JP2013227326A

JP2013227326A - 水溶性ｃｃ−１０６５類似体及びその接合体

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Publication number: JP2013227326A
Application number: JP2013132225A
Authority: JP
Inventors: Patrick Henry Beusker; パトリックヘンリービュースカー; Groot Franciscus Marinus Hendrikus De; フランシスクスマリヌスヘンドリクスデフロート; Lutz F Tietze; ラッツエフ．ティーツエ; Felix Major; フェリックスマヨーア; Johannes Albertus Frederikus Joosten; ヨハネスアルベルタスフレデリクスヨーステン; Henri Johannes Spijker; ヘンリヨハネススパイカー
Original assignee: Universitaetsmedizin Goettingen Georg August Universitaet; Syntarga BV
Current assignee: Universitaetsmedizin Goettingen Georg August Universitaet; Byondis BV
Priority date: 2006-02-02
Filing date: 2013-06-25
Publication date: 2013-11-07
Also published as: WO2007089149A2; AU2007210377B2; BRPI0707426A2; CA2641899A1; RU2008135440A; MX2008009956A; EP1994000A2; RU2489423C2; WO2007089149A3; KR20080114709A; EP1994000B1; JP5346589B2; AU2007210377A1; US20090318668A1; US8940784B2; CN101415679A; JP2009525322A

Abstract

【課題】高い細胞毒性指数を示し、強力な細胞毒性と好ましい薬理学的特性を有するＣＣ−１０６５誘導体を含み、且つＣＣ−１０６５誘導体を効果的に放出するＣＣ−１０６５誘導体の接合体を提供する。
【解決手段】ＤＮＡ結合アルキル化試剤ＣＣ−１０６５の新規な類似体及びそのコンジュゲートＬ、前記試剤及びその接合体を調製するための中間体に関する。接合体は、前記ＤＮＡアルキル化試剤の１つ又は複数を選択的に送達し且つ／又は制御放出するために、１つ又は複数の活性化段階の後に、且つ／又は接合体によって制御された速度及び期間で、その（複数の）ペイロードを放出するように設計される。上記試剤、接合体及び中間体は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする病気、例としては、腫瘍の治療に用いることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＤＮＡ結合アルキル化試剤ＣＣ−１０６５の新規な類似体及びその接合体（conjugates）に関する。さらに、本発明は、その試剤及びその接合体を調製するための中間体に関する。接合体は、前記ＤＮＡアルキル化試剤の１つ又は複数を選択的に送達し、且つ／又は制御放出するために、１つ又は複数の活性化段階の後に、且つ／又は接合体によって制御された速度及び期間で、その（複数の）ペイロード（payload）を放出するように設計される。上記試剤、接合体及び中間体は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする病気を治療するために用いることができる。例としては、本発明の試剤及び接合体は腫瘍の治療に用いることができる。

ストレプトミセス（Streptomyces）種の培養ブロスから最初に単離されたデュオカルマイシンは、ＣＣ−１０６５も含む抗腫瘍抗生物質のファミリーの親メンバーである。これらの非常に強力な薬剤は、アポトーシス細胞死機序で終結する一連の現象を開始する、マイナーグルーブ中のアデニンのＮ３でＤＮＡを配列選択的にアルキル化する能力からその生物活性を得ているとされている（Boger, D.L.; Johnson, D.S.; Wrasidlo, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 631-636）。

ＣＣ−１０６５は、非常に強力な細胞毒性を示すが、重大な遅発性肝毒性のため、病院で用いられてはいない（McGovren, J.P., Clarke, G.L., Pratt, E.A., DeKoning, T.F. J. Antibiot. 1984, 37, 63-70）。こうしたことにより、ＣＣ−１０６５の合成類似体の開発をもたらしているが（ＣＣ−１０６５誘導体については、例えば、Aristoff et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 6234；Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207；Boger et al., Chem. Rev. 1997, 97, 787；Milbank et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 649；Atwell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3400；Wang et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1541；Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2001, 11, 2021；Parrish et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815；Daniell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 177；Tichenor et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683；Purnell et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677；欧州特許第０１５４４４５号；国際公開第８８／０４６５９号パンフレット；国際公開第９０／０２７４６号パンフレット；国際公開第９７／１２８６２号パンフレット；国際公開第９７／３２８５０号パンフレット；国際公開第９７／４５４１１号パンフレット；国際公開第９８／５２９２５号パンフレット；国際公開第９９／１９２９８号パンフレット；国際公開第０１／８３４８２号パンフレット；国際公開第０２／０６７９３７号パンフレット；国際公開第０２／０６７９３０号パンフレット；国際公開第０２／０６８４１２号パンフレット；国際公開第０３／０２２８０６号パンフレット；国際公開第２００４／１０１７６７号パンフレット；及び国際公開第２００６／０４３８３９号パンフレットを参照されたい）、これらの合成類似体は、概ね同じような細胞毒性を示すが肝毒性は低いものであった。しかし、これらの薬剤（及び細胞毒性薬一般）の選択性はそれでも、かなりの部分が腫瘍細胞と正常細胞の増殖速度差に依存しているため、これらの誘導体には腫瘍細胞に対する選択性が不足しており、したがって、高い増殖速度を示す正常な細胞にも影響を及ぼす。これは通常重大な副作用をもたらす。胃腸管毒性や骨髄毒性などの、用量を制限する副作用のため、腫瘍を完全に根絶させる薬物濃度までそれを高めることができない。さらに腫瘍は、長期間にわたる治療の後では、抗癌剤に対する耐性を生じさせる可能性がある。最近の薬物開発においては、腫瘍部位への細胞毒性薬物の標的化を、主要目的のうちの１つと考えることができる。

腫瘍細胞又は腫瘍組織に対する選択性を得るための１つの有望なアプローチは、標的として作用できる腫瘍関連抗原、受容体及び他の受容性部分の存在を活用することである。そうした標的は、効果的な標的化を実現するために、上方制御されていても、或いは、腫瘍組織中か又は他の組織と密接に結び付いた新生血管組織などの組織中にある程度特異的に存在していてもよい。多くの標的が特定され且つ確認されており、標的を特定し確認するためのいくつかの方法が開発されている（Carter, P.; Smith, L.; Ryan, M. Endocr.-Relat. Cancer 2004, 11, 659-687）。

リガンド、例えば、そうした腫瘍関連抗原、受容体又は他の受容性部分の抗体又は抗体断片を治療薬と結合させることによって、この薬剤は腫瘍組織を選択的に標的化することができる。

腫瘍細胞又は腫瘍組織に対する選択性を得るための別の有望なアプローチは、腫瘍関連酵素の存在を活用することである。比較的高レベルの腫瘍特異的酵素は、腫瘍の内部又はその近傍において、毒性薬物と直接に又は間接に結合した酵素基質からなる薬理学的に不活性なプロドラッグを、対応する薬物に転換させることができる。この考え方によって、高濃度の毒性抗癌剤を、腫瘍部位において選択的に生じさせることができる。その用量が十分高ければ、すべての腫瘍細胞を死滅させることができ、これによって薬物耐性腫瘍細胞の発生を低下させることができる。

酵素は、例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ，antibody-directed enzyme prodrug therapy）（Bagshawe, K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ，polymer-directed enzyme prodrug therapy）若しくは巨大分子の指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ，macromolecular-directed enzyme prodrug therapy）（Melton, R.; Connors, T.; Knox, R.J. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33）、ウイルス指向性酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）（Huber, B.E.; Richards, C.A.; Krenitsky, T.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 8039-8043）、又は遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ，gene-directed enzyme prodrug therapy）（Bagshawe, K.D.; Springer, C.J.; Searle, F.; Antoniw, P.; Sharma, S.K.; Melton, R.G.; Sherwood, R.F. Br. J. Cancer, 1988, 58, 700-703）によっても、標的細胞又は標的組織の内部又はその近傍に輸送される。ＡＤＥＰＴでは、例えば、非毒性プロドラッグは、これらの細胞の表面に予め標的化された抗体−酵素接合体によって、標的細胞の表面で細胞毒性化合物へ選択的に転換される。

腫瘍細胞又は腫瘍組織に対する選択性を得るためのさらに他の有望なアプローチは、高い透過性及び保持（ＥＰＲ，enhanced permeability and retention）効果を活用することである。このＥＰＲ効果によって、巨大分子は、その不連続な内皮との血管由来の腫瘍脈管構造の混乱した病理の結果として、充実性腫瘍中で受動的に蓄積し、これは、大きな巨大分子に過透過性をもたらし、且つ効果的な腫瘍リンパ排液の不足をもたらす（Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360）。

治療薬を直接又は間接に巨大分子に結合させることによって、前記薬剤は、腫瘍組織を選択的に標的にすることができる。

効果的な標的化の外に、腫瘍治療において標的化された細胞毒性薬の接合体を首尾よく適用するための別の尺度は、１つ又は複数の薬剤を、接合体から効果的に放出させることである。さらに重要な尺度は、接合体は細胞毒性を有していないか又は非常に弱い細胞毒性しか有していないが、その毒性薬剤自体は非常に強力な細胞毒性を示すことである。さらに別の重要な尺度は、接合体が、血流内での十分な安定性、低い凝集傾向及び良好な水溶性などの適切な薬理学的特性を有していなければならないということである。

ＣＣ−１０６５のいくつかの接合体及び誘導体は文献に記載されている（ＣＣ−１０６５誘導体の接合体については、例えば、Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175; Jeffrey et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1344; Wang et al., Bioorg. Med Chem. 2006, 14, 7854；国際公開第９１／１６３２４号パンフレット；国際公開第９４／０４５３５号パンフレット；国際公開第９５／３１９７１号パンフレット；米国特許第５４７５０９２号；米国特許第５５８５４９９号；米国特許第５６４６２９８号；国際公開第９７／０７０９７号パンフレット；国際公開第９７／４４０００号パンフレット；米国特許第５７３９３５０号；国際公開第９８／１１１０１号パンフレット；国際公開第９８／２５８９８号パンフレット；米国特許第５８４３９３７号；米国特許第５８４６５４５号；国際公開第０２／０５９１２２号パンフレット；国際公開第０２／３０８９４号パンフレット；国際公開第０３／０８６３１８号パンフレット；国際公開第２００５／１０３０４０号パンフレット；国際公開第２００５／１１２９１９号パンフレット；国際公開第２００６／００２８９５号パンフレット；及び国際公開第２００６／１１０４７６号パンフレットを参照されたい）。これらの接合体は、上記の好ましい特性をすべて有しているわけではない。例としては、セコＣＣ−１０６５類似体（ＣＣ−１０６５として存在するシクロプロピル環がその中で「開環している」類似体）のグリコシド接合体は、ＡＤＥＰＴアプローチにより損傷部位で活性化することができると説明されている（Tietze, L.F.; Lieb, M.; Herzig, T.; Haunert, F.; Schuberth, I. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1929-1939）。しかし、接合体と、対応する薬物との間の細胞毒性の差（細胞毒性指数、本明細書ではＩＣ_{５０、ｃｏｎｊｕｇａｔｅ}／ＩＣ_{５０、ｐａｒｅｎｔｄｒｕｇ}と定義される）は比較的小さく、セコＣＣ−１０６５類似体自体、それほど強力な細胞毒性は示さなかった。第二離脱基を有するセコＣＣ−１０６５誘導体のグリコシド接合体を開発することによって、細胞毒性指数の改善が行われてきた（Tietze, L.F., Herzig, T.; Fecher, A.; Haunert, F., Schuberth, I.ChemBioChem 2001, 758-765）。これらの接合体は高い細胞毒性指数を示しているが、その薬理学的特性は最適のものではなかった。例えば、ＣＣ−１０６５の部類の化合物固有の親油的性質のため、これらは低い水溶性しか示さなかった。
欧州特許第０１５４４４５号国際公開第８８／０４６５９号パンフレット国際公開第９０／０２７４６号パンフレット国際公開第９７／１２８６２号パンフレット国際公開第９７／３２８５０号パンフレット国際公開第９７／４５４１１号パンフレット国際公開第９８／５２９２５号パンフレット国際公開第９９／１９２９８号パンフレット国際公開第０１／８３４８２号パンフレット国際公開第０２／０６７９３７号パンフレット国際公開第０２／０６７９３０号パンフレット国際公開第０２／０６８４１２号パンフレット国際公開第０３／０２２８０６号パンフレット国際公開第２００４／１０１７６７号パンフレット国際公開第２００６／０４３８３９号パンフレット国際公開第９１／１６３２４号パンフレット国際公開第９４／０４５３５号パンフレット国際公開第９５／３１９７１号パンフレット米国特許第５４７５０９２号米国特許第５５８５４９９号米国特許第５６４６２９８号国際公開第９７／０７０９７号パンフレット国際公開第９７／４４０００号パンフレット米国特許第５７３９３５０号国際公開第９８／１１１０１号パンフレット国際公開第９８／２５８９８号パンフレット米国特許第５８４３９３７号米国特許第５８４６５４５号国際公開第０２／０５９１２２号パンフレット国際公開第０２／３０８９４号パンフレット国際公開第０３／０８６３１８号パンフレット国際公開第２００５／１０３０４０号パンフレット国際公開第２００５／１１２９１９号パンフレット国際公開第２００６／００２８９５号パンフレット国際公開第２００６／１１０４７６号パンフレット Boger, D.L.; Johnson, D.S.; Wrasidlo, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 631-636 McGovren, J.P., Clarke, G.L., Pratt, E.A., DeKoning, T.F. J. Antibiot. 1984, 37, 63-70 Aristoff et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 6234 Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207 Boger et al., Chem. Rev. 1997, 97, 787 Milbank et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 649 Atwell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3400 Wang et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1541 Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2001, 11, 2021 Parrish et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815 Daniell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 177 Tichenor et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683 Purnell et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677 Carter, P.; Smith, L.; Ryan, M. Endocr.-Relat. Cancer 2004, 11, 659-687 Bagshawe, K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230 Melton, R.; Connors, T.; Knox, R.J. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33 Huber, B.E.; Richards, C.A.; Krenitsky, T.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 8039-8043 Bagshawe, K.D.; Springer, C.J.; Searle, F.; Antoniw, P.; Sharma, S.K.; Melton, R.G.; Sherwood, R.F. Br. J. Cancer, 1988, 58, 700-703 Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360 Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175 Jeffrey et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1344 Wang et al., Bioorg. Med Chem. 2006, 14, 7854 Tietze, L.F.; Lieb, M.; Herzig, T.; Haunert, F.; Schuberth, I. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1929-1939 Tietze, L.F., Herzig, T.; Fecher, A.; Haunert, F., Schuberth, I. ChemBioChem 2001, 758-765

したがって、高い細胞毒性指数を示し、強力な細胞毒性と好ましい薬理学的特性を有するＣＣ−１０６５誘導体を含み、且つＣＣ−１０６５誘導体を効果的に放出するＣＣ−１０６５誘導体の接合体が明らかに当業界で必要とされている。

本発明は、式（Ｉ）若しくは（II）の化合物、

（式中、
Ｒ^１はハロゲン及びＯＳＯ_２Ｒ^ｕから選択され、但し、Ｒ^ｕは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
Ｒ^２はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキルから選択され、
Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキルから独立に選択され、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ^２は、Ｏ、Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１４’）及びＮＲ^１４’から選択され、但し、Ｒ^１４はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、Ｒ^１４’は存在していなくても、又はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル若しくはアシルから選択されてもよく、
各Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７及びＲ^７’は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＯ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^ｋ、ＳＲ^ｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｋ、ＯＲ^ｋ、ＮＨＲ^ｋ、Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｒ^Ｌ、^＋Ｎ（Ｒ^ｋ）（Ｒ^Ｌ）Ｒ^ｍ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｋ）（ＯＲ^Ｌ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｋ）（ＯＲ^Ｌ）、ＳｉＲ^ｋＲ^ＬＲ^ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｒ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｒ^Ｌ、Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｋ及びＮ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｒ^ｋから独立に選択され、但し、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ及びＲ^ｍは、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１２アリール又はＣ_４−１２ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ及びＲ^ｍの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
且つ／又はＲ^５＋Ｒ^５’、及び／又はＲ^６＋Ｒ^６’、及び／又はＲ^７＋Ｒ^７’は、独立に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^１２であり、但し、Ｒ^１２はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選択され、
且つ／又はＲ^５’及びＲ^６’、及び／又はＲ^６’及びＲ^７’、及び／又はＲ^７’及びＲ^１４’は存在せず、これは、Ｒ^５’及びＲ^６’、及び／又はＲ^６’及びＲ^７’、及び／又はＲ^７’及びＲ^１４’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、
Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^１４及びＲ^１４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ^１はＯ、Ｓ及びＮＲ^１３から選択され、但し、Ｒ^１３はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキルから選択され、
Ｘ^３はＯ、Ｓ及びＮＲ^１５から選択され、但し、Ｒ^１５はＨ及び置換されていてもよい
Ｃ_１−８アルキル又はアシルから選択され、
或いは、−Ｘ^３−は−Ｘ^３ａ及びＸ^３ｂ−を表し、但しＸ^３ａはそれにＸ^４が結合している炭素に結合しており、Ｘ^３ｂはＲ^１０に対してオルト位でフェニル環に結合しており、Ｘ^３ａはＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから独立に選択され、Ｘ^３ｂはＲ^８と同じ置換基の群から選択され、
Ｘ^４はＮ及びＣＲ^１６から選択され、但し、Ｒ^１６はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｘ^５はＯ、Ｓ及びＮＲ^１７から選択され、但し、Ｒ^１７はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＯ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^ｘ、ＳＲ^ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｘ、ＯＲ^ｘ、ＮＨＲ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ、^＋Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）Ｒ^ｚ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）（ＯＲ^ｙ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）（ＯＲ^ｙ）、ＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｒ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｚ）Ｒ^ｘ及び水溶性基から独立に選択され、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚはＨ及び置換されていてもよいＣ_１−１５アルキル、Ｃ_１−１５ヘテロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１５アリール又はＣ_４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚの任意選択の置換基のうちの１つ若しくは複数は水溶性基であってよく、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１のうちの少なくとも１つは少なくとも１つの水溶性基を含み、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１又はＸ^３ｂの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
ａ及びｂは０及び１から独立に選択され、
ｃは、０、１及び２から選択され、
但し、式（Ｉ）の化合物において、存在するＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではない）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を用いて上記必要性を満たすものである。

他の態様では、本発明は、式（III）の化合物

（式中、
Ｖ^２は存在していないか、又は官能部分であり、
各Ｌ^２は独立に、存在していないか、或いはＶ^２をＬと、又はＶ^１若しくはＹ（Ｌが存在しない場合）と連結している連結基であり、
各Ｌは独立に、存在していないか、或いはＬ^２又はＶ^２（Ｌ^２が存在しない場合）を１つ若しくは複数のＶ^１及び／又はＹと連結している連結基であり、
各Ｖ^１は独立にＨであるか、或いは化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断又は変換されうる、条件付きで切断可能であるか又は条件付きで変換可能である部分であり、
各Ｙは独立に、存在しないか、又は１つ若しくは複数の自己脱離スペーサーを含み、且つＶ^１、場合によってはＬ、及び１つ若しくは複数のＺと連結されている自己脱離スペーサー系であり、
各ｐ及びｑは分岐度を表す数であって、それぞれ独立に正の整数であり、
ｚは、１つ又は複数のＶ^１−Ｙ部分のＺについての結合部位の合計数以下である正の整数であり、
各Ｚは独立に、上記に定義の式（Ｉ）又は（II）の化合物であり、Ｘ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の１つ又は複数は式（Ｖ）の置換基、

でさらに置換されていてもよく、
（式中、
各Ｖ^２’、Ｌ^２’、Ｌ^’、Ｖ^１’、Ｙ^’、Ｚ^’、ｐ^’、ｑ^’及びｚ^’は、Ｖ^２、Ｌ^２、Ｌ、Ｖ^１、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ及びｚについて定義したのと同じ意味を有する）
式（Ｖ）の１つ若しくは複数の置換基は独立に、Ｙ^’を介するか、又はＹ^’が存在しない場合Ｖ^１’を介してＸ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の１つ若しくは複数と結合しており、
各Ｚは、Ｘ^１を介して、又はＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０若しくはＲ^１１の原子を介してＹ又はＶ^１（Ｙが存在しない場合）と結合しており、
但し、１つ又は複数のＶ^１及び１つ又は複数のＶ^１’のうちの少なくとも１つはＨではない）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。

ｚは重合度を表すものではなく、したがってｚは複数の部分Ｚが互いに結合していることを示すものではないことに留意されたい。

本発明は、式（IV）の化合物

（式中、
ＲＭは反応性部分であり、Ｌ、Ｖ^１、Ｙ、Ｚ、ｐ及びｚは、ＬがここではＲＭを１つ若しくは複数のＶ^１及び／又はＹと連結していること以外は、上記に定義した通りであり、Ｖ^１、Ｙ及びＺは保護基を含むことができ、上記定義のＺ中に場合によっては存在する１つ又は複数のＶ^２’−Ｌ^２’部分は、反応性部分であるＲＭ^’で独立に置き換えられてもよく、（IV）中に１つを超える反応性部分が存在する場合、前記反応性部分は同じであるか又は異なっている）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物にも関する。これらのリンカー−試剤接合体は、式（III）の化合物用の中間体としてもしなくてもよい。

さらに、本発明は、式（Ｉ）及び（II）の対応するセコ化合物のＨ−Ｒ^１の転位及びそれからの同時脱離によって得られる式（Ｉ）及び（II）の化合物のシクロプロピル環含有類似体に関する（図１）。前記シクロプロピル環含有類似体は活性種であると考えられており、インビボで、前記転位によって式（Ｉ）及び（II）から生成するとされている。

本発明は、鏡像異性的に純粋、且つ／又はジアステレオマー的に純粋な式（Ｉ）〜（IV）の化合物、並びに式（Ｉ）〜（IV）の化合物の鏡像異性体混合物及び／又はジアステレオマー混合物に関する。

式（III）の化合物は予想外に高い細胞毒性指数を示すことが判明し、さらに、式（Ｉ）及び（II）の親化合物は非常に細胞毒性であり、且つ従来技術による同様の化合物より水溶性であることが分かった。これらの特性は、式（III）の化合物を、薬物標的化及び制御放出の用途を含む薬物送達の目的に非常に適したものにしている。

本発明がより完全に理解されるように、以下の詳細説明を提供する。

定義
別段の定義のない限り、本明細書で用いるすべての技術的及び科学的用語は概ね、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有するものとする。

本明細書で用いる「抗体」という用語は、完全長免疫グロブリン分子、完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、又は完全長免疫グロブリン分子の誘導体若しくはその活性部分、すなわち、対象の標的（この標的は、それに限定されないが腫瘍細胞を含む）の抗原又はその部分と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指す。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、部類（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又は下位部類のものであってよい。免疫グロブリンは、任意の種、例えばヒト、齧歯動物（例えば、マウス、ラット又はハムスター）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、ウシ又はニワトリから得ることができるが、ヒト、マウス又はウサギ由来のものが好ましい。本発明で有用な抗体には、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体若しくはキメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片、抗イディオタイプ抗体、ＣＤＲ、及び対象の抗原と免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片が含まれる。

「離脱基」という用語は、別の基で置換することができる基を指す。そうした離脱基は当業界でよく知られており、その例としては、これらに限定されないが、ハライド（フルオリド、クロリド、ブロミド、アイオダイド）、スルホネート（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネート）、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレート、及びアルコキシカルボキシレートが含まれる。

「水溶性基」という用語は、水性の環境でよく溶媒和し、それが結合している化合物に高い水溶性を付与する官能基を指す。水溶性基の例には、これらに限定されないが、アルコール及びポリアルコール、直鎖若しくは環状の糖類、第一、第二、第三若しくは第四アミン、及びポリアミン、スルフェート基、カルボキシレート基、ホスフェート基、ホスホネート基、アスコルベート基、ポリエチレングリコールを含むグリコール及びポリエーテルが含まれる。

「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」等のように形容詞として用いられる場合、「置換（された）」という用語は、前記の「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」又は「ヘテロアリール」基が、これらに限定されないが、ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｈ、＝Ｎ−ＯＲ^ｈ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＮＯ、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^ｈ、ＳＲ^ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｈ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｈ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｈ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｈ）（ＯＲ^ｉ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｈ）（ＯＲ^ｉ）、ＯＲ^ｈ、ＮＨＲ^ｉ、Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｒ^ｉ、^＋Ｎ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）Ｒ^ｊ、Ｓｉ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）（Ｒ^ｊ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｒ^ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ、Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、Ｎ（Ｒ^ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｒ^ｈ及びこれらの置換基のチオ誘導体を含む１つ若しくは複数の置換基、又はこれらの置換基の保護されているか若しくは脱保護された形態を含むことを指す。但し、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ及びＲ^ｊは、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−１５アルキル、Ｃ_１−１５ヘテロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１５アリール若しくはＣ_４−１５ヘテロアリール又はその組合せから独立に選択され、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ及びＲ^ｊのうちの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の炭素環又は複素環を形成していてよい。

本明細書で用いる「アリール」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなる炭素環式芳香族置換基を指す。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが含まれる。

本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなり、その環のうちの１つの少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている炭素環式芳香族置換基を指す。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びキノリニルが含まれる。

本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖又は分鎖の飽和又は不飽和炭化水素置換基を指す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル及び２−ペンテニルが含まれる。

本明細書で用いる「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換された直鎖又は分鎖の飽和又は不飽和炭化水素置換基を指す。その例には、これらに限定されないが、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル及びメチルチオエチルが含まれる。

本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなる飽和又は不飽和の非芳香族炭素環置換基を指す。その例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、デカリニル及び１，４−シクロヘキサジエニルが含まれる。

本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなり、その環のうちの１つの少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている飽和又は不飽和の非芳香族環状炭化水素置換基を指す。その例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル及びモルホリニルが含まれる。

例えば「アルキル」の対語としての「アルキレン」における、拡張部（extension）の「−イル（-yl）」の対語としての「−イレン（-ylene）」は、前記例としての「アルキル」において１つの共有単結合を介して１つの部分と結合する一価の基であることに対して、前記例としての「アルキレン」が、２つの共有単結合を又は二重結合を介して１つ若しくは２つの他の部分と結合している二価部分であることを表す。したがって、「アルキレン」という用語は、直鎖又は分鎖の飽和又は不飽和炭化水素部分を指す。本明細書で用いる「ヘテロアルキレン」という用語は、少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている直鎖又は分鎖の飽和又は不飽和炭化水素部分を指す。本明細書で用いる「アリーレン」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなる炭素環式芳香族部分を指す。本明細書で用いる「ヘテロアリーレン」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなり、その環のうちの１つの少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている炭素環式芳香族部分を指す。本明細書で用いる「シクロアルキレン」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなる飽和又は不飽和非芳香族炭素環部分を指す。本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなり、その環のうちの１つの少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている飽和又は不飽和の非芳香族環状炭化水素部分を指す。二価部分の例には、上記の一価の基（その中の１個の水素原子が除かれている）について示した例のものが含まれる。

「ポリアルキレン」、「ポリヘテロアルキレン」、「ポリアリーレン」、「ポリヘテロアリーレン」、ポリシクロアルキレン」、「ポリヘテロシクロアルキレン」等における接頭語「ポリ」は、「−（イ）レン」部分、例えばアルキレン部分の２つ以上が互いに結合して、隣接部分のための１つ若しくは複数の結合部位を含む分鎖又は非分鎖の多価部分を形成していることを示す。

本発明のある種の化合物は不斉中心又は二重結合を有しており、任意の組成物において、２つ以上の異性体の鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物及び幾何学混合物、並びにその個々の異性体は本発明の範囲内に包含されるものとする。

本発明の化合物は、そうした化合物を構成する１つ又は複数の原子での自然にない割合の原子同位体も含むことができる。それが放射性であってもなくても、本発明の化合物のすべての同位体の変形体は本発明の範囲内に包含されるものとする。

本明細書で用いる「薬学的に活性な塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。１つ又は複数の塩基性基、例えばアミン基を含む化合物の場合、酸付加塩を形成することができる。１つ又は複数の酸性基、例えばカルボン酸基を含む化合物の場合、塩基付加塩を形成することができる。酸性基と塩基性基の両方を含む化合物の場合、さらに、両性イオンを塩として得ることができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。

「薬学的に許容される溶媒和物」という語句は、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合を指す。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例は、これらに限定されないが、水、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル及び酢酸が含まれる。

以下の「接合体(conjugate)」という用語は、式（III）の化合物を指す。

「リンカー−試剤接合体」という用語は、式（IV）の化合物を指す。

以下の「試剤」という用語は、式（Ｉ）、（II）、（VII）、（VIII）、（Ｉ’）又は（II’）の化合物を指す。

「標的化部分」という用語は、標的部位において若しくはその近く、標的細胞上、標的細胞の中若しくはその近く、又は標的組織若しくは器官（の近傍）の中に特異的に又は比較的過剰に存在する部分、例えば受容体、受容体錯体、基質、抗原決定基若しくは他の受容部分と特異的に結合するか又は反応的に会合若しくは錯化するか、或いは、その性質、例えばＥＰＲ効果による他の機序によって接合体を標的部位に標的化することができる任意の分子を指す。標的化部分の例には、これらに限定されないが、アプタマー、抗体又は抗体断片、ポリマー、デンドリマー、レクチン、生物反応修飾物質、酵素、ビタミン、成長因子、ステロイド、糖残基、オリゴ糖残基、担体タンパク質及びホルモン又はその任意の組合せが含まれる。

「化合物の薬物動態学的特性を改善する部分」という語句は、より良い治療効果が得られる形で本発明の化合物の薬物動態学的特性を変える部分を指す。上記部分は、例えば水溶性を増大させか、循環時間を長くするか又は免疫原性を低下させることができる。

「連結基」という用語は、化合物の１つの構造要素を、前記同一化合物の１つ又は複数の他の構造要素と連結する化合物の構造要素を指す。

「分岐度を表す数」という語句は、閉括弧に隣接する下付き数字が、括弧内のいくつの単位部分が開括弧のすぐ左の対応する部分とそれぞれ直接結合しているかを表すのに用いる。例えば、Ａ−（Ｂ）_ｂ（ｂは分岐度を表す数字である）は、ｂ単位のＢがすべて直接Ａと結合していることを意味する。これは、ｂが２であれば、式はＢ−Ａ−Ｂとなることを意味する。

「重合度を表す数」という語句は、閉括弧に隣接する下付き数字が、括弧内のいくつの単位部分が互いに結合しているかを表すのに用いる。例えば、Ａ−（Ｂ）_ｂ（ｂは重合度を表す数字である）は、ｂが２であれば、式はＡ−Ｂ−Ｂとなることを意味する。

「単一放出スペーサー」という用語は、自己イモレーション（self-immolation）によって、１つの部分を放出することができる自己脱離スペーサーを指す。

「複数放出スペーサー」という用語は、自己イモレーションの繰り返しによって、２つ以上の部分を放出できる自己脱離スペーサーを指す。

「電子カスケードスペーサー」という用語は、１つ又は複数の１、２＋２ｎ電子カスケード脱離（ｎ≧１）によって自己脱離することができる分鎖しているか又は分鎖していない自己脱離スペーサーを指す。

「ω−アミノアミノカルボニル環化スペーサー」という用語は、環状ウレウム（ｕｒｅｕｍ）誘導体の生成のもとでの環化プロセスによって脱離することができる自己脱離スペーサーを指す。

「スペーサー系」という用語は、単一スペーサー部分、或いは、互いに結合した２つ以上の同じか又は異なるスペーサー部分を指す。スペーサー系は分鎖していても分鎖していなくてもよく、且つ、Ｚ並びにＶ^１及び任意選択のＬのための１つ又は複数の結合部位を含むことができる。

本明細書及びその特許請求の範囲では、動詞の「含む（to comprise）」、「有する（to have）」、「含む（to contain）」及びその活用体は、その非限定的な意味において、その動詞に続くか又はそれに先行する事項を含み、且つ、具体的に言及されてない事項を排除するものではないことを意味するように用いられる。さらに、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」によるある要素への言及は、その文脈においてただ１つだけの要素しか存在しないことが明確に要求されていない限り、その要素が１つを超えて存在する可能性を排除するものではない。したがって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は通常、「少なくとも１つ」を意味する。

本明細書全体及び特許請求の範囲における一般構造式において、構造要素を規定するために文字が用いらている。これらの文字のいくつかは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｋ、Ｂ、Ｆ、Ｓ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｉ及びＹなどの原子を表していると誤解される恐れがある。混乱を避けるため、これらの文字が原子を表すものではない場合はすべて、これらを太字体で示す。

１つ若しくは複数の形容詞及び／又は形容詞句がある場合、ある名詞、すなわちａ）一連の名詞の最初の名詞であるか、或いはｂ）一連の名詞の中のどこかに存在し、前記名詞と形容詞が一緒に「及び（and）」という単語により先行されている場合、文脈において別段の指定のない限り、その形容詞は、前記ある名詞に係るだけでなく、それ以下のすべての名詞に個別に係るものとする。例えば、これは、「置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル又はＣ_３−７ヘテロシクロアルキル」という語句は、「置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいＣ_１−４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ_３−７ヘテロシクロアルキル」と解釈すべきであることを意味する。

本明細書全体及び特許請求の範囲において、分子構造式又はその一部が図示されている。そうした図面で一般的であるように、原子間の結合は線で表し、いくつかの場合、空間的配置を表すために、太字又は破線若しくは楔形線で表している。一般に、スペースで終わる線（「ルース」末端）、すなわち、１つの末端で別の線又はそれに結合する特定の原子をもたない線はＣＨ_３基を表す。これは、本発明の化合物を表す図面について当てはまる。本発明の構造要素を表すこれらの構造式について、スペースで終わる線は、化合物の別の構造要素の結合位置を示すことができる。これは、ほとんどの図面において、「ルース」な線に対して垂直に、且つそれと交差する波線で示されている。

さらに、構造式及びその一部は、その構造式が左から右へ読まれるという仮定のもとに図示されている。これは、例えば式（III）の化合物の図では、Ｖ^２は（存在する場合）そうした構造式の左側に常に位置し、Ｚはその右側に常に位置することを意味する。

本明細書では以下の略語を用いる。それらは下記の定義を有する。すなわち、Ａｌｏｃ：アリルオキシカルボニル；Ａｓｃ：アスコルベート；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＯＳｕ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＰＡＢＡ＝ｐ−アミノベンジルアルコール；ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水；ＰＮＰ＝ｐ−ニトロフェノキシド；ＰＮＰＣｌ＝ｐ−ニトロフェニルクロロホーメート；ＰＮＰ_２Ｏ＝ビス（ｐ−ニトロフェニル）カーボネート；ＳＣＩＤ：重症複合型免疫不全症；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフランである。

試剤、リンカー−試剤接合体及び接合体
本発明は、ＤＮＡ結合アルキル化試剤ＣＣ−１０６５及びデュオカルマイシンの部類に属するものとして分類できる新規な試剤を提供する。さらに、本発明は、これらの試剤の新規な接合体、及び、前記接合体の中間体として働いても働かなくてもよいリンカー−試剤接合体に関する。

本発明の試剤は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする病気の治療に用いられると考えられる。例えば、本発明の試剤は腫瘍、癌、自己免疫疾患又は感染症を治療するのに用いることができる。

本発明の接合体は、一態様では、式（Ｉ）及び（II）の試剤を、その接合体を１つ若しくは複数の試剤に転換するか、又は前記試剤のうちの１つ若しくは複数に転換されるように誘導することができる特定の標的部位へ標的化させるのに適用できると考えられる。さらに、本発明は、例えば薬物動態学的特性を高めることを目的として、接合体からの前記試剤の１つ又は複数の（非特異的）制御放出に用途を見出すことができる。

予想外にも、式（III）の化合物が高い細胞毒性指数を示すことを見出した。さらに、式（Ｉ）及び（II）の親化合物は非常に細胞毒性であり、従来技術の同様の化合物より水溶性であることが分かった。理論になんら拘泥するわけではないが、高い細胞毒性指数については、離脱基がそれと結合している幾分遮蔽された炭素と一緒に、そうした試剤上に水溶性基が存在することによると説明できるようである。試剤の高い水溶性は、その化合物が（細胞内の）標的により良く到達できるようにし、したがって、接合体からの放出後のその細胞毒性を増大させることができ、他方、その高い極性のため、遊離した試剤は（標的化されていない）細胞に入る効率が劣るので、接合体からの試剤の早期放出に起因する接合体の凝集を低減させ、且つ接合体の副作用を低減させることもできる。立体障害は、接合体による生体分子の直接アルキル化、及び試剤による非ＤＮＡアルキル化を低減させ、それによって非特異的（細胞）毒性を低減させることができる。したがって、式（Ｉ）及び（II）の化合物において水溶性と立体遮蔽を組み合わせる本発明の考え方は、より水溶性でより選択性のある試剤をもたらし、且つ、本発明の接合体に高い細胞毒性指数をもたらすことができる。

試剤
一態様では、本発明は、式（Ｉ）若しくは（II）の化合物

（式中、
Ｒ^１はハロゲン及びＯＳＯ_２Ｒ^ｕから選択され、但し、Ｒ^ｕは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
Ｒ^２はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキルから選択され、
Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキルから独立に選択され、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ^２は、Ｏ、Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１４’）及びＮＲ^１４’から選択され、但し、Ｒ^１４はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、Ｒ^１４’は存在していなくても、又はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル若しくはアシルから選択されてもよく、
各Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７及びＲ^７’は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＯ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^ｋ、ＳＲ^ｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｋ、ＯＲ^ｋ、ＮＨＲ^ｋ、Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｒ^Ｌ、^＋Ｎ（Ｒ^ｋ）（Ｒ^Ｌ）Ｒ^ｍ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｋ）（ＯＲ^Ｌ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｋ）（ＯＲ^Ｌ）、ＳｉＲ^ｋＲ^ＬＲ^ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｒ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｒ^Ｌ、Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｋ及びＮ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｒ^ｋから独立に選択され、但し、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ及びＲ^ｍは、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１２アリール又はＣ_４−１２ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ及びＲ^ｍの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
且つ／又はＲ^５＋Ｒ^５’、及び／又はＲ^６＋Ｒ^６’、及び／又はＲ^７＋Ｒ^７’は、独立に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^１２であり、但し、Ｒ^１２はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選択され、
且つ／又はＲ^５’及びＲ^６’、及び／又はＲ^６’及びＲ^７’、及び／又はＲ^７’及びＲ^１４’は存在せず、これは、Ｒ^５’及びＲ^６’、及び／又はＲ^６’及びＲ^７’、及び／又はＲ^７’及びＲ^１４’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^１４及びＲ^１４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ^１はＯ、Ｓ及びＮＲ^１３から選択され、但し、Ｒ^１３はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキルから選択され、
Ｘ^３はＯ、Ｓ及びＮＲ^１５から選択され、但し、Ｒ^１５はＨ及び置換されていてもよい
Ｃ_１−８アルキル又はアシルから選択され、
或いは、−Ｘ^３−は−Ｘ^３ａ及びＸ^３ｂ−を表し、但しＸ^３ａはそれにＸ^４が結合している炭素に結合しており、Ｘ^３ｂはＲ^１０に対してオルト位でフェニル環に結合しており、Ｘ^３ａはＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから独立に選択され、Ｘ^３ｂはＲ^８と同じ置換基の群から選択され、
Ｘ^４はＮ及びＣＲ^１６から選択され、但し、Ｒ^１６はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｘ^５はＯ、Ｓ及びＮＲ^１７から選択され、但し、Ｒ^１７はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＯ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^ｘ、ＳＲ^ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｘ、ＯＲ^ｘ、ＮＨＲ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ、^＋Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）Ｒ^ｚ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）（ＯＲ^ｙ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）（ＯＲ^ｙ）、ＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｒ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｚ）Ｒ^ｘ及び水溶性基から独立に選択され、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚはＨ及び置換されていてもよいＣ_１−１５アルキル、Ｃ_１−１５ヘテロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１５アリール又はＣ_４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚの任意選択の置換基のうちの１つ若しくは複数は水溶性基であってよく、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１のうちの少なくとも１つは少なくとも１つの水溶性基を含み、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１又はＸ^３ｂの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
ａ及びｂは０及び１から独立に選択され、
ｃは、０、１及び２から選択され、
但し、式（Ｉ）の化合物において、存在するＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではない）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。

本発明は、式（Ｉ）及び（II）の鏡像異性的に純粋な、且つ／又はジアステレオマー的に純粋な化合物、並びに式（Ｉ）及び（II）の化合物の鏡像異性体及び／又はジアステレオマー混合物に関することを理解されたい。

本明細書で示す式（Ｉ）及び（II）の化合物及びそのシクロプロピル含有類似体における置換基効果についての考察は、式（Ｉ）及び（II）の化合物及びそのシクロプロピル含有類似体についての作用の特定の機序に同意することなく提示されるものである。

式（Ｉ）又は（II）の化合物のＲ^１は離脱基である。本発明の一実施形態では、式（Ｉ）又は（II）の化合物の離脱基Ｒ^１はハライドである。他の実施形態では、Ｒ^１はクロリド（Ｃｌ）、ブロミド（Ｂｒ）及びアイオダイド（Ｉ）から選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ^１はクロリド（Ｃｌ）である。さらに他の実施形態では、Ｒ^１はブロミド（Ｂｒ）である。離脱基Ｒ^１を変えることによって、セコ試剤のアルキル化活性を調節し、セコ試剤のシクロプロピル含有試剤への転換速度に影響を及ぼすことができる。Ｒ^１の離脱能力が良すぎた場合、それはセコ試剤をアルキル化試剤にする可能性もあり、その試剤は、接合体中に依然として結合されていてもアルキル化することができるので、式（Ｉ）及び（II）の化合物の接合体の細胞毒性指数を低下させる可能性がある。他方、Ｒ^１が離脱基として非常に劣る場合、セコ試剤は、閉環してシクロプロピル含有試剤（活性種であると考えられている）を形成することはできず、これはその細胞毒性を低下させ、多分、細胞毒性指数を低下させることになる。

セコ試剤及びそのシクロプロピル含有誘導体のアルキル化活性を調節する他の手段は、存在するＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つが水素以外のものであるように選択することによって、離脱基がそれと結合しているか又はそこで求核攻撃を行うことができる炭素をある程度遮蔽することである。前記炭素の遮蔽は、式（Ｉ）及び（II）の化合物及びそのシクロプロピル含有類似体によっても、またその接合体によっても非特異的アルキル化を低減させることができる。立体障害の導入はＤＮＡアルキル化速度にも影響を及ぼすことができるが、非特異的アルキル化の方が、ＤＮＡアルキル化より、相対的により影響を受けると考えるのが妥当であろう。これはＤＮＡアルキル化が、試剤がＤＮＡマイナーグルーブに向かう求核攻撃に対して理想的に位置して初めて、ＤＮＡアルキル化が起こると推定されるからである。式（Ｉ）の化合物（Ｒ^２はＨである）中のＲ^１を担持する炭素と比べると、第二炭素原子である式（II）の化合物中のＲ^１を担持する炭素は既に幾分遮蔽されている。この関連では、式（II）の化合物は、Ｒ^２が水素以外である式（Ｉ）の化合物と比較することができる。しかし、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、及びＲ^５’の１つ又は複数を水素以外であるように選択することによって、さらなる遮蔽をもたらすことができる。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ^２は置換されていてもよいＣ_１−８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^２は置換されていてもよい直鎖Ｃ_１−８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^２は非置換の直鎖Ｃ_１−８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^２はメチルである。

二者択一的に又は同時に、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’の１つ又は複数を水素以外であるように選択することによって、Ｒ^１を担持する炭素の立体遮蔽を導入することができる。一実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’はそれぞれＨである。他の実施形態では、Ｒ^３とＲ^３’はどちらもＨである。他の実施形態では、Ｒ^４とＲ^４’はどちらもＨである。他の実施形態では、Ｒ^３及びＲ^３’の一方はＣ_１−８アルキルであり、他方はＨである。他の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^４’の一方はＣ_１−８アルキルであり、他方はＨである。他の実施形態では、Ｒ^３及びＲ^３’の一方はＣ_１−８アルキルでありＲ^４及びＲ^４’の一方はＣ_１−８アルキルであり、それらの他方はＨである。他の実施形態では、Ｒ^３とＲ^３’の両方はＣ_１−８アルキルから独立に選択される。他の実施形態では、Ｒ^４とＲ^４’の両方はＣ_１−８アルキルから独立に選択される。他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’のうちの１つはＣ_１−８アルキルから選択される。他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’のうちの１つはメチルから選択される。他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’のうちの２つはＣ_１−８アルキルから独立に選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’のうちの２つはメチルである。

式（Ｉ）又は（II）の化合物又はそのシクロプロピル含有類似体のアルキル化活性には、Ｘ^１の性質が影響を及ぼすこともできる。Ｘ^１の性質は、セコ試剤が閉環してシクロプロピル類似体となる速度、及びその下で閉環するその条件、及び／又はＤＮＡによる求核攻撃によってシクロプロピル環が開環する速度に影響を及ぼし、それによって、アルキル化挙動に影響を及ぼすことができる。一実施形態では、Ｘ^１はＯである。

置換基Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’及びＸ^２、並びに環が担持するＸ^１の左側に結合するその環のサイズは、例えば、それぞれ独立に又は２つ以上が一緒になって、試剤の薬物動態学的特性に影響を及ぼすか、水溶性に影響を及ぼすか、凝集挙動に影響を及ぼすか、ＤＮＡアルキル化プロセスに影響を及ぼすか、或いは、ＤＮＡ結合強度に影響を及ぼすことができる。さらに、特にＲ^５及びＲ^５’は、そこで求核攻撃を行うことができる炭素の遮蔽度に影響を及ぼすこともできる。一実施形態では、Ｒ^５とＲ^５’はどちらもＨである。他の実施形態では、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではない。他の実施形態では、Ｒ^５は水素ではない。他の実施形態では、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^５又はＲ^５’の少なくとも１つは水素ではない。さらに他の実施形態では、Ｒ^５は、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、及び置換されていてもよいアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ_１−４アルキルから選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ^５は置換されていてもよい直鎖Ｃ_１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^５は非置換直鎖Ｃ_１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^５はメチルである。

式（Ｉ）及び（II）のような化合物のアルキル化速度及び効率はいくつかの仕方で調節することができるが、本発明の一態様では、これは、式（Ｉ）の化合物についてはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’のうちの少なくとも１つが水素以外であるように、式（II）の化合物については、存在するＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’のうちの任意選択の１つ又は複数が水素以外であるように選択する立体遮蔽を導入することによって実施することができる。

本発明の一態様では、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉａ）及び（IIａ）の化合物でそれぞれ表すことができる。

一実施形態では、（Ｉａ）又は（IIａ）のＲ^６及びＲ^７はどちらもＨである。

他の態様では、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉｂ）及び（IIｂ）の化合物でそれぞれ表すことができる。

一実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＸ^２はＮである。

一実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＸ^２はＣＨである。

一実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ^５、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれＨである。

一実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ^５、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれＨであり、Ｘ^２はＣＨである。

他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ^５及びＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^６はＣＯ_２Ｍｅである。

他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ^５及びＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^６はＯＭｅである。

他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ^５及びＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^６はＣＮである。

さらに他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ^５は、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、及び置換されていてもよいアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ_１−４アルキルから選択される。さらに他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ^５は、置換されていてもよい直鎖Ｃ_１−４アルキルである。他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ^５は非置換直鎖Ｃ_１−４アルキルである。他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ^５はメチルである。

さらに他の態様では、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉｃ）及び（IIｃ）の化合物でそれぞれ表すことができる。

一実施形態では、（Ｉｃ）又は（IIｃ）のＸ^２はＮＨである。

他の実施形態では、（Ｉｃ）又は（IIｃ）のＲ^６及びＲ^７はそれぞれＨ及びＣＯ_２ＣＨ_３であり、Ｘ^２はＮＨである。

他の実施形態では、（Ｉｃ）又は（IIｃ）のＲ^７及びＲ^６はそれぞれＨ及びＣＯ_２ＣＨ_３、であり、Ｘ^２はＮＨである。

他の実施形態では、（Ｉｃ）又は（IIｃ）のＲ^６はＣＨ_３であり、Ｘ^２はＮＨである。

さらに他の態様では、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉｄ）及び（IIｄ）の化合物でそれぞれ表すことができる。

一実施形態では、（Ｉｄ）又は（IIｃ）のＸ^２はＮＨである。

一実施形態では、（Ｉｄ）又は（IIｃ）のＲ^６及びＲ^６’は共に＝Ｏである。

他の実施形態では、（Ｉｄ）又は（IIｃ）のＲ^７及びＲ^７’はそれぞれＣＯ_２ＣＨ_３及びＣＨ_３である。

他の実施形態では、式（Ｉｄ）又は（IIｃ）の化合物において、Ｘ^２はＮＨであり、Ｒ^６及びＲ^６’は共に＝Ｏであり、Ｒ^７及びＲ^７’はそれぞれＣＯ_２ＣＨ_３及びＣＨ_３である。

一実施形態では、Ｘ^３はＮＨである。

他の実施形態では、Ｘ^３はＯである。

一実施形態では、Ｘ^４はＣＨである。

一実施形態では、Ｘ^５はＯである。

水溶性基は、従来技術による同様の化合物より高い水溶性を式（Ｉ）及び（II）の化合物に付与する基である。この基は、本発明の化合物の凝集を防止若しくは低減するか、又は副作用を低減するのにも寄与することができる。水溶性基の例には、これらに限定されないが、−ＮＨ_２、−ＮＨ−、−ＮＨＲ^ａ、−ＮＲ^ａ−、−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−^＋Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、−^＋Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^ａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）ＯＲ^ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＯＣＨ_２）_ｖ’ＯＨ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｖ’Ｏ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｖ’ＯＲ^ａ、糖部分、オリゴ糖部分及びオリゴペプチド部分、又はその保護されるか若しくは脱保護された形態、さらには、そのいずれかの組合せが含まれる。但し、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃはＨ及び置換されていてもよいＣ_１−３アルキルから独立に選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃのうちの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の炭素環又は複素環を形成していてもよく、ｖ’は１〜１００から選択される整数である。水溶性基は、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及び／又はＲ^１１のうちのどの位置にあってもよく、或いはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１部分全体を構成していてもよい。水溶性基は、例えば、任意の内部位置にあるか、主鎖の一部であるか、環構造の一部であるか、主鎖又は環に懸垂する官能基であってよく、又、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０若しくはＲ^１１置換基がその位置で分子の残りの部分と結合している位置にあってもよい。

一実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の１つは水溶性基を含む。

他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０の１つは水溶性基を含む。

さらに他の実施形態では、Ｒ^８は水溶性基を含む。

さらに他の実施形態では、Ｒ^９は水溶性基を含む。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１０は水溶性基を含む。

一実施形態では、水溶性基はカルボン酸基である。

他の実施形態では、水溶性基はアミノ基である。

他の実施形態では、水溶性基は第一アミノ基である。

他の実施形態では、水溶性基は第二アミノ基である。

他の実施形態では、水溶性基は第三アミノ基である。

他の実施形態では、水溶性基は第四アミノ基である。

一実施形態では、水溶性基はジメチルアミノ基である。

他の実施形態では、水溶性基はモルホリノ基である。

さらに他の実施形態では、水溶性基は１−メチルピペリジン−４−イル基である。

さらに他の実施形態では、水溶性基はメチルアミノ基である。

さらに他の実施形態では、水溶性基はピペリジン−４−イル基である。

さらに他の実施形態では、水溶性基はアミノ（ＮＨ_２）基である。

さらに他の実施形態では、水溶性基はＮ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ基である。

さらに他の実施形態では、水溶性基はＮ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ基である。

さらに他の実施形態では、水溶性基はエーテル基（−Ｏ−、−ＯＲ^ａ）ではなく、オリゴエーテル又はポリエーテル基でもない。

さらに他の実施形態では、水溶性基はアミド基ではなく、オリゴペプチド又はポリペプチド基でもない。

さらに他の実施形態では、水溶性基は、その窒素が直接芳香族部分と結合している（したがって接合している）第一、第二若しくは第三アミノ基ではなく、また芳香族部分の一部であり、且つ、その窒素原子が芳香族環系中の原子である第二若しくは第三アミノ基でもない。

さらに他の実施形態では、水溶性基は芳香族環系と結合しているヒドロキシル基ではない。

一実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９又はＲ^１０は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、Ｒ^８は−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、Ｒ^９は−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、Ｒ^１０は−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−、及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

一実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９又はＲ^１０は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノから選択される。

一実施形態では、Ｒ^８は２−（モルホリン−４−イル）エトキシである。

他の実施形態では、Ｒ^８は（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^８は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^８は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^９は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１０は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシである。

他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９又はＲ^１０は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^８は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^９は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^１０は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^８は２−（メチルアミノ）エトキシである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^８は２−アミノエトキシである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^８は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^８は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシである。

Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１のうちの１つが水溶性基を含む場合、他の置換基はそれぞれ独立に、水素、別の水溶性基を含む置換基又は水溶性基を含まない置換基のいずれかであってよい。

一実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ水素である。

一実施形態では、Ｒ^８は水溶性基を含み、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ水素である。

他の実施形態では、Ｒ^８は水溶性基を含み、Ｒ^９はメトキシである。

他の実施形態では、Ｒ^９はメトキシであり、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ水素である。

他の実施形態では、Ｒ^８は水溶性基を含み、Ｒ^９はメトキシであり、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ水素である。

他の実施形態では、Ｒ^８は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシであり、Ｒ^９はメトキシであり、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ水素である。

他の実施形態では、Ｒ^９又はＲ^１０は水溶性基を含む置換基であり、Ｒ^８は水素ではない。

他の実施形態では、Ｒ^９は水溶性基を含む置換基であり、Ｒ^８は水素ではない。

他の実施形態では、Ｒ^１０は水溶性基を含む置換基であり、Ｒ^８は水素ではない。

他の実施形態では、Ｒ^８は

から選択される。但し、Ｘ^３３はＯ、Ｓ及びＮＲ^１５から選択され、Ｒ^１５は上記定義通りであり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは上記定義通りであり、ＮＲ^ａＲ^ｂは炭素原子１〜４のいずれか１つを介してフェニル環と結合している。他の実施形態では、ＮＲ^ａＲ^ｂは炭素原子２又は４を介してフェニル環と結合している。

Ｒ^８は次式の置換基であってもよい。

但し、Ｒ^１０又はＲ^１１の中に既に別の水溶性基が存在している場合にＲ^８’、Ｒ^９’、Ｒ^１０’及びＲ^１１’は水溶性基を含む必要がないことを除いて、Ｘ^３’、Ｘ^４’、Ｘ^５’、Ｒ^８’、Ｒ^９’、Ｒ^１０’及びＲ^１１’は、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の場合とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ^８’’は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−５アルキル又はＣ_１−５ヘテロアルキルから選択することができ、Ｒ^９又はＲ^１１と結合して置換されていてもよい脂肪族又は芳香族複素環を形成していてもよい。

一実施形態では、Ｒ^８若しくはＲ^８’’及びＲ^１１、及び／又はＲ^８及びＲ^１１’は結合して連結原子と共に、置換されていてもよいジヒドロピロールを形成することができる。

式（Ｉ）及び（II）の化合物は、従来技術による同様の化合物に対して、高い水溶性を有するという１つの利点を有する。例えばカルボン酸基又は第二脂肪族アミノ基の存在は、水溶性に大きく寄与することができる。同時に、そうした基は式（Ｉ）又は（II）の化合物が、生物学的バリヤーを通過するのを阻止することができる（特に細胞膜などの非極性バリヤーである場合）。これは、接合体から放出される前に、式（Ｉ）又は（II）の化合物を標的化部分との接合体を介して標的細胞中へ送達する場合に特に有利である。式（Ｉ）又は（II）の化合物が、例えば循環系の中で、時期尚早に接合体から放出された場合、その膜輸送性能が損なわれるので、（非標的）細胞に非特異的に入ることは不可能であるか、又はわずかにしか可能ではない。これは、選択性の増大をもたらし、したがって副作用をより少なくすることができる。

一実施形態では、Ｒ^２は水素ではない。

他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つはＨではない。

他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つはＨではない。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つはＨではない。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つはＨではない。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つはＨではない。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＨであり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つはＨではない。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^８、Ｒ^９又はＲ^１０は−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^８は−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^９は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^１０は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^８、Ｒ^９又はＲ^１０は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^４はＣＲ^１６であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^４はＣＲ^１６であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^１０とＲ^１１はどちらもＨであり、Ｒ^８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ^２はＨであり、Ｘ^１はＯであり、Ｘ^２はＣＲ^１４であり、Ｘ^４はＣＲ^１６であり、Ｘ^５はＯであり、Ｘ^３はＮＲ^１５であり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^１０とＲ^１１はどちらもＨであり、Ｒ^９はＨ及びＯＭｅから選択され、Ｒ^８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^８は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^９は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^１０は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

他の実施形態では、Ｒ^２はＨであり、存在するＲ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５及びＲ^５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ^８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

一実施形態では、Ｒ^５はＮＯ_２ではない。

他の実施形態では、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含む。

他の実施形態では、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含み、ＣＯＯＨ部分が１つだけ存在し、且つ前記ＣＯＯＨ部分がＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１の中に含まれる場合、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１の中に少なくとも別の水溶性基が存在する。

他の実施形態では、置換基Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含む。

他の実施形態では、置換基Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含み、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１の中に少なくとも別の水溶性基が存在する。

他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の水溶性基の少なくとも１つは、芳香族部分又はカルボニル基と接合していない脂肪族第二アミン部分である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^８は以下のものから選択される。

さらに他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の水溶性基の少なくとも１つは芳香族部分又はカルボニル基と接合体していない脂肪族第二アミン部分であり、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含む。

さらに他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の水溶性基の少なくとも１つは芳香族部分又はカルボニル基と接合体していない脂肪族第二アミン部分であり、置換基Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含む。

さらに他の実施形態では、置換基Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つはＣＯＯＨ部分、及び芳香族部分又はカルボニル基と接合体していない脂肪族第二アミン部分を含む。

一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ１）の化合物、

若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、但し、Ｒ^８ａは水溶性基を含む置換基であり、Ｒ^９ａはＨ又は置換されていてもよいＣ_１−１５アルコキシである。

他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ２）の化合物、

若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、但し、Ｒ^８ａ’は水溶性基を含む置換基であり、Ｒ^９ａ’はＨ又は置換されていてもよいＣ_１−１５アルコキシである。

一実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）又は（Ｉｂ２）の化合物に関し、但し、Ｒ^８ａ又はＲ^８ａ’はそれぞれ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ^１００）_２、（１−（Ｒ^１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ_１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ_１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ^１００はＨ及びＣ_１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ^３００（Ｒ^３００はＣ_１−４アルキルである）で置換されていてもよい。

一実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）又は（Ｉｂ２）の化合物に関し、但し、Ｒ^８ａ又はＲ^８ａ’はそれぞれ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）の化合物に関し、但し、Ｒ^８ａは、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。

他の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）の化合物に関し、但し、Ｒ^８ａは、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ^９ａはＨである。

他の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）の化合物に関し、但し、Ｒ^８ａは、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ^９ａはメトキシである。

一実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、

若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、但し、Ｒ^１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、Ｒ^２ａ及びＲ^５ｂはそれぞれメチル及びＨであるか、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ^８ｄは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ^９ｄはＨ及びメトキシから選択される。

他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、

若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。

他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、

さらに他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、

他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ３）の化合物、

若しくはその（１Ｒ）異性体又は２つの異性体の混合物であり、Ｒ^５ａは、水素であることはないこと以外は上記定義のＲ^５と同じ意味を有する。

一実施形態では、式（Ｉｂ３）の化合物のＲ^５ａは、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルオキシ及び置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される。さらに他の実施形態では、式（Ｉｂ３）の化合物のＲ^５ａは、置換されていてもよい直鎖Ｃ_１−４アルキルである。他の実施形態では、式（Ｉｂ３）の化合物のＲ^５ａは、非置換直鎖Ｃ_１−４アルキルであり、他の実施形態では、式（Ｉｂ３）の化合物のＲ^５ａはメチルである。

他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ３−１）の化合物、

若しくはその（１Ｒ）異性体又は２つの異性体の混合物であり、各Ｒ^１００ａは独立に、メチル、カルボキシメチル、２−メトキシ−２−オキソエチル又は水素である。

他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、

若しくはその（１Ｒ）異性体又は２つの異性体の混合物である。

他の態様では、本発明は式（Ｉ’）又は（II’）の化合物に関し、

但し、すべての置換基は、式（Ｉ）及び（II）の化合物について上記したのと同じ意味を有する。式（Ｉ）の化合物について図１で概略示したように、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、Ｈ−Ｒ^１の同時脱離を伴って、インビボでそれぞれ（Ｉ’）及び（II’）に転換するとされている。

したがって、本発明は、式（Ｉ’）又は（II’）の化合物に関し、前記化合物はシクロプロピル基を含み、これは、式（Ｉ）又は（II）の化合物のＨ−Ｒ^１の転位及びそれからの同時脱離によって得られる。

本明細書全般において、式（Ｉ）又は（II）の化合物に言及する場合、（Ｉ’）及び（II’）中にない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、式（Ｉ’）又は（II’）の化合物それぞれへの言及を含むものと理解されたい。同様に、式（Ｉ）又は（II）の構造の一部（断片）、リンカー−試剤接合体又は接合体に言及する場合、（Ｉ’）及び（II’）中にない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、式（Ｉ’）又は（II’）の同様の構造の一部（断片）、リンカー−試剤接合体又は接合体それぞれへの言及を含むものとする。

別の態様では、本発明は、式（VII）若しくは（VIII）の化合物、

（式中、
Ｒ^１はハロゲン及びＯＳＯ_２Ｒ^ｕから選択され、但し、Ｒ^ｕは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
Ｒ^２はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキルから選択され、
Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキルから独立に選択され、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４及びＲ^４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ^２は、Ｏ、Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１４’）及びＮＲ^１４’から選択され、但し、Ｒ^１４はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、Ｒ^１４’は存在していなくても、又はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル若しくはアシルから選択されてもよく、
各Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７及びＲ^７’は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＯ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^ｋ、ＳＲ^ｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｋ、ＯＲ^ｋ、ＮＨＲ^ｋ、Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｒ^Ｌ、^＋Ｎ（Ｒ^ｋ）（Ｒ^Ｌ）Ｒ^ｍ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｋ）（ＯＲ^Ｌ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｋ）（ＯＲ^Ｌ）、ＳｉＲ^ｋＲ^ＬＲ^ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｒ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｒ^Ｌ、Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｋ及びＮ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｒ^ｋから独立に選択され、但し、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ及びＲ^ｍは、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１２アリール又はＣ_４−１２ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ及びＲ^ｍの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
且つ／又はＲ^５＋Ｒ^５’、及び／又はＲ^６＋Ｒ^６’、及び／又はＲ^７＋Ｒ^７’は、独立に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ^１２であり、但し、Ｒ^１２はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選択され、
且つ／又はＲ^５’及びＲ^６’、及び／又はＲ^６’及びＲ^７’、及び／又はＲ^７’及びＲ^１４’は存在せず、これは、Ｒ^５’及びＲ^６’、及び／又はＲ^６’及びＲ^７’、及び／又はＲ^７’及びＲ^１４’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^１４及びＲ^１４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ^１はＯ、Ｓ及びＮＲ^１３から選択され、但し、Ｒ^１３はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキルから選択され、
Ｘ^３はＯ、Ｓ及びＮＲ^１５から選択され、但し、Ｒ^１５はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、
或いは、−Ｘ^３−は−Ｘ^３ａ及びＸ^３ｂ−を表し、但しＸ^３ａはそれにＸ^４が結合している炭素に結合しており、Ｘ^３ｂはＲ^１０に対してオルト位でフェニル環に結合しており、Ｘ^３ａはＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから独立に選択され、Ｘ^３ｂはＲ^８と同じ置換基の群から選択され、
Ｘ^４はＮ及びＣＲ^１６から選択され、但し、Ｒ^１６はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｘ^５はＯ、Ｓ及びＮＲ^１７から選択され、但し、Ｒ^１７はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＯ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^ｘ、ＳＲ^ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｘ、ＯＲ^ｘ、ＮＨＲ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ、^＋Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）Ｒ^ｚ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）（ＯＲ^ｙ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）（ＯＲ^ｙ）、ＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｒ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｚ）Ｒ^ｘ及び水溶性基から独立に選択され、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚはＨ及び置換されていてもよいＣ_１−１５アルキル、Ｃ_１−１５ヘテロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１５アリール又はＣ_４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚの任意選択の置換基のうちの１つ若しくは複数は水溶性基であってよく、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１のうちの少なくとも１つは少なくとも１つの水溶性基を含み、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１又はＸ^３ｂの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
ａ及びｂは０及び１から独立に選択され、
ｃは、０、１及び２から選択され、
但し、
ａ）置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含んでおり、ＣＯＯＨ部分が１つだけ存在し、且つ前記ＣＯＯＨ部分がＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１の中に含まれている場合、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１に存在する少なくとも別の水溶性基が存在し、且つ／又は、
ｂ）Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の水溶性基の少なくとも１つは芳香族部分又はカルボニル基と接合していない脂肪族第二アミン部分であり、且つ／又は、
ｃ）Ｒ^８は

から選択され、且つ／又は
ｄ）Ｒ^９はＯＭｅであり、Ｒ^８はＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。

式（VII）及び（VIII）の化合物は、従来技術による同様の化合物に対して高い水溶性を有する。したがって、式（VII）及び（VIII）の化合物の接合体は、従来技術による同様の化合物の接合体に対して改善された特性を有する。式（VII）及び（VIII）の接合体は、例えば、改善された水溶性を有し、より少ない凝集を示し、且つより少ない副作用を示す。その理由は、そうした接合体が標的細胞に侵入する前でのこのような接合体からの式（VII）又は（VIII）の化合物の早期遊離は、水溶性基を欠く化合物に対してその極性が増大するため、非標的細胞を含む細胞に侵入する効率の低い化合物を遊離するからである。式（VII）又は（VIII）の化合物におけるカルボン酸基又は第二脂肪族アミノ基の任意選択での存在は、接合体の調製のための有用な（追加の）取っ掛かりをさらに提供する。

それらが、（VII）及び（VIII）に存在しない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、上記した式（Ｉ）及び（II）の化合物について示した特性及び実施形態は、式（VII）及び（VIII）の化合物にも適用できることに留意されたい。したがって、本明細書全体において、式（Ｉ）又は（II）の化合物に言及する場合、それらが、（VII）及び（VIII）に存在しない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、それぞれ式（VII）又は（VIII）の化合物への言及を含むことを理解されたい。同様に、式（Ｉ）又は（II）の構造の一部（断片）、リンカー−試剤接合体又は接合体に言及する場合、それらが、（VII）及び（VIII）に存在しない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、式（VII）又は（VII）のそれぞれ同様の構造の一部（断片）、リンカー−試剤接合体又は接合体への言及を含むものとする。同様に、式（Ｉ’）又は（II’）の化合物に言及する場合、それらが、（VII）及び（VIII）のシクロプロピル含有類似体に存在しない（Ｉ’）及び（II’）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、化合物（VII）又は（VIII）のシクロプロピル含有類似体への言及を含むことを理解されたい。

接合体及びリンカー−試剤接合体
他の態様では、本発明は、インビボで、且つ１つ又は複数の段階で、式（Ｉ）又は（II）の化合物にそれぞれ転換させることができる式（Ｉ）又は（II）の化合物の接合体に関する。これらの接合体は、式（Ｉ）又は（II）の化合物の薬物動態学的特性及び他の特性に好都合な影響を及ぼすことができる。一実施形態では、本発明は、少なくとも１つのプロモエティー（promoiety）、すなわちインビボで取り外されて式（Ｉ）又は（II）の化合物を放出できる部分と接合体した式（Ｉ）又は（II）の化合物を含む接合体に関する。他の実施形態では、本発明はプロモエティーと接合体した式（Ｉ）又は（II）の化合物を含む接合体に関する。

他の態様では、本発明は式（III）の化合物、

式（III）から、ＬはＶ^１にも、且つ／又はＹにも結合することができることを理解されたい。ＬがＹと結合している場合、これはＶ^１とＬの両方、並びに１つ又は複数のＺがＹと結合していることを意味する。Ｙが存在しない場合、ＬはＶ^１と結合していなければならず、ＬはＺと直接結合することはできない。

式（Ｉ）又は（II）の化合物と結合しているＶ^２（−Ｌ^２−Ｌ（−Ｖ^１−Ｙ）_ｐ）_ｑ（Ｚ）_ｚ−１及び１つ又は複数のＶ^２’（−Ｌ^２’−Ｌ’（−Ｖ^１’−Ｙ’）_ｐ’）_ｑ’（Ｚ’）_ｚ’−１部分を、本明細書ではプロモエティーと称する。

本発明は式（IV）の化合物

（式中、ＲＭは反応性部分であり、ＬがここではＲＭを１つ若しくは複数のＶ^１及び／又はＹと連結していること以外は、Ｌ、Ｖ^１、Ｙ、Ｚ、ｐ及びｚは上記定義通りであり、Ｖ^１、Ｙ及びＺは保護基を含むことができ、上記に定義したＺ中に存在していてもよい１つ又は複数のＶ^２’−Ｌ^２’部分は、反応性部分であるＲＭ’によって任意選択で、且つ独立に置き換えられていてよく、但し、（IV）の中に２つ以上の反応性部分がある場合、反応性部分は同じであっても異なっていてもよい）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物にも関する。これらのリンカー−試剤接合体は、式（III）の化合物用の中間体としてもしなくてもよい。

式（Ｉ）又は（II）の化合物と結合しているＲＭ−Ｌ（−Ｖ^１−Ｙ）_ｐ（Ｚ）_ｚ−１及び１つ又は複数のＲＭ’−Ｌ’（−Ｖ^１’−Ｙ’）_ｐ’（Ｚ’）_ｚ’−１部分を、本明細書ではプロモエティーと称する。

本発明は、鏡像異性的に純粋であり、且つ／又はジアステレオマー的に純粋な式（III）及び（IV）の化合物、並びに式（III）及び（IV）の化合物の鏡像異性体及び／又はジアステレオマー混合物に関することを理解されたい。

例えば合成の際の不完全な結合反応の結果として、式（III）又は（IV）の化合物の１つ若しくは複数のＹ及び／又はＶ^１部分がＺと結合していないＺのための結合部位を含む場合、これらの結合部位は、その代わりにＨ、ＯＨ又は離脱基と結合すると考えられる。前記結合部位のすべてがＺと結合している場合、ｚは前記結合部位の数と等しいか、或いはｚはそれより小さい。本発明の化合物は、その混合物の各成分が異なるｚ値を有する混合物として存在することができる。例えば、その化合物は、２つの別個の化合物、すなわちｚが４である一方の化合物とｚが３である他方の化合物の混合物として存在することができる。さらに所与のｚについて、Ｚは、１つ若しくは複数のＹ及び／又はＶ^１部分の中の個別のセットの結合部位と結合することができるので、化合物は異性体の混合物として存在することができる。

明確にするために、式（III）又は（IV）内での１つの第１の部分と他の部分との結合を指す場合、通常、式（III）又は（IV）内で前記第１の部分と直接隣接している前記他の部分だけについて言及するものとする。前記他の部分のうちの１つが存在しない場合、別段の明確な指定のない限り、前記第１部分は、存在するラインにおける最初の部分と実際は結合していることを理解されたい。例えば、「Ｖ^１はＹから切断されている」と表現された場合、この語句は実際には「Ｖ^１はＹから、又は、Ｙが存在しない場合Ｚから切断されている」ことを意味し、Ｙが存在しない化合物に言及されている場合、「Ｖ^１はＺから切断されている」とみなすべきである。

式（III）又は（IV）の化合物では、式（Ｉ）又は（II）の化合物は、水溶性基を介してプロモエティーと接合体することができる。この仕方では、水溶性基は、式（III）又は（IV）の化合物の水溶性にはそれほど寄与しないが、前記プロモエティーが取り除かれると、Ｚの水溶性に再び寄与することができる。

本明細書では、Ｖ^２、Ｌ^２、Ｌ、Ｖ^１、Ｙ、Ｚ、ＲＭ、ｐ、ｑ又はｚに言及される場合は常に、各Ｖ^２’、Ｌ^２’、Ｌ’、Ｖ^１’、Ｙ’、Ｚ’、ＲＭ’、ｐ’、ｑ’、又はｚ’にもそれぞれ同じことが適用できることを理解されたい。

Ｖ^１部分
式（III）又は（IV）の化合物では、Ｖ^１部分は、条件付きで切断可能であるか又は変換可能である基であってよい。すなわち、特定の条件中又はその下に置かれると、化学的、光化学的、物理的、生物学的又は酵素的過程によってＹから変換され、且つ／又は切断されるように設計される。その条件は、例えば本発明の化合物を水性環境に置くか（これはＶ^１の加水分解をもたらす）、又は本発明の化合物を、Ｖ^１を認識しそれを切断する酵素を含む環境に置くか、又は本発明の化合物を還元条件下に置くか（これはＶ^１の還元及び／又は除去をもたらす）、又は本発明の化合物を放射線、例えばＵＶ光と接触させるか（これは変換及び／又は切断をもたらす）、又は本発明の化合物を熱と接触させるか（これは変換及び／又は切断をもたらす）、又は本発明の化合物を減圧下に置くか（これは変換、例えばレトロ付加環化及び／又は切断をもたらす）、又は本発明の化合物を高温下若しくは高圧下に置く（これは変換及び／又は切断をもたらす）ことであってよい。この条件は、本発明の化合物を動物、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与した後に遭遇する可能性があり、又は、この条件は内部要因（例えば、標的特異性酵素又は低酸素）の存在又は外部要因（例えば、放射線、磁場）が加えられることによって化合物が、例えば特定の器官、組織、細胞、細胞内標的若しくは微生物標的に局在化する場合に遭遇する可能性があり、又は、この条件は、投与した際に直接既に遭遇している可能性がある（例えば、遍在性の酵素）。

一般に、Ｖ^１の変換は、直接又は間接にＹからのＶ^１の切断をもたらすことになる。本発明の化合物はプロモエティー当たり１つを超えるＶ^１部分（ｐ及び／又はｑ＞１）を含むことができる。これらのＶ^１部分は同じであっても異なっていてもよく、変換及び／又は切断のために同じ条件を必要とすることも必要としないこともある。

本発明の一態様では、接合体を、１つ又は複数の部分Ｚを標的細胞へ標的化するのに用いる。この場合、Ｖ^１部分は、例えば、標的細胞の近傍、又は標的細胞例えば腫瘍細胞の内部に存在する酵素によって切断される基質分子を含むことができる。Ｖ^１は、例えば身体の他の部分と比べて高いレベルで標的細胞の内部又はその近傍に存在する酵素によって、或いは、標的細胞の内部又はその近傍だけに存在する酵素によって切断される基質分子を含むことができる。

標的細胞特異性が、標的部位における前記Ｖ^１の選択的変換及び／又は切断だけを基にして実現される場合、切断を引き起こす条件は、好ましくは、少なくともある程度は、標的細胞特異的であるべきであるが、本発明の化合物、例えばＶ^２部分における別の標的特異性の部分の存在はこの必要性を低下させるか又は無くしてしまうことを理解することが重要である。例えば、Ｖ^２が、標的細胞中への選択的取り込みを引き起こす場合、他の細胞中に存在する酵素もＶ^１を変換し且つ／又は切断することができる。一実施形態では、Ｖ^１の変換及び／又は切断は細胞内で発生する。他の実施形態では、Ｖ^１の変換及び／又は切断は細胞外で発生する。

一実施形態では、Ｖ^１は、標的細胞、腫瘍細胞の内部又はその近傍に存在する、タンパク質分解酵素、例えばプラスミン、カテプシン、カテプシンＢ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）、又はマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーのメンバーによって認識されるアミノ酸配列からなるジ−、トリ−、テトラ−又はオリゴペプチドを含む。一実施形態では、Ｖ^１はペプチドである。他の実施形態では、Ｖ^１はジペプチドである。他の実施形態では、Ｖ^１はトリペプチドである。他の実施形態では、Ｖ^１はテトラペプチドである。さらに他の実施形態では、Ｖ^１はペプチド模倣体である。

他の実施形態では、Ｖ^１は、腫瘍細胞の内部又はその近傍に存在するβ−グルクロニダーゼによって認識されるβ−グルクロニドを含む。

一実施形態では、Ｖ^１は酵素のための基質を含む。

一実施形態では、Ｖ^１は細胞外酵素のための基質を含む。

他の実施形態では、Ｖ^１は細胞内酵素のための基質を含む。

さらに他の実施形態では、Ｖ^１はリソソーム酵素のための基質を含む。

さらに他の実施形態では、Ｖ^１はセリンプロテアーゼプラスミンのための基質を含む。

さらに他の実施形態では、Ｖ^１はカテプシンのうちの１つ又は複数、例えばカテプシンＢのための基質を含む。

さらに他の実施形態では、Ｖ^１はガラクトシダーゼのための基質を含む。

Ｖ^１が細胞外で切断される場合、１つ又は複数のＺ部分を細胞外で放出することができる。これは、これらのＺ部分が、活性化の部位を直接取り囲む細胞（例えば、標的陽性細胞）に影響を及ぼすだけでなく、拡散に起因して（バイスタンダー効果）、活性化の部位から幾分遠い細胞（例えば、標的陰性細胞）にも影響を及ぼすことができるという利点を提供する。

Ｖ^１を切断させるための酵素は、例えば抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）若しくは巨大分子の指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ）、ウイルス指向性酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）又は遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）によって、標的細胞又は標的組織の内部又はその近傍に輸送することもできる。

一実施形態では、Ｖ^１の変換及び／又は切断は抗体と結合した酵素を介して行われる。

また別の実施形態では、Ｖ^１は、低酸素状態下での還元又はニトロ還元酵素による還元によって変換させるか且つ／又は切断することができる部分、例えばニトロ（ヘテロ）芳香族部分を含む。ニトロ基が還元され、得られた部分が切断された後、存在すれば、スペーサー系Ｙの脱離によって１つ又は複数の部分Ｚの放出がもたらされる。

一実施形態では、本発明は、Ｖ^１が、デスオキシ糖又はアミノ糖の群に含めることができ、Ｄ−シリーズ又はＬ−シリーズに属し、且つ、二糖又はオリゴ糖においては同じであっても異なっていてもよい、ヘキソース、ペントース若しくはヘプトースの単糖、二糖、又はオリゴ糖である化合物に関する。そうしたＶ^１は一般にグリコシダーゼによって切断される。

他の実施形態では、Ｖ^１は式Ｃ（ＯＲ^ａ’）Ｒ^ｂ’ＣＨＲ^ｃ’Ｒ^ｄ’（式中、Ｒ^ａ’は、ヒドロキシ保護基、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^１４若しくはＲ^１４’と環を形成していてもよい置換されていてもよいＣ_１−８アルキル基、又はメチル基、ヒドロキシメチル基及び／又は式−ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｆ’の基（Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆ’同じであるか異なっており、水素、Ｃ_１−６アルキル又はアミノ保護基から選択される）で置換されていてもよい単糖、二糖若しくはオリゴ糖残基であり、その糖残基のヒドロキシ基は保護されていてもよいく、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ’及びＲ^ｄ’は、水素、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル若しくはＣ_１−８シクロアルキル又は式−ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｆ’（Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆ’は上記と同じ意味を有する）の基から独立に選択される）を有する。

一実施形態では、本発明は、Ｖ^１が、天然Ｌアミノ酸、非天然Ｄアミノ酸若しくは合成アミノ酸を含むジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、又はオリゴペプチド部分、又はペプチド模倣体或いはその任意の組合せである接合体に関する。

他の実施形態では、本発明は、Ｖ^１がトリペプチドを含む化合物に関する。トリペプチドはそのＣ末端を介してＹと結合していてよい。一実施形態では、トリペプチドのＣ末端アミノ酸残基はアルギニン、シトルリン及びリジンから選択され、トリペプチドの中間アミノ酸残基はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン及びプロリンから選択され、トリペプチドのＮ末端アミノ酸残基は任意の天然又は非天然アミノ酸から選択される。

他の実施形態では、本発明は、Ｖ^１がジペプチドを含む化合物に関する。ジペプチドはそのＣ末端を介してＹと結合していてよい。一実施形態では、ジペプチドのＣ末端アミノ酸残基はアラニン、アルギニン、シトルリン及びリジンから選択され、ジペプチドのＮ末端アミノ酸残基は任意の天然又は非天然アミノ酸から選択される。

一実施形態では、Ｖ^１のＮ末端アミノ酸のα−アミノ基がＬとカップルしていない場合、このアミノ酸を、α−アミノ基と結合した適切な遮断基で官能化するか、又は、例えば遍在性酵素又はエクソペプチダーゼによって望ましくないＶ^１の早期分解が阻止されるような非天然アミノ酸であってもよい。

他の実施形態では、Ｖ^１は、Ｄ−アラニルフェニルアラニルリジン、Ｄ−バリルロイシルリジン、Ｄ−アラニルロイシルリジン、Ｄ−バリルフェニルアラニルリジン、Ｄ−バリルトリプトファニルリジン、Ｄ−アラニルトリプトファニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、バリルロイシルリジン、アラニルロイシルリジン、バリルフェニルアラニルリジン、バリルトリプトファニルリジン、アラニルトリプトファニルリジン、Ｄ−アラニルフェニルアラニルシトルリン、Ｄ−バリルロイシルシトルリン、Ｄ−アラニルロイシルシトルリン、Ｄ−バリルフェニルアラニルシトルリン、Ｄ−バリルトリプトファニルシトルリン、Ｄ−アラニルトリプトファニルシトルリン、アラニルフェニルアラニルシトルリン、バリルロイシルシトルリン、アラニルロイシルシトルリン、バリルフェニルアラニルシトルリン、バリルトリプトファニルシトルリン及びアラニルトリプトファニルシトルリンから選択される。

さらに他の実施形態では、Ｖ^１は、フェニルアラニルリジン、バリルリジン、バリルアラニン、Ｄ−フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、グリシルフェニルアラニルリジン、アラニルリジン、バリルシトルリン、Ｎ−メチルバリルシトルリン、フェニルアラニルシトルリン、イソロイシルシトルリン、トリプトファニルリジン、トリプトファニルシトルリン、フェニルアラニルアルギニン、フェニルアラニルアラニン、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシン、アラニルロイシルアラニルロイシン、アラニルアルギニルアルギニン、フェニルアラニル−Ｎ^９−トシルアルギニン、フェニルアラニル−Ｎ^９−ニトロアルギニン、ロイシルリジン、ロイシルシトルリン及びフェニルアラニル−Ｏ−ベンゾイルトレオニンから選択される。

他の実施形態では、Ｖ^１は、フェニルアラニルリジン、バリルリジン及びバリルシトルリンから選択される。したがって、一実施形態では、本発明は、Ｖ^１が、タンパク質分解酵素、プラスミン、カテプシン、カテプシンＢ、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ，prostate-specific antigen）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ，urokinase-type plasminogen activator）、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーのメンバー、又はＡＤＥＰＴ、ＶＤＥＰＴ、ＭＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ若しくはＰＤＥＰＴなどの指向性酵素プロドラッグ治療によって局在化された酵素で切断することができる基質を含むか、或いは、Ｖ^１が、低酸素状態下での還元又はニトロ還元酵素による還元によって、切断するか又は変換することができる部分を含む化合物に関する。

本発明の他の態様では、本発明の接合体は、Ｚの（薬物動態学的）特性を改善するのに（もまた）用いられる。標的部位においてプロモエティーを選択的に取り除く必要がない場合、前記プロモエティーのＶ^１は、例えば、遍在性酵素、例えば血流中に存在するエステラーゼ、若しくは例えばプロテアーゼ及びホスファターゼなどの細胞内酵素によって、ｐＨ制御された分子内環化によって、又は酸触媒作用、塩基触媒作用若しくは非触媒的加水分解によって切断された基であるか又はそれを含み、或いは、Ｖ^１は、例えば、ジスルフィドであるか若しくはそれを含むか又は隣接部分とジスルフィドを形成することができる。したがって、Ｖ^１は、Ｌ及び／又はＹの連結原子と一緒であってもよいが、例えばカーボネート、カルバメート、ウレウム、エステル、アミド、イミン、ヒドラゾン、オキシム、ジスルフィド、アセタール又はケタール基を形成することができる。これは、Ｖ^１が、Ｌ及び／又はＹの連結原子と一緒であってもよいが、例えば−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）−、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）−、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）−、−Ｃ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ＝、＝Ｃ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｏ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ^ｆ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^ｆ）−、−Ｎ（Ｒ^ｆ）−Ｎ＝Ｃ−又は−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^ｆ）−を表すこともできることを意味する。但し、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆはＨ及び置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル又はアリールから独立に選択され、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆのうちの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成している。

Ｖ^１若しくはＶ^１−Ｙがプロモエティー全体を表すか、又はＬがＶ^１とではなくＹと結合している場合、Ｖ^１は例えばＲ^ｇ−［Ｏ（Ｒ^ｎＯ）Ｐ（Ｏ）］_ｐｐ−、Ｒ^ｇ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ｇ−ＯＣ（Ｏ）−及びＲ^ｇ−Ｎ（Ｒ^ｎ）Ｃ（Ｏ）−から選択することができる。但し、ｐｐは１〜３から選択され、各Ｒ^ｇ及びＲ^ｎは、Ｈ、及び置換されていてもよいＣ_１−１５アルキル、Ｃ_１−１５ヘテロアルキル、Ｃ_１−１５シクロアルキル、Ｃ_１−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１５アリール又はＣ_４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ^ｇとＲ^ｎは結合して、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよい。

一実施形態では、Ｖ^１はホスホノ、フェニルアミノカルボニル、４−（ピペリジノ）ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル及び４−メチルピペラジノカルボニルから選択される。

Ｖ^１は、モノ−、ジ−若しくはオリゴ糖部分であっても、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはオリゴペプチドであっても、或いは任意の他の形態であっても保護基を含むことができることに留意されたい。対応する非保護Ｖ^１を変換及び／又は切断する条件下に置いた場合、そうした保護Ｖ^１を含む本発明の化合物はＺ部分を放出することはできない。しかし、前記化合物が保護された場合、適切な条件下に置くと、そうした化合物は１つ又は複数のＺ部分を放出する。このような保護Ｖ^１を含む化合物も本発明の範囲に包含される。特に、上記のことは、式（IV）の化合物について想定可能である。官能基、具体的にはアミノ酸のための適切な保護基は有機化学者に周知であり、例えば、（T.W. Greene, Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981）を参照することができる。

式（III）及び（IV）の化合物は、１つ又は複数のＶ^１及びＶ^１’部分の変換及び／又は切断の後、最終的に式（Ｉ）若しくは（II）の化合物又は式（Ｉ’）若しくは（II’）の化合物を放出するように設計される。しかし、本発明の接合体からの式（Ｉ）若しくは（II）の化合物、式（Ｉ’）若しくは（II’）の化合物又はその誘導体の別の機構による放出も、本発明から排除されるものではない。

本発明の他の態様では、式（III）の化合物は、式（Ｉ）若しくは（II）の化合物又は式（III）の別の化合物の調製のための中間体を表す。この場合、例えばＶ^２、Ｌ^２、Ｌ及びＹは存在せず、ｐ、ｑ及びｚはすべて１であり、Ｖ^１部分は保護基であってよい。Ｖ^２’、Ｌ^２’、Ｌ’及びＹ’が存在していてもいなくてもよく、ｐ’、ｑ’及びｚ’がすべて１であってもなくてもよい、１つ又は複数のＶ^２’（−Ｌ^２’−Ｌ’（−Ｖ^１’−Ｙ’）_ｐ’）_ｑ’（Ｚ’）_ｚ’−１部分はあってもなくてもよい。一実施形態では、式（III）の化合物は、それにＶ^１部分が結合している式（Ｉ）又は（II）の化合物である。他の実施形態では、式（III）の化合物は、それにＶ^１部分及びＶ^２’（−Ｌ^２’−Ｌ’（−Ｖ^１’−Ｙ’）_ｐ’）_ｑ’（Ｚ’）_ｚ’−１部分が結合している式（Ｉ）又は（II）の化合物である。さらに他の実施形態では、式（III）の化合物は、それにＶ^１部分及びＶ^１’部分が結合している式（Ｉ）又は（II）の化合物である。

一実施形態では、Ｖ^１は保護基ではない。

他の実施形態では、Ｖ^２、Ｌ^２、Ｌ及びＹは存在しておらず、ｐ、ｑ及びｚはすべて１である。

他の実施形態では、Ｖ^１は化学的に取り除くことができる基である。

さらに他の実施形態では、Ｖ^１はＸ^１を介してＺと結合している化学的に取り除くことができる基である。

さらに他の実施形態では、Ｖ^１はＸ^１を介してＺと結合しているベンジル基である。

一実施形態では、Ｖ^１は、Ｖ^１の１つを超える官能基を介してＬと結合している。

一実施形態では、Ｖ^１はＶ^１の１つの官能基を介してＬと結合している。

一実施形態では、Ｖ^１は、Ｖ^１の天然又は非天然アミノ酸のうちの１つの側鎖中の官能基を介してＬと結合している。

他の実施形態では、Ｖ^１のＮ末端アミノ酸はそのαアミノ基を介してＬと結合している。

自己脱離スペーサー系Ｙ
存在する場合、自己脱離スペーサー系ＹはＶ^１及び場合によってはＬを、１つ又は複数の部分Ｚと連結する。

自己脱離スペーサー系Ｙを、本発明の接合体中に組み込んで、Ｚ又は接合体一般の特性を改善するか、適切な結合の化学的性質（chemistry）を提供するか、且つ／又はＶ^１とＺの間にスペースを生み出すことができる。

本発明の化合物はプロモエティー当たり１つを超えるスペーサー系Ｙを含むことができる。これらの部分Ｙは同じであっても同じでなくてもよい。

Ｖ^１の切断又は変換の後、Ｙの左側は保護されていない状態となり、これは、１つ又は複数の部分Ｚの放出をもたらす結果となる。自己脱離スペーサー系は、例えば国際公開第０２／０８３１８０号パンフレット及び国際公開第２００４／０４３４９３号パンフレット（その全体を参照により本明細書に組み込む）に記載されているもの、並びに当業者に知られている他の自己脱離スペーサーであってよい。

一態様では、本発明は、Ｙが
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘ（Ａ−）_ｓ
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘＣ（（Ａ）_ｓ−）_ｒ又は
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘＣ（Ｄ（（Ａ）_ｓ−）_ｄ）_ｒ又は
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘＣ（Ｄ（Ｅ（（Ａ）_ｓ−）_ｅ）_ｄ）_ｒ、又は
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘＣ（Ｄ（Ｅ（Ｆ（（Ａ）_ｓ−）_ｆ）_ｅ）_ｄ）_ｒ
（式中、Ｗ及びＸはそれぞれ単一放出の１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサー（ｎ≧１）であり、同じであるか又は異なっており、
Ａは環化によって環状ウレウム誘導体を生成するω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーであり、
Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦはそれぞれ活性化によってｒ、ｄ、ｅ及びｆ基をそれぞれ最大限放出することができる自己脱離複数放出スペーサー又はスペーサー系であり、
ｓは０又は１であり、
ｒ、ｄ、ｅ及びｆは分岐度を表す数であり、
ｗ及びｘは重合度を表す数であり、
ｒ、ｄ、ｅ及びｆは独立に２（含む）〜２４（含む）の整数であり、
ｗ及びｘは独立に０（含む）〜５（含む）の整数である）
から選択される化合物に関する。

本発明の他の態様では、自己脱離複数放出スペーサー系Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは次式を有する部分から独立に選択される。

（式中、ＢはＮＲ^２１、Ｏ及びＳから選択され、
ＰはＣ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）Ｑ−（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘであり、
Ｑは存在しないか又は−Ｏ−ＣＯ−であり、
Ｗ及びＸはそれぞれ単一放出の１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサー（ｎ≧１）であり、同じであるか又は異なっており、
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ及びＯは次式を有する部分から独立に選択され、

Ｇ、Ｊ及びＭは、さらに、Ｐ及び水素の群から選択することができ、但し、Ｇ、Ｊ及びＭのうちの２つが水素である場合、残る基は

であるか、又は

であり、同時に、

と接合していなければならず、
Ｒ^２１はＨ及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４及びＲ^２５は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＯ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ_ｘ、ＳＲ_ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ_ｘ、ＯＲ_ｘ、ＮＨＲ_ｘ、Ｎ（Ｒ_ｘ）Ｒ_ｘ ^１、^＋Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｘ ^１）Ｒ_ｘ ^２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｘ）（ＯＲ_ｘ ^１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_ｘ）（ＯＲ_ｘ ^１）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ^１）Ｒ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ）ＲＸ^１、Ｎ（ＲＸ^１）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｎ（Ｒ_ｘ ^１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｘ及びＮ（ＲＸ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ ^２）Ｒ_ｘから独立に選択され、Ｒ_ｘ、Ｒ_ｘ ^１及びＲ_ｘ ^２は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−２０アリール又はＣ_４−２０ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ_ｘ、Ｒ_ｘ ^１及びＲＸ^２は一緒になって１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、置換基Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４及びＲ^２５のうちの２つ以上は互いに結合して１つ若しくは複数の脂肪族又は芳香族環状構造を形成していてもよく、
ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｈ’、ｇ’、ｋ’、ｊ’、ｎ’、ｍ’は分岐度を表す数であり、独立に０、１又は２であり、但し、
Ｇ＝水素又はＰである場合、ｇ、ｈ、ｉ、ｈ’及びｇ’はすべて０に等しく、
Ｊ＝水素又はＰである場合、ｊ、ｋ、ｌ、ｋ’及びｊ’はすべて０に等しく、
Ｍ＝水素又はＰである場合、ｍ、ｎ、ｏ、ｎ’及びｍ’はすべて０に等しく、
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ又はＯが

である場合、
それぞれ、ｇ＋ｇ’＝１、ｈ＋ｈ’＝１、ｉ＝１、ｊ＋ｊ’＝１、ｋ＋ｋ’＝１、ｌ＝１、ｍ＋ｍ’＝１、ｎ＋ｎ’＝１又はｏ＝１であり、
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ又はＯが

である場合、
それぞれ、ｇ＋ｇ’＝２、ｈ＋ｈ’＝２、ｉ＝２、ｊ＋ｊ’＝２、ｋ＋ｋ’＝２、ｌ＝２、ｍ＋ｍ’＝２、ｎ＋ｎ’＝２又はｏ＝１であり、
ｇ’＝０でありＧが水素又はＰでない場合、ｈ、ｈ’及びｉは０に等しく、ｇ＞０であり、
ｇ＝０でありＧが水素又はＰでない場合、ｇ’＞０であり、
ｇ’＞０でありｈ’＝０である場合、ｉ＝０であり、ｈ＞０であり、
ｇ’＞０でありｈ＝０である場合、ｈ’＞０であり、ｉ＞０であり、
ｊ’＝０でありＪが水素又はＰでない場合、ｋ、ｋ’及びｌは０に等しく、ｊ＞０であり、
ｊ＝０でありＪが水素又はＰでない場合、ｊ’＞０であり、
ｊ’＞０でありｋ’＝０である場合、ｌ＝０であり、ｋ＞０であり、
ｊ’＞０でありｋ＝０である場合、ｋ’＞０であり、ｌ＞０であり、
ｍ’＝０でありＭが水素又はＰでない場合、ｎ、ｎ’及びｏは０に等しく、ｍ＞０であり、
ｍ＝０でありＭが水素又はＰでない場合、ｍ’＞０であり、
ｍ’＞０でありｎ’＝０である場合、ｏ＝０であり、ｎ＞０であり、
ｍ’＞０でありｎ＝０である場合、ｎ’＞０であり、ｏ＞０であり、
ｗ及びｘは重合の数であり、独立に０（含む）〜５（含む）の整数である）

本発明の他の実施形態によれば、１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサーＷ及びＸは次式

（式中、
Ｑ’＝−Ｒ^３０Ｃ＝ＣＲ^３１−、Ｓ、Ｏ、ＮＲ^３１、−Ｒ^３１Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＲ^３１−であり、
Ｂ＝ＮＲ^３２、Ｏ、Ｓであり、
Ｐ＝Ｃ（Ｒ^２８）（Ｒ^２９）であり、
Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｂ及び（Ｔ−）_ｔ（Ｔ’−）_ｔ’（Ｔ’’−）_ｔ’’Ｐは、Ｂと（Ｔ−）_ｔ（Ｔ’−）_ｔ’（Ｔ’’−）_ｔ’’Ｐが２つの隣接する炭素原子又はＣ^ａ及びＣ^ｄと結合するという仕方で、Ｃ^ａ、Ｃ^ｂ、Ｃ^ｃ及びＣ^ｄと結合しており、
Ｑは存在しないか又は−Ｏ−ＣＯ−であり、
ｔ、_ｔ’及び_ｔ’’は重合度を表す数であり、独立に０（含む）〜５（含む）の整数であり、
Ｔ、Ｔ’及びＴ’’は次式

を有する部分から独立に選択され、
Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３及びＲ^３４は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＯ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ_ｘ、ＳＲ_ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ_ｘ、ＯＲ_ｘ、ＮＨＲ_ｘ、Ｎ（Ｒ_ｘ）Ｒ_ｘ ^１、^＋Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｘ ^１）Ｒ_ｘ ^２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｘ）（ＯＲ_ｘ ^１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_ｘ）（ＯＲ_ｘ ^１）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ ^１）Ｒ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ）Ｒ_ｘ ^１、Ｎ（Ｒ_ｘ ^１）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｎ（Ｒ_ｘ ^１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｘ及びＮ（Ｒ_ｘ ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ ^２）Ｒ_ｘから独立に選択され、Ｒ_ｘ、Ｒ_ｘ ^１及びＲ_ｘ ^２は、Ｈ、及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−２０アリール、又はＣ_４−２０ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ_ｘ、Ｒ_ｘ ^１及びＲ_ｘ ^２は一緒になって１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、置換基Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３又はＲ^３４のうちの２つ以上は互いに結合して１つ又は複数の脂肪族又は芳香族環構造を形成していてもよい）
を有する部分から独立に選択される。

上記式において、ＱはＯ−ＣＯであってよいが、これは存在しなくてもよい。例えば、自己脱離スペーサーと離脱する基の間にベンジルエーテル結合を有する化合物（オキシカルボニル官能基は存在しない（Ｑは存在しない））は自己脱離を受けると報告されている（Toki, B.E.; Cerveny, C.G.; Wahl, A.F.; Senter, P.D. J. Org. Chem., 2002, 67, 1866-1872）。

本発明の他の実施形態によれば、ω−アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーＡは次式を有する部分である。

（式中、
ａは０又は１の整数であり、
ｂは０又は１の整数であり、
ｃは０又は１の整数であり、但し、ａ＋ｂ＋ｃ＝２又は３であり、
Ｒ^３５及びＲ^３６は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１及びＲ^４２は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＯ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ_ｘ、ＳＲ_ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ_ｘ、ＯＲ_ｘ、ＮＨＲ_ｘ、Ｎ（Ｒ_ｘ）Ｒ_ｘ ^１、^＋Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｘ ^１）Ｒ_ｘ ^２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｘ）（ＯＲ_ｘ ^１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_ｘ）（ＯＲ_ｘ ^１）、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ ^１）Ｒ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ）Ｒ_ｘ ^１、Ｎ（Ｒ_ｘ ^１）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｎ（Ｒ_ｘ ^１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｘ及びＮ（Ｒ_ｘ ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ ^２）Ｒ_ｘから独立に選択され、Ｒ_ｘ、Ｒ_ｘ ^１及びＲ_ｘ ^２は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−２０アリール又はＣ_４−２０ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ_ｘ、Ｒ_ｘ ^１及びＲ_ｘ ^２は一緒になって１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１及びＲ^４２は１つ又は複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族環構造の一部であってもよく、置換基Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１又はＲ^４２のうちの２つ以上は互いに結合して１つ又は複数の脂肪族若しくは芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよい）

一実施形態では、本発明は、Ｘ^１がＯであり、Ｙが、Ｙの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを介してＸ^１と結合している化合物に関する。

一実施形態では、スペーサー系Ｙは以下のものから選択される。

他の実施形態では、スペーサー系Ｙは以下のものである。

自己脱離スペーサーの他の例には、これらに限定されないが、置換されていてもよい４−アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系、及び２−アミノフェニルプロピオン酸アミドなどの環化を受けることができるスペーサー（国際公開第２００５／０７９３９８号パンフレット、国際公開第２００５／１０５１５４号パンフレット、及び国際公開第２００６／０１２５２７号パンフレット参照）、並びに「トリメチル−ロック」環化スペーサー（Greenwald, R.B., Choe, Y.H., McGuire, J., Conover, C.D. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250）が含まれる。アミン含有離脱基がα−位で連結されているグリシンスペーサーは、本発明の化合物に有用な別のスペーサーである（Kingsbury, W.D.; Boehm; J.C.; Mehta, R.J.; Grappel, S.F.; Gilvarg, C. J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451）。

本発明の接合体では、スペーサー系Ｙは、２つ以上のＶ^１部分と結合することができる。この場合、これらのＶ^１部分のうちの１つの変換及び／又は切断は、１つ又は複数のＺ部分の放出をトリガーすることができる。異なる条件下で変換されるか又は切断されたＶ^１部分が同じＹと結合した場合、本発明の接合体がいくつかの異なる条件の１つの下に置かれたときに１つ又は複数のＺ部分の放出が起こる。或いは、自己脱離させるために、２回又はそれ以上トリガーされることが必要なスペーサー系Ｙを用いることができる。そうした自己脱離スペーサーの例はビシンスペーサーである（Greenwald, R. B.; Zhao, H.; Yang, K.; Reddy, P.; Martinez, A. J. Med. Chem. 2004, 47, 726-734）。そうしたスペーサーを、前記スペーサーと結合した選択的に切断可能な異なるＶ^１部分と組み合わせて用いる場合、Ｚが放出される前に２つの異なる条件が満たされなければならないので、Ｚの放出の選択性は増大する。

連結基Ｌ
連結基Ｌは１つ又は複数のＶ^１及び／又はＹ部分をＬ^２又はＲＭと連結する。ＬがＶ^１と結合しており、その化合物が早期分解を受け易くない場合、合成はより直接的であってよい。ＬとＹの結合は、Ｖ^１をより簡単に変換及び／又は切断することができるという利点を有する。ＬとＹを結合させる他の理由は、例えば、Ｖ^１の切断の際にＹ（の一部）がＬと結合したまま残り、これが反応性小分子の放出を阻止するため、或いは、その化合物が改善された（薬物動態学的）特性、溶解性又は凝集挙動を示すためである。Ｌは、Ｖ^１又はＹをＬ^２か又はＲＭと直接連結する結合であってよい。しかし、他の態様では、Ｌは１つ若しくは複数の部分Ｖ^１／ＹとＬ^２又はＲＭ部分を官能的に連結するか又はスペースをもたせる連結基である。式（IV）の化合物では、例えば官能部分が結合されている場合、スペーシングは、反応性部分ＲＭが反応パートナーに、よりアクセスできるようにすることができる。式（III）の化合物では、スペーシングは、Ｖ^２をさらに取り除くことができ（特にＶ^１の酵素的な切断又は変換の場合に）、Ｖ^１を変換及び／又は切断する速度を向上させることができるので、より良好なＶ^１のアクセス性を提供することができる。Ｌが式（III）又は（IV）の化合物の水溶性に寄与するように、連結基Ｌは、水溶性部分であるか、又は１つ若しくは複数の水溶性部分を含むことができる。Ｌは、式（III）又は（IV）の化合物の水溶性も増大させる部分／部分（複数）であってもなくてもよい、式（III）又は（IV）の化合物の凝集を低減させる部分であるか、又は１つ若しくは複数のそうした部分を含むことができる。連結基Ｌは、１つ若しくは複数のＶ^１及び／又はＹ部分及びＬ^２又はＲＭとの選択的結合をもたらすように、その両末端で適切な官能基を含まなければならない。

一態様では、Ｌ部分は直鎖、分鎖又は樹枝状部分であり、その結果、Ｌ部分は１つを超えるＶ^１及び／又はＹ部分と結合することもできる。分岐は、１つ若しくは複数の環構造を介して、或いは、例えば炭素、窒素、ケイ素又はリンであってよい１つ若しくは複数の分岐原子において発生することができる。

Ｖ^１／Ｙとの結合反応では、化学的転換が不完全であるため、すべての分鎖がＶ^１及び／又はＹ部分と結合できるわけではないので、Ｖ^１及び／又はＹと結合しているＬ中の分鎖の数は分鎖の合計数と必ずしも同じではない。これは、Ｌは、Ｖ^１又はＹと結合していないが、その代わりに官能基Ｈ、ＯＨ又は離脱基で末端を形成する分鎖を含むことができることを意味する。

したがって、Ｌが分岐している場合、本発明の化合物は、その各成分が異なるｐ値を有する混合物として存在すことができる。例えば、化合物は、２つの別個の化合物、ｐが２である一方の化合物とｐが３である他方の化合物の混合物として存在することができる。さらに、所与のｐについて、Ｖ^１／ＹはＬ上の別個のセットの分鎖と結合できるので、化合物は異性体の混合物として存在することができる。

一実施形態では、Ｌは結合である。

他の実施形態では、Ｌは直鎖リンカーである。

他の実施形態では、Ｌは、アジド基を含む分子とアセチレン基を含む分子の間の付加環化反応によって構築された直鎖リンカーである。

他の実施形態では、Ｌは分鎖リンカーである。

他の実施形態では、Ｌは樹枝状リンカーである。樹枝状構造は、例えばアジド基を含む分子とアセチレン基を含む分子の間の付加環化反応によって構築することができる。

一実施形態では、ｐは１である。

他の実施形態では、ｐは２、３、４、６、８又は９である。

他の実施形態では、Ｌは次式で表される。

（式中、
Ｘ^８１及びＸ^８２はそれぞれ独立にＯ、ＮＲ^８５又はＳであり、
各Ｘ^８３及びＸ^８４はそれぞれ独立にＯ、ＮＲ^８６又はＳであり、
各ｘ８１、ｘ８２、ｘ８３及びｘ８４は独立に０又は１であり、
ｐ’’は分岐度を表す数であり、１（含む）〜１２８（含む）から選択される整数であり、
ｐ’’’は分岐度を表す数であり、０（含む）〜１２７（含む）から選択される整数であり、
ｐ’’＋ｐ’’’≦１２８であり、
各ＤＤは独立にＨ、ＯＨ又は離脱基であり、
Ｒ^８０は存在しないか又は樹枝状、分鎖若しくは非分鎖の部分のいずかであって、置換されていてもよいアルキレン若しくはポリアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン若しくはポリヘテロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン若しくはポリアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン若しくはポリヘテロアリーレン、置換されていてもよいシクロアルキレン若しくはポリシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン若しくはポリヘテロシクロアルキレン、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｖ−、−アルキレン−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｖ−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｖ−アルキレン−、−アルキレン−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｖ−、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｖ−ヘテロアルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｖ−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｖ−ヘテロアルキレン−、−アルキレン−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｖ−ヘテロアルキレン−、樹枝状構造物及びオリゴペプチド、又は上記のうちの２つ以上の任意の組合せから選択され、
Ｒ^８５及びＲ^８６はＨ及びＣ_１−８アルキルから独立に選択され、
ｖは１（含む）〜５００（含む）から選択される）

例えば、Ｌは、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０アルキレンカルボニル、Ｃ_１−１２アルキレンオキシカルボニル、Ｃ_１−１２カルボニルアルキレン、Ｃ_１−１２カルボニルアルキレンオキシカルボニル及び（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｖ−カルボニルから選択することができる。

一実施形態では、Ｌは以下のものから選択される。

反応性部分ＲＭ及び連結基Ｌ^２
式（IV）の化合物の反応性部分ＲＭは連結基Ｌと結合しており、反応パートナー上の適切な官能基と反応することができる。

本発明の一実施形態では、反応性部分ＲＭは部分Ｖ^２上の官能基と反応するように設計され、これは式（III）の化合物の生成をもたらす。この反応では、部分ＲＭは部分Ｌ^２へ変換される。他の実施形態では、反応性部分ＲＭは、その場、例えばインビボで相補的部分と反応して、式（III）の化合物であってもなくてもよい化合物を生成するように設計される。

本発明の一態様では、反応性部分ＲＭは、反応パートナー、例えばＶ^２上の求核基、例えばチオール基、アミノ基又はヒドロキシ基と反応する求電子基を含む。

本発明の他の態様では、反応性部分ＲＭは、反応パートナー、例えばＶ^２上の求電子基、例えばアルデヒド基と反応する求核基を含む。

本発明の他の態様では、反応性部分ＲＭは、反応パートナー、例えばＶ^２上の適切な相補的付加環化パートナー部分、例えばジエン、アルケン、１，３−ダイポーラロフィル又は１，３−ダイポールと反応する付加環化パートナー部分、例えばアルケン、ジエン、１，３−ダイポール又は１，３−ダイポーラロフィルを含む。

本発明の他の態様では、反応性部分ＲＭは、金属触媒作用、生体触媒作用又は酵素触媒作用の条件下、例えばパラジウム触媒作用の条件下で、反応パートナー、例えばＶ^２上の適切な相補的基と結合することができる基を含む。

本発明の一態様では、反応性部分ＲＭは、これらに限定されないが、

（式中、
Ｘ^８は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５０、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５０から選択され、
Ｘ^９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トリフリル及び−Ｏ−トシルから選択され、
Ｒ^５０はＣ_１−Ｃ_１０アルキル又はアリールである）
である。

一実施形態では、部分ＲＭは

から選択される。これは、それを反応パートナー、例えば部分Ｖ^２上のチオール基と反応できるようにする。

一実施形態では、部分ＲＭは

である。これは、それを反応パートナー、例えば部分Ｖ^２上のチオール基と反応できるようにする。

他の実施形態では、部分ＲＭは

から選択される。これは、それを反応パートナー、例えば部分Ｖ^２上のアミノ基、例えば第一又は第二アミノ基と反応できるようにする。

他の実施形態では、部分ＲＭは

から選択される。これは、それを反応パートナー、例えば部分Ｖ^２上のアルデヒド基と反応できるようにする。

式（III）の化合物の連結基Ｌ^２は、反応性部分ＲＭがＶ^２と反応した場合のＲＭの残り部分を表す。次いでこの基は部分Ｖ^２をＬと連結する。残る基は結合であってよい。しかし、一般にＬ^２は連結基である。式（III）の化合物が式（IV）の化合物以外を介して生成する場合、Ｌ^２はＲＭの残り部分を表さないが、同様の又は同一の部分を表すことができ、さらに、例えば、置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−７シクロアルキレン、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ_５−１０アリーレン及びＣ_５−１０ヘテロアリーレンから選択することができる。

一実施形態では、部分Ｌ^２は結合である。

他の実施形態では、部分Ｌ^２は、これらに限定されないが、次式のものである。

他の実施形態では、部分Ｌ^２は次式のものである。

部分Ｖ^２
部分Ｖ^２は官能部分であり、これは本発明の化合物に追加の官能性を付与するることを意味する。

一実施形態では、Ｖ^２は標的化部分である。他の実施形態では、Ｖ^２部分は本発明の化合物の薬物動態学的特性を改善する部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、標的部位での本発明の化合物の蓄積をもたらす部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物の水溶性を改善する部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物の疎水性を増大させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物の溢出（extravasation）を低減させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物の排出を低減させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物の免疫原性を低減させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物の循環時間を長くする部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物が生物学的バリヤー、例えば膜、細胞壁又は血液脳関門を通過する能力を高める部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物が内部移行する能力を高める部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物の凝集を引き起こす部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物の凝集を低減させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物のミセル又はリポソームの生成させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物の他の分子、例えば生体分子との錯化を引き起こす部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、相補的ヌクレオチド配列、例えばＲＮＡ又はＤＮＡと錯体をつくるポリヌクレオチド部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は、本発明の化合物を、他の部分、例えば（官能化された）表面又は固体支持体との結合、会合、相互作用又は錯化させる部分である。

他の実施形態では、Ｖ^２は２つ以上の異なる機能を示す。

本発明の一態様では、部分Ｖ^２は、受容体、受容体複合体、抗原又は所与の標的細胞集団と会合する他の受容性部分と、結合するか、反応的に会合するか又は錯体を形成する任意の単位をその範囲内に含む。Ｖ^２は、治療的に或いは生物学的に改変させるのに求められる細胞集団の部分と結合するか、錯体を形成するか、又は反応する任意の分子であってよい。Ｖ^２部分は、その１つ又は複数の部分Ｚを、それとＶ^２が反応するか又はそれにＶ^２が結合する特定の標的細胞集団に送達する働きをする。そうしたＶ^２部分には、これらに限定されないが、アプタマー、完全長抗体及び抗体断片、レクチン、生物反応修飾物質、酵素、ビタミン、成長因子、ステロイド、栄養素、糖残基、オリゴ糖残基、ホルモン並びにその任意の誘導体、又はこれらの任意の組合せが含まれる。結合するか、反応的に会合又は錯体化した際、本発明の化合物は内部移行してもしなくてもよい。内部移行が起こった場合、Ｖ^１の変換及び／又は切断は標的細胞内で起こることが好ましい。

有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド又はペプチドＶ^２部分には、これらに限定されないが、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」，epidermal growth factor）、ボンベシン、ガストリン及びその誘導体、特にテトラペプチド配列Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ_２を含むもの、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−ａ及びＴＧＦ−Ｐなどの形質転換成長因子（「ＴＧＦ」，transforming growth factor）、腫瘍成長因子、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」、vaccinia growth factor）、インスリン及びインスリン様成長因子Ｉ及びII、レクチン並びに低比重リポタンパク質からのアポタンパク質が含まれる。

有用なポリクローナル抗体Ｖ^２部分は抗体分子の不均一集団である。対象の抗原に対するポリクローナル抗体を産生するために、当業界で知られている様々な手法を用いることができる。

有用なモノクローナル抗体Ｖ^２部分は、特定の抗原（例えば、癌細胞抗原）に対する抗体の不均一集団である。対象の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ，monoclonal antibody）は、モノクローナル抗体分子の産生をもたらす当業界で周知の任意の技術により作製することができる。

有用なモノクローナル抗体Ｖ^２部分には、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体又はキメラヒト−マウス（又は他の種）モノクローナル抗体が含まれる。ヒトモノクローナル抗体は、当業界で周知の多くの技術のいずれかによって作製することができる。

Ｖ^２部分は二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体を作製する方法も当業界で周知である。

Ｖ^２部分は、標的細胞上の抗原、例えば癌細胞抗原と免疫特異的に結合する、抗体の機能的に活性な断片、誘導体又は類似体であってよい。この関連で、「機能的に活性な」は、その断片、誘導体又は類似体が、それから断片、誘導体又は類似体が誘導される抗体が認識するのと同じ抗原を認識する抗−抗イディオタイプ抗体を誘発することができることを意味する。

他の有用なＶ^２部分は、これらに限定されないが、抗体分子のペプシン消化によって産生することができる、可変領域、軽鎖定常領域及び重鎖のＣＨ１ドメインを含むＦ（ａｂ’）_２断片、及びＦ（ａｂ’）_２断片のジスルフィド架橋を還元することによって生成することができるＦａｂ断片を含む抗体の断片を含む。他の有用なＶ^２部分は、抗体の重鎖及び軽鎖の二量体若しくはその任意の最小断片、例えばＦｖｓ又は一本鎖抗体（ＳＣＡｓ，single chain antibodies）、ドメイン抗体、アンチカリン（anticalin）、アフィボディーズ（affibodies）、ナノボディーズ（nanobodies）、或いは抗体と同じか、同様か又は同等の特異性を有する任意の他の分子である。

さらに、組換え抗体、例えば標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作製できるヒトと非ヒト部分の両方を含むキメラ及びヒト化モノクローナル抗体は有用なＶ^２部分である。キメラ抗体は、その中で異なる部分が、マウスモノクローナルから誘導される可変領域、及びヒト免疫グロブリン定常領域を有するものなどの異なる動物種から誘導される分子である。ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つ又は複数の相補性決定領域（ＣＤＲ，complementarity determining region）、及びヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する非ヒト種からの抗体分子である。

完全ヒト抗体はＶ^２部分として特に望ましい。そうした抗体は、例えば、内因性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いて作製することができる。他の実施形態では、Ｖ^２部分は、抗体の融合タンパク質又はその機能的に活性な断片若しくは誘導体であり、例えばそこにおいて、抗体は、Ｎ末端か又はＣ末端のいずれかで、抗体ではない別のタンパク質のアミノ酸配列（又はその一部分、好ましくはタンパク質の少なくとも１０、２０、又は５０個のアミノ酸部分）と共有結合（例えば、ペプチド結合）によって融合されている。その抗体又は断片は、定常ドメインのＮ末端で、他のタンパク質と共有結合で連結されていることが好ましい。

Ｖ^２部分抗体は、そうした共有結合が、抗体がその抗原結合免疫特異性を保持するのを許容する限り、任意のタイプの分子の共有結合によって改変される類似体及び誘導体を含む。例えば、これらに限定されないが、抗体の誘導体及び類似体には、例えばグリコシル化、アセチル化、ペグ化、ジスルフィド還元、リン酸化、アミド化、保護基又は遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、他のタンパク質との連結等によってさらに改変されたものが含まれる。さらに、その類似体又は誘導体は１つ若しくは複数の非天然アミノ酸を含むことができる。

Ｖ^２部分抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基中に改変（例えば、置換（例えばシステインからセリンへ）、欠失又は付加）を有する抗体を含む。具体的には、これらは、ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との相互作用に関与していることが確認されているアミノ酸残基中に改変を有する抗体を含む。改変は、抗体上の特定の位置で抗体とリンカー−試剤接合体を結合できるように導入することもできる。

特定の実施形態では、癌又は腫瘍抗原に対して免疫特異的な抗体を、本発明の化合物、組成物及び方法によるＶ^２部分として用いる。

癌細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、市販品を得るか又は化学合成法又は組換え発現技術などの当業者に知られている任意の方法で作製することができる。癌細胞抗原に対して免疫特異的なヌクレオチド配列コード化抗体は、例えばＧｅｎＢａｎｋデータベース若しくはそのようなデータベース、市販若しくはその他の供給源、文献出版物から、又は通常のクローニング及びシークエンシングによって得ることができる。

癌の治療に利用することができる抗体の例には、これらに限定されないが、転移性乳癌を有する患者の治療のためのヒト化抗ＨＥＲ^２モノクローナル抗体であるHERCEPTIN（トラスツズマブ；Genentech（社製）、CA）；非ホジキンスリンパ腫を有する患者の治療のためのキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるRITUXAN（リツキシマブ；Genentech（社製）、CA）；卵巣癌の治療のためのマウス抗体であるOvaRex（オレゴボマブ；AltaRex Corporation（社製）、MA）；結腸直腸癌の治療のためのマウスＩｇＧ_２ａ抗体であるPanorex（エドレコロマブ；Glaxo Wellcome（社製）、NC）；肺癌の治療のためのマウスＩｇＧ抗体であるIMC-BEC2（ミツモマブ；ImClone Systems（社製）、NY）；頭部癌及び頸部癌の治療のためのキメラＩｇＧ抗体であるIMC-C225（アービタックス（erbitux）;Imclone Systems（社製）、NY）；肉腫の治療のためのヒト化抗体であるＶｉｔａｘｉｎ（MedImmune（社製）、MD）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ,chronic lymphocytic leukemia）の治療のためのヒト化ＩｇＧ_１抗体であるCampath I/H（アレムツズマブ；Leukosite（社製）、MA）；血液学的悪性腫瘍の治療のためのヒト化抗ＣＤ７０抗体であるSGN-70（Seattle Genetics（社製）、WA）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ，acute myeloid leukemia）の治療のためのヒト化ＩｇＧ抗体であるSmart MI95（Protein Design Labs（社製）、CA）；非ホジキンスリンパ腫の治療のためのヒト化ＩｇＧ抗体であるLymphoCide（エプラツズマブ、Immunomedics（社製）、NJ）；急性骨髄性白血病の治療のためのヒト化抗ＣＤ３３抗体であるSGN-33（Seattle Genetics（社製）、WA）；非ホジキンスリンパ腫の治療のためのヒト化抗体であるSmart ID10（Protein Design Labs（社製）、CA）；非ホジキンスリンパ腫の治療のためのマウス抗体であるOncolym（Techniclone（社製）、CA）；ホジキンス病又は非ホジキンスリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂであるAllomune（BioTransplant（社製）、CA）；肺癌及び結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗体である抗ＶＥＧＦ（Genentech（社製）、CA）；多発性骨髄腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ４０抗体であるSGN-40（Seattle Genetics（社製）、WA）；ホジキンス病の治療のためのキメラ抗ＣＤ３０抗体であるSGN-30（Seattle Genetics（社製）、WA）；結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるCEAcide（Immunomedics（社製）、NJ）；結腸直腸癌、肺癌及びメラノーマの治療のための抗ＫＤＲキメラ抗体であるIMC-1C11（ImClone Systems（社製）、NJ）；並びに上皮成長因子陽性癌の治療のための抗ＥＧＦＲキメラ抗体であるCetuximab（ImClone Systems（社製）、NJ）が含まれる。

癌の治療に有用な他の抗体には、これらに限定されないが、以下の抗原：ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３、ＣＡ１９−９、Ｌ６、ルイスＹ、ルイスＸ、α−フェトプロテイン、ＣＡ２４２、胎盤アルカリ性ホスファターゼ、前立腺特異抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、上皮成長因子受容体、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、抗トランスフェリン受容体、ｐ９７、ＭＵＣ１−ＫＬＨ、ＭＵＣ１８、ＰＳＭＡ、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ１、ＰＳＡ、ＩＬ−２受容体、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ３３、ＣＤ２２、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ムチン、Ｐ２１、ＭＰＧ及びＮｅｕ癌遺伝子産物に対する抗体が含まれる。本発明では腫瘍関連抗原と結合する他の多くの内在化又は非内在化抗体を用いることができ、そのいくつかは概説がなされている（(a) Franke, A. E.; Sievers, E.L.; and Scheinberg, D. A. Cancer Biother. Radiopharm. 2000, 15, 459-476. (b) Murray, J. L. Semin. Oncol. 2000, 27, 2564-2570 (c) Breitling, F., and Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley and Sons, New York, 1998）。

いくつかの実施形態では、抗体は、標的細胞で発現される受容体又は受容体複合体と結合することができる抗核抗体又は抗体である。受容体又は受容体複合体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーメンバー、インテグリン、ケモカイン受容体、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー、サイトカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、補体制御タンパク質又はレクチンを含むことができる。

他の特定の実施形態では、自己免疫疾患に付随する抗原に対して免疫特異的な抗体は、本発明の化合物、組成物及び方法によるＶ^２部分として用いられる。

他の特定の実施形態では、ウイルス又は微生物抗原に対して免疫特異的な抗体は、本発明の化合物、組成物及び方法によるＶ^２部分として用いられる。本明細書で用いる「ウイルス抗原」という用語は、これらに限定されないが、免疫反応を誘発することができる任意のウイルスペプチド又はポリペプチドタンパク質を含む。本明細書で用いる「微生物抗原」という用語は、これらに限定されないが、免疫反応を誘発することができる任意の微生物ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、単糖類、多糖類又は脂質を含む。

新規な抗体が絶えず発見され、開発されており、本発明は、これらの新規な抗体も本発明の化合物に組み込まれるものとする。

Ｖ^２は、例えばＶ^２上のヘテロ原子を介して反応性部分ＲＭと反応することができる。Ｖ^２上にあってよいヘテロ原子には、これらに限定されないが、イオウ（一実施形態では、スルフヒドリル基からのイオウ）、酸素（一実施形態では、カルボキシル又はヒドロキシル基からの酸素）及び窒素（一実施形態では、第一又は第二アミノ基からの窒素）が含まれる。Ｖ^２は、例えば炭素原子（一実施形態では、カルボニル基からの炭素原子）を介して反応することもできる。これらの原子は、Ｖ^２の自然状態、例えば天然由来の抗体でＶ^２上に存在してよく、又は化学的改変によってＶ^２に導入することもできる。

遊離スルフヒドリル基は、抗体（断片）をジチオトレイトール（ＤＴＴ，dithiothreitol）又はトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ，tris(2-carboxyethyl)phosphine）などの還元剤と反応させることによって抗体又は抗体断片中に生成させることができる。この方法で、１〜約２０個のスルフヒドリル基、一般に約１〜約９個のスルフヒドリル基を有する修飾抗体を得ることができる。

或いは、Ｖ^２は、１個又は複数のスルフヒドリル基を有するように化学的改変できる１個又は複数の炭水化物基を有することができる。代替案として、スルフヒドリル基は、Ｖ^２上の、例えばリジン部分のアミノ基を、２−イミノチオラン（トラウト試薬）又は他のスルフヒドリル生成剤と反応させて生成させることができる。

一実施形態では、Ｖ^２部分は受容体結合部分である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分は抗体又は抗体断片である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はモノクローナル抗体又はその断片である。

一実施形態では、Ｖ^２は１個又は複数のスルフヒドリル基を有し、Ｖ^２は、これらのスルフヒドリル基のイオウ原子のうちの１つ又は複数のを介して、式（IV）の化合物の１つ又は複数のＲＭ部分と反応して、式（III）の化合物を生成する。

さらに他の実施形態では、Ｖ^２は、化学的に還元されてスルフヒドリル基（各ジスルフィド結合について２つ）となり、次いで１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができるジスルフィド結合を含む。

他の実施形態では、Ｖ^２は、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる約１〜約３個のスルフヒドリル基を含む。

他の実施形態では、Ｖ^２は、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる約３〜約５個のスルフヒドリル基を含む。

他の実施形態では、Ｖ^２は、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる約７〜約９個のスルフヒドリル基を含む。

他の実施形態では、Ｖ^２は、化学的に改変されて１個又は複数のスルフヒドリル基を有する１個又は複数の炭水化物基を有することができる。Ｖ^２は、これらの１個又は複数のスルフヒドリル基のイオウ原子を介してＲＭ部分と反応する。

他の実施形態では、Ｖ^２は、化学的に改変されて１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応できる１個又は複数のスルフヒドリル基を有する１個又は複数のリジン基を有することができる。スルフヒドリル基と反応できる反応性部分には、これらに限定されないが、カルバモイルハライド、アシルハライド、α−ハロアセトアミド、ハロメチルケトン、ビニルスルホン、マレイミド及び２−ジスルファニルピリジンが含まれる。

さらに他の実施形態では、Ｖ^２は、酸化されて１個又は複数のアルデヒド基を提供することができる１個又は複数の炭水化物基を有することができる。次いで対応するアルデヒドは、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる。Ｖ^２上のカルボニル基と反応することができる反応性部分には、これらに限定されないが、ヒドラジン、ヒドラジド、アミン及びヒドロキシルアミンが含まれる。

さらに他の実施形態では、Ｖ^２は、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる、例えばリジン残基からの１個又は複数のアミノ基を有することができる。アミノ基と反応することができる反応性部分には、これらに限定されないが、カルバモイルハライド、α−ハロアセトアミド、アシルハライド、アルデヒド、イソシアネート及びイソチオシアネートが含まれる。

式（III）の接合体は、その各成分が異なるｑ値を有する混合物として存在することができる。例えば、化合物は、２つの別個の化合物、ｑが３である一方の化合物と、ｑが４である他方の化合物の混合物として存在することができる。式（III）の化合物を分析する場合、ｑは、Ｖ^２部分当たりのＬ^２−Ｌ（−Ｖ^１−Ｙ−）_ｐ（Ｚ）_ｚ／ｑ単位の（丸めた）平均数でよいことを理解されたい。さらに、ｑＬ^２−Ｌ（−Ｖ^１−Ｙ−）_ｐ（Ｚ）_ｚ／ｑ部分はＶ^２上の別個のセットの官能基と結合することができるので、所与のｑについて、化合物は異性体の混合物として存在することができる。すべての単位が同じであるか、且つ／又は同数のＺ部分を含む場合だけ、各単位におけるＺ部分の数はｚ／ｑに等しいことに留意されたい。

一実施形態では、Ｖ^２部分はイオウ原子を介してＬ^２と結合している。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はイオウ原子を介してＬ^２と結合しており、ｑは約１〜約２０の範囲である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はイオウ原子を介してＬ^２と結合しており、ｑは約１〜約９の範囲である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はイオウ原子を介してＬ^２と結合しており、ｑは約１〜約３の範囲である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はイオウ原子を介してＬ^２と結合しており、ｑは約２である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はイオウ原子を介してＬ^２と結合しており、ｑは約３〜約５の範囲である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はイオウ原子を介してＬ^２と結合しており、ｑは約４である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はイオウ原子を介してＬ^２と結合しており、ｑは約７〜約９の範囲である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はイオウ原子を介してＬ^２と結合しており、ｑは約８である。

一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在する。

一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、３つの化合物のｑはそれぞれ１、２及び３である。

一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、３つの化合物のｑはそれぞれ３、４及び５である。

一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、３つの化合物のｑはそれぞれ５、６及び７である。

一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、３つの化合物のｑはそれぞれ７、８及び９である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分は窒素原子を介してＬ^２と結合している。

さらに他の実施形態では、Ｖ^２部分は炭素原子を介してＬ^２と結合している。

本発明の他の態様では、Ｖ^２部分は、受容体、抗原又は所与の標的部位、例えば標的細胞集団と会合している他の受容性部分との結合又はそれとの反応的会合若しくは錯化以外の機構によって、標的部位又はその近傍で本発明の化合物の蓄積を引き越す任意の単位を含む。これを実現するための１つの方法は、Ｖ^２部分として、例えば、高い透過性及び保持（ＥＰＲ）効果によって充実性腫瘍組織を標的とする大きな巨大分子を用いることである。Ｒｉｎｇｓｄｏｒｆは抗腫瘍剤が腫瘍を標的とするためにポリマーを用いることを報告している（Ringsdorf, H. J. Polym. Sci., Polym. Symp. 1975, 51, 135-153）。このＥＰＲ効果によって、巨大分子は、その不連続な内皮との血管由来の腫瘍脈管構造の混乱した病理の結果として、充実性腫瘍中で受動的に蓄積し、これは、大きな巨大分子に過透過性をもたらし、且つ効果的な腫瘍リンパ排液の不足をもたらす。

Ｖ^２部分は例えば、分鎖又は非分鎖のポリマー、例えばポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］（ＨＰＭＡ，poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide]）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＨＥＭＡ，poly(2-hydroxyethyl methacrylate)）、ポリグルタミン酸若しくはポリ−Ｌ−グルタミン酸（ＰＧ，poly-L-glutamic acid）、カルボキシメチルデキストラン（ＣＭＤｅｘ，carboxymethyldextran）、ポリアセタール、キトサン、ポリペプチド、オリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ，polyethylene glycol）など、或いはコポリマー、例えばＨＰＭＡコポリマー、ＨＰＭＡ−メタクリル酸コポリマー、ＨＥＭＡ−メタクリル酸コポリマー、ＣＭＤｅｘコポリマー、β−シクロデキストリンコポリマー、ＰＥＧコポリマー又はポリ（乳酸−コ−グリコール）酸コポリマーであってよい（Elvira, C.; Gallardo, A.; San Roman, J.; Cifuentes, A. Molecules 2005, 10, 114-125）。本明細書では、ポリマーとコポリマーの両方をポリマーと称する。

ポリマーは、そのポリマーの一端又は両端に位置することができる任意の適切な官能基を介してＬ^２と結合することができる。これは、接合体においてｑは１〜２の範囲であることを意味する。或いは、官能基はポリマーに懸垂する基に（にも）位置し、それによって、Ｌ^２はこれらの懸垂基（一般に１〜約１０００の範囲のｑを有する）を介してポリマーと結合することが（も）できる。場合によっては、ポリマーは、懸垂基か若しくは末端基のいずれかを介してポリマーと結合している受容性部分、例えば抗体又は抗体誘導体と結合するか反応的に会合若しくは錯化し、それによって標的部位へのより向上した標的化を実現できる追加の標的化基を含むこともできる。

或いは、Ｖ^２部分は、そのサイズ又は分子量のため標的部位で蓄積できるその能力以外は標的化特性を有していない、デンドリマー又はタンパク質若しくはタンパク質断片、例えばアルブミンであってよい。

一実施形態では、Ｖ^２部分はポリマーである。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はポリマーであり、ｑは１〜約１０００の範囲である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はポリマーであり、ｑは１〜約５００、４００、３００、２００若しくは１００の範囲であるか、又は１００未満である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はポリマーであり、ｑは１〜２の範囲である。

特定の実施形態では、Ｖ^２部分はオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分はデンドリマー、タンパク質又はタンパク質断片である。

他の実施形態では、Ｖ^２部分は、受容体又は受容体複合体との事前の結合、会合又は錯化があってもなくても、生物学的バリヤー、例えば細胞膜を通して接合体を移動させることができる部分である。一実施形態では、Ｖ^２部分は、Ｔａｔペプチド又はその誘導体、断片若しくは類似体、或いは同様の膜貫通送達特性を有する部分である。他の実施形態では、Ｖ^２部分は、それに、Ｔａｔペプチド又はその誘導体、断片若しくは類似体或いは同様の膜貫通送達特性を有する部分が結合している、タンパク質若しくはタンパク質断片、抗体若しくは抗体断片、受容体結合若しくはペプチドベクター部分、又はポリマー状若しくは樹枝状部分、或いはその任意の組合せである。

したがって、本発明の一態様では、部分Ｖ^２は標的化部分であり、例えば、タンパク質若しくはタンパク質断片、抗体若しくは抗体断片、受容体結合若しくはペプチドベクター部分及びポリマー状若しくは樹枝状部分又はその任意の組合せからなる群から選択される。

本発明の他の態様では、Ｖ^２部分は、本発明の接合体の薬物動態学的特性を改善させる部分である。例えば、部分Ｖ^２は、接合体の水溶性が（さらに）改善されるように選択することができる。これは、Ｖ^２を親水性部分であるように選択することによって実現することができる。或いは、Ｖ^２部分は、循環系の中での化合物の滞留時間を長くし、化合物の溢出及び排出を低減し、凝集を低減させ、且つ／又はその免疫原性を低下させるために用いることができる。これは、例えばＶ^２を、ポリエチレングリコール又はオリゴエチレングリコール又はその誘導体であるように選択することによって実現することができる。部分Ｖ^２が、本発明の化合物の薬物動態学的特性を改善する部分である場合、Ｖ^１は非特異的に切断するか又は変換することができる部分であり、Ｖ^１’及びＶ^２’部分は存在せず、その化合物は、１つ又は複数のＺ部分の（薬物動態学的）特性を向上させるようにのみ作用する。

一実施形態では、Ｖ^２は薬物動態学的特性を改善する部分であり、Ｖ^１は特異的に切断するか又は変換することができる部分である。

他の実施形態では、Ｖ^２オリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体であり、Ｖ^１は特異的に切断するか又は変換することができる部分である。

一実施形態では、Ｖ^２は薬物動態学的特性を改善する部分であり、Ｖ^１は非特異的に切断するか又は変換することができる部分である。

他の実施形態では、Ｖ^２はオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体であり、Ｖ^１は非特異的に切断するか又は変換することができる部分である。

他の実施形態では、Ｖ^２はオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体であり、Ｖ^１は遍在性酵素で切断することができる部分である。

他の実施形態では、Ｖ^２はオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体であり、Ｖ^１は加水分解性部分である。

本発明の一態様では、Ｖ^２部分は式（VI）

で表される。但し、Ｖ^２＊、Ｌ^２＊、Ｌ^＊、Ｖ^１＊、Ｙ^＊、ｐ^＊、ｑ^＊及びｚ^＊は、Ｙ^＊がＬ^２と結合していることを除いて、本明細書で定義のＶ^２、Ｌ^２、Ｌ、Ｖ^１、Ｙ、ｐ、ｑ及びｚと同じ意味を有する。ｚ^＊は実際ｑと等しいことに留意されたい。式（III）の化合物が、式（VI）で表されるＶ^２部分を含む場合、１つ又は複数のＬ^２部分はＹ^＊と結合している。本明細書では、Ｖ^２、Ｌ^２、Ｌ、Ｖ^１、Ｙ、ｐ、ｑ又はｚに言及する場合、常に各Ｖ^２＊、Ｌ^２＊、Ｌ^＊、Ｖ^１＊、Ｙ^＊、ｐ^＊、ｑ^＊又はｚ^＊それぞれに同じことを適用できることを理解されたい。

式（III）の接合体中で式（VI）のＶ^２部分を用いることは、２つの条件付きで切断可能か又は条件付きで変換可能である部分が同じプロモエティーに存在し、したがって、２つの個々の切断／変換には、プロモエティーを完全に取り除くことが求められることを意味している。１つ又は複数のＺが放出される前に２つの異なる条件が満たされているという要件は、接合体の特性に好都合な影響を及ぼす可能性がある。例えば、それは、接合体の標的化効率を増大させることができる。２つの変換／切断は異なる細胞外／細胞内の位置で起こることができる。この場合、第２の切断によるか又は第２の変換の結果として取り除かれる部分を、第１の細胞外又は細胞内の位置から第２の細胞外又は細胞内の位置へのＺの移動を助けるのに用いることができる。

式（VI）のＶ^２部分は式（Ｉ）又は（II）の化合物の接合体において有用であるだけでなく、他の治療薬、診断薬部分等の同様の接合体にも用いることができることは明らかである。

官能部分Ｖ^２は、一緒になっていくつかの機能的特性を有することができることを理解されよう。例えば、Ｖ^２は、本発明の化合物の薬物動態学的特性を改善し、同時に標的化部分であるか又はそれを含む部分であることができる。

本発明の接合体は１つ又は複数のプロモエティーを含むことができる。これらプロモエティーは同じであっても異なっていてもよい。２つ以上のプロモエティーの存在は、接合体の特性に好都合な影響を及ぼす。例えば、それによって水溶性を改善するか、且つ／又は接合体の標的化効率を向上させることができる。一実施形態では、２つ以上のプロモエティーが存在する場合、前記プロモエティーは互いに異なっている。２つ以上の異なるプロモエティーは異なる機能を有することができ、異なる条件下で、且つ異なる細胞外／細胞内位置で取り除くことができる。

一実施形態では、Ｚと連結した１つのプロモエティーが存在する。

他の実施形態では、Ｘ^１を介してＺと連結した１つのプロモエティーが存在する。

他の実施形態では、Ｚと連結した２つのプロモエティーが存在する。

他の実施形態では、そのうちの１つがＸ^１を介している、Ｚと連結した２つのプロモエティーが存在する。

さらに他の実施形態では、Ｚと連結した３つのプロモエティーが存在する。

さらに他の実施形態では、そのうちの１つがＸ^１を介している、Ｚと連結した３つのプロモエティーが存在する。

一実施形態では、式（III）の化合物は式（III−１）又は（III−２）の化合物によって表される。

他の実施形態では、式（III）の化合物は（III−３）又は（III−４）の化合物によって表される。

但し、Ｙ’はＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１の一部である原子と結合している。

一実施形態では、ｐは１（含む）〜１２８（含む）の整数である。他の実施形態では、ｑは１（含む）〜１０００（含む）の整数である。他の実施形態では、ｐは１（含む）〜６４（含む）、３２（含む）、１６（含む）、８（含む）、４（含む）又は２（含む）の整数である。やはり他の実施形態では、ｑは１（含む）〜５００（含む）、４００（含む）、３００（含む）、２００（含む）、１００（含む）、１６（含む）、８（含む）、６（含む）、４（含む）又は２（含む）の整数である。

一実施形態では、１つを超えるプロモエティーが第１のＺと結合しており、且つ、そのプロモエティーのうちの１つにおいて、Ｚ部分のための１つを超える結合部位が存在する場合、前記第１のＺと結合している前記プロモエティーのその他のものは、Ｚ部分のための単一の結合部位を含む。

一実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。

一実施形態では、式（IIIａ）の化合物のｐは１である。

他の実施形態では、式（IIIａ）の化合物のｐは１であり、ｚはｑに等しい。

他の実施形態では、式（IIIａ）の化合物は

で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、Ｒ^１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、（ＡＡ）_ａａは、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン及びＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｓｓは１又は２であり、Ｒ^２ａ及びＲ^５ｂはそれぞれメチル及びＨであるか、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ^８ｄは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ^９ｄはＨ及びメトキシから選択され、ＬＬは

から選択され、
ｑｑは１〜約２０の範囲であり、ｒｒ及びｒｒ’はそれぞれ独立に１〜約４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片又はその誘導体である。

一実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。

一実施形態では、式（IIIａ^＊）の化合物のｐ^＊は１である。

他の実施形態では、式（IIIａ^＊）の化合物のｐ^＊は１であり、ｚ^＊はｑ^＊に等しい。

他の実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。

一実施形態では、式（IIIｂ）の化合物のｐは１である。

一実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。

一実施形態では、式（IIIｂ^＊）の化合物のｐ^＊は１である。

他の実施形態では、式（IIIｂ^＊）の化合物のｐ^＊は１であり、ｚ^＊はｑ^＊に等しい。

他の実施形態では、式（IIIｂ^＊）の化合物のＶ^１は酵素切断可能な基質である。他の実施形態では、Ｖ^１は細胞内酵素で切断することができる。他の実施形態では、Ｖ^１は置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基であり、その２つのアルキル基は同じであっても異なっていてもよく、互いに結合して置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよい。さらに他の実施形態では、Ｖ^１はピペラジノカルボニルである。

他の実施形態では、式（IIIｂ^＊）の化合物は

で表されか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、Ｒ^１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、（ＡＡ）_ａａは、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン及びＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｓｓは１又は２であり、Ｒ^２ａ及びＲ^５ｂはそれぞれメチル及びＨであるか、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ^８ｄは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ^９ｄはＨ及びメトキシから選択され、ＬＬは

から選択され、ｑｑは１〜約２０の範囲であり、ｒｒ及びｒｒ’はそれぞれ独立に１〜約４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片又はその誘導体である。

他の実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。

さらに他の実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。

一実施形態では、式（IIIｃ）の化合物は、

で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、Ｒ^１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、（ＡＡ）_ａａは、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン及びＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｓｓは１又は２であり、Ｒ^２ａ及びＲ^５ｂはそれぞれメチル及びＨであるか、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ^８ｅは、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ及び（ピペリジン−４−イル）メトキシから選択され、そのうちのＲ^８ｅと結合しているカルボニルはＲ^８ｅの窒素原子と結合しており、Ｒ^９ｄはＨ及びメトキシから選択され、ＬＬは

から選択され、
ｑｑ’は１〜約２０の範囲であり、ｒｒ及びｒｒ’はそれぞれ独立に１〜約４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片又はその誘導体である。

一実施形態では、本発明は式（IIIｃ１）又は（IIIｃ２）の化合物に関する。

（式中、Ｖ^１は、デオキシ糖又はアミノ糖の群にも包含され、且つ、Ｄシリーズ又はＬシリーズに属する、ヘキソース若しくはペントース又はヘプトースの単糖、二糖又はオリゴ糖であり、二糖類又はオリゴ糖類が同じであるか又は異なっており、或いは、Ｖ^１は式−Ｃ（ＯＲ^ａ’）Ｒ^ｂ’ＣＨＲ^ｃ’Ｒ^ｄ’を有する。但し、Ｒ^ａ’、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ’、及びＲ^ｄ’上記定義と同じ意味を有する）

一実施形態では、本発明の化合物は、

で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、Ｒ^８ｃは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノから選択され、Ｒ^９ｃはＨ及びＯＣＨ_３から選択される。

より具体的な実施形態では、本発明の化合物は、

で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。

他のより具体的な実施形態では、本発明の化合物は、

一実施形態では、本発明の化合物は、

他の実施形態では、本発明の化合物は、

で表されるか、或いはその（１Ｒ）異性体又は２つの異性体の混合物である。

本発明の化合物の合成、インビトロでの細胞毒性及び生物学的評価
以下でより詳細に説明するように、式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物並びに式（IV）の化合物は、例えば国際公開第０１／８３４４８号パンフレット、ドイツ特許第４４１５４６３号、国際公開第２００４／０４３４９３号パンフレット及び国際公開第０２／０８３１８０号パンフレットに報告されている化合物に一部類似した方法で好都合に調製することができる。

一実施形態では、式（Ｉ）又は（II）の化合物を式（III）の化合物を調製するのに用いる。他の実施形態では、式（Ｉ）又は（II）の化合物を式（IV）の化合物を調製するのに用いる。他の実施形態では、式（IV）の化合物を式（III）の化合物を調製するのに用いる。他の実施形態では、Ｖ^１が保護基である式（III）の化合物を、Ｖ^１がインビボで取り外し可能な部分である式（III）の別の化合物を調製するのに用いる。

水溶性基を含むいくつかのＤＮＡ結合単位を良好な収率で調製した。図４は５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）基を担持するＤＮＡ結合剤１３の合成を示す。４−ニトロフェノール９を４−（２−クロロエチル）モルホリンでアルキル化して１０を得た。ニトロ基を還元して１１を生成し、次いでフィッシャーインドール合成によってインドール１２を得た。最後に鹸化して化合物１３を３７％の一貫収率で得た。

図５はＤＮＡ結合剤１９の合成を示す。アルデヒド１４から出発して、アルキル化して１５を生成し、次いでアルドール縮合してアジド１６を得た。閉環反応によってインドール１７を生成し、これを鹸化て１８を得た。最後に、クロリドをジメチルアミンで置換して１９を５０％の一貫収率で得た。

図６はイソニペコチン酸エチル（２０）から出発した、ＤＮＡ結合剤２７の合成を示す。メチル化して２１を生成し、続いてエステル基を還元して２２を得た。これを１−クロロ−４−ニトロベンゼン（２３）と結合して２４を得た。ニトロ基を還元して２５を得た。フィッシャーインドール合成によって２６を生成し、最後に鹸化して２７を４０％の一貫収率で得た。

図７にＤＮＡ結合剤３０の調製を示す。エステル２８から出発して、ニトロ基を還元し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルグリシンと結合して２９を得た。最後にエステル基を鹸化して３０を６８％の一貫収率で得た。

図８は、Ｂｏｃ保護ＤＮＡ結合剤３７、ＤＮＡ結合剤３８及びｔｅｒｔ−ブチル保護ＤＮＡ結合剤３９を調製するためのＤＮＡ結合剤４１とその使用を示す。

図２は、二重に保護したＤＮＡアルキレータ１の部分保護、続くアミノ基のＤＮＡ結合剤２、１３、１９、２７、３０、３７、３８及び３９それぞれとの結合を示す。これによって保護された化合物３ａ〜ｈが得られた。これを脱保護して試剤４ａ〜ｈを得た。

図９は、試剤４ａ〜ｈの調製と同様の手順に従った、化合物４４及びＤＮＡ結合剤２からの試剤４５の合成を示す。化合物４４を化合物１^１０の調製法と同様にして調製した。但し、ベンズアルデヒドの代わりにｏ−トルアルデヒドを出発物質として用いた。

同様に、図１０は、試剤３３の合成を示す。３１から出発し、部分保護に続いてＤＮＡ結合剤２と結合して３２を得た。最終的に脱保護して試剤３３を得た。

図３は、いくつかのガラクトース接合体の合成を示す。部分保護したアルキル化単位５から出発して、Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）トリクロルアセトイミデート（６）を結合し、続く脱保護、ＤＮＡ結合剤部分との結合によって保護接合体７ａ〜ｅを得た。接合体７ｂ及び７ｄの合成には、ＰｔＯ_２・Ｈ_２Ｏ／Ｈ_２を用いた追加の還元段階を必要とした。最後に脱保護してガラクトース接合体（１Ｓ，１０Ｒ）−８ａ〜ｅ／（１Ｒ，１０Ｓ）−８ａ’を得た。

同様に、図１１は、接合体３６の合成を示す。３４から出発して、６との結合、脱保護及びＤＮＡ結合剤２との結合によって（１Ｓ，１０Ｒ）−３５／（１Ｒ，１０Ｓ）−３５’を得た。これをメタノリシスにより３６／３６に転換させた。

図１２は、リンカー−試剤接合体４７ａ〜４７ｆの合成を示す。試剤４ａから出発して、フェノール性ヒドロキシル基の活性化、Ｂｏｃ保護Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はピペラジとの結合、及びアミノ基の脱保護によって、化合物４６ａ及び４６ｂを得た。ｐ−ニトロフェニルカーボネート活性化リンカー構成物５７ａ、５７ｂ及び５８との結合によって、化合物４７ａ〜４７ｄ及び脱保護４７ｅ〜４７ｆを得た。続くパラジウム触媒による脱保護によって化合物４７ｅ〜４７ｆを得た。活性化リンカー構成物は図１５のスキームによって調製した。手短に述べると、５１ａとシトルリンの結合又は５１ｂとＢｏｃ保護リジンの結合によって５２ａ又は５２ｂをそれぞれ得た。ｐ−アミノベンジルアルコールを５２ａと結合して５３が得られた。これをピペリジンで脱保護し、続いて５５及び５６とそれぞれ結合し、ヒドロキシル基をビス（ｐ−ニトロフェニル）カーボネートで活性化して５７ａ及び５７ｂに転換させた。５２ｂのＡｌｏｃ基をＢｏｃ基に置き替え、続いてｐ−アミノベンジルアルコールを結合して５４を生成し、これを、５３から５７ｂへの転換と同様にして５８に転換させた。ｐ−アミノベンジルアルコールの結合とヒドロキシル基の活性化によって、５７ｂ及び５８から化合物５９ｂ及び６０を調製した。化合物５９ａを、５３から５段階を経て調製した。

図１３は、マレイミド含有アセチレンを用いたＣｕ（Ｉ）触媒反応による、それぞれ４７ｃ及び４７ｄからのリンカー−試剤接合体４８ｃ及び４８ｄの合成を示す。

図１４は、４９から出発したリンカー−試剤接合体５０ａ〜５０ｃの合成を示す。図１２に示した経路と同様にして先ずメチルピペラジ部分を導入し、続いて、図２に示すスキームによりＤＮＡ結合剤３７と結合することによって、５から化合物４９を調製した。４９の脱保護、続くｐ−ニトロフェニルカーボネート−活性化リンカー構成物５９ａ、５９ｂ及び６０との結合によって化合物５０ａ〜５０ｂ及び脱保護５０ｃを得た。続くパラジウム触媒による脱保護によって化合物５０ｃを得た。化合物４７ｅ、４７ｆ、５０ｂ及び５０ｃは、アセチレン４０を用いたＣｕ（Ｉ）触媒による付加環化反応によって、４８ｃと同様の化合物へ転換させることができる。

接合体（１Ｓ，１０Ｒ）−８ａ及び（１Ｒ，１０Ｓ）−８ａ’は、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９（図１６）に対するインビトロでの細胞毒性アッセイにより試験した。（１Ｓ，１０Ｒ）−８ａ及び（１Ｒ，１０Ｓ）−８ａ’のジアステレオマー混合物は、酵素β−Ｄ−ガラクトシダーゼの存在しないもとでＡ５４９細胞に対して７９００ｎＭのＩＣ_５０を示し、他方、酵素の存在下では１．２ｎＭのＩＣ_５０を示した。これは、酵素の非存在下でのＩＣ_５０を酵素の存在下でのＩＣ_５０で除した細胞毒性指数が６５８３となることを意味する。接合体（１Ｓ，１０Ｒ）−８ａは酵素の非存在下で３６００のＩＣ_５０を示し、酵素β−Ｄ−ガラクトシダーゼの存在下でＩＣ_５０は０．７５ｎＭに低下し、細胞毒性指数は４８００となった。接合体８ｂ〜ｅを同じ細胞株で試験した。これは、上記文献（文献１０参照）に報告されている値と同等か又はそれよりかなり大きい細胞毒性指数を有していた。試剤４ｂ〜ｅはナノモル又はサブナノモル活性を示している。

化合物（＋）−８ａを、ＡＤＥＰＴコンセプトを用いて同所性乳腺腫瘍ＳＣＩＤマウスモデルで評価した。メスのＳＣＩＤマウスに、第４乳腺複合体（4^thmammary complex）の乳腺ファドパット（mammary fad pat）中の２５μｌ無菌性ＰＢＳに懸濁した１×１０^６ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（エストロゲン非依存性ヒト乳癌細胞株）を接種した。腫瘍を成長させ、腫瘍容積が検出できる大きさになったらＡＤＥＰＴ治療を開始した。図１７の処置スケジュールに従ってマウスを処置し、これに、ＰＢＳ中の、β−ガラクトシダーゼを接合されたモノクローナル抗ヒトウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ，urokinase plasminogen activator receptor）抗体、すなわちｕＰＡＲ^＊β−Ｇａｌによる２処置サイクルを施し、続いて、１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液中の接合体（＋）−８ａを３回注射した。対照群には、抗体−酵素と１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液（抗体−酵素だけの群）、ＰＢＳと接合体（接合体だけの群）、又はＰＢＳと１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液（対照群）のいずれかを施した。１処置サイクルの後、ＡＤＥＰＴ処理マウスの原発腫瘍は０．２３±０．０７ｃｍ^３の平均容積に達し、他方、媒体処理マウスの平均原発腫瘍容積は０．２７±０．１０ｃｍ^３であった。２処置サイクルの後、ＡＤＥＰＴ処置群と対照群について、平均腫瘍容積はそれぞれ０．３３±０．１３ｃｍ^３と０．５２±０．２９ｃｍ^３であった（図１８）。したがって、腫瘍増殖速度に対するＡＤＥＰＴコンセプトの抑制効果は、第２の治療サイクル後において、幾分顕著のようである。治療開始時に比較的小さな腫瘍を有していたマウスにおいて、腫瘍増殖に対する高い抑制効果が見られた（データは示していない）。さらに、ＡＤＥＰＴ療法により処置された腫瘍は、媒体処理したマウスによる腫瘍より、腫瘍内で、より壊死性の組織を示した。ｕＰＡＲ^＊β−Ｇａｌか又は接合体だけを用いた処置は、媒体対照に対して、腫瘍増殖に対する抑制効果を示さなかった。ＡＤＥＰＴ療法はすべての動物において十分許容されるものであった。屠殺した日の動物の全身状態は媒体だけを施されたマウスと同様であった。処置マウスでは、対照に対して血液パラメータは変えなかった。

同等のインビボ実験を、Ａ２０リンパ腫細胞及び抗ＣＤ１９モノクローナル抗体を用いた同質遺伝子的マウスモデルで実施した。上記と同じ処置手順に従って、ＡＤＥＰＴ療法で処置したリンパ腫では腫瘍増殖の抑制が認められた。

使用、方法及び組成物
一態様では、本発明は、式（III）の化合物の調製のための式（Ｉ）又は（II）の化合物の使用に関する。

他の態様では、本発明は、式（III）の化合物の調製のための式（IV）の化合物の使用に関する。

さらに他の態様では、本発明は、式（IV）の化合物の調製のための式（Ｉ）又は（II）の化合物の使用に関する。

さらに他の態様では、本発明は、Ｖ^１がインビボで取り外し可能な部分である式（III）の他の化合物の調製のためのＶ^１が保護基である式（III）の化合物の使用に関する。

さらに他の態様では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物の治療用の医薬組成物を製造するための上記の化合物のいずれかの使用に関する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物の腫瘍の治療用の医薬組成物を製造するための上記の化合物のいずれかの使用に関する。

本発明は、医薬品、又は医薬品中の活性成分若しくは活性物質としての上記に定義の化合物のいずれかにも関する。

さらに他の態様では、本発明は、経口、局所又は注入により投与する固体製剤又は液体製剤を提供するための、上記化合物を含む医薬組成物の調製方法に関する。そうした方法又はプロセスは、その化合物を薬学的に許容される担体と混合するステップを少なくとも含む。

一実施形態では、本発明の化合物を、望ましくない増殖を特徴とする病気を治療するために使用する。他の実施形態では、本発明の化合物を、望ましくない細胞増殖を特徴とする病気を治療するために使用する。他の実施形態では、本発明の化合物を、腫瘍を治療するために使用する。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、炎症性疾患を治療するために使用する。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、自己免疫疾患を治療するために使用する。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、細菌感染症又は微生物感染症を治療するために使用する。

他の実施形態では、本発明は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする病気を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。他の実施形態では、本発明は、腫瘍を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。さらに他の実施形態では、本発明は、炎症性疾患を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。さらに他の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。さらに他の実施形態では、本発明は、細菌感染症又は微生物感染症を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。

他の実施形態では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物の腫瘍を治療又は予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。

他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。

他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の自己免疫疾患を治療又は予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。

他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の細菌感染症又は微生物感染症を治療又は予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。

本発明は、本発明の上記化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物は、精製した形態で薬剤用担体と共に医薬組成物として投与することができる。好ましい形態は、所望の投与方式及び治療用途に依存する。薬剤用担体は、本発明の化合物を患者に送達するのに適した、適合する任意の非毒性物質であってよい。薬学的に許容される担体は当業界で周知であり、例えば（無菌性の）水若しくは生理食塩水などの水溶液、又はグリコール、グリセロールなどの他の溶媒若しくは媒体、オリーブ油などの油状物、或いは注入可能な有機性のエステル、アルコール、油脂、ワックス及び不活性固体が含まれる。薬学的に許容される担体は、例えば本発明の化合物の吸収を安定化させるか又は増大させるように作用する生理学的に許容される化合物をさらに含むことができる。そうした生理学的に許容される化合物には、例えばグルコース、スクロース若しくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸若しくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質或いは他の安定剤又は賦形剤が含まれる。生理学的に許容される化合物を含む薬学的に許容される担体の選択が、例えば組成物の投与経路に依存することは当業者に周知である。薬学的に許容される補助剤、緩衝剤、分散剤等を、医薬組成物中に混ぜ込むこともできる。

経口投与のためには、活性成分を、カプセル剤、錠剤及び粉剤などの固体剤形又はエリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤などの液体剤形で投与することができる。活性成分は、グルコース、クトース、スクロース、マンニトール、でんぷん、セルロース又はセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、滑石粉、炭酸マグネシウムなどの不活性成分や粉末担体と一緒に、ゼタチンカプセルでカプセル化することができる。望ましい色、味覚、安定性、緩衝能力、分散性又は他の既知の望ましい特性を付与するために加えることができる他の不活性成分の例は、べんがら、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用白色インク等である。同様の希釈剤を、圧縮錠を作製するために用いることができる。錠剤とカプセル剤はどちらも、数時間にわたる連続的な薬物の放出をもたらすための持続放出製剤として作製することができる。圧縮錠は、嫌な味をマスキングし、周囲環境から保護するために糖衣コーティング若しくはフィルムコーティングするか、又は胃腸管中で選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることができる。患者が受け入れ易いように、経口投与のための液体剤形に着色剤や香味剤を含めることができる。

しかし、本発明の化合物は非経口で投与することが好ましい。非経口投与のための本発明の化合物の製剤は無菌性でなければならない。殺菌は（場合によっては凍結乾燥や再構成の前か後に）、殺菌性ろ過膜を用いたろ過によって容易に実施される。本発明の化合物を投与するための非経口経路は、既知の方法、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内又は病巣内経路による注射又は注入によるものである。本発明の化合物は、注入又はボーラス注入法によって連続的に投与することができる。静脈への注入のための典型的な組成物は、本発明の化合物の具体的なタイプ及びその所要投与計画に応じて、２０％アルブミン溶液で補充されていてもよい１００〜５００ｍｌの無菌性０．９％ＮａＣｌ又は５％グルコース、及び１ｍｇ〜１０ｇの本発明の化合物を含むように作製することができる。非経口投与用の組成物の調製方法は当業界でよく知られており、例えばRemington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980）を含む様々な情報源に、より詳細に説明されている。

以下の実施例によって本発明をさらに例示する。これらの実施例は例示のためだけのものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
［実施例］

ｒａｃ−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（ｒａｃ−３ａ）：ラセミ体１（１００ｍｇ、２２８μモル）を４ＭＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ、６８４μモル、３．０当量）及び２（８２．０ｍｇ、２８８μモル、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によってラセミ体３を薄茶色固形物として得た（８１ｍｇ、１４３μモル、６３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．３７（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．９６〜４．０３（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．５１〜４．６６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ａ，１０−Ｈ）、４．８８（ｍ_ｃ，１Ｈ，２−Ｈ_ｂ）、５．２９（ｍ_ｃ，２Ｈ，ＯＣＨ _２Ｐｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３１〜７．４６、７．５０〜７．５７（ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１７（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．５１（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２４．０（１１−ＣＨ_３）、４６．０（ＮＭｅ_２）、４７．６（Ｃ−１）、５３．７（Ｃ−２）、５８．５（Ｃ−２’’）、５９．９（Ｃ−１０）、６６．６（Ｃ−１’’）、７０．３（ＯＣＨ_２Ｐｈ）、９８．２（Ｃ−４）、１０３．５（Ｃ−４’）、１０５．９（Ｃ−３’）、１１２．７（Ｃ−７’）、１１７．２（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．６、１２３．７、１２３．７、１２３．９（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．５、１２７．６、１２８．０、１２８．２、１２８．６（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１３０．０、１３０．８、１３１．３（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．８（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．４（Ｃ−３ａ）、１５３．９（Ｃ−５’）、１５５．６（Ｃ−５）、１６０．４（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝５６７．４（１）［Ｍ］^＋、５３１．５（５）［Ｍ−Ｃｌ］^＋；Ｃ_３４Ｈ_３４ＣｌＮ_３Ｏ_３（５６８．１１）：計算値５６７．２２８９、実測値５６７．２２８９（ＥＩ−ＨＲＭＳ）。

ｒａｃ−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（ｒａｃ−４ａ）：ラセミ体３ａ（２００ｍｇ、３５２μモル）を４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（７５ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．７５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、これをメタノール（２００ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１、１％濃ＨＣｌ）で精製してｒａｃ−４ａを黄緑色粉末として得た（１４６ｍｇ、２８４μモル、８１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．８４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、４．１６（ｍ_ｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．５７（ｍ_ｃ，１Ｈ，２−Ｈ_ａ）、４．６６〜４．８０（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ｂ，１０−Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９６（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１０．８７（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ^＋）、１１．６４（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ_３）、４２．７（ＮＭｅ_２）、４５．８（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５５．４（Ｃ−２’’）、６１．５（Ｃ−１０）、６３．０（Ｃ−１’’）、１００．３（Ｃ−４）、１０４．０（Ｃ−４’）、１０５．２（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．５、１１５．８（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．１、１２２．８、１２２．９、１２３．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２６．９、１２７．４（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．８、１３１．３、１３１．９（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５２．０（Ｃ−５’）、１５３．８（Ｃ−５）、１５９．８（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７８．４（１００）［Ｍ−Ｃｌ＋Ｈ］^＋；Ｃ_２７Ｈ_２９Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３（５１４．４４）：計算値４７８．１８９２、実測値４７８．１８９２、［Ｍ−Ｃｌ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ａ／（−）−７ａ’）：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のｒａｃ−５（３８１ｍｇ、１．１０ミリモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（１．５ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（５６４ｍｇ、１．１５ミリモル、１．０５当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．５ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（６９．０μＬ、５４８μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で３時間後、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０．４２ｍＬ、３．２９ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６３０ｍｇ、３．２９ミリモル、３．０当量）及び２（４６８ｍｇ、１．６４ミリモル、１．５当量）を加えた。室温で２０時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により、ジアステレオマー７ａ及び７ａ’の混合物を黄色固形物として得た（４７５ｍｇ、５８８μモル、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１６３７（５２）［２Ｍ＋Ｎａ］^＋、８３０．３（６６）［Ｍ＋Ｎａ］^＋、８０８．３（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

［（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ａ／（−）−８ａ’）：無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７ａ／７ａ’（４７３ｍｇ、５８５μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（０．２２ｍＬの約５．４Ｍ溶液、１．１７ミリモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。溶液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１：１）で精製して８ａと８ａ’の混合物を淡黄色固形物として得た（３０７ｍｇ、４８０μモル、８２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．２４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．４１〜３．７３（ｍ，４Ｈ，２’’’−Ｈ^＊，４’’’−Ｈ^＊，６’’’−Ｈ_２）、３．７５〜３．８６（ｍ，２Ｈ，３’’’−Ｈ^＊，５’’’−Ｈ^＊）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．２１〜４．２８（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４９〜４．６７（ｍ，３Ｈ，２×ＯＨ，２−Ｈ_ａ）、４．６８〜５．００（ｍ，４Ｈ，１’’’−Ｈ，２−Ｈ_ｂ，１０−Ｈ，ＯＨ）、５．３０（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ）、７．５７（ｍ_ｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９６（ｍ_ｃ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．２３（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３２〜８．３８（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．６２（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ_３）、４５．５（ＮＭｅ_２）、４５．９／４６．０（Ｃ−１）、５２．１（２シグナル）（Ｃ−２）、５７．８（Ｃ−２’’）、５９．７／５９．８（Ｃ−６’’’）、６１．３（２シグナル）（Ｃ−１０）、６６．３（Ｃ−１’’）、６７．６／６７．７，７０．５／７０．６，７３．２（２シグナル）、７５．２（２シグナル）（Ｃ−２’’’，Ｃ−３’’’，Ｃ−４’’’，Ｃ−５’’’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．１／１０２．３（Ｃ−１’’’）、１０３．３（２シグナル）（Ｃ−４’）、１０５．４（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．９（２シグナル）（Ｃ−６’）、１１８．９（２シグナル）（Ｃ−５ａ）、１２２．９０、１２３．０、１２３．３／１２３．４、１２３．６／１２３．６（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．３（Ｃ−８）、１２７．５（Ｃ−３ａ’）、１２９．５（２シグナル）、１３０．９、１３１．７（２シグナル）（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４１．９／１４２．０（Ｃ−３ａ）、１５３．０（２シグナル）（Ｃ−５’）、１５３．６（２シグナル）（Ｃ−５）、１６０．１／１６０．２（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１３０１．０（１００）［２Ｍ＋２Ｈ］^＋、６６２．３（８２）［Ｍ＋Ｎａ］^＋、６４０．３（７６）［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_３３Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏ_８（６４０．１２）：計算値６４０．２４２０、実測値６４０．２４２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

両方のジアステレオマーを、（＋）−５及び（−）−５からそれぞれ出発して同様の手順により別個に得た。

４−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］モルホリン（１０）：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（３．３ｇ、５８ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ニトロフェノール（９）（７．０ｇ、５０ミリモル）の溶液に滴加した。室温で３０分間撹拌後、塩をろ取し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して９のカリウム塩を黄色固形物として得た（７．１ｇ、４０ミリモル）。その塩（７．１ｇ、４０ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、トルエン（１００ｍＬ）中の４−（２−クロロエチル）−モルホリン（６．５ｇ、４３ミリモル）の溶液を加え、混合物を還流下で２４時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物をろ別し、トルエンで十分に洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して１０を淡黄色固形物として得た（７．２ｇ、５７％一貫収率）。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．５４〜２．６４（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ_２，５−Ｈ_２）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、３．６９〜３．７８（ｍ，４Ｈ，２−Ｈ_２，６−Ｈ_２）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ_２）、６．９２〜７．０１（ｍ，２Ｈ，２’’−Ｈ，６’’−Ｈ）、８．１６〜８．２５（ｍ，２Ｈ，３’’−Ｈ，５’’−Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝５４．１（Ｃ−３，Ｃ−５）、５７．３（Ｃ−１’）、６６．７（Ｃ−２’）、６６．９（Ｃ−２，Ｃ−６）、１１４．５（Ｃ−２’’，Ｃ−６’’）、１２５．９（Ｃ−３’’，Ｃ−５’’）、１４１．６（Ｃ−４’’）、１６３．７（Ｃ−１’’）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２５２（８）［Ｍ］^＋、１００（１００）［Ｍ−ＣＨ_２ＯＣ_６Ｈ_４−ＮＯ_２］^＋。

４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニルアミン（１１）：９５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１０（６．００ｇ、２３．８ミリモル）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）を用いて５８ｐｓｉのＨ_２で、室温で１時間水素化した。生成した固形物をセライトでろ別し、これをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で十分に洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して１１（５．２９ｇ、量）を赤褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．５７（ｍ_ｃ，４Ｈ，３’’−Ｈ_２，５’’−Ｈ_２）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ_２）、３．４０（ｓ_ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ_２）、３．７３（ｍ_ｃ，４Ｈ，２’’−Ｈ_２，６’’−Ｈ_２）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、６．５９〜６．６６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，６−Ｈ）、６．７１〜６．７８（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ，５−Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝５４．０（Ｃ−３’’，Ｃ−５’’）、５７．７（Ｃ−２’）、６６．３（Ｃ−１’）、６６．８（Ｃ−２’’，Ｃ−６’’）、１１５．７（Ｃ−３，Ｃ−５）、１１６．２（Ｃ−２，Ｃ−６）、１４０．２（Ｃ−１）、１５１．７（Ｃ−４）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２２（１７）［Ｍ］^＋、１００（１００）［Ｍ−ＣＨ_２ＯＣ_６Ｈ_４−ＮＨ_２］^＋。

５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１２）：水（３８ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）の中の４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニルアミン（１１）（４．００ｇ、１８．０ミリモル）の撹拌溶液を、水（３．８ｍＬ）の中のＮａＮＯ_２（１．３６ｇ、１９．８ミリモル）の溶液を０℃で滴下しながら処理し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した（溶液Ａ）。エチル２−メチルアセトアセテート（２．７５ｍＬ、１８．９ミリモル）を、０℃のＥｔＯＨ（２９ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（１５．３ｇ）の懸濁液に滴加した。この温度で３０分間撹拌後、氷（１８ｇ）を加えた（溶液Ｂ）。次いで、移送カニューレを用いて０℃で溶液Ａを溶液Ｂに加え、混合物を室温に加温し、さらに２．５時間撹拌した。その後、０℃でＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を徐々に加えて、反応混合物を塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。次いで残留物を無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、新規に調製した無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液で処理し、還流下で４０分間加熱した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に分配させた。水層をＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。ｉＰｒ_２Ｏから結晶化させ、母液を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１）にかけて精製して１２（４．０７ｇ、７１％一貫収率）を黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ _３）、２．６１（ｍ_ｃ，４Ｈ，３’’−Ｈ_２，５’’−Ｈ_２）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ_２）、３．７６（ｍ_ｃ，４Ｈ，２’’−Ｈ_２，６’’−Ｈ_２）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ _２ＣＨ_３）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、９．１３（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１４．４（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、５４．１（Ｃ−３’’，Ｃ−５’’）、５７．７（Ｃ−２’）、６０．９（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）６６．２（Ｃ−１’）、６６．９（Ｃ−２’’，Ｃ−６’’）、１０３．７（Ｃ−４）、１０８．１（Ｃ−３）、１１２．７（Ｃ−７）、１１７．３（Ｃ−６）、１２７．７、１２７．９（Ｃ−２，Ｃ−３ａ）、１３２．３（Ｃ−７ａ）、１５３．７（Ｃ−５）、１６２．０（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１８（１４）［Ｍ］^＋、１００（１００）［ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２）_４Ｏ］^＋；Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４（３１８．３７）：計算値Ｃ６４．１３、Ｈ６．９７；実測値Ｃ６３．８５、Ｈ７．１２。

５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１３）：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のエステル１２（１．０２ｇ、３．２０ミリモル）の懸濁液を水（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７５ミリモル）の溶液で処理し、還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を１ＭＨＣｌでｐＨ６に調節し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、１ＭＨＣｌを滴加し、生成した沈殿物をろ取して１３（７２７ｍｇ、７０％）を褐色固形物として得た。母液の蒸発によって得られた残留物を、シリカゲル（ＭｅＯＨ、１％濃ＨＣｌ）を用いてカラムろ過により精製して１３の第２バッチ分を得た（２３２ｍｇ、２２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３．０７〜３．６１（ｍ，６Ｈ，２’−Ｈ_２，３’’−Ｈ_２，５’’−Ｈ_２）、３．７６〜４．０６（ｍ，４Ｈ，２’’−Ｈ_２，６’’−Ｈ_２）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、１１．３９（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ^＋）、１１．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．８５（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ_２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝５１．６（Ｃ−３’’，Ｃ−５’’）、５４．９（Ｃ−２’）、６２．８（Ｃ−１’）、６３．１（Ｃ−２’’，Ｃ−６’’）、１０３．９（Ｃ−４）、１０６．９（Ｃ−３）、１１３．５（Ｃ−７）、１１５．９（Ｃ−６）、１２７．０（Ｃ−２）、１２９．０（Ｃ−３ａ）、１３３．０（Ｃ−７ａ）、１５２．０（Ｃ−５）、１６２．６（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２９０（６）［Ｍ−Ｃｌ］^＋、１００（１００）［ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２）_４Ｏ］^＋；Ｃ_１５Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_４（３２６．７８）：計算値Ｃ５５．１３、Ｈ５．８６；実測値Ｃ５４．９６、Ｈ５．８１。

（＋）−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（（＋）−３ｂ）：（＋）−１（１５０ｍｇ、３４２μモル）を４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（１４ｍＬ）中に懸濁し、室温で３時間撹拌した。次いで混合物濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．０３ミリモル、３．０当量）及び１３（１４６ｍｇ、４４５μモル、１．３当量）を加えた。室温で２１時間後、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝３０：１）にかけて（＋）−３ｂを薄茶色固形物として得た（１５６ｍｇ、２５６μモル、７５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．６１（ｍ_ｃ，４Ｈ，３’’’−Ｈ_２，５’’’−Ｈ_２）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．７６（ｍ_ｃ，４Ｈ，２’’’−Ｈ_２，６’’’−Ｈ_２）、３．８９〜３．９８（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．４７〜４．６１（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ａ，１０−Ｈ）、４．８５（ｍ_ｃ，１Ｈ，２−Ｈ_ｂ）、５．２５（ｍ_ｃ，２Ｈ，ＯＣＨ _２Ｐｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，６’−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２９〜７．５７（ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１９（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．８８（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２４．０（１１−ＣＨ_３）、４７．５（Ｃ−１）、５３．６（Ｃ−２）、５４．１（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、５７．８（Ｃ−２’’）、５９．９（Ｃ−１０）、６６．３（Ｃ−１’’）、６６．９（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、７０．３（ＯＣＨ_２Ｐｈ）、９８．２（Ｃ−４）、１０３．７（Ｃ−４’）、１０５．８（Ｃ−３’）、１１２．８（Ｃ−７’）、１１７．０、１１７．２（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．６（Ｃ−９）、１２３．７、１２３．７、１２３．９（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９ｂ）、１２７．４、１２７．６、１２７．９、１２８．１、１２８．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１３０．０、１３０．８、１３１．５（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．７（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．４（Ｃ−３ａ）、１５３．７（Ｃ−５’）、１５５．６（Ｃ−５）、１６０．５（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝６０９．２（１）［Ｍ］^＋、５７３．１（３）［Ｍ−Ｃｌ−Ｈ］^＋、１００．０（１００）［ＣＨ_２（ＣＨ_２）_４Ｏ］^＋。Ｃ_３６Ｈ_３６ＣｌＮ_３Ｏ_４（６１０．１４）：計算値６０９．２３９４、実測値６０９．２３９４（ＥＩ−ＨＲＭＳ）。

（＋）−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（（＋）−４ｂ）：４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（＋）−３ｂ（８０ｍｇ、１３１μモル）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで混合物濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁し、活性炭担持１０％パラジウム（２８ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．２８ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いでセライトでろ過し、これをメタノール（１５０ｍＬ）で濯いだ。ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製して（＋）−４ｂを黄色固形物として得た（６７ｍｇ、１２０μモル、９２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、３．１４〜３．６３（ｍ，６Ｈ，２’’−Ｈ_２，３’’’−Ｈ_２，５’’’−Ｈ_２）、３．８３〜４．０３（ｍ，４Ｈ，２’’’−Ｈ_２，６’’’−Ｈ_２）、４．１２〜４．２１（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４１〜４．６４（ｍ，３Ｈ，１’’−Ｈ_２，２−Ｈ_ａ）、４．６４〜４．８２（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ｂ，１０−Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１６（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２５（ｍ_ｃ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３５（ｍ_ｃ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４１〜７．５５（ｍ，２Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９８（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１１．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．９３（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ^＋）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ_３）、４５．９（Ｃ−１）、５１．６（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、５２．１（Ｃ−２）、５４．９（Ｃ−２’’）、６１．５（Ｃ−１０）、６２．８（Ｃ−１’’）、６３．０（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、１００．４（Ｃ−４）、１０４．０（Ｃ−４’）、１０５．２（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．６、１１５．９（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．２（Ｃ−９ｂ）、１２２．８、１２２．９、１２３．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９）、１２６．９（Ｃ−８）、１２７．４（Ｃ−３ａ’）、１２９．８、１３１．３、１３１．９（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５１．９（Ｃ−５’）、１５３．９（Ｃ−５）、１５９．８（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５２０．１（１００）［Ｍ−Ｃｌ］^＋；Ｃ_２９Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_４（５５６．４８）：計算値５２０．２００３、実測値５２０．１９９８、［Ｍ−Ｃｌ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［（＋）−（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ｂ）：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍＬ）中の（＋）−５（１４２ｍｇ、４０８μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（２０７ｍｇ、０．４２０ミリモル、１．０３当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（２６μＬ、２０５μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．９ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０．１５５ｍＬ、１．２２ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３５ｍｇ、１．２３ミリモル、３．０当量）及び１３（２００ｍｇ、０．６１２ミリモル、１．５当量）を加えた。室温で２０時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけて（＋）−７ｂのＮ−オキシドを薄茶色固形物として得た（１４２ｍｇ、１６４μモル、４０％）。
無水エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−オキシド（６７ｍｇ、７７μモル）の溶液に、ＰｔＯ_２・Ｈ_２Ｏ（６ｍｇ、２１μモル、０．３当量）を加えた。次いで反応混合物中に水素を５時間バブリングさせた。反応混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノール（５０ｍＬ）で十分濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して（＋）−７ｂを黄色固形物として得た（５３ｍｇ、６２μモル、８１％）。Ｃ_４３Ｈ_４８ＣｌＮ_３Ｏ_１３（８５０．３１）：計算値８５０．２９５４、分析値８５０．２９４８、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［（＋）−（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ｂ）：無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の７ａ（５１ｍｇ、６０μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（２２μＬの約５．４Ｍ溶液、１２０μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。樹脂を除去し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。一緒にした有機物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１／／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝４：１）で精製した。得られた固定物をペンタン（４×１５ｍＬ）で洗浄して８ｂを黄色固形物として得た（３７ｍｇ、５４μモル、９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．４８〜２．５２（ｍ，４Ｈ，３’’’−Ｈ_２，５’’’−Ｈ_２）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．４５〜３．７０（ｍ，８Ｈ，２’’’−Ｈ_２，６’’’−Ｈ_２，３’’’’−Ｈ，５’’’’−Ｈ，６’’’’−Ｈ_２）、３．７６〜３．８５（ｍ，２Ｈ，２’’’’−Ｈ，４’’’’−Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．２５（ｍ_ｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５２〜４．６５（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ_ａ，２×ＯＨ）、４．７２〜．４．７９（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ_ｂ）、４．７９〜４．８８（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，ＯＨ）、４．９２（ｍ_ｃ，１Ｈ，１’’’−Ｈ）、５．３０（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．４３（ｍ_ｃ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５７（ｍ_ｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．２２（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ_３）、４６．０（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５３．６（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、５７．１（Ｃ−２’’）、５９．５（Ｃ−６’’’’）、６１．３（Ｃ−１０）、６５．９（Ｃ−１’’）、６６．２（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、６７．５（Ｃ−４’’’’）、７０．６（Ｃ−２’’’’）、７３．２（Ｃ−３’’’’）、７５．１（Ｃ−５’’’’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．３（Ｃ−１’’’’）、１０３．４（Ｃ−４’）、１０５．４（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．９（Ｃ−６’）、１１８．９（Ｃ−５ａ）、１２２．９、１２３．０、１２３．４、１２３．７（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．３、１２７．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．５、１３０．９、１３１．７（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．０（Ｃ−３ａ）、１５２．９（Ｃ−５’）、１５３．６（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１３８５．１（１３）［２Ｍ＋Ｎａ］^＋、７０４．３（１００）［Ｍ＋Ｎａ］^＋、６８２．３（３２）［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_３５Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_９（６８２．１６）：計算値６８２．２５３１、実測値６８２．２５２６、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（１５）：３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１４）（１０．０ｇ、６５．７ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（４５．４ｇ、３２９ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（１０４ｍＬ、１．３１モル）及びＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物を６５〜７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、１，２−ジクロロエタンを減圧下で除去し、残留しているスラリーを氷に注加し、混合物をＥｔ_２Ｏ（３×２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（４×４００ｍＬ）及びブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて１５（１１．９ｇ、８４％）を無色針状物として得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ_２）、３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝４１．５（Ｃ−２’）、５６．２（ＯＭｅ）、６８．９（Ｃ−１’）、１１１．０、１１１．３（Ｃ−２，Ｃ−５）、１２７．４（Ｃ−６）、１２９．９（Ｃ−１）、１４８．１（Ｃ−３）、１５４．９（Ｃ−４）、１９０．７（ＣＨＯ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２１４（１００）［Ｍ］^＋、１５１（５７）［Ｍ−（ＣＨ_２）_２Ｃｌ］^＋；Ｃ_１０Ｈ_１１ＣｌＯ_３（２１４．６５）：計算値Ｃ５５．９６、Ｈ５．１７；実測値Ｃ５６．０４、Ｈ４．９７。

２−アジド−３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］アクリル酸メチルエステル（１６）：ＮａＮ_３（２２．２ｇ、３４１ミリモル）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のメチルクロロアセテート（２０．０ｍＬ、２２７ミリモル）の溶液に徐々に加えた。室温で２４時間撹拌後、水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で５０ｍＬに濃縮した。次いで、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のアルデヒド１５（５．３７ｇ、２５．０ミリモル）の溶液を加え、混合物を−３０℃に冷却した。その後、反応混合物を−３０℃で３０分以内に５．４ＭＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３５．０ｍＬ、１８９ミリモル）で処理し、０℃に加温し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。０℃で１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して１６（６．８４ｇ、１５から８８％）を淡黄色固形物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．８４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．８７、３．８８（２×ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ，ＣＯ_２Ｍｅ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、６．８３（ｓ，１Ｈ，１’−Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝４１．６（Ｃ−２’’）、５２．８（ＣＯ_２Ｍｅ）、５６．０（ＯＭｅ）、６９．３（Ｃ−１’’）、１１１．５（Ｃ−２）、１１６．２（Ｃ−５）、１２３．４（Ｃ−２’）、１２５．４、１２６．０、１２６．２（Ｃ−１，Ｃ−１’，Ｃ−６）、１４７．１、１５０．９（Ｃ−３，Ｃ−４）、１６４．１（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。

５−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１７）：トルエン（２００ｍＬ）中の１６（６．８１ｇ、２１．８ミリモル）の溶液を還流下で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。生成した沈殿物をろ過により単離し、真空下で乾燥して１７（４．４８ｇ、７２％）を淡黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３．８２、３．８４（２×ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ，ＣＯ_２Ｍｅ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ_２）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、６．９２（ｓ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、１１．６２（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。−^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝４２．９（Ｃ−２’）、５１．３（ＣＯ_２Ｍｅ）、５５．５（ＯＭｅ）、６９．４（Ｃ−１’）、９４．８（Ｃ−７）、１０５．６（Ｃ−４）、１０７．９（Ｃ−３）、１１９．７（Ｃ−３ａ）、１２５．４（Ｃ−２）、１３３．２（Ｃ−７ａ）、１４４．１（Ｃ−５）、１４９．８（Ｃ−６）、１６１．４（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２８３（１００）［Ｍ］^＋、２２０（５０）［Ｍ−（ＣＨ_２）_２Ｃｌ］^＋。−Ｃ_１３Ｈ_１４ＣｌＮＯ_４（２８３．７１）：計算値Ｃ５５．０４、Ｈ４．９７、実測値Ｃ５４．８６、Ｈ５．０６。

５−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１８）：エステル１７（２．００ｇ、７．０５ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．４５ｇ、１０．６ミリモル）、９５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の懸濁液を還流下で８時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２ＭＨＣｌで酸性化した。生成した沈殿物をろ過により単離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して１８（１．８０ｇ、９５％）をベージュ色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ_２）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、６．９１（ｓ，１Ｈ，７−Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、１１．４４（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．５７（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ_２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝４３．０（Ｃ−２’）、５５．６（ＯＭｅ）、６９．５（Ｃ−１’）、９４．９（Ｃ−７）、１０５．８（Ｃ−４）、１０７．５（Ｃ−３）、１１９．８（Ｃ−３ａ）、１２６．８（Ｃ−２）、１３３．０（Ｃ−７ａ）、１４３．９（Ｃ−５）、１４９．５（Ｃ−６）、１６２．４（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６９（１００）［Ｍ］^＋、２０６（５８）［Ｍ−（ＣＨ_２）_２Ｃｌ］^＋；Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＮＯ_４（２６９．６８）：計算値Ｃ５３．４４、Ｈ４．４９、実測値Ｃ５３．５４、Ｈ４．２９。

５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１９）：酸１８（３００ｍｇ、１．１１ミリモル）、Ｍｅ_２ＮＨの４０％水溶液（２．８１ｍＬ、２２．２ミリモル）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２９５ｍｇ、２．７８ミリモル）及び水（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２ＭＨＣｌで酸性化した。次いで溶液を蒸発乾固させ、得られた粗生成物を、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：１、１％濃ＨＣｌ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して緑色固形物を得た。これを水に溶解した。不溶性のシリカゲルをろ別し、水を減圧下で除去し、残留物を真空下で乾燥して１９（３４３ｍｇ、９８％）を灰緑色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２．８７（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ_２）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、６．９４（ｓ，１Ｈ，７−Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、１０．９９（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ^＋）、１１．５０（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．６０（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ_２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝４２．７（ＮＭｅ_２）、５５．２（Ｃ−２’）、５５．６（ＯＭｅ）、６４．５（Ｃ−１’）、９４．８（Ｃ−７）、１０６．２（Ｃ−４）、１０７．５（Ｃ−３）、１１９．７（Ｃ−３ａ）、１２７．０（Ｃ−２）、１３３．２（Ｃ−７ａ）、１４３．４（Ｃ−５）、１４９．４（Ｃ−６）、１６２．４（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２７８（７）［Ｍ−ＨＣｌ］^＋、５８（１００）［ＣＨ_２ＮＭｅ_２］^＋；Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_４（３１４．７６）：計算値２７８．１２６７［Ｍ−ＨＣｌ］^＋、実測値２７８．１２６７。

（＋）−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（（＋）−３ｃ）：（＋）−１（１５０ｍｇ、３４２μモル）を４ＭＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１．５時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．０３ミリモル、３．０当量）及び１９（１４０ｍｇ、４４５μモル、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけて（＋）−３ｃを薄茶色固形物として得た（１３４ｍｇ、２２４μモル、６６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．３５（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．２８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．８９〜３．９８（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．４８〜４．６５（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ａ，１０−Ｈ）、４．７８〜４．８８（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ_ｂ）、５．２６（ｍ_ｃ，２Ｈ，ＯＣＨ _２Ｐｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ，７’−Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２２〜７．４３，７．４５〜７．５６（２×ｍ，７Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．３９（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、１０．６８（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２３．８（１１−ＣＨ_３）、４５．８（ＮＭｅ_２）、４７．４（Ｃ−１）、５３．５（Ｃ−２）、５５．２（ＯＣＨ_３）、５８．０（Ｃ−２’’）、５９．７（Ｃ−１０）、６７．４（Ｃ−１’’）、７０．４（ＯＣＨ_２Ｐｈ）、９３．９（Ｃ−７’）、９８．５（Ｃ−４）、１０４．８（Ｃ−４’）、１０６．５（Ｃ−３’）、１１７．３（Ｃ−５ａ）、１２０．５（Ｃ−３ａ’）、１２２．４（Ｃ−９）、１２３．５、１２３．６、１２３．９（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９ｂ）、１２７．５（２シグナル）、１２７．９、１２８．５、（Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１２８．７、１２９．９、１３２．３（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．６（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．７（Ｃ−３ａ）、１４５．０（Ｃ−５’）、１５０．４（Ｃ−６’）、１５５．５（Ｃ−５）、１６０．５（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１２１７．０（１９）［２Ｍ＋Ｎａ］^＋、５９８．２（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_３５Ｈ_３６ＣｌＮ_３Ｏ_４（５９８．１３）：計算値５９８．２４７３、実測値５９８．２４６７、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

（＋）−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（（＋）−４ｃ）：化合物（＋）−３ｃ（８０ｍｇ、１３４μモル）を４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（２９ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．２９ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で２０分間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（１５０ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製して（＋）−４ｃを黄緑色粉末として得た（６３ｍｇ、１１６μモル、８６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．８９（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．５１（ｍ_ｃ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．１１〜４．２０（ｍ_ｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３９（ｍ_ｃ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．５０〜４．８２（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ_２，１０−Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３４（ｍ_ｃ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５０（ｍ_ｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１１．１８（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ^＋）、１１．５１（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ_３）、４２．８（ＮＭｅ_２）、４５．９（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５５．３（Ｃ−２’’）、５５．６（ＯＣＨ_３）、６１．５（Ｃ−１０）、６４．６（Ｃ−１’’）、９４．７（Ｃ−７’）、１００．４（Ｃ−４）、１０５．９（Ｃ−３’）、１０６．６（Ｃ−４’）、１１５．６（Ｃ−５ａ）、１２０．１（Ｃ−３ａ’）、１２２．１（Ｃ−９ｂ）、１２２．７、１２２．８（Ｃ−７，Ｃ−９）、１２３．１（Ｃ−６）、１２６．９（Ｃ−８）、１２９．４、１２９．８（Ｃ−２’，Ｃ−９ａ）、１３２．３（Ｃ−７ａ’）、１４２．３（Ｃ−３ａ）、１４３．４（Ｃ−５’）、１４９．３（Ｃ−６’）、１５３．８（Ｃ−５）、１５９．７（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５０８．２（１００）［Ｍ−Ｃｌ］^＋；Ｃ_２８Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_４（５４４．４７）：計算値５０８．２００３、実測値５０８．１９９８、［Ｍ−Ｃｌ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［（＋）−（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ｃ）：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）中の（＋）−５（１０６ｍｇ、３０５μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（１５５ｍｇ、３１４μモル、１．０３当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１９μＬ、１５２μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．４ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１１６μＬ、９１４μモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７５ｍｇ、９１４μモル、３．０当量）及び１９（１４４ｍｇ、４５７μモル、１．５当量）を加えた。室温で２２時間置いた後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけて（＋）−７ｃを薄茶色固形物として得た（１２８ｍｇ、１５３μモル、５０％）。Ｃ_４２Ｈ_４８ＣｌＮ_３Ｏ_１３（８３８．３０）：計算値８３８．２９５７、分析値８３８．２９４８、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［（＋）−（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ｃ）：無水ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の化合物（＋）−７ｃ（１２５ｍｇ、１４９μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（５５μＬの約５．４Ｍ溶液、２９８μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノール（９ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。溶液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１：１）で精製して（＋）−８ｃを淡黄色固形物として得た（８６ｍｇ、１２８μモル、８６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．２５（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．４７（ｍ_ｃ，１Ｈ，３’’’−Ｈ）、３．５３〜３．５９（ｍ，２Ｈ，５’’’−Ｈ，６’’’−Ｈ_ａ）、３．６７（ｍ_ｃ，１−Ｈ，６’’’−Ｈ_ｂ）、３．７７〜３．８３（ｍ，５Ｈ，２’’’−Ｈ，４’’’−Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．２４（ｍ_ｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５４〜４．７７（ｍ，４Ｈ，２×ＯＨ，２−Ｈ_２）、４．８２（ｍ_ｃ，１Ｈ，１０−Ｈ）、４．８５〜４．９９（ｍ，２Ｈ，１’’’−Ｈ，ＯＨ）、５．３２（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．９８（ｓ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．１４（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．２３（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ_３）、４５．６（ＮＭｅ_２）、４６．０（Ｃ−１）、５２．０（Ｃ−２）、５５．６（ＯＣＨ_３）、５７．８（Ｃ−２’’）、５９．６（Ｃ−６’’’）、６１．３（Ｃ−１０）、６７．２（Ｃ−１’’）、６７．５（Ｃ−４’’’）、７０．６（Ｃ−２’’’）、７３．３（Ｃ−３’’’）、７５．２（Ｃ−５’’’）、９４．７（Ｃ−７’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．３（Ｃ−１’’’）、１０４．７（Ｃ−４’）、１０６．１（Ｃ−３’）、１１８．６（Ｃ−５ａ）、１２０．３（Ｃ−３ａ’）、１２２．８（Ｃ−９）、１２２．９（Ｃ−９ｂ）、１２３．４（Ｃ−６）、１２３．５（Ｃ−７）、１２７．２（Ｃ−８）、１２８．９、１２９．５（Ｃ−２’，Ｃ−９ａ）、１３１．８（Ｃ−７ａ’）、１４２．２（Ｃ−３ａ）、１４４．６（Ｃ−５’）、１４９．４（Ｃ−６’）、１５３．６（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝６７０．３（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_３４Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_９（６７０．１５）：計算値６７０．２５３１。実測値６７０．２５２６、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

１−メチルピペリジンｅ−４−カルボン酸エチルエステル（２１）：イソニペコチン酸エチル（２０）（５．００ｇ、３１．８ミリモル）を氷酢酸（３．８０ｇ、６３．６ミリモル）と水（１１ｍＬ）の氷冷混合物中に溶解した。次いで、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．８５ｍＬ、３８．２ミリモル）を加え、反応混合物をＰｄ／Ｃ（１０％、３３８ｍｇ）を用いて５８ｐｓｉのＨ_２で、室温で３．５時間水素化した。固形物をセライトでろ別し、これを水（５０ｍＬ）で十分に洗浄し、ろ液を、冷却下１ＭＮａＯＨでｐＨ１１に調節した。得られた溶液をＥｔ_２Ｏ（５×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去して２１（５．４４ｇ、量）を無色液体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ _３）、１．６９〜２．０６（ｍ，６Ｈ，２−Ｈ_ａｘ，３−Ｈ_２，５−Ｈ_２，６−Ｈ_ａｘ）、２．１８〜２．３２（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．７５〜２．８７（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ｅｑ，６−Ｈ_ｅｑ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ _２ＣＨ_３）ｐｐｍ。−^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１４．１（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、２８．２（Ｃ−３，Ｃ−５）、４０．５（Ｃ−４）、４６．３（ＮＭｅ）、５４．９（Ｃ−２，Ｃ−６）、６０．２（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、１７５．０（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１７１（３１）［Ｍ］^＋、１４２（５９）［Ｍ−ＣＨ_２ＣＨ_３］^＋、１２６（４０）［Ｍ−ＯＣＨ_２ＣＨ_３］^＋、９８（５６）［Ｍ−ＣＯ_２Ｅｔ］^＋。−Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯ_２（１７１．２４）。

（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（２２）：Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）中のエステル２１（１０．１ｇ、５９．０ミリモル）の溶液を、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．４６ｇ、６４．９ミリモル）の懸濁液に０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、この温度で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を徐々に加え、さらに３０分間撹拌を続行した。生成した白色沈殿物をろ別し、Ｅｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で十分に洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた油状物を蒸留（沸点１０８℃、１４ミリバール）により精製してアルコール２２（６．４０ｇ、８４％）を無色油状物として得た。−Ｒ_ｆ＝０．５３（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５：１、５％ＮＥｔ_３、ＰＭＡ：紺青色）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２８（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ，３−Ｈ_ａｘ，５−Ｈ_ａｘ）、１．３８〜１．５５（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）、１．６８〜１．７９（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ_ｅｑ，５−Ｈ_ｅｑ）、１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｈ_ａｘ，６−Ｈ_ａｘ）、２．２６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８２〜２．９２（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ｅｑ，６−Ｈ_ｅｑ）、３．１２（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２ＯＨ）ｐｐｍ。−^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２８．８（Ｃ−３，Ｃ−５）、３７．９（Ｃ−４）、４６．３（ＮＭｅ）、５５．５（Ｃ−２，Ｃ−６）、６７．４（ＣＨ_２ＯＨ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１２９（５５）［Ｍ］^＋、１２８（１００）［Ｍ−Ｈ］^＋、１１２（１０）［Ｍ−ＯＨ］^＋、９８（２１）［Ｍ−ＣＨ_２ＯＨ］^＋。−Ｃ_７Ｈ_１５ＮＯ（１２９．２０）。

１−メチル−４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン（２４）：１−クロロ−４−ニトロベンゼン（２３）（２．３７ｇ、１５．０ミリモル）、アルコール２２（１．９４ｇ、１５．０ミリモル）及びＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の混合物を４０℃でＮａＨ（鉱油中に６０％、６６０ｍｇ、１６．５ミリモル）を分割して用いて処理した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）に注加し、Ｅｔ_２Ｏ（５×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を水（２５０ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。得られた固形物をＥｔ_２Ｏから再結晶化させて２４（３．１２ｇ、８３％）を黄色針状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３６〜１．５６（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ_ａｘ，５−Ｈ_ａｘ）、１．７５〜１．９１（ｍ，３Ｈ，３−Ｈ_ｅｑ，４−Ｈ，５−Ｈ_ｅｑ）、１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｈ_ａｘ，６−Ｈ_ａｘ）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８５〜２．９８（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ｅｑ，６−Ｈ_ｅｑ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ_２）、６．９４（ｍ_ｃ，２Ｈ，２’−Ｈ，６’−Ｈ）、８．１９（ｍ_ｃ，２Ｈ，３’−Ｈ，５’−Ｈ）ｐｐｍ。−^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２８．９（Ｃ−３，Ｃ−５）、３５．１（Ｃ−４）、４６．４（ＮＭｅ）、５５．３（Ｃ−２，Ｃ−６）、７３．３（ＯＣＨ_２）、１１４．３（Ｃ−２’，Ｃ−６’）、１２５．８（Ｃ−３’，Ｃ−５’）、１４１．３（Ｃ−４’）、１６４．１（Ｃ−１’）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２５０（７９）［Ｍ］^＋、２４９（１００）［Ｍ−Ｈ］^＋。−Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３（２５０．２９）：計算値Ｃ６２．３８、Ｈ７．２５；実測値Ｃ６２．２５、Ｈ７．４０。

４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニルアミン（２５）：１−メチル−４−（４−ニトロ−フェノキシメチル）ピペリジン（２４）（１．０ｇ、４．０ミリモル）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を用いて５８ｐｓｉのＨ_２で、室温で１時間水素化した。次いで、固形物をセライトでろ別し、これをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で十分に洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液と２ＭＮａＯＨでｐＨ１０に調節した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１０：１、２％ＮＥｔ_３）で精製して２５（０．７２ｇ、８２％）を赤褐色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３１〜１．４８（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ_ａｘ，５’−Ｈ_ａｘ）、１．６６〜１．８９（ｍ，３Ｈ，３’−Ｈ_ｅｑ，４’−Ｈ，５’−Ｈ_ｅｑ）、１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ_ａｘ，６’−Ｈ_ａｘ）、２．２８（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８４〜２．９３（ｍ，２Ｈ，２’−Ｈ_ｅｑ，６’−Ｈ_ｅｑ）、３．４１（ｓ_ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ_２）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ_２）、６．６０〜６．６７（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ，５−Ｈ）、６．７０〜６．７６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，６−Ｈ）ｐｐｍ。−^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２９．１（Ｃ−３’，Ｃ−５’）、３５．３（Ｃ−４’）、４６．４（ＮＭｅ）、５５．４（Ｃ−２’，Ｃ−６’）、７３．２（ＯＣＨ_２）、１１５．４（Ｃ−３，Ｃ−５）、１１６．３（Ｃ−２，Ｃ−６）、１３９．８（Ｃ−１）、１５２．２（Ｃ−４）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２０（３）［Ｍ］^＋、１１２（１００）［Ｃ_７Ｈ_１４Ｎ］^＋。−Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ（２２０．３１）：計算値Ｃ７０．８７、Ｈ９．１５；実測値Ｃ７０．５０、Ｈ８．９４。

５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２６）：水（１９ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（６ｍＬ）の中の４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニルアミン（２５）（２．００ｇ、９．０８ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（６８９ｍｇ、９．９９ミリモル）の溶液を滴加し、０℃で５０分間撹拌を続行した（溶液Ａ）。エチル２−メチルアセトアセテート（１．３９ｍＬ、９．５３ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（７．８ｇ）の撹拌懸濁液に０℃で滴加し、この温度で３０分間撹拌を続行し、次いで氷（９ｇ）を加えた（溶液Ｂ）。溶液Ａを、移送カニューレを用いて溶液Ｂに０℃で加え、混合物を室温に加温した。２．５時間後、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を０℃で徐々に加えて反応混合物を塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。次いで残留物を無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、新規に調製した無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液で処理し、還流下で５０分間加熱した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に分配させた。水層をＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。ｉＰｒ_２Ｏから結晶化させ、母液を蒸発させた後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、３０：１、２％ＮＥｔ_３）にかけて精製して２６（２．０６ｇ、７２％一貫収率）を黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３６〜１．５４（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ _３，３’−Ｈ_ａｘ，５’−Ｈ_ａｘ）、１．７３〜２．０６（ｍ，５Ｈ，２’−Ｈ_ａｘ，３’−Ｈ_ｅｑ，４’−Ｈ，５’−Ｈ_ｅｑ，６’−Ｈ_ａｘ）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８７〜２．９７（ｍ，２Ｈ，２’−Ｈ_ｅｑ，６’−Ｈ_ｅｑ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ _２）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ _２ＣＨ_３）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．１２（ｍ_ｃ，１Ｈ，４−Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、９．１１（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。−^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１４．４（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、２９．２（Ｃ−３’，Ｃ−５’）、３５．３（Ｃ−４’）、４６．４（ＮＭｅ）、５５．５（Ｃ−２’，Ｃ−６’）、６０．９（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、７３．２（ＡｒＯＣＨ_２）、１０３．４（Ｃ−４）、１０８．１（Ｃ−３）、１１２．７（Ｃ−７）、１１７．２（Ｃ−６）、１２７．８（Ｃ−２，Ｃ−３ａ）、１３２．２（Ｃ−７ａ）、１５４．１（Ｃ−５）、１６２．０（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１６（６）［Ｍ］^＋、１１２（１００）［Ｃ_７Ｈ_１４Ｎ］^＋。−Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３（３１６．３９）：計算値Ｃ６８．３３、Ｈ７．６５；実測値Ｃ６８．０３、Ｈ７．８４。

５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（２７）：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のエステル２６（１．００ｇ、３．１６ミリモル）の懸濁液を水（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５５ｍｇ、３．８８ミリモル）の溶液で処理し、還流下で３．５時間加熱した。室温に冷却した後、２ＭＨＣｌで溶液をｐＨ６に調節し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、２ＭＨＣｌを滴加し、生成した沈殿物をろ取して２７（７１２ｍｇ、６９％）を褐色固形物として得た。母液を蒸発させた後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、６：１、１％濃ＨＣｌ）で精製して２７の第２バッチ分を得た（２２６ｍｇ、２２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．５６〜１．７７（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ_ａｘ，５’−Ｈ_ａｘ）、１．８９〜２．０９（ｍ，３Ｈ，３’−Ｈ_ｅｑ，４’−Ｈ，５’−Ｈ_ｅｑ）、２．６９（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８７〜３．０５（ｍ，２Ｈ，２’−Ｈ_ａｘ，６’−Ｈ_ａｘ）３．２４〜３．４８（ｍ，２Ｈ，２’−Ｈ_ｅｑ，６’−Ｈ_ｅｑ）、３．７９〜３．９２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ _２）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、１０．８４（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ^＋）、１１．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．７４（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ_２Ｈ）ｐｐｍ。−^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２５．８（Ｃ−３’，Ｃ−５’）、３２．８（Ｃ−４’）、４２．５（ＮＭｅ）、５２．８（Ｃ−２’，Ｃ−６’）、７１．６（ＯＣＨ_２）、１０３．４（Ｃ−４）、１０６．８（Ｃ−３）、１１３．３（Ｃ−７）、１１６．０（Ｃ−６）、１２７．１（Ｃ−２）、１２８．７（Ｃ−３ａ）、１３２．６（Ｃ−７ａ）、１５２．９（Ｃ−５）、１６２．５（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２８８（１４）［Ｍ−ＨＣｌ］^＋、１１２（１００）［Ｃ_７Ｈ_１４Ｎ］^＋。−Ｃ_１６Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_３（３２４．８０）：計算値２８８．１４７４［Ｍ−ＨＣｌ］^＋；実測値２８８．１４７４。

（＋）−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（（＋）−３ｄ）：
化合物（＋）−１（１５０ｍｇ、３４２μモル）を４ＭＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．０３ミリモル、３．０当量）及び２７（１４４ｍｇ、４４５μモル、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２３時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけて（＋）−３ｄをクリーム色の固形物（１５８ｍｇ、２６０μモル、７６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．３２〜１．５１（ｍ，２Ｈ，３’’’−Ｈ_ａｘ，５’’’−Ｈ_ａｘ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、１．７１〜１．８８（ｍ，３Ｈ，３’’’−Ｈ_ｅｑ，４’’’−Ｈ，５’’’−Ｈ_ｅｑ）、２．０７〜２．２２（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈ_ａｘ，６’’’−Ｈ_ａｘ）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）、２．８５〜３．０１（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈ_ｅｑ，６’’’−Ｈ_ｅｑ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．１６〜４．２７（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５６〜４．８６（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ_２，１０−Ｈ）、５．３０（ｍ_ｃ，２Ｈ，ＯＣＨ _２Ｐｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．３２〜７．４９，７．５１〜７．６２（２×ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１２（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．６２（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．３（１１−ＣＨ_３）、２７．８（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、３４．２（Ｃ−４’’’）、４５．１（ＮＣＨ_３）、４５．９（Ｃ−１）、５２．０（Ｃ−２）、５４．３（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、６１．３（Ｃ−１０）、６９．６（ＯＣＨ_２Ｐｈ）、７２．３（Ｃ−１’’）、９８．４（Ｃ−４）、１０３．４（Ｃ−４’）、１０５．３（Ｃ−３’）、１１３．１（Ｃ−７’）、１１５．８（Ｃ−６’）、１１７．５（Ｃ−５ａ）、１２２．６（２シグナル）１２３．０、１２３．７（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．３、１２７．４、１２７．５、１２７．８、１２８．４（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１２９．６、１３０．９、１３１．６（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．８（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５３．１（Ｃ−５’）、１５４．２（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝６０７．０（４）［Ｍ］^＋、５７１．０（２３）［Ｍ−Ｃｌ−Ｈ］^＋；Ｃ_３７Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏ_３（６０８．１７）：計算値６０８．２６８０、実測値６０８．２６７５、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

（＋）−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（（＋）−４ｄ）：化合物（＋）−３ｄ（９０ｍｇ、１４８μモル）を４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（９ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（３２ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．３２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で７５分間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（１５０ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製して（＋）−４ｄを黄色固形物として得た（６７ｍｇ、１２１μモル、８２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、１．６４〜１．８２（ｍ，２Ｈ，３’’’−Ｈ_ａｘ，５’’’−Ｈ_ａｘ）、１．８７〜２．０９（ｍ，３Ｈ，３’’’−Ｈ_ｅｑ，４’’’−Ｈ，５’’’−Ｈ_ｅｑ）、２．６７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）、２．８５〜３．０４（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈ_ａｘ，６’’’−Ｈ_ａｘ）、３．２６〜３．４５（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈ_ｅｑ，６’’’−Ｈ_ｅｑ）、３．８５（ｍ_ｃ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．１４（ｍ_ｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４７〜４．７９（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ_２，１０−Ｈ）、６．９１（ｍ_ｃ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１１，７．１６（２×ｓ_ｂｒ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．２８〜７．４４（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ）、７．４８（ｍ_ｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９６（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１０．９７（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ^＋）、１１．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ_３）、２５．８（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、３２．８（Ｃ−４’’’）、４２．５（ＮＣＨ_３）、４５．８（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５２．８（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、６１．５（Ｃ−１０）、７１．７（Ｃ−１’’）、１００．４（Ｃ−４）、１０３．６、１０５．２（Ｃ−３’，Ｃ−４’）、１１３．１（Ｃ−７’）、１１５．６、１１５．８（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．２、１２２．８、１２２．９、１２３．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２６．９（Ｃ−８）、１２７．５（Ｃ−３ａ’）、１２９．８、１３１．１、１３１．７（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５２．９（Ｃ−５’）、１５３．９（Ｃ−５）、１５９．８（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５１８．０（１００）［Ｍ−Ｃｌ］^＋；Ｃ_３０Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３（５５４．５１）：計算値５１８．２２１０、実測値５１８．２２０５、［Ｍ−Ｃｌ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［（＋）−（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ｄ）：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）中の（＋）−５（１３４ｍｇ、３８５μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（１９６ｍｇ、３９８μモル、１．０３当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．９ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（２５μＬ、１９７μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．８ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０．１４６ｍＬ、１．１５ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２２２ｍｇ、１．１６ミリモル、３．０当量）及び２７（１８８ｍｇ、０．５７９ミリモル、１．５当量）を加えた。室温で２２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１／／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１）にかけて（＋）−７ｄ（６５ｍｇ、７７μモル、２０％）及びそのＮ−オキシド（１１０ｍｇ、１２７μモル、３３％）をどちらも薄茶色固形物として得た。
無水エタノール（６ｍＬ）中のＮ−オキシド（４０ｍｇ、４６μモル）の溶液に、ＰｔＯ_２・Ｈ_２Ｏ（６ｍｇ、２１μモル、０．５当量）を加えた。次いで反応混合物中に水素を１６時間バブリングさせた。反応混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノール（５０ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して（＋）−７ｄを黄色固形物として得た（２４ｍｇ、２８μモル、６１％）。Ｃ_４４Ｈ_５０ＣｌＮ_３Ｏ_１２（８４８．３３）：計算値８４８．３１６１、分析値８４８．３１５６、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［（＋）−（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ｄ）：無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の７ｄ（７４ｍｇ、８７μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（３２μＬの約５．４Ｍ溶液、１７３μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。樹脂を除去し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。一緒にした有機物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１／／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝７：１、０．５％ＮＥｔ_３／／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．５％ＮＥｔ_３）で精製した。得られた固定物をペンタン（５×１５ｍＬ）で洗浄して８ｄを淡黄色固形物として得た（５３ｍｇ、７８μモル、９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）：δ＝１．４０〜１．５０（ｍ，２Ｈ，３’’’−Ｈ_ａｘ，５’’’−Ｈ_ａｘ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、１．７７〜１．８６（ｍ，３Ｈ，３’’’−Ｈ_ｅｑ，４’’’−Ｈ，５’’’−Ｈ_ｅｑ）、２．１４（ｍ_ｃ，２Ｈ，２’’’−Ｈ_ａｘ，６’’’−Ｈ_ａｘ）、２．２９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）、２．８７〜２．９３（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈ_ｅｑ，６’’’−Ｈ_ｅｑ）、３．１５（ｓ_ｂｒ，Ｈ_２Ｏ，４×ＯＨ）、３．４７〜３．５１、３．５２〜３．５６、３．６０〜３．６４、３．６８〜３．７３（４×ｍ，４Ｈ，３’’’’−Ｈ，５’’’’−Ｈ，６’’’’−Ｈ_２）、３．８１〜３．９２（ｍ，４Ｈ，１’’−Ｈ_２，２’’’’−Ｈ，４’’’’−Ｈ）、４．２２（ｍ_ｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．６３〜４．７３（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_２）、４．８１（ｍ_ｃ，１Ｈ，１０−Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，１’’’’−Ｈ）、６．９３（ｍ_ｃ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０９、７．１８（２×ｓ_ｂｒ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ）、７．５６（ｍ_ｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１７（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ_３）、２８．１（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、３４．５（Ｃ−４’’’）、４５．５（ＮＣＨ_３）、４６．０（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５４．５（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、５９．６（Ｃ−６’’’’）、６１．３（Ｃ−１０）、６７．５（Ｃ−４’’’’）、７０．６（Ｃ−２’’’’）、７２．５（Ｃ−１’’）、７３．３（Ｃ−３’’’’）、７５．２（Ｃ−５’’’’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．３（Ｃ−１’’’’）、１０３．４（Ｃ−４’）、１０５．４（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．８（Ｃ−６’）、１１８．９（Ｃ−５ａ）、１２２．９、１２３．０、１２３．４、１２３．７（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．３、１２７．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．５、１３０．９、１３１．７（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．０（Ｃ−３ａ）、１５３．２（Ｃ−５’）、１５３．６（Ｃ−５）、１６０．２（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝７０２．３（１２）［Ｍ＋Ｎａ］^＋、６８０．３（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_３６Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_８（６８０．１９）：計算値６８０．２７３９、実測値６８０．２７３３、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２９）：ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２８）（７５０ｍｇ、３．２０ミリモル）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を用いて６０ｐｓｉのＨ_２で、室温で５時間水素化した。次いで、固形物をセライトでろ別し、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で十分に洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８４ｇ、９．６０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシンヒドロクロリド（６７０ｍｇ、４．８０ミリモル）を加え、反応混合物を室温に加温した。室温で２１時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でｐＨ９に調節し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を水（４×２００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製して２９（６２６ｍｇ、６８％一貫収率）を薄茶色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ _３）、２．４０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．１１（ｓ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ _２ＣＨ_３）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．０４（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、９．０４（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、９．１３（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１４．３（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、４６．０（ＮＭｅ_２）、６１．０（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、６３．６（Ｃ−１’）、１０８．５（Ｃ−３）、１１２．２、１１２．８（Ｃ−４，Ｃ−７）、１１９．２（Ｃ−６）、１２７．５、１２８．２（Ｃ−２，Ｃ−３ａ）、１３１．１（Ｃ−５）、１３４．１（Ｃ−７ａ）、１６２．０（ＮＨＣＯ）、１６８．６（ＣＯ_２Ｅｔ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２８９（２５）［Ｍ］^＋、５８（１００）［ＣＨ_２ＮＭｅ_２］^＋；Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３（２８９．３３）：計算値２８９．１４２６、実測値２８９．１４２６。

５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（３０）：エステル２９（０．２００ｇ、０．６９１ミリモル）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物をＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０３５ｇ、０．８３０ミリモル）で処理し、６０℃で４時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水に溶解した。得られた溶液を２ＭＨＣｌで酸性化し、次いで水を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトン／ＥｔＯＨ（１：１）にとった。残った沈殿物（ＬｉＣｌ）をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、５：１、０．５％濃ＨＣｌ）により精製して酸３０（０．２０５ｇ、量）を淡黄色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２．８９（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、４．１６（ｓ，２Ｈ，１’−Ｈ_２）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ，７−Ｈ）、８．０１（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、１０．１１（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ^＋）、１０．８０（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．７４（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．９０（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ_２Ｈ）ｐｐｍ；^１３ＣＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝４３．１（ＮＭｅ_２）、５７．８（Ｃ−１’）、１０７．３（Ｃ−３）、１１２．１、１１２．６（Ｃ−４，Ｃ−７）、１１８．４（Ｃ−６）、１２６．６、１２９．２（Ｃ−２，Ｃ−３ａ）、１３０．９（Ｃ−５）、１３４．４（Ｃ−７ａ）、１６２．４、１６２．５（２×Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６１（７）［Ｍ−ＨＣｌ］^＋、５８（１００）［Ｃ_３Ｈ_８Ｎ］^＋；Ｃ_１３Ｈ_１６ＣｌＮ_３Ｏ_３（２９７．７４）：計算値２６１．１１１３［Ｍ−ＨＣｌ］^＋、実測値２６１．１１１３。

（＋）−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（（＋）−３ｅ）：化合物（＋）−１（１５０ｍｇ、３４２μモル）を４ＭＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）中に懸濁し、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．０３ミリモル、３．０当量）及び３０（１３３ｍｇ、４４５μモル、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝３０：１）にかけて（＋）−３ｅを淡緑色泡状物として得た（１５５ｍｇ、２６７μモル、７８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．３９（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．１１（ｓ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、３．８８〜４．０２（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４７〜４．６３（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ａ，１０−Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ_ｂ）、５．２４（ｍ_ｃ，２Ｈ，ＯＣＨ _２Ｐｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．２８〜７．５６（ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１３〜８．２８（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ，４’−Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２３．９（１１−ＣＨ_３）、４６．０（ＮＭｅ_２）、４７．４（Ｃ−１）、５３．５（Ｃ−２）、５９．９（Ｃ−１０）、６３．６（Ｃ−１’’）、７０．３（ＯＣＨ_２Ｐｈ）、９８．２（Ｃ−４）、１０６．４（Ｃ−３’）、１１２．１（Ｃ−７’）、１１２．６（Ｃ−４’）、１１７．３（Ｃ−５ａ）、１１８．８（Ｃ−６’）、１２２．５（Ｃ−９）、１２３．７、１２３．８、１２３．９（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９ｂ）、１２７．４、１２７．６、１２７．９、１２８．０、１２８．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１２９．９（Ｃ−５’）、１３１．１、１３１．２、１３３．２（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．７（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．３（Ｃ−３ａ）、１５５．５（Ｃ−５）、１６０．４（Ｃ＝Ｏ）、１６８．６（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝５８０．０（１０）［Ｍ］^＋、５４４．０（７）［Ｍ−Ｃｌ−Ｈ］^＋；Ｃ_３４Ｈ_３３ＣｌＮ_４Ｏ_３（５８１．１０）：計算値５８０．２３１９、実測値５８１．２３１４、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

（＋）−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（（＋）−４ｅ）：化合物（＋）−３ｅ（８０ｍｇ、１３８μモル）を４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（３０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．３０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で４０分間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（１５０ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、０．１％濃ＨＣｌ）で精製した。次いで生成物を少しのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、０．１％濃ＨＣｌ中に溶解した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮して（＋）−４ｅを緑色固形物（７８ｍｇ、１５２μモル、８６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．９０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、４．１１〜４−２５（ｍ，３Ｈ，１−Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．５３〜４．６４（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ_ａ）、４．６５〜４．８１（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_ｂ，１０−Ｈ）、７．２１〜７．５５（ｍ，５Ｈ，３’−Ｈ，６’−Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９９（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．０７〜８．１９（ｍ，２Ｈ，４’−Ｈ，６−Ｈ）、１０．３０（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、１０．４３、１１．０３、１１．７３（３×ｓ，３Ｈ，２×ＮＨ，ＮＨ^＋）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．３（１１−ＣＨ_３）、４３．１（ＮＭｅ_２）、４５．８（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５７．９（Ｃ−１’’）、６１．５（Ｃ−１０）、１００．３（Ｃ−４）、１０５．６（Ｃ−３’）、１１２．１、１１２．３（Ｃ−４’，Ｃ−７’）、１１５．９（Ｃ−５ａ）、１１８．０（Ｃ−６’）、１２２．２、１２２．９（２シグナル）、１２３．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２６．９、１２７．０（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．７、１３０．８、１３１．４、１３３．３（Ｃ−２’，Ｃ−５’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５３．８（Ｃ−５）、１５９．７（Ｃ＝Ｏ）、１６２．４（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝９８１．０（１１）［２Ｍ＋Ｈ］^＋、４９１．１（１００）［Ｍ−Ｃｌ］^＋；Ｃ_２７Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３（５２７．４４）：計算値４９１．１８５０、実測値４９１．１８４４、［Ｍ−Ｃｌ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［（＋）−（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ｅ）：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）中の（＋）−５（１３７ｍｇ、３９４μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（２００ｍｇ、４０６μモル、１．０３当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．９ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（２５μＬ、１９７μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．８ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１５０μＬ、１．１８ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２２７ｍｇ、１．１８ミリモル、３．０当量）及び３０（１７６ｍｇ、５９１μモル、１．５当量）を加えた。室温で２１時間置いた後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２５：１）にかけて（＋）−７ｅを薄茶色固形物として得た（１５５ｍｇ、１８９μモル、４８％）。Ｃ_４１Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_１２（８２１．２７）：計算値８２１．２８０１、分析値８２１．２７９５、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［（＋）−（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ｅ）：無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（＋）−７ｅ（１４２ｍｇ、１７３μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（６４μＬの約５．４Ｍ溶液、３４６μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。樹脂を溶液から分離し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。樹脂を溶液から分離し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。一緒にした有機画分を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝７：１／／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝３：１）で精製した。粗生成物をペンタン（５×１５ｍＬ）で洗浄して（＋）−８ｅを黄色固形物として得た（９３ｍｇ、１４２μモル、８２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ_３）、２．３１（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．０８（ｓ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、３．４５〜３．５２（ｍ，１Ｈ，３’’’−Ｈ）、３．５３〜３．６１（ｍ，２Ｈ，５’’’−Ｈ，６’’’−Ｈ_ａ）、３．６４〜３．７１（ｍ，１Ｈ，６’’’−Ｈ_ｂ）、３．７７〜３．８５（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈ，４’’’−Ｈ）、４．２５（ｍ_ｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５５〜４．６６（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ_ａ，２×ＯＨ）、４．７２−．４．９０（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ_ｂ，１０−Ｈ，ＯＨ）、４．９３（ｍ_ｃ，１Ｈ，１’’’−Ｈ）、５．３１（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．２５（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ，３Ｈ，６’−Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ）、７．５７（ｍ_ｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１３（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４’−Ｈ）、８．２４（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ_３）、４５．３（ＮＭｅ_２）、４６．０（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５９．６（Ｃ−６’’’）、６１．４（Ｃ−１０）、６３．２（Ｃ−１’’）、６７．５（Ｃ−４’’’）、７０．６（Ｃ−２’’’）、７３．３（Ｃ−３’’’）、７５．２（Ｃ−５’’’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．３（Ｃ−１’’’）、１０５．８（Ｃ−３’）、１１２．１（Ｃ−４’）、１１２．２（Ｃ−７’）、１１８．６（Ｃ−６’）、１１９．０（Ｃ−５ａ）、１２２．９、１２３．１、１２３．４、１２３．７（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．１（Ｃ−３ａ’）、１２７．３（Ｃ−８）、１２９．５、１３１．１、１３１．５、１３３．３（Ｃ−２’，Ｃ−５’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．０（Ｃ−３ａ）、１５３．６（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ＝Ｏ）、１６８．２（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝６５３．２（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_３３Ｈ_３７ＣｌＮ_４Ｏ_８（６５３．１２）：計算値６５３．２３７８、実測値６５３．２３７３、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（ｒａｃ−３２）：化合物ｒａｃ−３１（３００ｍｇ、７０８μモル）を４ＭＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に懸濁し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で２時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４０７ｍｇ、２．１２ミリモル、３．０当量）及び２（３０２ｍｇ、１．０６ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５日間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけてｒａｃ−３２を黄褐色固形物として得た（２２９ｍｇ、４１３μモル、５８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．３７（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．４４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ_ａ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ_ｂ）、４．０４〜４．１５（ｍ，３Ｈ，１−Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．５８〜４．６７（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ_ａ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ_ｂ）５．２５（ｍ_ｃ，２Ｈ，ＯＣＨ _２Ｐｈ）、６．９７〜７．０３（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，６’−Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２８〜７．４３、７．４６〜７．５７（２×ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１９（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．７５（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝４３．１（Ｃ−１）、４５．８（ＮＭｅ_２）、４６．０（Ｃ−１０）、５５．２（Ｃ−２）、５８．３（Ｃ−２’’）、６６．４（Ｃ−１’’）、７０．３（ＯＣＨ_２Ｐｈ）、９８．３（Ｃ−４）、１０３．５（Ｃ−４’）、１０６．１（Ｃ−３’）、１１２．７（Ｃ−７’^＊）、１１６．４（Ｃ−５ａ）、１１７．３（Ｃ−６’^＊）、１２２．１、１２３．６、１２３．７、１２４．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．６、１２７．８、１２８．０、１２８．２、１２８．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１２９．７、１３０．５、１３１．４（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．７（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５３．８（Ｃ−５’）、１５５．８（Ｃ−５）、１６０．７（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝５５３．３（３３）［Ｍ］^＋、５１７．３（７）［Ｍ−Ｃｌ］^＋；Ｃ_３３Ｈ_３２ＣｌＮ_３Ｏ_３（５５４．０８）：計算値５５３．２１３２、実測値５５３．２１３２（ＥＩ−ＨＲＭＳ）。

１−（１０−クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（ｒａｃ−３３）：化合物ｒａｃ−３２（１００ｍｇ、１８０μモル）を４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（３８ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．３８ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（３００ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製してｒａｃ−３３を黄色固形物として得た（７３ｍｇ、１４６μモル、８１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ＝２．９８（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．５１〜３．６５（ｍ，３Ｈ，２’’−Ｈ_２，１０−Ｈ_ａ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ_ｂ）、４．０３〜４．１３（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ_２）、４．５２〜４．６６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ_２）、６．９９〜７．０６（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，６’−Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８１（ｓ_ｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ＝４３．５（Ｃ−１）、４３．９（ＮＭｅ_２）、４７．５（Ｃ−１０）、５６．８（Ｃ−２）、５７．８（Ｃ−２’’）、６３．７（Ｃ−１’’）、１０１．４（Ｃ−４）、１０５．２（Ｃ−４’）、１０７．２（Ｃ−３’）、１１４．２（Ｃ−７’）、１１７．１、１１７．２（Ｃ−５ａ，Ｃ−６）、１２３．５（Ｃ−９）、１２４．３、１２４．５、１２４．６（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９ａ）、１２８．６（Ｃ−８）、１２９．２、１３１．５、１３２．５、１３３．９（Ｃ−２，Ｃ−３ａ’，Ｃ−７ａ，Ｃ−９ｂ）、１４３．１（Ｃ−３ａ）、１５３．８（Ｃ−５’）、１５５．８（Ｃ−５）、１６２．６（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝９２８．９（３５）［２Ｍ−２Ｃｌ］^＋、４６４．２（１００）［Ｍ−Ｃｌ］^＋；Ｃ_２６Ｈ_２７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３（５００．４２）：計算値４６４．１７４１、実測値４６４．１７３６、［Ｍ−Ｃｌ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［１−（１０−クロロメチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（３５／３５’）：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍＬ）中のｒａｃ−３４（１３６ｍｇ、４０７μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（２１１ｍｇ、４２８μモル、１．０５当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．１ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（２６μＬ、２０５μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．８ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１５５μＬ、１．２２ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３４ｍｇ、１．２２ミリモル、３．０当量）及び２（１７４ｍｇ、６１１μモル、１．５当量）を加えた。室温で２０時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により、ジアステレオマー３５と３５’の両方の混合物を黄色固形物として得た（１７３ｍｇ、２１８μモル、５４％）。
（−）−３５：Ｃ_４０Ｈ_４４ＣｌＮ_３Ｏ_１２（７９４．２４）：計算値７９４．２６９２、分析値７９４．２６８６、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

［１−（１０−クロロメチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（３６／３６’）：無水ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の３５／３５’（１７０ｍｇ、２１４μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（７９μＬの約５．４Ｍ溶液、４２８μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。樹脂を溶液から分離し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。樹脂を溶液から分離し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。一緒にした有機画分を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１：１）で精製してジアステレオマー３６／３６’を淡黄色固形物として得た（９４ｍｇ、１５０μモル、７０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２．２４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ_２）、３．３５〜３．８６（ｍ，６Ｈ，２’’’−Ｈ，３’’’−Ｈ，４’’’−Ｈ，５’’’−Ｈ，６’’’−Ｈ_２，）、３．８９〜３．９５（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ_ａ）、４．０２〜４．０９（ｍ，３Ｈ，１’’−Ｈ_２，１０−Ｈ_ｂ）、４．２５〜４．３２（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５３〜４．６３（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ_２，ＯＨ）、４．７１〜４．９７（ｍ，３Ｈ，１’’’−Ｈ，２×ＯＨ）、５．２７〜５．３６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０６〜７．１１（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ）、７．５７（ｍ_ｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９８〜８．２８（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３３、８．３５（２×ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．６２、１１．６４（２×ｓ_ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝４１．０／４１．２（Ｃ−１）、４５．５（ＮＭｅ_２）、４７．５（Ｃ−１０）、５４．９／５５．０（Ｃ−２）、５７．８（Ｃ−２’’）、５９．６／５９．７（Ｃ−６’’’）、６６．３（Ｃ−１’’）、６７．５／６７．７、７０．４／７０．５、７３．２（２シグナル）、７５．２（Ｃ−２’’’，Ｃ−３’’’，Ｃ−４’’’，Ｃ−５’’’）、１０１．８（Ｃ−４）、１０２．１／１０２．３（Ｃ−１’’’）、１０３．２／１０３．３（Ｃ−４’）、１０５．２／１０５．３（Ｃ−３’）、１１３．１／１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．８／１１５．９（Ｃ−６’）、１１７．９／１１８．０（Ｃ−５ａ）、１２２．７０（Ｃ−９）、１２２．９／１２３．０（Ｃ−９ｂ）、１２３．３／１２３．４（Ｃ−６）、１２３．７／１２３．８（Ｃ−７）、１２７．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．５（２シグナル）（Ｃ−９ａ）、１３０．９（２シグナル）、１３１．６／１３１．７（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５３．０（２シグナル）（Ｃ−５’）、１５３．７（２シグナル）（Ｃ−５）、１６０．３（２シグナル）（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１２５２．０（１１）［２Ｍ＋２Ｈ］^＋、６２６．４（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_３２Ｈ_３６ＣｌＮ_３Ｏ_８（６２６．１０）：計算値６２６．２２６９、実測値６２６．２２６４、［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。

（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド（４ｆ）：化合物３ｆ（１２ｍｇ、１８．３μモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（４ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、４０μＬ）を室温で加えた。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（３×５ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４ＮＨＣｌに溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて反応混合物を濃縮した。酢酸エチルを残留物に加え、その懸濁液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製して４ｆ（５．６ｍｇ、１１．２μモル、６１％）を淡緑色固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．６５（ｄ，３Ｈ，１０−ＣＨ_３）、２．８１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ_３）、３．４５（ｔ，２Ｈ，２’’−Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ，１’’−Ｈ）、４．５９〜４．６５（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，２−Ｈ）、４．７９（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ）。

（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド（４ｇ）：３ｆを４ｆに転換させるための手順によって、化合物３ｇから４ｇを調製した。化合物４ｇを淡緑色固形物として５０％の収率で得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６１（ｍ，３Ｈ，１０−ＣＨ_３）、２．９３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）、３．１４〜３．１８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、３．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１７〜４．７４（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，２×２−Ｈ，１０−Ｈ）、６．９３〜８．１２（ｍ，９Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，９−Ｈ，４−Ｈ，６−Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．６７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋、１０４３［２Ｍ＋Ｈ］^＋。

（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド（４ｈ）：酢酸エチル中、ＨＣｌで酸性化するステップを省いたこと以外は、３ａを４ａに転換させるための手順によって、３ｈから化合物４ｈを調製した。化合物４ｈを淡緑色固形物として８７％の収率で得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．５７（ｄ，３Ｈ，１０−ＣＨ_３）、２．６７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）、３．２１（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．８２（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、４．３８（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ，２Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ，２Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋、１０９３［２Ｍ＋Ｎａ］^＋。

（１Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−９−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド（４５）：化合物４５を、１からの４ａの合成のため説明した手順による４段階の連続的なステップで、４４から調製した。化合物４５を２０％の４段階収率で淡緑色固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２．７８（ｓ，３Ｈ，９−ＣＨ_３）、２．９８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３．２５（ｔ，１Ｈ，２−Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ，２’’−Ｈ）、３．６８（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）、４．２５（ｄｄ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ，１’’−Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ，１０−Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，１０−Ｈ）、７．００〜７．０８＆７．１８〜７．３１（２×ｍ，５Ｈ，７−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ，６’−Ｈ，７’−Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４６ａ：化合物（＋）−４ａ（３６ｍｇ、７１μモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を０℃に冷却した。ｐ−ニトロフェニルクロロホーメート（２８．４ｍｇ、０．１４１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（５８．３μＬ、０．３５３ミリモル）を加え、反応混合物を室温に加温した。１時間後、反応混合物を乾固するまで濃縮した。残留物をトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１３３ｍｇ、０．７０６ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗残留物をＴＦＡ中に溶解した。３０分後、反応混合物真空下で濃縮して粗製４６ａを灰白色固形物として定量的に得た。

化合物４６ｂ：化合物４６ｂを、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−ピペラジを用いたこと以外は、４６ａのために用いた手順によって、（＋）−４ａから調製した。化合物４６ｂを灰白色固形物として定量的に得た。

４６ａ／４６ｂから４７ａ〜４７ｆを調製するための一般化手法：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製４６ａ又は４６ｂ（７１μモル）の溶液を０℃に冷却した。ｐ−ニトロフェニルカーボネート活性化リンカー５７ａ、５７ｂ又は５８（０．１４２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２９μＬ、０．１７７ミリモル）を加え、続いて反応温度を室温に上昇させた。１時間後、反応混合物を乾固するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して生成物を灰白色固形物として得た。ジクロロメタン中に溶解させ、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）とモルホリン（１０当量）を加えることによって、そのＡｌｏｃ保護類似体から化合物４７ｅ及び４７ｆを調製した。１時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸で酸性化（ｐＨ３）した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／ギ酸アンモニウム水溶液）で精製して生成物を白色固形物として得た。
化合物４７ａ：３８％収率；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、１．２６〜１３５（ｍ，２Ｈ，２×Ｈ_ｃａｐｒ）、１．４９〜１．７４（ｍ，１０Ｈ，１０−ＣＨ_３，７×Ｈ_ｃｉｔ／Ｈ_ｃａｐｒ）、１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｃ（Ｏ））、２．４９（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、２．９０〜３．２２（ｍ，１０Ｈ，ＮＣＨ_{２，ｃｉｔ}，２×ＮＣＨ_３，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、３．４６〜３．８３（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，ＣＨ_{２，ｃａｐｒ}）、４．０９（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１５〜４．２１（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，α−Ｈ_ｖａｌ）、４．５３〜４．６９（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈ_ｃｉｔ）、４．８６（ｍ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．０６〜５．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、６．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．００〜７．０６（ｍ，２Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２３〜７．６１＆７．７９〜７．９３（ｍ，９Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，６−Ｈ，９−Ｈ，４×Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、８．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物４７ｂ：７２％収率；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ＝０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_{３，ｖａｌ}）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_{３，ｖａｌ}）、１．２８〜１．３４（ｍ，２Ｈ，２×Ｈ_ｃａｐｒ）、１．５０〜１．７７（ｍ，１０Ｈ，１０−ＣＨ_３，７×Ｈ_ｃｉｔ／Ｈ_ｃａｐｒ）、１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、２．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｃ（Ｏ））、２．９８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３．０９〜３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ_{２，ｃｉｔ}）、３．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_{２，ｃａｐｒ}）、３．５４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、３．５７〜３．７１（ｍ，６Ｈ，Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}）、３．７８〜３．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}）、４．０５（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，α−Ｈ_ｖａｌ）、４．４０（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、４．５４〜４．６５（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈ_ｃｉｔ）、４．８５（ｄｄ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、６．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物４７ｃ：６４％収率；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_{３，ｖａｌ}）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_{３，ｖａｌ}）、１．４８〜１．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、１．６５〜１．７８（ｍ，３Ｈ，１０−ＣＨ_３，Ｈ_ｃｉｔ）、１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、２．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、２．６５（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、２．９５〜３．４０（ｍ，１２Ｈ，２×Ｈ_３ＣＮＣ（Ｏ）、２×Ｈ_ｃｉｔ，ＣＨ_２Ｎ_３，ＣＨ_２ＮＭｅ_２）、３．５０〜４．１０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ_２ＯＣＨ_２，ＮＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，α−Ｈ_ｖａｌ，１−Ｈ）、４．１８〜４．３０（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、４．５３〜４．６８（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈ_ｃｉｔ）、４．８０（ｍ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．０５〜５．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、６．９４〜７．０４（ｍ，２Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ）、７．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２０〜７．９５（ｍ，９Ｈ，４×Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}，７’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，９−Ｈ，６−Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物４７ｄ：８５％収率；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ＝０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_{３，ｖａｌ}）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_{３，ｖａｌ}）、１．５０〜１．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，１０−ＣＨ_３）、１．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、１．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、２．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、２．９４（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３．１０〜３．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ_３）、３．５０（ｂｒ．ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、３．５６〜３．７４（ｍ，１０Ｈ，６×Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}，ＣＨ_２ＯＣＨ_２）、３．８０〜３．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}）、４．０１（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ，α−Ｈ_ｖａｌ）、４．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、４．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、４．５４〜４．７２（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈ_ｃｉｔ）、４．８６（ｄ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物４７ｅ：６３％収率；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］^２＋、１１７３［Ｍ＋Ｈ］^＋、１１９５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
化合物４７ｆ：８４％収率；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．３３〜１．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ_ｌｙｓ）、１．６０〜１．７９（ｍ，６Ｈ，３×Ｈ_ｌｙｓ，１０−ＣＨ_３）、１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｌｙｓ）、２．５３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、２．８３〜３．０５（ｍ，５Ｈ，ＣＨ_２ＮＨ_２，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，Ｈ_ｐｈｅ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_ｐｈｅ）、３．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２Ｎ_３）、３．５２〜３．７５（ｍ，１０Ｈ，６×Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}，ＣＨ_２ＯＣＨ_２）、３．７５〜３．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}）、４．０２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．０９〜４．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、４．４１（ｔ，１Ｈ，α−Ｈ_ｐｈｅ）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ，α−Ｈ_ｌｙｓ）、４．５２〜４．６８（ｍ，２Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、６．９９（ｄｄ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ_{ｐｈｅｎｙｌ}）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。

４７ｃ〜４７ｄから４８ｃ〜４８ｄを調製するための一般化手法：ＴＨＦ／水中の４７ｃ又は４７ｄ（２５μモル）、アスコルビン酸ナトリウム（３．０ｍｇ、１５μモル）、４０（１０．１ｍｇ、３８μモル）及びＣｕＳＯ_４（１．９ｍｇ、７．５μモル）の溶液を室温で撹拌した。反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完了したら、反応混合物をＴＨＦ／水で希釈し、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／ギ酸アンモニウム水溶液）で精製し、凍結乾燥した後、生成物を灰白色固形物として得た。
化合物４８ｃ：３１％収率；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ＝０．９８（ｍ，６Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、１．２６〜１３５（ｍ，２Ｈ，２×Ｈ_ｃａｐｒ）、１．４９〜１．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、１．６２〜１．７５（ｍ，４Ｈ，１０−ＣＨ_３，Ｈ_ｃｉｔ）、１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、２．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、２．９３〜３．２５（ｍ，１３Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２，２×ＮＣＨ_３，ＣＨ_{２，ｃｉｔ}）、３．５０〜４．８８（ｍ，３０Ｈ，２×ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ，３×ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，ＮＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，ＨＮＣＨ_２，α−Ｈ_ｖａｌ，α−Ｈ_ｃｉｔ，２ａ−Ｈ，２ｂ−Ｈ，１−Ｈ，１０−Ｈ）、５．０２〜５．２０（ｍ，２Ｈ，Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、６．７４（ｓ，２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ）、６．９４〜８．２５（ｍ，１４Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，７’−Ｈ，４×Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}，９−Ｈ，６−Ｈ，Ｈ_{ｔｒｉａｚｏｌｅ}，４−Ｈ）。
化合物４８ｄ：４８％収率；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、１．４６〜１．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，１０−ＣＨ_３）、１．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、２．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、２．５０（ｂｒ．ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、２．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＮＭｅ_２）、３．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、３．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、３．５２〜３．７２＆３．７８〜３．９０＆３．９５＆４．０４〜４．２４＆４．３５＆４．４８〜４．７０（ｍ，３３Ｈ，２×ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ，２×ＮＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２，８×Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}，α−Ｈ_ｖａｌ，α−Ｈ_ｃｉｔ，２ａ−Ｈ，１−Ｈ，１０−Ｈ，ＨＮＣＨ_２）、４．８２（ｄ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ，Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、６．６９（ｓ，２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ）、６．９６〜７．０４（ｍ，２Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ）、７．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．３７〜７．４５（ｍ，２Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．７８〜７．８５（ｍ，３Ｈ，６−Ｈ，９−Ｈ，Ｈ_{ｔｒｉａｚｏｌｅ}）、８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。

４９から５０ａ〜５０ｃを調製するための一般化手法：４ＮＨＣｌが入った酢酸エチル（１５ｍＬ）中の化合物４９（７８ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に懸濁した。得られた混合物を濃縮し、残留物を真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ｐ−ニトロフェニルカーボネート活性化リンカー５９ａ、５９ｂ又は６０（０．１２ミリモル）とトリエチルアミン（３８μＬ、０．２７２ミリモル）を加え、続いて反応混合物を室温に加温した。１．５時間後、反応混合物真空下で濃縮し、粗生成物カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製して生成物を灰白色固形物として得た。４７ｅ及び４７ｆの調製に用いた手順によって、化合物５０ｃを、そのＡｌｏｃ保護類似体から調製した。
化合物５０ａ：４４％収率；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ＝０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、１．２４〜１３４（ｍ，２Ｈ，２×Ｈ_ｃａｐｒ）、１．４８〜１．７５（ｍ，１０Ｈ，１０−ＣＨ_３，７×Ｈ_ｃｉｔ／Ｈ_ｃａｐｒ）、１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、２．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｃ（Ｏ））、２．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ_３）、３．０６（ｓ，３Ｈ，Ｈ_３ＣＮＣ（Ｏ））、３．０８〜３．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ_{２，ｃｉｔ}）、３．２４〜３．４２（ｍ，４Ｈ，Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}）、３．４７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_{２，ｃａｐｒ}）、３．６０〜４．２５（ｍ，１０Ｈ，１−Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，α−Ｈ_ｖａｌ，４×Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}）、４．４９〜４．６７（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈ_ｃｉｔ）、４．８３（ｍ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．０５〜５．１３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、６．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．８８〜７．５９（ｍ，１４Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，８×Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物５０ｂ：７４％収率；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、１．４９〜１．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１０−ＣＨ_３）、１．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、２．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｖａｌ）、２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３））、２．５３〜２．６７（ｍ，４Ｈ，Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}）、３．０７（ｓ，３Ｈ，Ｈ_３ＣＮＣ（Ｏ））、３．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、３．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ_ｃｉｔ）、３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ_３）、３．５９〜３．７２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ_２ＯＣＨ_２，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ，２×Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}）、３．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ_{ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ}）、３．９７（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，α−Ｈ_ｖａｌ）、４．０８〜４．２７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ）、４．５０〜４．６２（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈ_ｃｉｔ）、４．７５（ｄｄ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．０７〜５．１３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ））、６．８８（ｍ，１Ｈ，６’−Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．０６＆７．１１（２×ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２５〜７．３８＆７．４０〜７．６１（２×ｍ，１１Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，７’−Ｈ，８×Ｈ_{Ａｒ，ＰＡＢＡ}）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１−Ｈ，９−Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。

リンカー−試剤接合体４７ａのハーセプチン（Herceptin）抗体との接合体：ハーセプチン抗体（４０ｍｇ）を、３７℃で０．０２５Ｍホウ酸ナトリウムｐＨ８、０．０２５ＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＰＡ中の１．５モル当量のジチオトレイトール（ＤＴＴ）で２時間処理した。Sephadex G-25カラム（０．０２５Ｍホウ酸ナトリウムｐＨ８、０．０２５ＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＰＡ）を用いて過剰のＤＴＴを除去した。エルマン（Ellman）試薬を用いたチオール測定によって、ハーセプチン当たり約３個のチオール基があることが分かった。化合物４７ａ（１．１３ｍｇ、１．１当量／ＳＨ基）を、約１００μｌのＤＭＳＯ中に溶解し、反応緩衝液（０．０２５Ｍホウ酸ナトリウムｐＨ８、０．０２５ＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＰＡ）中の減少したハーセプチン溶液に滴加した。混合物を４℃で３０分間インキュベートした。ゲルろ過（Ｇ−２５、ＰＢＳ）によって過剰の４７ａを除去した。タンパク質濃度と薬物ロードを、それぞれ２８０及び３２０ｎｍでのスペクトル分析により測定した。平均してハーセプチン当たり２．５の薬物が接合していることが分かった。サイズ排除ＦＰＬＣによれば、抗体−薬物接合体の凝集の兆候は見られなかった。

化合物（＋）−８ａ〜ｅ及び（＋）−４ａ〜ｅのインビトロでの細胞毒性：株Ａ５４９の付着細胞を、１穴当たり１０^２、１０^３、１０^４及び１０^５の細胞濃度で三通り６穴マルチウェルプレートに播種した。２４時間後培地を取り出し、細胞をインキュベーション培地Ultraculture（ＵＣ、無血清特殊培地、BioWhittaker社製 Europe,Verviers,Belgiumより購入）中で洗浄した。次いで化合物（＋）−８ａ〜ｅ及び（＋）−４ａ〜ｅでのインキュベーションを、Ultraculture培地中、種々の濃度で２４時間実施した。すべての物質は、インキュベーション媒体でウェル中に１％ＤＭＳＯの最終濃度にし、希釈したＤＭＳＯ（Merck社製，Darmstadt,Germany）中の新規に調製した溶液として使用した。２４時間曝露した後、試験物質を取り出し、細胞を新鮮な媒体で洗浄した。３７℃、空気中７．５％のＣＯ_２濃度で１２日間培養を実施した。媒体を除去し、クローンを乾燥し、レフラー（Loffler）のメチレンブルー（Merck社製，Darmstadt,Germany）で染色した。次いでこれらを肉眼でカウントした。

ＩＣ_５０値は相対クローン生成速度をもとにする。この速度は以下の式により決定した：相対クローン生成速度［％］＝１００×（曝露後にカウントされたクローンの数）／（対照においてカウントされたクローンの数）。

その物質でのインキュベーションの際に細胞に４．０Ｕ・ｍＬ^-１のβ−Ｄ−ガラクトシダーゼ（EC3.2.1.23、Grade X、Sigma社製Germany,Deisenhofen,Germanyから購入）を加えて、グリコシドプロドラッグから薬物を遊離させた。

ＩＣ_５０値を以下の表に示す。

ＡＤＥＰＴコンセプトを用いた同所性乳腺腫瘍ＳＣＩＤマウスモデルでの化合物（＋）−８ａのインビボでの評価：腫瘍細胞を移植する前に、メスのＳＣＩＤマウスに、１５ｍｇ／ｋｇキシラジンと共に７５ｍｇ／ｋｇケタミン塩酸塩を腹膜注射して麻酔させた。次いで、２５μｌの無菌性リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ，phosphate-buffered saline）中に懸濁した１×１０^６ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（エストロゲン非依存性ヒト乳癌細胞株）を、第４乳腺複合体の乳腺ファドパットに移植した。移植後、マウスの体重減少、全身状態及び腫瘍形成を毎日調べた。２１日目に、動物を、５〜１２匹の群のマウス（対照、抗体−酵素のみ、プロドラッグのみ、及びＡＤＥＰＴ治療）にランダム化した。２２日目と３０日目に、マウスにＰＢＳ（対照、プロドラッグのみの群）又はＰＢＳ中のβ−ガラクトシダーゼ、ｕＰＡＲ^＊β−Ｇａｌで接合した５０μｇのモノクローナル抗ヒトウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）抗体（抗体−酵素のみ、ＡＤＥＰＴ治療群）を静脈内注射した。２４日目、２６日目、２８日目、３２日目、３４日目及び３６日目に、マウスに、１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液（対照、抗体−酵素のみの群）、又は１０４μｇの１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液中の（＋）−８ａ（プロドラッグのみ、ＡＤＥＰＴ治療群）を静脈内注射した。３８日目にマウスを屠殺し、腫瘍を切除し、計量し、リン酸緩衝液４％ホルマリン中に室温で１６時間置き、パラフィン中に埋め込んだ。組織切片（２．５μｍ）が得られ、これをヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ，hematoxylin and eosin）で染色し、通常の顕微鏡試験により検査した。免疫組織化学的に検討するために、ホルマリンで固定しパラフィンに埋め込んだ組織からの２．５μｍ切片をスライドグラスに載せ、キシレン中で脱パラフィンし、エタノール／水希釈液中で再水和させた。抗原回復のために、Ｋｉ６７染色用スライドグラスを電子レンジ（５×５分間）内で、クエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）中で沸騰させて前処理した。３％過酸化水素で１０分間処理して、内在性ペルオキシダーゼを不活性化させた。次いで、非特異的タンパク質結合を阻止するためにトリス緩衝１０％ウサギ血清溶液（Dako社製，Hamburg,Germany、No.X0902）を加え、スライドグラスを、マウス抗ヒトＫｉ６７（Dianova社製，Hamburg,Germany、No.dia505）で６０分間インキュベートし（２μｇ／ｍｌ）、続いてビオチン化ウサギ抗マウスＦ（ａｂ'）_２断片（Dako社製、No.E0413、16.8μg/ml）に３０分間曝露した。次いで切片を、アビジン−ペルオキシダーゼ溶液（Ｄａｋｏ、Ｎｏ．Ｐ３６４）でインキュベートし、アミノエチルカルバゾール（ＡＥＣ基質溶液、Sigma社製）で染色し、水で濯ぎ、最後にヘマトキシリンで対比染色した。Ｋｉ６７陽性核の平均数を、主観的に最も高い密度の有糸分裂像を含む腫瘍中の３つの最も細胞性の分野においてカウントし、それを、同一領域内でＨ＆Ｅで染色された核の合計量の割合として定義した。

試作型フラットパネル容積コンピュータ断層写真撮影装置（fpVCT,flat panel volume computer tomograph prototype GE Global Research社製，Niskayuna NY,US）を用いて、腫瘍サイズを、治療実験の間の別個の時点で（２１日目、２９日目及び３８日目）測定した。画像化の期間を通して、マウスを８〜１％濃度の蒸発イソフルランで麻酔し、ｆｐＶＣＴガントリーの回転軸上の中心に置き、システムのｚ軸に対して直角に配置して、１つの操作でマウス全体をスキャンできるようにした。スキャニングする前に、造影剤、１５０μｌ Isovist（商標名）300（Schering社製，Berlin,Germany）を静脈内に２０秒間施した。すべてのデータセットは同じ手順で得た：１回転当たり１０００ビュー、８秒間の回転時間、３６０度使用ディテクターロウ（360 used detector row）、８０ｋＶｐ及び１００ｍＡ。画像を再構成して等方性高解像度容積データセット（５１２×５１２マトリックス、解像度約２００μｍ）を得るために、改変型Ｆｅｌｄｋａｍｐアルゴリズムを用いた。

セコ化合物のシクロプロピル含有化合物への転位を示す図である。ＤＮＡアルキル化単位とＤＮＡ結合単位を結合することによるいくつかの試剤の調製を示す図である。本発明のいくつかのβ−ガラクトピラノース接合体の調製を示す図である。ＤＮＡ結合剤１３の調製を示す図である。ＤＮＡ結合剤１９の調製を示す図である。ＤＮＡ結合剤２７の調製を示す図である。ＤＮＡ結合剤３０の調製を示す図である。ＤＮＡ結合剤４１からの化合物３７〜３９の調製を示す図である。試剤４５の合成を示す図である。試剤３３の合成を示す図である。接合体３６の調製を示す図である。リンカー−試剤接合体４７ａ〜ｆの合成を示す図である。リンカー−試剤接合体４８ｃ〜ｄの合成を示す図である。リンカー−試剤接合体５０ａ〜ｃの調製を示す図である。活性化されたリンカー５７〜６０の合成を示す図である。ヒト肺癌細胞株Ａ５４９に対する接合体８ａ及び８ａ’のインビトロでの細胞毒性を示す図である。インビボでのＡＤＥＰＴ実験スケジュールを示す図である。インビボでのＡＤＥＰＴ実験における治療及び対照マウスの腫瘍容積を示す図である。

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Claims

式（IIIａ）の化合物
（式中、
Ｖ^２は存在していないか、又はタンパク質若しくはタンパク質断片、抗体若しくは抗体断片、ペプチドベクター部分、ポリマー部分、及びその任意の組合せからなる群から選択される標的化部分であり、
各Ｌ^２は独立に、存在していないか、或いはＶ^２をＬと、又はＬが存在しない場合Ｖ^１若しくはＹと連結している基であり、
各Ｌは独立に、存在していないか、或いはＬ^２又はＶ^２をＬ^２が存在しない場合に１つ若しくは複数のＶ^１及び／又はＹと連結している基であり、
各Ｖ^１は独立にＨであるか、或いは酵素によって切断され、又は変換され得る基質を含み、
各Ｙは独立に、存在しないか、又はＶ^１、場合によってはＬ、及び以下から選択される１つ若しくは複数のＺと連結されている自己脱離スペーサー系であり、
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘ（Ａ−）_ｓ；
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘＣ（（Ａ）_ｓ−）_ｒ；又は
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘＣ（Ｄ（（Ａ）_ｓ−）_ｄ）_ｒ；又は
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘＣ（Ｄ（Ｅ（（Ａ）_ｓ−）_ｅ）_ｄ）_ｒ；又は
（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘＣ（Ｄ（Ｅ（Ｆ（（Ａ）_ｓ−）_ｆ）_ｅ）_ｄ）_ｒであって
Ｗ及びＸはそれぞれ、同一若しくは異なる単一放出１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサー（ｎ≧１）であり、独立に式
（式中、Ｑ’＝−Ｒ^３０Ｃ＝ＣＲ^３１−、Ｓ、Ｏ、ＮＲ^３１、−Ｒ^３１Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＲ^３１−；
Ｂ＝ＮＲ^３２、Ｏ、Ｓ；
Ｐ＝Ｃ（Ｒ^２８）（Ｒ^２９）Ｑ；
Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｂ及び（Ｔ−）_ｔ（Ｔ’−）_ｔ’（Ｔ’’−）_ｔ’’Ｐは、Ｂ及び（Ｔ−）_ｔ（Ｔ’−）_ｔ’（Ｔ’’−）_ｔ’’Ｐが２つの隣接する炭素原子又はＣ^ａ及びＣ^ｄに接続されるように、Ｃ^ａ、Ｃ^ｂ、Ｃ^ｃ、及びＣ^ｄに接続され、
Ｑは不在であるか、−Ｏ−ＣＯ−であり、
ｔ、ｔ’及びｔ’’は、独立に０（含む）〜５（含む）の整数であり、
Ｔ、Ｔ’、及びＴ’’は、式
を有する部分から独立に選択され、
Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、及びＲ^３４はＨである）を有する部分から選択され、
Ａは、鎖状構造の一端が酸素を介してＺと結合しているカルバモイル基であり、且つカルバモイル基の窒素原子のω位でアミノ基を介してＶ^１、Ｌ、Ｌ^２又はＶ^２と結合しているスぺーサーであり、該アミノ基がカルバモイル基のカルボニル部位に作用することで、環状ウレウム誘導体を生成することによりＺを切り出すことができるスぺーサーであり、
Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦはそれぞれ式
を有する部分から独立に選択される自己脱離スペーサーであり、
（式中、ＢはＮＲ^２１、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｐは、Ｃ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）Ｑ−（Ｗ−）_ｗ（Ｘ−）_ｘであり、
Ｑは存在しないか、−Ｏ−ＣＯ−であり、
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、及びＯは、式
を有する部分から独立に選択され、
或いはＧ、Ｊ及びＭは、さらにＰ及び水素の群から選択されてもよく、但しＧ、Ｊ及びＭのうち２つが水素である場合、残りの基は、
であり、同時に
と接合していなければならず、
Ｒ^２１はＨ及びＣ_１−６アルキルから選択され、
Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２５はＨであり、
ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｈ’、ｇ’、ｋ’、ｊ’、ｎ’、ｍ’は独立に０、１又は２であり、但し、
Ｇ＝水素又はＰである場合、ｇ、ｈ、ｉ、ｈ’及びｇ’はすべて０に等しく、
Ｊ＝水素又はＰである場合、ｊ、ｋ、ｌ、ｋ’及びｊ’はすべて０に等しく、
Ｍ＝水素又はＰである場合、ｍ、ｎ、ｏ、ｎ’及びｍ’はすべて０に等しく、
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ又はＯが
である場合、
それぞれ、ｇ＋ｇ’＝１、ｈ＋ｈ’＝１、ｉ＝１、ｊ＋ｊ’＝１、ｋ＋ｋ’＝１、ｌ＝１、ｍ＋ｍ’＝１、ｎ＋ｎ’＝１又はｏ＝１であり、
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ又はＯが
である場合、
それぞれ、ｇ＋ｇ’＝２、ｈ＋ｈ’＝２、ｉ＝２、ｊ＋ｊ’＝２、ｋ＋ｋ’＝２、ｌ＝２、ｍ＋ｍ’＝２、ｎ＋ｎ’＝２又はｏ＝１であり、
ｇ’＝０でありＧが水素又はＰでない場合、ｈ、ｈ’及びｉは０に等しく、ｇ＞０であり、
ｇ＝０でありＧが水素又はＰでない場合、ｇ’＞０であり、
ｇ’＞０でありｈ’＝０である場合、ｉ＝０であり、ｈ＞０であり、
ｇ’＞０でありｈ＝０である場合、ｈ’＞０であり、ｉ＞０であり、
ｊ’＝０でありＪが水素又はＰでない場合、ｋ、ｋ’及びｌは０に等しく、ｊ＞０であり、
ｊ＝０でありＪが水素又はＰでない場合、ｊ’＞０であり、
ｊ’＞０でありｋ’＝０である場合、ｌ＝０であり、ｋ＞０であり、
ｊ’＞０でありｋ＝０である場合、ｋ’＞０であり、ｌ＞０であり、
ｍ’＝０でありＭが水素又はＰでない場合、ｎ、ｎ’及びｏは０に等しく、ｍ＞０であり、
ｍ＝０でありＭが水素又はＰでない場合、ｍ’＞０であり、
ｍ’＞０でありｎ’＝０である場合、ｏ＝０であり、ｎ＞０であり、
ｍ’＞０でありｎ＝０である場合、ｎ’＞０であり、ｏ＞０であり、
ｗ及びｘは独立に０（含む）〜５（含む）の整数であり、
ｓは０又は１であり、
ｒ、ｄ、e及びｆは独立に２（含む）〜２４（含む）の整数であり、ｗ及びｘは独立に０（含む）〜５（含む）の整数である）
各ｐ及びｑは分岐度を表す数であって、それぞれ独立に正の整数であり、
ｚは、１つ又は複数のＶ^１−Ｙ部分のＺについての結合部位の合計数以下である正の整数であり、
各Ｚは独立に、式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ^１はハロゲンであり、
Ｒ^２はＨ及びＣ_１−８アルキルから選択され、
Ｒ^３及びＲ^３’は存在せず、Ｒ^４及びＲ^４’は、Ｈであり、
Ｘ^２は、Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１４’）であり、但し、Ｒ^１４はＨ、Ｒ^１４’は存在せず、
Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^ｋ、ＳＲ^ｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、ＯＲ^ｋ、ＮＨＲ^ｋ、Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｒ^Ｌ、^＋Ｎ（Ｒ^ｋ）（Ｒ^Ｌ）Ｒ^ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｒ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｒ^Ｌ、Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｋ及びＮ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｒ^ｋから選択され、但し、Ｒ^ｋ、Ｒ^Ｌ及びＲ^ｍは、Ｈ及びＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１２アリール又はＣ_４−１２ヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれＨであり、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｒ^７’及びＲ^１４’は存在せず、これは、Ｒ^５’及びＲ^６’、並びにＲ^７’及びＲ^１４’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、
又はＲ^５及びＲ^６は、結合して環を形成し、
Ｘ^１はＯであり、
Ｘ^３はＮＲ^１５であり、但し、Ｒ^１５はＨであり、
Ｘ^４はＣＲ^１６であり、但し、Ｒ^１６はＨであり、
Ｘ^５はＯであり、
Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ^ｘ、ＳＲ^ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｘ、ＯＲ^ｘ、ＮＨＲ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ、^＋Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｙ）Ｒ^ｚ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）（ＯＲ^ｙ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）（ＯＲ^ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｒ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｎ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、及びＮ（Ｒ^ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｚ）Ｒ^ｘから独立に選択され、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚはＨ及びＣ_１−１５アルキル、Ｃ_１−１５ヘテロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４−１５アリール又はＣ_４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ^８が、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、及び（ピペリジン−４−イル）メトキシから選択され、
Ｒ^９がＨ又はメトキシであり、
ａは０であり、ｂは１であり、ｃは１であり、
但し、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２及びＲ^５の少なくとも１つは水素ではない）であり、
Ｘ^１、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の１つ又は複数は式（Ｖ）の置換基、
でさらに置換されていてもよく、
（式中、
各Ｖ^２’、Ｌ^２’、Ｌ^’、Ｖ^１’、Ｙ^’、Ｚ^’、ｐ^’、ｑ^’及びｚ^’は、Ｖ^２、Ｌ^２、Ｌ、Ｖ^１、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ及びｚについて定義したのと同じ意味を有する）
式（Ｖ）の１つ若しくは複数の置換基は独立に、Ｙ^’を介するか、又はＹ^’が存在しない場合Ｖ^１’を介してＸ^１、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の１つ若しくは複数と結合しており、
各Ｚは、Ｘ^１を介して、又はＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０若しくはＲ^１１の原子を介してＹ又はＶ^１（Ｙが存在しない場合）と結合しており、
但し、１つ又は複数のＶ^１及び１つ又は複数のＶ^１’のうちの少なくとも１つはＨではない）
又は薬学的に許容されるその塩。
Ｘ^１がＯであり、Ｙが、Ｙの一部であるカルバモイル基のカルボニル部位を介してＸ^１と結合し、前記カルバモイル基の窒素原子のω位のアミノ基が前記カルバモイル基のカルボニル部位に作用することで、環状ウレウム誘導体を生成することによりＺを切り出すことができるスぺーサー部位を有する、請求項１に記載の化合物。
Ｖ^１が、タンパク質分解酵素、プラスミン、カテプシン、カテプシンＢ、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーのメンバー、又は抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、ウイルス指向性酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）、巨大分子の指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）若しくはポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）の指向性酵素プロドラッグ治療によって局在化された酵素によって切断することができる基質を含むか、或いは、Ｖ^１が、低酸素状態下での還元又はニトロ還元酵素による還元によって、切断又は変換されうる部分を含む、請求項１に記載の化合物。
Ｖ^１が、デオキシ糖又はアミノ糖の群にも包含され、且つ、Ｄシリーズ又はＬシリーズに属する、ヘキソース、ペントース又はヘプトースの単糖、二糖又はオリゴ糖であり、前記二糖類又はオリゴ糖類は同じであるか又は異なっており、或いは、Ｖ^１が式Ｃ（ＯＲ^ａ’）Ｒ^ｂ'ＣＨＲ^ｃ'Ｒ^ｄ'を有し、但し、Ｒ^ａ’は環を形成していてもよいＣ_１−８アルキル基、又はメチル基、ヒドロキシメチル基及び／又は式−ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｆ’の基（Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆ’は同じであるか又は異なっており、水素、Ｃ_１−６アルキル又はアミノ保護基から選択される）で置換されていてもよい単糖、二糖又はオリゴ糖残基であり、前記糖残基のヒドロキシ基は保護されていてもよく、Ｒ^ｂ'、Ｒ^ｃ'及びＲ^ｄ'は、水素、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−８シクロアルキル又は式−ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｆ’の基（Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆ’は上記と同じ意味を有する）から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｖ^１が、天然Ｌアミノ酸、非天然Ｄアミノ酸若しくは合成アミノ酸を含むジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド又はオリゴペプチド部分、或いはペプチド模倣体又はその任意の組合せである、請求項１に記載の化合物。
Ｌが、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｌ^２が、
である、請求項１に記載の化合物。
Ｖ^２部分が抗体又は抗体断片である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｃ_１−８アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２がメチルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^５が水素ではない、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^９がメトキシであり、Ｒ^１０及びＲ^１１がそれぞれ水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
である、請求項１に記載の化合物、又はこれらの１つの（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、若しくは（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であるか、
である、請求項１に記載の化合物、若しくはその（１Ｒ）異性体、又はその２つの異性体の混合物。
である、請求項１に記載の化合物、又はこれらの１つの（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、若しくは（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物。
（式中、Ｒ^１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、（ＡＡ）_ａａは、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン及びＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｓｓは１又は２であり、Ｒ^２ａ及びＲ^５ｂはそれぞれメチル及びＨであるか、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ^８ｄは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ^９ｄはＨ及びメトキシから選択され、ＬＬは
から選択され、
ｑｑは１〜２０の範囲であり、ｒｒ及びｒｒ^’はそれぞれ独立に１〜４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片又はその誘導体である）
である、請求項１に記載の化合物、又はこれらの１つの（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物。
式（IV）の化合物
（式中、
ＲＭは
（式中、Ｘ^８は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５０、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５０から選択され、
Ｘ^９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トリフリル及び−Ｏ−トシルから選択され、
Ｒ^５０はＣ_１−Ｃ_１０アルキル又はアリールである）から選択される
反応性部分であり、Ｌ、Ｖ^１、Ｙ、Ｚ、ｐ及びｚは、ＬがここではＲＭを１つ若しくは複数のＶ^１及び／又はＹと連結していること以外は、請求項１で定義した通りであり、各Ｖ^１は独立にＨであるか、酵素によって切断され、又は変換され得る基質を含むことができ、上記定義のＺ中に場合によっては存在する１つ又は複数のＶ^２’−Ｌ^２’部分は、反応性部分であるＲＭ^’で独立に置き換えられてもよく、（IV）中に１つを超える反応性部分が存在する場合、前記反応性部分は同じであるか又は異なっている）
又は薬学的に許容されるその塩。
哺乳動物の腫瘍を治療する医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。