され、X3bはR8と同じ置換基の群から選択され、
X4はN及びCR16から選択され、但し、R16はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、
X5はO、S及びNR17から選択され、但し、R17はH及び置換されていてもよいC1−8アルキル又はアシルから選択され、
R8、R9、R10及びR11はそれぞれ、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rx、SRx、S(O)Rx、S(O)2Rx、S(O)ORx、S(O)2ORx、OS(O)Rx、OS(O)2Rx、OS(O)ORx、OS(O)2ORx、ORx、NHRx、N(Rx)Ry、+N(Rx)(Ry)Rz、P(O)(ORx)(ORy)、OP(O)(ORx)(ORy)、SiRxRyRz、C(O)Rx、C(O)ORx、C(O)N(Ry)Rx、OC(O)Rx、OC(O)ORx、OC(O)N(Rx)Ry、N(Ry)C(O)Rx、N(Ry)C(O)ORx、N(Ry)C(O)N(Rz)Rx及び水溶性基から独立に選択され、Rx、Ry及びRzはH及び置換されていてもよいC1−15アルキル、C1−15ヘテロアルキル、C3−15シクロアルキル、C3−15ヘテロシクロアルキル、C4−15アリール又はC4−15ヘテロアリールから独立に選択され、Rx、Ry、及びRzの任意選択の置換基のうちの1つ若しくは複数は水溶性基であってよく、Rx、Ry及びRzの2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、R8、R9、R10及びR11のうちの少なくとも1つは少なくとも1つの水溶性基を含み、R8、R9、R10、R11又はX3bの2つ以上は、結合して1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
a及びbは0及び1から独立に選択され、
cは、0、1及び2から選択され、
但し、
a)置換基R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17の少なくとも1つは部分COOHであるか又はそれを含んでおり、COOH部分が1つだけ存在し、且つ前記COOH部分がR8、R9、R10又はR11の中に含まれている場合、R8、R9、R10及びR11に存在する少なくとも別の水溶性基が存在し、且つ/又は、
b)R8、R9、R10及びR11の水溶性基の少なくとも1つは芳香族部分又はカルボニル基と接合していない脂肪族第二アミン部分であり、且つ/又は、
c)R8は
d)R9はOMeであり、R8はOCH2CH2N(CH3)2である)
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
他の態様では、本発明は、インビボで、且つ1つ又は複数の段階で、式(I)又は(II)の化合物にそれぞれ転換させることができる式(I)又は(II)の化合物の接合体に関する。これらの接合体は、式(I)又は(II)の化合物の薬物動態学的特性及び他の特性に好都合な影響を及ぼすことができる。一実施形態では、本発明は、少なくとも1つのプロモエティー(promoiety)、すなわちインビボで取り外されて式(I)又は(II)の化合物を放出できる部分と接合体した式(I)又は(II)の化合物を含む接合体に関する。他の実施形態では、本発明はプロモエティーと接合体した式(I)又は(II)の化合物を含む接合体に関する。
V2は存在していないか、又は官能部分であり、
各L2は独立に、存在していないか、或いはV2をLと、又はV1若しくはY(Lが存在しない場合)と連結している連結基であり、
各Lは独立に、存在していないか、或いはL2又はV2(L2が存在しない場合)を1つ若しくは複数のV1及び/又はYと連結している連結基であり、
各V1は独立にHであるか、或いは化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断又は変換されうる、条件付きで切断可能であるか又は条件付きで変換可能である部分であり、
各Yは独立に、存在しないか、又は1つ若しくは複数の自己脱離スペーサーを含み、且つV1、場合によってはL、及び1つ若しくは複数のZと連結されている自己脱離スペーサー系であり、
各p及びqは分岐度を表す数であって、それぞれ独立に正の整数であり、
zは、1つ又は複数のV1−Y部分のZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり、
各Zは独立に、上記に定義の式(I)又は(II)の化合物であり、X1、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の1つ又は複数は式(V)の置換基、
(式中、
各V2’、L2’、L’、V1’、Y’、Z’、p’、q’及びz’は、V2、L2、L、V1、Y、Z、p、q及びzについて定義したのと同じ意味を有する)
式(V)の1つ若しくは複数の置換基は独立に、Y’を介するか、又はY’が存在しない場合V1’を介してX1、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の1つ若しくは複数と結合しており、
各Zは、X1を介して、又はR6、R7、R8、R9、R10若しくはR11の原子を介してY又はV1(Yが存在しない場合)と結合しており、
但し、1つ又は複数のV1及び1つ又は複数のV1’のうちの少なくとも1つはHではない)
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物にも関する。これらのリンカー−試剤接合体は、式(III)の化合物用の中間体としてもしなくてもよい。
式(III)又は(IV)の化合物では、V1部分は、条件付きで切断可能であるか又は変換可能である基であってよい。すなわち、特定の条件中又はその下に置かれると、化学的、光化学的、物理的、生物学的又は酵素的過程によってYから変換され、且つ/又は切断されるように設計される。その条件は、例えば本発明の化合物を水性環境に置くか(これはV1の加水分解をもたらす)、又は本発明の化合物を、V1を認識しそれを切断する酵素を含む環境に置くか、又は本発明の化合物を還元条件下に置くか(これはV1の還元及び/又は除去をもたらす)、又は本発明の化合物を放射線、例えばUV光と接触させるか(これは変換及び/又は切断をもたらす)、又は本発明の化合物を熱と接触させるか(これは変換及び/又は切断をもたらす)、又は本発明の化合物を減圧下に置くか(これは変換、例えばレトロ付加環化及び/又は切断をもたらす)、又は本発明の化合物を高温下若しくは高圧下に置く(これは変換及び/又は切断をもたらす)ことであってよい。この条件は、本発明の化合物を動物、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与した後に遭遇する可能性があり、又は、この条件は内部要因(例えば、標的特異性酵素又は低酸素)の存在又は外部要因(例えば、放射線、磁場)が加えられることによって化合物が、例えば特定の器官、組織、細胞、細胞内標的若しくは微生物標的に局在化する場合に遭遇する可能性があり、又は、この条件は、投与した際に直接既に遭遇している可能性がある(例えば、遍在性の酵素)。
存在する場合、自己脱離スペーサー系YはV1及び場合によってはLを、1つ又は複数の部分Zと連結する。
(W−)w(X−)x(A−)s
(W−)w(X−)xC((A)s−)r又は
(W−)w(X−)xC(D((A)s−)d)r又は
(W−)w(X−)xC(D(E((A)s−)e)d)r、又は
(W−)w(X−)xC(D(E(F((A)s−)f)e)d)r
(式中、W及びXはそれぞれ単一放出の1、2+2n電子カスケードスペーサー(n≧1)であり、同じであるか又は異なっており、
Aは環化によって環状ウレウム誘導体を生成するω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーであり、
C、D、E及びFはそれぞれ活性化によってr、d、e及びf基をそれぞれ最大限放出することができる自己脱離複数放出スペーサー又はスペーサー系であり、
sは0又は1であり、
r、d、e及びfは分岐度を表す数であり、
w及びxは重合度を表す数であり、
r、d、e及びfは独立に2(含む)〜24(含む)の整数であり、
w及びxは独立に0(含む)〜5(含む)の整数である)
から選択される化合物に関する。
PはC(R22)(R23)Q−(W−)w(X−)xであり、
Qは存在しないか又は−O−CO−であり、
W及びXはそれぞれ単一放出の1、2+2n電子カスケードスペーサー(n≧1)であり、同じであるか又は異なっており、
G、H、I、J、K、L、M、N及びOは次式を有する部分から独立に選択され、
R21はH及び置換されていてもよいC1−6アルキルから選択され、
R22、R23、R24及びR25は、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rx、SRx、S(O)Rx、S(O)2Rx、S(O)ORx、S(O)2ORx、OS(O)Rx、OS(O)2Rx、OS(O)ORx、OS(O)2ORx、ORx、NHRx、N(Rx)Rx 1、+N(Rx)(Rx 1)Rx 2、P(O)(ORx)(ORx 1)、OP(O)(ORx)(ORx 1)、C(O)Rx、C(O)ORx、C(O)N(RX1)Rx、OC(O)Rx、OC(O)ORx、OC(O)N(Rx)RX1、N(RX1)C(O)Rx、N(Rx 1)C(O)ORx及びN(RX1)C(O)N(Rx 2)Rxから独立に選択され、Rx、Rx 1及びRx 2は、H及び置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−20シクロアルキル、C3−20ヘテロシクロアルキル、C4−20アリール又はC4−20ヘテロアリールから独立に選択され、Rx、Rx 1及びRX2は一緒になって1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、置換基R21、R22、R23、R24及びR25のうちの2つ以上は互いに結合して1つ若しくは複数の脂肪族又は芳香族環状構造を形成していてもよく、
g、h、i、j、k、l、m、n、o、h’、g’、k’、j’、n’、m’は分岐度を表す数であり、独立に0、1又は2であり、但し、
G=水素又はPである場合、g、h、i、h’及びg’はすべて0に等しく、
J=水素又はPである場合、j、k、l、k’及びj’はすべて0に等しく、
M=水素又はPである場合、m、n、o、n’及びm’はすべて0に等しく、
G、H、I、J、K、L、M、N又はOが
それぞれ、g+g’=1、h+h’=1、i=1、j+j’=1、k+k’=1、l=1、m+m’=1、n+n’=1又はo=1であり、
G、H、I、J、K、L、M、N又はOが
それぞれ、g+g’=2、h+h’=2、i=2、j+j’=2、k+k’=2、l=2、m+m’=2、n+n’=2又はo=1であり、
g’=0でありGが水素又はPでない場合、h、h’及びiは0に等しく、g>0であり、
g=0でありGが水素又はPでない場合、g’>0であり、
g’>0でありh’=0である場合、i=0であり、h>0であり、
g’>0でありh=0である場合、h’>0であり、i>0であり、
j’=0でありJが水素又はPでない場合、k、k’及びlは0に等しく、j>0であり、
j=0でありJが水素又はPでない場合、j’>0であり、
j’>0でありk’=0である場合、l=0であり、k>0であり、
j’>0でありk=0である場合、k’>0であり、l>0であり、
m’=0でありMが水素又はPでない場合、n、n’及びoは0に等しく、m>0であり、
m=0でありMが水素又はPでない場合、m’>0であり、
m’>0でありn’=0である場合、o=0であり、n>0であり、
m’>0でありn=0である場合、n’>0であり、o>0であり、
w及びxは重合の数であり、独立に0(含む)〜5(含む)の整数である)
Q’=−R30C=CR31−、S、O、NR31、−R31C=N−又は−N=CR31−であり、
B=NR32、O、Sであり、
P=C(R28)(R29)であり、
R26、R27、B及び(T−)t(T’−)t’(T’’−)t’’Pは、Bと(T−)t(T’−)t’(T’’−)t’’Pが2つの隣接する炭素原子又はCa及びCdと結合するという仕方で、Ca、Cb、Cc及びCdと結合しており、
Qは存在しないか又は−O−CO−であり、
t、t’及びt’’は重合度を表す数であり、独立に0(含む)〜5(含む)の整数であり、
T、T’及びT’’は次式
R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33及びR34は、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rx、SRx、S(O)Rx、S(O)2Rx、S(O)ORx、S(O)2ORx、OS(O)Rx、OS(O)2Rx、OS(O)ORx、OS(O)2ORx、ORx、NHRx、N(Rx)Rx 1、+N(Rx)(Rx 1)Rx 2、P(O)(ORx)(ORx 1)、OP(O)(ORx)(ORx 1)、C(O)Rx、C(O)ORx、C(O)N(Rx 1)Rx、OC(O)Rx、OC(O)ORx、OC(O)N(Rx)Rx 1、N(Rx 1)C(O)Rx、N(Rx 1)C(O)ORx及びN(Rx 1)C(O)N(Rx 2)Rxから独立に選択され、Rx、Rx 1及びRx 2は、H、及び置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−20シクロアルキル、C3−20ヘテロシクロアルキル、C4−20アリール、又はC4−20ヘテロアリールから独立に選択され、Rx、Rx 1及びRx 2は一緒になって1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、置換基R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33又はR34のうちの2つ以上は互いに結合して1つ又は複数の脂肪族又は芳香族環構造を形成していてもよい)
を有する部分から独立に選択される。
aは0又は1の整数であり、
bは0又は1の整数であり、
cは0又は1の整数であり、但し、a+b+c=2又は3であり、
R35及びR36は、H及び置換されていてもよいC1−6アルキルから独立に選択され、
R37、R38、R39、R40、R41及びR42は、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rx、SRx、S(O)Rx、S(O)2Rx、S(O)ORx、S(O)2ORx、OS(O)Rx、OS(O)2Rx、OS(O)ORx、OS(O)2ORx、ORx、NHRx、N(Rx)Rx 1、+N(Rx)(Rx 1)Rx 2、P(O)(ORx)(ORx 1)、OP(O)(ORx)(ORx 1)、C(O)Rx、C(O)ORx、C(O)N(Rx 1)Rx、OC(O)Rx、OC(O)ORx、OC(O)N(Rx)Rx 1、N(Rx 1)C(O)Rx、N(Rx 1)C(O)ORx及びN(Rx 1)C(O)N(Rx 2)Rxから独立に選択され、Rx、Rx 1及びRx 2は置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−20シクロアルキル、C3−20ヘテロシクロアルキル、C4−20アリール又はC4−20ヘテロアリールから独立に選択され、Rx、Rx 1及びRx 2は一緒になって1つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41及びR42は1つ又は複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族環構造の一部であってもよく、置換基R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41又はR42のうちの2つ以上は互いに結合して1つ又は複数の脂肪族若しくは芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよい)
連結基Lは1つ又は複数のV1及び/又はY部分をL2又はRMと連結する。LがV1と結合しており、その化合物が早期分解を受け易くない場合、合成はより直接的であってよい。LとYの結合は、V1をより簡単に変換及び/又は切断することができるという利点を有する。LとYを結合させる他の理由は、例えば、V1の切断の際にY(の一部)がLと結合したまま残り、これが反応性小分子の放出を阻止するため、或いは、その化合物が改善された(薬物動態学的)特性、溶解性又は凝集挙動を示すためである。Lは、V1又はYをL2か又はRMと直接連結する結合であってよい。しかし、他の態様では、Lは1つ若しくは複数の部分V1/YとL2又はRM部分を官能的に連結するか又はスペースをもたせる連結基である。式(IV)の化合物では、例えば官能部分が結合されている場合、スペーシングは、反応性部分RMが反応パートナーに、よりアクセスできるようにすることができる。式(III)の化合物では、スペーシングは、V2をさらに取り除くことができ(特にV1の酵素的な切断又は変換の場合に)、V1を変換及び/又は切断する速度を向上させることができるので、より良好なV1のアクセス性を提供することができる。Lが式(III)又は(IV)の化合物の水溶性に寄与するように、連結基Lは、水溶性部分であるか、又は1つ若しくは複数の水溶性部分を含むことができる。Lは、式(III)又は(IV)の化合物の水溶性も増大させる部分/部分(複数)であってもなくてもよい、式(III)又は(IV)の化合物の凝集を低減させる部分であるか、又は1つ若しくは複数のそうした部分を含むことができる。連結基Lは、1つ若しくは複数のV1及び/又はY部分及びL2又はRMとの選択的結合をもたらすように、その両末端で適切な官能基を含まなければならない。
X81及びX82はそれぞれ独立にO、NR85又はSであり、
各X83及びX84はそれぞれ独立にO、NR86又はSであり、
各x81、x82、x83及びx84は独立に0又は1であり、
p’’は分岐度を表す数であり、1(含む)〜128(含む)から選択される整数であり、
p’’’は分岐度を表す数であり、0(含む)〜127(含む)から選択される整数であり、
p’’+p’’’≦128であり、
各DDは独立にH、OH又は離脱基であり、
R80は存在しないか又は樹枝状、分鎖若しくは非分鎖の部分のいずかであって、置換されていてもよいアルキレン若しくはポリアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン若しくはポリヘテロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン若しくはポリアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン若しくはポリヘテロアリーレン、置換されていてもよいシクロアルキレン若しくはポリシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン若しくはポリヘテロシクロアルキレン、−(CH2CH2O)v−、−アルキレン−(CH2CH2O)v−、−(CH2CH2O)v−アルキレン−、−アルキレン−(CH2CH2O)v−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−(CH2CH2O)v−、−(CH2CH2O)v−ヘテロアルキレン−、−ヘテロアルキレン−(CH2CH2O)v−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−(CH2CH2O)v−ヘテロアルキレン−、−アルキレン−(CH2CH2O)v−ヘテロアルキレン−、樹枝状構造物及びオリゴペプチド、又は上記のうちの2つ以上の任意の組合せから選択され、
R85及びR86はH及びC1−8アルキルから独立に選択され、
vは1(含む)〜500(含む)から選択される)
式(IV)の化合物の反応性部分RMは連結基Lと結合しており、反応パートナー上の適切な官能基と反応することができる。
X8は、−Cl、−Br、−I、−F、−OH、−O−N−スクシンイミド、−O−(4−ニトロフェニル)、−O−ペンタフルオロフェニル、−O−テトラフルオロフェニル、−O−C(O)−R50、及び−O−C(O)−OR50から選択され、
X9は、−Cl、−Br、−I、−O−メシル、−O−トリフリル及び−O−トシルから選択され、
R50はC1−C10アルキル又はアリールである)
である。
部分V2は官能部分であり、これは本発明の化合物に追加の官能性を付与するることを意味する。
qqは1〜約20の範囲であり、rr及びrr’はそれぞれ独立に1〜約4の範囲であり、Abは抗体又は断片又はその誘導体である。
qq’は1〜約20の範囲であり、rr及びrr’はそれぞれ独立に1〜約4の範囲であり、Abは抗体又は断片又はその誘導体である。
以下でより詳細に説明するように、式(I)、(II)及び(III)の化合物並びに式(IV)の化合物は、例えば国際公開第01/83448号パンフレット、ドイツ特許第4415463号、国際公開第2004/043493号パンフレット及び国際公開第02/083180号パンフレットに報告されている化合物に一部類似した方法で好都合に調製することができる。
一態様では、本発明は、式(III)の化合物の調製のための式(I)又は(II)の化合物の使用に関する。
[実施例]
無水エタノール(15mL)中のN−オキシド(67mg、77μモル)の溶液に、PtO2・H2O(6mg、21μモル、0.3当量)を加えた。次いで反応混合物中に水素を5時間バブリングさせた。反応混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノール(50mL)で十分濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=10:1)で精製して(+)−7bを黄色固形物として得た(53mg、62μモル、81%)。C43H48ClN3O13(850.31):計算値850.2954、分析値850.2948、[M+H]+(ESI−HRMS)。
化合物(+)−1(150mg、342μモル)を4M HCl/EtOAc中に懸濁し、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で1時間乾燥した。残留物をDMF(10mL)中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、EDC・HCl(197mg、1.03ミリモル、3.0当量)及び27(144mg、445μモル、1.3当量)を加えた。反応混合物を室温で23時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)、水(50mL)及びNaHCO3飽和水溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(4×100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=10:1)にかけて(+)−3dをクリーム色の固形物(158mg、260μモル、76%)として得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.32〜1.51(m,2H,3’’’−Hax,5’’’−Hax)、1.63(d,J=6.7Hz,3H,11−CH3)、1.71〜1.88(m,3H,3’’’−Heq,4’’’−H,5’’’−Heq)、2.07〜2.22(m,2H,2’’’−Hax,6’’’−Hax)、2.30(s,3H,NCH3)、2.85〜3.01(m,2H,2’’’−Heq,6’’’−Heq)、3.85(d,J=5.7Hz,2H,1’’−H2)、4.16〜4.27(m,1H,1−H)、4.56〜4.86(m,3H,2−H2,10−H)、5.30(mc,2H,OCH 2Ph)、6.93(d,J=8.9,2.3Hz,1H,6’−H)、7.13〜7.20(m,2H,3’−H,4’−H)、7.32〜7.49,7.51〜7.62(2×m,8H,7−H,7’−H,8−H,5×Ph−H)、7.96(d,J=8.3Hz,1H,9−H)、8.12(sbr,1H,4−H)、8.23(d,J=8.4Hz,1H,6−H)、11.62(sbr,1H,NH);13C−NMR(75MHz,DMSO−d6):δ=23.3(11−CH3)、27.8(C−3’’’,C−5’’’)、34.2(C−4’’’)、45.1(NCH3)、45.9(C−1)、52.0(C−2)、54.3(C−2’’’,C−6’’’)、61.3(C−10)、69.6(OCH2Ph)、72.3(C−1’’)、98.4(C−4)、103.4(C−4’)、105.3(C−3’)、113.1(C−7’)、115.8(C−6’)、117.5(C−5a)、122.6(2シグナル)123.0、123.7(C−6,C−7,C−9,C−9b)、127.3、127.4、127.5、127.8、128.4(C−3a’,C−8,5×Bn−CH)、129.6、130.9、131.6(C−2’,C−7a’,C−9a)、136.8(Bn−C)、142.1(C−3a)、153.1(C−5’)、154.2(C−5)、160.1(C=O);MS(EI,70eV):m/z(%)=607.0(4)[M]+、571.0(23)[M−Cl−H]+;C37H38ClN3O3(608.17):計算値 608.2680、実測値 608.2675、[M+H]+(ESI−HRMS)。
無水エタノール(6mL)中のN−オキシド(40mg、46μモル)の溶液に、PtO2・H2O(6mg、21μモル、0.5当量)を加えた。次いで反応混合物中に水素を16時間バブリングさせた。反応混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノール(50mL)及びエタノール(100mL)で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=10:1)で精製して(+)−7dを黄色固形物として得た(24mg、28μモル、61%)。C44H50ClN3O12(848.33):計算値848.3161、分析値848.3156、[M+H]+(ESI−HRMS)。
(−)−35:C40H44ClN3O12(794.24):計算値794.2692、分析値794.2686、[M+H]+(ESI−HRMS)。
化合物47a:38%収率;1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD):δ=0.94(d,J=6.4Hz,6H,Hval)、1.26〜135(m,2H,2×Hcapr)、1.49〜1.74(m,10H,10−CH3,7×Hcit/Hcapr)、1.87(m,1H,Hcit)、2.06(m,1H,Hval)、2.26(t,J=7.6Hz,2H,CH2C(O))、2.49(s,6H,N(CH3)2)、2.90〜3.22(m,10H,NCH2,cit,2×NCH3,OCH2CH2N)、3.46〜3.83(m,6H,NCH2CH2N,CH2,capr)、4.09(m,1H,1−H)、4.15〜4.21(m,3H,OCH2CH2N,α−Hval)、4.53〜4.69(m,3H,2a−H,10−H,α−Hcit)、4.86(m,1H,2b−H)、5.06〜5.14(m,2H,CH2OC(O))、6.72(s,2H,CH=CH)、7.00〜7.06(m,2H,6’−H,3’−H)、7.17(m,1H,4’−H)、7.23〜7.61 & 7.79〜7.93(m,9H,7’−H,7−H,8−H,6−H,9−H,4×HAr,PABA)、8.22(br.s,1H,4−H)。
化合物47b:72%収率;1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD,TFA塩):δ=0.94(d,J=6.8Hz,3H,CH3,val)、0.95(d,J=6.8Hz,3H,CH3,val)、1.28〜1.34(m,2H,2×Hcapr)、1.50〜1.77(m,10H,10−CH3,7×Hcit/Hcapr)、1.89(m,1H,Hcit)、2.05(m,1H,Hval)、2.25(t,J=7.6Hz,2H,CH2C(O))、2.98(s,6H,N(CH3)2)、3.09〜3.25(m,2H,NCH2,cit)、3.50(t,J=7.6Hz,2H,CH2,capr)、3.54(m,2H,OCH2CH2N)、3.57〜3.71(m,6H,Hpiperazine)、3.78〜3.91(m,2H,Hpiperazine)、4.05(m,1H,1−H)、4.16(d,J=7.6Hz,1H,α−Hval)、4.40(m,2H,OCH2CH2N)、4.54〜4.65(m,3H,2a−H,10−H,α−Hcit)、4.85(dd,1H,2b−H)、5.13(s,2H,CH2OC(O))、6.70(s,2H,CH=CH)、6.98(dd,J=2.4Hz,J=9.2Hz,1H,6’−H)、7.03(s,1H,3’−H)、7.17(d,J=2.4Hz,1H,4’−H)、7.34(d,2H,HAr,PABA)、7.41(d,J=9.2Hz,1H,7’−H)、7.45(t,J=7.2Hz,1H,7−H)、7.52(t,J=7.2Hz,1H,8−H)、7.61(d,J=8.4Hz,2H,HAr,PABA)、7.77(d,J=8.4Hz,1H,9−H)、7.87(d,J=8.0Hz,1H,6−H)、8.25(br.s,1H,4−H)。
化合物47c:64%収率;1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD):δ=0.94(d,J=6.7Hz,3H,CH3,val)、0.98(d,J=6.7Hz,3H,CH3,val)、1.48〜1.60(m,2H,Hcit)、1.65〜1.78(m,3H,10−CH3,Hcit)、1.89(m,1H,Hcit)、2.10(m,1H,Hval)、2.65(s,6H,N(CH3)2)、2.95〜3.40(m,12H,2×H3CNC(O)、2×Hcit,CH2N3,CH2NMe2)、3.50〜4.10(m,10H,CH2OCH2,NCH2CH2N,α−Hval,1−H)、4.18〜4.30(m,4H,OCH2CH2N,CH2CH2OC(O))、4.53〜4.68(m,3H,2a−H,10−H,α−Hcit)、4.80(m,1H,2b−H)、5.05〜5.18(m,2H,CH2OC(O))、6.94〜7.04(m,2H,6’−H,3’−H)、7.16(br.s,1H,4’−H)、7.20〜7.95(m,9H,4×HAr,PABA,7’−H,7−H,8−H,9−H,6−H)、8.23(br.s,1H,4−H)。
化合物47d:85%収率;1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD,TFA塩):δ=0.95(d,J=6.8Hz,3H,CH3,val)、0.99(d,J=6.8Hz,3H,CH3,val)、1.50〜1.67(m,2H,Hcit)、1.69(d,J=6.9Hz,3H,10−CH3)、1.73(m,1H,Hcit)、1.92(m,1H,Hcit)、2.12(m,1H,Hval)、2.94(s,6H,N(CH3)2)、3.10〜3.28(m,2H,Hcit)、3.40(t,J=5.0Hz,2H,CH2N3)、3.50(br.t,2H,OCH2CH2N)、3.56〜3.74(m,10H,6×Hpiperazine,CH2OCH2)、3.80〜3.94(m,2H,Hpiperazine)、4.01(m,1H,1−H)、4.11(m,1H,α−Hval)、4.24(m,2H,CH2CH2OC(O))、4.36(t,J=4.9Hz,2H,OCH2CH2N)、4.54〜4.72(m,3H,2a−H,10−H,α−Hcit)、4.86(d,1H,2b−H)、5.15(s,2H,CH2OC(O))、7.03(dd,J=2.4Hz,J=8.9Hz,1H,6’−H)、7.07(d,J=0.7Hz,1H,3’−H)、7.21(d,J=2.2Hz,1H,4’−H)、7.36(d,J=8.6Hz,2H,HAr,PABA)、7.46(d,J=8.9Hz,1H,7’−H)、7.48(t,1H,7−H)、7.58(t,J=6.8Hz,1H,8−H)、7.62(d,J=8.7Hz,2H,HAr,PABA)、7.83(d,J=8.4Hz,1H,9−H)、7.88(d,J=8.7Hz,1H,6−H)、8.23(br.s,1H,4−H)。
化合物47e:63%収率;MS(ESI):m/z=587[M+H]2+、1173[M+H]+、1195[M+Na]+。
化合物47f:84%収率;1H−NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD):δ=1.33〜1.48(m,2H,Hlys)、1.60〜1.79(m,6H,3×Hlys,10−CH3)、1.87(m,1H,Hlys)、2.53(s,6H,N(CH3)2)、2.83〜3.05(m,5H,CH2NH2,OCH2CH2N,Hphe)、3.13(dd,J=6.0Hz,J=14.1Hz,1H,Hphe)、3.35(m,1H,CH2N3)、3.52〜3.75(m,10H,6×Hpiperazine,CH2OCH2)、3.75〜3.98(br.s,2H,Hpiperazine)、4.02(br.d,1H,1−H)、4.09〜4.23(m,4H,CH2CH2OC(O)、OCH2CH2N)、4.41(t,1H,α−Hphe)、4.47(dd,1H,α−Hlys)、4.52〜4.68(m,2H,2a−H,10−H)、4.82(d,J=10.5Hz,1H,2b−H)、5.15(s,2H,CH2OC(O))、6.99(dd,1H,6’−H)、7.01(br.s,1H,3’−H)、7.15(m,1H,4’−H)、7.20(br.s,1H,Hphenyl)、7.36(d,2H,HAr,PABA)、7.44(t,J=7.7Hz,1H,7−H)、7.52(t,J=7.5Hz,1H,8−H)、7.60(d,J=8.5Hz,2H,HAr,PABA)、7.75(d,J=8.0Hz,1H,9−H)、7.86(d,J=7.9Hz,1H,6−H)、8.28(br.s,1H,4−H)。
化合物48c:31%収率;1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD,TFA塩):δ=0.98(m,6H,Hval)、1.26〜135(m,2H,2×Hcapr)、1.49〜1.61(m,2H,Hcit)、1.62〜1.75(m,4H,10−CH3,Hcit)、1.89(m,1H,Hcit)、2.13(m,1H,Hval)、2.93〜3.25(m,13H,N(CH3)2,2×NCH3,CH2,cit)、3.50〜4.88(m,30H,2×OCH2CH2O,3×OCH2CH2N,NCH2CH2N,HNCH2,α−Hval,α−Hcit,2a−H,2b−H,1−H,10−H)、5.02〜5.20(m,2H,C6H4CH2OC(O))、6.74(s,2H,HC=CH)、6.94〜8.25(m,14H,6’−H,3’−H,4’−H,7−H,8−H,7’−H,4×HAr,PABA,9−H,6−H,Htriazole,4−H)。
化合物48d:48%収率;1H−NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD):δ=0.92(d,J=6.9Hz,3H,Hval)、0.95(d,J=6.8Hz,3H,Hval)、1.46〜1.58(m,2H,Hcit)、1.64(d,J=6.8Hz,3H,10−CH3)、1.70(m,1H,Hcit)、1.87(m,1H,Hcit)、2.09(m,1H,Hval)、2.50(br.s,6H,N(CH3)2)、2.97(br.s,2H,CH2NMe2)、3.09(m,1H,Hcit)、3.18(m,1H,Hcit)、3.52〜3.72 & 3.78〜3.90 & 3.95 & 4.04〜4.24 & 4.35 & 4.48〜4.70(m,33H,2×CH2CH2O,2×NCH2CH2O,OCH2CH2NMe2,8×Hpiperazine,α−Hval,α−Hcit,2a−H,1−H,10−H,HNCH2)、4.82(d,1H,2b−H)、5.11(s,2H,C6H4CH2OC(O))、6.69(s,2H,HC=CH)、6.96〜7.04(m,2H,6’−H,3’−H)、7.15(br.s,1H,4’−H)、7.32(d,J=8.5Hz,2H,HAr,PABA)、7.37〜7.45(m,2H,7’−H,7−H)、7.53(t,1H,8−H)、7.57(d,J=8.4Hz,2H,HAr,PABA)、7.78〜7.85(m,3H,6−H,9−H,Htriazole)、8.21(br.s,1H,4−H)。
化合物50a:44%収率;1H−NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD,TFA塩):δ=0.92(d,J=6.7Hz,3H,Hval)、0.93(d,J=6.7Hz,3H,Hval)、1.24〜134(m,2H,2×Hcapr)、1.48〜1.75(m,10H,10−CH3,7×Hcit/Hcapr)、1.86(m,1H,Hcit)、2.06(m,1H,Hval)、2.23(t,J=7.4Hz,2H,CH2C(O))、2.91(s,1H,NCH3)、3.06(s,3H,H3CNC(O))、3.08〜3.20(m,2H,NCH2,cit)、3.24〜3.42(m,4H,Hpiperazine)、3.47(t,2H,CH2,capr)、3.60〜4.25(m,10H,1−H,OCH2CH2N,OCH2CH2N,α−Hval,4×Hpiperazine)、4.49〜4.67(m,3H,2a−H,10−H,α−Hcit)、4.83(m,1H,2b−H)、5.05〜5.13(m,4H,2×CH2OC(O))、6.68(s,2H,CH=CH)、6.88〜7.59(m,14H,6’−H,3’−H,4’−H,7’−H,7−H,8−H,8×HAr,PABA)、7.79(d,J=8.2Hz,1H,9−H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H,6−H)、8.25(br.s,1H,4−H)。
化合物50b:74%収率;1H−NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD):δ=0.93(d,J=6.8Hz,3H,Hval)、0.97(d,J=6.8Hz,3H,Hval)、1.49〜1.61(m,2H,Hcit)、1.63(d,J=6.7Hz,3H,10−CH3)、1.72(m,1H,Hcit)、1.90(m,1H,Hcit)、2.11(m,1H,Hval)、2.41(s,3H,N(CH3))、2.53〜2.67(m,4H,Hpiperazine)、3.07(s,3H,H3CNC(O))、3.09(m,1H,Hcit)、3.21(m,1H,Hcit)、3.36(m,2H,CH2N3)、3.59〜3.72(m,8H,CH2OCH2,OCH2CH2N,2×Hpiperazine)、3.90(m,2H,Hpiperazine)、3.97(m,1H,1−H)、4.02(d,J=6.2Hz,1H,α−Hval)、4.08〜4.27(m,4H,CH2CH2OC(O)、OCH2CH2N)、4.50〜4.62(m,3H,2a−H,10−H,α−Hcit)、4.75(dd,1H,2b−H)、5.07〜5.13(m,4H,2×CH2OC(O))、6.88(m,1H,6’−H)、6.97(m,1H,3’−H)、7.06 & 7.11(2×br.s,1H,4’−H)、7.25〜7.38 & 7.40〜7.61(2×m,11H,7−H,8−H,7’−H,8×HAr,PABA)、7.73(d,J=8.3Hz,1−H,9−H)、7.86(d,J=8.1Hz,1H,6−H)、8.28(br.s,1H,4−H)。
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Claims (10)
- 式(I)の化合物
R1はハロゲンであり、
R2はH及びC1−8アルキルから選択され、
R3及びR3’は存在せず、R4及びR4’は、Hであり、
X2は、C(R14)(R14’)であり、但し、R14はH、R14’は存在せず、
R5は、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rk、SRk、S(O)Rk、S(O)2Rk、ORk、NHRk、N(Rk)RL、+N(Rk)(RL)Rm、C(O)Rk、C(O)ORk、C(O)N(RL)Rk、OC(O)Rk、OC(O)ORk、OC(O)N(Rk)RL、N(RL)C(O)Rk、N(RL)C(O)ORk及びN(RL)C(O)N(Rm)Rkから選択され、但し、Rk、RL及びRmは、H及びC1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C4−12アリール又はC4−12ヘテロアリールから独立に選択され、
R6及びR7は、それぞれHであり、R5’、R6’、R7’及びR14’は存在せず、これは、R5’及びR6’、並びにR7’及びR14’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、
又はR5及びR6は、結合して環を形成し、
X1はOであり、
X3はNR15であり、但し、R15はHであり、
X4はCR16であり、但し、R16はHであり、
X5はOであり、
R 10 及びR11はそれぞれ、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rx、SRx、S(O)Rx、S(O)2Rx、S(O)ORx、S(O)2ORx、OS(O)ORx、OS(O)2ORx、ORx、NHRx、N(Rx)Ry、+N(Rx)(Ry)Rz、P(O)(ORx)(ORy)、OP(O)(ORx)(ORy)、C(O)Rx、C(O)ORx、C(O)N(Ry)Rx、OC(O)Rx、OC(O)ORx、OC(O)N(Rx)Ry、N(Ry)C(O)Rx、N(Ry)C(O)ORx、及びN(Ry)C(O)N(Rz)Rxから独立に選択され、Rx、Ry及びRzはH及びC1−15アルキル、C1−15ヘテロアルキル、C3−15シクロアルキル、C3−15ヘテロシクロアルキル、C4−15アリール又はC4−15ヘテロアリールから独立に選択され、
R8 が、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)アセチルアミノ、2−(メチルアミノ)エトキシ、2−(メチルアミノ)アセチルアミノ、2−アミノエトキシ、2−アミノアセチルアミノ、及び(ピペリジン−4−イル)メトキシから選択され、
R 9 がH又はメトキシであり、
aは0であり、bは1であり、cは1であり、
但し、式(I)の化合物において、R2及びR5の少なくとも1つは水素ではない)
又は薬学的に許容されるその塩。 - R2が、C1−8アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項2に記載の化合物。
- R5が水素ではない、請求項1に記載の化合物。
- R9がメトキシであり、R10及びR11がそれぞれ水素である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
-
(式中、R1aはクロロ(Cl)又はブロモ(Br)であり、R2a及びR5bはそれぞれメチル及びH、又はそれぞれH及びメチルであり、R8dは、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)アセチルアミノ、2−(メチルアミノ)エトキシ、2−(メチルアミノ)アセチルアミノ、2−アミノエトキシ、2−アミノアセチルアミノ、及び(ピペリジン−4−イル)メトキシから選択され、R9dはH及びメトキシから選択される) -
- 請求項1の式(I)の化合物のX1に結合したH + が脱離することで生じたアニオンがX 1 の結合した炭素のパラ位に移動し、生成したカルボアニオンが、R1の結合する炭素原子を求核攻撃することにより、R 1 を脱離させるとともに炭素−炭素結合を生じ、それに伴って形成されるシクロプロピル基を含む式(I’)で表される化合物。
- 哺乳動物の腫瘍を治療する医薬組成物を製造するための、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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